CZ272098A3 - Isochinoliny vhodné jako analgetika - Google Patents
Isochinoliny vhodné jako analgetika Download PDFInfo
- Publication number
- CZ272098A3 CZ272098A3 CZ982720A CZ272098A CZ272098A3 CZ 272098 A3 CZ272098 A3 CZ 272098A3 CZ 982720 A CZ982720 A CZ 982720A CZ 272098 A CZ272098 A CZ 272098A CZ 272098 A3 CZ272098 A3 CZ 272098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound
- alkyl
- propionyl
- amino
- Prior art date
Links
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 title description 11
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 title description 10
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 41
- -1 2-amino-3- (4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl) propionyl Chemical group 0.000 claims description 96
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- JIIXMZQZEAAIJX-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenylpropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CC1=CC=CC=C1 JIIXMZQZEAAIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 9
- VLLZDPONVKSHFO-SBSPUUFOSA-N NC[C@@H](CC1=CC=CC=C1)O.OC(C(F)(F)F)=O Chemical compound NC[C@@H](CC1=CC=CC=C1)O.OC(C(F)(F)F)=O VLLZDPONVKSHFO-SBSPUUFOSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- ORDBFFCIDIKDCQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropan-1-amine 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCCCC1=CC=CC=C1 ORDBFFCIDIKDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GKSPVIFXXCRJKE-SBSPUUFOSA-N NC[C@@H](CC1=CC=CC=C1)O.Cl Chemical compound NC[C@@H](CC1=CC=CC=C1)O.Cl GKSPVIFXXCRJKE-SBSPUUFOSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- VLLZDPONVKSHFO-UHFFFAOYSA-N NCC(CC1=CC=CC=C1)O.OC(C(F)(F)F)=O Chemical compound NCC(CC1=CC=CC=C1)O.OC(C(F)(F)F)=O VLLZDPONVKSHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBHYYYLVWCAGJC-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.NC(C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1)CC1=C(C=C(C=C1C)O)C Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.NC(C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1)CC1=C(C=C(C=C1C)O)C JBHYYYLVWCAGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 abstract description 10
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 abstract description 10
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 16
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- JIIXMZQZEAAIJX-SECBINFHSA-N (2r)-1-amino-3-phenylpropan-2-ol Chemical compound NC[C@H](O)CC1=CC=CC=C1 JIIXMZQZEAAIJX-SECBINFHSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 3
- JFDMLXYWGLECEY-SECBINFHSA-N (2r)-2-benzyloxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[C@@H]1CO1 JFDMLXYWGLECEY-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- LIDRHDRWTSPELB-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-chloro-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](Cl)CC1=CC=CC=C1 LIDRHDRWTSPELB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BWKMGYQJPOAASG-VIFPVBQESA-N (3s)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN[C@H](C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGFREDWKELGWML-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C[NH2+]CCC2=C1 MGFREDWKELGWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKQZXRPUXGSLR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O QSKQZXRPUXGSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPGFPBKPUEVRI-QWHCGFSZSA-N OC(=O)[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@H]1C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@H]1C1=CC=C(O)C=C1 DCPGFPBKPUEVRI-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- AKEGQNBIVXQEEL-UHFFFAOYSA-N benzyl 1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AKEGQNBIVXQEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000175 cerite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká sloučenin, které mohou působit jako analgetika.
Dosavadní stav techniky
Mnoho endogenních peptidů savčího původu nebo z obojživelníků se váže k specifickým opiátovým receptorům a vyvolávají analgetickou odpověď podobnou klasickým narkotickým opiátům. Ukazuje se, že u vyšších živočichů koexistuje mnoho různých typů opiátových receptorů, viz například W. Martin a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 197, 517 (1975); a J. Lord a kol., Nátuře (London), 257, 495 (1977) . Byly identifikovány tři různé typy opiátových receptorů. První, μ, vykazuje proměnlivou afinitu pro peptidy podobné enkefalinu. Druhý, δ, vykazuje zvýšenou selektivitu pro morfin a jiné polycyklické alkaloidy.
Třetí, k, vykazuje stejnou afinitu pro obě skupiny výše uvedených ligandů a preferenční afinitu pro dynorfin.
Obecně se zdá, že μ-receptory jsou více zapojeny do analgetických účinků. Zdá se, že δ-receptory mají účinky na chování, ačkoliv δ a κ-receptory mohou také zprostředkovat analgetický účinek.
Každý opiátový receptor, pokud je navázán na opiát, způsobuje specifickou biologickou odezvu, která je unikátní pro tento typ receptorů. Pokud opiát aktivuje více než • · jeden receptor, je ovlivněna biologická odezva každého receptoru, čímž je dosaženo vedlejších účinků. Čím méně specifický a selektivní může být opiát, tím větší je změna způsobující zvýšení vedlejších účinků podáváním opiátu.
Ve známém stavu techniky u opiátů, opiátových peptidů a jejich analogů, buď nebyl prokázán nebo byl doložen jen omezený stupeň specifity a selektivity pro typ receptoru, nebo receptoru, na které se váží.
Primárním místem působení analgetických opiátů je centrální nervový systém (CNS). Obvyklá narkotická analgetika jsou normálně zcela hydrofóbní a tak jsou velmi dobře schopná procházet lipidickými membránami, jako je hematoencefalická bariéra. Díky této fyziologické schopnosti mají analgetika tendenci se vázat s opiátovými receptory v centrálním nervovém systému v mozku. Nevážou se však nezbytně k subtypu homogenních receptorů. Tato vazba způsobuje vznik léčebně nežádoucích vedlejších účinků.
Opiáty mohou působit vážné a potenciálně smrtelné vedlejší účinky. Vedlejší účinky, jako je respirační deprese, tolerance, projev fyzické závislosti a precipitovaný abstinenční syndrom, jsou způsobeny nespecifickými interakcemi s receptory centrálního nervového systému, viz K. Budd, v Inernational Encyclopedia of Pharmacology a Therapeutics; N.E. Williams a H. Wilkinson, red., Pergammon: (Oxford), 112, str. 51 (1983).
U opiátových· analgetik působících principiálně přes opiátové receptory v periferním nervovém systému se proto nepředpokládá, že způsobují obdobné nežádoucí vedlejší účinky, jako ty vedlejší účinky, které jsou spojené s opiátovými analgetiky působící na centrální nerovový systém.
Až do této doby jednou z mála tříd činidel známých vykazováním periferních analgetických účinků jsou nesteroidní protizánětlivé přípravky, jako je aspirin, ibuprofen a ketorolac. Tyto přípravky neinteragují s opiátovými receptory, ale je o nich známo, že inhibují cyklooxygenázu a tlumí syntézu prostaglandinu. Tato slabá analgetika nemají centrálně zprostředkované vedlejší účinky, ale mohou způsobovat jiné vedlejší účinky, jako je tvorba vředů v gastrointestinálním traktu.
Existuje proto potřeba opiátových analgetik, která mohou zásadně ovlivňovat periferní nervový systém a tak překonávat některé nevýhody konvenčních opiátů zásadním předcházením výskytu nežádoucích vedlejších účinků.
Existuje proto potřeba poskytnutí opiátům podobných peptidů, které působí periferně, ale v zásadě vylučují nežádoucí vedlejší účinky spojené s konvenčními periferně působícími analgetiky.
Existuje také potřeba opiátových analgetik, které mohou být podávány orálně.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje analgetické sloučeniny obecného vzorce (I) ;
• ·
(I) kde
Z je
nebo kde;
n je 1 nebo 2, a Ro je C6-i2 aryl nebo C7-18 aralkyl;
Ri je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku; -NH-Ci-6 alkylu; Ci-6 alkylu; C6-i2 arylu; C7-18 aralkylu; arginylu; a R30NHC (=NH)-, kde R3o je vodík, C6-i2 aryl, C7-18 aralkyl nebo C1-6 alkyl;
R2 je vodík; Ci-6 alkyl nebo OH;
Ra je C6-i2 aryl nebo C6-i8 aralkyl;
R4 je Ce-i2 aryl; C7-18 aralkyl; nebo C1-12 alkyl;
R5 je C1-6 alkyl; vodík; OH; halogen; SH; NO2; NH2; -NH-Ci-6 alkyl; NH2C(=NH)-; NH2C (=NH) -NH-; -COOR31, kde R31 je vodík nebo C1-6 alkyl;
X je -CH2NHC(O)-; -CH2NHC (O) O-; -C(O)NH-; nebo -CH2NH-;
• 4 ♦ 4 44 ·· • · 4 4 4 · * 4 4 4 4 • · 44 4 * 4 * 4 4 4
44444 44 «4
L je Ci-i2 alkylový řetězec, který může být substituován alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z cyklické části; Ci-g alkylu; OR3i, kde R3x je vodík nebo Ci_6 alkyl; SR32, kde R32 je vodík nebo Ci_6 alkyl; -NHC(O)R33, kde R33 je Cg_i2 aryl, C7-ie aralkyl, Cx_g alkyl; -OC(O)R34, kde R34 je vodík, C6-i2 aryl, C7-18 aralkyl, Ci_6 alkyl; -NHR35, kde R35 je vodík, C6-i2 aryl nebo Cx-6 alkyl; a NR6R-7, kde každý z R6 a R7 je nezávisle vodík nebo Cx-g alkyl;
s podmínkou, že když R5 je vodík, Z je 1X2 a X je -C(O)NH- nebo -CH2NH-; tak L je C1-12 alkylový řetězec substituovaný alespoň jedním subtituentem vybraným ze skupiny sestávající z cyklické části; Cx_6 alkylu; OR31, kde R31 je vodík nebo Cx-g alkyl; SR32, kde R32 je vodík nebo Ci_6 alkyl; -NHC(O)R33, kde R33 je Cg-12 aryl, C7-x8 aralykl nebo Cx-g alkyl; -OC(O)R34, kde R34 je vodík, C6-x2 aryl, C7-18 aralkyl, Cx-g alkyl, -NHR35, kde R35 je vodík, C6-12 aryl nebo Cx_6 alkyl; a NRgR7/ kde každý z R6 a R7 je nezávisle vodík nebo Cx-6 alkyl.
Vynález také poskytuje farmaceuticky přijatelné kompozice zahrnující tyto sloučeniny pro použití při ošetření bolesti.
Vynález dále poskytuje použití sloučeniny vzorce (I), kde L je Cx_12 alkylový řetězec, který může být dále substituován alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z cyklické části; Cx-6 alkylu; OR31, kde R31 je vodík nebo Cx-6 alkyl; SR32, kde R32 je vodík nebo Cx_6 alkyl; -NHC(O)R33, kde R33 je C6-i2 aryl, C7.18 aralkyl, Cx-6 alkyl; -OC(O)R34, kde R34 je vodík, C6-i2 aryl, C7-18 aralkyl,
Ci-6 alkyl, -NHR35, kde R35 je vodík, C6-i2 aryl nebo Ci_6 alkyl; a NR6R7, kde každý z R6 a R7 je nezávisle vodík nebo Ci-6 alkyl; pro výrobu periferního analgetika pro ošetření bolesti.
Detailní popis vynálezu
Z je výhodně je definován výše.
r2 , kde každý z Rx, R2 a R3
Ri je výhodně vodík; NH2C(=NH)-; nebo Ci-6 alkyl.
Ri je zvláště výhodně vodík; NH2C(=NH)-; nebo -CH3. Ri je nějvýhodněji vodík.
R2 je výhodně vodík nebo -CH3.
R2 je zvláště výhodně vodík.
R3 je výhodně -CH2-C6H2R8R9 nebo -CH2-HOC6HR8R9, kde každý z R8 a R9 je nezávisle -CH3 nebo vodík.
R3 je nejvýhodněji jsou definovány výše.
kde R8 a R9
R8 a R9 jsou výhodně CH3.
X je výhodně -C(O)NH- nebo -CH2NH-.
X je zvláště výhodně -C(O)NH-.
L je výhodně - (CH2) 1-3 -CHR10- (CH2) 1-3-, kde Ri0 nebo NH2.
L je zvláště výhodně - (CH2)-CHRi0-(CH2)kde nebo NH2.
L je nej výhodněji - (CH2)-CHOH-(CH2) - .
