CN1211990A - 用作镇痛剂的异喹啉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可以用作镇痛剂的化合物。更具体地说,本发明的镇痛化合物为可以与类鸦片受体结合的肽模拟化合物。

Description

用作镇痛剂的异喹啉
发明领域
本发明涉及可以用作镇痛剂的化合物。
发明背景
许多哺乳动物和两栖类起源的内源肽都与特异性类鸦片受体结合，引起与典型的麻醉药鸦片制剂类似的镇痛反应。已经表明，许多不同类型的类鸦片受体共同存在于高等动物中。例如参见W.Martin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,197，第517页(1975)；和J.Lord等，Nature(伦敦)，257，第495页(1977)。已经鉴定出三种不同类型的类鸦片受体。第一种受体μ表现出对于脑啡肽样肽的鉴别亲和性。第二种受体δ表现出对于吗啡和其它多环生物碱较高的选择性。第三种受体κ表现出对或者以上两种配体相同的亲和性和对强啡肽的优先亲和性。一般来说，μ受体似乎更涉及镇痛作用。δ受体似乎涉及行为作用，尽管δ和κ受体也可以介导镇痛。
每种类鸦片受体当与鸦片制剂结合时，引起该类型受体特有的特异性生物学反应。当鸦片制剂激活一种以上的受体时，影响每种受体的生物学反应，由此产生副作用。鸦片制剂特异性和选择性越低，给与该鸦片制剂引起较强副作用的机会越大。
在现有技术中，鸦片制剂、类鸦片肽及其类似物或者不能表现出对它们结合的受体类型或受体的特异性和选择性，或表现出有限程度特异性和选择性。
镇痛类鸦片的主要作用部位是中枢神经系统(CNS)。常规的麻醉性镇痛药一般是相当疏水的，因此极适于渗透诸如血脑障碍之类的脂质膜。由于这种物理能力，镇痛剂倾向于与脑内中枢神经系统中的类鸦片受体结合，然而，它们不必与同源受体亚型结合。这种结合引起医学上不良的副作用发生。
鸦片制剂可以引起严重的和潜在的致死副作用。与中枢神经系统受体的非特异性相互作用引起诸如呼吸窘迫、耐受性、身体依赖能力和加速的(precipitated)脱瘾性脑综合症的副作用。参见K.Budd,InInternational Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics；N.E.Williams和H.Wilkinson,Eds.,Pergammon：(牛津)，112，第51页(1983)。因此，由于与类鸦片镇痛剂相关的那些副作用影响中枢神经系统，预期主要通过外周神经系统中的类鸦片受体起作用的类鸦片镇痛剂不引起类似的不想要的副作用。
迄今为止，已知发挥外周镇痛作用的较少几类的药剂中的一类是非甾体抗炎药剂，诸如阿斯匹林、异丁苯丙酸和ketorolac。这些药剂不与类鸦片受体相互作用，但已知抑制环氧合酶并减弱前列腺素的合成。这些弱镇痛剂没有中枢介导的副作用，但它们可以引起其它副作用，诸如胃肠道溃疡。
因此，需要可以实际影响外周神经系统并因此通过实际防止不想要的副作用发生而克服常规鸦片制剂的某些缺点的类鸦片镇痛剂。
因此需要提供类类鸦片样肽，它们在外周神经系统上起作用，但实际避免了与常规外周作用的镇痛剂有关的不想要的副作用。
也需要可以口服的类鸦片镇痛剂。
发明概述
本发明提供通式(Ⅰ)的镇痛化合物：
Figure A9719255800121
其中Z为其中n为1或2，而R0为C6-12芳基或C7-18烷芳基；R1选自氢；-NH-C1-6烷基；C1-6烷基；C6-12芳基；C7-18芳烷基；精氨酰基和R30NHC(=NH)-，其中R30为氢、C6-12芳基、C7-18芳烷基或C1-6烷基；R2为氢；C1-6烷基或OH；R3为C6-12芳基或C6-18芳烷基；R4为C6-12芳基；C7-18芳烷基或C1-12烷基；R5为C1-6烷基；氢；OH；卤素；SH；NO2；NH2；-NH-C1-6烷基；NH2C(=NH)-；NH2C(=NH)-NH-；-COOR31，其中R31为氢或C1-6烷基；X为-CH2NHC(O)-；-CH2NHC(O)O-；-C(O)NH-或-CH2NH-；L为C1-12烷基链，它可以用至少一个选自以下的取代基取代：环部分；C1-6烷基；OR31，其中R31为氢或C1-6烷基；SR32，其中R32为氢或C1-6烷基；-NHC(O)R33，其中R33为C6-12芳基、C7-18芳烷基或C1-6烷基；-OC(O)R34，其中R34为氢、C6-12芳基、C7-18芳烷基、C1-6烷基、-NHR35，其中R35为氢、C6-12芳基或C1-6烷基；和NR6R7，其中R6和R7每个独立地为氢或C1-6烷基；条件是当R5为氢时，Z为
Figure A9719255800131
和X为-C(O)NH-或-CH2NH-；L为用至少一个选自以下的取代基取代的C1-12烷基链：环部分；C1-6烷基；OR31，其中R31为氢或C1-6烷基；SR32，其中R32为氢或C1-6烷基；-NHC(O)R33，其中R33为C6-12芳基、C7-18芳烷基或C1-6烷基；-OC(O)R34，其中R34为氢、C6-12芳基、C7-18芳烷基、C1- 6烷基、-NHR35，其中R35为氢、C6-12芳基或C1-6烷基；和NR6R7，其中R6和R7每个独立地为氢或C1-6烷基。
本发明也提供包含那些用于治疗疼痛的化合物的药学上可接受的组合物。
本发明还提供式(Ⅰ)化合物用于生产治疗疼痛的外周镇痛剂的用途，其中L为C1-12烷基链，它可以用至少一个选自以下的取代基取代：环部分；C1-6烷基；OR31，其中R31为氢C1-6烷基；SR32，其中R32为氢或C1-6烷基；-NHC(O)R33，其中R33为C6-12芳基、C7-18芳烷基或C1-6烷基；-OC(O)R34，其中R34为氢、C6-12芳基、C7-18芳烷基、C1-6烷基、-NHR35，其中R35为氢、C6-12芳基或C1-6烷基；和NR6R7，其中R6和R7每个独立地为氢或C1-6烷基。本发明的详细描述Z最好为
Figure A9719255800141
，其中R1、R2和R3每个如上定义。R1优选为氢；NH2C(=NH)-或C1-6烷基；R1更优选为氢；NH2C(=NH)-或-CH3。R1最优选为氢。R2优选为氢或-CH3。R2更优选为氢。R3优选为-CH2-C6H2R8R9-或-CH2-HOC6HR8R9，其中R8和R9的每个独立地为-CH3或氢。R3更优选为
Figure A9719255800142
；其中R8和R9的每个如上定义。R8和R9最好为CH3。X优选为-C(O)NH-或-CH2NH-。X更优选为-C(O)NH-。L优选为-(CH2)1-3-CHR10-(CH2)1-3-，其中R10为OH或NH2。L更优选为-(CH2)-CHR10-(CH2)-，其中R10为OH或NH2。L更优选为-(CH2)-CHOH-(CH2)-。R4优选为：C1-12烷基；
Figure A9719255800151
其中R11、R12、R13、R14和R15的每个独立地为CH3、氢、卤素、OH、SH、NH2或NO2。R4更优选为：-CH3；-C(CH3)3；-CH(CH3)2；
Figure A9719255800152
其中R13如上定义。R4最优选选自：
Figure A9719255800153
本发明化合物优选自以下的化合物及其药学上可接受的衍生物：
2-R-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#1；
2-R-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快(fast)异构体)化合物#1A；2-R-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢(slow)异构体)化合物#1B；2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-7-羟基1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#2；2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺二三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#3；2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺二三氟乙酸盐(快异构体)化合物#3A；2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺二三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#3B；
2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#4；
2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#4A；
2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#4B；
盐酸S-2-(2-氨基-3-(羟基-苯基)-S-1,2,3,4-四氢异喹啉-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)-酰胺(外消旋混合物)化合物#8；
盐酸S-2-(2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-S-1,2,3,4-四氢异喹啉-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)-酰胺(慢异构体)化合物#8A；
2-S-氨基-3-(4-羟基-苯基)-1-{3-(R-2-羟基-3-苯基-丙基氨基)-甲基)-S-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}丙-1-酮二三氟乙酸盐(快异构体)化合物#9A；
2-(酪氨酰)-3S-(D-苯丙酰氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐化合物#10A；
2-(酪氨酰)-3S-苯丙酰氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐化合物#11A；
2-酪氨酰-3S-酪氨酰氨基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐化合物#12A；
2-酪氨酰-3-苄氧基甲酰氨基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐化合物#13A；
