KR910002549B1 - 치환된 디펩티드 및 이의 제조방법 - Google Patents

치환된 디펩티드 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 디펩티드 및 이의 제조방법
본 발명은 진통제로서 유용한 신규의 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 에난티오머나 부분입체이성체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 아다만틸메틸, 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬메틸 또는 A－Xm－CnH2n－[여기서, X는 산소 또는 황이고; A는 그룹 Y(이 Y는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 2－ 또는 3－ 푸라닐, 2－ 또는 3－티에닐 또는 페닐(이 페닐은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환될 수 있다)이다)로 치환될 수 있는 페닐, 벤질(이의 페닐환은 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있다), 1－ 또는 2－나프틸, 2－ 또는 3－ 푸라닐, 또는 2－ 또는 3－티에닐이며 ; m은 0 또는 1이고; n은 0,1,2,3 또는 4이다]이고 ; R2및 R6는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, B－Xm－CnH2n－O－(여기서, B는 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있는 페닐, 또는 1－ 또는 2－나프틸이고, X,m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, 단 n이 0일 때 m 또한 0이다), －OCH2OCO－알킬(여기서, 알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), －OCH2CO－페닐(여기서, 페닐환은 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있다), 1－글리세릴,
Figure kpo00002
(여기서, R7은 수소,
탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있는 페닐이고, R8은 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이다)이거나; R2는 또한 NR7R8(여기서, R7및 R8은 상기에서 정의한 바와 같다) 알 수 있고 ; R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬메틸, 2－또는 3－티에닐메틸, 2－또는 3－푸라닐메틸, 1－또는 2－나프틸메틸 또는 벤질(이의 페닐환은 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있다)이고; R4는 D－CnH2n－Om[여기서, D는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 그룹 Z(이 Z는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환될 수 있는 페닐이고 ; m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다]이고 ; R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고 ; p는 0,1 또는 2이며 ; 단, R1이 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬메틸 또는 A－Xm－CnH2n－[여기서, (i) A는 상기에서 정의한 바와 같으나, 단, A가 페닐 또는 벤질인 경우에 페닐그룹 또는 벤질 그룹중의 페닐잔기가 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬 중에서 선택된 그룹 Y'에 의해 임의로 치환되며 ; n이 0이고 m이 0이거나, n이 1내지 4이고 m이 0 또는 1이며 ; X는 산소이거나, (ii) A는 상기에서 정의한 그룹 Y'에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 벤질이고 ; n은 1 내지 4이고 ; m은 1이며 ; X는 황이다] : 이고, R3이 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬메틸, 2－ 또는 3－티에닐메틸, 2－또는 3－푸라닐메틸, 1－또는 2－나프틸메틸 또는 벤질(이의 페닐환은 상기에서 정의한 그룹 Y'에 의해 치환될 수 있다)이고 ; R4가 D－CnH2n－Om[여기서, (i) D는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 상기에서 정의한 그룹 Y'에 의해 치환될 수 있는 페닐이고 ; m은 0이며 ; n은 1내지 4이거나, (ii) D는 수소, 또는 그룹 Y'에 의해 임의로 치환된 페닐이고 ; m 및 n은 모두 0이다]이며, R5및 p가 상기에서 정의한 바와 같을 경우, R2및 R6중 적어도 하나는 B－Xm－CnH2n－O－[여기서, (i) B 및 X는 상기에서 정의한 바와 같고; m이 1이며, n이 1내지 4이거나, (ii) B는 1－ 또는 3－ 푸라닐, 2－ 또는 3－ 티에닐 또는 페닐(이는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬에 의해 치환될 수 있다)로 치환된 페닐이고 ; m이 0이며; n은 0 또는 1 내지 4이다], 피발로일옥시메톡시,
Figure kpo00003
페닐(이의 페닐 그룹은 상기에서 정의한 그룹 Y에 의해 치환될 수 있다), 1-글리세릴,
Figure kpo00004
(여기서, R7및 R8은 상기에서 정의한 바와 같다) 중에서 선택되어야 하거나, R2는 -NR7R8[여기서, R7은 1－또는 3－푸라닐, 2－또는 3－티에닐, 또는 페닐(이는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬에 의해 치환될 수 있다)로 치환된 페닐이고, R8은 상기에서 정의한 바와 같다] 중에서 선택된다.
엔케파린(Enkephalin)은 천연의 아편제 수용체 효능제이며, 두 종류의 펜타펩티드, 즉 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH (메티오닌-엔케파린)와 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH(로이신-엔케파린)의 혼합물인 것으로 생간된다. 이하 본 명세서에서는 엔케파린이란 명칭을 일반적으로 그와 같은 모든 화합물들을 포함하는 것으로 사용한다.
문헌에는 엔케파린을 래트의 뇌실에 주입하였을때 심한 무통각증이 나타났다고 기술되어 있다[참조 : Beluzzi et al., Nature, 260, 625(1976)]. 또한, 당해 기술 분야에서 엔케파린이 일반적으로 엔케파리나제(이는 또한 천연적으로 생성된다)로서 알려져 있는 인근의 효소에 의해 영향받으며, 엔케파리나제에 의해 불활성화되는 것으로 공지되어 있다.
유럽 특허원 제 79105015.6호 (특허공보 제 12401호)에는 고혈압 억제 효과를 나타내는 특정한 디펩티드 유도체에 관해 기술되어 있다.
유럽 특허원 제 81110337.3호 (특허공보 제 54862호)에는 엔케파리나제 억제 활성을 나타내는 특정한 디펩티드 화합물에 관해 기술되어 있다.
일반식( I )에서 별표는 비대칭(키랄) 중심이 될 수 있는 탄소 원자들을 표시한 것이다. 본 발명은 순수한 형태 또는 혼합된 형태로 상기 중심에서의 모든 이성체들을 포함한다.
일반식( I )의 화합물 중 중요한 화합물 그룹은, R4가 상기에서 정의한 그룹 D－CnH2n－Om－이며, 여기서 n과 m의 합은 1이상인 화합물, 즉 R4가 수소는 아닌 화합물이다. 이러한 R4그룹의 예를 들면, 히드록시, 메톡시, 메틸 및 벤질이 있는데, 그 중 메틸 및 벤질이 바람직하다. R4가 상기와 같을 경우, 일반식( I )의 다른 그룹은 하기와 같은 것이 바람직하다(상기에서 정의된 단서 포함) : R1은 염소, 메톡시, 메틸 또는 페닐에 의해 임의로 파라 치환된 벤질, 2－페닐에틸, 또는 1－ 또는 2－나프틸메틸이며, 가장 바람직하게는 벤질 또는 p－페닐벤질이고, R2및 R6는 서로 동일하거나 상이하며, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 2－페녹시에톡시, 1－글리세릴,
Figure kpo00005
또는 (2,2－디메틸－1－옥소프로폭시) 메톡시이고, 가장 바람직하게는 히드록시, 2－페녹시에톡시, 1－글리세릴,
Figure kpo00006
및 (2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시중에서 선택되며, R3는 벤질, p-메틸벤질, p－페닐벤질, 1－나프틸메틸 또는 3－티에닐메틸이며, 가장 바람직하게는 벤질 또는 p－페닐벤질이고, R5는 수소이다.
일반식( I )의 화합물 중 또 다른 중요한 그룹은, R2및 R6중 하나가 2－페녹시에톡시, 1－글리세릴,
Figure kpo00007
및 (2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시 중에서 선택되고 다른 하나는 상기 그룹 중에서 선택되거나 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시인 화합물이다. R2및 R6가 이와 같을 경우, 바람직한 R1, R3및 R5는 전술한 바와 같고, 바람직한 R4는 수소, 메틸 및 벤질이다.
p는 1인 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 다른 설명이 없는 한, 알킬 및 알콕시란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 탄소쇄를 갖는 그룹이다. 피발로일옥시메틸이란 용어는 (2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메틸 그룹에 대한 통상적인 일반명이다.
할로겐에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다. 특정한 일반식( I )의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산과 함께 염을 형성한다. 염산, 황산, 아세트산, 말레산, 푸마르산 등을 사용할 수 있다.
R2및/ 또는 R6가 히드록시인 일반식( I )의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염기와 함께 염을 형성한다. 이러한 목적으로 사용되는 적절한 염기의 예로는 탄산나트륨과 탄산칼륨 이외에도 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘이 있다. 이외에도, 약제학적으로 허용되는 아민(예 : 암모니아, N－메틸글루카민, 벤질아민 및 모르폴린)과 반응하여 형성된 염도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 범주에 속하는 일반식 ( I )의 특정 화합물들은 하기와 같은 명칭을 갖는 화합물들이다:
1. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메틸 에스테르 ;
2. N－[N－[L－[1－메틸메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메틸에스테르 ;
3. N－[N－[L－1－카복시－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌;
4. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메틸 에스테르;
5. N－[N－L－1－카복시－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌;
6. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메틸 에스테르;
7. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메틸 에스테르;
7A. N－[L－1－카복시－2－페닐에틸]－1－페닐알라닐－β－알라닌, 2,2－디메틸－1, 3－디옥솔란－4－일－메틸에스테르, 융점 153 내지 158℃, 7B. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닌, 말리에이트 염;
9. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－L－(α－메틸)－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메틸 에스테르;
13. N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닌－β－알라닌;
11. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌;
12. N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌;
13. N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐－β－알라닌;
14. N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시)－1－프로폭시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐－β－알라닌;
15. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]-카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐－β－알라닌;
16. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－알라닌;
17. N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐－2－(4－페닐)-페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌;
18. N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌;
19. N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시)－1－프로폭시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐－β－알라닌;
20. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]-카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌;
21. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌;
22. N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌;
23. N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌;
24. N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시－1－프로폭시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐－β－알라닌;
25. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌;
26. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌;
27. N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－(4－페닐)-페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌;
28. N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌;
29. N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시－1－프로폭시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌;
30. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌;
31. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
32. N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
33. N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
34. N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시－1－프로폭시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
35. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
36. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
37. N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－(4－페닐)－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
38. N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
39. N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시－1－프로폭시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닌]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
40. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
41. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
42. N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
43. N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
44. N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시－1－프로폭시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
45. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
46. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
47. N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)－에톡시]카보닐]－2－(4－페닐)－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
48. N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
49. N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시)－1－프로폭시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
50. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌;
51. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－S－티에닐알라닐]－β－알라닌;
52. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－3－티에닐알라닐]－β－알라닌;
53. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－2－푸로알라닐]－β－알라닌;
54. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－α－메틸알라닌;
55. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－L－α－히드록시－β－알라닌;
56. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D－α－히드록시－β－알라닌;
57. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－L－α－메톡시－β－알라닌;
58. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D－α－메톡시－β－알라닌;
59. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌 벤질에스테르 ; 및
60. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－알라닌;
또한, 상기 특정 화합물의 약제학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범주에 포함된다.
일반식 ( I )를 갖는 화합물은 해당분야에 공지되어 있는 여러 가지 투여형태( 예 ; 경구 투여용 정제, 캡슐제 또는 엘릭시르, 또는 비경구 투여용 멸균 액제 또는 현탁제)로 사용하여 진통효과를 나타낼 수 있다. 이러한 약제 투여 형태는 본 발명의 화합물 이외에 약제학적으로 허용되며 혼화가능한 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등을 사용하여 바람직하게 제조된다.
이들 각각의 투여형태에서, 활성 화합물은 약 1 내지 100mg/kg의 범위로 투여될 수 있다. 이러한 투여량은 3 내지 8시간 간격으로 투여된다. 그러나, 이러한 투여량과 투여횟수는 고통의 정도, 환자의 일반적인 신체 상태, 환자의 나이와 체중 등과 같은 요인과 당해 분야에 통상의 지식을 가진 사람들에게 인식되어 있는 여러 가지 다른 요인들에 의해 좌우된다.
본 발명의 화합물은 폴리펩티드 분야에 공지되어 있는 여러 가지 시약과 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
광범위하게 설명하면, 일반식 ( I )의 화합물은 하기 방법 중 적절한 한가지 방법에 의하여 제조된다.(하기 일반식에서 p, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 상기 기술한 단서 및 반응성 그룹들의 적절한 보호를 포함하여 상기 정의한 바와 같다.
a) 하기 일반식(ⅩⅩ)의 화합물의 C=N 이중결합을 환원시키거나,
Figure kpo00008
b) 하기 일반식(II)의 케토산 또는 에스테르를 환원제가 함유된 반응성 매질 중에서 하기 일반식(III)의 화합물과 축합시키거나,
Figure kpo00009
c) 하기 일반식(Ⅷ)의 아미노산을 하기 일반식(Ⅴ)의 아미노산과 커플링시키거나,
Figure kpo00010
d) 하기 일반식(XXI)의 화합물 C=N 이중결합을 환원시키거나,
Figure kpo00011
e) 하기 일반식(X)의 케토산 또는 에스테르를 환원제가 함유된 반응성 매질 중에서 하기 일반식(XXⅢ)의 아미노산과 축합시키거나,
Figure kpo00012
f) 하기 일반식(Ⅲ)의 아민을 하기 일반식(XXⅡ)의 화합물(여기에서, X는 할로겐원자, 트리플루오로 메틸술포네이트등과 같은 적합한 이탈 그룹이다)에 의해 알킬화 시킨 후,
Figure kpo00013
보호그룹을 제거하고, 필요에 따라, 상기 반응에 의해 형성된 화합물을 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고/거나, 이들의 염을 형성시키고, 필요에 따라 목적한 이성체를 분리한다.
구입이 용이하거나 제조가 용이한 출발물질로부터 하기와 같은 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 p는 상기에서 정의한 바와 같고, G는 적절한 보호그룹(예 ; 벤질옥시카보닐 또는 t-부틸옥시카보닐)이다.
상기 반응 순서에서, 일반식(Ⅵ)의 화합물 중의 아미노 작용그룹은 해당분야에서 통상적으로 사용하는 아미노보호그룹(G)(예 : 벤질옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐)로 보호시킨다. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 아니노 에스테르 유도체(여기에서 R6은 필요에 따라 보호시키는데, R6보호그룹의 예로는 벤질옥시, t-부틸옥시, 저급-알콕시 등이 있다)의 축합시킨다. 디시클로헥실 카보디이미드 또는 디페닐 포스포릴 아지드 등과 같은 축합제를 사용할 수 있다. 또한 1- 히드록시벤조 트리아졸과 같은 활성화제를 상기 반응에 사용할 수도 있다.
축합반응에 의해 형성된 디펩티드(Ⅵ)를 산으로 처리하거나 수소 및 금속 촉매등을 사용하여 수소함시킴으로써 아민 말단에서 탈 보호시킨다. 이렇게 하여 형성된 생성물(Ⅲ)을 환원제(예 : 나트륨시아노보로 하이드라이드 또는 작용성이 동등한 다른 환원제)의 존재하에 pH가 거의 중성인 적절한 용매(예 : 물 또는 아세토니트릴) 중에서 케토산 또는 케토에스테르(Ⅱ)와 축합(상기에서 기술한 방법(b)에 따라)시킨다. 다른 방법으로는 일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 초기 축합반응에서 형성된 시프 염기를 1 내지 4기압의 수소를 이용하여 촉매적 환원 등에 의해 환원(상기에서 기술한 방법(a)에 따라)시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수도 있다. 촉매적 환원은 라니 닉켈 촉매 또는 10% 탄소상 팔라듐 등을 사용하여 수행할 수 있다. 말단 카복실그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 에스테르를 가수분해 또느 가수소분해하여 제조할 수 있다.
방법 2
Figure kpo00015
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 p는 상기에서 정의한 바와 같다. 이 방법 2에서는, 먼저 방법 1에서 기술한 바와 거의 같은 방법에 의해 R3치환된 아미노산과 케토 아스테르(Ⅱ)를 축합시킨다. 이러한 방법에 의해 형성된 중간 생성물(Ⅷ)을 R4, R5치환된 아미노산(여기서, R6는 보호된 것으로서, 예를 들면 알콕시 또는 디알킬아미노 그룹, 또는 등가 보호그룹이다)과 커플링(상기에서 기술한 방법(C)에 따라)시키고, 존재할 수 있는 보호그룹을 제거하여 본 발명의 화합물을 형성시킨다.
방법 3
Figure kpo00016
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 p는 상기에서 정의한 바와 같다.
아미노산 또는 에스테르(IX)(여기서, R1및 R2은 상기에서 정의한 바와 같다)를 방법 1과 2에서 기술한 조건에서 카보닐 화합물(X)과 축합하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다(상기에서 기술한 방법(d) 또는 (e)에 따라).