R4 je výhodně: C1-12 alkyl;
i e OH
R10 je OH
kde každý z Ru, Ri2, ks, Ru a R15 je nezávisle CH3 halogen, OH, SH, NH2 nebo N02.
vodík,
R4 je zvláště výhodně: -CH3, -C(CH3)3; -CH(CH3)2;
«
000 00
00 • 0 0 * • · ··
00 0 · 0
0 ·
00
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou výhodně vybrány ze skupiny sestávající z:
trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-R-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny tf 1;
trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-R-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # IA;
trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-R-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)·· ·· ·· • · · * · · • · · ·♦ • · ··· · · • · · · ···· ·· ··
1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 1B;
trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-7hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 2;
ditrifluoroctové soli (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2, 6dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxylové (racemická směs), sloučeniny # 3;
ditrifluoroctové soli (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2, 6dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxyiové (rychlý isomer), sloučeniny # 3A;
ditrifluoroctové soli (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2,6dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxylové (pomalý isomer) sloučeniny # 3B;
trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 4;
trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1, 2, 3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 4A;
trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny
2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 4B;
• 99 • 9 9 • · • ·· ·· ··
9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 999 9 9
9 9 9 9
9999999 99 99 hydrochloridové soli (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny S-2-(2-amino-3-(hydroxyfenyl)-S-l, 2,3,4tetrahydroisochinolinkarboxylové (racemická směs), sloučeniny # 8;
hydrochloridové soli (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny S-2-(2-amino-3-(hydroxyfenyl)-S-l,2,3,4tetrahydroisochinolinkarboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 8A;
ditrifluoroctové soli 2-S-amino-3-(4-hydroxyfenyl)-1-{3-(R2-hydroxy-3-fenylpropylamino)methyl)-S-3,4-dihydro-lHisochinol-2-yl}propan-l-onu (rychlý isomer), sloučeniny # 9A;
hydrochloridové soli 2-(tyrosyl)-3S-(D-fenylalanamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, sloučeniny #
10A;
hydrochloridové soli 2-(tyrosyl)-3S-fenylalanamidomethyl)1,2,3, 4-tetr’ahydroisochinolinu, sloučeniny # 11A;
hydrochloridové soli 2-tyrosyl-3S-tyrosamidomethyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu, sloučeniny # 12A;
hydrochloridové soli 2-tyrosyl-3-benzoxykarboxamidomethyl1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolinu, sloučeniny # 13A;
trifluoroctové soli (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny trans-2-(3-(4-hydroxyfenyl)pyrrolidin-2-karbonylS-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin-3-karboxylové, sloučeniny #
14;
trifluoroctové soli (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny trans-2- (3-(4-hydroxyfenyl)-pyrrolidin-2-karbonylS-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 14A;
·« • to · • to « > to · > · ι • to to to • to • to I trifluoroctové soli (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny trans-2-(3-(4-hydroxyfenyl)-pyrrolidin-2-karbonylS-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 14B;
a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvláště výhodně vybrány ze skupiny sestávající z:
trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-R-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1.2.3.4- tetr'ahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 1B;
trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyi)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-7hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 2;
ditrifluoroctové soli (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2, 6dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 3A;
ditrifluoroctové soli (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2,6dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 3B;
trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1.2.3.4- tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 4A;
44 44
4 4 4 ·
4 4 44
4 444 4 >
4 4 4
4444 «4 44
4
444 ·
4 4 4 ·· 4
44 444 trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1, 2, 3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 4B;
a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů.
Sloučeninou podle tohoto vynálezu je nejvýhodněji:
ditrifluoroctová sůl (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2, 6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučenina # 3A; a jeji farmaceuticky přijatelné deriváty.
Jsou také předkládány farmaceuticky přijatelné kompozice obsahující analgetické sloučeniny podle vynálezu pro použití při ošetření bolesti.
V dalším aspektu tohoto vynálezu je předkládáno použití analgetické sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z:
trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny (2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 5;
trifluoroctové soli (3-fenylpropyl) amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny #· 5A;
• « · · • · • ·
trifluoroctové soli (3-fénylpropyl)amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-karboxylové, sloučeniny # 5B;
trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2—(2— amino-4-(4-hydroxy-3,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 6;
trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 6A;
trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 6B;
trifluoroctové soli (2-fluor-(4-fenylethyl))amidu kyseliny 2-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 7;
trifluoroctové soli (2-fluor-(4-fenylethyl))amidu kyseliny 2-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 7A;
trifluoroctové soli (2-fluor-(4-fenylethyl))amidu kyseliny 2-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 7B;
a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů;
pro výrobu periferního analgetika pro léčbu bolesti.
• · · · ·
I · · » · • · · · <1 • · « • · · ·
Ve výhodném provedení je předkládáno použití analgetické sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z:
trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny #' 5A;
trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2—(2 — amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 5B; a trifluoroctové soli (2-fluor-(4-fenylethyl)amidu kyseliny 2-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 7A;
a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů;
pro výrobu periferního analgetika pro léčbu bolesti.
Pojmem „farmaceuticky přijatelný derivát je míněna jakákoli farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo sůl takového esteru, sloučeniny (I) nebo jakékoli jiné sloučeniny, která po podání příjemci je schopna poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu (I) nebo aktivní metabolit nebo jeho zbytek.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že sloučenina vzorce (I) v závislosti na substituentech může obsahovat jedno nebo více chirálních center a tak existovat ve formě mnoha různých isomerů, optických isomerů (to je enantiomerů) a jejich směsí včetně racemických směsí. Všechny takové • 9
9 9 · 9 · 9 9 9 9 9 • 999 9 · 9 9 99
9 99 9 9 9 9999 9
999 99 999
999 99 9999999 99 99 isomery, enantiomery a jejich směsi zahrnující racemické směsi josu zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Pojem „alkyl, jak je použit v tomto patentu, představuje substituovaný (halogenem, hydroxylem, aminoskupinou nebo C5-20 arylem) nebo nesubstituovaný, přímý řetězec, rozvětvený řetězec nebo cyklickou uhlovodíkovou část, kde uvedený přímý řetězec, rozvětvený řetězec nebo cyklická uhlovodíková část může být přerušena jedním nebo více heteroatomy (jako je kyslík, dusík nebo síra).
Pojem „alkoxy představuje substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, kde alkylová skupina je kovalentně vázána na sousední prvek přes kyslíkový atom (například methoxy- a ethoxyskupiny).
Pojem „alkoxyalkyl představuje alkoxylovou skupinu napojenou na sousední skupinu alkylovou skupinou (například methoxymethyl).
Pojem „aryl představuje karbocyklickou část, která může být substituována nebo přerušena alespoň jedním heteroatomem (například N, 0 nebo S), obsahující alespoň jeden kruh benzenového typu (například fenyl a naftyl).
Pojem „aralkyl představuje aryl napojený na sousední atom alkylem (například benzyl).
Pojem „acyl se týká radikálu odvozeného od karboxylové kyseliny substituované (halogenem - F, Cl, Široký signál, I, C6-20 arylem nebo Ci-6 alkylem) nebo nesubstituované, nahrazením -OH skupiny. Podobně jako kyselina, od které je odvozen, může být acylový radikál alifatický nebo aromatický, substituovaný (halogenem, C1-5 alkoxyalkylem, nitroskupinou nebo 02) nebo nesubstituovaný, a ať už je struktura zbytku molekuly jakákoli, vlastnosti • · ·· ·· » · · 4 ► · · · ·· · · <
• · I • · · · funkční skupiny zůstávají v podstatě stejné (například acetyl, propionyl, isobutanoyl, pivaloyl, hexanoyl, trifluoracetyl, chloracetyl a cyklohexanoyl).
Pojmem „cyklická část je míněn C3-12 cykoalkyl přerušený alespoň jedním heteroatomem, jako je O, N nebo S. Příklady cyklické části zahrnují, ale nejsou omezeny na, zbytek piperazinu, morfolinu a thiomorfolinu.
Pojmy „chránící skupina aminoskupiny a chránící skupina kyslíku jsou dobře známé v oboru syntézy peptidů. Tyto chránící skupiny aminoskupiny a kyslíku mohou být nalezeny v T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 2. vydání 1991). Vhodná chránící skupina pro konkrétní schéma syntézy bude záviset na mnoha faktorech, které zahrnují přítomnost jiných reaktivních funkčních skupin a reakční podmínky potřebné pro odstranění, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru chemie peptidů.
Pojem „ED50, jak je uveden v tabulce 1 pro PBQ zkoušky svíjení, je definován jako dávka léčiva, která vyvolává 50%· redukci počtu svíjení v porovnání s kontrolou. Pojem „ED50 používaný př zkouškách na horké desce je definován jako dávka léčiva požadovaná ke dvojnásobnému zvýšení latence odezvy ve srovnání s kontrolami a byl· stanoven paralelními nezávislými analýzami.
Pojem „Ki představuje vazebnou inhibiční konstantu.
Pokud není uvedeno jinak, aminokyseliny přítomné v analgetických sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou v přirozené L konfiguraci.
V tomto patentu jsou isomery obvykle označovány jako pomalé a rychlé isomery v závislosti na jejich retenční • · době při analýze pomocí HPLC (vysokotlaké kapalinové chromatografie). Tato metoda charakterizace je dobře známá v oboru chemie peptidů, viz například US patent č.
599 325, publikovaný dne 8. července 1986.
Pojem „zbytek použitý u aminokyseliny, znamená radikál odvozený od odpovídající aminokyseliny odstraněním hydroxylu karboxylové skupiny a jednoho vodíku z aminoskupiny.
Jako ligandy opiátových receptoru a systematicky působící analgetická činidla byla připravena a vyhodnocena řada sloučenin na bázi obecného vzorce (I). Tyto sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 1 spolu s jim odpovídajícími vazebnými inhibirními konstantami.
Tento vynález také poskytuje farmaceutické kompozice. Vhodné kompozice obsahují farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvans.
Tento vynález také poskytuje způsob léčení bolesti u živočichů, jako jsou savci, včetně lidí. Způsob zahrnuje krok podáváni farmaceuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pacientovi. Může být také použita farmaceutická kompozice, jak je výše popsána.
Následující příklady jsou použity k lepšímu popsání vynálezu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze za účelem ilustrace a neslouží k jakémukoli omezení rozsahu vynálezu.
Opiátová aktivita peptidů byla zkoušena in vitro za použití preparátu podélného svalu ilea morčat (GPI) a jejich antinociceptivní aktivita byla zjištěna in vivo u
• · modelů svíjení vyvolaného PBQ (periferní aktivita) a při testech na horké desce (centrální aktivita) u hlodavců. Antagonismus a antinocicepce periferním opiátovým antagonistou N-methylnalorfinem a srovnání aktivit v testech svíjení a testech na horké desce dokázalo, že analgetické účinky byly převážně zprostředkovány v periferiích. Periferní analgetický účinek je prokázán vyšším účinkem u testů svíjení a současným nižším účinkem u testů na horké desce.
Svíjení myší vyvolané PBQ (fenyl-p-benzochinon) představuje určení jak centrální, tak periferní analgetické účinnosti, experimentální protokol viz Sigmund a kol.,
Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957), který se tímto zahrnuje do literárních odkazů. Centrální analgetický účinek je stanoven inhibici odezvy při testu na horké desce u myši, experimentální protokol viz G. Woolfe a A. Macdonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300 (1944), který se tímto zahrnuje do literárních odkazů. Zkoušky stanovení vazebných afinit opiátových receptorů pro μ a δ receptory stejně jako GPI a MVD zkoušky jsou popsány v experimentálním protokolu, který popsal Schiller a kol. v Biophys. Res. Commun., 85, 1322 (1975), který se tímto zahrnuje do literárních odkazů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Radioligandové vazebné zkoušky
A. Příprava membrány
Samci krysy kmene Sprague-Dawley o hmotnosti mezi 350 a 450 g byly usmrceny inhalací oxidu uhličitého. U krys • 9
94 • · 4 4 4 9
4 4 44
9 4949 4
4 4 4 • 4·4 9 44 99 byla provedena dekapitace, mozky bez mozečku byly vyňaty a umístěny do ledově chladného fyziologického roztoku a poté homogenizovány v ledově chladném 50 mM Tris pufru o pH 7,4 (10 ml/mozek). Membrány byly odstřeďovány při frekvenci otáček 14 000 za minutu během 30 min při 4 °C. Pelety byly resuspendovány v 50mM ledově chladném Tris pufru, pH 7,4, v množství přibližně 6 ml/mozek a uloženy při -78 °C do použití. Kvantitativní stanovení proteinu homogenátu mozku bylo provedeno komerčně dostupným proteinovým testovacím kitem (Bio-Rad).
B. Inhibice radioligandu
Jako radioaktivně značené ligandy pro μ a δ receptory byly použity (3H) -DAMGO a (3H) DAGLE. 50 μΐ radioaktivně značeného ligandu, 100 μΐ membrány a testované sloučeniny v ředěních v sérii byly inkubovány po dobu 1 hodiny při 22 ’C. Nespecifická vazba byla stanovena za použití 500 násobného přebytku neznačeného ligandu v přítomnosti označeného atomu (traceru) a membrán. Volné ligandy byly odděleny z vazeb filtrací přes papírový filtr Whatman GF/B (předem zvlhčený 1% vodným roztokem polyethyleniminu) a propláchnutím ledově chladným 50 mM Tris o pH 7,4 za použití Brandelova jímače buněk (Brandel cell harvester). Filtry byly vysušeny a radioaktivita byla kvantifikována v 24-jamkových mikrodestičkách v přítomnosti 500 ml scintilantu na jamku. Radioaktivita byla měřena za použití čítače Wallac 1450 Microbeta.
Hodnoty Ki pro různé sloučeniny byly stanoveny z IC50 podle rovnice Chenga a Prusoffa. Výsledky vazebných zkoušek jsou shrnuty v tabulce 1.
• ·
Aktivita peptidových sloučenin na μ receptory byla stanovena za použití zkoušky s ileem morčat (GPI) (preparát podélných svalů) podle způsobu, který popsal Schiller a kol., v Biophys. Res. Commun., 85, 1322 (1975) . Výsledky zkoušek aktivity jsou shrnuty v tabulce 1.