反-2-(3-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-2-羰基-S-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐化合物#14；
反-2-(3-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-2-羰基-S-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#14A；反-2-(3-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-2-羰基-S-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#14B。
本发明化合物更优选自以下的化合物及其药学上可接受的衍生物：
2-R-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#1B；2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-7-羟基1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#2；2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺二三氟乙酸盐(快异构体)化合物#3A；2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#3B；
2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#4A；
2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#4B。
本发明化合物最优选为：
2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#3A及其药学上可接受的衍生物。
也提供用于治疗疼痛、包含本发明镇痛化合物的药学上可接受的组合物。
在本发明的另一方面，提供选自以下的镇痛化合物及其药学上可接受的衍生物用于生产治疗疼痛的外周镇痛剂的用途：
(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#5；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#5A；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐化合物#5B；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#6；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#6A；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#6B；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-氟-(4-苯基-乙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#7；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-氟-(4-苯基-乙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#7A；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-氟-(4-苯基-乙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#7B。
在一个优选实施方案中，提供选自以下的镇痛化合物及其药学上可接受的衍生物用于生产治疗疼痛的外周镇痛剂的用途：
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#5A；和
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐化合物#5B；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-氟-(4-苯基-乙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#7A。
所谓“药学上可接受的衍生物”是指式(Ⅰ)化合物或任何给与受者时，能够提供(直接或间接)式(Ⅰ)化合物或其活性代谢物或残留物的其它化合物的任何药学上可接受的盐、酯或这种酯的盐。
本领域技术人员会意识到，根据所述的取代基，式(Ⅰ)化合物可以含有一个或多个手性中心，因此以许多不同的异构体、光学异构体(即对映体)及其包括外消旋混合物在内的混合物形式存在。所有这类异构体、对映体以及包括外消旋混合物在内的它们的混合物都包括在本发明的范围内。
用于本申请中的术语“烷基”表示(用卤素、羟基、氨基或C6-20芳基)取代或未取代的直链、支链或环状烃部分，其中所述直链、支链或环状烃部分可以插入一个或多个杂原子(诸如氧、氮或硫)。
术语“烷氧基”表示取代或未取代的烷基，其中该烷基通过氧原子与相邻原子共价连接(例如甲氧基和乙氧基)。
术语“烷氧基烷基”表示通过烷基与相邻基团连接的烷氧基(例如甲氧基甲基)。
术语“芳基”表示一个碳环部分，它可以被取代或插入至少一个杂原子(例如N、O或S)，并含有至少一个苯环型环(例如苯基和萘基)。
术语“芳烷基”表示通过烷基与相邻原子连接的芳基(例如苄基)。
术语“酰基”是指通过置换-OH基团，由(卤素(F、Cl、Br、I)、C6-20芳基或C1-6烷基)取代或未取代的羧酸衍生的基团。同与其相关的酸一样，酰基可以是脂族或芳族的，(用卤素、C1-5烷氧基烷基、硝基或O2)取代或未取代的，并且无论该分子的其余部分的结构如何，该官能团的性质都基本保持相同(例如乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基和环乙酰基)。
术语“环状部分”是指插入至少一个杂原子(诸如O、N或S)的C3-12环烷基。环状部分的实例包括(但不限于)哌嗪、吗啉和硫代吗啉。
术语“氨基保护基团和氧保护基团”是肽合成领域众所周知的。在T.W Greene,Protective Groups In Organic Synthesis,(John Wiley＆Sons，第2版1991)中可以发现这类氨基保护基团和氧保护基团。正如肽化学领域的技术人员众所周知的，用于具体合成流程的合适保护基团取决于许多因素，包括其它反应性官能团的存在和用于去除过程所需的反应条件。
表1中PBQ扭体检测的术语“ED50”的定义为与对照相比，使观察扭体数减少50％的药物剂量。用于热板检测中的术语“ED50”的定义为与对相比，提高反应潜伏期2倍所需的药物剂量，它通过平行线机率单位分析测定。
术语“Ki”为结合抑制常数。
除非另外陈述，否则本发明镇痛化合物中存在的氨基酸为天然L-构型。
在整个本申请中，异构体通常根据它们通过HPLC(高效液相色谱)分析时的保留时间，鉴定为慢异构体和快异构体。该特征方法是肽化学领域中广为接受的，参见例如于1986年7月8日颁发的美国专利4,599,325中。
用于氨基酸的术语“残基”是指通过除去羧基的羟基和氨基的一个氢，由相应的氨基酸衍生的基团。
已经制备了大量的基于通式(Ⅰ)的化合物，并将其作为类鸦片受体配体和全身性作用镇痛剂进行评价。这些化合物与它们各自的结合抑制常数一起列于表1中。
本发明也提供药用组合物。合适的组合物具有药学有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅助剂
本发明也提供治疗动物诸如哺乳动物，包括人类疼痛的方法。该方法包括给与病人药学有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物的步骤。也可以使用上述药用组合物。
以下实施例用来更好的描述本发明。这些实施例仅用于说明，不以任何方式限制本发明。
在体外用豚鼠回肠(GPI)纵肌制品评价所述肽的类鸦片活性，并在啮齿动物中，在BPQ诱导的扭体模型(外周神经活性)和热板试验(中枢神经活性)中体内测定它们的抗感受伤害活性。在用外周类鸦片拮抗剂N-甲基烯丙吗啡引起的抗感受伤害的拮抗作用并与扭体试验和热板试验中的活性的比较，证实主要在外周神经中介导镇痛作用。外周神经止痛法在扭体试验中表现出高效力，并且在热板试验中表现出低效力。
PBQ(苯基-ρ-苯醌)诱导的小鼠扭体为对中枢神经止痛法和外周神经止痛法两者的评价。对于试验操作步骤，参见Sigmund等，Proc,Soc.Exp.Biol.Med.,95，第729页(1957)，该论文通过引用结合到本文中。通过抑制小鼠热板反应，测定中枢神经止痛效果。对于试验操作步骤，参见G.Woolfe和A.Macdonald,J.Pharmacol.Exp.Ther.,80，第300页(1944)，该论文通过引用结合到本文中。通过Schiller等，Biophys.Res.Commun.,85，第1322页(1975)中提出的试验操作步骤，确定测定类鸦片受体对μ和δ的结合亲和性的检测以及GPI和MVD检测，该论文通过引用结合到本文中。实施例1放射性配体结合检测A．膜的制备
通过吸入CO2处死重350-450g的雄性Sprague-Dawley大鼠。将大鼠断头，取出去小脑的脑，将其置于冰冷的盐水溶液，然后在冰冷的50mM Tris缓冲液pH7.4(10ml/脑)中匀浆。将所述膜于4℃以14000rpm离心30分钟。将沉淀重悬浮于冰冷的Tris缓冲液50mM pH7.4中，大约为6ml/脑，将其贮存于-78℃直至使用。根据所购买的蛋白分析试剂盒(Bio-Rad)，进行该脑匀浆液的蛋白定量测定。B．放射性配体抑制
(3H)-DAMGO和(3H)DAGLE分别用作μ和δ受体的放射性配体。将50μl放射性配体、100μl膜和连续稀释的测试化合物于22℃孵育1小时。用过量500倍的非标记配体在示踪物和膜的存在下测定非特异性结合。通过Whatman GF/B纸(在1％聚氮丙啶水溶液中预浸泡)过滤，将游离配体与结合配体分离，并用Brandel细胞收集器，用冰冷的50mM Tris缓冲液pH7.4冲洗。将滤器干燥，在24孔微量测定板中，在每孔500ml闪烁体存在下，对放射性活性计数。采用Wallac 1450Microbeta计数器测量放射性活性。
按照Cheng和Prusoff公式，由IC50确定各种化合物的Ki值。该结合分析的结果总结于表1中。
按照Schiller等(Biophys,Res.Commun.,85，第1322页(1975))所述步骤，采用豚鼠回肠(GPI)分析(纵肌制品)，测定肽化合物对μ受体的活性。活性结果总结于表1中。C)扭体分析
