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Die
vorliegende Erfindung betrifft Derivate der 3,4,7,8,9,10-Hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäure, ihr
Herstellungsverfahren und ihre Verwendung bei der Herstellung von therapeutisch
wirksamen Verbindungen.
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Die
Patente
US 4,512,924 ,
US 5,723,602 sowie die Anmeldung
WO 97/22619 beschreiben Derivate von Pyridazodiazepinen für ihre Verwendung
als ACE- oder ICE-Inhibitoren sowie Synthesezwischenstufen der Formel
(III).
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Die
Erfindung hat als neue chemische Produkte die Verbindungen der Formel
I:
zum Gegenstand, worin R ein
Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Aralkylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt,
wobei die Aminfunktion frei oder geschützt sein kann.
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R
stellt beispielsweise einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-,
n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest oder einen Benzyl- oder
Naphthylrest dar. Wenn die Aminfunktion geschützt ist, kann der Schutz gemäß den herkömmlichen
Verfahren zum Schutz von Aminen erfolgen und die Erfindung hat insbesondere
die Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, worin die Aminfunktion
geschützt
ist, die der Formel (IA):
entsprechen,
worin R seine vorherige Bedeutung behält und/oder aber R
1 einen
Rest:
darstellt, wobei Ra, Rb,
Rc und Rd einen Alkyl- oder Arylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen
oder einen mono- oder polycyclischen Rest mit einem oder mehreren
Heteroatomen darstellen,
X ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit bis zu 14
Kohlenstoffatomen darstellt,
und R
2 ein
Wasserstoffatom darstellt,
oder aber R
1 und
R
2 zusammen einen mono- oder polycyclischen
Rest mit einem oder mehreren Heteroatomen bilden.
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Zum
Schutz der Amine kann man die cyclischen Verbindungen verwenden,
beispielsweise den Rest:
oder auch den Rest:
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Die
Erfindung hat spezieller die Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand,
worin R1 und R2 zusammen
einen polycyclischen Rest mit einem oder mehreren Heteroatomen bilden.
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Unter
den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man die Verbindungen
der Formel (IA
1):
anführen, worin
R einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
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Die
Erfindung hat ganz speziell die Verbindungen der Formel (IA1) zum Gegenstand, worin R einen 1,1-Dimethylethylrest
darstellt.
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Die
Erfindung hat ganz besonders die Verbindung der Formel (IA1) zum Gegenstand, deren Herstellung im Folgenden
im experimentellen Teil angegeben ist.
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Die
Erfindung hat auch ein Herstellungsverfahren zum Gegenstand, das
dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
(II) in am 6-Ring racemischer Form der Einwirkung eines Dehydrierungsmittels
unterzieht:
worin
R seine vorherige Bedeutung behält,
wobei die Aminfunktion geschützt
sein kann, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
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Die
Erfindung hat spezieller ein Verfahren zum Gegenstand, das dadurch
gekennzeichnet ist, dass die Verbindung der Formel (II) der Formel
(IIA):
entspricht,
worin R
1, R
2 und
R ihre vorherige Bedeutung behalten.
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Die
Erfindung hat auch ein Herstellungsverfahren zum Gegenstand, das
dadurch gekennzeichnet ist, dass die Dehydrierung durch Verwendung
einer starken Base, eines Schwefel- oder Selenderivats, dann eines Oxidationsmittels
durchgeführt
wird.
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Die
am 6-gliedrigen Ring racemischen (SR + SS) Verbindungen der Formel
(II), die als Ausgangsprodukt des Verfahrens der Erfindung verwendet
werden, sind neue Produkte und sind demzufolge ein Gegenstand der
vorliegenden Erfindung. Sie können
wie im Folgenden im experimentellen Teil angegeben hergestellt werden.
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Das
als Ausgangsprodukt des Beispiels 1 verwendete racemische Produkt
kann wie in der Herstellung 1 angegeben hergestellt werden. Diese
Herstellung kann auf die folgende Weise schematisch dargestellt
werden:
Herstellung
a
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Die
für diese
Herstellung verwendeten Ausgangsprodukte sind beschrieben oder können hergestellt werden
wie angegeben in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1979) Vol. 6, S.
1451-1454 oder auch J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1977), S. 635-636.
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Die
Erfindung hat auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (I)
zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung
der Formel (I) der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, um
die Verbindungen der Formel (III):
zu erhalten,
worin R seine vorherige Bedeutung behält und das Amin frei oder geschützt sein
kann.
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Die
Erfindung hat insbesondere die Verwendung der Verbindungen der Formel
(IA) zur Herstellung der Produkte der Formel (IIIA):
zum Gegenstand,
worin R, R
1 und R
2 ihre
vorherige Bedeutung behalten.