C) Zkoušky svíjení
Test byl proveden na CD # 1 samcích myší o hmotnosti mezi 18 a 22. g. Myši byly zváženy a označeny. Byla jim dána intraperitoneální injekce 0,3 ml/20 g hmotnosti roztoku fenylchinonu (0,02%). Kontrakce, které se objevily během 15-minutového intervalu po injekci byly spočteny.
Fenylchinon byl injektován v časových intervalech 5, 20 nebo 60 minut po subkutánním podání sloučeniny (nebo média nebo standardu).
Následujícím způsobem byl připraven 0,02% roztok fenylchinonu. 20 mg fenylchinonu bylo rozpuštěno v 5 ml 90% ethanolu (Sigma, reagent, alkohol). Rozpuštěný fenylchinon byl pomalu přidán k 95 ml destilované vody nepřetržitě protřepáváné a předehřívané (ne až k varu). Roztok fenylchinonu byl ponechán stát 2 hodiny před použitím a po celou dobu chráněn před světlem. Pro účely testu byl připravován každý den nový roztok.
Výsledky testů jsou shrnuty níže v tabulce 1.
Tabulka 1 • ·
99 > 9 9 9 » 9 9 9
9 9 4
| Sloučenina # | K/ (nM) | KiS (nM) | K? (nM) | IC50 (nM) GPI | ED50 (mg/kg) |
| PBQ svij ení | |||||
| # 3 | 2,03 ±0, 37 | 0,56 ±0, 09 | 276, 6 ±13, 6 | ||
| # 3B | 0, 5 | 164,3 ±17,5 | 7,3 (2) | ||
| # 3A | 2, 94 ±0, 73 | 952±122 | 3, 8 | ||
| # 4B | 0,7 ±0, 27 | 0,1 ±0, 02 | 20,6±0,5 | 13, 8 | 16, 6 |
| # 6A | 0,11 ±0, 02 | 0, 84 ±0, 08 | 49,6±8,7 | 5,1 (1) | 2,4 |
Příklad 2
Stabilita sloučenin podle vynálezu in vitro v krysí plné krvi (rat whole blood - RWB) při 37 °C a v proteáze ledvinového kartáčového lemu (kidney brush border protease - KBBP) při 37 °C
a) Stabilita in vitro v RWB při 37 °C
Postup:
- Sloučenina byla nejprve rozpuštěna ve vodě nebo ve směsi 10% methylsulfoxidu (DMSO)/voda pro výrobu zásobního roztoku 10 mg/ml.
- Zásobní roztok byl přidán k 15 ml čerstvě získané krysí plné krve a inkubován při 37 °C.
• 0 ·· ·· 00 • · · · · 4 • · · 4 · • 0 0000 0
0 0 · 00000 00 00
- Vzorky pro slepé pokusy byly připraveny bez přidání sloučenin do krysí plné krve.
- Alikvotní díly byly v určitých časových intervalech odebírány, odstředěny a frakce supernatantu byly extrahovány acetonitrilem nebo roztokem acetonitrilu v 10% kyselině octové.
- Rozpouštědlo (nebo rozpouštědla) bylo(a) odstraněno(a) odpařením. Výsledný zbytek byl analyzován HPLC.
- Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Stabilita sloučenin podle vynálezu v krysí plné krvi (RWB) při 37 °C in vitro
| Sloučenina # | % Extrakční účinnosti | Metabolity v RWB | Poloviční životnost v RWB | Korelační koeficient (r) |
| 4B | 66,7±4,13 (n = 4) | nedetekovány | >319 min | 0,5580 |
| 4A | 93,3±0,87 (n = 6) | nedetekovány | >126 min | 0,6738 |
| 5B | 88,0±0,4 (n = 5) | nedetekovány | >20 h | 0,1066 |
| 5A | 97,4±2,7 (n = 5) | nedetekovány | >24 h | 0,0409 |
b) Stabilita v KBBP při 37 °C in vitro • ·· · ·· ·· ·· • · · · · · · ···· • · ·· · · · · · ·
Λ η · · · · · ······· — J — ··· · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
Postup:
- 1,0 mg sloučenin bylo rozpuštěno v 1 ml PBS o pH 7,4 a bylo přidáno 500 UL proteáz (1,14 mg proteinu/ml)
- První alikvotní díly byly odebrány v čase 0 a reakce byla okamžitě zastavena umístěním vzorku v lázni vroucí vody po dobu 2 minut (další časové intervaly byly 5, 15, 30, 60,
120 a 1440 minut).
- Byly připraveny také slepé vzorky bez sloučenin
- Alikvotní části vzorků byly přefiltrovány na 0,45-pm filtru a výsledný vzorek byl analyzován pomocí HPLC.
- výsledky jsou uvedeny v tabulce 3
Tabulka 3
Stabilita v KBBP při 37 °C in vitro
| Sloučenina # | Metabolity v KBBP | Poloviční životnost v KBBP | Korelační koeficient (r) | |
| 4B | nedetekovány | >24 | h | 0,0153 |
| 4A | 1 detekován po 24 h (6%) | >24 | h | 0,0486 |
| 5B | nedetekovány | >24 | h | 0,0777 |
| 5A | nedetekovány | >24 | h | 0,0017 |
Příklad 3
4» • · ··♦ • · » • · • ·« · ·· • · • · • 9999
99
9 9 · • 9 99
9 9 · • · · ·· 99
Syntéza trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-R-(2-amino-3-(4-hydroxy-2, 6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové
Sloučenina # 1
Krok 1
Syntéza kyseliny S-2-chlor-3-fenylpropionové
Dusitan, sodný (3,34 g, 48,41 mmol) v 15 ml vody předchlazené na 0 °C byl po kapkách přidán k S-fenylalaninu (5 g, 30,27 mmol) suspendovaném v 80 ml 5N kyseliny chlorovodíkové ochlazené v lázni směsi led/chlorid sodný.
Po 5 hodinách byla lázeň odstraněna a reakční směs byla ponechána stát přes noc. Zatímco byla směs rychle míchána, byl přidán opatrně v malých dávkách pevný uhličitan sodný (6,05 g). Reakční směs byla extrahována třikrát etherem. Spojené etherové extrakty byly vysušeny a odpařeny. Zbytek byl destilován za sníženého tlaku (5 mm Hg = 0, 667 kPa) , čímž byl získán požadovaný produkt jako olej (3,63 g, 65 %) .
NMR (CDC13) δ: 9-10 (široký signál, 1 H) , 7,31 (m, 5 H) , 4,51 (dd, 1 H, J = 6,75 Hz, J = 7,81 Hz), 3,64 (dd, 1 H, J = 14,10 Hz, J = 6,75 Hz), 3,49 (dd, 1 H, J = 7,81 Hz,
J = 14,10 Hz) .
Krok 2
Syntéza S-2-chlor-3-fenylpropan-l-olu o ··
OH
Kyselina S-2-chlor-3-fenylpropionová (3,63 g, 19,66 mmol) v etheru (10 ml) byla přidána do roztoku hydridu hlinitolithného (0,82 g, 21,63 mmol) v etheru (20 ml) při 0 ’C. Po 15 minutách byla přidána voda (2 ml). Sraženina byla odfiltrována. Filtrát byl odpařen. Zbytek byl destilován za sníženého tlaku (5 mm Hg - asi 0,667 kPa) při 120 °C, čímž byl získán požadovaný produkt jako olej (2,13 g, 64 %) .
XH NMR (CDC13) δ: 7,30 (m, 5H) , 4,23 (m, 1 Η) , 3,81 (m, 1 Η) , 3,71 (m, 1 H), 3,61 (dd, 1 H, J = 14,42 Hz, J = 6,93
Hz) , 3,08 (1 H, dd, J = 14,42 Hz, J = 7,49 Hz).
13C NMR (CDCI3) δ: 136, 128, 127, 126, 65, 64, 40.
IČ (film NaCI) vraax : 3382, 2931, 1497, 1455, 1078, 1045 cm .
Krok 3
Syntéza R-2-benzyloxiranu
Roztok hydroxidu draselného (4,45 g, 79,24 mmol) ve vodě (10 ml) byl přidán k S-2-chlor-3-fenylpropan-l-olu (1,93 g, 11,32 mmol) v CH2C12 (15 ml) při 0 °C. Roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti. Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a • « odpařena. Zbytek byl destilován za sníženého tlaku (5 mm Hg - asi 0, 667 kPa) při 85 ’C, čímž byl získán požadovaný produkt jako kapalina (1,20 g, 79 %) .
XH NMR (CDC13) δ: 7,30 (m, 5 H) , 3,18 (m, 1 H) , 2,95 (dd, 1 H) , 2,84 (dd, 1 H), 2,82 (dd, 1 H) , 2,57 (dd, 1 H) .
13C NMR (CDCI3) δ: 134, 128, 127, 125, 52, 46, 38.
IČ (film NaCl) vmax : 3029, 1497, 1455, 847, 818 cm-1
Krok 4
Syntéza R-l-amino-3-fenylpropan-2-olu
R-2-Benzyloxiran (5,02 g, 37,13 mmol) ve vodném hydroxidu amonném (25%) (80 ml) byl míchán po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Voda byla odpařena. Zbytek byl destilován za sníženého tlaku (5 mm Hg - asi 0,667 kPa) při 140 °C, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka (3,24 g, 58 %).
XH NMR (CDCI3) δ: 7,30 (m, 5 H) , 3,73 (m, 1 H) , 2,78 (m, 3 H) , 2, 56 (dd, 1 H) .
Krok 5
Syntéza terč. butylesteru kyseliny S-3-(R-2-hydroxy-3fenylpropylkarbamoyl)-3,4-dihydro-l-H-isochinolin-2karboxylové • · · · • « 9 · • · · ·«· ·· · • «
9>
···· ·Ο
2-terc.Butylester kyseliny S-3,4-dihydro-lHisochinolin-2,3-dikarboxylové (0,50 g, 1,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl ochlazen na 0 °C (atmosféra N2) a byl přidán triethylamin (0,18 g, 0,73 mmol), poté byl přidán isobutylchloroformiát (0,25 g, 1,8 mmol). Reakční směs byla míchána 1 hodinu. Byl přidán R-l-amino-3fenylpropan-2-ol (0,27 g, 1,8 mmol). Reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti a poté míchána další 1 hodinu. Směs byla zředěna dichlormethanem, promyta 10% vodným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, poté byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka (0,59 g, 80 %) .
NMR (CDC13) δ: 7,2 (m, 9 H) , 4,8-4,5 (široký signál, 2 H) , 4,0 (široký signál, 1 H) , 3,80 (široký signál, 1 H),
3,1 (široký signál, 4 H), 2,5 (široký signál, 2 H), 1,4 1,3 (2 s, 9 H) .
LRMS: m/z MH+ 411,4, [C34H3iN20d+ odpovídá 411,5.
Krok 6
Syntéza (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny ΞΙ, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové »· *· ·· »» ·»« a · · e · » · · · ·· • 4 · ··· · « * · · · · ··· 9··· «· ·«
terč.Butylester kyseliny S-3-(R-2-hydroxy-3fenylpropylkarbamoyl)-3,4-dihydro-l-H-isochinolin-2karboxylové (0,55 g, 1,28 mmol) byl rozpuštěn v TFA/CH2C12 (1 : 1) (5 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka (0,325 g, 83 %).
*H NMR (aceton) δ: 7,9 (široký signál, 1 Η), 7,25 - 7,08
| (m, | 9 | H) | , 4,09 | (d, 1 Η) , | 4,04 (d, | 1 H, J = 16,3 Hz), 3,93 |
| (m, | 1 | H) | , 3, 66 | (dd, 1 H, | J = 4, 8 | Hz, J = 10,26 Hz), 3,37 |
| (m, | 1 | H) | , 3,27 | (m, 1 Η) , | 3,15 (m, | 1 Η) , 2, 89 (dd, 1 H, J |
| 10, | 5 : | Hz, | J = 16 | ,2 Hz) , 2, | 75 (m, 2 | H) . |
Krok 7
Syntéza terč.butylesteru kyseliny {2-(4-hydroxy-2,6dimethylfenyl)-1-S-[3-R-(2-hydroxy-3-fenylpropylkarbamoyl)3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karbonyl]ethyl}karbamové
HO
r Ύ
NHBoct —--I • φ
99
99 99 · Φ · · • · Φ · 9
Φ ΦΦΦΦ φ
Κ roztoku kyseliny 2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionové (0,54 g, 1,75 mmol), [R-2-hydroxy-3-fenylpropyl]amidu kyseliny S-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-karboxylové (0,62 g, 1,75 mmol) a HOBt.H2O (0,29 g, 1,93 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán EDCI (0,37 g, 1,93 mmol) pod dusíkem při 0 °C. Po míchání přes noc při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna ethylacetátem, promyta 10% vodným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, poté vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetát/dichlormethan (1 : 1) jako elučního činidla, čímž byla získána rychlá frakce požadovaného produktu (0,40 g, 38 %) a pomalá frakce jako její isomer (0,40 g, 38 %).
XH NMR (aceton) (částečné) 5: 8,1 (s, 1 Η) , 7,63 (široký signál, 1 Η) , 6,46 (2 Η) , 2,18 (s, 6 Η) , 1,39 (s, 9 H) .
