JPH05230060A - エンケファリナ−ゼ及びaceの阻害剤として有用な新規な2−置換インダン−2−カルボキシアルキル誘導体類 - Google Patents
エンケファリナ−ゼ及びaceの阻害剤として有用な新規な2−置換インダン−2−カルボキシアルキル誘導体類Info
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Abstract
有用な2−置換インダン−2−カルボキシアルキル誘導
体を提供する。 【構成】図示の構造式で示される化合物、その製造方法
ならびに該化合物を含んでいるエンケファリナーゼ阻害
剤。 〔式中、B1,B2はH,OR2(R2はH,C1〜4
アルキル,アリール−C1〜4アルキル等)であるか,
一緒になってそれと隣接している炭素原子と共にベンゼ
ン環又はメチレンジオキシを形成し;Aは単結合,CH
2,O,S,NR4(R4はH,C1〜4アルキル,ア
リール−C1〜4アルキル,CF3−CO等)であり;
R3はH,−CH2−O−CO−C(CH3)3であ
り;R1はH,C1〜4アルキル,−CH2−O−CO
−C(CH3)3であり;R′はH,C1〜4アルキ
ル,−CH2−O−CO−C(CH3)3であり;Qは
インダニレン等の2価の環状基であり;mは1〜3の整
数である〕 【効果】本化合物は鎮痛剤、血圧降下剤、利尿剤等の活
性成分として有用である。
Description
ACEの阻害剤として有用な新規な2−置換インダン−
2−カルボキシアルキル誘導体類に関する。
は、エンドペプチダーゼ-24.11は、循環しているある種
の調節ペプチド類の代謝的分解に関与する哺乳類の細胞
外酵素(ectoenzyme)である。この酵素は、Zn+2-メタ
ロペプチダーゼであって、細胞外ペプチド類を疎水性残
基のアミノ基で切断することによってその効果を示し、
調節メッセンジャーとしてペプチド類を不活性化する。
やエンケファリン類のようなエンドルフィン類や、心房
性ナトリウム排泄増加性ペプチド(ANP)及びその他
の循環系調節ペプチド類を含めた種々の循環系調節ペプ
チド類の代謝的分解に関与している。
ン剤受容体に結合し、それによって苦痛の域値を高める
ことで鎮痛効果を提供する天然ポリペプチド類である。
エンドルフィン類はα-エンドルフィン、β-エンドルフ
ィン、γ-エンドルフィン、並びにエンケファリン類を
含めた種々の形式で存在する。エンケファリン類、すな
わちMet-エンケファリンとLeu-エンケファリンは、脳組
織、脊髄、及び胃腸管の神経終末部に存在するペンタペ
プチド類である。他のエンドルフィン類と同様、エンケ
ファリン類は脳内のアヘン剤受容体に結合することによ
って鎮痛効果を提供する。エンケファリナーゼを阻害す
ることにより、天然エンドルフィン類とエンケファリン
類の代謝的分解が抑制され、それによって強力なエンド
ルフィン又はエンケファリン媒介性鎮痛効果が提供され
る。従って、エンケファリナーゼの阻害は、急性又は慢
性の痛みのある患者に有用である。また、エンケファリ
ナーゼの阻害は抑うつ効果を提供し、アヘン剤やモルヒ
ネ投与の停止に伴う禁断症状の程度を下げるにも有用で
ある。
レベルの恒常性調節に関与する天然ペプチド類の一族を
さす。ANP類はアミノ酸の長さで約21-126個の範囲に
あり、共通した構造上の特徴は、アミノ酸17個がジス
ルフィドでループした配列を1又はそれ以上有すること
であり、種々のアミノ-及びカルボキシ-末端配列がシス
チン部分に結合されている。ANPは、腎臓、副腎、大
動脈、及び血管平滑筋を含めた種々の組織で、特異的な
結合部位に結合することがわかっており、親和度は約50
ピコモル(pM)ないし約500ナノモル(nM)の範囲にあ
ることがわかっている[ニードルマン(Needleman)、H
ypertension 7巻469頁(1985年)]。更に、ANPは脳
内の特定の受容体に結合し、恐らく神経調整剤として、
並びに慣用の末梢ホルモンとして作用するものと考えら
れる。
トリウム排泄効果、及び血管拡張/血圧低下効果、並び
にリ−ニンとアルドステロン分泌に対する抑制効果を含
む[デボルド(deBold)、Science 230巻767頁(1985
年)]。エンケファリナーゼを抑制することによって、
天然ANPの代謝的分解が抑制され、それによって強力
なANP媒介性の利尿、ナトリウム排泄、血圧低下、血
中アルドステロン低下効果が提供される。従って、エン
ケファリナーゼの阻害は、体液、電解質、血圧、眼内
圧、リ−ニン、又はアルドステロン恒常性の異常を特徴
とする病状、例えば限定はされないが高血圧、腎臓病、
高アルドステロン血症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血
性心不全にかかった患者に有用である。
換酵素(ACE)の阻害剤である。ACEはアンギオテ
ンシンIをアンギオテンシンIIに変換することを触媒す
るペプチジルジペプチダ−ゼである。アンギオテンシン
IIは血管収縮剤であり、これはまた副人皮質によるアル
ドステロン分泌を刺激する。ACEの阻害は従って、高
血圧及び欝血性心麻痺等の病気にかかった患者に有用で
ある〔ウイリアム W.ダグラス、「ポリペプチド−アン
ギオテンシン,プラズマキニン類及びその他(Polypepti
des-Angiotensin, Plasma Kinins and Others)」27
章、グッドマンアンドギルマンズザファ−マコロジカル
ベイシスオブセラピュウティックス(Goodman And Gillm
an's The Pharmacological Basis of Therapeutics) 第
7版、1985、652〜3頁、ニュ−ヨ−ク州ニュ−ヨ−クの
マクミランパブリッシングカンパニ−〕。更にACE阻
害剤は欝血性の病気を処置するのに有用であることが開
示されている〔ドイツ出願第3901−291−A、1
989年8月3日発行〕
OR2であって、R2がC 1〜C4アルキル又はAr−Y基
であって、Arがアリ−ルであり、Yが水素又はC1〜
C4アルキルであるか、又はB1とB2が隣接する炭素原
子に結合している時はB1とB2は該隣接する炭素原子と
一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成すること
もでき、Aは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR4又は
NCOR5であり、ここでR4は水素、C1〜C4アルキル
又はAr−Y−基であり、R5は−CF3、C1〜C10ア
ルキル又はAr−Y基であり、R3は水素又は−CH2O
C(O)C(CH3)3であり、R1は水素、C1〜C4ア
ルキル又は−CH2OC(O)C(CH3)3であり、m
は1〜3の整数であり、Qは式
1〜5の整数である〕の新規化合物を提供することであ
る。
ァリナ−ゼ阻害有効量を必要とする患者に投与すること
からなる、必要とする患者のエンケファリナ−ゼを阻害
する方法をさらに提供する。本発明は又、式(I)の化
合物のACE阻害有効量を患者に投与することからな
る、必要とする患者のACEを阻害する方法を提供す
る。
の形で組合せた式(I)化合物の検定可能な量を含めてな
る組成物を提供している。本発明はまた、一つ以上の製
薬上受入れられる担体又は付形剤と混合するか、又はそ
の他の方法で組み合わせた式(I)化合物の阻害有効量を
含めてなる製剤組成物を提供している。
ル」は1-4個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカ
ルビル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含す
る。C1〜C8アルキル及びC1〜C10アルキルという用
語は、飽和直鎖又は分枝鎖の1〜8個及び1〜10個の
炭素原子の炭化水素基をさし、これらにはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、
2,3−ジメチル−2−ブチル、ヘプチル、2,2−ジ
メチル−3−ペンチル、2−メチル−2−ヘキシル、オ
クチル、4−メチル−3−ヘプチル等が含まれる。ハロ
ゲン、ハロ、ハライド又はXという用語は塩素、臭素又
はヨウ素原子をさしている。
用語は、Arがアリ−ル基でYがC 0−C4アルキルであ
る基をさしている。「Ar」という用語は未置換又は1
〜3個のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C1〜C4アル
コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
置換基でされたフェニル又はナフチル基をさしている。
C0〜C4アルキルという用語は0〜4個の炭素原子の飽
和、直鎖又は分枝鎖炭化水素基をさしており、結合、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
イソブチル、第三ブチル等を含んでいる。Ar−Y−と
いう用語の範囲内に含まれるものは特定していえば、フ
ェニル、ナフチル、フェニルメチル又はベンジル、フェ
ニルエチル、p−メトキシベンジル、p−フルオロベン
ジル及びp−クロロベンジルである。
(波の山と谷がその逆の記号も含む)は立体化学が指定
されていないキラル原子への結合をさしており、ここで
Aが結合である式Iの化合物は5員環であることが理解
される。
である式Iの化合物は当業者によく知られ認められた手
順と技術を用いて製造できる。これらの化合物を製造す
る為の一般合成反応経路を反応経路Aに述べ、ここで全
ての置換基は示されていない限り前に定義したとおりで
ある。
ある式Iの化合物は構造式2の適当なエステル/カルボ
ン酸化合物を適当な構造式1のアミンの化合物と反応さ
せることによって造ることができる。例えば、適当な構
造式1のアミノ化合物は、適当な中性溶媒、例えば塩化
メチレン中で、EDC(1−(3−ジメチルアミノプロ
ピル−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)、DCC
(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド)、又はジ
エチルシアノホスホネ−ト等のカップリング試薬の存在
下において、適当な構造式2の適当なエステル/カルボ
ン酸化合物と反応させることができ、式3の適当な三環
式化合物を与える。
ボン酸化合物は対応するエステル/酸塩化物に転換さ
れ、続いて構造式1の適当なアミノ化合物と反応させら
れ、式Iの適当な化合物を与えることができる。
上のR1及びR3基は、この分野の当業者によってよく知
られ、認められた技術及び手順を用いて操作がされ、構
造式4〜9の対応する化合物を与える。
ルメチルである適当な構造式3の三環式化合物のジフェ
ニルメチルエステル官能基及びt−ブチルエステル官能
基の両方は、トリフルオロ酢酸を用いて除去することが
でき、構造式4の適当なジカルボン酸化合物を与えるこ
とができる。
メチルである構造式3の適当な三環式化合物はトリフル
オロ酢酸等の適当な酸性溶媒中で接触される。反応体は
典型的には室温で1〜24時間の範囲の期間一緒に攪拌
される。構造式4のカルボン酸化合物はこの分野で知ら
れるように、抽出方法によって反応帯域から回収され
る。これはシリカゲルクロマトグラフィ−で精製でき
る。
ルボン酸官能基の両方が、この分野でよく知られ、認め
られる技術及び手順を用いて再エステル化することが出
来る。例えば、構造式5のジピバロイルメチルエ−テル
エステル化合物は構造式4のジカルボン酸化合物を適当
な中性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で非親核塩
基、例えば、炭酸セシウムと共に2モル当量のピバリン
酸クロロメチルで処理されることによって造ることがで
きる。
ある構造式3の適当な三環式化合物のジフェニルメチル
エステル官能基は、この分野で知られるように接触的水
素添加を用いて選択的に除去でき、適当なC1〜C4アル
キルエステル/カルボン酸化合物、構造式6を与える。
例えば構造式6のC1〜C4アルキルエステル/カルボン
酸化合物はR1がC1〜C4でR3がジフェニルメチルであ
る構造式3の適当な三環式化合物を触媒量のパラジウム
/炭素及びモル過剰の蟻酸アンモニウムで処理すること
によって製造できる。反応体は典型的には適当な極性有
機溶媒、例えばメタノ−ル中で接触される。反応体は典
型的には室温で3分から24時間の範囲の期間接触され
る。構造式6のC1〜C4アルキルエステル/カルボン酸
化合物は瀘過して溶媒を蒸発させることによって反応帯
域から回収できる。
ル/カルボン酸化合物のカルボン酸官能基は、再エステ
ル化でき、構造式7の適当なC1〜C4アルキルエステル
/ピバロイルメチルエ−テルエステルを与える。例えば
構造式7のC1〜C4アルキルエステル/ピバロイロキシ
メチルエステル化合物は、構造式6の適当なC1〜C4ア
ルキルエステル/カルボン酸化合物を適当な中性溶媒、
例えばジメチルホルムアミド中で炭酸セシウム等の非親
核塩基と共に1モル当量のピバリン酸クロロメチルで処
理することによって製造できる。
ない構造式7の適当なC1〜C4アルキルエステル/ピバ
ロイルメチルエ−テルエステルのC1〜C4アルキルエス
テル官能基は、この分野で知られるようにメタノ−ル中
の水酸化リチウム等の塩基性条件下で加水分解でき、構
造式8のカルボン酸/ピバロイルメチルエ−テルエステ
ルを与える。
が水素である式Iの化合物は多段階方法によって製造出
来る。
チルでない構造式3の適当な三環式化合物の適当なC1
〜C4アルキルエステル/ジフェニルメチルエステルの
C1〜C4アルキルエステル官能基は、この分野で知られ
るようにメタノ−ル中の水酸化リチウム等の塩基性条件
下で加水分解でき、中間体のカルボン酸/ジフェニルメ
チルエステル化合物を与える。
ルエステル化合物のカルボン酸官能基は次に、再エステ
ル化でき、中間体ピバロイロキシメチルエステル/ジフ
ェニルメチルエステル化合物を与える。例えば、中間体
ピバロイロキシメチル/ジフェニルメチルエステル化合
物は、適当な中間体カルボン酸/ジフェニルメチルエス
テル化合物を炭酸セシウム等の非親核塩基と共に、ジメ
チルホルムアミド等の適当な中性溶媒中の1モル当量の
ピバリン酸クロロメチルで処理することによって製造す
ることができる。
ェニルメチルエステル化合物のジフェニルメチルエステ
ル官能基はこの分野で知られるように、水素添加で除去
することができ、構造式9のピバロイロキシメチル/カ
ルボン酸化合物を与える。例えば、構造式9のピバロイ
ロキシメチル/カルボン酸化合物は、適当な中間体ピバ
ロイロキシメチル/ジフェニルメチルエステル化合物を
触媒量のパラジウム/炭素及びモル過剰の蟻酸アンモニ
ウムで処理することによって製造することができる。反
応体は典型的にはメタノ−ル等の適当な極性有機溶媒中
で接触させられる。反応体は典型的には、室温で3分〜
24時間の範囲の期間接触される。構造式9のピバロイ
ロキシメチル/ カルボン酸化合物は反応帯域から瀘過
及び溶媒の蒸発によって回収できる。
者によく知られ認められた技術と手順で製造できる。こ
れらの化合物を製造する一般合成手順は反応経路Bに述
べられる。反応経路Bにおいて全ての置換基は別途示さ
れない限り前に定義した通りである。
合物を製造する一般合成手順を与えている。構造式10
の適当なアミノ化合物のアミノ官能基は、この分野でよ
く知られるようにナトリウムシアノボロハイドライドを
用いて、構造式11の適当なアルデヒドでの還元的アル
キル化にかけられ、構造式12の対応するN−アルキル
アミノ化合物を与える。
びR3基は反応経路A及び表1において前に記載したよ
うに操作できる。
業者によく知られ認められた技術と手順で製造できる。
これらの化合物を製造する一般合成手順は反応経路Cに
述べられる。反応経路Cで全ての置換基は別途示されな
い限り前に定義したとおりである。
造するための一般合成手順を与える。構造式10の適当
なアミノ化合物は、適当な構造式13の塩化アシル又は
適当な構造式14の無水物を用いて、この分野でよく知
られるようにアシル化され、構造式15の対応するN−
アシルアミノ化合物を与える。
れ及び反応経路Aに前記した技術及び手順によって、そ
して表1に示すように操作することができる。
発物質は当業者に容易に入手できる。例えばXがSであ
る構造式1のある種の三環式アミノ化合物は、ヨ−ロッ
パ特許0 249 223(1987年12月16日)
中に記載され、Aがメチレンである構造式1の他の三環
式アミノ化合物は、ヨ−ロッパ特許出願であって、フィ
ン及びベイト、第34533A EP(1987年6月
11日)中に記載されるように製造できる。
物は、反応経路Dに記載されるように製造できる。反応
経路Dにおいて全ての置換基は別途示さない限り前に定
義した通りである。
製造するための一般合成手順を与える。
ロアミド封鎖(S)−フェニルアラニン誘導体が対応す
る酸塩化物に転換され、次に構造式17の適当なL−セ
リンメチルエステルと反応させられ、対応する構造式1
8の1−オキソ−3−フェニルプロピル−L−セリンメ
チルエスエテルを与える。
封鎖(S)−フェニルアラニン誘導体は、適当な中性溶
媒、例えば塩化メチレン中で塩化オキザリルと反応させ
ることができる。生じる酸塩化物は次に適当な中性溶媒
例えばジメチルホルムアミド中でN−メチルモルホリン
を用いて構造式17の適当なN−セリンメチルエステル
と結合させることができ、構造式18の適当な1−オキ
ソ−3−フェニルプロピル−L−セリンメチルエステル
を与える。
オキソ−3−フェニルプロピル−L−セリンメチルエス
テルのヒドロキシ官能基は、構造式19のアリルイミデ
−トでアリル化されて構造式20の対応する1−オキソ
−3−フェニルプロピル−L−セリン−O−アリルメチ
ルエステルを与える。
−フェニルプロピル−L−セリンメチルエステルは、構
造式19のアリルイミデ−2モル当量及び適当な酸、例
えばトリフルオロメタンスルホン酸1モル当量と接触さ
れる。反応体は典型的には適当な有機溶媒混合物、例え
ば塩化メチレン/シクロヘキサン中で接触される。反応
体は典型的には室温で不活性雰囲気下で2〜24時間の
範囲の期間一緒に攪拌される。構造式20の1−オキソ
−3−フェニルプロピル−L−セリン−O−アリルメチ
ルエステルは、この分野で知られるように抽出方法によ
って反応帯域から回収される。これはシリカゲルクロマ
トグラフィ又は結晶化によって精製できる。
オキソ−3−フェニルプロピル−L−セリン−O−アリ
ルメチルエステルは、環化され、対応する構造式21の
(4S)−エナミンを与える。
−フェニルプロピル−L−セリン−O−アリルメチルエ
ステルは、まずモル過剰のオゾン/酸素混合物と接触さ
せられる。反応体は典型的には適当な有機溶媒混合物、
例えば塩化メチレン/メタノ−ル中で接触させられる。
反応体は典型的には5分〜30分の範囲の期間、又は青
色が持続するまで−78℃〜−40℃の温度で一緒に攪
拌される。反応は過剰のメチルスルフィドで停止され、
そして中間体のアルデヒド化合物がこの分野で知られる
抽出法で反応帯域から回収される。
溶媒、例えば塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸と接触
させられ、対応する構造式21の(4S)−エナミンを
与える。
S)−エナミンは環化されて、酸触媒フリ−デルクラフ
ト反応によって、構造式22の対応する(4S)−三環
式化合物を与える。例えば、構造式21の適当な(4
S)−エナミンはトリフルオロメタンスルホン酸と無水
トリフルオロ酢酸の適当な中性溶媒、例えば塩化メチレ
ン中の混合物で処理することによって構造式22の対応
する(4S)−三環式化合物に転換出来る。
めにカルボキシ官能基を再エステル化することが必要か
も知れない。例えば、粗生成物を適当な中性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド中で、非親核塩基、例えば炭酸
セシウムと共にブロモジフェニルメタンで処理すること
を使用でき、対応する(4S)−ジフェニルメチルエス