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Die
Reduktionsreaktion kann unter Verwendung beispielsweise von Wasserstoff
in Gegenwart von Raney-Nickel, von Palladium auf Kohle, von Palladiumdihydroxid
in Gegenwart von Talk, von Rhodium in Gegenwart von Aluminiumoxid,
von Ruthenium auf Kohle durchgeführt
werden. Die Erfindung hat spezieller die Ver wendung zum Gegenstand,
die dadurch gekennzeichnet ist, dass das Reduktionsmittel Wasserstoff
in Gegenwart von Raney-Nickel ist.
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Als
Lösungsmittel
kann man Essigsäure,
Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethoxyethan, Butanon, DMF oder
Acetonitril verwenden.
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Die
Produkte der Formel (IIIA) sind Produkte, die zur Herstellung von
Produkten verwendet werden können,
die interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen.
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Das
Produkt (IIIA), das im experimentellen Teil hergestellt wird, ist
ein bekanntes Produkt, seine Herstellung und seine Verwendung bei
der Herstellung von Produkten mit pharmakologischen Eigenschaften
sind beispielsweise in
EP 94095 oder
auch in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1986) S. 1011 und folgende
beschrieben.
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Die
anderen Produkte der Formel (III) können auf analoge Weise verwendet
werden, um die gleichen Produkte wie diejenigen, die in dem Patent
und der Veröffentlichung,
die oben angeführt
sind, herzustellen.
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Die
Produkte der Formeln (II) und (IIA) mit SR-Konfiguration oder in
Form eines Gemischs (SR + SS) und insbesondere das Produkt, dessen
Herstellung im experimentellen Teil angegeben ist, sind an sich
selbst ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
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Das
Produkt der Formel (IIIA), worin R ein tert.-Butylrest ist und das
Amin in Form von Phthalimido geschützt ist, ist beispielsweise
in
EP 94095 beschrieben.
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Die
folgenden Beispiele erläutern
die Erfindung.
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HERSTELLUNG 1: 9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
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Herstellung a: Hexahydro-3(2H)-pyridazindicarbonsäure-1-(phenylmethyl-
und 3-(1,1-dimethylethyl)ester
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- J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1977) S. 635-636 oder J. Chem.
Soc. Perkin Trans. (1979) Vol. 6 S. 1451-1454
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Man
gibt bei 20 °C
920 μl BF3-Et2O und eine Lösung, die
18,85 g tert.-Butyltrichloracetimidat, 45,5 ml Cyclohexan und 57,5
ml Dichlormethan enthält,
zu einer Suspension, die 11,50 g Hexahydro-1,3(2H)-pyridazindicarbonsäure-1,1-phenylmethylester
und 115 ml Dichlormethan enthält.
Nach Behandlung zur Isolierung und Reinigung erhält man das erwartete Produkt.
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Herstellung b: γ-(Chlorcarbonyl)-1,3-dioxo-1H-isoindol-2(3H)-butansäure-phenylmethylester
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Man
gibt unter Stickstoffatmosphäre
30 g γ-Carboxy-1,3-dioxo-1H-isoindol-(3H)-butansäure-phenylmethylester
(
EP 94095 ) in 81 ml tert.-Butylmethylether.
Man kühlt
auf 0 – 2 °C ab und
fügt 17
g Phosphorpentachlorid hinzu. Man lässt auf Raumtemperatur zurückkommen,
hält 6
Stunden unter Rühren,
konzentriert unter vermindertem Druck, bringt den erhaltenen trockenen
Extrakt auf 41 °C,
treibt mit Toluol über.
Man hält
das erhaltene Produkt auf Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre. Für die Verwendung
verdünnt
man es in CH
2Cl
2,
um eine 0,5M Lösung
zu erhalten.
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Stufe A: 2-[1,5-Dioxo-2-(1,3-dioxo-1H-isoindol-2(3H)-yl)-5-(phenylmethoxy)-pentyl]-tetrahydro-1,3-(2H)-pyridazindicarbonsäure-1-(phenylmethyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-ester
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Man
kühlt eine
0,5M Lösung
von 52 ml Produkt der Herstellung b in Methylenchlorid auf 0/-1 °C ab. Man
fügt 5,6
g Produkt der Herstellung a und 22 ml Dichlormethan hinzu. Man rührt 3 Stunden
bei 0/+1 °C
und fügt
1,77 ml Pyridin und 11 ml Methylenchlorid hinzu. Man treibt das
Dichlormethan unter vermindertem Druck bei 30 °C aus, nimmt mit Ethylacetat
wieder auf, wäscht
mit wässrigen
Lösungen
von Natriumchlorid, saurem Natriumcarbonat. Man extrahiert mit Ethylacetat,
trocknet, spült
und extrahiert unter vermindertem Druck. Man chromatographiert das
erhaltene Produkt über
Kieselgel, indem man mit dem Gemisch Heptan – Ethylacetat 60 – 40 eluiert.
Man erhält
4,697 g gesuchtes Produkt. F ≤ 35 °C.
