KR19990087322A - 진통제로서 유용한 이소퀴놀린 - Google Patents

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죤 디메이오
유위 왕
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클래스 빌헬름슨
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Abstract

본 발명은 진통제로서 작용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 진통성 화합물은 오피오이드 수용체에 결합할 수 있는 펩티드유사 화합물이다.

Description

진통제로서 유용한 이소퀴놀린
포유류와 양서류 기원의 많은 내인성 펩티드는 특이적 오피오이드 수용체에 결합하여, 고전적인 마약성 오피에이트와 유사한 진통 반응을 유도한다. 고등 동물에서는 많은 상이한 유형의 오피오이드 수용체가 공존하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 문헌 [더블유. 마틴(W. Martin) 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 197, p.517 (1975); 및 제이. 로드(J. Lord) 등, Nature(London), 257, p.495 (1977)]을 참조하시오. 3가지 상이한 유형의 오피오이드 수용체가 확인되었다. 첫 번째, μ는 엔케팔린형 펩티드에 대해 분화 친화성을 나타낸다. 두 번째, δ는 모르핀 및 기타 다환계 알칼로이드에 대해 강한 선택성을 나타낸다. 세 번째, κ는 상기 리간드 양쪽 모든 기에 대해 동일한 친화성을 나타내고, 다이노르핀에 대해 우선적인 친화성을 나타낸다. 일반적으로, μ-수용체가 진통 효과에 더욱 관여하는 것으로 보인다. δ-수용체는 행태 효과를 다루는 것으로 나타나지만, δ 및 κ-수용체들은 또한 진통 작용을 매개할 수 있다.
각각의 오피오이드 수용체는 오피에이트와 결합될 때 수용체의 유형에 대해 독특한 특이적인 생물학적 반응을 일으킨다. 오피에이트가 하나 이상의 수용체를 활성화시킬 때, 각각의 수용체에 대한 생물학적 반응에 영향을 끼쳐, 부작용을 일으킨다. 특이성과 선택성이 낮은 오피에이트는 오피에이트 투여로 인한 부작용을 증가시킬 기회가 더 많다.
선행 기술에서, 오피에이트, 오피오이드 펩티드 및 그의 동족체는 그들이 결합하는 수용체(들)의 유형에 대해 특이성과 선택성을 나타내지 못하거나 제한된 정도의 특이성과 선택성만을 나타냈다.
진통성 오피오이드의 주요 작용 부위는 중추신경계(CNS)이다. 종래의 마약성 진통제는 일반적으로 극히 소수성이고, 따라서, 뇌혈액 관문과 같은 지질막을 투과하는데에 아주 적합하다. 이러한 물리적 특성으로 인해, 상기 진통제는 뇌에서 중추신경계의 오피오이드 수용체와 결합하는 경향을 갖는다. 그러나, 이들은 반드시 동종 수용체의 하위유형과 결합하지는 않는다. 이러한 결합은 의학적으로 바람직하지 않은 부작용을 일으키는 원인이 된다.
오피에이트는 심각하며 잠재적으로 치명적인 부작용을 일으킬 수 있다. 중추신경계 수용체와의 비특이적 상호 작용에 의해 호흡 억제, 내성, 신체적 의존성 및 급박한 금단증과 같은 부작용이 일어난다. 예를 들면, 문헌 [케이. 부드(K. Budd), International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics; 엔.이. 윌리암스(N.E. Williams) 및 에이치. 윌킨슨(H. Wilkinson) 출판, Pergammon: (Oxford), 112, p.51 (1983)]을 참조하시오. 따라서, 주로 말초신경계의 오피오이드 수용체를 통해 작용하는 오피오이드 진통제는 중추신경계에 영향을 끼치는 오피오이드 진통제와 관련된 상기한 부작용과 유사한 원치않는 부작용을 일으킬 것으로 생각되지 않는다.
현재까지, 말초 진통 작용을 발휘하는 것으로 알려진 몇종의 약제 중 한 종류는 아스피린, 이부프로펜 및 케토롤락과 같은 비스테로이드성 소염제이다. 이들 약제는 오피오이드 수용체와 상호작용하지는 않으며, 시클로옥시게나제를 억제하고 프로스타글란딘 합성을 약화시키는 것으로 알려져 있다. 이들 약한 진통제는 중추 매개 부작용을 갖지는 않지만, 위장관 궤양과 같은 다른 부작용을 일으킬 수 있다.
따라서, 실질적으로 말초 신경계에 영향을 끼쳐, 원치않는 부작용이 발생하는 것을 실질적으로 방지함으로써 종래의 오피에이트의 몇몇 단점을 극복할 수 있는 오피오이드 진통제가 필요하다.
따라서, 말초에서 작용하지만, 실질적으로 종래의 말초 작용 진통제와 관련된 원치않는 부작용을 피하는 오피오이드형 펩티드를 제공할 필요가 있다.
경구 투여할 수 있는 오피오이드 진통제가 또한 필요하다.
본 발명은 진통제로서 작용할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 진통성 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
Z는또는
{여기에서, n은 1 또는 2이고,
R0는 C6-12아릴 또는 C7-18아르알킬이며,
R1은 수소; -NH-C1-6알킬; C1-6알킬; C6-12아릴; C7-18아르알킬; 아르기닐 및 R30NHC(=NH)- (여기에서, R30은 수소, C6-12아릴, C7-18아르알킬 또는 C1-6알킬이다)로 이루어진 군 중에서 선택되며,
R2는 수소; C1-6알킬 또는 OH이며,
R3은 C6-12아릴 또는 C6-18아르알킬이다}이고;
R4는 C6-12아릴; C7-18아르알킬 또는 C1-12알킬이며;
R5는 C1-6알킬; 수소; OH; 할로겐; SH; NO2; NH2; -NH-C1-6알킬; NH2C(=NH)-; NH2C(=NH)-NH-; -COOR31(여기에서, R31은 수소 또는 C1-6알킬이다)이며;
X는 -CH2NHC(O)-; -CH2NHC(O)O-; -C(O)NH- 또는 -CH2NH-이며;
L은 시클릭 부분; C1-6알킬; OR31(여기에서, R31은 수소 또는 C1-6알킬이다); SR32(여기에서, R32는 수소 또는 C1-6알킬이다); -NHC(O)R33(여기에서, R33은 C6-12아릴, C7-18아르알킬 또는 C1-6알킬이다); -OC(O)R34{여기에서, R34는 수소, C6-12아릴, C7-18아르알킬, C1-6알킬 또는 -NHR35(여기에서, R35는 수소, C6-12아릴 또는 C1-6알킬이다)이다}; 및 NR6R7(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다)로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-12알킬 사슬이며;
단, R5가 수소이고, Z가이며, X가 -C(O)NH- 또는 -CH2NH-일 때, L은 시클릭 부분; C1-6알킬; OR31(여기에서, R31은 수소 또는 C1-6알킬이다); SR32(여기에서, R32는 수소 또는 C1-6알킬이다); -NHC(O)R33(여기에서, R33은 C6-12아릴, C7-18아르알킬 또는 C1-6알킬이다); -OC(O)R34{여기에서, R34는 수소, C6-12아릴, C7-18아르알킬, C1-6알킬 또는 -NHR35(여기에서, R35는 수소, C6-12아릴 또는 C1-6알킬이다)이다}; 및 NR6R7(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다)로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-12알킬 사슬이다.
본 발명은 또한 통증 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 포함하는 제약학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 L이 시클릭 부분; C1-6알킬; OR31(여기에서, R31은 수소 또는 C1-6알킬이다); SR32(여기에서, R32는 수소 또는 C1-6알킬이다); -NHC(O)R33(여기에서, R33은 C6-12아릴, C7-18아르알킬 또는 C1-6알킬이다); -OC(O)R34{여기에서, R34는 수소, C6-12아릴, C7-18아르알킬, C1-6알킬 또는 -NHR35(여기에서, R35는 수소, C6-12아릴 또는 C1-6알킬이다)이다}; 및 NR6R7(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다)로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-12알킬 사슬인 화학식 I의 화합물의 통증 치료용 말초 진통제 제조 용도를 제공한다.
Z는 바람직하게는(여기에서, R1, R2및 R3은 각각 상기 정의한 바와 같다)이다.
R1은 바람직하게는 수소; NH2C(=NH)- 또는 C1-6알킬이다.
R1은 더 바람직하게는 수소; NH2C(=NH)- 또는 -CH3이다.
R1은 가장 바람직하게는 수소이다.
R2는 바람직하게는 수소 또는 -CH3이다.
R2는 가장 바람직하게는 수소이다.
R3은 바람직하게는 -CH2-C6H2R8R9- 또는 -CH2-HOC6HR8R9- (여기에서, R8및 R9는 각각 독립적으로 -CH3또는 수소이다)이다.
R3은 가장 바람직하게는(여기에서, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같다)이다.
R8및 R9는 바람직하게는 CH3이다
X는 바람직하게는 -C(O)NH- 또는 -CH2NH-이다.
X는 더 바람직하게는 -C(O)NH-이다.
L은 바람직하게는 -(CH2)1-3-CHR10-(CH2)1-3- (여기에서, R10은 OH 또는 NH2이다)이다.
L은 더 바람직하게는 -(CH2)-CHR10-(CH2)- (여기에서, R10은 OH 또는 NH2이다)이다.
L은 더 바람직하게는 -(CH2)-CHOH-(CH2)-이다.
R4는 바람직하게는 C1-12알킬;또는(여기에서, R11, R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로 CH3, 수소, 할로겐, OH, SH, NH2또는 NO2이다)이다.
R4는 더 바람직하게는 -CH3; -C(CH3)3; -CH(CH3)2;또는(여기에서, R13은 상기 정의한 바와 같다)이다.
R4는 가장 바람직하게는및으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는
2-R-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #1;
2-R-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #1A; 2-R-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #1B;
2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #2;
2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #3;
2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #3A; 2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #3B;
2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #4;
2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #4A; 2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #4B;
S-2-(2-아미노-3-(히드록시-페닐)-S-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 염산염 (라세미 혼합물) 화합물 #8;
S-2-(2-아미노-3-(히드록시-페닐)-S-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 염산염 (느린 이성체) 화합물 #8A;
2-S-아미노-3-(4-히드록시-페닐)-1-{3-(R-2-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-메틸-S-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}프로판-1-온 디트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #9A;
2-(티로실)-3S-(D-페닐알란아미도 메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 화합물 #10A;
2-(티로실)-3S-(페닐알란아미도 메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 화합물 #11A;
2-티로실-3S-티로스아미도메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 화합물 #12A;
2-티로실-3-벤즈옥시카르복스아미도메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 화합물 #13A;
트란스-2-(3-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-2-카르보닐-S-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 화합물 #14;
트란스-2-(3-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-2-카르보닐-S-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #14A; 트란스-2-(3-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-2-카르보닐-S-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #14B; 및 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 더 바람직하게는
2-R-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #1B;
2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #2;
2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #3A; 2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #3B;
2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #4A; 2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #4B 및 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 가장 바람직하게는 2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #3A 및 그의 제약학적으로 허용되는 유도체이다.
본 발명에서는 통증 치료에 사용하기 위한 본 발명의 진통성 화합물을 함유하는 제약학적으로 허용되는 조성물을 또한 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 또한
2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #5;
2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #5A;
2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 화합물 #5B;
2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #6;
2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #6A;
2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #6B;
2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-플루오로-(4-페닐-에틸)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #7;
2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-플루오로-(4-페닐-에틸)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #7A;
2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-플루오로-(4-페닐-에틸)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #7B 및 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 진통성 화합물의 통증 치료용 말초 진통제 제조 용도를 제공한다.
바람직한 태양에서, 본 발명은
2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #5A;
2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 화합물 #5B;
2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-플루오로-(4-페닐-에틸)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #7A 및 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 진통성 화합물의 통증 치료용 말초 진통제 제조 용도를 제공한다.
용어 "제약학적으로 허용되는 유도체"는 수여자에게 투여시 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사체 또는 잔기를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 임의의 다른 화합물의 임의의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 그러한 에스테르의 염을 의미한다.
당업계의 기술자는 치환체에 따라 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 따라서, 많은 상이한 이성체, 광학 이성체 (즉, 에난티오머), 및 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물의 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 그러한 모든 이성체, 에난티오머, 및 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 출원에서 사용할 때, 용어 "알킬"은 치환되거나 (할로겐, 히드록실, 아미노 또는 C6-20아릴에 의해) 비치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 부분을 의미하고, 여기에서, 상기 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 부분에는 하나 이상의 헤테로 원자 (예를 들면, 산소, 질소 또는 황)가 개입될 수 있다.
용어 "알콕시"는 알킬기가 산소 원자를 통해 인접 원소에 공유 결합된, 치환 또는 비치환 알킬기 (예를 들면, 메톡시 및 에톡시)를 나타낸다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬기에 의해 인접기에 결합된 알콕시기 (예를 들면, 메톡시메틸)를 나타낸다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 헤테로 원자 (예를 들면, N, O 또는 S)로 치환되거나 개입될 수 있고, 하나 이상의 벤젠오이드-형 고리를 포함하는 탄소환 부분 (예를 들면, 페닐 및 나프틸)을 나타낸다.
용어 "아르알킬"은 알킬에 의해 인접 원자에 결합된 아릴 (예를 들면, 벤질)을 나타낸다.
용어 "아실"은 치환되거나 (할로겐 (F, Cl, Br, I), C6-20아릴 또는 C1-6알킬에 의해) 비치환된 카르복실산으로부터 -OH기의 치환에 의해 유도된 라디칼을 의미한다. 그의 관련 산과 같이, 아실 라디칼은 치환되거나 (할로겐, C1-5알콕시알킬, 니트로 또는 O2에 의해) 비치환된 지방족 또는 방향족일 수 있고, 분자의 나머지 구조에 상관없이 본질적으로 동일한 관능기의 특성이 유지된다 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 이소부타노일, 피발로일, 헥사노일, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸 및 시클로헥사노일).
용어 "시클릭 부분"은 하나 이상의 헤테로 원자 (예를 들면, O, N 또는 S)가 개입된 C3-12시클로알킬을 의미한다. 시클릭 부분의 예는 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아미노 보호기 및 산소 보호기"는 펩티드 합성 분야에 잘 알려져 있다. 그러한 아미노 보호기 및 산소 보호기는 문헌[티.더블유. 그리인(T.W. Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, 2판, 1991)]에서 발견할 수 있다. 구체적인 합성 계획에 대한 적절한 보호기는 다른 반응성 관능기의 존재 및 펩티드 화학 분야의 기술자에게 잘 알려진 바와 같이 제거 반응을 위해 요구되는 반응 조건을 포함하여 많은 요인들에 의존할 것이다.
PBQ 비틀기(writhing) 분석에 대해 표 1에 나타낸 것과 같은 용어 "ED50"은 대조군에 비교하여 관찰할 때 비틀림(writhe)의 수를 50% 감소시키는 약물의 투여량으로 정의한다. 열판 분석에서 사용된 용어 "ED50"은 대조군에 비해 반응 잠복기를 2배로 증가시키는데 요구되는 약물의 투여량으로 정의하고, 평행선 프로비트(probit) 분석에 의해 결정한다.
용어 "Ki"는 결합 억제 상수이다.
달리 지시하지 않으면, 본 발명의 진통성 화합물에 존재하는 아미노산은 천연 L-배위로 존재한다.
명세서 전체에서, 이성체는 보통 HPLC(고압 액체 크로마토그래피)로 분석할 때 체류 시간에 따라 느린 이성체 및 빠른 이성체로서 확인한다. 이러한 특성화 방법은 펩티드 화학 분야에서 인정되며, 예를 들면, 1986년 7월 8일에 허여된 미국 특허 제4,599,325호를 참조하시오.
아미노산에 대해 사용할 때 용어 "잔기"는 상응하는 아미노산으로부터 카르복실기의 히드록실과 아미노기로부터의 1개의 수소를 제거함으로써 유도된 라디칼을 의미한다.
화학식 I에 기초한 많은 화합물을 제조하여, 오피오이드 수용체 리간드 및 전신 작용 진통제로서 평가하였다. 이들 화합물을 각각의 결합 억제 상수와 함께 표 1에 나열하였다.
본 발명에서는 또한 제약 조성물을 제공한다. 적합한 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제약학적 유효량과 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유한다.
본 발명에서는 또한 사람을 포함하는 포유동물과 같은 동물에서 통증의 치료 방법을 제공한다. 본 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 유도체 제약학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 설명한 바와 같은 제약 조성물을 또한 사용할 수 있다.
하기 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 설명한다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 목적이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 의도는 없다.
펩티드의 오피오이드 활성은 기니아 피그의 회장(GPI) 세로근 제제를 사용하여 시험관내 평가하였고, 그의 항통각 활성은 설치 동물에서 PBQ 유발 비틀기 모델 (말초 활성) 및 열판 시험 (중추 활성)에서 생체내 결정하였다. 말초 오피오이드 길항제인 N-메틸날로르핀에 의한 항통각 작용의 길항과 비틀기 및 열판 시험에서의 활성의 비교는 진통 효과가 주로 말초에서 매개되는 것을 나타냈다. 말초 진통 작용은 비틀기 시험에서 높은 효능과 열판 시험에서 낮은 효능으로 나타난다.
마우스에서 PBQ(페닐-ρ-벤조퀴논) 유발 비틀기는 중추 및 말초 진통 작용 모두의 평가가 된다. 실험 프로토콜은 본 명세서에 참고로 인용한 문헌[시그먼드(Sigmund) 등, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, p.729 (1957)]을 참조하시오. 중추 진통 작용은 마우스에서 열판 반응의 억제로 결정한다. 실험 프로토콜은 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[지. 울페(G. Woolfe) 및 에이. 맥도날드(A. Macdonald), J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, p.300 (1944)]을 참조하시오. μ 및 δ 수용체에 대한 오피오이드 수용체 결합 친화성을 측정하는 분석 뿐만 아니라 GPI 및 MVD 분석은 본 명세서에 참고로 인용한 문헌[쉴러(Schiller) 등, Biophys. Res. Commun., 85, p.1322 (1975)]에 제시된 실험 프로토콜을 통하여 결정하였다.
실시예 1
방사성리간드 결합 분석
A. 막 제제
체중 350 내지 450g의 수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 래트를 CO2를 흡입시켜 희생시켰다. 래트의 목을 베고, 뇌에서 소뇌를 제거하여 빙냉된 식염수 용액에 놓은 다음, 빙냉된 50mM 트리스(Tris) 완충액(pH 7.4) (10㎖/뇌) 중에 균질화시켰다. 막을 4℃에서 14000 rpm으로 30분 동안 원심분리시켰다. 펠렛을 약 6㎖/뇌의 빙냉된 트리스 완충액(50mM, pH 7.4)에 재현탁시키고, 사용하기 전까지 -78℃에서 저장하였다. 뇌 균질물의 단백질 정량은 입수한 단백질 분석 키트(바이오-라드(Bio-Rad))에 따라 수행하였다.
B. 방사성리간드 억제
(3H)-DAMGO 및 (3H) DAGLE를 각각 μ 및 δ 수용체에 대한 방사성리간드로서 사용하였다. 방사성리간드 50㎕, 막 100㎕ 및 계열 희석된 시험 화합물을 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 비특이적 결합은 트레이서(tracer) 및 막의 존재하에 500배 과량의 비표지 리간드를 사용하여 측정하였다. 유리 리간드를 와트만(Whatman) GF/B 페이퍼(폴리에틸렌이민 1% 수용액을 미리흡수시킴)를 통하여 여과시키고 브란델(Brandel) 세포 회수기를 사용하여 빙냉된 50mM 트리스(pH 7.4)로 세정함으로써 결합 리간드로부터 분리하였다. 여과물을 건조시키고, 방사활성을 1웰당 500㎖ 섬광제의 존재하에 24웰 미세평판에서 계수하였다. 방사활성은 웰락(Wallac) 1450 마이크로베타(Microbeta) 계수기를 사용하여 측정하였다.
다양한 화합물에 대한 Ki는 IC50으로부터 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff) 등식에 따라 결정하였다. 결합 분석의 결과를 표 1에 요약하였다.
μ 수용체에 대한 펩티드 화합물의 활성은 문헌[쉴러 등, Biophys. Res. Commun., 85, p.1322 (1975)]에 기재되어 있는 절차에 따라 기니아 피그의 회장(GPI) 분석(세로근 제제)을 이용하여 결정하였다. 활성 결과를 표 1에 요약하였다.
C. 비틀기 분석
본 시험은 18 내지 22g 체중의 CD #1 수컷 마우스에 대해 수행하였다. 마우스를 칭량하고 표지하였다. 이들에게 0.02% 페닐퀴논 용액 0.3㎖/20g(체중)을 복강내 경로로 주입하였다. 주입후 15분의 기간 동안 나타난 비틀림을 계수하였다. 화합물 (또는 매질 또는 표준품)을 투여한 후 5, 20 또는 60분의 시간 간격에서 페닐퀴논을 피하 경로로 주입하였다.
0.02% 페닐퀴논 용액을 하기 방법으로 제조하였다. 페닐퀴논 20㎎를 에탄올(90%)(시그마(Sigma), 시약, 알코올) 5㎖에 용해시켰다. 용해시킨 페닐퀴논을 계속 진탕하는 미리가열된(비등하지 않는) 증류수 95㎖에 서서히 첨가하였다. 페닐퀴논 용액을 사용전에 2시간 동안 방치시켰고, 항상 광을 차단시켰다. 시험을 위해 매일 새로운 용액을 제조하였다.
분석 결과를 하기 표 1에 요약하였다.
화합물 # Kiμ(nM) Kiδ(nM) Kiκ(nM) IC50(nM)GPI ED50(㎎/㎏)PBQ 비틀기
#3 2.03±0.37 0.56±0.09 276.6±13.6
#3B 0.5 164.3±17.5 7.3 (2)
#3A 2.94±0.73 952±122 3.8
#4A 0.7±0.27 0.1±0.02 20.6±0.5 13.8 16.6
#6A 0.11±0.02 0.84±0.08 49.6±8.7 5.1 (1) 2.4
실시예 2
37℃에서 래트 전혈(RWB) 중 및 37℃에서 신장 쇄자연(brush border) 프로테아제(KBBP) 중 본 발명의 화합물의 시험관내 안정성
a) 37℃에서 RWB 중 시험관내 안정성
절차:
·화합물을 처음에 물 또는 10% 메틸 술폭시드(DMSO)/물에 용해시켜 10㎎/㎖의 원액을 제조하였다.
·원액을 새로 얻은 래트 전혈 15㎖에 첨가하고, 37℃에서 인큐베이션시켰다.
·래트 전혈에 화합물을 첨가하는 것을 제외하여 블랭크를 제조하였다.
·이어서, 특정 시간 간격에서 분취액을 취하고 원심분리시키고, 상등액 분획을 아세토니트릴 또는 아세토니트릴과 10% 아세트산의 용액으로 추출하였다.
·용매(들)을 증발 제거하였다. 생성된 잔류물을 HPLC로 분석하였다.
·결과를 표 2에 나타냈다.
37℃에서 래트 전혈(RWB) 중 본 발명의 화합물의 시험관내 안정성
화합물 # % 추출 효율 RWB 중 대사체 RWB 중 반감기 상관 계수(r)
4B 66.7%±4.13 (n=4) 검출되지 않음 >319분 0.5580
4A 93.3%±0.87 (n=6) 검출되지 않음 >126분 0.6738
5B 88.0%±0.4 (n=5) 검출되지 않음 >20시간 0.1066
5A 97.4%±2.7 (n=5) 검출되지 않음 >24시간 0.0409
b) 37℃에서 KBBP 중 시험관내 안정성
절차:
·화합물 1.0㎎을 PBS (pH 7.4) 1㎖에 용해시키고, 500 UL의 프로테아제(1.14㎎ 단백질/㎖)를 첨가하였다.
·최초 분취액을 0 시간에 취하고, 시료를 비등수조에 2분 동안 놓아 반응을 즉시 중단시켰다 (다른 시간 간격은 5, 15, 30, 60, 120, 1440 분이었다).
·화합물을 함유하지 않는 블랭크를 또한 제조하였다.
·분취한 시료를 미크론 0.45 필터 상에서 여과하고, 생성된 시료를 HPLC로 분석하였다.
·결과를 표 3에 나타냈다.
37℃에서 KBBP 중 시험관내 안정성
화합물 # KBBP 중 대사체 KBBP 중 반감기 상관 계수(r)
4B 검출되지 않음 >24시간 0.0153
4A 24시간 후 1 검출됨 (6%) >24시간 0.0486
5B 검출되지 않음 >24시간 0.0777
5A 검출되지 않음 >24시간 0.0017
실시예 3
2-R-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 #1)의 합성
단계 1
S-2-클로로-3-페닐-프로피온산의 합성
0℃로 미리냉각시킨 물 15㎖ 중 아질산나트륨 (3.34g, 48.41 밀리몰)을 얼음/염화나트륨 조에서 냉각시킨 5N 염산 80㎖ 중에 현탁시킨 S-페닐알라닌 (5g, 30.27 밀리몰)에 적가하였다. 5시간 후, 상기 조를 제거하고, 반응물을 밤새 정치시켰다. 혼합물을 격렬하게 교반시키면서, 고체 탄산나트륨 (6.05g)을 소량씩 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 합한 에테르 부분을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 감압 (5 ㎜Hg)에서 증류시켜, 원하는 생성물을 오일 (3.63g, 65%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9-10 (br, 1H), 7.31 (m, 5H), 4.51 (dd, 1H, J=6.75㎐, J=7.81㎐), 3.64 (dd, 1H, J=14.10㎐, J=6.75㎐), 3.49 (dd, 1H, J=7.81㎐, J=14.10㎐).
단계 2
S-2-클로로-3-페닐-프로판-1-올의 합성
에테르 (10㎖) 중 S-2-클로로-3-페닐-프로피온산 (3.63g, 19.66 밀리몰)을 0℃에서 에테르 (20㎖) 중 수소화리튬알루미늄 (0.82g, 21.63 밀리몰)에 첨가하였다. 15분 후, 물 (2㎖)을 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 120℃에서 저압(5 ㎜Hg) 하에 증류시켜, 원하는 생성물을 오일 (2.13g, 64%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.30 (m, 5H), 4.23 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H, J=14.42㎐, J=6.93㎐), 3.08 (1H, dd, J=14.42㎐, J=7.49㎐).
13C NMR (CDCl3) δ: 136, 128, 127, 126, 65, 64, 40.
IR (NaCl 필름) Vmax: 3382, 2931, 1497, 1455, 1078, 1045 ㎝-1.
단계 3
R-2-벤질-옥시란의 합성
물 (10㎖) 중 수산화칼륨 (4.45g, 79.24 밀리몰)의 용액을 0℃에서 CH2Cl2(15㎖) 중 S-2-클로로-3-페닐-프로판-1-올 (1.93g, 11.32 밀리몰)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 85℃에서 감압 (5 ㎜Hg) 하에 증류시켜, 원하는 생성물을 액체 (1.20g, 79%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.30 (m, 5H), 3.18 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ: 134, 128, 127, 125, 52, 46, 38.
IR (NaCl 필름) Vmax: 3029, 1497, 1455, 847, 818 ㎝-1.
단계 4
R-1-아미노-3-페닐-프로판-2-올의 합성
수성 수산화암모늄(25%) (80㎖) 중 R-2-벤질-옥시란 (5.02g, 37.13 밀리몰)을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물을 증발시켰다. 잔류물을 140℃에서 감압 (5 ㎜Hg) 하에 증류시켜, 원하는 생성물을 백색 고체 (3.24g, 58%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.30 (m, 5H), 3.73 (m, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.56 (dd, 1H).
단계 5
S-3-(R-2-히드록시-3-페닐-프로필카르바모일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르의 합성
디클로로메탄 (10㎖) 중 S-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-3급-부틸 에스테르 (0.50g, 1.8 밀리몰)을 0℃로 냉각시키고 (N2분위기), 트리에틸아민 (0.18g, 0.73 밀리몰)을 첨가한 다음, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.25g, 1.8 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. R-1-아미노-3-페닐-프로판-2-올 (0.27g, 1.8 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 다시 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 10% KHSO4수용액, 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 용출매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서, 원하는 생성물을 백색 고체 (0.59g, 80%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.2 (m, 9H), 4.8-4.5 (br, 2H), 4.0 (br, 1H), 3.80 (br, 1H), 3.1 (br, 4H), 2.5 (br, 2H), 1.4-1.3 (2s, 9H).
LRMS: m/z MH+411.4, (C24H31N2O4)+는 411.5를 요한다.
단계 6
S-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드의 합성
S-3-(R-2-히드록시-3-페닐-프로필카르바모일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (0.55g, 1.28 밀리몰)을 TFA/CH2Cl2(1:1) (5㎖) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜, 원하는 생성물을 백색 고체 (0.325g, 83%)로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤) δ: 7.9 (br, 1H), 7.25-7.08 (m, 9H), 4.09 (d, 1H), 4.04 (d, 1H, J=16.3㎐), 3.93 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H, J=4.8㎐, J=10.26㎐), 3.37 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H, J=10.5㎐, J=16.2㎐), 2.75 (m, 2H).
단계 7
{2-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-1-S-[3-R-(2-히드록시-3-페닐-프로필카르바모일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스테르의 합성
DMF (5㎖) 중 2-3급-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산 (0.54 g, 1.75 밀리몰), S-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산[R-2-히드록시-3-페닐-프로필]-아미드 (0.62g, 1.75 밀리몰) 및 HOBt.H2O (0.29g, 1.93 밀리몰)의 용액에 0℃에서 질소 하에 EDCI (0.37g, 1.93 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% KHSO4수용액, 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 용출매로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜, 원하는 생성물로서 빠른 분획 (0.40g, 38%) 및 그의 이성체로서 느린 분획 (0.40g, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (아세톤) (일부분) δ: 8.1 (s, 1H), 7.63 (br, 1H), 6.46 (2H), 2.18 (s, 6H), 1.39 (s, 9H).
단계 8
2-R-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) (화합물 #1A)의 합성
{2-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-1-S-[3-R-(2-히드록시-3-페닐-프로필카르바모일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스테르 (0.40g, 0.66 밀리몰)를 TFA/CH2Cl2(1:1) (5㎖)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1% (w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.29g, 71%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올) δ: 7.87 (t, 1H), 7.2-7.1 (m, 9H), 6.79 (d, 1H, J=7.2㎐), 6.37 (s, 2H), 4.93 (t, 1H, J=5.0㎐), 4.67 (dd, 1H, J=11.8㎐, J=4.2㎐), 4.47 (d, 1H, J=14.5㎐), 3.74 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.37 (d, 1H, J=14.5㎐), 3.26 (d, 1H, J=11.9㎐), 3.15 (m, 4H), 2.83 (dd, 1H, J=5.7㎐), 2.50 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
LRMS: m/z MH+502.6, [C30H36N3O4]+은 502.6을 요한다.
HPLC, 순도 94%, rt=20.84.
단계 9
2-R-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) (화합물 1B)의 합성
{2-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-1-S-[3-R-(2-히드록시-3-페닐-프로필카르바모일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스테르 (0.40g, 0.66 밀리몰)를 TFA/CH2Cl2(1:1) (5㎖)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1% (w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.30g, 73%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올) δ: 7.68 (t, 1H), 7.30-7.00 (m, 9H), 6.88 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.02 (t, 1/2H), 4.72 (d, 1H, J=12.7㎐), 4.40 (d, 1/2H), 4.23 (dd, 1H, J=11.9㎐, J=4.0㎐), 3.80 (d, 1/2H), 3.70 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.15 (m, 3H), 2.82 (dd, 1H, J=4.4㎐, J=15.81㎐), 2.5-2.3 (m, 2H).
LRMS: m/z MH+502.6, [C30H36N3O4]+은 502.6을 요한다.
HPLC, 순도 96%, rt=22.18.
하기 화합물들은 적절하게 치환하는 것을 제외하고는 일반적으로 실시예 3에 설명한 바와 같이 합성하였다.
a) 2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #2
잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.125g, 74%)로서 수득하였다.
HPLC 순도 97%.
b) 2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #3
c) 2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 화합물 #3A
잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.087g, 87%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올) δ: 7.91 (br, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.4㎐), 7.25-7.00 (m, 9H), 6.41 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.70 (d, 1H, J=14.6㎐), 3.96 (d, 1H, J=14.6㎐), 3.76 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.52 (m, 2H).
HPLC 순도 90%, rt=19.18.
d) 2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 화합물 #3B
잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.078g, 78%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올) δ: 7.88 (t, 1H), 7.25-7.03 (m, 9H), 6.47 (s, 2H), 4.68 (d, 1H, J=17.0㎐), 4.49 (dd, 1H, J=4.3㎐, J=11.16㎐), 4.40 (d, 1H, J=17.0㎐), 3.88 (t, 1H, J=4.4㎐), 3.64 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.12 (t, 2H, J=5.8㎐), 3.05 (dd, 1H, J=4.3㎐, J=13.8㎐), 2.87 (dd, 1H, J=3.7㎐, J=16.3㎐), 2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).
HPLC 순도 87%, rt=19.57.
e) 2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #4
f) 2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #4A
잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.040g, 42%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올) δ: 7.87 (t, 1H), 7.2-7.1 (m, 9H), 6.79 (d, 1H, J=7.2㎐), 6.37 (s, 2H), 4.93 (t, 1H, J=5.0㎐), 4.67 (dd, 1H, J=11.8㎐, J=4.2㎐), 4.47 (d, 1H, J=14.5㎐), 3.74 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.37 (d, 1H, J=14.5㎐), 3.26 (d, 1H, J=11.9㎐), 3.15 (m, 4H), 2.83 (dd, 1H, J=5.7㎐), 2.50 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
LRMS: m/z MH+502.6, [C30H36N3O4]+은 502.6을 요한다.
HPLC 순도 99%, rt=22.0.
g) 2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #4B
잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.043g, 55%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올) δ: 7.68 (t, 1H), 7.30-7.00 (m, 9H), 6.88 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.02 (t, 1/2H), 4.72 (d, 1H, J=12.7㎐), 4.40 (d, 1/2H), 4.23 (dd, 1H, J=11.9㎐, J=4.0㎐), 3.80 (d, 1/2H), 3.70 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.15 (m, 3H), 2.82 (dd, 1H, J=4.4㎐, J=15.81㎐), 2.5-2.3 (m, 2H).
LRMS: m/z MH+502.6, [C30H36N3O4]+은 502.6을 요한다.
HPLC 순도 96%, rt=23.58.
h) 2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #5
i) 2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #5A
잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.074g, 62%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올) δ: 7.94 (t, 1H), 7.23-7.04 (m, 9H), 6.79 (d, 1H, J=7.2㎐), 6.37 (s, 2H), 4.92 (t, 1H, J=5.0㎐), 4.64 (dd, 1H, J=11.8㎐, J=4.3㎐), 4.45 (d, 1H, J=14.6㎐), 3.68 (d, 1H, J=14.6㎐), 3.26 (d, 1H, J=12.0㎐), 3.15 (m, 4H), 2.84 (dd, 1H, J=15.55㎐, J=5.6㎐), 2.41 (t, 2H, 7.5㎐), 2.29 (s, 6H), 1.60 (m, 2H).
LRMS: m/z MH+486.3, [C30H36N3O3]+은 486.6을 요한다.
HPLC 순도 95%, rt=19.77.
j) 2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 화합물 #5B
잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.074g, 75%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올) δ: 7.78 (t, 1H), 7.23-6.90 (m, 9H), 6.47 (s, 2H), 5.03 (t, 1/2H), 4.67 (d, 1H, J=16.9㎐), 4.66 (m, 1/2H), 4.45 (d, 1/2H), 4.21 (dd, 1H, J=4.0㎐, J=11.9㎐), 3.80 (d, 1/2H), 3.72 (t, 1H, J=4.4㎐), 3.15 (m, 2H), 2.83 (dd, 1H, J=16.04㎐, J=3.6㎐), 2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.11 (dd, 1H, J=16.05㎐, J=5.2㎐), 1.53 (m, 2H).
LRMS: m/z MH+486.3, [C30H36N3O3]+은 486.6을 요한다.
HPLC 순도 95%, rt=20.4.
k) 2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #6
l) 2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #6A
잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.074g, 62%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올) δ: 7.94 (t, 1H), 7.23-7.04 (m, 9H), 6.79 (d, 1H, J=7.2㎐), 6.37 (s, 2H), 4.92 (t, 1H, J=5.0㎐), 4.64 (dd, 1H, J=11.8㎐, J=4.3㎐), 4.45 (d, 1H, J=14.6㎐), 3.68 (d, 1H, J=14.6㎐), 3.26 (d, 1H, J=12.0㎐), 3.15 (m, 4H), 2.84 (dd, 1H, J=15.55㎐, J=5.6㎐), 2.41 (t, 2H, 7.5㎐), 2.29 (s, 6H), 1.60 (m, 2H).
LRMS: m/z MH+486.3, [C30H36N3O3]+은 486.6을 요한다.
HPLC 순도 98%, rt=19.65.
m) 2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #6B
잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.074g, 75%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올) δ: 7.78 (t, 1H), 7.23-6.90 (m, 9H), 6.47 (s, 2H), 5.03 (t, 1/2H), 4.67 (d, 1H, J=16.9㎐), 4.66 (m, 1/2H), 4.45 (d, 1/2H), 4.21 (dd, 1H, J=4.0㎐, J=11.9㎐), 3.80 (d, 1/2H), 3.72 (t, 1H, J=4.4㎐), 3.15 (m, 2H), 2.83 (dd, 1H, J=16.04㎐, J=3.6㎐), 2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.11 (dd, 1H, J=16.05㎐, J=5.2㎐), 1.53 (m, 2H).
LRMS: m/z MH+486.3, [C30H36N3O3]+은 486.6을 요한다.
HPLC 순도 98%, rt=20.11.
n) 2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-플루오로-(4-페닐-에틸)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #7
o) 2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-플루오로-(4-페닐-에틸)아미드 트리플루오로아세트산염 화합물 #7A
잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.106g, 57%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올) δ: 7.98 (t, 1H), 7.17-6.77 (m, 8H), 6.35 (s, 2H), 4.92 (dd, 1H, J=4.1㎐, J=5.6㎐), 4.64 (dd, 1H, J=4.2㎐, J=11.8㎐), 4.40 (d, 1H, J=14.6㎐), 3.37 (d, 1H, J=14.6㎐), 3.25 (m, 3H), 3.14 (dd, 1H, J=4.3㎐, J=13.7㎐), 3.05 (dd, 1H, J=4.0㎐, J=15.6㎐), 2.78 (dd, 1H, J=5.8㎐, J=15.6㎐), 2.58 (t, 1H, J=7.0㎐), 2.28 (s, 6H).
HPLC 순도 99%, rt=18.62.
p) 2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-플루오로-(4-페닐-에틸)아미드 트리플루오로아세트산염 화합물 #7B
잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올) δ: 7.84 (t, 1H), 7.25-7.05 (m, 4H), 6.98-6.88 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.05 (t, 1/2H, J=5.0㎐), 4.70 (d, 1H, J=17.0㎐), 4.69 (m, 1/2H), 4.44 (d, 1/2H, J=15.0㎐), 4.40 (d, 1H, J=17.0㎐), 4.19 (dd, 1H, J=4.0㎐, J=11.97㎐), 3.77 (d, 1H, J=15.0㎐), 3.68 (t, 1H, J=4.5㎐), 3.25 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H, J=3.6㎐, J=16.2㎐), 2.55 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.04 (dd, 1H, J=16.1㎐, J=5.2㎐).
q) S-2-(2-아미노-3-(히드록시-페닐)-S-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 염산염 (느린 이성체) 화합물 #8A
LRMS: m/z MH+474.4, [C28H32N3O4]+474.6.
HPLC 순도 98%, rt=45.69.
실시예 4
2-S-아미노-3-(4-히드록시-페닐)-1-{3-(R-2-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-메틸-S-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}프로판-1-온 디트리플루오로아세트산염 화합물 #9A
단계 1
S-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-일)-메탄올의 합성
보란-메틸 술파이드 착물 (31.0 밀리몰)을 질소 하에 THF (100㎖) 중 S-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산 (5.0g, 28.22 밀리몰) 및 삼불화붕소 에토레이트 (28.22 밀리몰)의 완만히 환류하는 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (5㎖)을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨(6M)의 수용액에 용해시키고 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 클로로포름으로 추출하고, 염수로 세척하여, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 CHCl3로부터 재결정화시켜 원하는 생성물을 결정 (4.0g, 87%)으로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.10 (4H, m), 4.06 (2H, s), 3.77 (1H, dd, J=10.95㎐, J=3.64㎐), 3.52 (1H, dd, J=10.95㎐, J=7.80㎐), 3.08 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J=16.27㎐, J=4.26㎐), 2.59 (1H, dd, J=16.27㎐, J=10.85㎐).
13C NMR (CDCl3) δ: 128.43, 125.34, 125.14, 124.98, 64.81, 54.18, 46.97, 30.05.
단계 2
S-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성
벤질클로로포르메이트 (4.55g, 26.69 밀리몰)를 물/디클로로메탄 (1:1, 100㎖) 중 S-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)-메탄올 (3.96g, 24.26 밀리몰)에 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기상을 10% 수성 KHSO4, 5% 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용출매로서 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)을 사용하여 크로마토그래피시켜, 표제 화합물을 오일 (7.13g, 99%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.38 (5H, m), 7.16 (4H, m), 5.21 (2H, dd), 4.80 (1H, dd), 4.77 (1H, br), 4.42 (1H, dd), 3.46-3.56 (2H, br), 3.06 (1H, dd, J=15.98㎐, J=5.88㎐), 2.69 (1H, dd, J=16.0㎐, J=5.88㎐), 2.66 (1H, br).
단계 3
S-3-포르밀-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성
퍼요오디난(periodinane) (8.96g, 21.20 밀리몰)을 실온에서 디클로로메탄 (150㎖) 중 S-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (5.73g, 19.27 밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 용액을 5% NaHCO3및 5% Na2S2O4수용액, 염수의 혼합물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용출매로서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 오일 (4.15g, 73%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.54-9.48 (2s, 1H), 7.46-7.09 (m, 9H), 5.27 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.94 (dd, 1/2H, J=6.4㎐, J=3.5㎐), 4.80 (d, 1H, J=16.4㎐), 4.72 (t, 1/2H, J=4.7㎐), 4.65 (d, 1H, J=16.5㎐), 3.28 (dd, 1H, J=6.0㎐, J=13.3㎐), 3.10 (m, 2H).
단계 4
S-3-[(R-2-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성
메탄올 (20㎖) 중 S-3-포르밀-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (1.18g, 3.99 밀리몰), R-1-아미노-3-페닐-프로판-2-올 (0.60g, 3.99 밀리몰), NaOAc (0.65g, 7.98 밀리몰) 및 4-Å 분자체 (1.0g)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (0.38g, 5.99 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 3시간 동안 교반하였다. 10% KHSO4수용액을 첨가하여 pH=4로 하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 염기화시키고, 대부분의 메탄올을 감압하에 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 용출매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.80g, 46%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.14-7.41 (m, 14H), 5.24-5.16 (dd, 2H), 4.87 (br, 1H), 4.55 (br, 1H), 4.33 (br, 1H), 3.80 (br, 1H), 3.10 (br, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.40 (m, 3H).
단계 5
S-3-{[3급-부톡시카르보닐-(2-R-히드록시-2-페닐-프로필)-아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성
(Boc)2O (0.44g, 2.0 밀리몰)을 DMF (5㎖) 중 트리에틸아민 (0.19g, 1.83 밀리몰) 및 S-3-[(R-2-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (0.79g, 1.83 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 10% KHSO4수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용출매로서 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 오일 (0.83g, 85%)로서 수득하였다.
단계 6
S-(R-2-히드록시-3-페닐-프로필)-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-일메틸)-카르밤산 3급-부틸 에스테르의 합성
HOAc (0.1㎖)을 함유하는 메탄올 (10㎖) 중 S-3-{[3급-부톡시카르보닐-(R-2-히드록시-3-페닐-프로필)-아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (0.066g, 0.14 밀리몰)의 용액에 10% Pd-C (0.015g) 촉매를 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 원하는 생성물을 백색 고체 (0.039g, 71%)로서 수득하였다.
1H NMR (HOAc 염 형태) (아세톤) δ: 7.99 (br, 2H), 7.28-7.07 (m, 9H), 4.15 (m, br, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.45 (br, 1H), 3.25 (br, 1H), 2.95 (br, 1H), 2.75 (br, 4H).
LRMS, m/z MH+397.2, [C24H33N2O3]+는 397.5를 요한다.
단계 7
S-[1-(3-{[3급-부톡시카르보닐-(R-2-히드록시-3-페닐-프로필)-아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-S-카르보닐)-2-(4-3급-부톡시-페닐)에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스테르의 합성
THF (5㎖) 중 N-t-Boc-O-t-부틸-S-티로신 (0.1g, 0.26 밀리몰)을 0℃로 냉각시키고 (N2분위기), 트리에틸아민 (0.026g, 0.26 밀리몰)을 첨가한 다음, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.036g, 0.26 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. S-(R-2-히드록시-3-페닐-프로필)-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-일메틸)-카르밤산 3급-부틸 에스테르 (0.1g, 0.26 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 다시 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 10% 수성 KHSO4, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 용출매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜, 원하는 생성물을 백색 고체 (0.14g, 70%)로서 수득하였다.
단계 8
2-S-아미노-3-(4-히드록시-페닐)-1-{3-(R-2-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-메틸-S-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}프로판-1-온 디트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) (화합물 #9A)의 합성
S-[1-(3-{[3급-부톡시카르보닐-(R-2-히드록시-3-페닐-프로필)-아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-S-카르보닐)-2-(4-3급-부톡시-페닐)에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스테르 (0.14g, 0.23 밀리몰)을 디옥산 (5㎖) 중 4N HCl에 용해시켰다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성상을 동결건조로 건조시켰다. 잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3 ㎖/분)] 하에 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.070g, 58%)로서 수득하였다.
LRMS: m/z MH+460.1, [C28H33N3O3]+460.6.
HPLC, 순도 98%, rt=39.12.
실시예 5
2-(티로실)-3S-(D-페닐알란아미도메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 (화합물 #10A)의 합성
단계 1
3S-벤즈옥시 카르복스아미도메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
메틸렌 클로라이드 (5㎖) 중 디아민 (87㎎, 0.54 밀리몰)을 4-디메틸 아미노 피리딘 (2㎎) 및 카르보벤즈옥시 이미다졸 (109㎎, 0.54 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 5일 동안 교반하였다. 조 생성물을 예비 TLC 상에서 정제하여 원하는 생성물 (120㎎)을 수득하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ: 2.55 (dd, J1=13.8㎐, J2=10.4㎐, 1H), 2.78 (dd, J1=13.8㎐, J2=3.0㎐, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 7.01-7.37 (m, 9H).
단계 2
1S-t-부톡시 카르복스아미도-2-(4-t-부톡시-페닐)-(3-벤즈옥시카르복스아미도 메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-케톤의 합성
모노-CBZ-보호 디아민 (94㎎, 0.34 밀리몰), Boc-Tyr-(t-Bu)-OH 및 1-히드록시벤조트리아졸 (48.4㎎, 0.358 밀리몰)의 빙냉된 DMF 용액 (4㎖)에 1,1'-시클로헥실 카르보디미드 (DCC, 73.8㎎, 0.358 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하면서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조생성물을 실리카겔 (헥산:EtOAc=2:1) 상에서 정제시켜, 원하는 생성물 (60㎎)을 수득하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ: 1.24-1.37 (ms, 18H), 1.96 (dd, J1=14.8㎐, J2=5.2㎐, 1H), 2.35 및 2.70 (2d, JA=14.8㎐, JB1=14.8㎐, JB2=1.7㎐, 1H), 2.90-3.07 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.99 및 4.70 (2d, J=16.5㎐, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.94-5.10 및 5.20 (m, 3H), 5.45 및 5.46 (2d, J=8.6㎐, 1H), 6.01 (m, 1H), 6.71 및 6.90 (2d, J=8.5㎐, 2H), 7.06 (d, J=8.5㎐, 2H), 7.08-7.34 (m, 9H).
단계 3
2-(N-Boc-(O-t-bu))-티로실-3S-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
1S-t-부톡시 카르복스아미도-2-(4-t-부톡시-페닐)-(3-벤즈옥시카르복스아미도메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-케톤 (190㎎, 0.325 밀리몰)의 메탄올 용액을 Pd/C (10%, 34.5㎎) 촉매 하에 3시간 동안 수소첨가시켰다. 이를 여과하고, 여액을 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 NaOH (0.1N)로 처리하고, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 증발 건조시키고 원하는 생성물 (112㎎)을 수득하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ: 1.21, 1.26, 1.36, 1.39 (ms, 6×CH3), 2.05 (dd, J1=19㎐, J2=7㎐, 1H), 2.44 (d, J=19.0㎐, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.75, 2.85-3.00 (m, 4H), 3.73, 4.15, 4.65, 4.95 (4d, J=20㎐, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.76-5.06 (m, 2H), 4.44, 4.48 (2d, J=11.0㎐, 1H), 6.68-7.20 (m, 8H).
단계 4
2-(N-Boc-(O-t-bu))-티로실)-3-(N-Boc-D-페닐알란아미도메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
유리 아민 2-(N-Boc-(O-t-bu))-티로실-3S-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (56㎎, 0.117 밀리몰)을 이소프로필 클로로포르메이트 (1.0M 용액, 0.135㎖, 0.135 밀리몰)에 의해 활성화된 Boc-D-Phe (35.5㎎, 0.13 밀리몰)과 결합시켰다. 크로마토그래피시킨 후, 원하는 생성물을 수득하였다 (72㎎).
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ: 1.29, 1.34, 1.36, 1.40, 1.41, 1.43 (ms, 27H), 2.07 (dd, J1=17.1㎐, J2=4.8㎐, 1H), 2.41 (d, J=17.1㎐, 1H), 2.64 (btr, J=15.2㎐, 1H), 2.86-3.21 (m, 4H), 3.96, 4.64 (2d, J=14.3㎐, 1H), 4.25, 5.02 (2d, J=18.6㎐, 2H), 4.03-5.15 (m, 5H), 5.24 (d, J=5.7㎐, 1H), 5.39, 5.48 (2d, J=8㎐, 1H), 6.84-7.32 (m, 13H).
단계 5
2-(티로실)-3S-(D-페닐알란아미도 메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 (화합물 10A)의 합성
2-(N-Boc-(O-t-bu)-티로실)-3-(N-Boc-D-페닐알란아미도메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 통상의 방법으로 탈보호시켜, 표제 화합물을 염산염 (22㎎)으로서 수득하였다.
1H NMR (400㎒, MeOH-d4) δ: 1.18 (dd, J1=14.9㎐, 4.0㎐), 2.54 (d, J=14.9㎐), 2.65 (dd, J1=15㎐, J2=3.0㎐), 2.81 (m) (4개의 피크 세트 모두, 2H), 3.00-3.25 (m, 4H), 3.92 (d, J=14.9㎐), 4.00 (m), 4.06 (tr, J=8.9㎐), 4.16 (tr, J=8.9㎐), 4.43 (d, J=18.8㎐), 4.63 (d, J=18.8㎐), 4.67 (tr, J=7.9㎐), 4.74 (d, J=18.8㎐), 5.00 (m) (9개의 피크 세트 모두, 7H), 6.72 (d, J=8.9㎐), 6.90 (d, J=8.9㎐), 7.09 (d, J=8.9㎐), 7.17 (d, J=8.9㎐), 7.03-7.70 (m) (5개의 피크 세트 모두, 13H), 8.04 (d, J=7.9㎐), 8.48 (m), 8.60 (m) (3개의 피크 세트 모두, 1H).
하기 화합물들은 적절하게 치환하는 것을 제외하고는 일반적으로 실시예 5에 설명된 바와 같이 합성하였다.
a) 2-(티로실)-3S-(페닐알란아미도 메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 화합물 #11A
1H NMR (400㎒, MeOH-d4) δ: 1.85 (d, J=14.9㎐, 1H), 1.93 (dd, J1=14.9㎐, J2=5㎐, 1H), 2.52, 2.76 (2m, 2H), 3.03-3.17 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.44 (d, J=18.8㎐, 1H), 4.61 (d, J=18.8㎐, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.78-7.50 (m, 13H), 7.60-8.03 (2d, J=8.9㎐, 1H), 8.27-8.47 (2m, 1H).
b) 2-티로실-3-벤즈옥시카르복스아미도메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 화합물 #13A
1H NMR (400㎒, MeOH-d4) δ: 2.16 (dd, J1=14.6㎐, J2=4.9㎐, 1H), 2.58 (dd, J1=14.6㎐, J2=2㎐, 1H), 2.62 (dd, J1=12㎐, J2=9.8㎐, 1H), 2.90-3.15 (m, 2H), 3.75 (bs, 1H), 4.44 (d, J=17.6㎐, 1H), 4.66 (d, J=17.6㎐, 1H), 4.30-4.76 (2d, J=15.6㎐, 1H), 5.05 (tr, J=3.5㎐, 1H), 5.10 (d, J=11.7㎐, 1H), 5.23 (d, J=11.7㎐, 1H), 6.67-7.40 (m, 13H).
실시예 6
2-티로실-3S-티로스아미도메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 (화합물 #12A)의 합성
단계 1
3-(4-t-부톡시-페닐)-2S-t-부톡시-카르복스아미도-1-[{3-(4-t-부톡시-페닐)-2S-t-부톡시 카르복스아미도 프로피온아미도 메틸}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온의 합성
THF (8㎖) 중 Boc-Tyr-(t-Bu)-OH (200㎎, 0.592 밀리몰)의 용액을 -10℃로 냉각시킨 다음, 이소부틸클로로포르메이트 (81.5㎕, 0.628 밀리몰) 및 이어서, n-메틸 모르폴린 (69㎕, 0.628 밀리몰)으로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, 트리에틸 아민 (79.9㎕, 0.574 밀리몰)으로 미리처리한 THF 2㎖ 중 디아민 (67.5㎎, 2.287 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키면서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 THF를 제거하고, 에테르에 재용해시켰다. 이어서, 용액을 묽은 K2CO3용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피시켜 생성물 A (130㎎)를 수득하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ: 1.26-1.41 (m, 36H, 12×CH3), 2.57-3.46 (m, 6H, 3×CH2), 3.92 (br s, 1H, CH), 4.25-4.48 (m, 2H, CH2), 4.25 (d, J=17.4㎐, 1H), 4.60-4.70 및 4.85-4.96 (m, 1H), 4.83 (q, J=7.5㎐, 1H), 5.12 (d, J=17.4㎐, 1H), 5.25-5.35 (2xd,, J=7.5㎐, 1H), 5.81 (d, J=8.0㎐, 1H), 6.80-7.20 (m, 12H).
단계 2
2-티로실-3S-티로스아미도메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염의 합성
에테르 (5㎖) 중 3-(4-t-부톡시-페닐)-2S-t-부톡시-카르복스아미도-1-[{3-(4-t-부톡시-페닐)-2S-t-부톡시 카르복스아미도 프로피온아미도 메틸}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온 (130㎎, 0.162 밀리몰)의 용액에 백색 현탁액이 나타날 때까지 HCl의 유동을 통과시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키면서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 HPLC (NH4OAc 완충액) 상에서 정제시켜, 원하는 생성물을 분말 (61.3㎎)로서 수득하였다.
1H NMR (400㎒, MeOH-d4) δ: 1.08 (dd, J1=17.9㎐, J2=5.0㎐, 1H), 2.16 (dd, J1=17.9㎐, J2=2㎐, 1H), 2.75-3.04 (m, 6H), 3.54 (tr, J=6.0㎐, 1H), 4.03 (q, J=7.0㎐, 1H), 4.28 (d, J=18.9㎐, 1H), 4.53 (dd, J1=6.0㎐, J2=9.0㎐, 1H), 4.75 (d, J=18.9㎐, 1H), 6.68 (d, J=9.4㎐, 2H), 6.75 (d, J=9.4㎐, 2H), 7.02 (d, J=9.4㎐, 2H), 7.03 (d, J=9.4㎐, 2H), 6.95-7.20 (m, 5H).
실시예 7
트란스-2-(3-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-2-카르보닐-S-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (화합물 #14)의 합성
단계 1
트란스-2-(3S-{[3급-부톡시카르보닐(2R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미노]-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-S-카르보닐)-3-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르의 합성
DMF (5㎖) 중 문헌[J. Med. Chem. 1994, 37, 4371-4383]에 기재된 바와 같이 제조한 트란스 3-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-3급-부틸 에스테르 (0.10g, 0.35 밀리몰), 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3S-카르복실산[2R-히드록시-3-페닐-프로필]-아미드 (0.12g, 0.35 밀리몰) 및 DIEA (0.090g, 0.70 밀리몰)의 용액에 0℃에서 질소 하에 PyBrOP (0.16g, 0.35 밀리몰)를 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 수성 KHSO4, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 용출매로서 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 TLC 빠른 이성체로서 빠른 분획 (0.69g, 36%) 및 TLC 느린 이성체로서 느린 분획 (0.75g, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400㎒, 브루커(Bruker), 아세톤-d6) (TLC 느린 이성체) δ: 8.35 (s, 1H), 7.48 (br, 1H), 7.20-6.70 (m, 13H), 5.32 (dd, 1H, J=1.7㎐, J=6.5㎐), 4.83 (d, 1H, J=15.3㎐), 4.76 (d, 1H, J=8.7㎐), 4.10 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H, J=14.5㎐, J=5.3㎐), 2.52 (dd, 1H, J=13.5㎐, J=8.2㎐), 2.25 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
1H NMR (400㎒, 브루커, 아세톤-d6) (TLC 빠른 이성체) δ: 8.53 (m, 1H), 7.94 (br, 1H), 7.30-6.70 (, 13H), 5.00 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.44 (2s, 9H).
단계 2
트란스-2-(3-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-2-카르보닐-S-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) (화합물 #14A)의 합성
트란스-2-(3S-{[3급-부톡시카르보닐-(2R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미노]-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (0.069g, 0.12 밀리몰)을 디옥산 (5㎖) 중 4N HCl에 용해시켰다. 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3㎖/분)] 하에 Vydac C18 칼럼 상에서 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.027g, 38%)로서 수득하였다.
LRMS, m/z MH+500.6, [C30H34N3O4]+은 500.6을 요한다.
단계 2
트란스-2-(3-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-2-카르보닐-S-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) (화합물 #14B)의 합성
트란스-2-(3S-{[3급-부톡시카르보닐-(2R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미노]-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (TLC 빠른 이성체) (0.069g, 0.12 밀리몰)을 디옥산 (5㎖) 중 4N HCl에 용해시켰다. 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 구배 조건 [물 중 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(TFA)/아세토니트릴 중 0.1%(w/v) TFA (80/20 내지 50/50, 유속 3㎖/분)] 하에 Vydac C18 칼럼 상에서 HPLC로 정제한 후 동결건조시켜, 원하는 생성물을 백색 분말 (0.028g, 38%)로서 수득하였다.
LRMS, m/z MH+500.5, [C30H34N3O4]+은 500.6을 요한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 진통성 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Z는또는
    {여기에서, n은 1 또는 2이고,
    R0는 C6-12아릴 또는 C7-18아르알킬이며,
    R1은 수소; -NH-C1-6알킬; C1-6알킬; C6-12아릴; C7-18아르알킬; 아르기닐 및 R30NHC(=NH)- (여기에서, R30은 수소, C6-12아릴, C7-18아르알킬 또는 C1-6알킬이다)로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    R2는 수소; C1-6알킬 또는 OH이며,
    R3은 C6-12아릴 또는 C7-18아르알킬이다}이고;
    R4는 C6-12아릴; C7-18아르알킬 또는 C1-12알킬이며;
    R5는 C1-6알킬; 수소; OH; 할로겐; SH; NO2; NH2; -NH-C1-6알킬; NH2C(=NH)-; NH2C(=NH)-NH-; -COOR31(여기에서, R31은 수소 또는 C1-6알킬이다)이며;
    X는 -CH2NHC(O)-; -CH2NHC(O)O-; -C(O)NH- 또는 -CH2NH-이며;
    L은 시클릭 부분; C1-6알킬; OR31(여기에서, R31은 수소 또는 C1-6알킬이다); SR32(여기에서, R32는 수소 또는 C1-6알킬이다); -NHC(O)R33(여기에서, R33은 C6-12아릴, C7-18아르알킬 또는 C1-6알킬이다); -OC(O)R34{여기에서, R34는 수소, C6-12아릴, C7-18아르알킬, C1-6알킬 또는 -NHR35(여기에서, R35는 수소, C6-12아릴 또는 C1-6알킬이다)이다}; 및 NR6R7(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다)로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-12알킬 사슬이며;
    단, R5가 수소이고, Z가이며, X가 -C(O)NH- 또는 -CH2NH-일 때, L은 시클릭 부분; C1-6알킬; OR31(여기에서, R31은 수소 또는 C1-6알킬이다); SR32(여기에서, R32는 수소 또는 C1-6알킬이다); -NHC(O)R33(여기에서, R33은 C6-12아릴, C7-18아르알킬 또는 C1-6알킬이다); -OC(O)R34{여기에서, R34는 수소, C6-12아릴, C7-18아르알킬, C1-6알킬 또는 -NHR35(여기에서, R35는 수소, C6-12아릴 또는 C1-6알킬이다)이다}; 및 NR6R7(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다)로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-12알킬 사슬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Z가(여기에서, R1, R2및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)인 진통성 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1은 수소; NH2C(=NH)- 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 수소 또는 -CH3이며;
    R3은 바람직하게는 -CH2-C6H2R8R9- 또는 -CH2-HOC6HR8R9- (여기에서, R8및 R9는 각각 독립적으로 -CH3또는 수소이다)로 이루어진 군 중에서 선택되는 진통성 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1은 수소; NH2C(=NH)- 또는 -CH3이고;
    R2는 수소이며;
    R3은(여기에서, R8및 R9는 각각 독립적으로 -CH3또는 수소이다)인 진통성 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R8및 R9가 CH3인 진통성 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -C(O)NH- 또는 -CH2NH-인 진통성 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -C(O)NH-인 진통성 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -(CH2)1-3-CHR10-(CH2)1-3- (여기에서, R10은 OH 또는 NH2이다)인 진통성 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -(CH2)-CHR10-(CH2)- (여기에서, R10은 OH 또는 NH2이다)인 진통성 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 더 바람직하게는 -(CH2)-CHOH-(CH2)-인 진통성 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C1-12알킬;및(여기에서, R11, R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로 CH3, 수소, 할로겐, OH, SH, NH2또는 NO2이다)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 진통성 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -CH3; -C(CH3)3; -CH(CH3)2;및(여기에서, R13은 상기 정의한 바와 같다)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 진통성 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가및으로 이루어진 군 중에서 선택되는 진통성 화합물.
  14. 2-R-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #1;
    2-R-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #1A; 2-R-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #1B;
    2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #2;
    2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #3;
    2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #3A; 2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #3B;
    2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #4;
    2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #4A;
    2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #4B;
    S-2-(2-아미노-3-(히드록시-페닐)-S-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 염산염 (라세미 혼합물) 화합물 #8;
    S-2-(2-아미노-3-(히드록시-페닐)-S-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 염산염 (느린 이성체) 화합물 #8A;
    2-S-아미노-3-(4-히드록시-페닐)-1-{3-(R-2-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-메틸-S-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}프로판-1-온 디트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #9A;
    2-(티로실)-3S-(D-페닐알란아미도 메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 화합물 #10A;
    2-(티로실)-3S-(페닐알란아미도 메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 화합물 #11A;
    2-티로실-3S-티로스아미도메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 화합물 #12A;
    2-티로실-3-벤즈옥시카르복스아미도메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 화합물 #13A;
    트란스-2-(3-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-2-카르보닐-S-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 화합물 #14;
    트란스-2-(3-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-2-카르보닐-S-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #14A; 트란스-2-(3-(4-히드록시-페닐)-피롤리딘-2-카르보닐-S-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 (R-2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #14B; 및 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 군 중에서 선택되는 진통성 화합물.
  15. 2-R-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #1B;
    2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #2;
    2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #3A; 2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #3B;
    2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #4A; 2-S-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-히드록시-3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #4B 및 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 군 중에서 선택되는 진통성 화합물.
  16. 2-(2-구아니디노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-R-히드록시-3-페닐-프로필)-아미드 디트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #3A; 및 이의 제약학적으로 허용되는 유도체인 진통성 화합물
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 진통성 화합물을 함유하는, 통증 치료용의 제약학적으로 허용되는 조성물.
  18. L이 시클릭 부분; C1-6알킬; OR31(여기에서, R31은 수소 또는 C1-6알킬이다); SR32(여기에서, R32는 수소 또는 C1-6알킬이다); -NHC(O)R33(여기에서, R33은 C6-12아릴, C7-18아르알킬 또는 C1-6알킬이다); -OC(O)R34{여기에서, R34는 수소, C6-12아릴, C7-18아르알킬, C1-6알킬 또는 -NHR35(여기에서, R35는 수소, C6-12아릴 또는 C1-6알킬이다)이다}; 및 NR6R7(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다)로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-12알킬 사슬인 제 1 항에 따른 진통성 화합물의 통증 치료용 말초 진통제 제조 용도
  19. 제 18 항에 있어서, 진통성 화합물이
    2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #5;
    2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #5A;
    2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 화합물 #5B;
    2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #6;
    2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #6A;
    2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #6B;
    2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-플루오로-(4-페닐-에틸)아미드 트리플루오로아세트산염 (라세미 혼합물) 화합물 #7;
    2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-플루오로-(4-페닐-에틸)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #7A;
    2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-플루오로-(4-페닐-에틸)아미드 트리플루오로아세트산염 (느린 이성체) 화합물 #7B 및 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 군 중에서 선택되는 용도.
  20. 제 18 항에 있어서, 진통성 화합물이
    2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #5A;
    2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (3-페닐-프로필)아미드 트리플루오로아세트산염 화합물 #5B;
    2-(2-아미노-3-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-S-카르복실산 (2-플루오로-(4-페닐-에틸)아미드 트리플루오로아세트산염 (빠른 이성체) 화합물 #7A 및 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 군 중에서 선택되는 용도.
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