テルを与える。
S)−三環式化合物のフタルイミド保護基は、XがOで
ある構造式23の対応するアミノ化合物を与える為に除
去される。例えば構造式22の適当な(4S)−三環式
化合物のフタルイミド保護基は、メタノ−ル等の適当な
プロトン性溶媒中でヒドラジンモノハイドレ−トを使用
して除去することができ、構造式23の対応する(4
S)−三環式アミノ化合物を与える。
合物は、反応経路Eに記載されるように製造できる。反
応経路Eにおいて全ての置換基は別途示されない限り前
に定義したとおりである。
製造するための別の一般合成手順を提供する。
ルイミド封鎖(S)−フェニルアラニン誘導体は、対応
する酸塩化物に転換され、次に構造式24の3−トリフ
ルオロアセチルアミノ−3−アリル−L−2−アミノプ
ロピオン酸メチルエステルと反応され、以前に反応経路
D段階aに記載したように構造式25の対応する1−オ
キソ−3−フェニルプロピル−N−トリフルオロアセチ
ル−N−アリル−L−アミノ酸メチルエステルを与え
る。
オキソ−3−フェニルプロピル−N−トリフルオロアセ
チル−N−アリル−L−アミノ酸メチルエステルは、環
化されて前に反応経路D段階cに記載したように構造式
26の対応するエナミンを与える。
S)−エナミンは環化され、反応経路D段階dにおいて
前に記載したように対応する構造式27の(4S)−三
環式化合物を与える。
S)−三環式化合物のフタルイミド保護基は、除去さ
れ、反応経路D段階eに記載したように、構造式28の
XがNHである対応する(4S)−アミノ化合物を与え
る。
ノ化合物は、反応経路Fに記載されるように製造でき
る。反応経路Fにおいて全ての置換基は、別途示されな
い限り前に定義したとおりである。
ノ化合物を製造するための一般合成手順である。
イミド封鎖(S)−フェニルアラニン誘導体は、対応す
る酸塩化物に転換することができ、次に結合反応におい
て構造式29の適当なアミノ酸メチルエステルと反応さ
せられる。例えば構造式16の適当なフタルイミド封鎖
(S)−フェニルアラニン誘導体は、適当な中性溶媒、
例えば塩化メチレン中で塩化オキザリルと反応させられ
る。生じる酸塩化物は、次に適当な中性溶媒例えばジメ
チルホルムアミド中でN−メチルモルホリンを使用して
構造式29の適当なアミノ酸メチルエステルと結合させ
ることができ、構造式30の適当な1−オキソ−3−フ
ェニルプロピル−アミノ酸メチルエステル誘導体を与え
る。
オキソ−3−フェニルプロピル−アミノ酸メチルエステ
ル誘導体のヒドロキシメチレン官能基は、この分野でよ
く知られ認められた酸化技術によって構造式31の適当
なアルデヒドに酸化できる。例えば、構造式30の適当
な1−オキソ−3−フェニルプロピル−アミノ酸−メチ
ルエステル誘導体のヒドロキシメチレン官能基は、適当
な中性溶媒、例えば塩化メチレン中の塩化オキザリル及
びジメチルスルホキシドを使用してスエルン酸化によっ
て構造式31の適当なアルデヒドに酸化できる。
デヒドは、酸触媒によって構造式32の適当なエナミン
に環化できる。例えば構造式31の適当なアルデヒド
は、塩化メチレンなどの適当な中性溶媒中でトリフルオ
ロ酢酸で処理することによって適当な構造式32のエナ
ミンに環化できる。
ミンは酸触媒フリ−デルクラフト反応によって構造式3
3の対応する三環式化合物に変換できる。例えば構造式
32の適当なエナミンは、適当な中性溶媒、例えば塩化
メチレン中でトリフルオロメタンスルホン酸と無水トリ
フルオロ酢酸の混合物で処理することによって構造式3
3の対応する三環式化合物に変換できる。
めにカルボキシ官能基を再エステル化することが必要か
もしれない。例えばジメチルホルムアミドなどの適当な
中性溶媒中で炭酸セシウム等の非親核塩基と共に粗生成
物をブロモジフェニルメタンで処理することを使用で
き、対応するジフェニルメチルエステルを与える。
化合物のフタルイミド保護基はこの分野でよく知られた
技術と手順を用いて除去できる。例えば構造式33の適
当な三環式化合物のフタルイミド保護基は、メタノ−ル
等の適当なプロトン性溶媒中でヒドラジンモノハイドレ
−トを使用して除去でき、構造式34の対応するアミノ
化合物を与える。
く知られ認められた手順と技術を用いて製造できる。こ
られの化合物を製造する一般合成手順は、反応経路Gに
述べられ、ここで全ての置換基は別途示されない限り前
に定義したとおりである。
般合成手順を与える。
ニルメチレン)グリシンメチルエステルはテトラヒドロ
フラン等の適当な中性溶媒中でリチウムジイソプロピル
アミド等の非親核塩基1当量で処理され、続いて構造式
36の4−ハロブテンを加えることによって構造式37
の2−(3−ブテニル)−N−(フェニルメチレン)グ
リシンメチルエステルを与える。
ブテニル)−N−(フェニルメチレン)グリシンメチル
エステルのN−(フェニルメチレン)官能基は酸性条件
下、例えば適当な中性溶媒、例えばエチルエ−テル中の
塩化水素酸下で加水分解でき、構造式38の2−(3−
ブテニル)グリシンメチルエステルを与える。
ド化合物は、塩化メチレン等の適当な中性溶媒中でEE
DQによるなどの結合反応条件下で構造式39の2−
(3−ブテニル)グリシンメチルエステルと適当な構造
式16のフタルイミド保護(S)−フェニルアラニン化
合物を反応させることによって造ることができる。
ド化合物のオレフィン官能基は、酸化的開裂の条件下、
例えば適当な溶媒混合物、例えば塩化メチレンとメタノ
−ル中のオゾンでの処理で構造式40の適当なアルデヒ
ド化合物に転換できる。
F段階c〜e及び反応経路Aにおいて前に概略を示した
方法において構造式40の適当なアルデヒドから製造で
きる。
(S)及び3(R)エステルは、反応経路F段階cにお
いて前に概略を示した方法において構造式40の適当な
アルデヒドから製造でき、反応経路F段階cにおいて記
載した環化反応から形成されるエナミン化合物の3
(S)及び3(R)エステルを分離し、反応経路F段階
d−e及び反応経路Aにおいて概略を示したように、そ
の方法を完了させることによって製造できる。
られ反応経路A及び表1において前に記載した技術及び
方法によって操作することができる。
手順において使用する出発物質は当業者に容易に入手で
きる。例えばNα−(ベンジルオキシカルボニル)−β
−(アミノ)−L−アラニンは、J. Am. Chem. Soc., 1
07(24) 7105 1985に記載されており、N−(フェニルメ
チレン)グリシンメチルエステルはJ.Org. Chem. 41,34
91 1976に記載され、そしてアリルトリクロロアセトイ
ミデ−トはJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(11) 2247 1
985に記載されている。3,4−(ジカルボエトキシ)
チオフェンは、Bull.Chem.Soc.Jpn. 41 2532 1968に、
そして、3,4−(ジカルボエトキシ)ピロ−ルは Tet
rahedron Lett. 3165 1971 に記載されている。
典型的な合成を提供している。これらの実施例は説明の
みのものと理解され、いかなることがあっても本発明の
範囲を限定する意図ではない。ここで使用される次の用
語は示される意味を有している。gはグラム、mmolは
ミリモル、mLはミリリットル、bpは沸点、mpは融点、℃
は摂氏の度、mm Hgは水銀ミリメ−トル、μLはマイクロ
リットル、μgはマイクログラム、μMミクロモルをさ
す。
[(2−カルボキシメチル−2−オキソインダン)メチ
ルアミノ]−1,2,3,4,6,7,8,12b−オ
クタヒドロ−6−オキソピリド[2,1−a][2]ベ
ンズアゼピン−4−カルボン酸 反応経路F、段階a:(S)−N−[2−(1,3−ジ
ヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2
−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−6−
ヒドロキシ(S)−ノルロイシン、メチルエステル
ル)、(S)−フェニルアラニン(1.84kg、11.
1モル)及び無水ジメチルホルムアミド(2.26L)
を混合する。115〜120℃で2時間窒素雰囲気下で
攪拌する。急速に攪拌する水(32.6L)中に注ぎ、
一夜0℃で冷却する。瀘過し冷水(2×2L)で洗浄
し、空気乾燥する。9Aエタノ−ル(8.05L)と水
(8.05l)の混合物中に溶解し還流温度で加熱す
る。重力瀘過し、環境温度に冷却し、0℃で一夜冷蔵す
る。結晶化生成物を瀘過し、冷たい50:50の9Aエ
タノ−ル/水(2×2L)で洗浄し、空気乾燥し、2.
96kg(90.3%)のN−フタロイル−(S)−フェ
ニルアラニンを生じる、融点177−179℃。
ン(50.2g、0.17モル)、塩化メチレン(66
0mL)及びジメチルホルムアミド(0.5mL)を窒素雰
囲気下で混合する。塩化オキザリル(17.7mL、0.
2モル)を攪拌しながら約5分間かけて加える。環境温
度で3時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させ、固体として
N−フタロイル−(S)−フェニルアラニン酸塩化物を
残す(54.3g、101.9%)。
チルエステル、塩酸塩(33.5g、0.1モル)とジ
メチルホルムアミド(201mL)を混合し、約0℃に冷
却し、窒素雰囲気下におく。滴下によりポット温度が0
〜5℃に留るように冷却しながらN−メチルモルホリン
(51mL、0.46モル)を加える。0〜5℃でさらに
10分間攪拌し、次に塩化メチレン(270mL)中のN
−フタロイル−(S)−フェニルアラニン酸塩化物(5
3.5g、0.17モル)の溶液を30分かけて温度が
0〜5℃に留るように冷却しながら加える。冷却浴を除
去し、室温で18時間攪拌する。
る残留物を酢酸エチル(800mL)で希釈する。生じる
混合物を水(800mL)で抽出し、有機層を分離し1N
塩酸(270mL)続いて水(3×500mL)で抽出す
る。有機層を乾燥し(MgSO 4)、瀘過し、真空で蒸
発させ、粗生成物を生じる(76g、98%)。粗生成
物を熱いトルエン(223.5mL)中に溶解し、室温に
冷却し、次に約0℃で一夜冷却する。結晶化生成物を瀘
過し、冷たいトルエンで洗浄し、空気乾燥して表題化合
物56.6g(76%)を生じる、融点128−130
℃。
ドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2−
イル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル−6−オキ
ソ(S)−ノルロイシン、メチルエステル 塩化オキザリル(80mL,0.92モル)と塩化メチレ
ン(2L)を混合し、窒素雰囲気下におく。−50℃以
下に冷却し、塩化メチレン(425mL)中のジメチルス
ルホキシド(65.4mL、0.92モル)の溶液を加え
る。15分間攪拌し、塩化メチレン(800mL)中の
(S)−N−[2−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオ
キソ−2H−イソインド−ル−2−イル)−1−オキソ
−3−フェニルプロピル]−6−ヒドロキシ−(S)−
ノルロイシンメチルエステル(200g、0.456モ
ル)の溶液を、30分間ポット温度を−50℃以下に保
ちながら、約45分かけて加える。30分かけてトリエ
チルアミン(420mL、3.01モル)を加える。0℃
に1,25時間かけて温めながら攪拌する。反応混合物
を12Lのフラスコに移す。ポット温度を15℃以下に
保つような速度で水(6.74L)中のオキソン(OX
ONE)(カリウムペルオキシモノサルフェ−ト)(5
66g)の溶液を加えながら攪拌冷却する。5分間攪拌
し、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出する
(1L)。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO4)、そ
して瀘過して表題化合物を溶液として生じる。
R*)]−N−[2−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインド−ル−2−イル)−1−オキ
ソ−3−フェニルプロピル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−2−ピリジンカルボン酸メチルエステル 塩化メチレン(容量約4.5L)中の2−(1,3−ジ
ヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2
−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−6−
オキソ−(S)−ノルロイシンメチルエステルの溶液を
12Lのフラスコに移し、窒素雰囲気下におく。攪拌し
一度にトリフルオロ酢酸(440mL、5.71モル)を
加える。生じる混合物を室温で1時間攪拌し、次に約0
℃に急速に冷却する。水(3.4L)中の水酸化ナトリ
ウム(240g、6.0モル)の溶液を遅い流れとして
ポット温度が約0℃に留る速度で激しく攪拌した混合物
に加える。有機層を分離し、水層を塩化メチレン(1
L)で抽出する。有機層を一緒にし、乾燥する(MgS
O4)。瀘過して真空で溶媒を除去し残留物を残す(2
62g、137%)。
溶解し、水で洗う(5×500mL)。真空で有機層を蒸
発させ、残留物229gを残す。残留物を塩化メチレン
(200mL)で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィ
(塩化メチレン)で精製し、粘性の残留物225gを生
じる。
L)で希釈し、室温で24時間放置する。固体を瀘過
し、ジエチルエ−テルで洗浄し、空気乾燥し、123.
2gを生じる。融点140〜142.5℃。ポット温度
が75℃に達するまで溶媒を沸騰除去し、そして生じる
試料を室温で24時間放置することによって再結晶化す
る(塩化メチレン(125mL)/イソプロパノ−ル(6
15mL))。瀘過し、冷たいイソプロパノ−ルで洗浄
し、空気乾燥し、101.5gの表題化合物を生じる、
融点144〜146℃。瀘液を101.5gから真空で
蒸発させ、24gを生じる。再結晶化し(イソプロパノ
−ル)追加の3.5gの表題化合物を生じる。
62gの油を残す。シリカゲルクロマトグラフィで精製
し(25%酢酸エチル/75%ヘキサン)、21〜50
0mLのフラクションを集める。フラクション9〜20を
一緒にし、真空で蒸発させ、35gの粘性の油を生じ
る。3回再結晶し、(イソプロパノ−ル/5mL/g)追
加の11.9gの表題化合物を生じる。融点142.5
−144.5℃。有用な物質の合計収率116.9g
(61.3%)。
α(R*),12bβ]]−7−[(1,3−ジヒドロ
−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2−イ
ル)]−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタ
ヒドロ−6−オキソピリド[2,1−a][2]ベンズ
アゼピン−4−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸(500g、3.33モ
ル)と無水トリフルオロ酢酸(74.8mL、0.53mL
モル)を混合し、窒素雰囲気下におく。攪拌しポット温
度を35℃以下に保つ速度で、冷却しながら塩化メチレ
ン(1L)中の[S−(R*,R*)]−N−[2−
(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイ
ンド−ル−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロ
ピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ピリジン
カルボン酸、メチルエステル(200g、0.48モ
ル)の溶液を加えた。環境温度で2日間攪拌した。激し
く攪拌した氷水(5L)中に注ぎ、30分間攪拌した。
酢酸エチル(3×1L)で抽出し有機層を一緒にし、水
で洗浄する(3×500mL)。真空で蒸発させて残留物
とする。酢酸エチル(4L)中に残留物を溶解し、1/
4飽和炭酸水素カリウム(1L)で抽出し、次に1/3
飽和炭酸水素カリウムで抽出する(7×1L)。水性抽
出物を一緒にし、酢酸エチルで希釈する(2L)。生じ
る混合物を攪拌し、5〜10℃に冷却する。濃塩酸を用
いてpH2に調節する(約750mL)。
る(3×1L)。酢酸エチル抽出物を一緒にし水で洗浄
し(3×1L)、次に飽和塩化ナトリウム(0.8L)で
洗浄し、乾燥する(MgSO4)。瀘過して酢酸エチル
で洗浄する(3×200mL)。真空で蒸発させ、18
8.3g、101.5%の[4S−[4α,7α
(R*),12bβ]]−7−[(1,3−ジヒドロ−
1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2−イ
ル)]−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタ
ヒドロ−6−オキソピリド[2,1−a][2]ベンズ
アゼピン−4−カルボン酸を無色のフォ−ムとして残
す。
[4α,7α(R*),12bβ]]−7−[(1,3
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル
−2−イル)]−1,2,3,4,6,7,8,12b
−オクタヒドロ−6−オキソピリド[2,1−a]
[2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸(113.9
g、0.28モル)を溶解し、無水MgSO4(60
g)上で乾燥する。瀘過して塩化メチレンで洗浄する
(3×200mL)。真空で蒸発して残留物にする。残留
物を無水ジメチルホルムアミド(860mL)中に溶解
し、窒素雰囲気下におく。炭酸セシウムを一度に加える
(98.9g、0.3モル)。環境温度で45分間攪拌
する。ブロモジフェニルメタン(164.8g、0.6
7モル)を加える。生じる混合物を環境温度で18時間
攪拌する。反応を酢酸エチル(2.464L)及び水
(630mL)で停止させる。有機層を分離し水で洗浄し
(7×625mL)、1/4飽和炭酸水素カリウム(62
5mL)で洗浄し、水(625mL)で洗浄し、そして飽和
塩化ナトリウム(625mL)で洗浄する。乾燥し(Mg
SO4)、瀘過して真空で蒸発させ、214.4gの油
を生じる。一緒にした水性洗液を酢酸エチルで抽出し
(3×500mL)、水で洗浄し(4×300mL)そして
乾燥する(MgSO4)。瀘過して真空で蒸発させ、追
加の20.2gの油を生じる。
(234.6g)を溶解し、213gのシリカゲルの詰
め物をとおして瀘過し、塩化メチレンで溶離する(2
L)。溶媒を沸騰で除去し、ヘキサンと置き換え(3
L)、ポット温度が最大65℃に達する。環境温度に冷
却し、沈殿した油を傾斜で除き、そして結晶化させ、
(9Aエタノ−ル)96.6g(60%)の表題化合物
を生じる、融点153−155℃。
α(R*),12bβ]]−7−(アミノ)−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−オキ
ソピリド[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4−カ
ルボン酸、ジフェニルメチルエステル 窒素雰囲気下で4S−[4α,7α(R*),12b
β]]−7−[(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ
−2H−イソインド−ル−2−イル)]−1,2,3,
4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−オキソピ
リド[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボ
ン酸、ジフェニルメチルエステル(170.9g、0.