在重18-22g的CD#1雄性小鼠上进行该试验。将小鼠称重并进行标记。通过腹膜内途径，给它们注射0.3ml/20g(重量)的0.02％苯醌溶液。对注射后15分钟期间出现的扭体计数。苯醌注射的间隔时间为皮下注射所述化合物(或介质或标准品)后5、20或60分钟。
按以下方式制备0.02％苯醌溶液。将20mg苯醌溶解在5ml 90％乙醇(Sigma，试剂，乙醇)中。将溶解的苯醌缓慢地加入连续震荡和预热(未沸腾)的95ml蒸馏水中。使用前2小时以及在所有时候，都让该苯醌溶液避光。每天制备新溶液用于该试验。
分析结果总结于表1。
                         表1
化合物# Kiμ(nM) Kiδ(nM) Kiκ(nM) IC50(nM)GPI     ED50(mg/kg)PBQ扭体
    #3  2.03±0.37  0.56±0.09  276.6±13.6
    #3B     0.5  164.3±17.5     7.3(2)
    #3A  2.94±0.73  952±122     3.8
    #4B  0.7±0.27  0.1±0.02  20.6±0.5     13.8     16.6
    #6A  0.11±0.02  0.84±0.08  49.6±8.7     5.1(1)     2.4
实施例2本发明化合物在37℃大鼠全血(RWB)中和在37℃肾刷状缘蛋白酶(KBBP)中的体外稳定性
a)在37℃ RWB中的体外稳定性
步骤：
●将所述化合物最初溶于水中或溶于10％甲基亚砜(DMSO)/水中，以制备10mg/ml的贮液。
●将该贮液加入15ml新得的大鼠全血中，并于37℃孵育。
●在大鼠全血中不用化合物进行抑制，制备空白。
●然后以特定的时间间隔取出等份样品，离心，用乙腈或乙腈和10％乙酸的溶液萃取该上清液部分。
●通过蒸发除去溶剂。通过HPLC分析产生的残留物。
●结果示于表2中。
                  表2
本发明化合物在37℃大鼠全血中的体外稳定性
化合物# 提取率％ 在RWB中的代谢物 在RWB中的半衰期 相关系数(r)
4B  66.7％±4.13(n=4) 未检测到 ＞319分钟     0.5580
4A  93.3％+0.87(n=6) 未检测到 ＞126分钟     0.6738
5B  88.0％±0.4(n=5) 未检测到 ＞20小时     0.1066
5A  97.4％±2.7(n=5) 未检测到 ＞24小时     0.0409
b)在37℃ KBBP中的体外稳定性步骤：●    将1.0mg化合物溶于1ml PBS pH7.4中，加入500UL蛋
白酶(1.14mg蛋白/ml)。●    在0时取出最初的等份样品，通过将该样品置于沸水浴中2
分钟立刻终止该反应(其它的时间间隔为5、15、30、
60、120、1440分钟)。●    也制备没有化合物的空白样品。●    在0.45微米滤器上过滤等份样品，通过HPLC分析产生的
样品。●    结果示于表3中。
                     表3
              在37℃ KBBP中的体外稳定性
化合物# 在KBBP中的代谢物 在KBBP中的半衰期 相关系数(r)
4B 未检测到 ＞24小时     0.0153
4A 在24小时后检测到1(6％) ＞24小时     0.0486
5B 未检测到 ＞24小时     0.0777
5A 未检测到 ＞24小时     0.0017
实施例32-R-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐化合物#1的合成步骤1S-2-氯-3-苯基-丙酸的合成
Figure A9719255800271
将于0℃预冷的含硝酸钠(3.34g,4841mmol)的15ml水滴加到用冰/氯化钠浴冷却的悬浮于80ml 5N盐酸中的S-苯丙氨酸(5g,30.29mmol)中。5小时后，除去该冷浴，让反应物静置过夜。一边剧烈地搅拌该混合物，一边小心地少量多次地加入固体碳酸钠(6.05g)。该反应混合物用醚萃取3次。干燥并蒸发合并的醚部分并蒸发。减压(5mmHg)蒸馏该残留物，产生所需的产物油(3.63g,65％)。1H NMR(CDCl3)δ:9-10(br,1H),7.31(m,5H),4.51(dd,1H,J=6.75Hz,J=7.81Hz),3.64(dd,1H,J=14.10Hz,J=6.75Hz),3.49(dd,1H,J=7.81Hz,J=14.10Hz).步骤2S-2-氯-3-苯基-丙-1-醇的合成
Figure A9719255800272
于0℃将含S-2-氯-3-苯基-丙酸(3.63g,19.66mmol)的乙醚(10ml)加入含氢化铝锂(0.82g,21.63mmol)的乙醚(20ml)中。15分钟后，加入水(2ml)。将沉淀滤出。蒸发该滤液。于120℃在低压(5mmHg)下蒸馏该残留物，产生所需的产物油(2.13g,64％)。1H NMR(CDCl3)δ:7.30(m,5H),4.23(m,1H),3.81(m,1H),3,71(m,1H),3.61(dd,1H,J=14.42Hz,J=6.93Hz),3.08(1H,dd,J=14.42Hz,J=7.49Hz).13C NMR(CDCl3)δ:136,128,127,126,65,64,40.IR(NaCl膜)νmax:3382,2931,1497,1455,1078,1045cm-1.步骤3R-2-苄基-环氧乙烷的合成
Figure A9719255800281
于0℃将含氢氧化钾(4.45g,79.24mmol)的水(10ml)滴加到含S-2-氯-3-苯基-丙-1-醇(1.93g,11.32mmol)的CH2Cl2(15ml)中。于室温下将该溶液搅拌过夜。分离有机相，通过MgSO4干燥，过滤并蒸发。于85℃减压(5mmHg)蒸馏该残留物，产生所需产物液体(1.20g,79％)。1H NMR(CDCl3)δ:7.30(m,5H),3.18(m,1H),2.95(dd,1H),2.84(dd,1H),2.82(dd,1H),2.57(dd,1H,).13C NMR(CDCl3)δ:134,128,127,125,52,46,38.IR(NaCl膜)νmax:3029,1497,1455,847,818cm-1.步骤4R-1-氨基-3-苯基-丙-2-醇的合成
Figure A9719255800291
将R-2-苄基-环氧乙烷(5.02g,37.13mmol)的氢氧化铵水溶液(25％)(80ml)于室温下搅拌72小时。蒸发水。于140℃减压(5mmHg)蒸馏该残留物,产生所需白色固体产物(3.24g,58％)。1H NMR(CDCl3)δ:7.30(m,5H),3.73(m,1H),2.78(m,3H),2.56(dd,1H).步骤5S-3-(R-2-羟基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
Figure A9719255800292
将含S-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二羧酸2-叔丁酯(0.50g,1.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃(N2氛围)，加入三乙胺(0.18g,73mmol)，然后加入氯甲酸异丁酯(0.25g,1.8mmol)。将该反应混合物搅拌1小时。加入R-1-氨基-3-苯基-丙-2-醇(0.27g,1.8mmol)。将该反应混合物温热至室温，再搅拌1小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，用10％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上，采用乙酸乙酯作为洗脱剂将该残留物进行色谱分离，提供所需的白色固体产物(0.59g,80％)。1H NMR(CDCl3)δ:7.2(m,9H),4.8-4.5(br,2H),4.0(br,1H),3.80(br,1H),3.1(br,4H),2.5(br,2H),1.4-1.3(2s,9H).LRMS:m/z MH+411.4,(C24H31N2O4)+ 要求411.5.步骤6S-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺的合成
Figure A9719255800301
将S-3-(R-2-羟基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(0.55g,1.28mmol)溶于TFA/CH2Cl2(1∶1)(5ml)中。将该溶液于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中,用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发，产生所需的白色固体产物(0.325g,83％)。1H NMR(丙酮)δ:7.9(br,1H),7.25-7.08(m,9H),4.09(d,1H),4.04(d,1H,J=16.3Hz),3.93(m,1H),3.66(dd,1H,J=4.8Hz,J=10.26Hz),3.37(m 1H),3.27(m 1H),3.15(m,1H),2.89(dd,1H,J=10.5Hz,J=16.2Hz),2.75(m,2H).步骤7{2-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-1-S-[3-R-(2-羟基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A9719255800311
于0℃，在氮气下向含2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酸(0.54g,1.75mmol)、S-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-羧酸[R-2-羟基-3-苯基-丙基]酰胺(0.62g,1,75mmol)和HOBt.H2O(0.29g,1.93mmol)的DMF(5ml)溶液中，加入EDCI(0.37g,1.93mmol)。于室温下搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用10％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上，采用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶)作为洗脱剂将残留物色谱分离，产生作为所需产物的快组分(0.40g,38％)和作为其异构体的慢组分(0.40g,38％)。1H NMR(丙酮)(部分)δ:8.1(s,1H),7.63(br,1H),6.46(2H),2.18(s,6H),1.39(s,9H).步骤82-R-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#1A的合成