Krok 8
Syntéza trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-R-(2-amino-3-(4-hydroxy-2, 6dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxylové (rychlý isomer)
Sloučenina # 1A
HO
CFjCOj30 * «9 99 99 · · 9 · « · • 9 * · 99 · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999999 «· «9 terč.Butylester kyseliny {2-(4-hydroxy-2,6dimethylfenyl)-1-S-[3-R-(2-hydroxy-3-fenylpropylkarbamoyl)3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karbonyl]ethyl}karbamové (0,40 g, 0,66 mmol) byl rozpuštěn v TFA/CH2C12 (1 : 1) (5 ml) . Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0,1% (hmotn./obj.) trifluoroctová kyselina (TFA) ve vodě/0,1% (hmotn./obj.) TFA v acetonitriiu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], následovanou lyofilizací, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílý prášek (0,29 g, 71 %).
XH NMR (methanol) δ: 7,87 (t, 1 Η) , 7,2-7,1 (m, 9 Η),
6,79 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,37 (s, 2 Η) , 4,93 (t, 1 H, J = 5,0 Hz), 4,67 (dd, 1 H, J = 11,8 Hz, J = 4,2 Hz), 4,47 (d,
H, J = 14,5 Hz), 3,74 (m, 1 Η) , 3,67 (s, 1 Η) , 3,37 (d, 1
H, J = 14,5 Hz), 3,26 (d, 1 H, J = 11,9 Hz), 3,15 (m, 4 Η) ,
2,83 (dd, 1 H, J = 5,7 Hz), 2,50 (m, 2 Η), 2,30 (s, 6 H).
LRMS: m/z MH+ 502, 6, [C30H36N3O4]+ odpovídá 502, 6.
Čistota HPLC 94 %, retenční doba 20,84.
Krok 9
Syntéza trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-R-(2-amino-3-(4-hydroxy-2, 6dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxylové (pomalý isomer)
Sloučenina # 1B • · ·· ·
49 4 9 9 • 4 4 4 9
4494499 «4 94
terč.Butylester kyseliny (2-(4-hydroxy-2,6dimethylfenyl) -1-S- [3-R- (2-hydroxy-3-fenylpropylkarbamoyl) 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karbonyl]ethyl}karbamové (0,40 g, 0,66 mmol) byl rozpuštěn v TFA/CH2C12 (1 : 1) (5 ml) .
Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0,1% (hmotn./obj.) trifluoroctová kyselina (TFA) ve vodě/0,1% (hmotn./obj.) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], následovanou lyofilizací, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílý prášek (0,30 g, 73 %) .
| NMR | (methanol) δ: 7,68 | (t, | 1 H), 7,30 - 7,00 (m, | 9 h; | ) z | ||
| 6, | 88 | (d | , 1 H) , 6, 60 (s, | 1 H) | , 6,42 (s, 2 H) , 5,02 | (t, | 1/2 |
| H) | z 4, | 72 | (d, 1 H, J = 12 | ,7 Hz | ), 4,40 (d, 1/2 H), 4, | 23 ( | dd, |
| 1 | H, J | 11, 9 Hz, J =4,0 | Hz) , | 3,80 (d, 1/2 H), 3,70 | (m, | 1 | |
| H) | Z 3, | 25 | (m, 1 H), 3,15 | (m, 3 | H), 2,82 (dd, 1 H, J | = 4, | 4 |
| Hz | Z J | = | 15, 81 Hz) ,2,5- | 2,3 | (m, 2 H) . |
LRMS: m/z MH+ 502, 6, [C30H36N3O4 ]+ odpovídá 502, 6.
Čistota HPLC 96 %, retenční doba 22,18.
Následující sloučeniny byly syntetizovány stejně, jako je obecně popsáno v příkladu 3 s výjimkou odpovídajících náhrad.
• 00 • 0 0 00 • 0 · 0 0 0 0000 0 • · 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 · ·
a) Trifluoroctová sůl (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxylové (racemická směs)
Sloučenina # 2
Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0,1% (hmotn./obj.) trifluoroctová kyselina (TFA) ve vodě/0,1% (hmotn./obj.) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], následovanou lyofilizací, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílý prášek (0,125 g, 74 %).
Čistota HPLC 97 %.
b) Ditrifluoroctová sůl (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2, 6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs)
Sloučenina # 3
• · · · · · • « · ·· • · ··· · · • · · · ···· 0· ·« • ·
c) Ditrifluoroctová sůl (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové
Sloučenina # 3A
Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0,1% (hmotn./obj.) trifluoroctová kyselina (TFA) ve vodě/0,1% (hmotn./obj.) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], následovanou lyofilizací, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílý prášek (0,087 g, 87 %).
NMR (methanol) δ: 7,91 (široký signál, 1 Η), 7,51 (d, 1
H, J = 8,4 Hz), 7,25 - 7,00 (m, 9 Η) , 6,41 (s, 2 Η) , 5,02 (m, 1 H), 4,91 (m, 1 Η) , 4,70 (d, 1 H, J = 14,6 Hz), 3,96 (d, 1 H, J = 14,6 Hz), 3,76 (m, 1 Η) , 3,15 (m, 4 Η) , 3,05 (m, 2 Η) , 2,52 (m, 2 H) .
Čistota HPLC 90 %, retenční doba 19,18.
d) Ditrifluoroctová sůl (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2,6dimethylfenyl,propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxylové • ····
Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0, (hmotn./obj.) trifluoroctová kyselina (TFA) ve vodě/0,1% (hmotn./obj.) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok ml/min], následovanou lyofilizací, čímž byl získán požado váný produkt jako bílý prášek (0, 078 g, 78 %) .
| XH | NMR (methanol) δ: 7,88 (t, | 1 H), | 7,25 | - 7,03 (m, 9 H) , |
| 6, | 47 (s, 2 H) , 4, 68 (d, 1 H, | J = 17 | ,0 Hz) | , 4,49 (dd, 1 H, |
| = | 4,3 Hz, J = 11, 16 Hz) , 4, 40 | (d, 1 | H, J | = 17,0 Hz), 3,88 |
| (t | , 1 H, J = 4,4 H) , 3, 64 (m, | 1 H), | 3, 24 | (m, 2 H) , 3,12 ( |
| 2 | H, J = 5, 8 Hz) , 3,05 (dd, 1 | H, J -- | = 4,3 | Hz, J = 13,8 Hz) |
| 2, | 87 (dd, 1 H, J = 3,7 Hz, J | = 16,3 | Hz) , | 2,30 (m, 2 H) , |
| 2, | 21 (s, 6 H). |
Čistota HPLC 87 %, retenční doba 19,57.
e) Trifluoroctová sůl (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2, 6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs)
Sloučenina # 4
f) Trifluoroctová sůl (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer)
Sloučenina # 4A
Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0,1« (hmotn./obj.) trifluoroctová kyselina (TFA) ve vodě/0,1% (hmotn./obj.) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], následovanou lyofilizací, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílý prášek (0,040 g, 42 %).
XH NMR (methanol) 6: 7,87 (t,
| 6, | 79 | (d, | 1 H, | J = 7 | ,2 Hz), 6 |
| 5, | o : | Hz) , | 4, 67 | (dd, | 1 H, J = |
| 1 | H, | J = | 14,5 | Hz) , | 3,74 (m, |
| H, | J | = 14 | ,5 Hz | ), 3, | 26 (d, 1 |
| 2, | 83 | (dd, | 1 H, | J = | 5, 7 Hz), |
H) , 7,2-7,1 (m, 9 H) , ,37 (s, 2 H), 4,93 (t, 1 H, J =
| 11,8 Hz, J = 4,2 | Hz), 4,47 | (d, |
| 1 H) , 3, 67 (s, 1 | H) , 3,37 | (d, |
| H, J = 11,9 Hz), | 3,15 (m, | 4 H) |
| 2,50 (m, 2 H) , 2, | 30 (s, 6 | H) . |
• 00 0 ·· 0 0· • · ·· · • 0 · · 0 • · 0 ·
000 ·· ···
0·· ·· • 0 0 0 • 0 00 • 00 0 0
0 0
0 · ·
LRMS: m/z ΜΗ+ 502, 6, [C30H36N3O4]+ odpovídá 502, 6. Čistota HPLC 99 %, retenční doba 22,0.
g) Trifluoroctová sůl (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer)
Sloučenina # 4B
Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0,1% (hmotn./obj.) trifluoroctová kyselina (TFA) ve vodě/0,1% (hmotn./obj.) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], následovanou lyofilizací, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílý prášek (0,043 g, 55 %) .
XH NMR (methanol) δ: 7,68 (t, 1 H) , 7, 30 - 7,00 (m, 9 H), 6,88 (d, 1 H) , 6,60 (s, 1 H) , 6,42 (s, 2 H) , 5,02 (s, 1/2
H), 4,72 (d, 1 H, J = 12,7 Hz), 4,40 (d, 1/2 H) , 4,23 (dd,
H, J = 11,9 Hz, J = 4,0 Hz), 3,80 (d, 1/2 H), 3,70 (m, 1
H) , 3,25 (m, 1 H) , 3,15 (m, 3 H) , 2,82 (dd, 1 H, J = 4,4
Hz, J = 15,81 Hz), 2,5 - 2,3 (m, 2 H) .
LRMS: m/z MH+ 502, 6, [C30H36N3O4]+ odpovídá 502, 6.
• 4
·· ·· • 4 4 • 44
4·· 4 ·
4 4
4 4 4
Čistota HPLC 96 %, retenční doba 23,58.
h) Trifluoroctové sůl (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-karboxylové (racemická směs)
Sloučenina # 5
HO
i) Trifluoroctové sůl (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer)
Sloučenina # 5A
HO
Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0,1% (hmotn./obj.) trifluoroctové kyselina (TFA) ve vodě/0,1% (hmotn./obj.) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], následovanou lyofilizací, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílý prášek (0,074 g, 62 %).
• ·· · 99 99 ·« ••9 99 99 9 9 « « • ··· · · 9 · 99 • 9 9 9 9 9 9 ··· * · •·· 99 999
9·· 99 999 9999 99 99 :H NMR (methanol) δ: 7,94 (t, 1 Η), 7,23 - 7,04 (m, 9 Η),
6,79 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,37 (s, 2 Η) , 4,92 (t, 1 H, J =
5,0 Hz), 4,64 (dd, 1 H, J = 11,8 Hz, J = 4,3 Hz), 4,45 (d,
H, J = 14,6 Hz), 3,68 (d, 1 H, J = 14,6 Hz), 3,26 (d, 1
H, J = 12,0 Hz), 3,15 (m, 4 Η) , 2,84 (dd, 1 H, J = 15,55
Hz, J = 5,6 Hz), 2,41 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 2,29 (s, 6 Η) ,
I, 6 (m, 2 H) .
LRMS: m/z MH+ 486, 3, [C30H36N3O3] + odpovídá 486, 6.
Čistota HPLC 95 %, retenční doba 19,77,
j) Trifluoroctová sůl (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2- (2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-karboxylové
Sloučenina # 5B
Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0,1% (hmotn./obj.) trifluoroctová kyselina (TFA) ve vodě/0,1% (hmotn./obj.) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], následovanou lyofilizací, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílý prášek (0,074 g, 75 %).
• 9 9
999 • 999 ·
99
9 9 9
9 99
9999 9
9 9
99 rH NMR (methanol) δ: 7,78 (t, 1 H) , 7,23 - 6, 90 (m, 9 6,47 (s, 2 H) , 5,03 (t, 1/2 H) , 4,67 (d, 1 H, J = 16, 4,66 (m, 1/2 H), 4,45 (d, 1/2 H) , 4,21 (dd, 1 H, J =
Hz, J = 11,9 Hz), 3,80 (d, 1/2 H) , 3,72 (t, 1 H, J =
Hz), 3,15 (m, 2 H) , 2,83 (dd, 1 H, J = 16,04 Hz, J =
H), 2,25 (m, 1 H), 2,21 (s, 6 H), 2,11 (dd, 1 H, J =
Hz, J = 5,2), 1,53 (m, 2 H).
H) ,
Hz) , 4,0 4,4 3, 6 16, 05
LRMS: m/z MH+ 486, 3, [C30H36N3O3]+ odpovídá 486, 6.
Čistota HPLC 95 %, retenční doba 20,4.
k) Trifluoroctová sůl (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2- (2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs)
Sloučenina # 6
1) Trifluoroctová sůl (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2- (2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer)
Sloučenina # 6A ··· • ·· • · · • · • ·· ·· ·· 99 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 99
9 9 999 9 9
9 9 9 9
999 9999 99 99
Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0,1% (hmotn./obj .·) trifluoroctová kyselina (TFA) ve vodě/0,1% (hmotn./obj.) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], následovanou lyofilizací, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílý prášek (0,074 g, 62 %).
XH NMR (methanol) δ: 7,94 (t, 1 H) , 7,23 - 7, 04 (m, 9 H),
6,79 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,37 (s, 2 H) , 4,92 (t, 1 H, J = 5,0 Hz), 4,64 (dd, 1 H, J = 11,8 Hz, J = 4,3 Hz), 4,45 (d,
H, J = 14,6 Hz), 3,68 (d, 1 H, J = 14,6 Hz), 3,26 (d, 1
H, J = 12,0 Hz), 3,15 (m, 4 H), 2,84 (dd, 1 H, J = 15,55 Hz, J = 5,6 Hz), 2,41 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 2,29 (s, 6 H) ,
I, 60 (m, 2 H) .