3モル)、ヒドラジンモノハイドレ−ト(34.4g、
0.68モル)及びメタノ−ル(3.4L)を混合す
る。5時間還流で加熱する。環境温度に冷却し、瀘過し
てフタロイルヒドラジドを除去する。真空で瀘液を蒸発
させて残留物にし、クロロホルム(600mL)中にスラ
リ−にする。瀘過によって不溶のフタロイルヒドラジド
を除去し、クロロホルムで洗浄する(4×210mL)。
瀘液を水で洗浄し(4×429mL)、乾燥し(MgSO
4)、そして瀘過する。瀘液を表題化合物の固体残留物
に蒸発させる。重量142g(107.7%)。
(R*),12bβ]]−7−[(2−カルボキシメチ
ル−2−オキソインダン)メチルアミノ]−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−オキ
ソピリド[2,1−a][2]ベンズアセピン−4−カ
ルボン酸 テトラヒドロフラン(800mL)中にジエチルマロネ−
ト(15.2mL,0.100モル)を溶解する。氷浴中
で冷却し、水素化ナトリウム(3.0g,0.10モ
ル,鉱油中80%)で処理する。溶液が達成されるまで
攪拌し、α,α'ジブロモ−o−キシレン26.4g,
0.100モルを加える。30分攪拌し、次に追加の水
素化ナトリウム、3.0g,0.10モルを加える。室
温で20時間攪拌し、瀘過助剤を通して瀘過し、真空で
溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製
して、薄黄色の油として2,2−(ジカルボエトキシ)
インダンを得る。16.0g,61.5%。
(ジカルボエトキシ)インダン15.9 g,60.6m
モルを溶解する。水14mLと塩化リチウム7.0g,
0.16モルを加える。還流で4時間加熱し、冷却し、
水150mLと塩化メチレン2x150mLの間に分配す
る。有機層を水150mLで洗浄し、MgSO4で乾燥
し、シリカゲルの詰め物を通して、2−(カルボエトキ
シ)インダンを琥珀色の油として得る。6.49g,5
6%。
5mL)中に2−(カルボエトキシ)インダン6.49
g,34.1mモルを溶解する。水酸化カリウム9.5
g,0.17モルを加え、室温で1時間攪拌する。水1
50mLとエチルエ−テル2x150mLの間に分配する。
水相を塩酸でpH1に酸性にする。塩化メチレン2x15
0mLで抽出し、Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発
させる。2−カルボキシインダリックアシッドを褐色の
固体として得る。3.82g,69%。
ダリックアシッド3.82g,23.5mモルを溶解
し、ジメトキシプロパン5.8mL,47mモル及び硫酸
0.8mLで処理する。室温で15時間攪拌する。真空で
溶媒を蒸発させ、塩化メチレン75mLで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム35mLで洗浄する。水層を塩化メチレ
ン35mLで抽出し、一緒にした有機層を塩水30mLで洗
浄し、Na2SO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、
シリカゲルの詰め物を通過させて、2−(カルボメトキ
シ)インダンを黄色の油として得る。3.98g,9
5.9%。
ロピルアミン0.88mL,6.28mモルを溶解する。
氷浴中で冷却し、滴下によりn−ブチルリチウム(ヘキ
サン中の1.6M溶液3.6mL,5.75mモル)を加
える。15分間攪拌し−78℃に冷却する。テトラヒド
ロフラン5mL中に2−(カルボメトキシ)インダン88
8mg,5.04mモルの溶液を加える。45分攪拌
し、次にt−ブチルブロモアセテ−ト1.0mL,6.2
mモルを加える。3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム
6mLを加え、室温に温める。エチルエ−テル75mLと水
10mLの間に分配する。Na2SO4で乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ(7:1
ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、2−(カルボメトキ
シ)−2−(カルボ−t−ブチルオキシメチル)インダ
ンを薄黄色固体として得る。1.28g,37.1%。
−(カルボメトキシ)−2−(カルボ−t−ブチルオキ
シメチル)インダン1.28g,4.41mモルを溶解
する。水酸化カリウム1.4g,25mモルで処理し、
室温で3時間攪拌する。水40mLを加え、エチルエ−テ
ル2x30mLで抽出し、水層を固体酒石酸でpH3に酸性
にする。エチルエ−テル2x100mLで抽出し、Na2
SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、2−(カルボ
キシ)−2−(カルボ−t−ブチルオキシメチル)イン
ダンを薄黄色固体1.08g,88.6%として得る。
α,7α(R*),12bβ]]−7−(アミノ)−
1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−
6−オキソピリド[2,1−a][2]ベンズアセピン
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(150m
g,0.34mモル)及びEDC(98mg,0.50mモ
ル)を溶解する。2−(カルボキシ)−2−(カルボ−
t−ブチルオキシメチル)インダン(118mg,0.4
26mモル)で処理する。室温で15時間攪拌し、真空
で溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル35mLと1N
塩酸6mLの間に分配する。有機相を飽和炭酸水素ナトリ
ウム6mLで洗浄する。Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ(2:1ヘ
キサン/酢酸エチル)で精製し、[4S−[4α,7α
(R*),12bβ]]−7−[(2−(カルボ−t−
ブチルオキシメチル)−2−オキソインダン)メチルア
ミノ]−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタ
ヒドロ−6−オキソピリド[2,1−a][2]ベンズ
アセピン−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを
白色の固体208mg,87.4%として得る。
α(R*),12bβ]]−7−[(2−(カルボ−t
−ブチルオキシメチル)−2−オキソインダン)メチル
アミノ]−1,2,3,4,6,7,8,12b−オク
タヒドロ−6−オキソピリド[2,1−a][2]ベン
ズアセピン−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
205mg,0.293mモルを溶解し、0℃に冷却す
る。トリフルオロ酢酸(0.8mL,1mモル)及びアニ
ソ−ル(0.2mL,1.8mモル)で処理する。室温で
18時間攪拌し、酢酸エチル50mLで希釈し、塩水2x
15mLで洗浄する。Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒を
蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ(2:1ヘキ
サン/酢酸エチル〜1:1ヘキサン/酢酸エチルと5%
酢酸)で精製し、表題化合物を白色の粉末として得る。
110mg,78.6%。
[(2−(ピバロイロキシメチルカルボキシメチル)−
2−オキソインダン)メチルアミノ]−1,2,3,
4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−オキソピ
リド[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボ
ン酸、ピバロイロキシメチルエステル 塩化メチレン(1mL)中に[4S−[4α,7α
(R*),12bβ]]−7−[(2−カルボキシメチ
ル−2−オキシインダン)メチルアミノ]−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−オキ
ソピリド[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4−カ
ルボン酸(67mg、0.14mモル)を溶解し、無水M
gSO4(60mg)上で乾燥する。瀘過して塩化メチレ
ン(3×20mL)で洗浄する。真空で蒸発させて残留物
にする。残留物を無水ジメチルホルムアミド10mL中に
溶解し、窒素雰囲気下におく。一度に炭酸セシウム(1
00mg、0.3mモル)を加える。45分間環境温度で
攪拌する。ピバリン酸クロロメチル(42mg、0.28
mモル)を加える。生じる混合物を環境温度で18時間
攪拌する。反応物を酢酸エチル(3mL)と水(10mL)
で停止させる。有機層を分離し、水(7×10mL)、1
/4飽和炭酸水素カリウム(10mL)、水(10mL)そ
して飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄する。MgS
O4で乾燥し、瀘過して真空で蒸発させて表題化合物を
生じる。
[(2−(2−カルボメトキシメチル)−2−オキソイ
ンダン)メチルアミノ]−1,2,3,4,6,7,
8,12b−オクタヒドロ−6−オキソピリド[2,1
−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸 ジメチルホルムアミド(5mL)中に2−カルボキシイン
ダリックアシッド(1.62g、10mモル)を溶解
し、t−ブチルジメチルシリルクロライド(7.5g、
50mモル)とイミダゾ−ル(6.8g、0.1モル)
を加える。室温で48時間攪拌し、エチルエ−テルと水
中に注ぎ、有機層を分離する。MgSO4で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させ、2−(カルボ−t−ブチルジメチ
ルシリロキシ)インダンを得る。
ソプロピルアミン(0.88mL、6.28mモル)を溶
解し、窒素雰囲気下に置く。氷浴中で冷却し、滴下によ
りn−ブチルリチウムを加える(ヘキサン中1.6M溶
液、3.6mL、5.75mモル)。15分間攪拌し、次
に−78℃に冷却する。テトラヒドロフラン(5mL)中
の2−(カルボ−t−ブチルジメチルシリロキシ)イン
ダン(1.39g、5.04mモル)の溶液を加える。
45分間攪拌し、次にメチルブロモアセテ−ト(949
mg、6.2mモル)を加える。3時間攪拌し、飽和塩化
アンモニウム(6mL)を加え、室温に温める。エチルエ
−テル(75mL)と水(10mL)の間に分配する。Na
2SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルク
ロマトグラフィで精製し、2−(カルボ−t−ブチルジ
メチルシリロキシ)−2−カルボメトキシメチル)イン
ダンを得る。
(カルボ−t−ブチルジメチルシリロキシ)−2−カル
ボメトキシメチル)インダン(3.17g、9.13m
モル)を溶解し、アルゴン雰囲気下に置く。滴下により
テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド(テトラ
ヒドロフラン中の1M溶液、11ml、11mモル)を加え
る。室温で1時間攪拌し、エチルエ−テルと水の間で分
配する。有機層を分離し飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、MgSO4で乾燥し、瀘過し、真空で溶媒を蒸発
させ、2−カルボキシ−2−(カルボメトキシメチル)
インダンを与える。
[4α,7α(R*),12bβ]]−7−(アミノ)
−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ
−6−オキソピリド[2,1−a][2]ベンズアゼピ
ン−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(150
mg、0.34mモル)とEDC(98mg、0.50mモ
ル)を溶解する。2−カルボキシ−2−(カルボメトキ
シメチル)インダン(100mg、0.426mモル)で
処理する。室温で15時間攪拌し、溶媒を真空で蒸発さ
せる。残留物を酢酸エチル(35mL)と1N塩酸(6m
L)の間に分配する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
(6mL)で洗浄する。Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
[4S−[4α,7α(R*),12bβ]]−7−
[(2−カルボメトキシメチル)−2−オキソインダ
ン)メチルアミノ]−1,2,3,4,6,7,8,1
2b−オクタヒドロ−6−オキソピリド[2,1−a]
[2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステルを与える。無水メタノ−ル(10mL)中に
[4S−[4α,7α(R*),12bβ]]−7−
[(2−カルボメトキシメチル)−2−オキソインダ
ン)メチルアミノ]−1,2,3,4,6,7,8,1
2b−オクタヒドロ−6−オキソピリド[2,1−a]
[2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル(3.28g、5mモル)を懸濁し、10%
パラジウム/炭素(0.2〜0.3g)を加える。アル
ゴン雰囲気下で一度に無水蟻酸アンモニウムを(23m
モル)を加える。室温で3〜40分間攪拌し、触媒を瀘
過助剤を通して瀘過することによって除去し、乾燥メタ
ノ−ル(10mL)で洗浄する。真空で溶媒を蒸発させ、
酢酸エチルに抽出し、Na2SO4で乾燥する。真空で溶
媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製して
表題化合物を得る。
[(2−カルボメトキシメチル)−2−オキソインダ
ン)メチルアミノ]−1,2,3,4,6,7,8,1
2b−オクタヒドロ−6−オキソピリド[2,1−a]
[2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸、ピバロイロキ
シメチルエステル 塩化メチレン(1mL)中に[4S−[4α,7α
(R*),12bβ]]−7−[(2−カルボメトキシ
メチル)−2−オキソインダン)メチルアミノ]−1,
2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−
オキソピリド[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4
−カルボン酸(137mg、0.28mモル)を溶解し、
無水MgSO4(60mg)上で乾燥する。瀘過し塩化メ
チレン(3×22mL)で洗浄する。真空で残留物に蒸発
する。残留物を無水ジメチルホルムアミド(10mL)に
溶解し、窒素雰囲気下におく。炭酸セシウム(100m
g。0.3mモル)を一度に加える。45分間環境温度で
攪拌する。ピバリン酸クロロメチル(42mg、0.28
mモル)を加える。生じる混合物を環境温度で18時間
攪拌する。反応物を酢酸エチル(3mモル)と水(10m
モル)で停止させる。有機層を分離し、水(7×10m
L)、1/4飽和炭酸水素カリウム(10mL)、水(1
0mL)、そして飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄す
る。MgSO4で乾燥し、瀘過して真空で蒸発させ、表
題化合物を生じる。
[(2−カルボキシメチル)−2−オキソインダン)メ
チルアミノ]−1,2,3,4,6,7,8,12b−
オクタヒドロ−6−オキソピリド[2,1−a][2]
ベンズアゼピン−4−カルボン酸、ピバロイロキシメチ
ルエステル メタノ−ル(3mL)と1N水酸化リチウム水溶液(0.
50mL、0.50mモル)中に[4S−[4α,7α
(R*),12bβ]]−7−[(2−カルボメトキシ
メチル)−2−オキソインダン)メチルアミノ]−1,
2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−
オキソピリド[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4
−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル(72mg、
0.12mモル)を溶解する。30分間アルゴン雰囲気
下で環境温度で攪拌する。容量を1.5mLに真空下で減
少し、次に滴下により2N塩酸(2mL)の攪拌溶液を急
速に加える。生じる沈殿を集め、水で洗浄し、真空デシ
ケ−タで1時間乾燥する。35℃で一夜乾燥し、表題化
合物を与える。
[(2−ピバロイロキシメチルカルボキシメチルカルボ
キシメチル−2−オキソインダン)メチルアミノ]−
1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−
6−オキソピリド[2,1−a][2]ベンズアゼピン
−4−カルボン酸 メタノ−ル(3mL)と1N水酸化リチウム水溶液(0.
50mL、0.50mモル)中に[4S−[4α,7α
(R*),12bβ]]−7−[(2−カルボメトキシ
メチル)−2−オキソインダン)メチルアミノ]−1,
2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−
オキソピリド[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(79mg、0.
12mモル)を溶解する。30分間アルゴン雰囲気下で
環境温度で攪拌する。容量を真空で1.5mLに減少し、
次に滴下により2N塩酸(2mL)の攪拌溶液に急速に加
える。生じる沈殿を集め、水で洗浄し、真空デシケ−タ
で1時間乾燥する。35℃で一夜乾燥し、[4S−[4
α,7α(R*),12bβ]]−7−[(2−カルボ
メトキシメチル)−2−オキソインダン)メチルアミ
ノ]−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒ
ドロ−6−オキソピリド[2,1−a][2]ベンズア
ゼピン−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルをえ
る。
α,7α(R*),12bβ]]−7−[(2−カルボ
キシメチル)−2−オキソインダン)メチルアミノ]−
1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−
6−オキソピリド[2,1−a][2]ベンズアゼピン
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(180m
g、0.28mモル)を溶解し、無水MgSO4(60m
g)上で乾燥する。瀘過し、塩化メチレン(3×20m
L)で洗浄する。真空で残留物に蒸発させる。残留物を
無水ジメチルホルムアミド(10mL)中に溶解し、窒素
雰囲気下におく。一度に炭酸セシウム(100mg、0.