Figure A9719255800321
将{2-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-1-S-[3-R-(2-羟基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.40g,0.66mmol)溶于TFA/二氯甲烷(1∶1)(5ml)。将该溶液于室温下搅拌1小时。蒸发该溶剂。通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.29g,71％)。1H NMR(甲醇)δ:7.87(t,1H),7.2-7.1(m,9HO,6.79(d,1H,J=7.2Hz),6.37(s,2H),4.93(t,1H,J=5.0Hz),4.67(dd,1H,J=11.8Hz,J=4.2Hz),4.47(d,1H,J=14.5Hz),3.74(m,1H),3.67(s,1H),3.37(d,1H,J=14.5Hz),3.26(d,1H,J=11.9Hz),3.15(m,4H),2.83(dd,1H,J=5.7Hz),2.50(m,2H),2.30(s,6H).LRMS:m/z MH+ 502.6,[C30H36N3O4]+要求502.6HPLC，纯度94％,rt=20.84步骤92-R-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#1B的合成
Figure A9719255800331
将{2-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-1-S-[3-R-(2-羟基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.40g,0.66mmol)溶于TFA/二氯甲烷(1∶1)(5ml)的溶液中。将该溶液于室温下搅拌1小时。蒸发该溶剂。通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.30g,73％)。1H NMR(甲醇)δ:7.68(t,1H),7.30-7.00(m,9H),6.88(d,1H),6.60(s,1H),6.42(s,2H),5.02(t,H),4.72(d,1H,J=12.7Hz),4.40(d,H),4.2 3(dd,1H,J=11.9Hz,J=4.0Hz),3.80(d,H),3.70(m,1H),3.25(m,1H),3.15(m,3H),2.82(dd,1H,J=4.4Hz,J=15.81Hz),2.5-2.3(m,2H).LRMS:m/z MH+502.6,[C30H36N3O4]+要求502.6HPLC,纯度96％,rt=22.18
如实施例3中一般描述的合成以下化合物，只是进行合适的替代。
a)2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-7-羟基1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#2；
Figure A9719255800341
通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.125g,74％)。HPLC纯度为97％。
b)2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺二三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#3；
Figure A9719255800342
c)2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺二三氟乙酸盐化合物#3A；
Figure A9719255800351
通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.087g,87％)。1H NMR(甲醇)δ:7.91(br,1H),7.51(d,1H,J=8.4Hz),7.25-7.00(m,9H),6.41(s,2H),5.02(m,1H),4.91(m,1H),4.70(d,1H,J=14.6Hz),3.96(d,1H,J=14.6Hz),3.76(m,1H),3.15(m,4H),3.05(m,2H),2.52(m,2H).HPLC纯度90％,rt=19.18
d)2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺二三氟乙酸盐化合物#3B；
Figure A9719255800352
通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.078g,78％)。1H NMR(甲醇)δ:7.88(t,1H),7.25-7.03(m,9H),6.47(s,2H),4.68(d,1H,J=17.0Hz),4.49(dd,1H,J=4.3Hz,J=11.16Hz),4.40(d,1H,J=17.0Hz),3.88(t,1H,J=4.4Hz),3.64(m,1H),3.24(m,2H),3.12(t,2H,J=5.8Hz),3.05(dd,1H,J=4.3Hz,J=13.8Hz),2.87(dd,1H,J=3.7Hz,J=16.3Hz),2.30(m,2H),2.21(s,6H).HPLC,纯度87％,rt=19.57
e)2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#4；
Figure A9719255800361
f)2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#4A；
通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.040g,42％)。1H NMR(甲醇)δ:7.87(t,1H),7.2-7.1(m,9HO,6.79(d,1H,J=7.2Hz),6.37(s,2H),4.93(t,1H,J=5.0Hz),4.67(dd,1H,J=11.8Hz,J=4.2Hz),4.47(d,1H,J=14.5Hz),3.74(m,1H),3.67(s,1H),3.37(d,1H,J=14.5Hz),3.26(d,1H,J=11.9Hz),3.15(m,4H),2.83(dd,1H,J=5.7Hz),2.50(m,2H),2.30(s,6H).LRMS:m/z MH+ 502.6,[C30H36N3O4]+要求502.6HPLC纯度99％,rt=22.0
g)2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#4B；
Figure A9719255800371
通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.043g,55％)。1H NMR(甲醇)δ:7.68(t,1H),7.30-7.00(m,9H),6.88(d,1H),6.60(s,1H),6.42(s,2H),5.02(t,H),4.72(d,1H,J=12.7Hz),4.40(d,H),4.23(dd,1H,J=11.9Hz,J=4.0Hz),3.80(d,H),3.70(m,1H),3.25(m,1H),3.15(m,3H),2.82(dd,1H,J=4.4Hz,J=15.81Hz),2.5-2.3(m,2H).LRMS:m/z MH+ 502.6,[C30H36N3O4]+要求502.6HPLC    纯度96％,rt=23.58
h)2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#5；
i)2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#5A；
Figure A9719255800382
通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.074g,62％)。1H NMR(甲醇)δ:7.94(t,1H),7.23-7.04(m,9H),6.79(d,1H,J=7.2Hz),6.37(s,2H),4.92(t,1H,J=5.0Hz),4.64(dd,1H,J=11.8Hz,J=4.3Hz),4.45(d,1H,J=14.6Hz),3.68(d,1H,J=14.6Hz),3.2 6(d,1H,J=12.0Hz),3.15(m,4H),2.84(dd,1H,J=15.55Hz,J=5.6Hz),2.41(t,2H,7.5Hz),2.29(s,6H),1.60(m,2H).LRMS:m/z MH+ 486.3,[C30H36N3O3]+要求486.6HPLC纯度95％,rt=19.77
j)2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐化合物#5B；
通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.074g,75％)。1H NMR(甲醇)δ:7.78(t,1H),7.23-6.90(m,9H),6.47(s,2H),5.03(t,H),4.67(d,1H,J=16.9Hz),4.66(m,H),4.45(d,H),4.21(dd,1H,J=4.0Hz,J=11.9Hz),3.80(d,H),3.72(t,1H,J=4.4Hz),3.15(m,2H),2.83(dd,1H,J=16.04 Hz,J=3.6Hz),2.25(m,1H),2.21(s,6H),2.11(dd,1H,J=16.05Hz,J=5.2Hz),1.53(m,2H).LRMS:m/z MH+ 486.3,[C30H36N3O3]+要求486.6HPLC，纯度95％,rt=20.4
k)2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#6；
1)2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#6A；
Figure A9719255800402