LRMS: m/z MH+ 48 6, 3, [C30H36N3O3]+ odpovídá 486, 6.
Čistota HPLC 98 %, retenční doba 19,65.
m) Trifluoroctová sůl (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer)
Sloučenina # 6B
Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0,1% (hmotn./obj .) trifluoroctová kyselina (TFA) ve vodě/0,1% (hmotn./obj.) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], následovanou lyofilizací, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílý prášek (0,074 g, 75 %).
ΧΗ NMR (methanol) δ: 7,78 (t, 1 H) , 7,23 - 6, 90 (m, 9 H) ,
6,47 (s, 2 H) , 5,03 (t, 1/2 H) , 4,67 (d, 1 H, J = 16,9 Hz),
4,66 (m, 1/2 H), 4,45 (d, 1/2 H), 4,21 (dd, 1 H, J = 4,0 Hz, J = 11,9 Hz), 3,80 (d, 1/2 H) , 3,72 (t, 1 H, J = 4,4 Hz), 3,15 (m, 2 H) , 2,83 (dd, 1H, J = 16,04 Hz, J = 3,6
Hz), 2,25 (m, 1 H), 2,21 (s, 6 H), 2,11 (dd, 1 H, J = 16,05
Hz, J = 5,2 Hz), 1,53 (m, 2 H) .
LRMS: m/z MH+ 48 6, 3, [C3oH36N303]+ odpovídá 486, 6.
Čistota HPLC 98 %, retenční doba 20,11.
n) Trifluoroctová sůl 2-fluor-(4-fenylethyl)amidu kyseliny 2-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetr'ahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs)
Sloučenina # 7
• · • 9
99 9 9
o) Trifluoroctová sůl (2-fluor-(4-fenylethyl)amidu kyseliny 2-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové
Sloučenina # 7A
HO
F
Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0,1% (hmotn./obj .) trifluoroctová kyselina (TFA) ve vodě/0,1% (hmotn./obj .) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], následovanou lyofilizací, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílý prášek (0,106 g, 57 %).
NMR (methanol) δ: 7,98 (t, 1 H) , 7,17 - 6,77 (m, 8 H), 6,35 (s, 2 H) , 4,92 (dd, 1 H, J = 4,1 Hz, J = 5,6 Hz), 4,64 (dd, 1 H, J = 4,2 Hz, J = 11,8 Hz), 4,40 (d, 1 H, J = 14,6
Hz), 3,37 (d, 1 H, J = 14,6 Hz), 3,25 (m, 3 H) , 3,14 (dd, 1
H, J = 4,3 Hz, J = 13,7 Hz), 3,05 (dd, 1 H, J = 4,0 Hz, J =
15,6 Hz), 2,78 (dd, 1 H, J = 5,8 Hz, J = 15,6 Hz), 2,58 (t,
H, J = 7,0 Hz), 2,28 (s, 6 H).
HPLC, čistota 99 %, retenční doba 18,62.
p) Trifluoroctová sůl 2-fluor-(4-fenylethyl)amidu kyseliny 2-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)I, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové
Sloučenina # 7B
Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0,1% (hmotn./obj.) trifluoroctová kyselina (TFA) ve vodě/0,1% (hmotn./obj.) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], následovanou lyofilizací, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílý prášek.
1H NMR (methanol) δ: 7,84 (t, 1 H) , 7, 25 - 7,05 (m, 4 H),
6, 98 - 6, 88 .(m, 5H) , 6,61 (s, 1 H) , 6,43 (s, 2 H) , 5,05 (t, 1/2 H, J = 5,0 Hz), 4,70 (d, 1 H, J = 17,0 Hz), 4,69 (m,
1/2 H), 4,44 (d, 1/2 H, J = 15,0 Hz), 4,40 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 4,19 (dd, 1 H, J = 4,0 Hz, J = 11,97 Hz), 3,77 (d, 1 H, J = 15,0 Hz), 3,68 (t, 1 H, J = 4,5 Hz), 3,25 (m, 1 H) , 3,15 (m, 1H) , 2,74 (dd, 1 H, J = 3,6 Hz, J = 16,2 Hz), 2,55 (m, 2 H) , 2,17 (s, 6 H) , 2,04 (dd, 1 H, J = 16,1 Hz, J =
5,2 Hz) .
q) Hydrochloridová sůl (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny S-2-(2-amino-3-(hydroxyfenyl)-S-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolinkarboxylové (pomalý isomer)
Sloučenina #. 8A
• · ·
LRMS : m/ z MH+ 474,4, [ C28H32N3O4 ] odpovídá 474, 6.
Čistota HPLC 98 %, retenční doba 45,69.
Příklad 4
Ditrifluoroctová sůl 2-S-amino-3-(4-hydroxy-fenyl)-l-{3-(R2-hydroxy-3-fenylpropylamino)methyl)-S-3, 4-dihydro-lHisochinol-2-yl}propan-l-onu
Sloučenina # 9A
Krok 1
Syntéza S-(1,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-yl)methanolu
OH
K jemně míchanému refluxovanému roztoku S-l,2,3,4tetrahydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (5,0 g, 28,22 mmol) a trifluorideteratu boru (28,22 mmol) v THF (100 ml) pod dusíkem byl přidán boran-methylsulfidový komplex (31,0 mmol). Roztok byl poté refluxován přes noc. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a reakce byla zastavena pomalým přídavkem methanolu (5 ml). Roztok byl odpařen a zbytek byl rozpuštěn ve vodném roztoku hydroxidu sodného (6 M) a refluxován 2 hodiny. Směs byla přefiltrována přes ceritové lože. Filtrát byl extrahován chloroformem, promyt roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým a odpařen.
··
4 » 4 4
4«
4 4 4«
Surový produkt byl rekrystalizován z CHCI3, čímž byl získán požadovaný produkt jako krystaly (4,0 g, 87 %).
XH NMR (CDC13) δ: 7,10 (4 H, m) , 4,06 (2H, s), 3,77 (1 H, dd, J = 10,95 Hz, J = 3,64 Hz), 3,52 (1 H, dd, J = 10,95 Hz, J = 7,80 Hz), 3,08 (1 H, m) , 2,70 (1 H, dd, J = 16,27 Hz, J = 4,26 Hz), 2,59 (1 H, dd, J = 16,27 Hz, J = 10,85 Hz) .
13C NMR (CDCla) δ: 128,43, 125, 34, 125, 14, 124, 98, 64, 81, 54, 18, 46, 97, 30, 05.
Krok 2
Syntéza benzylesteru kyseliny S-3-hydroxymethyl-3,4dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové
Cbz
K (S-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-yl)methanolu (3,96 g, 24,26 mmol) ve směsi voda/dichlormethan (1 : 1, 100 ml) byl přidán benzylchloroformiát (4,55 g, 26,69 mmol). Roztok byl míchán intenzivně po dobu 3 hodin. Organická fáze byla promyta 10% vodným roztokem hydrogensíranu draselného, 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Zbytek byl podroben chromatografií za použití směsi ethylacetát : hexan (1 : 1) jako elučního činidla, • 9 čímž byla získána titulní sloučenina jako olej (7,13 g, 99 %) .
XH NMR (CDC13) δ: 7,38 (5 H, m) , 7,16 (4 H, m) , 5,21 (2 H, dd) , 4,80 (1H, dd), 4,77 (1H, br), 4,42 (1H, dd), 3,46 3,56 (2 H, br) , 3,06 (1 H, dd, J = 15,98 Hz, J = 5,88 Hz), 2,69 (1 H, dd, J = 16,0 Hz, J = 5,88 Hz), 2,66 (1 H, br) .
Krok 3
Syntéza benzylesteru kyseliny S-3-formyl-3,4-dihydro-lHisochinolin-2-karboxylové
K benzylesteru kyseliny S-3-hydroxymethyl-3,4-dihydro lH-isochinolin-2-karboxylové (5,73 g, 19,27 mmol) v dichlormethanu (150 ml) byl přidán jodistan (8,96 g, 21,20 mmol) při teplotě místnosti. Směs byla míchána 20 minut. Roztok byl promyt směsí 5% hydrogenuhličitanů sodného a 5% vodným roztokem Na2S204, roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Zbytek byl přečištěn chromatografií za použití směsi ethylacetát/hexan (1 : 1) jako elučního činidla, čímž byl získán požadovaný produkt jako olej (4,15 g, 73 %) .
XH NMR (CDCI3) δ: 9, 54 - 9, 48 (2 s, 1 Η) , 7,46 - 7, 09 (m, 9 H), 5,27 (s, 1 H), 5,21 (s, 1 Η) , 4,94 (dd, 1/2 H, J = 6,4 Hz, J = 3,5 Hz), 4,80 (d, 1 H, J = 16,4 Hz), 4,72 (t, 1/2
0 • ·♦ · «* • · · 0 · 0 4
000 0 · • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
000 00 0000000
H, J = 4,7 Hz), 4,65 (d, 1 H, J = 16,5 Hz), 3,28 (dd, 1 H, J = 6,0 Hz, J = 13,3 Hz), 3,10 (m, 2 H) .
Krok 4
Syntéza benzylesteru kyseliny S-3-[(R-2-hydroxy-3-fenylpropylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2karboxylové
Směs benzylesteru kyseliny S-3-formyl-3,4-dihydro-lHisochinolin-2-karboxylové (1,18 g, 3,99 mmol), R-l-amino-3fenylpropan-2-olu (0,60 g, 3,99 mmol), NaOAc (0,65 g, 7,98 mmol) a 4-Á molekulárních sít (1,0 g) v methanolu (20 ml) byla míchána' při teplotě místnosti 3 hodiny. Byl přidán NaBH3CN (0,38 g, 5,99 mmol). Směs byla míchána další 3 hodiny. K dosažení pH 4 byl přidán 10% vodný roztok hydrogensíranu draselného. Směs byla zalkalizována nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a většina methanolu byla odpařena za sníženého tlaku. Směs byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna. Zbytek byl podroben chromatografii za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,80 g,
%) .
:H NMR (CDC13) δ : 7,14 - 7,41 (m, 14 H) , 5,24 - 5,16 (dd, 2H) , 4,87 (široký signál, 1 H) , 4,55 (široký signál, 1 H) , • · · • i) «· ·· ·· e » · * · · • · · · · « · ··· · · • · « · ···· ·· *·
4,33 (široký signál, 1 Η), 3,80 (široký signál, 1 Η), 3,10 (široký signál, 1 Η), 2,70 (m, 4 Η), 2,40 (m, 3H) .
Krok 5
Syntéza benzylesteru kyseliny S—3—{[terč. butoxykarbonyl(2-R-hydroxy-2-fenylpropyl)amino]methyl}-3,4-dihydro-lHisochinolin-2-karboxylové
Ke směsi triethylaminu (0,19 g, 1,83 mmol) a benzylesteru kyseliny S-3-[(R-2-hydroxy-3-fenylpropylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2karboxylové (0,79 g, 1,83 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán (Boc)20 (0,44 g, 2,0 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodným 10% roztokem hydrogensíranu draselného a roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena. Zbytek byl přečištěn chromatografií za použití směsi ethylacetát / hexan (3 : 7) jako elučního činidla, čímž byl získán požadovaný produkt jako olej (0.,83 g, 85 %) .
Krok 6
Syntéza terč. butylesteru kyseliny S-(R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-ylmethyl)karbamové • ·* · «» ·· ·» «·» «·»» ··«· • ··. » ♦ . · ··
K roztoku benzylesteru kyseliny S-3-{[terc. butoxykarbonyl-(2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amino]methyl}3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-karboxylové (0, 066 g, 0,14 mmol) v methanolu (10 ml) obsahujícím HOAc (0,1 ml) byl přidán 10% Pd-C katalyzátor (0,015 g) (palladium na aktivním uhlí). Směs byla míchána pod vodíkem po dobu 1 hodiny. Katalyzátor byl odfiltrován. Filtrát byl odpařen. Zbytek byl rozdělen mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena na požadovaný produkt jako bílou pevnou látku (0,039 g, 71 %) .
XH NMR (forma soli HOAc)(aceton) δ: 7,99 (široký signál, 2 H) , 7,28 - 7,07 (m, 9H), 4,15 (m, široký signál, 3 H), 3,85 (m, 2 H), 3,45 (široký signál, 1 H) , 3,25 (široký signál, 1
H), 2,95 (široký signál, 1 H), 2,75 (široký signál, 4 H).
LRMS: m/z MH+ 397,2, [C24H33N2O3]+ odpovídá 397,5.