3mL)を加える。45分間環境温度で攪拌する。ピバリ
ン酸クロロメチル(42mg、0.28mモル)を加え
る。生じる混合物を環境温度で18時間攪拌する。反応
物を酢酸エチル(3mL)と水(10mL)で停止させる。
有機層を分離し、水(7×10mL)、1/4飽和炭酸水
素カリウム(10mL)、水(10mL)及び飽和塩化ナト
リウム(10mL)で洗浄する。MgSO4で乾燥し、瀘
過して真空で蒸発し、[4S−[4α,7α(R*),
12bβ]]−7−[(2−ピバロイロキシメチルカル
ボキシメチル−2−オキソインダン)メチルアミノ]−
1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−
6−オキソピリド[2,1−a][2]ベンズアゼピン
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。
[4α,7α(R*),12bβ]]−7−[(2−ピ
バロイロキシメチルカルボキシメチル−2−オキソイン
ダン)メチルアミノ]−1,2,3,4,6,7,8,
12b−オクタヒドロ−6−オキソピリド[2,1−
a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル(3.78g、5mモル)を溶解し、1
0%パラジム/炭素(0.2/0.3g)を加える。ア
ルゴン雰囲気下で一度に無水蟻酸アンモニウム(23m
モル)を加える。室温で3〜40分間攪拌し、触媒をフ
ィルタ−エイドを通して瀘過し、乾燥メタノ−ル(10
ml)で洗浄する。真空で溶媒を蒸発し、酢酸エチル中に
抽出し、Na2SO4で乾燥する。溶媒を真空で蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製して表題化合物
を得る。
(R*),12bβ]]−7−[(1−カルボキシメチ
ル−1−オキソシクロペンタン)メチルアミノ]−1,
2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−
オキソピリド−[2,1−a][2]ベンズアゼピン−
4−カルボン酸
プロピルアミン(1.4ml、10mモル)を溶解し、氷
浴中で冷却する。滴下によりn−ブチルリチウム(ヘキ
サン中の1.6M溶液、5.4ml、8.6mモル)を加え
る。15分間攪拌し−78℃に冷却し、テトラヒドロフ
ラン(10ml)中のメチルシクロペンタンカルボキシレ
−ト(966mg、7.54mモル)の溶液を加える。4
5分間攪拌し、次に1,3ジメチル−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)
(1.2ml、10mモル)で処理する。5分間攪拌し、
次にt−ブチルブロモアセテ−ト(1.46ml、9.0
4mモル)を加える。−78℃で5時間攪拌し、冷却浴
を除去し、10分後に飽和塩化アンモニウム水溶液(5
ml)で停止させる。水(50ml)と酢酸エチル(100
ml)の間に分配する。Na2SO4で乾燥し、シリカゲル
のつめものを通過させ(4:1ヘキサン/酢酸エチル)
1−(カルボメトキシ)−1−(カルボ−t−ブチルオ
キシメチル)シクロペンタンを与える。
l)中に1−(カルボメトキシ)−1−(カルボ−t−
ブチルオキシメチル)−シクロペンタン(1.84g、
7.59mモル)を溶解する。水酸化カリウムで処理す
る(2.6g、46mモル)。室温で48時間攪拌し、
真空で溶媒を蒸発させる。水(50ml)とエチルエ−テ
ル(150ml)の間に分配させる。水層を固体酒石酸で
酸性にし、塩化メチレン(125ml)で抽出する。有機
層を塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させ、白黄色の油(1.23g、71
%)として1−(カルボキシ)−1−(カルボ−t−ブ
チルオキシメチル)−シクロペンタンを得る。テトラヒ
ドロフラン(5ml)中に[4S−[4α,7α
(R*),12bβ]]−7−(アミノ)−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−オキ
ソピリド−[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル(220mg、0.
50mモル)、EDC(144mg,0.75mモル)及び
1−(カルボキシ)−1−(カルボ−t−ブチルオキシ
メチル)−シクロペンタン(130mg、0.57mモ
ル)を溶解する。室温で18時間攪拌し、真空で溶媒を
蒸発させる。残留物を水(3ml)、酢酸エチル(30m
l)及び5%硫酸(20ml)の間に分配する。有機層を
分離し、飽和炭酸水素ナトリウム(15ml)で洗浄す
る。酸性層を酢酸エチル(20ml)に逆抽出し、有機層
を一緒にしてNa2SO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発
させ、シリカゲルクロマトグラフィ(2:1、ヘキサン
/酢酸エチルないし3:2ヘキサン/酢酸エチル)によ
って精製し、白色のフォ−ム170mg52%として
[4S−[4α,7α(R*),12bβ]]−7−
[(1−カルボ−t−ブチルオキシメチル−1−オキソ
チクロペンタン)メチルアミノ]−1,2,3,4,
6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−オキソピリド
[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸
−ジフェニルメチルエステルを得る。
α,7α(R*),12bβ]]−7−[(1−カルボ
−t−ブチルオキシメチル−1−オキソシクロペンタ
ン)メチルアミノ]1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−6−オキソピリド[2,1−a]
[2]−ベンズアゼピン−4−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル(170mg、0.261mモル)を溶解
し、アニソ−ル(0.28ml、2.6mモル)で処理す
る。氷・メタノ−ル浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸
(0.8ml、1mモル)を加え、18時間攪拌する。酢
酸エチル(75ml)と塩水(2×20ml)の間に分配す
る。有機層を分離し、塩水(15ml)で洗浄する。Na
2SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルク
ロマトグラフィ(2:1ヘキサン/酢酸エチル)で生成
して、白色の粉末として表題化合物を与える。
(R*),12bβ]]−7−[(5−カルボキシメチ
ル−5−オキソシクロペントイミダゾ−ル)メチルアミ
ノ]−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6
−オキソ−1H−[1,4]−オキサジノ[3,4−
a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル
−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−
L−セリン、メチルエステル 塩化メチレン(450ml)中にN−フタロイル−(S)
−フェニルアラニン(90g、0.3モル)をスラリ−
にする。そして滴下により、塩化オキザリル(54ml、
0.62モル)を加える。乾燥雰囲気下に置き(Ca2
SO4チュ−ブ)そしてジメチルフォルマアミド10μ
Lで処理する。5時間攪拌し、瀘過して真空で濃縮し、
白色の無定形固体としてN−フタロイル−(S)−フェ
ニルアラニン酸塩化物を与える。
ンメチルエステル塩酸塩(56g、0.36モル)を溶
解し、0℃に冷却し、メチルモルフォリン(88ml、
0.8mモル)を加える。滴下によりテトラヒドロフラ
ン(200ml)中のN−フタロイル−(S)−フェニル
アラニン酸塩化物の溶液を加える。室温に温め3時間攪
拌する。瀘過して真空で瀘液を濃縮する。残留物を酢酸
エチル中に溶解し、有機相を分離する。水で洗浄し、次
に飽和塩化ナトリウムで洗浄しMgSO4で乾燥する。
真空で溶媒を蒸発させ、油を与える。シリカゲルクロマ
トグラフィで精製し(勾配50%酢酸/ヘキサンないし
酢酸エチル)、表題化合物(80.8g、67%)を与
える。融点129〜132℃。
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル
−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−
O−2−プロペニル−L−セリン、メチルエステル 塩化メチレン/シクロヘキサン(1:1、600ml)中
にN−[2−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−
2H−イソインド−ル−2−イル)−1−オキソ−3−
フェニルプロピル)−L−セリン、メチルエステル25
g、63mモルを溶解する。アリルトリクロロアセトイ
ミデ−ト(26g、128mモル)とトリフルオロメタ
ンスルホン酸(5ml、56.6mモル)を加える。室温
で窒素雰囲気下に5時間攪拌し、塩化メチレンで希釈す
る。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発する。シリ
カゲルクロマトグラフィで精製し、(勾配20%酢酸エ
チル/ヘキサンないし35%酢酸エチル/ヘキサン)表
題化合物を与える。融点95〜97℃。
R*)]−N−[2−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインド−ル−2−イル)−1−オキ
ソ−3−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−オキサジン−3−カルボン酸、メチルエステ
ル
20ml)中にN−[2−(1,3−ジヒドロ−1,3−
ジオキソ−2H−イソインド−ル−2−イル)−1−オ
キソ−3−フェニルプロピル]−O−2−プロペニル−
L−セリン、メチルエステル(13g、29.8mモ
ル)を溶解する。−78℃に冷却し、オゾン/酸素の混
合物をおよそ10分間青色が続くまで通じる。10分間
−78℃で窒素を通じて過剰のオゾンを除去する。メチ
ルスルフィド(60ml、0.82mモル)で処理し、室
温に温める。室温で2.5時間攪拌し、真空で溶媒を蒸
発させ、酢酸エチル(200ml)中に残留物を溶解す
る。水・飽和塩化ナトリウムで洗浄しMgSO4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させ、フォ−ム(13.6g)と
して中間体N−[2−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインド−ル−2−イル)−1−オキ
ソ−3−フェニルプロピル]−O−2−オキソエチル−
L−セリン、メチルエステルを与える。
1/330ml)中にN−[2−(1,3−ジヒドロ−
1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2−イル)
−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−O−2−オキ
ソエチル−L−セリン、メチルエステル(13.6g)
を溶解する。室温で2.5時間攪拌し、真空で溶媒を蒸
発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し(35
%酢酸エチル/ヘキサン)、再結晶し(酢酸エチル/ヘ
キサン)表題化合物(8.52g、68%)を与える。
融点70〜72℃。
α(R*),12bβ]]−7−[(1,3−ジヒドロ
−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2−イ
ル)]−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−
6−オキソ−1H−[1,4]−オキサジノ[3,4−
a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸、ジフェニ
ルメチルエステル
R*)]−N−[2−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインド−ル−2−イル)−1−オキ
ソ−3−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロ−2H
−オキサジン−3−カルボン酸、メチルエステル(2.
5g、5.9mモル)を溶解し、そして滴下により、あ
らかじめ作っておいたトリフルオロメタンスルホン酸
(4.0ml、45mモル)と無水トリフルオロ酢酸
(1.0ml、7.1mモル)の溶液に加える。窒素雰囲
気下に置き、室温で123時間攪拌する。氷(200
g)及び酢酸エチル(200ml)を含有する分液漏斗に
注ぐ。有機相を分離し、水(3×200ml)で洗浄し、
塩化ナトリウム飽和水溶液(100ml)で洗浄する。有
機相を10重量%炭酸水素カリウム(4×40ml)を水
(40ml)で抽出する。一緒にした塩基性の水相を酢酸
エチル(100ml)と重ね、氷浴中で冷却する。滴下に
より、6N塩酸を加えてpHを1に調節する一方、温度
を5〜10℃に保つ。有機相を分離し、水相を酢酸エチ
ル(3×200ml)で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗
浄しMgSO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、残
留物を高真空下で56℃で24時間乾燥し、中間体[4
S−[4α,7α(R*),12bβ]]−7−
[(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソ
インド−ル−2−イル)]−3,4,6,7,8,12
b−ヘキサヒドロ−6−オキソ−1H−[1,4]−オ
キサジノ[3,4−a][2]ベンズアゼピン−4−カ
ルボン酸1.75g,73%を与える。
[4α,7α(R*),12bβ]]−7−[(1,3
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル
−2−イル)]−3,4,6,7,8,12b−ヘキサ
ヒドロ−6−オキソ−1H−[1,4]−オキサジノ
[3,4−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸
(500mg、1.23mモル)を溶解し、ジフェニル
ジアゾメタン(360mg、1.86mモル)で処理す
る。5.5時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させる。シリ
カゲルクロマトグラフィで精製し(勾配20%酢酸エチ
ル/ヘキサンないし35%酢酸エチル/ヘキサン)表題
化合物を得る(563mg、80%)。融点178〜1
81℃(イソプロパノ−ル)。
α(R*),12bβ]]−7−(アミノ)−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オキソ−1H
−[1,4]−オキサジノ[3,4−a][2]ベンズ
アゼピン−4−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル
7α(R*),12bβ]]−7−[(1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2−イ
ル)]−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−
6−オキソ−1H−[1,4]−オキサジノ[3,4−
a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸、ジフェニ
ルメチルエステル(296mg、0.517mモル)を
溶解し、ヒドラジンモノハイドレ−ト(メタノ−ル中の
1M溶液1.1ml、1.1mモル)で処理する。室温で
44時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させ、残留物を塩化
メチレン(10ml)中でスラリ−にする。瀘過して真空
で溶媒を蒸発させ、表題化合物(218mg、95%)
を得る。
(R*),12bβ]]−7−[(5−カルボキシメチ
ル−5−オキソ−シクロペントタイミダゾ−ル)メチル
アミノ]−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ
−6−オキソ−1H−[1,4]−オキサジノ[3,4
−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸 エタノ−ル(500ml)中に4,5−イミダゾ−ルジカ
ルボン酸(31.2g、0.2モル)を溶解し、濃硫酸
(0.5ml)で処理する。60℃に16時間加熱し、冷
却し、溶媒を真空で50%に減少させる。エチルエ−テ
ル(500ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムでそ
して次に塩水で洗浄する。MgSO4で乾燥し、真空で
溶媒を蒸発させ、4,5−(ジカルボエトキシ)イミダ
ゾ−ルを得る。
4,5−(ジカルボエトキシ)イミダゾ−ル(1.06
g、5mモル)及びトリエチルアミン(1.5ml、7.