通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.074g,62％)。1H NMR(甲醇)δ:7.94(t,1H),7.23-7.04(m,9H),6.79(d,1H,J=7.2Hz),6.37(s,2H),4.92(t,1H,J=5.0Hz),4.64(dd,1H,J=11.8Hz,J=4.3Hz),4.45(d,1H,J=14.6Hz),3.68(d,1H,J=14.6Hz),3.2 6(d,1H,J=12.0Hz),3.15(m,4H),2.84(dd,1H,J=15.55Hz,J=5.6Hz),2.41(t,2H,7.5Hz),2.29(s,6H),1.60(m,2H).LRMS:m/z MH+ 486.3,[C30H36N3O3]+要求486.6HPLC纯度98％,rt=19.65
m)2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#6B；
通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.074g,75％)。1H NMR(甲醇)δ:7.78(t,1H),7.23-6.90(m,9H),6.47(s,2H),5.03(t,H),4.67(d,1 H,J=16.9Hz),4.66(m,H),4.45(d,H),4.21(dd,1H,J=4.0Hz,J=11.9Hz),3.80(d,H),3.72(t,1H,J=4.4Hz),3.15(m,2H),2.83(dd,1H,J=16.04Hz,J=3.6Hz),2.25(m,1H),2.21(s,6H),2.11(dd,1H,J=16.05Hz,J=5.2Hz),1.53(m,2H).LRMS:m/z MH+ 486.3,[C30H36N3O3]+要求486.6HPLC，纯度98％,rt=20.11
n)2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-S-羧酸(2-氟-(4-苯基-乙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#7；
Figure A9719255800421
o)2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-氟-(4-苯基-乙基)酰胺三氟乙酸盐化合物#7A；
通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.106g,57％)。1H NMR(甲醇)δ:7.98(t,1H),7.17-6.77(m,8H),6.35(s,2H),4.92(dd,1H,J=4.1Hz,J=5.6Hz),4.64(dd,1H,J=4.2Hz,J=11.8Hz),4.40(d,1H,J=14.6Hz),3.37(d,1H,J=14.6Hz),3.25(m,3H),3.14(dd,1H,J=4.3Hz,J=13.7Hz),3.05(dd,1H,J=4.0Hz,J=15.6Hz),2.78(dd,1H,J=5.8Hz,J=15.6Hz),2.58(t,1H,J=7.0Hz),2.28(s,6H).HPLC，纯度99％,rt=18.62.
p)2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-氟-(4-苯基-乙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#7B。
Figure A9719255800431
通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物。1H NMR(甲醇)δ:7.84(t,1H),7.2 5-7.05(m,4H),6.98-6.88(m,5H),6.61(s,1H),6.43(s,2H),5.05(t,H,J=5.0Hz),4.70(d,1H,J=17.0Hz),4.69(m,H),4.44(d,H,J=15.0Hz),4.40(d,1H,J=17.0Hz),4.19(dd,1H,J=4.0Hz,J=11.97Hz),3.77(d,1H,J=15.0Hz),3.68(t,1H,J=4.5Hz),3.25(m,1H),3.15(m,1H),2.74(dd,1H,J=3.6Hz,J=16.2Hz),2.55(m,2H),2.17(s,6H),2.04(dd,1H,J=16.1Hz,J=5.2Hz).
q)S-2-(2-氨基-3-(羟基-苯基)-S-1,2,3,4-四氢异喹啉-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)-酰胺盐酸盐(慢异构体)化合物#8A；
Figure A9719255800441
LRMS,m/z MH+ 474.4,[C28H32N3O4]+474.6HPLC，纯度98％,rt=45.69实施例42-S-氨基-3-(4-羟基-苯基)-1-{3-(R-2-羟基-3-苯基-丙基氨基)-甲基)-S-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}丙-1-酮二三氟乙酸盐化合物#9A；步骤1S-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-基)-甲醇的合成在氮气下，将甲硼烷-二甲硫复合物(31.0mmol)加入微回流的含S-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸(5.0g,28.22mmol)和醚合三氟化硼(28.22mmol)的THF(100ml)溶液中。然后将该溶液回流过夜。将该反应混合物冷却至0℃，并通过缓慢加入甲醇(5ml)骤冷。蒸发该溶剂，并将该残留物溶于氢氧化钠水溶液(6M)中，回流2小时。通过铈硅石垫过滤该混合物。滤液用氯仿萃取，用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，并且蒸发。该粗产物从CHCl3中重结晶，产生所需的结晶产物(4.0g,87％)。1H NMR(CDCl3)δ:7.10(4H,m),4.06(2H,s),3.77(1H,dd,J=10.95Hz,J=3.64Hz),3.52(1H,dd,J=10.95Hz,J=7.80Hz),3.08(1H,m),2.70(1H,dd,J=16.27Hz,J=4.26Hz),2.59(1H,dd,J=16.27Hz,J=10.85Hz).13C NMR(CDCl3)δ:128.43,125.34,12 5.14,124.98,64.81,54.18,46.97,3 0.05.步骤2S-3-羟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯的合成
将氯甲酸苄酯(4.55g,26.69mmol)加入含S-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-基)-甲醇(3.96g,24.26mmol)的水/二氯甲烷(1∶1,100ml)溶液中。将该溶液剧烈搅拌3小时。有机相用10％硫酸氢钾水溶液、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作为洗脱剂将该残留物进行色谱分离，产生标题化合物的油(7.13g,99％)。1H NMR(CDCl3)δ:7.38(5H,m),7.16(4H,m),5.21(2H,dd),4.80(1H,dd),4.77(1H,br),4.42(1H,dd),3.46-3.56(2H,br),3.06(1H,dd,J=15.98Hz,J=5.88Hz),2.69(1H,dd,J=16.0Hz,J=5.88Hz),2.66(1H,br).步骤3S-3-甲酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯的合成
于室温下，将高碘烷(periodinane)(8.96g,21.20mmol)加入含S-3-羟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(5.73g,19.27mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。将该混合物搅拌20分钟。该溶液用5％碳酸氢钠和5％Na2S2O4水溶液、盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发。用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作为洗脱剂色谱分离该残留物，产生所需产物的油(4.15g,73％)。1H NMR(CDCl3)δ:9.54-9.48(2s,1H),7.46-7.09(m,9H),5.27(s,1H),5.21(s,1H),4.94(dd,H,J=6.4Hz,J=3.5Hz),4.80(d,1H,J=16.4Hz),4.72(t,H,J=4.7Hz),4.65(d,1H,J=16.5Hz),3.28(dd,1H,J=6.0Hz,J=13.3Hz),3.10(m 2H).步骤4S-3-[(R-2-羟基-3-苯基-丙氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯的合成
Figure A9719255800461
将S-3-甲酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(1.18g,3.99mmol)、R-1-氨基-3-苯基-丙-2-醇(0.60g,3.99mmol)、NaOAc(0.65g,7.98mmol)和4-分子筛(1.0g)在甲醇(20ml)中的混合物于室温下搅拌3小时。加入NaBH3CN(0.38g,5.99mmol)。将该混合物再搅拌3小时。加入10％硫酸氢钾水溶液，使pH=4。该混合物用饱和碳酸氢钠碱化，减压除去大部分甲醇。该混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用乙酸乙酯作为洗脱剂色谱分离该残留物，产生标题化合物白色固体(0.80g,46％)。1H NMR(CDCl3)δ:7.14-7.41(m,14H),5.24-5.16(dd,2H),4.87(br,1H),4.55(br,1H),4.33(br,1H),3.80(br,1H),3.10(br,1H),2.70(m,4H),2.40(m,3H).步骤5S-3-{[叔丁氧基羰基-(2-R-羟基-2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯的合成