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Stufe B: γ-[[3-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-tetrahydro-2(1H)-pyridazinyl]carbonyl]-1,3-dioxo-1H-isoindol-2(3H)-butansäure
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Man
mischt bei 20 °C
ein Gemisch, das 4,61 g Produkt der Stufe A, 47 ml Tetrahydrofuran
enthält.
Man hydriert bei Raumtemperatur, indem man 400 mg Palladium auf
Kohle als Katalysator verwendet. Wenn die Reaktion beendet ist,
filtriert man und spült
mit THF. Man erhält
2,76 g gesuchtes Produkt.
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Stufe C: 9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-octahydro-6,10-dioxo-6N-pyridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
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Man
gibt bei 0/+2 °C
eine Lösung
von 0,846 ml Thionylchlorid in 2,6 ml Dichlormethan in ein Gemisch, das
2,6 g Produkt der Stufe B, 26 ml Methylenchlorid, 50 μl Dimethylformamid
enthält.
Man lässt
auf Raumtemperatur zurückkommen.
Man hält
6 h 20 lang unter Rühren.
Man führt
die Arbeitsschritte zur Isolierung und Reinigung aus und erhält das gesuchte
Produkt.
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BEISPIEL 1: (9S),9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6N-pyridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
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a) Herstellung von LDA
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Man
gibt bei etwa -60 °C
in 10 Minuten unter Stickstoff und Rühren 7,2 ml Butyllithium in
ein Gemisch, das 20 ml THF und 3,2 ml Diisopropylamin enthält. Man
lässt die
Temperatur auf 0 °C
ansteigen, hält
1 Stunde bei 0 °C
und bringt auf -60 °C
zurück.
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b) Herstellung von C6H5SeBr
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Man
gibt 0,26 ml Brom bei 10 °C
in eine Lösung,
die 1,88 g Diphenyldiselen und 6 ml THF enthält. Man hält das Reaktionsgemisch 1 Stunde
lang bei 20 °C
unter Rühren.
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c) Reaktion
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Man
kühlt ein
Gemisch von 3,44 g 9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-octahydro-6,10-dioxo-6N-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
auf -65 °C
ab. Man fügt
die oben hergestellte LDA-Lösung
hinzu. Man rührt
10 Minuten lang und fügt
bei einer Temperatur von 60 °C ±5 °C die C6H5SeBr-Lösung hinzu.
Man lässt
die Temperatur auf etwa 0 °C
ansteigen und fügt
4 ml Wasser, 1,2 ml Essigsäure,
4 ml Wasserstoffperoxid hinzu. Man lässt die Temperatur auf 10 °C ansteigen.
Man hält
das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang unter Rühren und fügt 40 ml einer wässrigen
10%igen Natriumchloridlösung
und 80 ml Ethylacetat hinzu. Man dekantiert, wäscht mit der gesättigten
Natriumchlorid- und/oder
10%igen Natriumbicarbonatlösung.
Man dampft unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert über Kieselgel,
indem man mit dem Gemisch Methylenchlorid – Isopropylether eluiert. Man
isoliert 1,3 g gesuchtes Produkt.
αD =
+126,5 – c
= 0,335/MeOH
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VERWENDUNG: (1S,9S)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
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(1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
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a) Herstellung des Katalysators
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Man
rührt 2
Stunden lang bei 60 °C
ein Gemisch von 0,106 g Raney-Nickel (Jansen) und 2 ml Natriumhydroxid.
Man wäscht
das Nickel mit Wasser, fügt
einen Tropfen Essigsäure
zu dem letzten Waschwasser hinzu. Man wäscht dann das Nickel mit Ethanol
und Ethylacetat. Man bewahrt das erhaltene Nickel unter vermindertem
Druck auf.
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b) Reduktion
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Man
fügt 3
ml Ethylacetat zu 0,053 g Nickel, das wie zuvor hergestellt wurde,
hinzu. Man fügt
zu der erhaltenen Suspension 0,0485 g des Produkts des Beispiels
1 hinzu. Der Hydrierungsschritt findet bei Raumtemperatur statt,
bis keine Wasserstoffabsorption mehr erfolgt. Es werden 2 ml Wasserstoff
absorbiert.
DSC rf = 0,27 Eluierungsmittel Isopropylether/Methylenchlorid
(50 – 50).
darstellt, wobei Ra, Rb, Rc und Rd einen Alkyl- oder Arylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder einen mono- oder polycyclischen Rest mit einem oder mehreren Heteroatomen darstellen,
steht, wobei Ra, Rb, Rc und Rd für einen Alkyl- oder Arylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder einen mono- oder polycyclischen Rest mit einem oder mehreren Heteroatomen stehen, X für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen steht und R2 für ein Wasserstoffatom steht oder R1 und R2 gemeinsam einen mono- oder polycyclischen Rest mit einem oder mehreren Heteroatomen bilden.