방법 4
Figure kpo00017
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 p는 상기에서 정의한 바와 같다. 중간 생성물(Ⅲ)(방법 1에 그 제법이 설명되어 있다)을 통성적인 알킬화 조건하, 바람직하게는 염기(3급 아민, 또는 무기 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염)의 존재하에서 치환된 할로 에스테르와 반응시킨다. 이 반응은 통상 물 또는 유기용매(예 : N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴)중에서 수행한다.
상기 반응 과정에서, 반응물에 의해 물이 생성되므로 (예를 들면, 방법 1에서 화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ) 의 축합에 의해), 형성된 물을 적절한 고비점 용매( 예 : 톨루엔 또는 크실렌)와 공비증류시킴으로써 반응을 수행할 수 있다. 또한, 이 반응들은 탈수화제 (예 : 분자체 등)의 존재하에서 수행할 수 있다.
상기에 기술되어 있는 방법들에서 사용되는 여러 종류의 중간 생성물들은 유럽 특허공개공보 제 54862호에 기술되어 있는 방법에 의해 적절 제조하거나 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 여러 종류의 중간물들은 시판되어 있거나 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 본 발명의 여러 가지 화합물을 제조하기 위한 중간생성물 및 이들의 제조방법은 펩티드화학에 관한 여러 가지 문헌 및 논문에 상세히 기술되어 있다[참조예 : 본원에서 참증 인용한 J.H.Jones, "Comprehensive Organic Chemistry", Vol. 2, D.Barton 및 W.D.Ollis, Editors, Pergamon Press, 1979, pp 819-823 및 references 2 및 29-31].
하기 실시예에서는 본 발명의 혼합물을 제조하는 방법을 설명하였다.
실시예 1
N－[N－[L－1－카복시－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌 벤질 에스테르
A. 4-페닐페닐피루브산
150ml의 디에틸 옥살레이트를 교반하면서 여기에 40g의 칼륨 t-부톡사이드를 소량씩 가한다. 초기 발열 반응이 진정된 후, 반응 혼합물을 증기욕 상에서 질소하에 가열하여 고형물을 용해시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 79g의 4-비페닐 아세트산 메틸 에스테르를 한번에 가한다. 이 혼합물을 저비점 물질을 진공하에 제거시키면서, 60 내지 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 점성 잔류물을 200㎖의 에테르와 350㎖의 물과 함께 냉각시키면서 교반한다. 에테르층을 분리하여 100ml의 물로 1회 추출한다. 수성층을 합하여 에테르로 1회 추출한 후, 진한 HCl(냉각)에 의해 산성으로 하여 300ml의 에테르로 2회 추출한다. 소량의 고형물은 에테르 층에 용해되지 않으므로 여과한다. 이어서, 에테르 층을 건조될 때까지 증발시키고 반-고형 잔류물을 상기에서 회수한 고형물과 합한다. 160ml의 진한 HCl과 350ml의 아세트산을 고형물/반-고형 잔류물 혼합물에 가하여 2시간 30분 동안 환류하에 가열한다. 50℃로 냉각시킨 후, 침전된 고형물을 여과하여 150ml의 물로 세척한다. 이 습윤 고형물을 150ml의 아세토니트릴에 가하여 5분간 교반한 다음, 여과하고 고진공하에 실온에서 3시간 동안 건조시킨다. 이렇게 하여 융점이 215 내지 218℃인 표제 화합물 42.2g을 수득한다.
B. N－[N－[N－3급－부틸옥시카보닐]－L－페닐알라닐]－β－알라닌 벤질 에스테르
얼음욕 내에서 디-t-부틸 디카보네이트, L－페닐알라닌, β－알라닌 벤질 에스테르 P-톨루엔술포네이트, 히드록시벤조트리아졸, N-디메틸아미노프로필-N'-에틸 카보디이미드 염산염을 각각 0.023몰씩 75ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 교반한 혼합물에 5ml의 N-에틸-모르폴린을 가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 600ml의 얼음물에 붓고, 150ml의 에테르로 3회 추출한다. 에테르 층을 합하여 0.3N HCl 150ml로 1회, 그리고 300ml의 물로 2회 추출한 다음, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공중 28℃에서 건조될 때까지 증발시킨다. 이렇게 하여 검상의 고형 잔류물 9.0g을 수득한다.
C. N－(L－페닐알라닐]－β－알라닌 벤질 에스테르 염산염
실시예 1B에서 수득한 물질 4.0g을 0℃에서 25ml의 에틸아세테이트에 가한 후, 기체상 HCl과 함께 10분간 교반한다. 0℃에서 1시간 30분간 교반시킨 후, 10℃에서 30분간 교반시킨다. N2스트림을 용매내로 통과시켜 과량의 HCl을 제거한다. 격렬하게 교반하면서 200ml의 에테르에 용액을 붓고, 침전된 고형물을 여과한 후, 고진공하에서 2시간 동안 실온에서 건조시켜 3.35g의 생성물을 수득한다.
D. N－[N－[L－1－카복시－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌, 벤질 에스테르
테트라히드로푸란-에테르(9 : 1) 혼합물 500ml에 실시예 1A에서 수득한 화합물 8.40g과 N－(L－페닐알라닐)－β－알라닌 벤질 에스테르 염산염 9.10g을 가하여 혼합한 혼합물을 트리에틸아민으로 처리하여 pH 6.6으로 한 후, 실온에서 1시간 30분간 교반한다. 100ml의 테트라히드로푸란에탄올 혼합물에 2.0g의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 가하여 만든 용액을 교반하면서 2시간 동안 적가한 후, 실온에서 밤새도록 교반한다. 이 반응 혼합물을 진공중에 40℃에서 75ml로 농축시킨다. 이 잔류물을 0.5N HCl과 에테르(각각 400ml)와 함께 1시간 동안 교반한다. 에테르 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공중에서 건조될 때까지 증발시킨다. 황색 점성 시럽을 수득하여 25ml의 에탄올에 용해시킨다. 밤새도록 냉장시키면 고형물이 형성되며, 이를 여과하여 냉에탄올(4.2g)으로 세척한 후, CHCl3: CH3OH : CH3CO2H(200 : 10 : 2)로 이루어진 용매 혼합물을 사용하여 300g의 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피한다. 유출액을 분획으로 나누어 진공중에서 건조될 까지 증발시킨다. 이렇게 하여 융점이 192 내지 194℃인 표제 화합물로 이루어진 고형 생성물 600mg을 수득한다.
실시예 2
N－[N－[L－1－카복시－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌
100ml의 에탄올에 실시예 1에 의해 제조된 생성물 590mg을 현탁시킨 현탁액을 파르 장치내에서 200mg의 10% Pd/C와 함께 밤새 진탕시킨다. 혼합물을 40ml의 에탄올 및 10ml의 물로 희석시킨 후, 모든 백색침전물이 용해될 때까지 증기욕상에서 약간 가열한다. 이것을 냉가시킨 후, 촉매를 여과한다. 여액을 5ml가 될 때까지 진공하에 50℃에서 증발시킨다. 고형물을 여과한 후, 에탄올로 세척하고, 고진공하에 실온에서 6시간 동안 건조시켜 융점이 226 내지 228℃인 표제 화합물 155mg을 수득한다.
[α]
Figure kpo00018
= 16.8(c=0.5, DMF)
분석계산치: C ; 70.40, H ; 6.13, N ; 6.08
실측치: C ; 70.54, H ; 6.26, N ; 5.97
실시예 3
N－[N－[L－1－[피발로일옥시메톡시[카보닐－(2－페닐에틸)]－L－페닐알라닐]-β－알라닌, 피발로일옥시메틸 에스테르
A. N－(3급－부틸옥시카보닐)－β－알라닌, 피발로일옥시메틸에스테르
질소 대기하에 실온에서 1ℓ의 등근 바닥 플라스크내에 있는 N,N'-디메틸포름아미드에 가한 N－3급－부틸옥시카보닐β－알라닌(40g)에 트리에틸아민(32.4ml)를 첨가한다. 용액을 15분간 교반하고 36.6g의 클로로메틸 피발레이트[참조 : M.Rasmussen ＆ N.J. Leonard, J. Amer. Chem. Soc., 89, 5439(1967)]를 0℃에서 적가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 여과하여 물과 식염수로 차례로 세척한 다음, 증발시켜 70g의 조 물질을 수득하여 이것을 15% 에틸 아세테이트- 헥산으로 용출시켜 크로마토그래피(실리카겔)하여 62.5g의 생성물을 수득한다.
B. β－알라닌, 피발로일옥시메틸 에스테르, 트리플루오로 아세테이트
트리플루오로아세트산(100ml)을, 0℃에서 180ml의 메틸렌 클로라이드 실시예 3A의 생성물(62g)을 가하여 만든 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공중에서 용매를 제거하여 연황색 오일상 생성물 100g을 수득한다.
C. N－[L－1－(페닐메톡시)카보닐－2－페닐에틸)]－L－페닐알라닐
190.4g(0.652몰)의 L－페닐알라닌 벤질 에스테르 염산염을 960ml의 무수 메탄올에 현탁시킨 후, 6.7ℓ의 무수 (3A체) 테트라히드로푸란을 가한다. 이렇게 하여 형성된 슬러리에 약 50ml의 트리에틸아민을 가하면서 pH가 6.5내지 7.0이 될 때까지 교반한다. 이것의 pH는 사용하기 전에 물에 적신 EM 지시약(EM Reagents ColorpHast indicator Sticks, pH 범위 5-10)으로 첵크한다. 이 중성 슬러리에 200g(0.98몰)의 나트륨 페닐 피루베이트 하이드레이트(Sigma)를 가한 다음, 240g의 분쇄한 3A 분자체를 가한다(이 체는 모오타르에서 분쇄할 수 있으며, 미세하게 분말화할 필요는 없다. 너무 미세하면 여과하여 제거하기가 어렵다). 슬러리를 주위 온도에서 교반하면서 40ml의 메탄올과 300ml의 무수 테트라히드로푸란에 61.6g(0.98몰)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 용해시켜 만든 용액을 5시간에 걸쳐 적가한다. 반응물을 박층 크로마토그래피에 의해 벤질 에스테르가 나타나지 않을 때까지 주위 온도에서 48 내지 72시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 체를 제거한 후, 뜨거운 메탄올로 분자체를 세척하여 소량의 생성물을 이들로부터 침전시킨다.
여액을 회전증발기상에서 50℃에서 농축시켜 시럽으로 만든다. 이 시럽을 12ℓ의 둥근 바닥 플라스크내에서 2.4ℓ의 에테르에 용해시키고 이것을 얼음욕 내에서 교반하면서 2.5% 수성 HCl 2.4ℓ를 가한다. 생성된 다량의 HCN을 수산화나트륨 트랩에 흘려 보낸다. 혼합물을 2.5 내지 3시간 동안 교반하고, 그 동안 계면에서는 백색 고형물이 점차 형성되며 HCN의 분출이 중지된다. 2-상 혼합물을 여과(생성물이 계면에 남아있기 때문에 대부분의 수성상은 여과하기 전에 분리기 내에서 유출시킬 수 있다)하여 고형상을 에테르로 잘 세척한 후, 50℃이하에서 진공중에 건조시킨다. 수득량 : 80 내지 90g, 융점 : 175 내지 180℃
이 물질은 박층 크로마토그래피에 의해 측정한 결과 90 내지 95%의 순수한 L,L 이성체이다. 조 생성물을 비등하는 약 10ℓ의 무수 메탄올 중에 재용융시키고, 소량의 미세한 백색 무기 불용성 물질을 여과하고, 여액을 비점에서 5ℓ로 농축시키면 솜털 같은 백색 결정이 나타난다. 이 생성물을 서서히 실온으로 냉각시킨 후, 2 내지 3시간 동안 0℃로 냉각시킨다. 이렇게 하여 형성된 고형물을 수집하여 50℃에서 진공중에 건조시킨다. 수득량 57 내지 60g, 융점 185 내지 186℃, [α]D 265.9내지 6.3˚*(DMSO,c=1). 생성물을 박층 크로마토그래피와 고압 크로마토그래피로 분석한 결과 98% 이상이 L,L 이성체였다.
*(여러번 실시한 결과)
D. N－(L－1－벤질옥시카보닐－2－페닐에틸)－L－페닐－알라닌 피발로일옥시메틸 에스테르
20ml의 DMF에 실시예 3c의 생성물 4.03g(10밀리몰)과 트리에틸아민 1.5ml(11밀리몰)를 가하여 만든 용액을 주위 온도에서 1.6ml(11밀리몰)의 클로로메틸-피발레이트로 처리하여 50 내지 60℃에서 24시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 형성된 슬러리를 물에 붓고 100ml 에테르로 3회 추출한다. 소량의 불용성 물질을 여과하고, 에테르상을 물로 세척한 다음, 건조 및 농축시켜 오일상을 수득한다. 수득량 4.8g, NMR분석 결과 표제 화합물의 구조와 일치한다.
E. N－(L－카복시－2－페닐에틸)－L－페닐알라닌, 피발로일옥시메틸 에스테르
실시예 3D로부터 수득한 조 디에스테르 4.8g을 50ml 메탄올과 5ml 물중에서 0.4g의 10% Pd/C의 존재하에 60psig의 파르 장치내에서 3시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 습윤 고형물로 농축시킨 후, 메탄올/H2O로 재결정화한다. 솜털 같은 백색 침상을 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 융점이 122 내지 124℃인 표제 화합물 3.0g을 수득한다. TLC에 의해 한개의 점이 나타난다. 100 : 1 : 0.5의 CHCl3/MeOH /HOAc에서 Rf 0.2.
F. N－(L－1－피발로일옥시메틸카보닐－2－페닐에틸)－L－페닐－알라닌－β－알라닌, 피발로일옥시메틸 에스테르
25ml의 DMF에 실시예 3B의 생성물 0.89g(2.3밀리몰)과 실시예 3E의 생성물 1.0g(2.3밀리몰)을 가하여 만든 혼합물을 1.01ml(8밀리몰)의 N-에틸-모르폴린, 352mg(2.3밀리몰)의 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 및 439mg(2.3밀리몰)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디아미드 염산염으로 차례로 처리한 후, 주위 온도에서 밤새 교반한다. 박층 크로마토그래피에 의하면 여전히 출발 물질이 존재한다.
반응 혼합물을 40 내지 50℃에서 6시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 방치한다. 혼합물을 물에 붓고 에테르로 여러번 추출한 다음, 에테르상을 물로 잘 세척하고, 건조시킨 후 오일상(1.2g)으로 농축시킨다. 이 오일상을 메크로(merck) 박층 크로마토그래피 등급 실리카겔 60-G 상에서 크로마토그래피하여, 하나의 점이 나타나는 오일 0.9g을 수득한다. EtOAc/헥산 1 : 2(컬럼 크로마토그래피 용으로 사용한 바와 같은 시스템)에서의 Rf 0.4
분석 : C33H44N2O9에 대한
계산치 : C ; 64.99, H ; 7.24, N ; 4.57
실측치 : C ; 64.47, H ; 7.20, N ; 4.29
[α]
Figure kpo00019
-27.7。(DMF, c=1.0).
실시예 4
N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌
A. N－(D,L－1－카복시－2－(4－페닐)페닐에틸)－L－페닐알라닌, 벤질 에스테르
1ℓ의 THF/에탄올(9:1) 중에 4－페닐페닐피루브산(24.0g)과 L－페닐알라닌 벤질 에스테르 염산염(23.2g)을 가하여 교반한 현탁액에 트리에틸아민을 조금씩 첨가하여 pH를 6.6으로 만든다. 이 과정에서 모든 고형물은 용해된다. 잔류용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 동일용매중에 나트륨 시아노보로하이드라이드(3.5g)를 첨가하여 만든 용액을 교반하면서 적가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시킨다.
반응혼합물을 감압하에 200ml로 농축시킨 후, 잔류물을 냉각시키고 교반하면서 0.3N HCL 600ml에 붓는다. 검상 고형물을 분리한다. 수성물질을 따라버린 후, 남은 고형물을 120ml의 에탄올과 함께 교반한다. 생성된 고형물을 여과하고, 습윤 고형물을 새로 증류한 100ml의 에탄올과 함께 교반한다. 밤새도록 방치시킨 후, 고형물을 여과하고 건조시켜 고형생성물 22.3g을 수득한다.
B. N－[D,L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닌, 벤질 에스테르
30ml의 디메틸포름아미드에 9.6g의 N－[D,L－1－ 카복시－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닌을 용해시킨 용액에 3.05ml의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후, 클로로메틸 피발레이트 (3.15ml)를 첨가한다. 이렇게 하여 얻은 혼합물을 45 내지 55℃의 욕조내에서 교반하면서 4시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 생성된 혼합물을 300ml의 물로 희석하고 150ml의 에테르로 3번 추출한다. 합한 에테르상을 100ml의 물로 두 번 추출하고, 무수 Na2SO4상에서 에테르 용액을 건조시킨다. 여과하고 진공중에서 증발시켜 7.5g의 시럽 생성물을 수득한다.
이 물질을 에틸 아세테이트-시클로헥산(85 : 15)혼합물로 용출시키면서 135g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 목적한 생성물의 부분입체이성체 혼합물을 함유하고 있는 분획물을 박층 크로마토그래피에 의해 확인한 후, 혼합한 다음 진공중에서 건조될 때까지 증발시켜 시럽 생성물 5.9g을 수득한다.
C. N－[D,L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닌
175ml의 에탄올에 상기 생성물(5.9g)을 용해시킨 용액을 750ml의 10% Pd/C존재하에 15 내지 30psig에서 2시간 동안 수소화시킨다. 이 반응혼합물을 250ml의 추가 에탄올로 희석시키고 45℃로 가온시켜 침전된 생성물을 용해시킨다. 결정을 가온 용액으로부터 여과하고, 여액을 증발시켜 총 4.4g인 생성물을 수득한다.
D. N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌,벤질에스테르
N－에틸모르폴린(1.2ml)을, 25ml의 디메틸포름아미드에 3.25g의 상기 생성물, 1.7g의 N－(N,N－디메틸 아미노프로필)－N'－에틸카보디이미드 염산염, 1.3g의 히드록시벤조트리아졸 및 3.0g의β－알라닌 벤질 에스테르 p-톨루엔술포네이트를 첨가하여 교반시킨 혼합물을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 200ml의 얼음물로 희석하고 125ml의 에테르로 2회 추출한다. 이렇게 하여 혼합한 추출물을 250ml의 물로 세척하고 무수 MgSO4존재하에 건조시킨다. 여과 및 증발시켜 5.25g의 잔류물을 수득한다. 박층 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3/ EtOAc-10:1)로 분석한 결과, 두 종류의 주된 생성물 Rf=0.36과 0.32(부분적으로 중복됨)이 있다는 것을 알았다. 이 물질을 350mg의 실리카겔(박층크로마토그래피용 등급)상에서 CHCl3- EtOAc(100:5)로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 순수한 개개 성분들을 함유하고 있는 분획물들을 박층 크로마토그래피로 확인한 후, 혼합하여 증발시킨다. 이러한 방법에서, 650mg의 빠르게 이동하는 성분(L,L-부분입체이성체)을 590mg의 L,D-부분입체이성체와 함께 수득한다.
50ml의 에탄올 중의 상기 L,L-부분입체이성체 650mg의 용액을 50mg의 10% Pd/C존재하에 15 내지 45psig에서 3시간 동안 수소화시켜 최종 생성물을 수득한다. 결정을 여과시킨 후, 여액을 진공하에 30℃에서 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 50g의 t.l.c.급 실리카겔 상에서 먼저 300ml의 CHCl3/ EtOAc(10:1)로 용출시킨 후, CHCl3/ CH3OH/AcOH(600:10:2)로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 박층 크로마토그래피(실리카겔)로 확인한다. CHCl3/ CH3OH/AcOH(600:10:2), Rf=0.31. 이들 분획물을 혼합하고 증발시킨 후, 잔류물을 고진공하에 고진공하에 실온에서 밤새도록 건조시킨다. 잔류물을 에테르로 재결정화하고 고진공하에 45℃에서 3시간 30분 동안 건조시켜 250mg의 고형상을 수득한다. 융점101 내지 103℃.[α]
Figure kpo00020
-22°(c=0.5,DMF).
실시예 5
N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌
0.9g(2.1밀리몰)의 N－(L－1－카복시－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐, 피발로일옥시메틸 에스테르(실시예 3E) 및 동몰량의 β－알라닌 벤질에스테르 p-톨루엔술포네이트(73mg), 321mg의 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 401mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 HCl로 이루어진 혼합물을 0.8ml(6.3밀리몰)의 N-에틸 모르폴린을 함유하는 DMF(20ml)에 용해시킨 후, 이 혼합물을 주위온도에서 밤새도록 교반한다.
황색용액을 물(150ml)에 붓고 100ml 에테르로 3회 추출한다. 에테르상을 물로 세척하고 건조시킨 후, 오일상(1.1g)으로 농축시킨다. 이 오일상은 박층 크로마토그래피상에서 불순도가 작은 한 개의 주된 반점을 나타낸다.
전체 생성물을 150g의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(30:70)으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분획물을 합하여 오일상으로 농축시킨다. [α]
Figure kpo00021
-20.0°(DMF, C=1).
상기에 기술한 생성물(1.5g)을 0.2g의 10% Pd/C존재하에 100ml의 무수 EtOH중에서 40psig에서 3시간 동안 수소화시킨다.
촉매를 여과한 후, 여액을 오일상으로 농축시키고, 이 오일상을 결정화한 다음, 고진공하에 밤새도록 건조시킨다. 헥산 존재하에 방치하여 미세한 무색결정을 수득한 다음, 이것을 여과하고 건조시켜서 1.2g의 생성물을 수득한다. 융점 93 내지 95℃,[α]
Figure kpo00022
-27.3°(DMF,c=1).
상기 설명 및 실시예에서 기술한 방법에 따라, 적절한 중간생성물을 사용하여 상술한 특정 화합물 1 내지 63 각각을 제조할 수 있다.
하기 표에서, C6H5CH2및 C7H7은 벤질 그룹을 나타낸 것이며 ; C6H5는 페닐 그룹을 나타낸 것이다. 예를 들어, 상기에 기술한 방법들을 사용하여 본 발명의 하기 화합물들을 제조한다. 기술한 모든 화합물들이 키랄 중심에서 L 절대 입체화학을 갖는 것을 제외하고, R5는 수소이다.
Figure kpo00023
실시예 6
A. N－(L－1－(페닐메톡시카보닐)－2－페닐에틸)－L－페닐알라닌, 시아노메틸 에스테르
150ml의 아세톤에 2.1ml(15밀리몰)의 트리에틸아민과 실시예 3C의 생성물 4.03g(10밀리몰)을 첨가하여 만든 용액을 실온에서 0.95ml(15밀리몰)의 클로로아세토니트릴로 적기 처리한다. 이 결과 형성된 용액을 밤새도록 환류하에 가열한다. 이것을 건조될 때까지 농축시키고 물과 에테르사이에 분배한다. 이 에테르상을 물로 여러번 세척하고 건조시킨 후 오일상으로 농축시킨다. 이렇게 하여 수득한 4.5g의 물질을 직접 다음단계에 사용한다.
B. N－(L－1－(페닐메톡시카보닐)－2－페닐에틸)－L－페닐알라닌, 2-2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일메틸에스테르
상기 단계의 생생물(4.4g, 10밀리몰)과 25m1(20밀리몰)의 2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일메틸－1,3－디옥솔란－4－일 메탄올(Aldrich Chemical Co.)을 혼합한 후, 트리에틸아민(1.4㎖, 10밀리몰)과 N,N－디메틸－4－아미노피리딘(20mg)을 첨가한다. 이렇게 하여 형성된 혼합물을 질소대기하에 55 내지 60℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물에 붓고 에테르로 여러번 추출한다. 에테르 추출물을 합하여 물로 여러번 세척한 후, 건조시키고 농축시켜 5.7g의 오일상을 수득한다. 이 생성물을 400g의 메르크 실리카겔 60G상에서 에틸 아세테이트－헥산 혼합물을 용출하여 크로마토그래피한다. 박층 크로마토그래피로 분석한 결과 순수한 것으로 나타난 분획물들을 합하여 건조될때까지 증발시켜 4.2g의 오일상을 수득한다. [α]=-6.2。(C 1.3,DMF).
C. N－(L－1(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일메톡시카보닐)－2－페닐에틸)－L－페닐알라닌
상기 단계의 생성물을 50ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고 실온 및 60psig에서 10% 탄소상 팔라듐 0.4g 존재하에 파르 장차내에서 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공중에서 증발시켜 3g의 왁스상 잔류물을 수득하고, 이것을 에틸아세테이트로 결정화하여 융점이 140내지 142C인 결정 2.6g을 수득한다.
D. N－(N－(L－(1－(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시)－카보닐－2－페닐에틸)－L-페닐알라닐)－β－알라닌, 벤질에스테르
20ml의 디메틸포름아미드에 상기 단계의 생성물 2.5g(5.8밀리몰), 2.2g(6.4밀리몰)의 β－알라닌 벤질 에스테르 p-톨루엔술포네이트, 887mg(5.8밀리몰)의 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트, 1.1g(5.8밀리몰)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 및 23ml(18밀리몰)의 N-에틸모르폴린을 첨가하여 만든 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 이렇게 하여 생성된 황색용액을 물에 붓고 에테르로 여러번 추출한다. 에테르 추출물을 합하여 물로 반복하고 세척하고 무수 탄산칼륨 상에서 건조시키고 오일상(3.3g)으로 농축시킨다. 이 물질을 300g의 메르크 실리카겔 60상에서 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출하여 크로마토그래피한다. 박층 크로마토그래피(시리카겔 F254, 에틸아세테이트-헥산(1:1)에 의해 균질한 것으로 확인된 분획물들을 혼합하고 용매를 증발시켜 2.7g의 오일상 생성물을 수득하여 이 생성물을 다음 단계에 직접 사용한다.
E. N－(N－(L－(1－(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시)－카보닐)－2－페닐에틸)－L－페닐알라닐)－β－알라닌
상기 단계의 생성물(2.2g)을 50ml의 무수 에탄올에 용해시키고 0.2g의 10% 팔라듐/탄소존재하의 50psig의 파르 장치내에서 4시간 동안 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 여과한 후, 여액을 오일상(1.9g)으로 농축시켜서 고형화시킨다. -80℃에서 에테르로 재결정화하여 융점이 80 내지 82℃인 고형상 1.8g을 수득한다. [α]
Figure kpo00025
=-22.7。(C=1,DMF). 박층 크로마토그래피에는 하나의 점이 나타난다. Rf=0.35(클로로포름-메탄올-아세트산 500:25:2.5).
F. N－(N－(L－(1－(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시)카보닐)－2－페닐에틸)－L－페닐알라닐)－β－알라닌, 말리에이트(1:1)
상기 단계의 생성물(5.0g)을 200ml의 에테르에 용해시키고, 200ml의 에테르에 1.16g의 말레산을 용해시켜 만든 용액으로 처리한다. 5 내지 10℃의 냉장고에 밤새도록 방치하여 결정을 서서히 형성시킨다. 이를 여과하고 건조시켜 융점이 127 내지 129℃인 염 4.7g을 수득한다. [α]
Figure kpo00026
=-16.3°(C=1,DMF).
C33H38N2O11에 대한 분석
계산치 : C ; 60.58, H ; 6.23, N ; 4.55
실측치 : C ; 60.33, H ; 6.31, N ; 4.48
일반식 (I)의 화합물은 엔케파리나제로 명명된 효소의 활성을 억제한다. 이 화합물은 특히 래트 및 인간의 선조체로부터 유래된 엔케파리나제 A를 억제시키는데 유용하다. 시험관 시험에서, 농도가 10-9내지 10-6M인 일반식(I)의 화합물은 상기 효소의 활성을 50% 이상 억제시키는 것으로 밝혀졌다.
하기 시험방법을 사용하여 일반식(I)화합물의 엔케파리나제 A억제정도를 평가한다.
엔케파린(ENK)분해활성을 고렌스타인(Gorenstein) 및 스나이더(Snyder)의 방법 [참조 : Life Sci., 25, 2065(1979)]에 따라 하기 세가지 분획으로 분리시킨다;
Enk'ase A(Gly3-Phe4), Aminopeptidase, (AP)(Tyr1-Gly2), 및 Enk'ase B(Gly2-Gly3).
스프레이그 - 돌리(Sprague-Dawley)래트로부터 뇌조직(소뇌)을 취하여 pH 7.4의 50mM트리스 완충액 30용적중에서 브링크맨 폴리트론(Brinkmann Polytron)을 사용하여 균질화시켜 효소활성을 분리시킨다. 이렇게 하여 형성된 균진물을 50,000 × g으로 15분간 원심분리시킨다. 멤브레인-결합 효소물질로 이루어진 펠레렛을 트리스내에 재-현탁시켜 세척하고, 4회 재-원심분리시킨다.
세척시킨 후, 50mM트리스-1% 트리톤 X-100 완충액(pH 7.4)의 15용적(초기 뇌중량기준)의 존재하에 37℃에서 45분간 배양시켜 멤브레인 펠렛을 용해시킨다. 100,100×g에서 60분간 원심분리하여 용해되지 않은 물질을 제거한 후, 트리톤 가용성 상층액을 50mM 트리스-0.1% 트리톤(pH 7.4) 으로 미리 평형화시킨 1.5×30cm DEAE 세파셀 칼럼(Sephacel Columm)에 가한다. 0.0 내지 0.4M의 구배 선형 NaCl 1ℓ를 사용하여 칼럼으로부터 물질을 용출시킨다.
용출액을 분획물 7ml씩 모아서, 이들 각각을 엔케파린 분해활성에 대해 분석한다. 이러한 조건하에서, Enk'ase A활성이 120 내지 200ml사이에서 나타나고, 그 다음에 AP활성(260 내지 400ml)이, 그리고 최종적으로 Enk'ase B활성(420 내지 450ml) 용출되는 것으로 나타났다.
엔카파린 분해활성을 방사선 분석으로 측정한다. 기질은 0.05M 트리스 완충액(pH 7.4) 중에 희석시킨 H3-Met5-Enk(50.1 Ci/mmol, New England Nuclear)이며, 이러한 최종 반응혼합물의 농도는 40nM이다. 효소 및 기질을 함유하고 있는 전체 반응혼합물의 용적은 250㎕이다. 37℃에서 90분간 배양시킨 후, 반응을 중지시키고 튜우브를 끓는 물 욕조 속에 옮겨넣고 15분간 둔다.
분석 생성물을 박층 크로마토그래피를 사용하여 서로 분리시킨다. 반응 혼합물의 4㎕ 분취량을 비-표지 표준 시료 (Met5-Enk, 티로신, 티로실글리신, 티로실-글리실-글리신)와 함께 Baker-Flex Silica Gel 1 B 플레이트(20×20cm)상에 점적하고, 이 성분들을 분류된 생성물로부터 Met5-ENK를 분리할 수 있는 이소프로판올 : 에틸아세테이트 : 5% 아세트산 용매계(2:2:1)에서 함께 크로마토그래피한다. 전체 실시시간은 약 17시간이다. 실시하기 전에 TLC탱크를 질소로 처리한다. 실시한 후, 닌히드린을 분무하여 표적이 눈에 보이게 한다. 나머지 플레이트 부분과 함께 이들 점을 플레이트로부터 절단하고, 액체 신티레이션 계수법(liquid scintillation counting)에 의해 각각의 방사능을 측정한다. 선형 회귀법을 사용하여 IC50을 측정한다.
이러한 방법에 의하여, 하기 농도(nM)의 특정 화합물이 엔케파리나제 A의 작용을 50% 억제(IC50)시킨다는 사실이 밝혀졌다.
[표 A]
Figure kpo00027
1105nM미만의 농도에서 활성을 나타내지 않는다.
하기 시험방법을 사용하여 (DAla2-Met5)-엔케파린아미드(DAEAM)의 진통작용에 대한 상기 화합물의 상승효과를 측정한다. 이러한 방법은 문헌에 기술되어 있는 것을 참조하여 사용하였다[참조 : Chipkin, R.E., Iorio, L.C., Barnett, A., Berger, J., 및 Billard, W., Regulatory Peptides : From Molecular Biology to Function, edited by E.Costa and M. Trabucchi, Raven Press, New York, 1982. pp 235-242].
수컷 CF1 마우스(Charles River Breeding Labs, Mass.로부터 입수)(19 내지 23g)를 사용한다(N=10/투여 또는 혼합투여). 하기 문헌에 기술되어 있는 방법과 유사하게 복사열 유해자극에 의해 꼬리 튕김시험(Tail-flick test)을 실시한다[참조: Dewey 및 Harris, Methods in Narcotic Research, Eds., S. Ehrenpreis and A. Neidle pp. 101-109, Marcel Dekker, Inc., New York, 1975].
하기 문헌에 따라, 대조잠복기(통상 2 내지 3초)를 측정한 다음, 마우스에게 먼저 비히클 또는 약제를 주입(sc 또는 po)한 후, 적절한 간격으로 비히클(생리식염수 10㎕) 또는 DAEAM을 뇌실(icv)주입한다[참조: Haley 및 McCormic, Br., J.Pharmacol., 12,12 (1975)]. 꼬리튕김 잠복기는 미리 측정한 바와 같이 DAEAM에 대한 최대 진통시간이 되도록, 30분후에 재측정한다.(이때 10초가 소요된다).