将(Boc)2O(0.44g,2.0mmol)加入三乙胺(0.19g,1.83mmol)和S-3-[(R-2-羟基-3-苯基-丙氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(0.79g,1.83mmol)的DMF(5ml)的混合物中。将该反应混合物于室温下搅拌2小时。将该混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用10％硫酸氢钾水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。采用乙酸乙酯/己烷(3∶7)作为洗脱剂色谱分离该残留物，产生所需的产物油(0.83g,85％)。步骤6S-(R-2-羟基-3-苯基-丙基)-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成
将10％Pd-C(0.015g)催化剂加入S-3-{[叔丁氧基羰基-(R-2-羟基-3-苯基-丙基)-氨基)-甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄酯(0.066g,0.14mmol)在含HOAc(0.1ml)的甲醇(10ml)中的溶液中。将该混合物在氢气下搅拌1小时。过滤除去催化剂。蒸发滤液。将残留物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分配。有机相用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发，产生所需的白色固体产物(0.039g,71％)。1H NMR(HOAc盐形式)(丙酮)δ:7.99(br,2H),7.28-7.07(m,9H),4.15(m,Br,3H),3.85(m,2H),3.45(br,1H),3.25(br,1H),2.95(br,1H),2.7 5(br,4H).LRMS,m/z MH+ 397.2,[C24H33N2O3]+要求397.5步骤7S-[1-(3-{[叔丁氧基羰基-(R-2-羟基-3-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-S-羰基)-2-(4-叔丁氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
将含N-t-Boc-O-叔丁基-S-酪氨酸(0.1g,0.26mmol)的THF(5ml)溶液冷却至0℃(N2氛围)，加入三乙胺(0.026g,0.26mmol)，然后加入氯甲酸异丁酯(0.036g,0.26mmol)。将该反应混合物搅拌1小时。加入S-(R-2-羟基-3-苯基-丙基)-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.1g,0.26mmol)。将该反应混合物温热至室温，再搅拌1小时。该混合物用二氯甲烷稀释，用10％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上色谱分离该残留物，提供所需的白色固体产物(0.14g,70％)。步骤82-S-氨基-3-(4-羟基-苯基)-1-{3-(R-2-羟基-3-苯基-丙基氨基)-甲基)-S-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}丙-1-酮二三氟乙酸盐(快异构体)化合物#9A；
Figure A9719255800491
将S-[1-(3-{[叔丁氧基羰基-(R-2-羟基-3-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-S-羰基)-2-(4-叔丁氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.14g,0.23mmol)溶于含4N HCl的二噁烷(5ml)中。将该溶液于室温下搅拌0.5小时。蒸发溶剂。将该残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤。水相通过冷冻干燥。通过HPLC，在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.070g,58％)。LRMS,m/z MH+ 460.1,[C28H33N3O3]+460.6HPLC，纯度98％,rt=39.12实施例52-(酪氨酰)-3S-(D-苯丙氨酰基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐化合物#10A的合成步骤13S-苄氧基甲酰氨基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
Figure A9719255800501
用4-二甲基氨基吡啶(2mg)和苄酯基咪唑(109mg,0.54mmol)处理二氯甲烷(5ml)中的二胺(87mg,0.54mmol)。将该混合物搅拌5天。粗产物在制备型TLC上纯化，产生所需产物(120mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:2.55(dd,J1=13.8 Hz,J2=10.4Hz,1H),2.78(dd,J1=13.8Hz,J2=3.0Hz,1H),3.04(m,1H),3.15(m,1H),3.49(m,1H),4.02(s,2H),5.14(s,2H),5.69(s,1H),7.01-7.37(m,9H).步骤21S-叔丁氧基甲酰胺基-2-(4-叔丁氧基-苯基)-(3-苄氧基甲酰胺基甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-酮的合成
向单CBZ-保护的二胺(94mg,0.34mmol)、Boc-Tyr-(t-Bu)-OH和1-羟基苯并三唑(48.4mg.0.358mmol)的冷冻DMF溶液(4ml)中加入1,1’-环己基碳二亚胺(DCC,73.8mg,0.358mmol)。将产生的混合物温热至室温的同时，搅拌36小时。蒸发溶剂，在硅胶上纯化(己烷∶EtOAc=2∶1)粗产物，产生所需产物(60mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:1.24-1.37(ms,18H),1.96(dd,J1=14.8Hz,J2=5.2Hz,1H),2.35 and 2.70(2d,JA=14.8Hz,JB1=14.8Hz,JB2=1.7Hz,1H),2.90-3.07(m,3H),3.39(m,1H),3.99 and 4.70(2d,J=16.5Hz,1H),4.25(m,1H),4.94-5.10 and 5.20(m,3H),5.45 and 5.46(2d,J=8.6Hz,1H),6.01(m,1H),6.71 and 6.90(2d,J=8.5Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),7.08-7.34(m,9H).步骤32-(N-Boc-(O-t-Bu))-酪氨酰-3S-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
Figure A9719255800512
在Pd/C催化剂(10％,34.5mg)下，将1S-叔丁氧基甲酰胺基-2-(4-叔丁氧基-苯基)-(3-苄氧基甲酰胺基甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-酮(190mg,0.325mmol)的甲酸溶液氢化3小时。将其过滤，将该滤液蒸发，产生的固体用NaOH(0.1N)处理，并用CHCl3萃取。将有机层蒸发至干，产生所需的产物(112mg)。1H NMR(400HHz,CDCl3),δ:1.21,1.26,1.36,1.39(ms,6xCH3),2.05(dd,J1=19Hz,J2=7Hz,1H),2.44(d,J=19.0Hz,1H),2.53(m,1H),2.75,2.85-3.00(m,4H),3.73,4.15,4.65,4.95(4d,J=20Hz,2H),3.97(m,1H),4.76-5.06(m,2H),4.44,4.48(2d,J=11.0Hz,1H),6.68-7.20(m,8H).步骤4
2-(N-Boc-(O-t-bu)-酪氨酰)-3-(N-Boc-D-苯丙氨酰胺甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
将游离胺2-(N-Boc-(O-t-bu))-酪氨酰-3S-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(56mg.0.117mmol)与用氯甲酸异丙酯(1.0M溶液，0.135ml,0.135mmol)激活的Boc-D-Phe(35.5mg,0.13mmol)偶合。色谱分离后，获得所需产物(72mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:1.29,1.34,1.3 6,1.40,1.41,1.43(ms,27H),2.07(dd,J1=17.1Hz,J2=4.8Hz,1H),2.41(d,J=17.1Hz,1H),2.64(btr,J=15.2Hz,1H),2.86-3.21(m,4H),3.96,4.64(2d,J=14.3Hz,1H),4.25,5.02(2d,J=18.6Hz,2H),4.03-5.15(m,5H),5.24(d,J=5.7Hz,1H),5.3 9,5.48(2d,J=8Hz,1H),6.84-7.32(m,13H).步骤52-(酪氨酰)-3S-(D-苯丙氨酰胺甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐化合物5A的合成
Figure A9719255800541
采用通常的方法，将2-(N-Boc-(O-t-bu)-酪氨酰)-3-(N-Boc-D-苯丙氨酰胺甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉去保护，产生为盐酸盐的标题化合物(22mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4),δ:1.18(dd,J1=14.9Hz,4.0Hz),2.54(d,J=14.9Hz),2.65(dd,J1=15Hz,J2=3.0Hz),2.81(m)(共4组峰,2H),3.00-3.25(m,4H),3.92(d,J=14.9Hz),4.00(m)4.06(tr,J=8.9Hz),4.16(tr,J=8.9Hz),4.43(d,J=18.8Hz),4.63(d,J=18.8Hz),4.67(tr,J=7.9Hz),4.74(d,J=18.8Hz),5.00(m)(共9组峰7H),6.72(d,J=8.9Hz),6.90(d,J=8.9Hz),7.09(d,J=8.9Hz),7.17(d,J=8.9Hz),7.03-7.70(m)(共5组峰,13H),8.04(d,J=7.9Hz),8.48(m),8.60(m)(共3组峰,1H).