Krok 7
Syntéza terč. butylesteru kyseliny S-[1-(3-{[terč. butoxykarbonyl-(R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amino]methyl}3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-S-karbonyl)-2-(4-terc. butoxyfenyl)ethyl]karbamové
44
4 * ···
4 4 · 4 • · · * ·
4 · ·
4 *
4 9 ··· · 4 • · 4
4 4 4
N-t-Boc-O-t-butyl-S-tyrosin (0,1 g, 0,26 mmol) v THF (5 ml) byl ochlazen na 0 °C (dusíková atmosféra), byl přidán triethylamin (0,026 g, 0,26 mmol), poté byl přidán isobutylchloroformiát (0,036 g, 0,26 mmol). Reakčni směs byla míchána 1 hodinu. Byl přidán terč. butylester kyseliny S-(R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)-(1,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-ylmethyl)karbamové (0,1 g, 0,26 mmol). Reakčni směs byla ohřátá na teplotu místnosti a míchána další 1 hodinu. Směs byla zředěna dichlormethanem, promyta 10% vodným hydrogensíranem draselným, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, poté vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka (0,14 g, 70
Krok 8
Syntéza ditrifluoroctové soli 2-S-amino-3-(4-hydroxyfenyl)1—{3—(R-2-hydroxy-3-fenylpropylamino) methyl)-S-3,4-dihydrolH-isochinol-2-yl}propan-l-onu (rychlý isomer) sloučenina # 9A
9 9 9 9 ♦ · 9 9 9 * 9 9999 9
9 9
99 99 terč.Butylester kyseliny S-[1-(3-{[terč. butoxykarbonyl-(R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amino]methyl}3, 4-dihydro-lH-isochinol-2-S-karbonyl)-2-(4-terc. butoxyfenyl)ethyl]karbamové (0,14 g, 0,23 mmol) byl rozpuštěn v 4N HCl v dioxanu (5 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou. Vodná fáze byla vysušena lyofilizací. Zbytek byl přečištěn HPLC za podmínek gradientu [0,1 % (hmotn./obj.) kyseliny trifluoroctové (TFA) ve vodě/0,1 % (hmotn./obj .) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], poté byl lyofilizován, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílý prášek (0,070 g, 58 %).
LRMS: m/z MH+ 460, 1, [C38H33N3O3]+ odpovídá 460, 6.
HPLC, čistota 98 %, retenční doba 39,12.
Příklad 5
Syntéza hydrochloridové soli 2-(tyrosyl)-3S-(Dfenylalanamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu sloučenina # 10A
Krok 1
Syntéza 3S-benzoxykarboxamidomethyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu
00
0 0 0
0 0 0 0 0 0 0
0 0 •·0 00 0
• 0
0 0
0 0
Diamin (87 mg, 0,54 mmol) v methylenchloridu (5 ml) byl podroben reakci s 4-dimethylaminopyridinem (2 mg) a karbobenzoxyimidazolem (109 mg, 0,54 mmol). Směs byla míchána pět dnů. Surový produkt byl přečištěn preparativní TLC, čímž byl získán požadovaný produkt (120 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,55 (dd, Ji = 13,8 Hz, J2 = 10,4
| Hz, | 1 | H) , | 2,78 | (dd, | Jx = 13,8 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1 H) , 3,04 |
| (m, | 1 | H) , | 3, 15 | (m, | 1H) , 3,49 (m, 1 H) , 4,02 (s, 2 H) , 5,14 |
| (s, | 2 | H) , | 5, 69 | (s, | 1 H), 7,01- 7,37 (m, 9H). |
Krok 2
Syntéza lS-terc.butoxykarboxamido-2-(4-terc.butoxyfenyl)-3benzoxykarboxamidomethyl-3,4-dihydro-lH-isochinol-2-yl)ketonu
K ledově chladnému roztoku mono-CBZ-chráněného diaminu (94 mg, 0,34 mmol), Boc-Tyr-(t-Bu)-OH a 153 «·· ···· ··♦· • * · · · · · · »· » · · « « · « ··· · · • · · »· ··· ··· ·· *······ ·· »· hydroxybenzotriazolu (48,4 mg, 0,358 mmol) v DMF (4 ml) byl přidán 1,1'-cyklohexylkarbodiimid (DCC, 73,8 mg, 0,358 mmol). Výsledná směs byla míchána dalších 36 hodin při ohřívání na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt byl přečištěn na silikagelu (hexan : EtOAc = : 1), čímž byl získán požadovaný produkt (60 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ : 1,24 - 1, 37 (ms, 18 Η) , 1,96 (dd, Ji = 14,8 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1 Η) , 2,35 a 2,70 (2 d, JA =
14,8 Hz, Jsi = 14,8 Hz, JB2 = 1,7 Hz, 1 Η) , 2, 90 - 3, 07 (m,
Η) , 3,39 (m, 1 Η) , 3,99 a 4,70 (2d, J = 16,5 Hz, 1 Η) , 4,25 (m, 1H), 4,94 - 5,10 a 5,20 (m, 3H), 5,45 a 5,46 (2d,
J = 8,6 Hz, 1 Η) , 6,01 (m, 1H) , 6,71 a 6,90 (2d, J = 8,5
Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2 Η) , 7,08 - 7,34 (m, 9H).
Krok 3
Syntéza 2-(N-Boc-(O-t-bu))-tyrosyl-3-S-aminomethyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu
Methanolický roztok lS-terc.butoxykarboxamido-2-(4terc.butoxyfenyl)-3-benzoxykarboxamidomethyl-3,4-dihydrolH-isochinol-2-yl)ketonu (190 mg, 0,325 mmol) byl
999 9 99 4949
944 9444 9449
444 4 9 9 4 44
4 9 9 9 4 4 444 4 4
944 44 944
944 44 444 4944 44 44 hydrogenován tři hodiny za přítomnosti katalyzátoru Pd/C (10%, 34,5 mg). Roztok byl přefiltrován a filtrát byl odpařen za vzniku pevné látky, která byla podrobena reakci s NaOH (O,1N) a extrahována CHC13. Organická vrstva byla odpařena do sucha za vzniku požadovaného produktu (112 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ : 1,21, 1, 26, 1,36, 1, 39 (m, 6 x
CH3), 2,05 (dd, Ji = 19 Hz, J2 = 7 Hz, 1 H) , 2,44 (d, J = 19,0 Hz, 1 H), 2,53 (m, 1 H) , 2,75, 2, 85 - 3, 00 (m, 4 H) , 3,73, 4, 15, 4, 65, 4, 95 (4d, J = 20 Hz, 2 H) , 3,97 (m, 1 H) , 4,76 - 5, 06 (m, 2 H) , 4,44, 4,48 (2d, J = 11,0 Hz, 1 H) ,
6, 68 - 7,20 (m, 8 H) .
Krok 4
Syntéza 2-(N-Boc-(O-t-bu)-tyrosyl)-3-(N-Boc-Dfenylalanamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
Volný amin 2-(N-Boc-(O-t-bu)-tyrosyl-3S-aminomethyl1,2,3, 4-tetrahydroisochinolinu (56 mg, 0,117 mmol) byl navázán na Boc-D-Phe (35,5 mg, 0,13 mmol) aktivovaný isopropylchloroformiátem (l,0M roztok, 0,135 ml, 0,135
99 9 ’ • 99 99
99 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9 *
9 9
9 99 mmol). Po chromatografii byl získán požadovaný produkt (72 mg) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ : 1,29, 1, 34, 1, 36, 1, 40, 1,41,
1,43 (ms, 27 Η) , 2,07 (dd, úi = 17,1 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1 Η) ,
2,41 (d, J = 17,1 Hz, 1 Η) , 2,64 (btr, J = 15,2 Hz, 1 Η) ,
2,86 - 3,21 (m, 4 Η) , 3, 96 , 4, 64 (2d, J = 14,3 Hz, 1 Η) ,
4,25, 5, 02 (2d, J = 18,6 Hz, 2 Η) , 4,03 - 5,15 (m, 5 Η) , 5,24 (d, J = 5,7 Hz, 1 Η) , 5,39, 5, 48 (2 d, J = 8 Hz, 1 Η) , 6, 84 - 7,32 (m, 13 H) .
Krok 5
Syntéza hydrochloridové soli 2-(tyrosyl)-3S-(Dfenylalanamidomethyl)-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolinu
Sloučenina 5A
2-(N-Boc-(O-t-bu)-tyrosyl)-3-(N-Boc-Dfenylalanamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin byl deprotekován obvyklými metodami, čímž byla získána titulní sloučenina jako hydrochloridová sůl (22 mg).
99
9 9 <
• « ·· • · · 9 <
XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) , δ : 1,18 (dd, Ji = 14,9 Hz, 4,0 Hz), 2,54 (d, J = 14,9 Hz), 2,65 (dd, Ji = 15 Hz, J2 = 3,0
Hz), 2,81 (m) (všechny 4 soubory plků, 2 H), 3,00 - 3,25 (m, 4 H) , 3,92 (d, J = 14,9 Hz), 4,00 (m) , 4,06 (tr, J =
8,9 Hz), 4,16 (tr, J = 8,9 Hz), 4,43 (d, J = 18,8 Hz), 4,63 (d, J = 18,8 Hz), 4,67 (tr, J = 7,9 Hz), 4,74 (d, J = 18,8
Hz), 5,00 (m) (všech 9 souborů plků, 7 H), 6,72 (d, J = 8,9 Hz), 6,90 (d, J = 8,9 Hz), 7,09 (d, J = 8,9 Hz), 7,17 (d, J = 8,9 Hz), 7, 03 - 7, 70 (m) (všech pět souborů plků, 13 H) , 8,04 (d, J = 7,9 Hz), 8,48 (m) , 8,60 (m) (všechny tři soubory píků, 1 H).
Následující sloučeniny byly syntetizovány způsobem, který byl obecně popsán v příkladu 5 s výjimkou odpovídajícího nahrazení.
a) Hydrochloridová sůl 2-(tyrosyl)-3Sfenylalanamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
Sloučenina # 11A
XH NMR (400 MHz, MeOH-dJ , δ: 1,85 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,93 (dd, Ji = 14,9 Hz, J2 = 5 Hz, 1 H) , 2, 52, 2,76 (2m, 2 H) , 3,03 - 3,17 (m, 2 H) , 3,64 (m, 1 H) , 4,05 (m, 1 H) , • 9 99
9 9 · • 9 99
999 9 9
9 9
99 • 99 • · · 9 * 9 99
9 9 9
9 9 «99 99 · • 9999
4,44 (d, J = 18,8 Hz, 1 H) , 4,61 (d, J = 18,8 Hz, 1 H) , 5,04 (m, 1 H) , 6, 78 - 7, 50 (m, 13 H) , 7, 60 - 8,03 (2d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,27 - 8,47 (2irt, 1 H) .
b) Hydrochloridová sůl 2-tyrosyl-3-benzoxykarboxamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
Sloučenina #. 13A
XH NMR (400 MHz, MeOH-dJ, δ : 2,16 (dd, Jx = 14,6 Hz, J2
| 4,9 : | Hz, 1 H), 2, | 58 (dd, Ji = 14,6 | Hz, J2 = 2 | Hz, 1 H), 2, | 62 |
| (dd, | Ji = 12 Hz, | J2 = 9,8 Hz, 1 H) | , 2, 90 - 3, | 15 (m, 2 H), | |
| 3, 75 | (bs, 1 H) , | 4,44 (d, J = 17, 6 | Hz, 1 H), | 4, 66 (d, J = | |
| 17, 6 | Hz, 1 H), 4 | , 30 - 4, 76 (2d, J | = 15,6 Hz, | 1 H), 5,05 | |
| (tr, | J = 3,5 Hz, | 1 H), 5,10 (d, J | = 11,7 Hz, | 1 H), 5,23 | (d |
J = 11,7 Hz, 1 H) , 6, 67 - 7,40 (m, 13 H) .
Přiklad 6
Syntéza hydrochloridové soli 2-tyrosyl-3S-tyrosamidomethyl -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
Sloučenina # 12Ά
99 99 99
9 9 9 9 9 9 · · 9 99
99 999 9 · to · * « to • to· ···» toto ·· • toto • to to • ··· • to to · • to to
999 99
Krok 1
Syntéza 3-(4-terc.butoxyfenyl)-2-S-t-butoxykarboxamido-l{ [3-(4-terc.butoxyfenyl)-2S-terc.butoxykarboxamidopropionamidomethyl} -3,4-dihydro-lH-isochinol-2-yl]-propan1-onu
Roztok Boc-Tyr-(t-Bu)-OH (200 mg, 0,592 mmol) v THF (8 ml) byl ochlazen na -10 ’C a poté podroben reakci s isobutylchloroformiátem (81,5 μΐ, 0,628 mmol) a následně s n-methylmorfolinem (69 μΐ, 0,628 mmol). Po míchání po dobu 15 minut byl přidán roztok diaminu (67,5 mg, 2,287 mmol) v 2 ml THF předzpracovaný triethylaminem (79,9 μΐ, 0,574 mmol). Výsledná směs byla míchána 2 dny za ohřívání na teplotu místnosti. Reakční směs byla odpařena pro odstranění THF a dále byla znovu rozpuštěna v etheru.