이러한 방법에 의해, 선택한 화합물에 대하여 하기의 ED50치(시험 동물의 1/2이 진통작용을 나타내는 투여량)가 수득되었다.
[표 B]
Figure kpo00028
2ED 100
화합물 A,B,C,F 및 H는 에스테르 유도체를 나타내며, 화합물 H는 화합물 G의 에스테르 유도체이고, 화합물 L은 아미드 유도체이다.
이러한 유도체는 위장관에서 잘 흡수되지 않는 본체에 경구활성을 부여하는 것으로 밝혀졌다. 105nM에서 시험관내 활성을 나타내지 않는 이들 유도체(표 A 참조)는 중추신경계내의 작용부위에 본체(생체내 엔케파리나제 A억제제)가 전달되도록 생체내에서 생체활성화된다.

Claims (19)

  1. a) 하기 일반식(XX)의 화합물의 C=N 이중결합을 환원시키거나, b) 하기 일반식(II)의 케토산 또는 에스테르를 환원제가 함유된 반응성 매질중에서 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 축합시키거나, c) 하기 일반식(Ⅷ)의 아미노산을 하기 일반식(Ⅴ)의 아미노산과 커플링시키거나, d) 하기 일반식(XXI)의 화합물의 C=N 이중결합을 환원시키거나, e) 하기 일반식 (Ⅹ)의 케토산 또는 에스테르를 환원제가 함유된 반응성 매질중에서 하기 일반식(ⅩXⅢ)의 아미노산과 축합시키거나, f) 일반식 (Ⅲ)의 아민을 하기 일반식(XXII)의 화합물에 의해 알킬화시킨 후, 보호그룹을 제거하고, 필요에 따라, 수득된 화합물을 하기에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이들의 염을 형성시키고, 필요에 따라 목적한 이성체를 분리시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물 또는 이를 함유하는 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    상기식에서, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 아다만틸메틸, 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬메틸 또는 A－Xm－CnH2n－[여기서, X는 산소 또는 황이고; A는 그룹 Y(이 Y는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 2－ 또는 3－ 푸라닐, 2－ 또는 3－티에닐 또는 페닐(이 페닐은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환될 수 있다)이다.)로 치환될 수 있는 페닐, 벤질(이의 페닐환은 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있다.), 1－ 또는 2－나프틸, 2－ 또는 3－ 푸라닐, 또는 2－ 또는 3－티에닐이며 ; m은 0 또는 1이고; n은 0,1,2,3 또는 4이다]이고 ; R2및 R6는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, B－Xm－CnH2n－O－(여기서, B는 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있는 페닐, 또는 1－ 또는 2－나프틸이고, X, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, 단 n이 0일 때, m 또한 0이다), －OCH2OCO－알킬(여기서, 알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), －OCH2CO－페닐(여기서, 페닐환은 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있다), 1－글리세릴,
    Figure kpo00031
    (여기서, R7은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있는 페닐이고, R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)이거나 ; R2는 또는 NR7R8(여기서, R7및 R8은 상기에서 정의한 바와 같다) 일 수 있고 ; R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬메틸, 2－또는 3－티에닐메틸, 2－또는 3－푸라닐메틸, 1－또는 2－나프틸메틸 또는 벤질(이의 페닐환은 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있다)이고; R4는 D－CnH2n－Om-[여기서, D는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 그룹 Z(이 Z는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환될 수 있는 페닐이고 ; m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다]이고 ; R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고 ; p는 0,1 또는 2이며 ; 단, R1이 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬메틸 또는 A－Xm－CnH2n－[여기서, (i) A는 상기에서 정의한 바와 같으나, 단, A가 페닐 또는 벤질인 경우에 페닐그룹 또는 벤질 그룹중의 페닐잔기가 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 6의 알콕시 및 탄소수 1 내지 6의 알킬 중에서 선택된 그룹 Y'에 의해 임의로 치환되며 ; n은 0 또는 1내지 4이고; m이 0 또는 1이며 ; X는 산소이거나, (ii) A는 상기에서 정의한 그룹 Y'에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 벤질이고 ; n은 1 내지 4이고 ; m은 1이며 ; X는 황이다]이고, R3이 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬메틸, 2－ 또는 3－티에닐메틸, 2－또는 3－푸라닐메틸, 1－또는 2－나프틸메틸 또는 벤질(이의 페닐환은 상기에서 정의한 그룹 Y'에 의해 치환될 수 있다)이고 ; R4가 D－CnH2n－Om-[여기서, (i) D는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 상기에서 정의한 그룹 Y'에 의해 치환될 수 있는 페닐이고 ; m은 0이며 ; n은 1내지 4이거나, (ii) D는 수소, 또는 그룹 Y'에 의해 임의로 치환된 페닐이고 ; m 및 n은 모두 0이다]이며, R5및 p가 상기에서 정의한 바와 같을 경우에, R2및 R6중 적어도 하나는 B－Xm－CnH2n－O－[여기서, (i) B 및 X는 상기에서 정의한 바와 같고; m이 1이며; n이 1내지 4이거나, (ii) B는 1－ 또는 3－ 푸라닐, 2－ 또는 3－ 티에닐 또는 페닐(이는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬에 의해 치환될 수 있다)로 치환된 페닐이고 ; m이 0이며; n은 0 또는 1 내지 4이다], 피발로일옥시메톡시,
    Figure kpo00032
    페닐(이의 페닐 그룹은 상기에서 정의한 그룹 Y에 의해 치환될 수 있다), 1-글리세릴,
    Figure kpo00033
    및
    Figure kpo00034
    (여기서, R7및 R8은 상기에서 정의한 바와 같다) 중에서 선택되어야 하거나, R2는 -NR7R8[여기서, R7은 상기에서 정의한 Y'에 의해 치환돤 페닐이고, R8은 상기에서 정의한 바와 같다)중에서 선택되며; 단, 일반식(XXII)에서의 X는 할로겐원자이고, 상기의 반응물중의 반응성 그룹은 보호시킨다.
  2. 제1항에 있어서, R4는 D－CnH2n－Om[여기서, D는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 그룹 Z(이 Z는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환될 수 있는 페닐이고 ; m은 0 또는 1이고; n은 0,1,2,3 또는 4이며, 단 n과 m의 합은 적어도 1이다]인 일반식(I)의 화합물을 제조한는 방법.
  3. 제1항 또는 제 2항에 있어서, R2및 R6중의 하나는 2-페녹시에톡시, 1-글리세릴,
    Figure kpo00035
    또는 (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메톡시이고, 다른 하나는 상기한 그룹중에서 선택되거나 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 염소, 메톡시, 메틸 또는 페닐에 의해 임의로 파라-치환된 벤질, 2-페닐에틸 또는 1- 또는 2-나프틸메틸이고, R2및 R6은 서로 동일하거나 상이하며, 히드록시 메톡시,에톡시, 벤질옥시, 2-페녹시에톡시, 1-글리세릴,
    Figure kpo00036
    또는 (2,2－디메틸－1－옥소프로폭시) 메톡시이고, R3는 벤질, p-메틸벤질, p-페닐벤질, 1-나프틸메틸 또는 3-티에닐메틸인 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, R4가 메틸 또는 벤질이고, R5가 수소인 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, R1및 R3가 제 4항에서 정의한 바와 같고, R4가 수소, 메틸 또는 벤질이고, R5가 수소인 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, R4가 수소인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, p가 1인 화합물을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메틸 에스테르 ; N－[N－[L－[1－페닐메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메틸 에스테르; N－[N－[L－[1－카복시]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메틸 에스테르; N－[N－[L－1－카복시－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메틸 에스테르; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메틸 에스테르; N－[L－1－카복시－2－페닐에틸]－1－페닐알라닐－β－알라닌, 2,2－디메틸－1, 3－디옥솔란－4－일－메틸 에스테르, 융점 153 내지 158℃; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐, 말리에이트 염; N－[N－[L－[1－카복시－2－페닐에틸)]－L－페닐알라닐]－L－(α－메틸)－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－L－(α－메틸)－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메틸 에스테르; N－[N－[L－[1－카복시－2－페닐에틸)]－L－페닐알라닐]－β－알라닌, 2－페녹시에틸 에스테르; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]－카보닐－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시)－1－프록폭시카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시-카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－(4－페닐)-페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시－1－프로폭시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시)－1－프로폭시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시－1－프로폭시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시)－1－프로폭시]－카보닐]2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－(4－페닐)－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시－1－프로폭시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시－1－프로폭시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－(4－페닐)－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시)－1－프로폭시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－2－티에닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－3－티에닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－2－푸로알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－α－메틸알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D－α－히드록시－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D－α－히드록시－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－L－α－메톡시－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D－α－메톡시－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌 벤질 에스테르 ; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4-메톡시)페닐에틸]－L－페닐알라닐－L－알라닌; N－[(L)－1－카복시－2－페닐에틸]－L－로이실－L－페닐알라닌.