如实施例5中的一般描述合成以下化合物，只是进行适当的替换。
a)2-(酪氨酰)-3S-苯丙氨酰胺基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐化合物#11A；
Figure A9719255800551
1H NMR(400MHz,MeOH-d4),δ:1.85(d,J=14.9Hz,1H),1.93(dd,J1=14.9Hz,J2=5Hz,1H),2.52,2.76(2m,2H),3.03-3.17(m,2H),3.64(m,1H),4.05(m,1H),4.44(d,J=18.8Hz,1H),4.61(d,J=18.8Hz,1H),5.04(m,1H),6.78-7.50(m,13H),7.60-8.03(2d,J=8.9Hz,1H),8.27-8.47(2m,1H).
b)2-酪氨酰-3-苄氧基甲酰胺基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐化合物#13A；
Figure A9719255800552
1H NMR(400MHz,HeOH-d4),δ:2.16(dd,J1=14.6Hz,J2=4.9Hz,1H),2.58(dd,J1=14.6Hz,J2=2Hz,1H),2.62(dd,J1=12Hz,J2=9.8Hz,1H),2.90-3.15(m,2H),3.75(bs,1H),4.44(d,J=17.6Hz,1H),4.66(d,J=17.6Hz,1H),4.30-4.76(2d,J=15.6Hz,1H),5.05(tr.J=3.5Hz,1H),5.10(d,J=11.7Hz,1H),5.23(d,J=11.7Hz,1H),6.67-7.40实施例62-酪氨酰-3S-酪氨酰胺基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐化合物#12A的合成步骤13-(4-叔丁氧基-苯基)-2S-叔丁氧基-甲酰氨基-1-[{3-(4-叔丁氧基-苯基)-2S-叔丁氧基甲酰胺基丙酰氨胺基甲基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮的合成
Figure A9719255800561
将含Boc-Tyr-(t-Bu)-OH(200mg,0.592mmol)的THF(8ml)溶液冷却至-10℃，然后用氯甲酸异丁酯(81.5μl,0.628mmol)处理，随后用n-甲基吗啉(69μl,0.628mmol)处理。搅拌15分钟后，加入含二胺(67.5mg,2.287mmol)的2ml与三乙胺(79.9μl,0.574mmol)一起预热的THF溶液。当产生的混合物温热至室温时，将其搅拌2天。蒸发该反应混合物，以除去THF，将其再溶于乙醚中。然后该溶液用稀K2CO3溶液洗涤，然后通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，产生粗产物，将其进行色谱分离，产生产物A(130mg).1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:1.26-1.41(m,36H,12xCH3),2.57-3.46(m,6H,3xCH2),3.92(br s,1H,CH),4.25-4.48(m,2H,CH2),4.25(d,J=17.4Hz,1H),4.60-4.70 and 4.85-4.96(m,1H),4.83(q,J=7.5Hz,1H),5.12(d,J=17.4,1H),5.25-5.35(2xd,J=7.5Hz,1H),5.81(d,J=8.0Hz,1H),6.80-7.20(m,12H).步骤22-酪氨酰-3S-酪氨酰胺基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成
Figure A9719255800571
向含3-(4-叔丁氧基-苯基)-2S-叔丁氧基-甲酰胺基-1-[{3-(4-叔丁氧基-苯基)-2S-叔丁氧基甲酰胺基丙酰胺基甲基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮(130mg,0.162mmol)的乙醚(5ml)溶液中通入HCl气流，直至出现白色悬浮液。当产生的混合物温热至室温时，将其搅拌1小时。蒸发溶剂，产生白色固体，将其在HPLC(NH4OAc缓冲液)上纯化，产生所需的粉末产物(61.3mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4),δ:1.08(dd,J1=17.9Hz,J2=5.0Hz,1H),2.16(dd,J1=17.9Hz,J2=2Hz,1H),2.75-3.04(m,6H),3.54(tr,J=6.0Hz,1H),4.03(q,J=7.0Hz,1H),4.28(d,J=18.9Hz,1H),4.53(dd,J1=6.0Hz,J2=9.0Hz,1H),4.75(d,J=18.9Hz,1H),6.68(d,J=9.4Hz,2H),6.75(d,J=9.4Hz,2H),7.02(d,J=9.4Hz,2H),7.03(d,J=9.4Hz,2H),6.95-7.20(m,5H).实施例7反-2-(3-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-2-羰基-S-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐化合物#14的合成步骤1反-2-(3S-{[叔丁氧基羰基(2R-羟基-3-苯基-丙基)-氨基]-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-S-羰基)-3-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure A9719255800581
在氮气下，于0℃向按J.Med.Chem.1994,37,4371-4383所述方法制备的反3-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯(0.10g,0.35mmol)、1,2,3,4-四氢-异喹啉-3S-羧酸[2R-羟基-3-苯基-丙基]-酰胺(0.12g,0.35mmol)和DIEA(0.090g,0.70mmol)的DMF(5ml)溶液中加入PyBrOP(0.16g,0.35mmol)。于室温下搅拌过夜后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。采用乙酸乙酯/己烷(3∶7)作为洗脱剂，在硅胶上色谱分离该残留物，提供作为TLC快异构体的快组分(0.69g,36％)和作为TLC慢异构体的慢组分(0.75g,39％)。1H NMR(400MHz,Bruker,丙酮-d6)(TLC 慢异构体)δ:8.35(s,1H),7.48(br,1H),7.20-6.70(m,13H),5.32(dd,1H,J=1.7Hz,J=6.5Hz),4.83(d,1H,J=15.3Hz),4.76(d,1H,J=8.7Hz),4.10(m,1H),3.80(m,2H),3.60-3.40(m,3H),3.25(m,1H),2.85(m,1H),2.76(dd,1H,J=14.5Hz,J=5.3Hz),2.52(dd,1H,J=13.5Hz,J=8.2Hz),2.25.(m,2H),1.43(s,9H).1H NMR(400MHz,Bruker,丙酮-d6)(TLC快异构体)δ:8.53(m,1H),7.94(br,1H),7.30-6.70(,13H),5.00(m,1H),4.80-4.68(m,1H),4.25(m,1H),3.75(m,2H),3.50(m,2H),3.45(m,1H),3.25(m,1H),3.10(m,4H),2.55(m,2H),2.20(m,2H),1.44(2s,9H).步骤2反-2-(3-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-2-羰基-S-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#14A的合成
Figure A9719255800591
将反-2-(3S-{[叔丁氧基羰基-(2R-羟基-3-苯基-丙基)-氨基]-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-3-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.069g,0.12mmol)溶于含4N HCl的二噁烷(5ml)中。于室温下将该溶液搅拌0.5小时。蒸发溶剂。通过HPLC，在Vydac C18柱上在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.027g,38％)。LRMS,m/z MH+ 500.6,[C30H34N3O4]+要求500.6步骤2反-2-(3-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-2-羰基-S-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#14B的合成将反-2-(3S-{[叔丁氧基羰基-(2R-羟基-3-苯基-丙基)-氨基]-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-3-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(TLC快异构体)(0.069g,0.12mmol)溶于含4N HCl的二噁烷(5ml)中。于室温下将该溶液搅拌0.5小时。蒸发溶剂。通过HPLC，在Vydac C18柱上在梯度条件下[水中的0.1％(W/V)三氟乙酸(TFA)/乙腈中的0.1％(W/V)TFA(80/20至50/50，流速为3ml/min]纯化该残留物，然后冷冻干燥产生所需的白色粉末产物(0.028g,38％)。
LRMS,m/z MH+ 500.5,[C30H34N3O4]+要求500.6

Claims (20)

1．通式(Ⅰ)的镇痛化合物：
Figure A9719255800021
其中Z为
Figure A9719255800022
其中n为1或2，而R0为C6-12芳基或C7-18烷芳基；或R1选自氢；-NH-C1-6烷基；C1-6烷基；C6-12芳基；C7-18芳烷基；精氨酰基和R30NHC(=NH)-，其中R30为氢、C6-12芳基、C7-18芳烷基或C1-6烷基；R2为氢；C1-6烷基；或OH；R3为C6-12芳基或C7-18芳烷基；R4为C6-12芳基；C7-18芳烷基或C1-12烷基；R5为C1-6烷基；氢；OH；卤素；SH；NO2；NH2；-NH-C1-6烷基；NH2C(=NH)-；NH2C(=NH)-NH-；-COOR31，其中R31为氢或C1-6烷基；X为-CH2NHC(O)-；-CH2NHC(O)O-；-C(O)NH-或-CH2NH-；以及L为C1-12烷基链，它可以用至少一个选自以下的取代基取代：环部分；C1-6烷基；OR31，其中R31为氢或C1-6烷基；SR32，其中R32为氢或C1-6烷基；-NHC(O)R33，其中R33为C6-12芳基、C7-18芳烷基或C1-6烷基；-OC(O)R34，其中R34为氢、C6-12芳基、C7-18芳烷基、C1-6烷基、-NHR35，其中R35为氢、C6-12芳基或C1-6烷基；和NR6R7，其中R6和R7每个独立地为氢或C1-6烷基；条件是当R5为氢时，Z为
Figure A9719255800031
和X为-C(O)NH-或-CH2NH-；L为用至少一个选自以下的取代基取代的C1-12烷基链：环部分；C1-6烷基；OR31，其中R31为氢或C1-6烷基；SR32，其中R32为氢或C1-6烷基；-NHC(O)R33，其中R33为C6-12芳基、C7-18芳烷基或C1-6烷基；-OC(O)R34，其中R34为氢、C6-12芳基、C7-18芳烷基、C1- 6烷基、-NHR35，其中R35为氢、C6-12芳基或C1-6烷基；和NR6R7，其中R6和R7每个独立地为氢或C1-6烷基。
2．根据权利要求1的镇痛化合物，其中Z为
Figure A9719255800032
，其中R1、R2和R3每个如权利要求1所定义。
3．根据权利要求1或权利要求2的镇痛化合物，其中：R1为氢；NH2C(=NH)-或C1-6烷基；R2为氢或-CH3；以及R3最好选自-CH2-C6H2R8R9-或-CH2-HOC6HR8R9，其中R8和R9的每个独立地为-CH3或氢。
4．根据权利要求3的镇痛化合物，其中：R1为氢；NH2C(=NH)-或-CH3；R2为氢；以及R3为其中R8和R9的每个独立地为-CH3或氢。
5．根据权利要求4的镇痛化合物，其中R8和R9为CH3。
6．根据权利要求1-5的任一项的镇痛化合物，其中X为-C(O)NH-或-CH2NH-。
7．根据权利要求1-5的任一项的镇痛化合物，其中X为-C(O)NH-。
8．根据权利要求1-5的任一项的镇痛化合物，其中L为-(CH2)1-3-CHR10-(CH2)1-3-，其中R10为OH或NH2。
9．根据权利要求1-5的任一项的镇痛化合物，其中L为-(CH2)-CHR10-(CH2)-，其中R10为OH或NH2。
10．根据权利要求1-5的任一项的镇痛化合物，其中L更优选为-(CH2)-CHOH-(CH2)-。
11．根据权利要求1-10的任一项的镇痛化合物，其中R4选自：C1-12烷基；其中R11、R12、R13、R14和R15的每个独立地为CH3、氢、卤素、OH、SH、NH2或NO2。
12．根据权利要求1-10的任一项的镇痛化合物，其中R4选自：-CH3；-C(CH3)3；-CH(CH3)2；
Figure A9719255800052
其中R13如上定义。
13．根据权利要求1-10的任一项的镇痛化合物，其中R4选自：
Figure A9719255800053
14．选自以下的镇痛化合物及其药学上可接受的衍生物：
2-R-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#1；
2-R-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#1A；2-R-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#1B；2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-7-羟基1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#2；2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺二三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#3；2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺二三氟乙酸盐(快异构体)化合物#3A；2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺二三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#3B；
2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#4；
2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#4A；
2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#4B；
S-2-(2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-S-1,2,3,4-四氢异喹啉-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)-酰胺(外消旋混合物)盐酸盐化合物#8；
S-2-(2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-S-1,2,3,4-四氢异喹啉-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)-酰胺(慢异构体)盐酸盐化合物#8a；
2-S-氨基-3-(4-羟基-苯基)-1-{3-(R-2-羟基-3-苯基-丙基氨基)-甲基)-S-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}丙-1-酮二三氟乙酸盐(快异构体)化合物#9A；
2-(酪氨酰)-3S-(D-苯丙氨酰胺基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐化合物#10A；
2-(酪氨酰)-3S-苯丙氨酰胺基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐化合物#11A；
2-酪氨酰-3S-酪氨酰胺基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐化合物#12A；
2-酪氨酰-3-苄氧基甲酰氨基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐化合物#13A；
反-2-(3-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-2-羰基-S-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐化合物#14；
反-2-(3-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-2-羰基-S-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#14A；反-2-(3-(4-羟基-苯基)-吡咯烷-2-羰基-S-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸(R-2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#14B。
15．选自以下的镇痛化合物及其药学上可接受的衍生物：
2-R-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#1B；2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-7-羟基1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#2；2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺二三氟乙酸盐(快异构体)化合物#3A；2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺二三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#3B；
2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#4A；
2-S-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-羟基-3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#4B。
16．一种镇痛化合物：2-(2-胍基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-R-羟基-3-苯基-丙基)酰胺二三氟乙酸盐(快异构体)化合物#3A及其药学上可接受的衍生物。
17．用于治疗疼痛的药学上可接受的组合物，包含根据权利要求1-16任一项的镇痛化合物。
18．权利要求1中所述的镇痛化合物用于生产治疗疼痛的外周神经镇痛剂的用途，其中L为可以用至少一个选自以下的取代基取代的C1-12烷基链：环部分；C1-6烷基；OR31，其中R31为氢或C1-6烷基；SR32，其中R32为氢或C1-6烷基；-NHC(O)R33，其中R33为C6-12芳基、C7-18芳烷基或C1-6烷基；-OC(O)R34，其中R34为氢、C6-12芳基、C7-18芳烷基、C1-6烷基、-NHR35，其中R35为氢、C6-12芳基或C1-6烷基；和NR6R7，其中R6和R7每个独立地为氢或C1-6烷基。
19．根据权利要求18的用途，其中该镇痛化合物选自以下化合物及其药学上可接受的衍生物：
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#5；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#5A；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐化合物#5B；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#6；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#6A；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#6B；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-氟-(4-苯基-乙基)酰胺三氟乙酸盐(外消旋混合物)化合物#7；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-氟-(4-苯基-乙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#7A；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(2-氟-(4-苯基-乙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#7B。
20．根据权利要求18的用途，其中该镇痛化合物选自以下化合物及其药学上可接受的衍生物：
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(快异构体)化合物#5A；和
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3-苯基-丙基)酰胺三氟乙酸盐(慢异构体)化合物#5B；
2-(2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(2-氟-(4-苯基-乙基)酰胺三氟乙酸盐化合物#7A。
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