5mモル)を溶解する。[2−(第三ブチルオキシカル
ボニロキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル]
(1.36g、5.5mモル)を加え、室温で2時間攪
拌する。水(7.5ml)と酢酸エチル(10ml)を加
え、水層を分離し、酢酸エチル(10ml)で洗浄する。
有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を
蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精
製し、N−(カルボ−t−ブチルオキシ)−4,5−
(ジカルボエトキシ)イミダゾ−ルを得る。
−(カルボ−t−ブチルオキシ)−4,5−(ジカルボ
エトキシ)イミダゾ−ル(3.12g、12mモル)を
溶解し−20℃に冷却する。水素化ホウ素リチウム(2
N溶液7ml)で処理し、窒素雰囲気下で数日間攪拌す
る。注意深く水を加え、酢酸エチルと5%塩酸の間に分
配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、N−(カルボ−t−ブチルオキシ)
−4,5−(ジヒドロキシメチル)イミダゾ−ルを得
る。
ロモコハク酸イミド(1.78g、0.01mモル)を
溶解し、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィ
ン(2.62g、0.01mモル)の溶液を加える。N
−(カルボ−t−ブチルオキシ)−4,5−(ジヒドロ
キシメチル)イミダゾ−ル(1.14g、5mモル)の
テトラヒドロフラン(25ml)中の溶液を加え、固体の
ほとんどが溶液に移るまで攪拌する。真空で溶媒を蒸発
させ、残留物を水とエチルエ−テルの間に分配する。有
機層を分離し、水で洗浄する。Na2SO4で乾燥し、溶
媒を真空で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで
精製し、N−(カルボ−t−ブチルオキシ)−4,5−
(ジブロモメチル)イミダゾ−ルを得る。
チルマロネ−ト(15.2ml、0.100モル)を溶解
する。氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中80
%、0.10モル、3.0g)で処理する。溶液が達成
されるまで攪拌し、N−(カルボ−t−ブチルオキシ)
−4,5−(ジブロモメチル)イミダゾ−ル(35.4
g、0.100モル)を加える。30分間攪拌し、次に
水素化ナトリウム(3.0g、0.10モル)を更に加
える。室温で20分間攪拌し、フィルタ−助剤を通して
瀘過し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、5,5−(ジカルボエトキシ)−1
−(カルボ−t−ブチルオキシ)−シクロペントイミダ
ゾ−ルを得る。
5,5−(ジカルボエトキシ)−1−(カルボ−t−ブ
チルオキシ)−シクロペントイミダゾ−ル(21.3
g、60.6mモル)を溶解する。水(14ml)と塩化
リチウム(7.0g、0.16モル)を加える。還流で
4時間加熱し、冷却して水(150ml)と塩化メチレン
(2×150ml)の間に分配する。有機層を水(150
ml)で洗浄し、MgSO4でで乾燥し、そしてシリカゲ
ルつめものを通して5−(カルボエトキシ)−1−(カ
ルボ−t−ブチルオキシ)−シクロペントイミダゾ−ル
を得る。
5ml)中に5−(カルボエトキシ)−1−(カルボ−t
−ブチルオキシ)−シクロペントイミダゾ−ル(9.5
g、34.1mモル)を溶解する。水酸化カリウム
(9.5g、0.17モル)加え、室温で1時間攪拌す
る。水(150ml)とエチルエ−テル(2×150ml)
の間に分配する。水層を塩酸でpH1に酸性にする。塩
化メチレン(2×150ml)で抽出し、Na2SO4で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させ、5−(カルボキシ)−1
−(カルボ−t−ブチルオキシ)−シクロペントイミダ
ゾ−ルを得る。
シ)−1−(カルボ−t−ブチルオキシ)−シクロペン
トイミダゾ−ル(5.9g、23.5mモル)を溶解
し、ジメトキシプロパン(5.8ml、47mモル)と硫
酸(0.8ml)で処理する。室温で1日攪拌する。溶媒
を真空で蒸発させ、塩化メチレン(75ml)で希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム(35ml)で洗浄する。水層を
塩化メチレン(30ml)で抽出し、一緒にした有機層の
ものを塩水(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルのつめものを通
過させ、5−(カルボメトキシ)−1−(カルボ−t−
ブチルオキシ)−シクロペントイミダゾ−ルを与える。
プロピルアミン(3.5ml、25mモルを溶解する。n
−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M溶液、14m
l、22.4mモル)を加える。15分間攪拌し、−78
℃に冷却する。滴下により5−(カルボメトキシ)−1
−(カルボ−t−ブチルオキシ)−シクロペントイミダ
ゾ−ル(5.32g、20mモル)を加え、30分間攪
拌する。t−ブチルブロモアセテ−ト(4.0ml、25
mモル)を加え、徐々に室温に一夜かけて温める。溶液
を塩化アンモニム溶液(10ml)で停止させ、水(25
ml)とエチルエ−テル(50ml)の間に分配する。有機
層を分離し、MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、5−(カル
ボメトキシ)−1−(カルボ−t−ブチルオキシ)−5
−(カルボ−t−ブチルオキシメチル)−シクロペント
イミダゾ−ルを得る。
ml)中に5−(カルボメトキシ)−1−(カルボ−t−
ブチルオキシ)−5−(カルボ−t−ブチルオキシメチ
ル)−シクロペントイミダゾ−ル(3.48g、9.1
7mモル)を溶解する。水酸化カリウム(2.94g、
52mモル)で処理する。室温で3時間攪拌する。水
(75ml)を加え、エチルエ−テル(2×50ml)で抽
出する。一緒にしたエ−テル層を水(75ml)で抽出
し、一緒にした水層を1M酒石酸水溶液で酸性にする
(pH2〜3)。酢酸エチル(2×125ml)で抽出
し、Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。残
留物を塩化メチレン中に取りだし、瀘過して5−(カル
ボキシ)−1−(カルボ−t−ブチルオキシ)−5−
(カルボ−t−ブチルオキシメチル)−シクロペントイ
ミダゾ−ルを与える。
[4α,7α(R*),12bβ]]−7−(アミノ)
−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オ
キソ−1H−[1,4]−オキサジノ[3,4−a]
[2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸、ジフェニルメ
チルエステル(200mg、0.454mモル)とEDC
(130mg、0.68mモル)を溶解する。 5−(カル
ボキシ)−1−(カルボ−t−ブチルオキシ)−5−
(カルボ−t−ブチルオキシメチル)−シクロペントイ
ミダゾ−ル(166mg、0.454mモル)で処理す
る。室温で20時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させる。
残留物を酢酸エチル(50ml)中に溶解し、5%硫酸
(15ml)で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム(1
5ml)で洗浄する。Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒を
蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
[4S−[4α,7α(R*),12bβ]]−7−
[(5−(カルボ−t−ブチルオキシメチル)−5−オ
キソ−1−(カルボ−t−ブチルオキシ)シクロペント
イミダゾ−ル)メチルアミノ]−3,4,6,7,8,
12b−ヘキサヒドロ−6−オキソ−1H−[1,4]
−オキサジノ[3,4−a][2]ベンズアゼピン−4
−カルボン酸、ジフェニルメチルエステを得る。
α,7α(R*),12bβ]]−7−[(5−(カル
ボ−t−ブチルオキシメチル)−5−オキソ−1−(カ
ルボ−t−ブチルオキシ)シクロペントイミダゾ−ル)
メチルアミノ]−3,4,6,7,8,12b−ヘキサ
ヒドロ−6−オキソ−1H−[1,4]−オキサジノ
[3,4−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン
酸、ジフェニルメチルエステ(129mg、0.163m
モル)を溶解し、アニソ−ル(0.19ml、1.7mモ
ル)で処理する。氷−メタノ−ル浴中で冷却し、トリフ
ルオロ酢酸(0.8ml、10mモル)を加え、そして
2.5時間0℃で攪拌する。酢酸エチル(25ml)と塩
水(15ml)の間に分配する。有機層を分離し、塩水
(15ml)で洗浄する。Na2SO4で乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
表題化合物を得る。
(R*),12bβ]]−7−[(5−(カルボキシメ
チル−5−オキソ−4,5,6−トリヒドロ−シクロペ
ンタ[c]フラン)メチルアミノ]−3,4,6,7,
8,12b−ヘキサヒドロ−6−オキソ−1H−[1,
4]−チアジノ[3,4−a][2]ベンズアゼピン−
4−カルボン酸の製造 無水テトラヒドロフラン(30ml)中に3,4−(ジカ
ルボエトキシ)フラン(2.12g、10mモル)を溶
解し、−20℃に冷却する。水素化ホウ素リチウム(2
N溶液、7ml)で処理し、窒素雰囲気下で数日間攪拌す
る。注意深く水を加え、酢酸エチルと5%塩酸の間に分
配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、3,4−(ジヒドロキシメチル)フ
ランを与える。
3,4−(ジヒドロキシメチル)フラン(11.9g、
0.093モル)を溶解し、ジメチルホルムアミド(8
0ml)中のリチウムブロマイド(7.9g、91mモ
ル)の溶液を加える。−50℃に冷却し、窒素雰囲気下
におく。温度を0℃以下に保つ速度で塩化メタンスルホ
ニル(11.8g)を加える。0℃で2時間攪拌し、氷
水上に注ぐ。エチルエ−テルで抽出し、MgSO4で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラ
フィで精製し、3,4−(ジブロモメチル)フランを与
える。
チルマロメ−ト(15.2ml、0.100モル)を溶解
する。氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム(3.0g、
鉱油中の80%、0.10モル)で処理する。溶液が達
成されるまで攪拌し、3,4−(ジブロモメチル)フラ
ン(23.8g、0.100モル)を加える。30分間
攪拌し、次に追加の水素化ナトリウム(3.0g、0.
10モル)を加える。室温で20時間攪拌し、フィルタ
−助剤を通して瀘過し、真空で溶媒を蒸発させる。シリ
カゲルクロマトグラフィで精製し、5,5−(ジカルボ
エトキシ)−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペン
タ[c]フランを与える。
5,5−(ジカルボエトキシ)−2,4,5,6−テト
ラヒドロ−シクロペンタ[c]フラン(15.3g、6
0.6mモル)を溶解する。水(14ml)と塩化リチウ
ム(7.0g、0.16モル)を加える。還流で4時間
加熱し、冷却し、水(150ml)と塩化メチレン(2×
150ml)の間に分配する。有機層を水(150ml)で
洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのつめものを
通して5−(ジカルボエトキシ)−2,4,5,6−テ
トラヒドロ−シクロペンタ[c]フランを得る。
5ml)中に5−(カルボエトキシ)−2,4,5,6−
テトラヒドロシクロペンタ[c]フラン(6.2g、3
4.1mモル)を溶解する。水酸化カリウム(9.5
g、0.17モル)を加え、室温で1時間攪拌する。水
(150ml)とエチルエ−テル(2×150ml)の間に
分配する。水層を塩酸でpH1に酸性にする。塩化メチ
レン(2×150ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させ、5−(カルボキシ)−2,4,
5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]フランを得
る。
シ)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
[c]フラン(3.6g、23.mモル)を溶解し、ジ
メトキシプロパン(5.8ml、47mモル)と硫酸
(0.8ml)で処理する。室温で1日攪拌する。真空で
溶媒を蒸発させ、塩化メチレン(75ml)で希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム(35ml)で洗浄する。水層を塩
化メチレン(30ml)で抽出し、塩水で一緒にした有機
層のものを洗浄し、Na2SO4で乾燥する。真空で溶媒
を蒸発させ、シリカゲルのつめものを通過させ、5−
(カルボメトキシ)−2,4,5,6−テトラヒドロ−
シクロペンタ[c]フランを得る。
プロイルアミン(3.5ml、25mモル)を溶解する。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M溶液、14
ml、22.4mモル)を加える。15分間攪拌し、−7
8℃に冷却する。滴下により5−(カルボメトキシ)−
2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]フ
ラン(3.32g、20mモル)を加え、30分間攪拌
する。t−ブチルブロモアセテ−ト(4.0ml、25m
モル)を加え、徐々に室温に一夜かけて温める。溶液を
塩化アンモニウム溶液(10ml)で停止させ、そして水
(25ml)とエチルエ−テル(50ml)の間に分配す
る。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
5−(カルボメトキシ)−5−(カルボ−t−ブチルオ
キシメチル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロ
ペンタ[c]フランを得る。
ml)中に5−(カルボメトキシ)−5−(カルボ−t−
ブチルオキシメチル)−2,4,5,6−テトラヒドロ
−シクロペンタ[c]フラン(2.6g、9.17mモ
ル)を溶解する。水酸化カリウム(2.94g、52m
モル)で処理する。室温で3時間攪拌する。水(75m
l)を加え、エチルエ−テル(2×50ml)で抽出す
る。一緒にしたエ−テル層を水(75ml)で抽出し、一
緒にした水層を1M酒石酸水溶液で酸性にする(pH2
〜3)。酢酸エチル(2×125ml)で抽出し、Na2
SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。残留物を塩
化メチレン中に取りだし、瀘過して5−(カルボキシ)
−5−(カルボ−t−ブチルオキシメチル)−2,4,
5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]フランを得
る。
[4α,7α(R*),12bβ]]−7−(アミノ)
−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オ
キソ−1H−[1,4]−チアジノ[3,4−a]
[2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル(208mg、0.454mモル)及びEDC
(130mg、0.68mモル)を溶解する。 5−(カル
ボキシ)−5−(カルボ−t−ブチルオキシメチル)−
2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]フ
ラン(121mg、0.454mモル)で処理する。室温
で20分間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させる。残留物を
酢酸エチル(50ml)に溶解し、5%硫酸(15ml)、
次に飽和炭酸水素ナトリウム(15ml)で洗浄する。N
a2SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲ
ルクロマトグラフィで精製し、[4S−[4α,7α
(R*),12bβ]]−7−[(5−カルボ−t−ブ
チルオキシメチル−5−オキソ−2,4,5,6−テト
ラヒドロ−シクロペンタ[c]フラン)メチルアミノ]
−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オ
キソ−1H−[1,4]−チアジノ[3,4−a]
[2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステルを得る。
α,7α(R*),12bβ]]−7−[(5−カルボ
−t−ブチルオキシメチル−5−オキソ−2,4,5,
6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]フラン)メチル
アミノ]−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ
−6−オキソ−1H−[1,4]−チアジノ[3,4−
a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル(115mg、0.163mモル)を溶解
し、アニソ−ル(0.19ml、1.7mモル)で処理す
る。氷−メタノ−ル浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸
(0.8ml、10mモル)を加え、2.5時間0℃で攪
拌する。酢酸エチル(25ml)と塩水(15ml)の間に
分配する。有機層を分離し、塩水(15ml)で洗浄す
る。Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリ
カゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得る。
(R*),12bβ]]−7−[(5−カルボキシメチ
ル−5−オキソ−4,5,6−トリヒドロ−シクロペン
タ[c]チオフェン)メチルアミノ]−3,4,6,
7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オキソ−1H−
[1,4]−チアジノ[3,4−a][2]ベンズアゼ
ピン−4−カルボン酸の製造 無水テトラヒドロフラン(30ml)中に3,4−(ジカ
ルボエトキシ)チオフェン(2.28g、10mモル)
を溶解して−20℃に冷却する。水素化ホウ素リチウム
(2M溶液、7ml)で処理し、窒素雰囲気下で数日間攪
拌する。注意深く水を加え、酢酸エチルと5%塩酸の間
に分配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO
4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロ
マトグラフィで精製し、3,4−(ジヒドロキシメチ
ル)チオフェンを得る。
3,4−(ジヒドロキシメチル)チオフェン(13.4
g、0.093mモル)を溶解し、ジメチルホルムアミ
ド(80ml)中の臭素化リチウム(7.9g、91mモ
ル)の溶液を加える。−50℃に冷却し、窒素雰囲気下
におく。塩化メタンスルホニル(11.8g)を0℃以
下の温度に保たれる速度で加える。0℃で2時間攪拌
し、氷水上に注ぐ。エチルエ−テルで抽出し、MgSO
4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマ
トグラフィで精製し、3,4−(ジブロモメチル)チオ
フェンを得る。
チルマロメ−ト(15.2ml、0.100モル)を溶解
する。氷浴中において冷却し、水素化ナトリム(3.0
g、0.10モル)(鉱油中80%)で処理する。溶液
が達成されるまで攪拌し、3,4−(ジブロモメチル)
チオフェン(25.4g、0.100モル)を加える。
30分間攪拌し、次に追加の水素化ナトリウム(3.0
g、0.10モル)を加える。室温で20分間攪拌し、
フィルタ−助剤を通して瀘過し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、5,5−
(ジカルボエトキシ)−2,4,5,6−テトラヒドロ
−シクロペンタ[c]チオフェンを得る。
5,5−(ジカルボエトキシ)−2,4,5,6−テト
ラヒドロ−シクロペンタ[c]チオフェン(16.2
g、60.6mモル)を溶解する。水(14ml)及び塩
化リチウム(7.0g、0.16モル)を加える。還流
で4時間加熱し、冷却して水(150ml)と塩化メチレ
ン(2×150ml)の間に分配する。有機層を水(15
0ml)で洗浄し、MgSO 4で乾燥し、シリカゲルのつ
めものを通過させて5−(カルボエトキシ)−2,4,
5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]チオフェン
を得る。
5ml)中に5−(カルボエトキシ)−2,4,5,6−
テトラヒドロ−シクロペンタ[c]チオフェン(6.6
8g、34.1mモル)を溶解する。水酸化カリウム
(9.5g、0.17モル)を加え、室温で1時間攪拌
する。水(150ml)とエチルエ−テル(2×150m
l)の間に分配する。水層を塩酸でpH1に酸性にす
る。塩化メチレン(2×150ml)で抽出し、Na2S
O4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、5−(カルボキ
シ)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
[c]チオフェンを得る。
シ)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
[c]チオフェン(3.95g、23.5mモル)を溶
解して、ジメトキシプロパン(5.8ml、47mモル)
及び硫酸(0.8ml)で処理する。室温で6日間攪拌す
る。真空で溶媒を蒸発させ、塩化メチレン(75ml)で
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(35ml)で洗浄す
る。水層を塩化メチレン(30ml)で抽出し、一緒にし
た有機層のものを塩水(30ml)で洗浄し、Na2SO4
で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルのつめ
ものをとおして5−(カルボメトキシ)−2,4,5,
6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]チオフェンを得
る。
プロピルアミン(3.5ml、25mモル)を溶解する。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M溶液、14
ml、22.4mモル)を加える。15分間攪拌し、−7
8℃に冷却する。滴下により、5−(カルボメトキシ)
−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]
チオフェン(3.64g、20mモル)を加え、30分
攪拌する。t−ブロモアセテ−ト(4.0ml、25mモ
ル)を加え、徐々に一夜かけて室温に温める。溶液を塩
化アンモニウム溶液(10ml)で停止させ、水(25m
l)とエチルエ−テル(50ml)の間に分配する。有機
層を分離し、MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、5−(カ
ルボメトキシ)−5−(カルボ−t−ブチルオキシメチ
ル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
[c]チオフェンを得る。
ml)中に5−(カルボメトキシ)−5−(カルボ−t−
ブチルオキシメチル)−2,4,5,6−テトラヒドロ
−シクロペンタ[c]チオフェン(2.7g、9.17
mモル)を溶解する。水酸化カリウム(2.94g、5
2mモル)で処理する。室温で3時間攪拌する。水(7
5ml)を加え、エチルエ−テル(2×50ml)で抽出す
る。一緒にしたエ−テル層を水(75ml)で抽出し、一
緒にした水層を1M酒石酸水溶液で酸性にする(pH2
〜3)。酢酸エチル(2×125ml)で抽出し、Na2
SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。残留物を塩
化メチレン中に取りだし、瀘過して5−(カルボキシ)
−5−(カルボ−t−ブチルオキシメチル)−2,4,
5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]チオフェン
を得る。
[4α,7α(R*),12bβ]]−7−(アミノ)
−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オ
キソ−1H−[1,4]−チアジノ−[3,4−a]
[2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル(208mg、0.454mモル)及びEDC
(130mg、0.68ml)を溶解する。5−(カルボ
キシ)−5−(カルボ−t−ブチルオキシメチル)−
2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]チ
オフェン(128mg、0.454mモル)で処理する。
室温で20時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させる。残留
物を酢酸エチル(50ml)中に溶解し、5%硫酸(15
ml)で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム(15ml)
で洗浄する。Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、[4S−
[4α,7α(R*),12bβ]]−7−[(5−
(カルボ−t−ブチルオキシメチル)−5−オキソ−
2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]チ
オフェン)メチルアミノ]−3,4,6,7,8,12
b−ヘキサヒドロ−6−オキソ−1H−[1,4]−チ
アジノ−[3,4−a][2]ベンズアゼピン−4−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。
α,7α(R*),12bβ]]−7−[(5−(カル
ボ−t−ブチルオキシメチル)−5−オキソ−2,4,
5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]チオフェ
ン)メチルアミノ]−3,4,6,7,8,12b−ヘ
キサヒドロ−6−オキソ−1H−[1,4]−チアジノ
−[3,4−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル(118mg、0.163m
モル)を溶解し、アニソ−ル(0.19ml、1.7mモ
ル)で処理する。氷−メタノ−ル浴中で冷却し、トリフ
ルオロ酢酸(0.8ml、10mモル)を加え、2.5時
間0℃で攪拌する。酢酸エチル(25ml)と塩水(15
ml)の間で分配する。有機層を分離し、塩水(15ml)
で洗浄する。Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物
を得る。
(R*)、12bβ]]−7−[(5−カルボキシメチ
ル−5−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−シク
ロペンタ[c]ピロ−ル)メチルアミノ]−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オキソ−1H
−[1,4]−アザジノ[3,4−a][2]ベンズア
ゼピン−4−カルボン酸
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル
−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−
(S)−3−[(トリフルオロアセチル−2−プロペニ
ル)アミノ]−2−アミノ−プロピオン酸メチルエステ
ル メタノ−ル(500ml)中にNα−(カルボベンジロキ
シ)−β−(アミノ)−L−アラニン(47.6g、
0.2モル)を溶解し、濃硫酸(0.5ml)で処理す
る。60℃で16時間加熱し、冷却し、溶媒を真空で5
0%に減少させる。エチルエ−テル(500ml)で希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次に塩水で洗浄
する。MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、N
α−(カルボベンジロキシ)−β−(アミノ)−L−ア
ラニンメチルエステルを得る。
600ml)中にNα−(カルボベンジロキシ)−β−
(アミノ)−L−アラニンメチルエステル(15.9
g、63mモル)を溶解する。アリルトリクロロアセト
イミデ−ト(26g、128mモル)とトリフルオロメ
タンスルホン酸(5ml、56.6mモル)を加える。室
温で窒素雰囲気下で5時間攪拌し、塩化メチレンで希釈
する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、M
gSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲ
ルクロマトグラフィで精製し、Nα−(カルボベンジロ
キシ)−β−(アリルアミノ)−L−アラニンメチルエ
ステルを得る。
α−(カルボベンジロキシ)−β−(アリルアミノ)−
L−アラニンメチルエステル(663mg、2.27mモ
ル)を溶解する。ピリジン(183μl、2.27mモ
ル)、続いて無水トリフルオロ酢酸(321μl、2.
27mモル)で処理し、室温で一夜攪拌する。エチルエ
−テルと水の間に分配する。有機層を分離し、MgSO
4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマ
トグラフィで精製し、Nα−(カルボベンジロキシ)−
β−(トリフルオロアセチルアリルアミノ)−L−アラ
ニンメチルエステルを得る。
0.86mモル)を入れ、0℃に冷却する。注意深くト
リフルオロ酢酸(5ml)を攪拌しながら加える。溶媒を
蒸発させ、ボロントリス(トリフルオロアセテ−ト)を
得る。
リス(トリフルオロアセテ−ト)(0.3g、0.86
mモル)を溶解し、Nα−(カルボベンジロキシ)−β
−(トリフルオロアセチルアリルアミノ)−L−アラニ
ンメチルエステル(105mg、0.27mモル)を加
える。アルゴン雰囲気下で1時間攪拌し、次に真空で溶
媒を室温で蒸発させる。メタノ−ルを加え、繰返し蒸発
させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、β−
(トリフルオロアセチルアリルアミノ)−L−アラニン
メチルエステル塩酸塩を得る。
(トリフルオロアセチルアリルアミノ)−L−アラニン
メチルエステル塩酸塩(104.8g、0.36mモ
ル)を溶解し、次に0℃に冷却し、4−メチルモルホリ
ン(88ml、0.8モル)を加える。滴下によりテトラ
ヒドロフラン(200ml)中のN−フタロイル−(S)
−フェニルペニルアラニン酸塩化物(108.7g、
0.36モル)の溶液を加える。室温に温め、3時間攪
拌する。瀘過して真空で瀘液を濃縮する。残留物を酢酸
エチル中に溶解し、有機層を分離する。水で洗浄し、次
に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発させ、油を与える。シリカゲルク
ロマトグラフィで精製し、表題化合物を得る。
R*)]−N−[2−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインド−ル−2−イル)−1−オキ
ソ−3−フェニルプロピル]−3,4−ジヒドロ−2H
−4−トリフルオロアセチル−1,4−アザジン−3−
カルボン酸,メチルエステル 塩化メチレン/メタノ−ル(10:1、220ml)中に
N−[2−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2
H−イソインド−ル−2−イル)−1−オキソ−3−フ
ェニルプロピル]−(S)−[(トリフルオロアセチル
−2−プロペニル)アミノ]−2−アミノ−プロピオン
酸メチルエステル(15.8g、29.8mモル)を溶
解する。−78℃に冷却し、オゾン/酸素の混合物をお
よそ10分間青色が続くまで通じる。窒素を10分間−
78℃で通じて過剰のオゾンを除去する。メチルスルフ
ィド(60ml、0.82モル)で処理し、室温に温め
る。室温で2.5時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させ、
残留物を酢酸エチル(200ml)中に溶解する。水と飽
和塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空
で溶媒を蒸発させ、中間体N−[2−(1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2−イ
ル)−1−オキソ−3−フェニルプロピル]N−2−オ
キソエチルメチルエステルを得る。
1、330ml)中にN−[2−(1,3−ジヒドロ−
1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2−イル)
−1−オキソ−3−フェニルプロピル]−(S)−3−
[(トリフルオロアセチル−2−オキソエチル)アミ
ノ]−2−アミノ−プロピオン酸メチルエステル(1
5.9g、29.8mモル)を溶解する。室温で2.5
時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロ
マトグラフィで精製し、表題化合物を得る。
α(R*)、12bβ]]−7−[(1,3−ジヒドロ
−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2−イ
ル)]−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−
6−オキソ−1H−4−トリフルオロアセチル−[1,
4]−アザジノ[3,4−a][2]ベンズアゼピン−
4−カルボン酸,ジフェニルメチルエステル 塩化メチレン(5ml)中に[S−(R*,R*)]−N−
[2−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−
イソインド−ル−2−イル)−1−オキソ−3−フェニ
ルプロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−4−トリフル
オロアセチル−1,4−アザジン−3−カルボン酸メチ
ルエステル(3.04g、5.9mモル)を溶解し、滴
下により、予め調製しておいたトリフルオロメタンスル
ホン酸(4.0ml、45mモル)と無水トリフルオロ酢
酸(1.0ml、7.1mモル)の溶液を加える。窒素雰
囲気におき、室温で123時間攪拌する。氷(200
g)と酢酸エチル(200ml)を含有する分液ロ−トに
注ぐ。有機層を分離し、水(3×200ml)と飽和塩化
ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄する。有機層を1
0重量%炭酸水素カリウム(4×40ml)と水(40m
l)で抽出する。一緒にした塩基性水層を酢酸エチル
(100ml)と重ね、氷浴中で冷却する。滴下により6
N塩酸を加え、pHを1に調節する一方、温度を5〜1
0℃に保つ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×
200ml)で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、M
gSO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発し、高真空化で
56℃で24時間残留物を乾燥し、中間体[4S−[4
α,7α(R*)、12bβ]]−7−[(1,3−ジ
ヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2
−イル)]−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒド
ロ−6−オキソ−1H−4−トリフルオロアセチル−
[1,4]−オキサジノ[3,4−a][2]ベンズア
ゼピン−4−カルボン酸を得る。
α,7α(R*)、12bβ]]−7−[(1,3−ジ
ヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2
−イル)]−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒド
ロ−6−オキソ−1H−4−トリフルオロアセチル−
[1,4]−アザジノ[3,4−a][2]ベンズアゼ
ピン−4−カルボン酸(616mg、1.23mモル)
を溶解し、ジフェニルジアゾメタン(360mg、1.
86mモル)で処理する。5.5時間攪拌し、真空で溶
媒を蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
表題化合物を得る。
α(R*)、12bβ]]−7−(アミノ)−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オキソ−1H
−[1,4]−アザジノ[3,4−a][2]ベンズア
ゼピン−4−カルボン酸,ジフェニルメチルエステル メタノ−ル(5ml)中に[4S−[4α,7α
(R*)、12bβ]]−7−[(1,3−ジヒドロ−
1,3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2−イ
ル)]−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−
6−オキソ−1H−4−トリフルオロアセチル−[1,
4]−アザジノ[3,4−a][2]ベンズアゼピン−
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(345m
g、0.517mモル)を溶解し、ヒドラジンモノハイ
ドレ−ト(メタノ−ル1M溶液、1.1ml、1.1mモ
ル)で処理する。室温で44時間攪拌し、真空で溶媒を
蒸発し、残留物を塩化メチレン(10ml)中にスラリ−
にする。瀘過して真空で溶媒を蒸発し、表題化合物を得
る。
(R*)、12bβ]]−7−[(5−カルボキシメチ
ル−5−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−シク
ロペンタ[c]ピロ−ル)メチルアミノ]−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オキソ−1H
−[1,4]−アザジノ[3,4−a][2]ベンズア
ゼピン−4−カルボン酸 50/50ジオキサン水(25ml)中に3,4−(ジカ
ルボエトキシ)ピロ−ル(1.06g、5mモル)を溶
解し、1N水酸化ナトリウムでpH10に緩衝する。滴
下により10℃でジ−t−ブチルジカルボネ−ト(1.
2g、5.5mモル)のエ−テル溶液を加える。室温に
温めpH10を保持するために、時々緩衝する。クエン
酸ナトリウム/クエン酸緩衝液でpH5に酸性にし、エ
チルエ−テル(3×)で抽出し、MgSO4で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィで精製し、N−(カルボ−t−ブチルオキシ)
−3,4−(ジカルボエトキシ)ピロ−ルを得る。
−(カルボ−t−ブチルオキシ)−3,4−(ジカルボ
エトキシ)ピロ−ル(3.11g、10mモル)を溶解
し、−20℃に冷却する。水素化ホウ素リチウム(2N
溶液、7ml)で処理し、窒素雰囲気下に数日間攪拌す
る。注意深く水を加え、酢酸エチルと5%塩酸の間に分
配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、N−(カルボ−t−ブチルオキシ)
−3,4−(ジヒドロキシメチル)ピロ−ルを得る。
ロモコハク酸イミド(1.78g、0.01モル)を溶
解し、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフェン
(2.62g、0.01モル)の溶液を加える。テトラ
ヒドロフラン(25ml)中のN−(カルボ−t−ブチル
オキシ)−3,4−(ジヒドロキシメチル)ピロ−ル
(1.14g、5mモル)の溶液を加え、固体の殆どが
溶液に移るまで攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ、残留
物を水とエチルエ−テルの間に分配する。有機層を分離
し、水で洗浄する。Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒を
蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、N
−(カルボ−t−ブチルオキシ)−3,4−(ジブロモ
メチル)ピロ−ルを得る。
チルマロメ−ト(15.2ml、0.100モル)を溶解
する。氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム(3.0g、
0.10モル、鉱油中80%)で処理する。溶液が達成
されるまで攪拌し、そしてN−(カルボ−t−ブチルオ
キシ)−3,4−(ジブロモメチル)ピロ−ル(35.
3g、0.100モル)を加える。30分間攪拌し、次
に追加の水素化ナトリウム(3.0g、0.10モル)
を加える。室温で20時間攪拌し、瀘過助剤を通して瀘
過し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグ
ラフィで精製し、5,5−(ジカルボエトキシ)−2−
(カルボ−t−ブチルオキシ)−2,4,5,6−テト
ラヒドロ−シクロペンタ[c]ピロ−ルを得る。
5,5−(ジカルボエトキシ)−2−(カルボ−t−ブ
チルオキシ)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロ
ペンタ[c]ピロ−ル(21.3g、60.6mモル)
を溶解する。水(14ml)と塩化リチウム(7.0g、
0.16モル)を加える。還流で4時間加熱し、冷却
し、水(150ml)と塩化メチレン(2×150ml)の
間に分配する。有機層を水(150ml)で洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、シリカゲルのつめものを通して5−
(カルボエトキシ)−2−(カルボ−t−ブチルオキ
シ)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
[c]ピロ−ルを得る。
(75ml)中に5−(カルボエトキシ)−2−(カルボ
−t−ブチルオキシ)−2,4,5,6−テトラヒドロ
−シクロペンタ[c]ピロ−ル(9.5g、34.1m
モル)を溶解する。水酸化カリウム(9.5g、0.1
7モル)を加え、室温で1時間攪拌する。水(150m
l)とエチルエ−テル(2×150ml)の間に分配す
る。水層を塩酸でpH1に酸性にする。塩化メチレン
(2×150ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、真空
で溶媒を蒸発させ、5−(カルボキシ)−2−(カルボ
−t−ブチルオキシ)−2,4,5,6−テトラヒドロ
−シクロペンタ[c]ピロ−ルを得る。
シ)−2−(カルボ−t−ブチルオキシ)−2,4,
5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]ピロ−ル
(5.9g、23.5mモル)を溶解し、ジメトキシプ
ロパン(5.8ml、47mモル)と硫酸(0.8ml)で
処理する。室温で1日間攪拌する。真空で溶媒を蒸発さ
せ、塩化メチレン(75ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム(35ml)で洗浄する。水層を塩化メチレン
(30ml)で抽出し、一緒にした有機層を塩水(30m
l)で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸
発させ、シリカゲルのつめものを通し、5−(カルボメ
トキシ)−2−(カルボ−t−ブチルオキシ)−2,
4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]ピロ−
ルを得る。
プロピルアミン(3.5ml、25mモル)を溶解する。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M溶液、14
ml、22.4mモル)を加える。15分間攪拌し、−7
8℃に冷却する。滴下により5−(カルボメトキシ)−
2−(カルボ−t−ブチルオキシ)−2,4,5,6−
テトラヒドロ−シクロペンタ[c]ピロ−ル(5.3
g、20mモル)を加え、30分間攪拌する。t−ブチ
ルブロモアセテ−ト(4.0ml、25mモル)を加え、
徐々に一夜かけて室温に温める。溶液を塩化アンモニム
溶液(10ml)で停止させ、水(25ml)とエチルエ−
テル(50ml)の間に分配する。有機層を分離し、Mg
SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲル
クロマトグラフィで精製し、5−(カルボメトキシ)−
5−(カルボ−t−ブチルオキシメチル)−2−(カル
ボ−t−ブチルオキシ)−2,4,5,6−テトラヒド
ロ−シクロペンタ[c]ピロ−ルを得る。
ml)中に5−(カルボメトキシ)−5−(カルボ−t−
ブチルオキシメチル)−2−(カルボ−t−ブチルオキ
シ)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
[c]ピロ−ル(2.92g、9.17mモル)を溶解
する。水酸化カリウム(2.94g、52mモル)で処
理する。室温で3時間攪拌する。水(75ml)を加え、
エチルエ−テル(2×50ml)で抽出する。一緒にした
エ−テル層を水(75ml)で抽出し、一緒にした水層を
1M酒石酸水溶液で酸性にする(pH2〜3)。酢酸エ
チル(2×125ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させる。残留物を塩化メチレン中に取
りだし、瀘過して5−(カルボキシ)−5−(カルボ−
t−ブチルオキシメチル)−2−(カルボ−t−ブチル
オキシ)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペン
タ[c]ピロ−ルを得る。
[4α,7α(R*),12bβ]]−7−(アミノ)
−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オ
キソ−1H−[1,4]−アザジノ[3,4−a]
[2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル(200mg、0.454mモル)及びEDC
(130mg、0.68mモル)を溶解する。5−(カル
ボキシ)−5−(カルボ−t−ブチルオキシメチル)−
2−(カルボ−t−ブチルオキシ)−2,4,5,6−
テトラヒドロ−シクロペンタ[c]ピロ−ル(166m
g、0.454mモル)で処理する。室温で20時間攪拌
し、真空で溶媒を蒸発させる。残留物を塩化メチレン
(50ml)中に溶解し、5%硫酸(15ml)で洗浄し、
次に飽和炭酸水素ナトリウム(15ml)で洗浄する。N
a2SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲ
ルクロマトグラフィで精製し、[4S−[4α,7α
(R*),12bβ]]−7−[(5−(カルボ−t−
ブチルオキシメチル)−5−オキソ−2−(カルボ−t
−ブチルオキシ)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シ
クロペンタ[c]ピロ−ル)メチルアミノ]−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オキソ−1H
−[1,4]−アザジノ[3,4−a][2]ベンズア
ゼピン−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得
る。
α,7α(R*),12bβ]]−7−[(5−(カル
ボ−t−ブチルオキシメチル)−5−オキソ−2−(カ
ルボ−t−ブチルオキシ)−2,4,5,6−テトラヒ
ドロ−シクロペンタ[c]ピロ−ル)メチルアミノ]−
3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オキ
ソ−1H−[1,4]−アザジノ[3,4−a][2]
ベンズアゼピン−4−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル(128mg、0.163mモル)を溶解し、アニ
ソ−ル(0.19ml、1.7mモル)で処理する。氷−
メタノ−ル浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸(0.8m
l、10mモル)を加え、2.5時間0℃で攪拌する。酢
酸エチル(25ml)と塩水(15ml)の間に分配する。
有機層を分離し、塩水(15ml)で洗浄する。Na2S
O4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロ
マトグラフィで精製し、表題化合物を得る。
(R*)、12bβ]]−7−[(5−カルボキシメチ
ル−5−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−シク
ロペンタ[c]ピロ−ル)メチルアミノ]−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オキソ−1H
−[1,4]−N4−トリフルオロアセチル−アザジノ
[3,4−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸
の製造 無水テトラヒドロフラン(15ml)中に[4S−[4
α,7α(R*)、12bβ]]−7−[(5−(カル
ボ−t−ブチルオキシメチル)−5−オキソ−2−(カ
ルボ−t−ブチルオキシ)−2,4,5,6−テトラヒ
ドロ−シクロペンタ[c]ピロ−ル)メチルアミノ]−
3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オキ
ソ−1H−[1,4]−アザジノ[3,4−a][2]
ベンズアゼピン−4−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル(1.79g、2.27mモル)を溶解する。ピリ
ジン(183μl、2.27mモル)で処理し、続いて無
水トリフルオロ酢酸(321μl、2.27mモル)で処
理し、室温で一夜攪拌する。酢酸エチルと水の間に分配
する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製
し、[4S−[4α,7α(R*)、12bβ]]−7
−[(5−(カルボ−t−ブチルオキシメチル)−5−
オキソ−2−(カルボ−t−ブチルオキシ)−2,4,
5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]ピロ−ル)
メチルアミノ]−3,4,6,7,8,12b−ヘキサ
ヒドロ−6−オキソ−1H−[1,4]−N4−トリフ
ルオロアセチル−アザジノ[3,4−a][2]ベンズ
アゼピン−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを
得る。
α,7α(R*)、12bβ]]−7−[(5−(カル
ボ−t−ブチルオキシメチル)−5−オキソ−2−(カ
ルボ−t−ブチルオキシ)−2,4,5,6−テトラヒ
ドロ−シクロペンタ[c]ピロ−ル)メチルアミノ]−
3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−6−オキ
ソ−1H−[1,4]−N4−トリフルオロアセチル−
アザジノ[3,4−a][2]ベンズアゼピン−4−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル(141mg、0.1
63mモル)を溶解し、アニソ−ル(0.19ml、1.