  10. 하기 일반식 (I)의 화합물 및 이를 함유하는 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00037
    상기식에서, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 아다만틸메틸, 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬메틸 또는 A－Xm－CnH2n－[여기서, X는 산소 또는 황이고; A는 그룹 Y(이 Y는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 2－ 또는 3－ 푸라닐, 2－ 또는 3－티에닐 또는 페닐(이 페닐은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환될 수 있다)이다]로 치환될 수 있는 페닐, 벤질(이의 페닐환은 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있다), 1－ 또는 2－나프틸, 2－ 또는 3－ 푸라닐, 또는 2－ 또는 3－티에닐이며 ; m은 0 또는 1이고; n은 0,1,2,3 또는 4이다]이고 ; R2및 R6는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 히드록시, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, B－Xm－CnH2n－O－(여기서, B는 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있는 페닐, 또는 1－ 또는 2－나프틸이고, X,m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, 단 n이 0일 때 m 또한 0이다), －OCH2OCO－알킬(여기서, 알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), －OCH2CO－페닐(여기서, 페닐환은 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있다), 1－글리세릴,
    Figure kpo00038
    또는
    Figure kpo00039
    (여기서, R7은 수소, 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있는 페닐이고, R8은 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이다)이거나; R2는 또한 -NR7R8(여기서, R7및 R8은 상기에서 정의한 바와 같다) 일 수 있고 ; R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬메틸, 2－또는 3－티에닐메틸, 2－또는 3－푸라닐메틸, 1－또는 2－나프틸메틸 또는 벤질(이의 페닐환은 상기에서 정의한 그룹 Y로 치환될 수 있다)이고; R4는 D－CnH2n－Om[여기서, D는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 그룹 Z(이 Z는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 치환될 수 있는 페닐이고 ; m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다]이고 ; R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고 ; p는 0,1 또는 2이며 ; 단, R1이 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬메틸 또는 A－Xm－CnH2n－[여기서, (i) A는 상기에서 정의한 바와 같으나, 단, A가 페닐 또는 벤질인 경우에 페닐그룹 또는 벤질 그룹중의 페닐잔기가 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬 중에서 선택된 그룹 Y'에 의해 임의로 치환되며 ; n이 0이고 m이 0이거나, n이 1내지 4이;고 m은 0 또는 1이며 ; X는 산소이거나, (ii) A는 상기에서 정의한 그룹 Y'에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 벤질이고 ; n은 1 내지 4이고 ; m은 1이며 ; X는 황이다]이고, R3이 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬메틸, 2－ 또는 3－티에닐메틸, 2－또는 3－푸라닐메틸, 1－또는 2－나프틸메틸, 또는 벤질(이의 페닐환은 상기에서 정의한 그룹 Y'에 의해 치환될 수 있다)이고 ; R4가 D－CnH2n－Om[여기서, (i) D는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 상기에서 정의한 그룹 Y'에 의해 치환될 수 있는 페닐이고 ; m은 0이며 ; n은 1내지 4이거나, (ii) D는 수소, 또는 그룹 Y'에 의해 임의로 치환된 페닐이고 ; m 및 n은 모두 0이다]이며, R5및 p가 상기에서 정의한 바와 같을 경우, R2및 R6중 적어도 하나는 B－Xm－CnH2n－O－[여기서, (i) B 및 X는 상기에서 정의한 바와 같고; m은 1이며; n이 1내지 4이거나, (ii) B는 1－ 또는 3－ 푸라닐, 2－ 또는 3－ 티에닐 또는 페닐(이는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬에 의해 치환될 수 있다)로 치환된 페닐이고 ; m은 0이며; n은 0 또는 1 내지 4이다], 피발로일옥시메톡시,
    Figure kpo00040
    페닐(이의 페닐 그룹은 상기에서 정의한 그룹 Y에 의해 치환될 수 있다), 1-글리세릴,
    Figure kpo00041
    및
    Figure kpo00042
    (여기서, R7및 R8은 상기에서 정의한 바와 같다) 중에서 선택되어야 하거나, R2는 -NR7R8[여기서, R7은 1－또는 3－푸라닐, 2－또는 3－티에닐, 또는 페닐(이는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬에 의해 치환될 수 있다)로 치환된 페닐이며, R8은 상기에서 정의한 바와 같다] 중에서 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, R4가 그룹 D－CnH2n－Om[여기서, D, m 및 n은 제 10항에서 정의한 바와 같으며, 단, n과 m의 합은 적어도 1이다)을 나타내는 일반식(I)의 화합물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, R2및 R6중의 하나는 2-페녹시에톡시, 1-글리세릴,
    Figure kpo00043
    또는 (2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시이고, 다른 하나는 상기한 그룹중에서 선택되거나 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시인 일반식(I)의 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R1이 염소, 메톡시, 메틸 또는 페닐에 의해 임의로 파라 치환된 벤질, 2-페닐에틸, 또는1- 또는 2-나프틸메틸이고, R2및 R6은 서로 동일하거나 상이하며, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 2-페녹시에톡시, 1-글리세릴,
    Figure kpo00044
    또는(2,2-디메틸 -1-옥소프로폭시)메톡시이며, R3은 벤질, p-메틸벤질, p-페닐벤질, 1-나프틸메틸 또는 3-티에닐메틸인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R4가 메틸 또는 벤질이고, R5가 수소인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, R1및 R3가 제 13항에서 정의한 바와 같고, R4가 수소, 메틸 또는 벤질이고, R5가 수소인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  17. 제10항에 있어서, 또는 제 11항에 있어서, p가 1인 화합물.
  18. 제10항에 있어서, 하기의 화합물, 및/또는 유리 산 작용기를 갖는 하기 화합물 중 하나의 약제학적으로 허용되는 염기와의 염 또는 하기 화합물 중 하나의 약제학적으로 허용되는 산과의 염.
    N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메틸 에스테르 ; N－[N－[L－[1－[메틸메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메틸 에스테르; N－[N－[L－[1－카복시]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메틸 에스테르; N－[N－[L－1－카복시－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메틸 에스테르; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌, (2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메틸 에스테르; N－[L－1－카복시－2－페닐에틸]－1－페닐알라닐－β－알라닌, 2,2－디메틸－1, 3－디옥솔란－4－일－메틸 에스테르, 융점 153 내지 158℃; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐], 말리에이트 염; N－[N－[L－1－카복시－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－L－(α－메틸)－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－L－(α－메틸)－β－알라닌,(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메틸 에스테르; N－[N－[(L－1－카복시－2－페닐에틸)]－L－페닐알라닐]－β－알라닌, 2－페녹시에틸 에스테르; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프록폭시)메톡시]－카보닐－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시)－1－프록폭시)카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]-카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－(4－페닐)-페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시－1－프로폭시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시－1－프로폭시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시－1－프로폭시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시)－1－프로폭시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－(4－페닐)－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시－1－프로폭시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)에톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시)－1－프로폭시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2－페녹시)－에톡시]카보닐]－2－(4－페닐)－페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(1－옥소－3－이소벤조푸라닐옥시)카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,3－디히드록시)－1－프로폭시]카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1,3－디옥솔란－4－일)메톡시]－카보닐]－2－(4－페닐)페닐에틸]－L－(4－페닐)페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－2－티에닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－3－티에닐알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－2－푸로알라닐]－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]－카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－－α－메틸알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－L－α－히드록시－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－L－α－메톡시－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D－α－메톡시－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D－α－메톡시－β－알라닌; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐]－D,L－α－메틸－β－알라닌 벤질 에스테르 ; N－[N－[L－[1－[(2,2－디메틸－1－옥소프로폭시)메톡시]카보닐]－2－(4-메톡시)페닐에틸]－L－페닐알라닐]－β－알라닌; N－[(L)－1－카복시－2－페닐에틸]－L－페닐알라닐-L-페닐알라닌; 또는 N-[(L)－1－1카복시－2－페닐에틸]－L－로이실－L－페닐알라닌.
  19. 제10항 내지 18항 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물 형태로 함유함을 특징으로 하는, 진통제로서 유용한 약제학적 조성물.
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