Roztok byl poté promyt zředěným roztokem uhličitanu draselného a poté vysušen síranem sodným. Opaření rozpouštědla poskytlo surový produkt, který byl podroben chromatografií, která poskytla produkt A (130 mg).
| XH | NMR (400 | MHz, CDC13) , δ : 1,26 - | 1,41 | (m, 36 H, 12 | X | |
| CH | :3), 2,57 | - 3,46 (m, 6 H, 3 x CH2) , | 3,9 | 2 (br s, | 1 H, | CH) , |
| 4, | 25 - 4,48 | (m, 2 H, CH2) , 4,25 (d, | J = | 17,4 Hz, | 1 H | ), 4,60 |
| - | 4,70 a 4, | 85 - 4,96 (m, 1 Η), 4,83 | (q. | J = 7,5 | Hz, | 1 Η) , |
| 5, | 12 (d, J | = 17,4 Hz, 1 Η) , 5,25 - | 5,35 | (2 x d, | J = | 7, 5 Hz, |
| 1 | H) , 5,81 | (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 6, | 80 - | 7,20 (m, | 12 | H) . |
• 99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 99
99 999 9 9
9 9 9 9
999 9999 99 99 • ·· ·· · • · ·· • · · · 9
999 99
Krok 2
Syntéza hydrochloridové soli 2-tyrosyl-3S-tyrosamidomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
Do roztoku 3- (4-terc.butoxyfenyl)-2-S-terc.butoxykarboxamido-1-{[3-(4-t-butoxyfenyl)-2S-terc.butoxykarboxamidopropionamidomethyl}-3,4-dihydro-lH-isochinol-2-yl]propan-l-onu (130 mg, 0,162 mmol) v etheru (5 ml) byl zaváděn proud HCI, dokud se neobjevila bílá suspenze. Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny a ohřátá na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku bílé pevné látky, která byla přečištěna HPLC (NH4OAc pufr), čímž byl získán požadovaný produkt jako prášek (61,3 mg) .
X NMR (400 MHz, MeOH-dJ , δ : 1,08 (dd, Jx = 17,9 Hz, J2 =
| 5, | 0 | Hz, | 1 H), 2, | 16 (dd, Ji | = 17,9 Hz, J2 = 2 Hz, 1 | H) , | 2,75 |
| - | 3, | ,04 | (m, 6 H) , | 3,54 (tr, | J = 6,0 Hz, 1 H) , 4, 03 | (q, | J = |
| 7, | 0 | Hz, | 1 H), 4, | 28 (d, J = | 18,9 Hz, 1 H), 4,53 (dd | , Ji | = |
| 6, | 0 | Hz, | J2 = 9,0 | Hz, 1 H), | 4,75 (d, J = 18,9 Hz, 1 | H) , | 6, 68 |
| (d | ·/ | J = | 9,4 Hz, | 1 H) , 6, 75 | (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 7 | , 02 | (d, J |
| = | 9, | .4 H | z, 2 H), | 7,03 (d, J | = 9,4 Hz, 2 H) , 6,95 - | 7,20 | (m, |
H) .
• ··
9
Příklad 7
Syntéza trifluoroctové soli (R-2-hydroxy-3-fenylpropyi)amidu kyseliny trans-2-(3-(4-hydroxyfenyl)pyrrolidin-2karbonyl-S-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-karboxylové
Sloučenina # 14
Krok 1
Syntéza terč.butylesteru kyseliny trans-2-(3S—{[terč. butoxykarbonyl-(2R-hydroxy-3-fenylpropyl)amino]methyl-3,4dihydro-lH-isochinolin-2-S-karbonyl)-3-(4-hydroxyfenyl)pyrrolidin-1-karboxylové
HO
K roztoku 1-terc.butylesteru trans-3-(4-hydroxyfenyl)pyrrolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny, který byl vyroben způsobem popsaným v J. Med. Chem. 37, 4371 - 4383 (1994) (0,10 g, 0,35 mmol), [2R-hydroxy-3-fenylpropyl]amidu kyseliny 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3S-karboxylové (0,12 g, 0,35 mmol) a DIEA (0,090 g, 0,70 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán PyBrOP (0,16 g, 0,35 mmol) pod dusíkem při 0 °C. Po míchání přes noc při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna ethylacetátem, promyta 10% vodným hydrogensíranem draselným, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného, poté byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití systému ethyiacetát
99 9 99 99 99
99« 999 9 9 99 9
999 · 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 999 9 9
999 99 999
999 99 999 9999 99 99 / hexan (3 : 7) jako elučního činidla, čímž byla získána rychlá frakce jako TLC rychlý isomer (0,69 g, 36 %) a pomalá frakce jako TLC pomalý isomer (0,75 g, 39 %) .
XH NMR (400 MHz, Bruker, aceton-dg) (TLC pomalý isomer), δ :
| 8,35 | (s, | 1 Η), 7,48 (široký signál, 1 Η) , | 7,20 - | 6,70 (m, | |
| 13 H) | , 5, | 32 (dd, 1 H, J = 1,7 Hz, J = 6,5 | Hz), 4, | 83 (d, 1 | |
| * | H, J | = 15 | ,3 Hz), 4,76 (d, 1 H, J = 8,7 Hz | ), 4,10 | (m, 1 Η) , |
| 3,80 | (m, | 2 Η) , 3, 60 - 3, 40 (m, 3 Η) , 3,25 | (m, 1 H | ), 2,85 | |
| (m, 1 | Η) , | 2,76 (dd, 1 H, J = 14,5 Hz, J = | 5,3 Hz) | , 2,52 | |
| (dd, | 1 H, | J = 13,5 Hz, J = 8,2 Hz), 2,25 | (m, 2 H) | , 1,43 (s, |
H) .
XH NMR (400 MHz, Bruker, aceton-d6) (TLC rychlý isomer), δ : 8,53 (m, 1 Η), 7,94 (široký signál, 1 Η), 7,30 - 6,70
| (13 Η) , 5, 00 (m, 1 H) | ! , 4,80- | 4, 68 | (m, | 1 | Η) , | 4,25 | (m, | 1 Η) , |
| 3,75 (m, 2 Η), 3,50 | (m, 2 Η) , | 3,45 | (m, | 1 | Η) , | 3,25 | (m, | 1 Η) , |
| 3,10 (m, 4 Η) , 2,55 | (m, 2 H), | 2,20 | (m, | 2 | Η) , | 1, 44 | (2s, | 9 |
H) .
Krok 2
Syntéza trifluoroctové soli (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny trans-2-(3-(4-hydroxyfenyl)pyrrolidin-2karbonyl-S-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-karboxylové (rychlý isomer)
Sloučenina # 14A
terc.Butylester kyseliny trans-2-(3S-{[terč. butoxykarbonyl-(2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amino]methyl-3,4dihydro-lH-isochinolin-2-karbonyl)-3-(4-hydroxyfenyl)pyrrolidin-l-karboxylové (0,069 g, 0,12 mmol) byl rozpuštěn v 4 N HCI v dioxanu (5 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl přečištěn HPLC na koloně Vydac C18 za podmínek gradientu [0,1 % (hmotn./obj.) trifluoroctové kyseliny (TFA) ve vodě/0,1 % (hmotn./obj.) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], načež následovala lyofilizace, čímž byl získán žádaný produkt jako bílý prášek (0,027 g,
%) .
LRMS: m/z MH+ 500, 6 [C30H34N3O4]+ odpovídá 500, 6.
Krok 2
Syntéza trifluoroctové soli (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny trans-2-(3-(4-hydroxyfenyl)-pyrrolidin-2karbonyl-S-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-karboxylové (pomalý isomer)
Sloučenina # 14B
terč.Butylester kyseliny trans-2-(3S-{[terč. butoxykarbonyl-(2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amino]methyl-3,4dihydro-lH-isochinolin-2-karbonyl)-3-(4-hydroxyfenyl)pyrrolidin-l-karboxylové (TLC rychlý isomer) (0,069 g, 0,12 mmol) byl rozpuštěn v 4N HCI v dioxanu (5 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl přečištěn HPLC na koloně Vydac C18 za podmínek gradientu [0,1 % (hmotn./obj.) trifluoroctové kyseliny (TFA) ve vodě/0,1 % (hmotn./obj.) TFA v acetonitrilu (80/20 až 50/50, průtok 3 ml/min], načež následovala lyofilizace, čímž byl získán žádaný produkt jako bílý prášek (0, 028 g, 38 %) .
LRMS: m/z MH+ 500, 5 [C30H34N3O4 ]+ odpovídá 500, 6.
• o ·· • 4 4 · · 44
444 4 4
4 4 **
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Analgetická sloučenina obecného vzorce (I) kde nebo kde;n je 1 nebo 2, a Ro je C6-i2 aryl nebo C7-18 aralkyl; neboRi je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku; -NH-Ci_6 alkylu; Ci-6 alkylu; C6-i2 arylu; C7-18 aralkylu; arginylu; a R30NHC (=NH)kde R3o je vodík, C6-i2 aryl, C7-18 aralkyl nebo Ci-g alkyl;R2 je vodík; Ci_6 alkyl nebo OH;R3 je C6-i2 aryl nebo C7-18 aralkyl;R<í je C6_i2 aryl; C7-18 aralkyl nebo C1-12 alkyl;«> · · «R5 je Ci-6 alkyl; vodík; OH; halogen; SH; NO2; NH2; -NH-Ci_6 alkyl; NH2C(=NH)-; NH2C (=NH) -NH-; -COOR31, kde R31 je vodík nebo C1-6 alkyl;X je -CH2NHC(O)-; -CH2NHC(O)O-; -C(O)NH- nebo -CH2NH-;L je C1-12 alkylový řetězec, který může být substituován alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z cyklické části; Cx_6 alkylu; OR31, kde R31 je vodík nebo Ci-6 alkyl·; SR32, kde R32 je vodík nebo Ci_6 alkyl; -NHC(O)R33, kde R33 je C6-i2 aryl, C7-i8 aralkyl nebo Cx_6 alkyl; -OC(O)R34, kde R34 je vodík, C6-i2 aryl, C7-ie aralkyl, Ci_6 alkyl; -NHR35, kde R35 je vodík, C6-i2 aryl nebo Ci_6 alkyl; aNR6R7, kde každý z R6 a R7 je nezávisle vodík nebo Ci-6 alkyl;s výhradou, že když R5 je vodík, Z je ' a X je -C(O)NH- nebo -CH2NH-; tak L je Cx-12 alkylový řetězec substituovaný alespoň jedním subtituentem vybraným ze skupiny sestávající z cyklické části; Cx_6 alkylu; OR31, kde R3i je vodík nebo Ci-6 alkyl; SR32, kde R32 je vodík nebo Cx-6 alkyl; -NHC(O)R33, kde R33 je C6-x2 aryl, C7-ie aralykl nebo Ci_6 alkyl; -OC(O)R34, kde R34 je vodík, C6-12 aryl, C7-ie aralkyl, C1-6 alkyl, -NHR35, kde R35 je vodík, C6-i2 aryl nebo Cx_6 alkyl; a NR6R7, kde 'každý z R6 a R7 je nezávisle vodík nebo Cx_6 alkyl.
- 2. Analgetická sloučenina podle nároku 1, kde ··0 0· 0 · , přičemž každý z Ri, R2 a R3 má stejný význam, jako v nároku 1.
- 3. Analgetická sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kdeRi je vodík; NH2C(=NH)-; nebo Ci-6 alkyl;R2 je vodík nebo -CH3; aR3 je výhodně vybrán ze skupiny sestávající z -CH2-C6H2R8R9 nebo -CH2-HOC6HR8R9< kde každý z R8 a Rs je nezávisle -CH3 nebo vodík.
- 4. Analgetická sloučenina podle nároku 3, kdeRx je vodík; NH2C(=NH)-; nebo -CH3;R2 je vodík; aOHR3 je ; kde každý z Rg a R9 je nezávisle-CH3 nebo vodík.
- 5. Analgetická sloučenina podle nároku 4, kdeR8 a R9 je CH3.
- 6. Analgetická sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde ·· ·· • · · • · · ·· · · · • · · • < · ·X je -C(O)NH- nebo -CH2NH-.
- 7. Analgetická sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde X je -C(O)NH-.
- 8. Analgetická sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde L je — (CH2)i-3 —CHRio- (CH2) 1-3-, kde Rio js OH nebo NH2.
- 9. Analgetická sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde L je - (CH2)-CHR10-(CH2)kde R10 je OH nebo NH2.
- 10. Analgetická sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde L je zvláště výhodně - (CH2)-CHOH-(CH2) -.
- 11. Analgetická sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10, kdeR4 je vybrán ze skupiny zahrnující C1-12 alkyl;kde každý z Rn, R12, Ri3, R14 a Ri5 je nezávisle CH3, vodík, halogen, OH, SH, NH2 nebo NO2.
- 12. Analgetická sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10, kdeR4 je vybrán ze skupiny zahrnující: -CH3, -C(CH3)3; CH(CH3)2;kde R13 je definován výše.