7mモル)で処理する。氷−メタノ−ル浴中で冷却し、
トリフルオロ酢酸(0.8ml、10mモル)を加え、
2.5時間0℃で攪拌する。酢酸エチル(25ml)と塩
水(15ml)の間で分配する。有機層を分離し、塩水
(15ml)で洗浄する。Na2SO4で乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
表題化合物を得る。
β]]−6−[(S)−(5−カルボキシメチル−5−
オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
[c]ピロ−ル)メチルアミノ]−1,2,3,5,
6,7,11b−ヘプタヒドロ−5−オキソ−ピロロ
[2,1−a][2]ベンズアゼピン−3(S)−カル
ボン酸、メチルエステル
レン)−2−(3−ブテニル)グリシンメチルエステル テトラヒドロフラン(250ml)中にジイソプロピルア
ミン(15.4ml、110mモル)を溶解し、窒素雰囲
気下におき、−78℃に冷却する。n−ブチルリチウム
(ヘキサン中の2.7M溶液、39ml、105mモル)
を加える。30分間攪拌し、滴下によりテトラヒドロフ
ラン(25ml)中のN−(フェニルメチレン)グリシン
メチルエステル(17.7g、100mモル)の溶液を
加える。15分間攪拌し、4−ブロモブテン(13.5
g、100mモル)を加え、ゆっくりと室温に温める。
ヘキサメチルホスホルアミド(20ml、100mモル)
を加え、窒素雰囲気下で3時間攪拌する。水中に注ぎ、
エチルエ−テル中に抽出し、塩水で数回洗浄する。Mg
SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、琥珀色の油
(25g)として表題化合物を得る。
ル)グリシンメチルエステル エチルエ−テル(400ml)中にN−(フェニルメチレ
ン)−2−(3−ブテニル)グリシンメチルエステル
(25g)を溶解し、1N塩酸(150ml)と水(15
0ml)とともに攪拌する。アルゴン雰囲気下におき、2
時間攪拌する。水層を分離し、pH9に調節し、クロロ
ホルム中に抽出し、乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、明
るい油として表題化合物を得る(4.5g)。
(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイ
ンド−ル−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロ
ピル]−2−(3−ブテニル)グクリシン、メチルエス
テル 塩化メチレン(30ml)中にN−フタロイル−(S)−
フェニルアラニン(2)(6.0g、20mモル)及び
EEDQ(6.0g、24mモル)を溶解する。2−
(3−ブテニル)グリシンメチルエステル(3.0g、
21mモル)を加え、18時間攪拌する。塩化メチレン
中に注ぎ、10%塩酸(2×100ml)で洗浄し、次に
飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させ、8.3gの黄色の油を得る。シリカゲル
クロマトグラフィ(25%、酢酸エチル/ヘキサン)で
精製し、表題化合物のジアステレオマ−混合物をフォ−
ム(5.2g)として得る。
(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイ
ンド−ル−2−イル)]−(S)−フェニルアラニル]
−2−(3−オキソプロピル)グリシン、メチルエステ
ル 塩化メチレン(100ml)及び無水メタノ−ル(10m
l)中に(S)−N−[2−(1,3−ジヒドロ−1,
3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2−イル)−1
−オキソ−3−フェニルプロピル]−2−(3−ブテニ
ル)−グリシンメチルエステル(4.2g、10mモ
ル)のジアステレオマ−混合物を溶解する。−78℃に
冷却し、青色までオゾンで処理する。酸素で脱気し、メ
チルスルフィド(10ml)とピリジン(0.5ml)を加
える。ゆっくりと室温に温め18時間攪拌する。10%
塩酸で洗浄し、次に塩水で洗浄する。乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させ、表題化合物のジアステレオマ−混合物を
油(4.5g)として得る。
(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイ
ンド−ル−2−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロ
ピル−1,2,3−トリヒドロ−2(S)−ピロ−ルカ
ルボン酸、メチルエステルと(S)−N−[2−(1,
3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド−
ル−2−イル)]−1−オキソ−3−フェニルプロピル
−1,2,3−トリヒドロ−2(R)−ピロ−ルカルボ
ン酸メチルエステル 1,1,1−トリクロロエタン(150ml)中に(S)
−N−[2−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−
2H−イソインド−ル−2−イル)]−(S)−フェニ
ルアラニル]−2−(3−オキソプロピル)グリシンメ
チルエステル(4.5g)のジアステロ−マ混合物を溶
解し、トリフルオロ酢酸(0.5ml)で処理する。還流
で18時間加熱し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマ
トグラフィ(80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、
2(S)−表題化合物(700mg)と2(R)−表題
化合物(600mg)を得る。
1bβ]]−6−[(S)−(1,3−ジヒドロ−1,
3−ジオキソ−2H−イソインド−ル−2−イル)]−
1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−5−
オキソ−ピロロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−
3(S)−カルボン酸,メチルエステル 無水塩化メチレン(10ml)中に(S)−N−[2−
(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイ
ンド−ル−2−イル)]−1−オキソ−3−フェニルプ
ロピル−1,2,3−トリヒドロ−2(S)−ピロ−ル
カルボン酸メチルエステル(338mg、0.836m
モル)を溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(5m
l)に加える。3.5時間攪拌し、氷浴中で冷却し、注
意深く水(25ml)を加える。酢酸エチル(75ml)で
抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム(25ml)で洗浄す
る。Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シ
リカゲルクロマトグラフィ(1:1酢酸エチル/ヘキサ
ン〜2:1酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合
物を白色のフォ−ム(314mg、93%)として得
る。
11bβ]]−6−[(S)−アミノ]−1,2,3,
5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−5−オキソ−ピロ
ロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−3(S)−カ
ルボン酸,メチルエステル メタノ−ル(3ml)中に[6α(R*)、11bβ]]
−6−[(S)−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキ
ソ−2H−イソインド−ル−2−イル)]−1,2,
3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−5−オキソ−
ピロロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−3(S)
−カルボン酸メチルエステル(244mg、0.603
mモル)を溶解し、ヒドラジンモノハイドレ−ト(メタ
ノ−ル中1M溶液0.70ml)で処理し、室温で24時
間攪拌する。追加のヒドラジンモノハイドレ−ト(メタ
ノ−ル中1M溶液0.3ml)を加え、48時間攪拌す
る。フィルタ−助剤を通して瀘過し真空で溶媒を蒸発さ
せ、塩化メチレンを加える。ゆっくりとフィルタ−助剤
とMgSO4の混合物を通過させて瀘過し、次に真空で
溶媒を蒸発させ、表題化合物を黄色の油(181mg)
として得る。
β]−6−[(S)−(5−カルボキシメチル−5−オ
キソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
[c]ピロ−ル)メチルアミノ]−1,2,3,5,
6,7,11b−ヘプタヒドロ−5−オキソ−ピロロ
[2,1−a][2]ベンズアゼピン−3(S)−カル
ボン酸メチルエステル 塩化メチレン(6ml)中に5−(カルボキシ)−2−
(カルボ−t−ブチルオキシ)−5−(カルボ−t−ブ
チルオキシメチル)−2,4,5,6,−テトラヒドロ
−シクロペンタ[c]ピロ−ル(308mg、0.845
mモル)を溶解し、氷−メタノ−ル浴中に冷却し、塩化
オキザリル(0.94ml、11mモル)で処理する。
1.5時間攪拌し、真空で溶媒を0〜5℃で蒸発させ
る。残留物を塩化メチレン(3ml)で希釈し、塩化メチ
レン(6ml)中の[6α(R*)、11bβ]−6−
[(S)−アミノ]−1,2,3,5,6,7,11b
−ヘプタヒドロ−5−オキソ−ピロロ[2,1−a]
[2]ベンズアゼピン−3(S)−カルボン酸メチルエ
ステル(155mg、0.565mモル)の溶液を加え
る。ピリジン(68μl、0.85mモル)を加え、2時
間攪拌する。酢酸エチル(60ml)で希釈し、1N塩酸
(30ml)で洗浄する。そして飽和炭酸水素ナトリウム
(2×30ml)で洗浄する。MgSO4で乾燥し、真空
で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製
し、[6α(R*)、11bβ]−6−[(S)−(5
−カルボ−t−ブチルオキシメチル)−5−オキソ−2
−(カルボ−t−ブチルオキシ)−2,4,5,6−テ
トラヒドロ−シクロペンタ[c]ピロ−ル)メチルアミ
ノ]−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ
−5−オキソ−ピロロ[2,1−a][2]ベンズアゼ
ピン−3(S)−カルボン酸メチルエステルを得る。
(R*)、11bβ]−6−[(S)−(5−カルボ−
t−ブチルオキシメチル)−5−オキソ−2−(カルボ
−t−ブチルオキシ)−2,4,5,6−テトラヒドロ
−シクロペンタ[c]ピロ−ル)メチルアミノ]−1,
2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−5−オキ
ソ−ピロロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−3
(S)−カルボン酸メチルエステル(101mg、0.
163mモル)を溶解し、アニソ−ル(0.19ml、
1.7mモル)で処理する。氷−メタノ−ル浴中で冷却
し、トリフルオロ酢酸(0.8ml、10mモル)を加
え、2.5時間0℃で攪拌する。酢酸エチル(25ml)
と塩水(15ml)の間に分配する。有機層を分離し、塩
水(15ml)で洗浄する。Na2SO4で乾燥し、真空で
溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製
し、表題化合物を得る。
β]]−6−[(S)−(5−カルボキシメチル−5−
オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
[c]ピロ−ル)メチルアミノ]−1,2,3,5,
6,7,11b−ヘプタヒドロ−5−オキソ−ピロロ
[2,1−a][2]ベンズアゼピン−3(S)−カル
ボン酸 メタノ−ル(1.5ml)中に[6α(R*)、11b
β]−6−[(S)−(5−カルボキシメチル)−5−
オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
[c]ピロ−ル)メチルアミノ]−1,2,3,5,
6,7,11b−ヘプタヒドロ−5−オキソ−ピロロ
[2,1−a][2]ベンズアゼピン−3(S)−カル
ボン酸メチルエステル(46mg、0.098mモル)
を0℃で溶解し、1N水酸化リチウム水溶液(0.6m
l、0.6mモル)を0℃で加える。テトラヒドロフラン
を加えて溶液(4ml)を得て、17時間室温で攪拌し、
氷浴中で冷却し、1N塩酸(1ml)を加える。塩化メチ
レン(30ml)と水(15ml)の間に分配し、有機層を
分離する。Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物
を得る。
エンケファリナーゼを阻害する方法を提供しており、こ
の方法は式(I)化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量
を上記の患者に投与することを含めてなる。
は、ハツカネズミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物
又は哺乳類をさす。患者は、急性又は慢性の痛みがある
時に、エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要
としているか、エンドルフィン又はエンケファリンで媒
介される鎮痛効果を必要としている。更に、患者が体
液、電解質、血圧、眼内圧、リ−ニン、又はアルドステ
ロン恒常性の異常を特徴とする病状、例えばこれらに限
定はされないが、高血圧、腎臓病、高アルドステロン血
症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかって
いる時には、エンケファリナ−ゼを阻害する処置を必要
としている。これらの場合に、患者はANPで媒介され
る利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血中アルドス
テロン低下等の効果を必要としている。エンケファリナ
ーゼの阻害は、エンドルフィンとエンケファリンの代謝
的分解を抑制することによって、エンドルフィン又はエ
ンケファリンで媒介される鎮痛効果を提供しよう。エン
ケファリナーゼの阻害は、ANPの代謝的分解を抑制す
ることによって、ANPで媒介される利尿、ナトリウム
排泄増加、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果
を提供しよう。更に、患者は、抑うつ効果を必要とする
時や、アヘン又はモルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の
程度を下げる必要のある時に、エンケファリナーゼを阻
害する処置を必要としている。エンケファリナーゼ阻害
の処置を必要としている患者の確認は、当業者の能力と
知識の範囲内に十分ある。この技術の熟練した臨床医は
臨床試験、身体検査、及び病歴/家族歴を使用すること
によって、エンドルフィン又はエンケファリンで媒介さ
れる鎮痛効果を必要とする患者や、ANPで媒介される
利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血中アルドステ
ロン低下等の効果を必要とする患者を容易に確認でき
る。
効量は、エンケファリナーゼを阻害するのに有効な量、
従ってエンケファリン類を含めたエンドルフィン類とA
NPのような天然の循環系の調節ペプチド類の代謝的分
解を抑制するのに有効な量である。成功を納める処置
は、患者への予防処置、例えば患者が近い将来において
急性又は慢性の痛みに苦しむことになるような手術を受
ける場合の、手術前の処置などをも包含すると理解され
るべきである。
効量は、必要な患者でエンケファリナーゼを阻害するの
に有効な量であって、例えばエンドルフィン又はエンケ
ファリンで媒介される鎮痛効果又はANPで媒介される
利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血中アルドステ
ロン低下等の効果をもたらす量である。
は、慣用の技術を用いて、また類似の状況下に得られる
結果を観察することによって、容易に決定できる。有効
投与量を決定するには、患者の種類、その体格、年齢、
及び全般的健康;関与している特定の病気;関与の程度
や病気の程度;個々の患者の応答;投与される特定化合
物;投与方式;投与される製剤の生物学的利用率特性;
選ばれる最適投薬計画;及び併用薬剤の使用を含めた幾
つかの因子が考慮されるが、これらに限定はされない。
効量は、一般に1日当たり体重kg当たり約0.01ミリグラ
ム(mg/kg/日)〜約20 mg/kg/日の範囲にあろう。約0.1
mg/kg〜約10 mg/kgの一日量が好ましい。
者に式(I)の化合物の有効ACE阻害量を投与するこ
とからなる、そのような患者中のACEを阻害する方法
を提供する。患者が高血圧、慢性の欝血性心麻痺、高ア
ルドステロン血症、又は認識の病気にかかっているとき
は、患者はACEを抑制する処置を必要としている。A
CEの抑制はアンギオテンシンIIの水準を減少させ、従
ってアンギオテンシンIIによって生じる血管拡張、高血
圧及び高アルドステロン血症効果を抑制する。式(I)
の化合物のACE阻害有効量は、例えば、必要とする患
者における降圧効果を生じるACEの阻害有効量であ
る。ACE阻害有効量及びACE阻害有効投与量はエン
ケファンリナ−ゼ阻害有効量及び投与量について上に記
載されたのと同じである。
は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化合物の生
物利用を可能とする任意の形式又は方式で投与できる。
例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直
腸経由などで化合物を投与できる。経口投与が一般に好
ましい。処方剤を調製する当業者は、処置すべき病状、
病気の段階、その他関連の状況に応じて、適切な投与形
式及び方式を容易に選択できる。
上受け入れられる担体又は付形剤と組み合わせることに
よってつくられる製剤組成物又は薬剤の形で投与でき、
担体や付形剤の割合と性質は選ばれた投与経路及び標準
的な製剤実施法によって決定される。
活性担体と混合又はそれ以外の方法で組み合わせた式
(I)化合物を含めてなる組成物類を提供している。これ
らの組成物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都
合のよい手段として、又は製剤組成物として有用であ
る。式(I)化合物の検定可能量は、当業者に周知の認め
られた標準的な検定手順及び技法によって容易に測定可
能な量である。式(I)化合物の検定可能量は、一般に組
成物の約0.001〜約75重量%の範囲にあろう。不活性担
体は、式(I)化合物を分解しないか、又はそうでない場
合に、共有結合的に反応しないような任意の材料であり
うる。適当な不活性担体の例は、水;高性能液体クロマ
トグラフィ(HPLC)分析で一般に有用な水性緩衝液;ア
セトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶
媒;及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤である。
受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の
方法で組み合わせた式(I)化合物の有効量を含めてなる
製剤組成物類を提供している。
の方法で調製される。担体又は付形剤は、活性成分のビ
ヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は
液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術
で周知である。製剤組成物は経口又は非経口用に適合化
され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で
患者に投与できる。
食用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチン
カプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治
療投与のためには、式(I)化合物には付形剤が混入さ
れ、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸
濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形
で使用できる。これらの製剤は少なくとも4%の活性成
分である式(I)化合物を含有すべきであるが、特定形式
によって変わり、単位の重量の4%〜約70%であるのが
好都合である。組成物中に存在する活性成分の量は、投
与に適した単位適量形式が得られる量である。
は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。すなわ
ち結合剤、例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム
又はゼラチン;付形剤、例えば澱粉又は乳糖;崩壊剤、
例えばアルギニン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉
等;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステ
ロテックス;滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素;及び
甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリンを含有できる。また
香料、例えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオ
レンジフレ−バーが加えられる。適量単位形式がカプセ
ルであるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担
体、例えばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し
得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変
更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有でき
る。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の
腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほ
か、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色
剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造
するのに使用される材料は、製薬上純粋なもので、使用
される量において無毒であるべきである。
溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくと
も0.1%の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重
量の0.1〜約50%の範囲に及びうる。このような組成物
中に存在する活性成分の量は、適当な投与量が得られる
量である。
の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用
水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ−
ル、グリセリン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶
媒;抗細菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパ
ラベン;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫
酸ナトリウム;キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン
四酢酸;緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸
塩;及び毒性を調整する試薬、例えば塩化ナトリウムや
デキストロ−ス。非経口製剤は、ガラス又はプラスチッ
ク製のアンプル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与
量バイアル中に封入できる。
関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種
の群及び立体配置が式(I)化合物類の最終用途にとって
好ましい。
の化合物が好ましい。B2が水素又はアルコキシである
式(I)の化合物が好ましい。R1とR3が水素で、nが
0である式(I)の化合物が好ましい。
性体を含めた種々の異性体形で存在しうることが勿論理
解される。さらに本発明は、それらの種々の構造及び立
体異性体配置における式(I)の化合物を、個々の異性
体及び異性体の混合物として包含することが理解され
る。
の最終用途に特に好ましい: [4S−[4α,7α(R*),12bβ]]−7−
[(2−カルボキシメチル−2−オキソインダン)メチ
ルアミノ]−1,2,3,4,6,7,8,12b−オ
クタヒドロ−6−オキソピリド[2,1−a][2]ベ
ンズアゼピン−4−カルボン酸、[4S−[4α,7α
(R*),12bβ]]−7−[(2−ピバロイロキシ
メチルカルボキシメチル−2−オキソインダン)メチル
アミノ]−1,2,3,4,6,7,8,12b−オク
タヒドロ−6−オキソピリド[2,1−a][2]ベン
ズアゼピン−4−カルボン酸、[4S−[4α,7α
(R*),12bβ]]−7−[(2−カルボキシメチ
ル−2−オキソインダン)メチルアミノ]−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−オキ
ソピリド[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4−カ
ルボン酸,ピバロイロキシメチルエステル、[4S−
[4α,7α(R*),12bβ]]−7−[(2−ピ
バロイロキシメチルカルボキシメチル−2−オキソイン
ダン)メチルアミノ]−1,2,3,4,6,7,8,
12b−オクタヒドロ−6−オキソピリド[2,1−
a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸,ピバロイ
ロキシメチルエステル。
及びACE阻害剤としての本発明化合物類の有用性を例
示している。
的に精製される。酵素はマルフロイ(Malfroy)及びシ
ュワーツ(Schwartz)の方法[J. Biol. Chem. 259巻143
65-14370頁(1984年)]に従って、トリトンX-100を使
用するか、又はアルメノフ(Almenoff)及びオーロウス
キ(Orlowski)の方法[Biochem. 22巻590-599頁(1983
年)]の方法に従って蛋白分解処理を用いて、微絨毛フ
ラクションから抽出される。酵素は、ファーマシアFP
LC系を使用する陰イオン交換クロマトグラフィ(Mono
QTMカラム、ファーマシア)によって更に精製され
る。酵素活性は、フロレンティン(Florentin)ら[Ana
l. Biochem. 141巻62-69頁(1984年)]又はアルメノフ
及びオーロウスキ[J. Neurochemistry 42巻151-157頁
(1984年)]の蛍光分析法によって測定できる。酵素は
25℃の50 mM HEPES緩衝液(pH 7.4)中で、基質ダンシ
ル-D-AlaGly(p-ニトロ)PheGly(Km=40μM)12μMを含
有する3.0 ml反応容量として検定される。基質(及び阻
害剤)は、DMSO中の濃厚原液から添加される(0.1 mlの
DMSO最終容量まで)。反応を開始させるために、小容量
の酵素(FPLC精製蛋白約0.1μg)を加え、蛍光計(339
nmで励起、562 nmで発光)を用いて、蛍光増加率を連続
記録する。
al. Biochem. 95, 540-548(1979)]によって記載された
分光光度的な基質を用い、そしてライアン[Methods of
Enzaymatic Analysis, 第3編、H. U. ベルグマイヤ−
編、V巻、Verlag Chemie,ワインハイム、1983 20〜34
頁]によって記載された緩衝系を使用してモニタ−され
る。
本発明化合物類がエンケファリナーゼ阻害剤並びにAC
E阻害剤であることを示している。 表1 エンケファリナーゼ阻害剤及びACE阻害剤としての式(I)化合物類のKi値 式(1)化合物 エンケファリナーゼKi(nM) ACEKi(nM) 102,353 <0.2 <104 101,137 0.4 102,353=[4S−[4α,7α(R*),12
bβ]]−7−[(2−カルボキシメチル−2−オキソ
インダン)メチルアミノ]−1,2,3,4,6,7,
8,12b−オクタヒドロ−6−オキソピリド[2,1
−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸 100,137=[4S−[4α,7α(R*),12
bβ]]−7−[(1−カルボキシメチル−1−オキソ
シクロペンタン)メチルアミノ]−1,2,3,4,
6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−オキソピリド
[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸
Claims (36)
- 【請求項1】 式 【化1】 〔式中B1とB2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
OR2であって、R2がC 1〜C4アルキル又はAr−Y基
であって、Arがアリ−ルであり、Yが水素又はC1〜
C4アルキルであるか、又はB1とB2が隣接する炭素原
子に結合している時はB1とB2は該隣接する炭素原子と
一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成すること
もでき、 Aは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR4又はNCOR5
であり、ここでR4は水素、C1〜C4アルキル又はAr
−Y−基であり、R5は−CF3、C1〜C10アルキル又
はAr−Y基であり、 R3は水素又は−CH2OC(O)C(CH3)3であり、 R1は水素、C1〜C4アルキル又は−CH2OC(O)C
(CH3)3であり、 mは1〜3の整数であり、 Qは式 【化2】 の基であり、ここでZはO、NH又はSであり、m'は
1〜5の整数である〕を有する化合物。 - 【請求項2】 Qが 【化3】 である請求項1に記載の化合物。
- 【請求項3】 Aがメチレンである請求項2に記載の化
合物。 - 【請求項4】 R1とR3が水素である請求項3に記載の
化合物。 - 【請求項5】 mが0である請求項4に記載の化合物。
- 【請求項6】 mが1である請求項4に記載の化合物。
- 【請求項7】 mが2である請求項4に記載の化合物。
- 【請求項8】 Qが 【化4】 である請求項1に記載の化合物。
- 【請求項9】 Aがメチレンである請求項8に記載の化
合物。 - 【請求項10】 R1とR3が水素である請求項9に記載
の化合物。 - 【請求項11】 mが0である請求項10に記載の化合
物。 - 【請求項12】 Aが−O−である請求項1に記載の化
合物。 - 【請求項13】 Aが−S−である請求項1に記載の化
合物。 - 【請求項14】 Aが−NH−である請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項15】 式 【化5】 〔式中B1とB2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
OR2であって、R2がC 1〜C4アルキル又はAr−Y基
であって、Arがアリ−ルであり、Yが水素又はC1〜
C4アルキルであるか、又はB1とB2が隣接する炭素原
子に結合している時はB1とB2は該隣接する炭素原子と
一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成すること
もでき、 Aは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR4又はNCOR5
であり、ここでR4は水素、C1〜C4アルキル又はAr
−Y−基であり、R5は−CF3、C1〜C10アルキル又
はAr−Y基であり、 R3は水素又は−CH2OC(O)C(CH3)3であり、 R1は水素、C1〜C4アルキル又は−CH2OC(O)C
(CH3)3であり、mは1〜3の整数であり、 Qは式 【化6】 の基であり、ここでZはO、NH又はSであり、m'は
1〜5の整数である〕を有する化合物のエンケファリナ
−ゼ阻害有効量を含んでいるエンケファリナ−ゼ阻害
剤。 - 【請求項16】 エンドルフィン又はエンケファリン媒
介の鎮痛効果を必要とする患者用である請求項15に記
載の阻害剤。 - 【請求項17】 ANP媒介降圧効果を必要とする患者
用である請求項15に記載の阻害剤。 - 【請求項18】 ANP媒介利尿効果を必要とする患者
用の請求項15に記載の阻害剤。 - 【請求項19】 欝血性心麻痺(欝血性心不全)にかか
った患者用の請求項15に記載の阻害剤。 - 【請求項20】 式 【化7】 〔式中B1とB2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
OR2であって、R2がC 1〜C4アルキル又はAr−Y基
であって、Arがアリ−ルであり、Yが水素又はC1〜
C4アルキルであるか、又はB1とB2が隣接する炭素原
子に結合している時はB1とB2は該隣接する炭素原子と
一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成すること
もでき、 Aは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR4又はNCOR5
であり、ここでR4は水素、C1〜C4アルキル又はAr
−Y−基であり、R5は−CF3、C1〜C10アルキル又
はAr−Y基であり、 R3は水素又は−CH2OC(O)C(CH3)3であり、 R1は水素、C1〜C4アルキル又は−CH2OC(O)C
(CH3)3であり、mは1〜3の整数であり、 Qは式 【化8】 の基であり、ここでZはO、NH又はSであり、m'は
1〜5の整数である〕を有する化合物のACE阻害有効
量を含んでいるACEの阻害剤。 - 【請求項21】 降圧効果を必要とする患者用の請求項
20に記載の阻害剤。 - 【請求項22】 認識を強める効果を必要とする患者用
の請求項20に記載の阻害剤。 - 【請求項23】 欝血性心麻痺にかかっている患者用の
請求項20に記載の阻害剤。 - 【請求項24】 不活性担体と混合又は他の方法で一緒
になっている請求項1に記載の化合物の検定可能な量を
含んでいる組成物。 - 【請求項25】 1又はそれ以上の製薬上受け入れられ
る担体又は賦形剤と混合又は他の方法で一緒にされてい
る請求項1に記載の化合物の免疫抑制有効量を含んでい
る製剤組成物。 - 【請求項26】 [4S−[4α,7α(R*),12
bβ]]−7−[(2−カルボキシメチル−2−オキソ
インダン)メチルアミノ]−1,2,3,4,6,7,
8,12b−オクタヒドロ−6−オキソピリド[2,1
−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸である請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項27】 [4S−[4α,7α(R*),12
bβ]]−7−[(2−カルボキシメチル−2−オキソ
インダン)メチルアミノ]−1,2,3,4,6,7,
8,12b−オクタヒドロ−6−オキソピリド[2,1
−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸,ピバロ
イロキシメチルエステルである請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項28】 [4S−[4α,7α(R*),12
bβ]]−7−[(2−ピバロイロキシメチルカルボキ
シメチル−2−オキソインダン)メチルアミノ]−1,
2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−
オキソピリド[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4
−カルボン酸,ピバロイロキシメチルエステルである請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項29】 [4S−[4α,7α(R*),12
bβ]]−7−[(2−ピバロイロキシメチルカルボキ
シメチル−2−オキソインダン)メチルアミノ]−1,
2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−
オキソピリド[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4
−カルボン酸である請求項1に記載の化合物。 - 【請求項30】 [4S−[4α,7α(R*),12
bβ]]−7−[(1−カルボキシメチル−1−オキソ
シクロペンタン)メチルアミノ]−1,2,3,4,
6,7,8,12b−オクタヒドロ−6−オキソピリド
[2,1−a][2]ベンズアゼピン−4−カルボン酸
である請求項1に記載の化合物。 - 【請求項31】 式 【化9】 〔式中B1とB2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
OR2であって、R2がC 1〜C4アルキル又はAr−Y基
であって、Arがアリ−ルであり、Yが水素又はC1〜
C4アルキルであるか、又はB1とB2が隣接する炭素原
子に結合している時はB1とB2は該隣接する炭素原子と
一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成すること
もでき、 Aは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR4又はNCOR5
であり、ここでR4は水素、C1〜C4アルキル又はAr
−Y−基であり、R5は−CF3、C1〜C10アルキル又
はAr−Y基であり、 R3は水素であり、 R1は水素であり、 mは1〜3の整数であり、 Qは式 【化10】 の基であり、ここでZはO、NH又はSであり、m'は
1〜5の整数である〕の化合物を製造する方法におい
て、 式 【化11】 〔式中B1、B2、A及びmは上に定義のとおりであり、
R1はt−ブチルである〕の化合物を酸と反応させるこ
とからなる方法。 - 【請求項32】 式 【化12】 〔式中B1とB2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
OR2であって、R2がC 1〜C4アルキル又はAr−Y基
であって、Arがアリ−ルであり、Yが水素又はC1〜
C4アルキルであるか、又はB1とB2が隣接する炭素原
子に結合している時はB1とB2は該隣接する炭素原子と
一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成すること
もでき、 Aは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR4又はNCOR5
であり、ここでR4は水素、C1〜C4アルキル又はAr
−Y−基であり、R5は−CF3、C1〜C10ルキル又は
Ar−Y基であり、 R3は−CH2OC(O)C(CH3)3であり、 R1は−CH2OC(O)C(CH3)3であり、 mは1〜3の整数であり、 Qは式 【化13】 の基であり、ここでZはO、NH又はSであり、m'は
1〜5の整数である〕の化合物を製造する方法におい
て、式 【化14】 〔式中B1、B2、A及びmは上に定義のとおりであり、
R1とR3は水素である〕の化合物を適当な塩基の存在下
でピバリン酸クロロメチルと反応させることからなる方
法。 - 【請求項33】 式 【化15】 〔式中B1とB2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
OR2であって、R2がC 1〜C4アルキル又はAr−Y基
であって、Arがアリ−ルであり、Yが水素又はC1〜
C4アルキルであるか、又はB1とB2が隣接する炭素原
子に結合している時はB1とB2は該隣接する炭素原子と
一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成すること
もでき、 Aは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR4又はNCOR5
であり、ここでR4は水素、C1〜C4アルキル又はAr
−Y−基であり、R5は−CF3、C1〜C10アルキル又
はAr−Y基であり、 R3は水素であり、 R1はC1〜C4アルキルであり、 mは1〜3の整数であり、 Qは式 【化16】 の基であり、ここでZはO、NH又はSであり、m'は
1〜5の整数である〕の化合物を製造する方法におい
て、式 【化17】 〔式中B1、B2、A及びmは上に定義のとおりであり、
R1はC1〜C4アルキルである〕の化合物を水素の存在
下でパラジウム/炭素と反応させることからなる方法。 - 【請求項34】 式 【化18】 〔式中B1とB2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
OR2であって、R2がC 1〜C4アルキル又はAr−Y基
であって、Arがアリ−ルであり、Yが水素又はC1〜
C4アルキルであるか、又はB1とB2が隣接する炭素原
子に結合している時はB1とB2は該隣接する炭素原子と
一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成すること
もでき、 Aは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR4又はNCOR5
であり、ここでR4は水素、C1〜C4アルキル又はAr
−Y−基であり、R5は−CF3、C1〜C10アルキル又
はAr−Y基であり、 R3は−CH2OC(O)C(CH3)3であり、 R1はC1〜C4アルキルであり、 mは1〜3の整数であり、 Qは式 【化19】 の基であり、ここでZはO、NH又はSであり、m'は
1〜5の整数である〕の化合物を製造する方法におい
て、式 【化20】 〔式中B1、B2、A、m及びR1は上に定義のとおりで
あり、R3は水素である〕の化合物を適当な塩基の存在
下でピバリン酸クロロメチルと反応させることからなる
方法。 - 【請求項35】 式 【化21】 〔式中B1とB2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
OR2であって、R2がC 1〜C4アルキル又はAr−Y基
であって、Arがアリ−ルであり、Yが水素又はC1〜
C4アルキルであるか、又はB1とB2が隣接する炭素原
子に結合している時はB1とB2は該隣接する炭素原子と
一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成すること
もでき、 Aは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR4又はNCOR5
であり、ここでR4は水素、C1〜C4アルキル又はAr
−Y−基であり、R5は−CF3、C1〜C10アルキル又
はAr−Y基であり、 R3は−CH2OC(O)C(CH3)3であり、 R1は水素であり、 mは1〜3の整数であり、 Qは式 【化22】 の基であり、ここでZはO、NH又はSであり、m'は
1〜5の整数である〕の化合物を製造する方法におい
て、式 【化23】 〔式中B1、B2、A、m及びR3は上に定義のとおりで
あり、R1はC1〜C4アルキルである〕の化合物を塩基
と反応させることからなる方法。 - 【請求項36】 式 【化24】 〔式中B1とB2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
OR2であって、R2がC 1〜C4アルキル又はAr−Y基
であって、Arがアリ−ルであり、Yが水素又はC1〜
C4アルキルであるか、又はB1とB2が隣接する炭素原
子に結合している時はB1とB2は該隣接する炭素原子と
一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成すること
もでき、 Aは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR4又はNCOR5
であり、ここでR4は水素、C1〜C4アルキル又はAr
−Y−基であり、R5は−CF3、C1〜C10アルキル又
はAr−Y基であり、 R3は水素であり、 R1は−CH2OC(O)C(CH3)3であり、 mは1〜3の整数であり、 Qは式 【化25】 の基であり、ここでZはO、NH又はSであり、m'は
1〜5の整数である〕の化合物を製造する方法におい
て、式 【化26】 〔式中B1、B2、A及びmは上に定義のとおりであり、
R1はCH2OC(O)−C)CH3)3である〕の化合物
を水素の存在下でパラジウム/炭素と反応させることか
らなる方法。
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