- 13. Analgetická sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10, kdeR4 je vybrán ze skupiny sestávající z:7 \\ • · · 9 · ·
- 14. Analgetická sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z:trifluoroctová soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-R-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 1;trifluoroctová soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-R-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 1A;trifluoroctová soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-R-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 1B;trifluoroctová soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-7hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 2;ditrifluoroctová soli (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2- (2-guanidino-3-(4-hydroxy-2, 6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 3;ditrifluoroctová soli (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2, 670 • · 1 » · · » · « ·· · · • · • · « dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 3A;ditrifluoroctové soli (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2,6dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxylové (pomalý isomer) sloučeniny # 3B;trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1.2.3.4- tetráhydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 4;trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1.2.3.4- tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 4A;trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 4B;hydrochloridové soli (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny S-2-(2-amino-3-(hydroxyfenyl)-S-l,2,3,4tetrahydroisochinolinkarboxylové (racemická směs), sloučeniny # 8;hydrochloridové soli (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny S-2-(2-amino-3-(hydroxyfenyl)-S-l,2,3,4tetrahydroisochinolinkarboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 8A;ditrifluoroctové soli 2-S-amino-3-(4-hydroxyfenyl)-1-{3-(R2-hydroxy-3-fenylpropylamino)methyl)-S-3, 4-dihydro-lHisochinol-2-yl}propan-l-onu (rychlý isomer), sloučeniny # 9A;··· « · ·· — / χ — ♦·· ·· ··· ···· ·· ·' hydrochloridové soli 2-(tyrosyl)-3S-(D-fenylalanamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, sloučeniny # 10A;hydrochloridové soli 2-(tyrosyl)-3S-(fenylalanamidomethyl)1,2,3, 4-tetrahydroisochinolinu, sloučeniny # 11A;hydrochloridové soli 2-tyrosyl-3S-tyrosamidomethyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu, sloučeniny # 12A;hydrochloridové soli 2-tyrosyl-3-benzoxykarboxamidomethyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, sloučeniny # 13A;trifluoroctové soli (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny trans-2-(3-(4-hydroxyfenyl)-pyrrolidin-2-karbonylS-l, 2, 3,4-tetrahydrochinolin-3-karboxylové, sloučeniny #14;trifluoroctové soli (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny trans-2- (3-(4-hydroxyfenyl)-pyrrolidin-2-karbonylS-l, 2, 3,4-tetrahydrochinolin-3-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 14A;trifluoroctové soli (R-2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny trans-2-(3- (4-hydroxyfenyl)-pyrrolidin-2-karbonylS-l, 2, 3,4-tetrahydrochinolin-3-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 14B;a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů.
- 15. Analgetická sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z:trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny2-R-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 1B;• 000 00 00 0 0 0 0 0 00 0 0 0 000 0 · 0000 0 • 0 0 0 9099 0009 99 99 trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-7hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 2;ditrifluoroctové soli (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2, 6dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 3A;ditrifluoroctové soli (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2, 6dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 3B;trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 4A;trifluoroctové soli (2-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-S-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 4B;a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů.
- 16. Analgetická sloučenina:ditrifluoroctová sůl (2-R-hydroxy-3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2-guanidino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučenina # 3A; a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
- 17. Farmaceuticky přijatelná kompozice obsahující analgetickou sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 16 pro použití při ošetření bolesti.
- 18. Použití analgetické sloučeniny podle nároku 1, kdeL je Ci-i2 alkylový řetězec, který může být substituován alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z cyklické části; Ci_6 alkylu; OR3i, kde R3i je vodík nebo Ci_6 alkyl; SR32, kde R32 je vodík nebo Ci_6 alkyl; -NHC(O)R33, kde R33 je C6_12 aryl, C7-is aralkyl nebo Ci-6 alkyl; -OC(O)R34, kde R34 je vodík, C6-i2 aryl, C7-ie aralkyl, Ci_6 alkyl, -NHR35, kde R35 je vodík, C6_12 aryl nebo Ci-6 alkyl; a NR6R7, kde každý z R6 a R7 je nezávisle vodík nebo Ci_6 alkyl; pro výrobu periferního analgetika pro ošetření bolesti.
- 19. Použití podle nároku 18, kde analgetická sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z:trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2— (2 — amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 5;trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 5A;trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-karboxylové, sloučeniny # 5B;• ·· • · · • ·· ·· · · · trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-3,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 6;trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 6A;trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 6B;trifluoroctové soli (2-fluor-(4-fenylethyl)amidu kyseliny 2-(2-amino-3- (4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 7;trifluoroctové soli (2-fluor-(4-fenylethyl)amidu kyseliny 2-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 7A; a trifluoroctové soli (2-fluor-(4-fenylethyl)amidu kyseliny 2-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 7B;a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů.
- 20. Použití podle nároku 18, kde analgetická sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z:• ·· 0 ·· 99 ··99 · 99 · · 9 9 9 9 • ··· · · 9 9 9999 99 9 9 9 999· 99·· 99 999 •99 99 999 9999 99 99 trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (rychlý isomer), sloučeniny # 5A;trifluoroctové soli (3-fenylpropyl)amidu kyseliny 2-(2amino-3-(4-hydroxy-2,β-dimethylfenyl)propionyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (pomalý isomer), sloučeniny # 5B; a trifluoroctové soli (2-fluor-(4-fenylethyl)amidu kyseliny 2-(2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylfenyl)propionyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboxylové (racemická směs), sloučeniny # 7A;a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600769A SE9600769D0 (sv) | 1996-02-28 | 1996-02-28 | Compounds useful as analgesic |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ272098A3 true CZ272098A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=20401594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982720A CZ272098A3 (cs) | 1996-02-28 | 1997-02-25 | Isochinoliny vhodné jako analgetika |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6034097A (cs) |
| EP (1) | EP0914332B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000506138A (cs) |
| KR (1) | KR19990087322A (cs) |
| CN (1) | CN1211990A (cs) |
| AT (1) | ATE217322T1 (cs) |
| AU (1) | AU722032B2 (cs) |
| BR (1) | BR9707767A (cs) |
| CA (1) | CA2244219A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ272098A3 (cs) |
| DE (1) | DE69712490D1 (cs) |
| EE (1) | EE9800266A (cs) |
| IL (1) | IL125925A0 (cs) |
| IS (1) | IS4834A (cs) |
| NO (1) | NO983945L (cs) |
| NZ (1) | NZ331119A (cs) |
| PL (1) | PL328734A1 (cs) |
| SE (1) | SE9600769D0 (cs) |
| SK (1) | SK113498A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997031940A1 (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9604789D0 (sv) * | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Ab | New Compounds |
| CA2361805A1 (en) * | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Sk Corporation | Tetrahydro isoquino linealkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
| IL144583A0 (en) * | 2001-07-26 | 2002-05-23 | Peptor Ltd | Chimeric protein kinase inhibitors |
| JP4459629B2 (ja) | 2002-04-12 | 2010-04-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 二環式アミド |
| IL156429A0 (en) * | 2003-06-12 | 2004-01-04 | Peptor Ltd | Cell permeable conjugates of peptides for inhibition of protein kinases |
| CN100503571C (zh) * | 2006-07-12 | 2009-06-24 | 中国药科大学 | 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其医药用途 |
| WO2008016913A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Biologically potent analogues of the dmt-tic pharmacophore and methods of use |
| US9604931B2 (en) | 2007-01-22 | 2017-03-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| US9623021B2 (en) | 2007-01-22 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| EA019833B1 (ru) | 2007-01-22 | 2014-06-30 | ДЖиТиЭкс, ИНК. | Вещества, связывающие ядерные рецепторы |
| WO2011104649A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Pfizer Limited | Peptide analogues |
| EP2935240A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-10-28 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| EP2935241A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-10-28 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| CA2894157A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| PT2935222T (pt) | 2012-12-21 | 2018-12-10 | Epizyme Inc | Inibidores de prmt5 e seus usos |
| US8940726B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-01-27 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
| CN103450079B (zh) * | 2013-08-14 | 2015-07-29 | 中国药科大学 | 四氢异喹啉羟基衍生物、其制备方法及其医药用途 |
| CA2953572A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| US20200109126A1 (en) * | 2017-01-06 | 2020-04-09 | The Regents Of The University Of California | Mu opioid receptor modulators |
| AU2019247842B2 (en) | 2018-04-04 | 2023-08-31 | Epiodyne, Inc. | Opioid receptor modulators and products and methods related thereto |
| TW202304869A (zh) | 2021-04-05 | 2023-02-01 | 美商艾碧奧戴股份有限公司 | 類鴉片受體調節劑 |
| CN115260096B (zh) * | 2022-08-19 | 2024-04-09 | 武汉大学 | 一种基于一氧化碳气体或一氧化碳替代源合成二氢异喹啉酮类化合物的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4599325A (en) * | 1984-02-16 | 1986-07-08 | G. D. Searle & Co. | Substituted tyrosyl alanine dipeptide amides |
| US5648333A (en) * | 1988-11-24 | 1997-07-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Peptides having bradykinin antagonist action |
| SE9300012D0 (sv) * | 1993-01-05 | 1993-01-05 | Astra Ab | New peptides |
| CA2090171A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-08-24 | Peter W. Schiller | Opioid receptor antagonists, their synthesis and use as analgesic and immunosuppressive compounds |
| CA2118985A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Dinesh V. Patel | Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase |
| SE9402880D0 (sv) * | 1994-08-30 | 1994-08-30 | Astra Ab | New peptide derivatives |
-
1996
- 1996-02-28 SE SE9600769A patent/SE9600769D0/xx unknown
-
1997
- 1997-02-25 SK SK1134-98A patent/SK113498A3/sk unknown
- 1997-02-25 AU AU21090/97A patent/AU722032B2/en not_active Ceased
- 1997-02-25 BR BR9707767A patent/BR9707767A/pt active Search and Examination
- 1997-02-25 EP EP97906381A patent/EP0914332B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 JP JP9530865A patent/JP2000506138A/ja active Pending
- 1997-02-25 IL IL12592597A patent/IL125925A0/xx unknown
- 1997-02-25 US US08/930,867 patent/US6034097A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-25 PL PL97328734A patent/PL328734A1/xx unknown
- 1997-02-25 WO PCT/SE1997/000315 patent/WO1997031940A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-25 NZ NZ331119A patent/NZ331119A/xx unknown
- 1997-02-25 CN CN97192558A patent/CN1211990A/zh active Pending
- 1997-02-25 AT AT97906381T patent/ATE217322T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 DE DE69712490T patent/DE69712490D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 KR KR1019980706731A patent/KR19990087322A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-25 CZ CZ982720A patent/CZ272098A3/cs unknown
- 1997-02-25 CA CA002244219A patent/CA2244219A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-25 EE EE9800266A patent/EE9800266A/xx unknown
-
1998
- 1998-08-26 IS IS4834A patent/IS4834A/is unknown
- 1998-08-27 NO NO983945A patent/NO983945L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2244219A1 (en) | 1997-09-04 |
| SK113498A3 (en) | 1999-02-11 |
| AU722032B2 (en) | 2000-07-20 |
| BR9707767A (pt) | 1999-07-27 |
| JP2000506138A (ja) | 2000-05-23 |
| EP0914332A1 (en) | 1999-05-12 |
| IL125925A0 (en) | 1999-04-11 |
| ATE217322T1 (de) | 2002-05-15 |
| AU2109097A (en) | 1997-09-16 |
| KR19990087322A (ko) | 1999-12-27 |
| CN1211990A (zh) | 1999-03-24 |
| NZ331119A (en) | 2000-05-26 |
| NO983945L (no) | 1998-10-06 |
| PL328734A1 (en) | 1999-02-15 |
| NO983945D0 (no) | 1998-08-27 |
| US6034097A (en) | 2000-03-07 |
| EE9800266A (et) | 1999-02-15 |
| SE9600769D0 (sv) | 1996-02-28 |
| DE69712490D1 (de) | 2002-06-13 |
| WO1997031940A1 (en) | 1997-09-04 |
| EP0914332B1 (en) | 2002-05-08 |
| IS4834A (is) | 1998-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ272098A3 (cs) | Isochinoliny vhodné jako analgetika | |
| AU731826B2 (en) | Synthetic Multimerizing Agents | |
| KR880001326B1 (ko) | 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산의 치환 아실 유도체 | |
| JP3295848B2 (ja) | ４−メルカプトアセチルアミノ−［２］ベンズアゼピノン（３）誘導体及びエンケファリナーゼ阻害剤としての用途 | |
| KR910000255B1 (ko) | 트리사이클릭아미노산 유도체의 제조방법 | |
| US5116861A (en) | Nitrosothiol derivatives and their use | |
| EP0442878A1 (en) | Derivatives of tryptophan as cck antagonists | |
| JP7132125B2 (ja) | ニューロペプチドｓ受容体（ｎｐｓｒ）アゴニスト | |
| US4906615A (en) | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases | |
| NZ241023A (en) | Condensed benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR0121793B1 (ko) | L-프롤린 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 향정신성 생물학적 제제 | |
| AU694495B2 (en) | Antagonists of endothelin receptors | |
| Xie et al. | New kelatorphan-related inhibitors of enkephalin metabolism: improved antinociceptive properties | |
| KR20150065718A (ko) | 인돌린 | |
| HU203891B (en) | Process for producing pyrrolidino-piperazine-dion derivatives and pharmaceutical compositions contianing them as active components | |
| US4563306A (en) | Peptides and process for preparing the same | |
| US6844368B1 (en) | Compounds useful in pain management | |
| EA014874B1 (ru) | Соединения для ингибирования апоптоза | |
| JP2659990B2 (ja) | 結晶性キナプリルおよびその製法 | |
| WO1998045262A1 (en) | Pseudo-peptide compounds as antagonists of neurokinines | |
| JP2005516060A (ja) | 新規なオピオイド誘導体 | |
| FI78917C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade dipeptider. | |
| WO1997011960A1 (en) | Antagonists of endothelin receptors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |