KR19980703107A - N-아실피페리디닐카보닐아미노카복실산 및 당단백질 IIB/IIa 길항제와 피브리노겐-혈소판 결합 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

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후지야마 아키라
후지사와 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 당단백질 Ⅱb/Ⅱa 길항제, 혈소판 응고의 억제제 및 혈소판에 대한 피브리노겐 결합의 억제제인 화학식 Ⅰa의 β-알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 명세서에 지시된 사람 또는 동물의 질환을 예방 및/ 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 Ⅰa
상기식에서,
각각의 치환기는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

N-아실피페리디닐카보닐아미노카복실산 및 당단백질 IIB/IIa 길항제와 피브리노겐-혈소판 결합 억제제로서의 이의 용도
유럽 특허원 제512,831 A1호에는 피브리노겐 수용체 길항제가 기술되어 있다.
유럽 특허원 제445,796 A2호에는 혈소판 응고의 억제제가 기술되어 있다.
본 발명은 β-알라닌 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 당단백질 Ⅱb/Ⅱa 길항제, 혈소판 응고의 억제제 및 혈소판에 대한 피브리노겐 결합의 억제제인 β-알라닌 유도체 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 β-알라닌 유도체 및 이의 염에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 당단백질 Ⅱb/Ⅱa 길항제 및 혈소판 응고의 억제제인 β-알라닌 유도체 및 이의 염에 관한 것으로서, 동맥 혈전증과 같은 혈전 형성에 의해 유발된 질환; 동맥 경화증; 허혈성 심장 질환[예:협심증(예:안정성 협심증, 급성 경색을 포함한 불안정성 협심증 등), 심근 경색(예:급성 심근 경색 등), 관상 혈전증 등]; 허혈성 뇌 질환[예:뇌 경색｛예:뇌 혈전증(예:급성 뇌 혈전증 등), 뇌 색전증 등｝, 일시적 뇌 허혈증(예:일시적 허혈성 충격 등), 뇌 출혈후의 뇌혈관 경축(예:지망막하염 출혈후의 뇌혈관 경축 등)등]; 폐동맥 혈관 질환(예:폐동맥 혈전증, 폐동맥 색전증 등); 말초 순환계 질환[예:동맥경화증 질환, 혈전 맥관염 질환(즉, 부르거 질환), 레이나우드 질환, 당료 합병증(예:당료 맥관병, 당료 신염 등), 정맥 혈전증(예:심정맥 혈전증 등) 등]등을 예방 및/또는 치료하는 약물;
경피 구경간 맥관 혈관형성술후의 재협착증 및/또는 재폐색증(PTCA)과 같은 재협착증 및/또는 재폐색증, 혈전 용해 약물(예:조직 플라스미노겐 활성화제(TPA) 등 투여후의 재협착증 및/또는 재폐색증 등을 예방 및/또는 치료하는 약물;
혈전 용해 약물(예:TPA 등) 또는 항응고제(예:헤파린 등)로 보조 치료하는 약물;
혈관 수술, 밸브 교환, 체외 순환[예:수술(예:개방 심장 수술, 펌프-산소 발생제 등), 혈액 투석 등], 이식 등의 경우에 혈전 형성을 예방 및/또는 치료하는 약물;
절개된 혈관사이의 응고(DIC), 혈전성 혈소판 감소, 본태성 혈소판 증가, 염증(예:신염 등), 면역 질환 등을 예방 및/또는 치료하는 약물;
전이를 억제시키기 위한 약물 등으로서 유용하다.
본 발명의 β-알라닌 유도체는 세포 부착의 억제제로서 유용할 것으로 기대되며, 절개된 혈관사이의 응고(DIC), 혈전성 혈소판 감소, 본태성 혈소판 증가, 염증(예:신염 등), 면역 질환 등을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물;
전이를 억제시키기 위한 약물 등으로 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 β-알라닌 유도체 및 이의 염은 하기 화학식 Ⅰ로 도시될 수 있다.
[화학식 Ⅰ]
상기 식에서,
R1은 피페리딜, 아미노 보호 그룹을 갖는 피페리딜, 테트라하이드로피리딜, 아미노 보호 그룹을 갖는 테트라히이드로피리딜, 아제티디닐, 아미노 보호 그룹을 갖는 아제티디닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴 또는 아미노 보호 그룹을 갖는 테트라 하이드로이소퀴놀릴이고,
R2는 카복시 또는 보호된 카복시이며,
A1은 저급 알킬렌, 저급 알카닐-일리덴, 저급 알케닐렌, 사이클로(저급)알킬렌 또는 아릴렌이고,
A2는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬렌 또는 아릴렌이며,
는 피페리딘디일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린디일이고,
m은 정수 0 또는 1이며,
단, R1이 피페리딜이고,
A1이 저급 알킬렌이며,
A2가 1개 또는 2개의 산소 원자(들) 및 1개 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로모노사이클릭 그룹을 제외하는 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있고, 하나 이상의 저급 알킬; 아르(저급)알콕시(저급)알킬; 하이드록시(저급)알킬; 저급 알콕시(저급)알킬; 사이클로(저급)알킬; 아로일아미노(저급)알킬; 할로겐을 가질 수 있는 저급 알카노일아미노(저급)알킬; 할로겐을 가지는 저급 알카노일아미노 및 할로(저급)알킬을 가지는 아로일아미노를 가질 수 있는 저급 알킬렌인 경우,
R2는 펜틸옥시카보닐, 이소펜틸옥시카보닐, 이소헥실옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 아릴옥시카보닐 또는 인다닐옥시카보닐이다.
본 발명의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
또는 카복시 그룹에서의 이의 또는 아미노 그룹에서의 이의
반응성 유도체 또는 이의 염 반응성 유도체 또는 이의 염
또는 이의 염
[반응식 2]
또는 카복시 그룹에서의 이의 또는 아미노 그룹에서의 이의
반응성 유도체 또는 이의 염 반응성 유도체 또는 이의 염
또는 이의 염
[반응식 3]
또는 이의 염
또는 이의 염
[반응식 4]
또는 이의 염
또는 이의 염
[반응식 5]
또는 카복시 그룹에서의 이의
반응성 유도체 또는 이의 염
또는 이의 염
상기 반응식에서,
R1, R2, A1, A2,및 m은 상기 정의된 바와 같고,
R1 a는 아미노 보호 그룹을 갖는 피페리딜, 아미노 보호 그룹을 갖는 테트라하이드로피리딜, 아미노 보호 그룹을 갖는 아제티디닐 또는 아미노 보호 그룹을 갖는 테트라하이드로이소퀴놀릴이며,
R1 b는 피페리딜, 테트라하이드로피리딜, 아제티디닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀릴이고,
는 피페리딜 또는 테트라하이드로이소퀴놀릴이다.
출발 화합물(Ⅳ) 또는 이의 염은 신규한 화합물이고, 하기 반응식에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 A]
또는 카복시 그룹에서의 이의 또는 아미노 그룹에서의 이의
반응성 유도체 또는 이의 염 반응성 유도체 또는 이의 염
또는 이의 염
[반응식 B]
또는 이의 염
또는 이의 염
상기 반응식에서,
R1, A1,및 m은 상기 정의된 바와 같고,
R5는 보호된 카복시이며,
는 피페리딜 또는 테트라하이드로이소퀴놀릴이다.
출발 화합물중에서, 화학식(Ⅱ),(Ⅲ),(Ⅴ),(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물은 신규한 화합물이다. 이들은 본 기술분야의 통상적인 방법 또는 본 명세서에 후술된 제조 및/또는 실시예에 기술된 것과 유사한 방법으로 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 적합한 염은 통상의 무독성 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염이고, 알칼리 금속 염[예:나트륨염, 칼륨염 등] 및 알칼리 토금속 염[예:칼슘염, 마그네슘 염 등], 암모늄 염, 유기 염기 염[예:트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N-디벤질에틸렌디아민 염 등], 유기 산부가염[예:포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등], 무기 산부가염[예:염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 설페이트, 포스페이트 등], 아미노산과의 염[예:아르기닌 염, 아스파르트산, 글루탐산 염 등]등이 포함된다.
본 명세서의 상기 및 후속 기술에 있어서, 여러 가지 정의의 적합한 예는 하기에 상세히 설명된다:
용어 저급은 달리 지시되지 않는한 탄소수 1 내지 6을 의미한다.
용어 고급은 달리 지시되지 않는한 탄소수 7 내지 20의 그룹을 의미하는 것으로 사용된다.
용어 하나 이상의 적합한 치환체(들)에서 하나 이상의 적합한 수는 1 내지 3일 수 있다.
적합한 저급 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등과 같이 직쇄 또는 측쇄의 알킬일 수 있다.
적합한 보호된 카복시는 에스테르화된 카복시 그룹 등과 같은 통상적인 보호 그룹에 의해 보호된 카복시일 수 있고, 상기 에스테르화된 카복시 그룹에서 에스테르 잔기의 구체적인 예는 적합한 치환체, 예를 들어 저급 알카노일옥시(저급 알킬) 에스테르[예:아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 부티릴 옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 1-아세톡시에틸 에스테르, 1-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 피발로일옥시에틸 에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르 등], 저급-알칸설포닐(저급)알킬 에스테르[예:2-메실에틸 에스테르 등] 또는 모노(또는 디 또는 트리) 할로(저급)알킬 에스테르[예:2-요오도에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 등]일 수 있는 저급 알킬 에스 테르[예:메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 이소펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 이소헥실 에스테르, 1-사이클로프로필에틸 에스테르 등];
고급 알킬 에스테르[예:헵틸 에스테르, 옥틸 에스테르, 3,5-디메틸옥시 에스테르, 3,7-디메틸옥틸에스테르, 노닐 에스테르, 데실 에스테르, 운데실 에스테르, 도데실 에스테르, 트리데실 에스테르, 테트라데실 에스테르, 펜타데실 에스테르, 헥사데실 에스테르, 헵타카데실 에스테르, 옥타데실 에스테르, 노나데실 에스테르, 아다만틸 에스테르 등];
저급 알케닐 에스테르[예:(C2-C6)알케닐 에스테르(예:비닐 에스테르, 알릴 에스테르 등)];
저급 알키닐 에스테르[예:(C2-C6)알키닐 에스테르(예:에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르 등)];
하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 아르(저급)알킬 에스테르[예:1 내지 4개의 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 하이드록시, 저급 알킬, 페닐, 또는 할로(저급)알킬을 가질 수 있는 페닐(저급)알킬 에스테르(예:벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-클로로벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 펜에틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈하이드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-3급-부틸벤질 에스테르, 4-트리플루오로메틸벤질 에스테르등)];
하나 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴 에스테르[예: 1 내지 4개의 저급 알킬, 또는 할로겐을 가질 수 있는 페닐 에스테르(예:페닐 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, 4-3급-부틸페닐 에스테르, 크실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 쿠메닐 에스테르 등), 인다닐 에스테르 등];
저급 알킬을 가질 수 있는 사이클로알킬옥시카보닐옥시(저급)알킬 에스테르(예:사이클로펜틸옥시카보닐옥시메틸 에스테르, 사이클로헥실옥시카보닐옥시메틸 에스테르, 사이클로헵틸옥시카보닐옥시메틸 에스테르, 1-메틸사이클로헥실옥시메틸 에스테르, 1-(또는 2-)-[사이클로펜틸옥시카보닐옥시]에틸 에스테르, 1-(또는 2-)-[사이클로헥실옥시카보닐옥시]에틸 에스테르, 1-(또는 2-)-[사이클로헥실옥시카보닐옥시]에틸 에스테르 등) 등];
(5-(저급)알킬-2-옥솔-1,3-디옥소-4-일)(저급)알킬 에스테르[예:(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, 1-(또는 2-)(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, 1-(또는 2-)(5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)에틸 에스테르, 1-(또는 2-)(5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)에틸 에스테르 등] 등이 포함될 수 있으며,
이중에서 바람직한 것은 하나 이상의 적합한 치환체(들)로 치환될 수 있는 저급 알킬 에스테르, 아르(저급)알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 사이클로알킬옥시카보닐옥시(저급)알킬 에스테르 또는 저급 알카노일옥시(저급)알킬 에스테르일 수 있고,
가장 바람직한 것은 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 이소펜틸 에스테르, 이소헥실 에스테르, 펜에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 인다닐 에스테르, 피발로옥시메틸 에스테르 또는 1-사이클로헥실옥시카보닐옥시 에틸 에스테르일 수 있다.
적합한 저급 알칸일-일리덴은 메틸, 1-에탄일-2-일리덴, 1-프로판일-3-일리덴, 2-메틸-1-프로판일-3-일리덴, 7-펜탄일-5-일리덴, 1-헥산일-6-일리덴 등과 같은 직쇄 또는 측쇄인 것일 수 있다.
적합한 저급 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 1-에틸에틸렌, 2-에틸프로필렌 등과 같은 직쇄 또는 측쇄인 것일 수 있고, 그 중에서 바람직한 것은 (C1-C4)-알킬렌일 수 있으며, 더욱 바람직한 것은 에틸렌 및 프로필렌일 수 있다.
적합한 저급 알케닐렌은 비닐렌, 1 또는 2-프로페닐렌, 1 또는 2 또는 3-부테닐렌, 1 또는 2 또는 3-펜테닐렌, 1 또는 2 또는 3-헥세닐렌, 1 또는 2-메틸비닐렌, 1 또는 2-에틸비닐렌, 1 또는 2 또는 3-메틸프로페닐렌, 1 또는 2 또는 3-에틸프로페닐렌, 1 또는 2 또는 3 또는 4-메티-1 또는 2-부테닐렌 등과 같은 직쇄 또는 측쇄인 것일 수 있고, 그 중에서 바람직한 것은 (C2-C4)알케닐렌일 수 있으며, 더욱 바람직한 것은 비닐렌, 1-프로페닐렌, 1-메틸비닐렌 및 2-메틸비닐렌일 수 있다.
적합한 사이클로(저급)알킬렌은 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 등일 수 있고, 그 중에서 바람직한 것은 사이클로 (C3-C6)알킬렌일 수 있으며, 가장 바람직한 것은 사이클로프로필렌일 수 있다.
적합한 알킬렌은 페닐렌, 나프틸렌, 안트릴렌 등일 수 있고, 그 중에서 바람직한 것은 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌일 수 있다.
적합한 아미노 보호 그룹은 하기 설명되는 바와 같은 아실 그룹, 1 내지 3개의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 아르(저급)알킬(예:벤질, 펜에틸, 1-페닐 에틸, 벤즈하이드릴, 트리틸 등), [5-(저급)알킬-2-옥소-1,3-디옥소-4-일](저급)알킬[예:(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 등] 등과 같은 통상의 보호 그룹일 수 있다.
적합한 아실 그룹 및 아실은 카복실산, 카본산, 카밤산, 설폰산 등으로부터 유도된 지방족 아실, 방향족 아실, 아릴지방족 아실 및 헤테로사이클릭-지방족 아실을 포함한다.
상술된 아실 그룹의 적합한 예는 다음과 같다.
저급 또는 고급 알카노일(예:포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일, 이코사노일 등);
저급 또는 고급 알콕시카보닐(예:메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 3급-펜틸옥시카보닐, 헵틸옥시카보닐 등);
저급 또는 고급 알킬설포닐(예:메틸설포닐, 에틸설포닐 등);
저급 또는 고급 알콕시설포닐(예:메톡시설포닐, 에톡시설포닐 등) 등과 같은 지방족 아실;
아로일(예:벤조일, 톨루오일, 나프토일 등);
아르(저급)알카노일[예:페닐(C1-C6)알카노일(예:페닐아세틸, 페닐프로파노일, 페닐부타노일, 페닐이소부타노일, 페닐펜타노일, 페닐헥사노일 등), 나프틸(C1-C6)알카노일(예:나프틸아세틸, 나프틸프로파노일, 나프틸부타노일 등) 등];
아르(저급)알케노일[예: 페닐(C3-C6)알케노일(예:페닐프로페노일, 페닐부테노일, 페닐메타크릴로일, 페닐펜테노일, 페닐헥세노일 등), 나프틸(C3-C6)-알케노일(예:나프틸프로페노일, 나프틸부테노일 등) 등];
아르(저급)알콕시카보닐[예:페닐(C1-C6)]-알콕시카보닐(예:벤질옥시카보닐 등) 등];
아릴옥시카보닐(예:페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등);
아릴옥시(저급)알카노일(예:페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐 등);
아릴카바모일(예:페닐카바모일 등);
아릴티오카바모일(예:페닐티오카바모일 등);
아릴글리옥실옥일(예:페닐그릴옥실오일, 나프틸글리옥실오일 등);'
1 내지 4개의 저급 알킬을 가질 수 있는 아릴설포닐(예:페닐설포닐, p-톨릴설포닐 등) 등과 같은 방향족 아실;
헤테로사이클릭카보닐;
헤테로사이클릭(저급)알카노일(예:헤테로사이클릭아세틸, 헤테로사이클릭프로파노일, 헤테로사이클릭부타노일, 헤테로사이클릭펜타노일, 헤테로사이클릭헥사노일 등);
헤테로사이클릭(저급)알케노일(예:헤테로사이클릭프로페노일, 헤테로사이클릭부테노일, 헤테로사이클릭펜테노일, 헤테로사이클릭헥세노일 등);
헤테로사이클릭글리옥실오일 등과 같은 헤테로사이클릭 아실 등.
상술된 용어 헤테로사이클릭카보닐, 헤테로사이클릭(저급)알킬, 헤테로사이클릭(저급)알케노일 및 헤테로사이클릭글리옥실오일에서의 적합한 헤테로사이클릭 잔기는 산소, 황, 질소 원자 등과 같은 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 의미하고, 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유하는 불포화된 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디하이드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예:4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예:1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등;
1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유하는 포화된 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피레리딜, 피페라지닐 등;
1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유하는 불포화된 축합된 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 디하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸릴, 퀸옥살리닐, 디하이드로퀸옥살리닐, 벤조트리아졸릴 등;
1 내지 2개의 산소 원자(들)을 함유하는 불포화된 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예:1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등;
1 내지 2개의 산소 원자(들)을 함유하는 포화된 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 모노폴리닐, 시드노닐 등;
1 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등;
1 내지 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 불포화된 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예:1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 디하이드로티아지닐 등;
1 내지 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 포화된 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 티아졸리디닐 등;
1 내지 2개의 황 원자(들)을 함유하는 불포화된 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 티에닐, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐 등;
1 내지 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등;
산소를 함유하는 불포화된 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 푸릴 등;
산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자(들)을 함유하는 불포화된 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 디하이드로옥사티이닐 등;
1 내지 2개의 황 원자(들)을 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어 벤조티에닐, 벤조디티이닐 등;
산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자(들)을 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어 벤즈옥사티이닐 등의 헤테로사이클릭 그룹 등일 수 있다.
상술된 아실 잔기는 1 내지 10개의 동일하거나 상이한 적합한 치환체(들), 예를 들어 저급 알킬(예:메틸, 에틸, 프로필 등);
저급 알콕시(예:메톡시, 에톡시, 프로폭시 등);
저급 알킬티오(예:메틸티오, 에틸티오 등);
저급 알킬아미노(예:메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등);
사이클로(저급)알킬[예:사이클로(C3-C6)알킬(예:사이클로펜틸, 사이클로헥실 등)];
사이클로(저급)알케닐[예:사이클로(C3-C6)알케닐(예:사이클로헥세틸, 사이클로헥사디에닐 등)];
할로겐(예:불소, 염소, 브롬, 요오드); 아미노; 상술된 바와 같은 아미노 보호 그룹; 하이드록시; 하기 기술되는 보호된 하이드록시; 니트로; 카복시; 상술된 바와 같은 보호된 카복시; 설포; 설파모일; 이미노; 옥소;
아미노(저급)알킬(예:아미노메틸, 아미노에틸 등); 카바모일옥시; 하이드록시(저급)알킬(예:하이드록시메틸, 1 또는 2-하이드록시에틸, 1 또는 2 또는 3-하이드록시프로필 등) 등을 가질 수 있다.
적합한 보호된 하이드록시는 상술된 바와 같은 아실, 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 페닐(저급)알킬(예:벤질, 4-메톡시벤질, 트리틸 등), 삼치환돈 실리[예:트리(저급)알킬실릴(예:트리메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴 등)등], 테트라히이드로피라닐 등을 포함할 수 있다.
아미노 보호 그룹의 더욱 바람직한 예는 저급 알콕시카보닐 또는 아르(저급)알콕시카보닐일 수 있고, 가장 바람직한 것은 3급-부톡시카보닐 또는 벤질 옥시카보닐일 수 있다.
용어 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬렌의 적합한 치환체(들)의 적합한 예는 저급 알킬(예:메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 헥실 등);
저급 알콕시(예:메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 3급-펜틸옥시, 헥실옥시 등);
저급 알케닐[예:(C2-C6)알케닐(예:비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-메틸알릴, 1 또는 2 또는 3-부테닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4-펜테닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5-헥세닐 등)];
저급 알키닐[예:(C2-C6)알키닐(예:에티닐, 1-프로피닐, 프로파르길, 1-메틸 프로파르길, 1-에틸프로파르길, 1 또는 2 또는 3-부티닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4-펜티닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 헥시닐 등)];
모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬(예:플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 1 또는 2-플루오로에틸, 1 또는 2-브로모에틸, 1 또는 2-클로로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 등);
할로겐(예:염소, 브롬, 불소, 요오드);
카복시;
상술된 바와 같은 보호된 카복시;
하이드록시;
상술된 바와 같은 보호된 하이드록시;
아릴(예:페닐, 나프틸 등);
상술된 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹[예:1 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 불포화된 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예:1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등).
1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유하는 불포화된 3 내지 3원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원)의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디하이드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예:4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예:1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등이 있고, 상술된 헤테로모노사이클릭 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 적합한 치환체(들), 예를 들어 저급 알킬(예:메틸, 에틸, 프로필 등), 저급 알콕시(예:메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 등일 수 있다];
페닐(저급)알킬(예:벤질 펜에틸, 페니프로필 등) 등과 같은 아르(저급 알킬);
하나 이상(바람직하게는 1 내지 4)의 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로(저급)알킬, 저급 알킬렌 디옥시 등을 가지는 아르(저급)알킬과 같은 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가지는 아르(저급)알킬;
카복시(저급)알킬; 보호된 카복시(저급)알키; 니트로; 아미노;
보호된 아미노, 즉 상술된 아미노 보호 그룹에 의해 보호된 아미노, 바람직하게는 아실아미노(여기서, 아실 잔기는 상술된 아실일 수 있다), 예를 들어 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가지는 저급 또는 고급 알카노일아미노와 같은 지방족 아실아미노(예:포르밀아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노, 2-메틸프로파노일아미노, 펜타노일아미노, 2,2-디메틸프로파노일아미노, 헥사노일아미노, 헵타노일아미노, 옥타노일아미노, 노나노일아미노, 데카노일아미노, 운데카노일아미노, 도데카노일아미노, 트리데카노일아미노, 테트라데카노일아미노, 펜타데카노일아미노, 헥사데카노일아미노, 헵타데카노일아미노, 펜타데카노일아미노, 헥사데카노일아미노, 헵타데카노일아미노, 옥타데카노일아미노, 노나데카노일아미노, 이코사노일아미노 등), 사이클로(저급), 알킬카보닐아미노[예:사이클로(C3-C6)-알킬카보닐아미노(예:사이클로프로필카보닐아미노, 사이클로부틸카보닐아미노, 사이클로펜틸카보닐아미노, 사이클로헥실카보닐아미노 등)], 저급 또는 고급 알콕시카보닐아미노(예:메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 3급-부톡시카보닐아미노, 펜틸옥시카보닐아미노, 헵틸옥시카보닐아미노 등), 저급 알콕시(저급)알카노일아미노(예:메톡시아세틸아미노, 2- 또는 3-메톡시프로피오닐아미노, 에톡시아세틸아미노, 2- 또는 3-에톡시프로피오닐아미노 등), 저급 알키닐카보닐아미노[예:(C2-C6)-알키닐카보닐아미노(예:프로파르길카보닐아미노, 1-메틸프로파르길카보닐아미노, 1- 또는 2- 또는 3-부티닐카보닐아미노 등), 저급 또는 고급 알킬설포닐아미노(예:메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노, n-부틸설포닐아미노, 2급-부틸설포닐아미노, 3급-부틸설포닐아미노, n-펜틸설포닐아미노, 네오-펜틸설포닐아미노, 헥실설포닐아미노 등), 저급 또는 고급 알콕시설포닐아미노(예:메톡시설포닐아미노, 에톡시설포닐아미노 등), 하나 이상(바람직하게는 1 내지 3)의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아로일아미노(예:벤조일아미노, 톨루오일아미노, 나프토일아미노, 2- 또는 3- 또는 4-하이드록시벤조일아미노, 2- 또는 3- 또는 4-메톡시벤조일아미노, 2- 또는 3- 또는 4-클로로벤조일아미노, 2- 또는 3- 또는 4-메톡시벤조일아미노, 2- 또는 3- 또는 4-클로로벤조일아미노, 2- 또는 3- 또는 4-트리플루오로벤조일아미노, 페닐벤조일아미노 등),
아르(저급)알카노일아미노[예:페닐(C1-C6)알카노일아미노(예:페닐아세틸아미노, 페닐프로파노일아미노, 페닐부타노일아미노, 페닐이소부타노일아미노, 페닐펜타노일아미노, 페닐헥사노일아미노 등), 나프틸(저급)알카노일아미노(예:나프틸아세틸아미노, 나프틸프로파노일아미노, 나프틸부타노일아미노 등), 등],
아르(저급)알케노일아미노[예:페닐(C3-C6)알케노일아미노(예:페닐프로페노일아미노, 페닐부테노일아미노, 페닐메타크릴로일아미노, 페닐펜타노일아미노, 페닐헥세노일아미노 등), 나프틸(C3-C6)알케노일아미노(예:나프틸프로페노일아미노, 나프틸부테노일아미노 등) 등],
아르(저급)알콕시카보닐아미노[예:페닐(C1-C6)알콕시카보닐아미노(예:벤질옥시카보닐아미노, 펜에틸옥시카보닐아미노 등) 등],
아릴옥시카보닐아미노(예:페녹시카보닐아미노, 나프틸옥시카보닐아미노 등), 아릴카바모일아미노(예:페닐카바모일아미노 등), 아릴티오카바모일아미노(예:페닐티오카바모일아미노 등), 아릴글리옥시아미노(예:페닐글리옥실오일아미노, 나프틸글리옥시아미노 등), 아릴설포닐아미노(예:페닐설포닐아미노, p-톨릴설포닐아미노 등) 등;
디(저급)알킬아미노(예:디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 에틸메틸아미노, 이소프로필메틸아미노, 에틸메틸아미노, 에틸프로필아미노 등);
하이드록시(저급)알킬; 보호된 하이드록시(저급)알킬; 상술된 바와 같은 아실; 시아노; 머캅토; 옥소;
저급 알킬티오(저급)알킬(예:메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 메틸티오에틸, 에틸티오에틸 등);
아릴티오(저급)알킬(예:페닐티오메틸, 페닐티오에틸 등);
아릴설포닐(저급)알킬(예:페닐설포닐메틸, 페닐설포닐에틸, p-톨릴설포닐메틸, p-톨릴설포닐에틸 등);
저급 알킬설포닐(저급)알킬(예:메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 프로필설포닐메틸 등);
하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 아실아미노(저급)알킬(여기서, 아실 잔기는 상술된 아실일 수 있다)[예:아릴설포닐아미노(저급)알킬(예:페닐설포닐아미노메틸, 페닐설포닐아미노에틸, p-톨릴설포닐아미노메틸, p-톨릴설포닐에틸 등), 저급 알킬설포닐아미노(저급)알킬(예:메틸설포닐아미노메틸, 에틸설포닐아미노메틸, 프로필설포닐아미노메틸, 부틸설포닐아미노메틸, 3급-부틸설포닐아미노메틸, 펜틸설포닐아미노에틸 등), 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알카노일아미노(저급)알킬(예:아세틸아미노메틸, 아세틸아미노에틸, 트리플루오로아세틸아미노메틸, 트리플루오로아세틸아미노에틸 등), 아로일아미노(저급)알킬(예:벤조일아미노메틸, 벤조일아미노에틸, 나프토일아미노메틸 등) 등];
저급 알킬카보닐(저급)알킬(예:메틸카보닐메틸, 에틸카보닐메틸, 프로필카보닐메틸 등);
아로일(저급)알킬(예:벤조일메틸, 나프토일메틸, 톨루오일메틸, 아니소일메틸 등);
상기 예시된 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 가지는 (저급)알킬과 같은 헤테로사이클릭(저급)알킬[예:1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹(예:인돌릴에틸, 이소인돌릴에틸, 인돌릴이닐메틸, 인돌리지닐에틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 퀴놀릴에틸, 디하이드로퀴놀릴메틸, 이소퀴놀릴에틸, 인다졸릴에틸, 퀸옥살리닐에틸, 디하이드로퀸옥살리닐메틸, 벤조트리아졸릴에틸 등)을 가지는 (C1-C6)알킬];
저급 알킬 설파모일(저급)알킬(예:메틸설파모일메틸, 에틸설파모일메틸, n-프로필설파모일메틸, 이소프로필설파모일메틸, n-부틸설파모일메틸, 3급-부틸설파모일메틸, 메틸설파모일에틸 등);
아릴설파모일(저급)알킬(예:페닐설파모일메틸, 톨릴설파모일메틸, 페닐설파모일에틸, 나프틸설파모일메틸 등);
저급 알킬카바모일(저급)알킬(예:메틸카바모일메틸, 에틸카바모일메틸, n-프로필카바모일메틸, 이소프로필카바모일메틸, n-부틸카바모일메틸, 3급-부틸카바모일메틸, 메틸카바모일에틸 등);
아릴카바모일(저급)알킬(페닐카바모일메틸, 톨릴카바모일메틸, 페닐카바모일에틸, 나프틸카바모일메틸 등);
하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 아르(저급)알킬카바모일[예:1 내지 3개의 저급 알콕시를 가질 수 있는 페닐(C1-C6)알킬카바모일(예:2-메톡시펜에틸카바모일, 3-메톡시펜에틸카바모일, 4-메톡시펜에틸카바모일 등);
저급 알콕시(저급)알킬(예:메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 프로폭시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시부틸, 펜틸옥시메틸, 헥실옥시에틸 등);
사이클로(저급)알킬(예:사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등);
아르(저급)알콕시(저급)알킬(예:벤질옥시메틸, 벤질옥시에틸, 벤질옥시프로필, 벤질옥시부틸, 벤질옥시펜틸, 벤질옥시헥실, 펜에틸옥시메틸, 펜에틸옥시에틸 등) 등이 포함될 수 있으며,
이중에서, 용어 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬렌의 가장 바람직한 적합한 치환체(들)은 (C1-C6)알킬; (C1-C6)-알키닐; 페닐; 페닐 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알카노일아미노; 아로일아미노; 저급 알킬을 가질 수 있는 1 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 5 또는 6원 헤테로모노사이클릭 그룹;
1 내지 4개의 질소 원자(들)을 함유하는 5 또는 6원 헤테로모노사이클릭 그룹;
1 또는 2개의 (C1-C6)알콕시를 가지는 페닐 (C1-C6)알킬;
(C1-C6)알콕시 (C1-C6)알킬;
사이클로(C1-C6)알킬; 하이드록시(C1-C6)알킬;
페닐(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬;
1 내지 3개의 할로겐을 가지는 (C1-C6)알카노일아미노(C1-C6)알킬;
1 내지 3개의 할로(저급)알킬을 가지는 아로일아미노;
1 내지 3개의 할로(저급)알킬을 가지는 (C1-C6)알카노일아미노;
(C1-C6)알콕시를 가지는 아로일아미노;
아로일아미노(C1-C6)알킬; 또는 (C1-C6)알카노일아미노(C1-C6)알킬이 포함되며,
이중에서 가장 바람직한 것은 메틸, 에티닐, 페닐, 펜에틸, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 3- 또는 4- 또는 5-메틸, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 4-메톡시펜에틸, 3,4-디메톡시펜에틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필, 하이드록시메틸, 벤질옥시메틸, 트리플루오로아세틸아미노메틸, 트리플루오로벤조일아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 메톡시벤조일아미노, 벤조일아미노메틸 또는 아세틸아미노메틸일 수 있다.
상기 설명된 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물에서, 바람직한 화합물은 화학식(Ⅰ-A)의 화합물이다.
[화학식 Ⅰ-A]
상기식에서,
R1은 피페리딜, 아미노 보호 그룹을 가지는 피페리딜, 테트라하이드로피리딜, 아미노 보호 그룹을 가지는 테트라하이드로피리딜, 아제티디닐, 아미노 보호 그룹을 가지는 아제티디닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 또는 아미노 보호 그룹을 가지는 테트라하이드로이소퀴놀릴이고,
R2는 카복시 또는 보호된 카복시이며,
A1은 저급 알케닐렌이고,
A2는 저급 알킬, 저급 알키닐, 아릴 1 내지 3개의 저급 알콕시를 가질 수 있는 아르(저급)알킬, 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 알카노일아미노, 1 내지 3개의 할로(저급)알킬을 가질 수 있는 아로일아미노, 1 내지 3개의 저급 알킬을 가질 수 있는 헤테로사이클릭 그룹, 저급 알콕시(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬 하이드록시(저급)알킬, 아르(저급)알콕시(저급)알킬 및 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알카노일아미노(저급)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알킬렌 또는 아릴렌이며,
는 피페리딘디일 또는 테트라하이드로 이소퀴놀린디일이고,
m은 정수 1이다.
상술된 화학실(Ⅰa)의 화합물에서 더욱 바람직한 것은
R1이 피페리딜, 아미노 보호 그룹을 가지는 피페리딜, 테트라하이드로피리딜, 아미노 보호 그룹을 가지는 테트라하이드로피리딜, 아제티디닐, 아미노 보호 그룹을 가지는 아제티디닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴 또는 아미노 보호 그룹을 가지는 테트라하이드로이소퀴놀릴이고,
R2가 카복시 또는 보호된 카복시이며,
A1이 저급 알킬렌이고,
A2가 저급 알킬, 저급 알키닐, 아릴, 1 또는 2개의 저급 알콕시를 가질 수 있는 아르(저급)알킬, 3개의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알카노일아미노, 하나의 트리-할로(저급)알킬을 가질 수 있는 아로일아미노, 하나의 저급 알킬을 가질 수 있는 1 내지 2개의 산소 원자(들)을 함유하는 5 또는 6원 헤테로모노사이클릭 그룹, 1 내지 4개의 질소 원소(들)을 함유하는 5 또는 6원 헤테로모노사이클릭 그룹, 저급 알콕시(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 아르(저급)알콕시(저급)알킬 및 3개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 저급 알카노일아미노(저급)알키롤 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 적합한 치환체를 가지는 저급 알킬렌 또는 페닐렌이며,
가 피페리딘디일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린디일이고,
m이 정수 1인 화합물이다.
상술된 화합물(Ⅰa)의 화합물에서, 더욱 바람직한 화합물은
R1이 피페리딜 또는 테트라하이드로피리딜이고,
R2가 카복시 또는 보호된 카복시이며,
A1이 저급 알킬렌이고,
A2가 저급 알킬렌 또는, 저급 알킬, 저급 알키닐, 페닐, 1 또는 2개의 저급 알콕시를 가질 수 있는 페닐(저급)알킬, 저급 알카노일아미노, 하나의 트리-할로(저급)알킬을 가질 수 있는 벤조일아미노, 하나의 저급 알킬을 가지는 이속사졸릴, 트리아졸릴 및 페닐(저급)알콕시(저급)알킬로이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 적합한 치환체를 가지는 저급 알킬렌이며,
는 피페리딘디일이고,
m은 정수 1인 화합물이다.
상술된 화학식(Ⅰa)의 화합물물중에서, 가장 바람직한 화합물은
R1이 4-피페리딜 또는 4-테트라하이드로피리딜이고,
R2가 카복시 또는 보호된 카복시이며,
A1이 비닐렌이고,
A2가 저급 알킬렌 또는, 메틸, 에티닐, 페닐, 펜에틸, 아세틸아미노, 벤조일 아미노, 메틸을 가지는 이속사졸릴, 트리아졸릴, 메톡시펜에틸, 디메톡시펜에틸, 벤질옥시메틸 및 트리플루오로벤조일아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체를 가지는 저급 알킬렌이며,
m이 정수인 1인 화합물이다.
상술된 화학식(Ⅰ)의 화합물중에서, 또다른 바람직한 화합물은 하기 화학식(Ⅰ-B)의 화합물이다.
[화학식 Ⅰ-B]
상기식에서,
R1은 피페리딜이고,
R2는 펜틸옥시카보닐, 이소펜틸옥시카보닐, 이소헥실옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 페닐옥시카보닐 또는 인다닐옥시카보닐이며,
A1은 저급 알킬렌이고,
A2는 저급 알키닐 및 저급 알카노일아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체를 가지는 저급 알킬렌이며,
는 피페리딘디일이고,
m은 정수 1인 화합물이다.
상술된 화학식(Ⅰb)의 화합물중에서 더욱 바람직한 화합물은
R1이 4-피페리딜이고,
R2가 펜틸옥시카보닐, 이소펜틸옥시카보닐, 이소헥실옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 페닐옥시카보닐 또는 인다닐옥시카보닐이며,
A1이 에틸렌이고,
A2가 에티닐 및 아세틸아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체를 가지는 저급 알킬렌이며,
m이 정수 1인 화합물이다.
상술된 화학식(Ⅰ)의 화합물중에서, 또다른 바람직한 화합물은 화학식(Ⅰ-C)의 화합물이다.
[화학식 Ⅰ-C]
상기식에서,
R1은 피페리디닐 또는 아미노 보호 그룹을 가지는 피페리디닐이고,
R2는는 카복시 또는 보호된 카복시이며,
A1은 저급 알킬렌이고,
A2는 저급알킬을 가지는 1 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소원자(들)을 가지는 5 또는 6원 헤테로모노사이클릭 그룹, 페닐(저급)알콕시(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 벤조일아미노(저급)알킬, 저급 알카노일아미노(저급)알킬, 트리-할로(저급)-알카노일아미노, 트리-할로(저급)-알킬 및 트리-할로(저급)알카노일아미노(저급)알킬을 가지는 벤조일 아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체를 가지는 저급 알킬렌 또는 아릴렌이며,
는 피페리딘디일이고,
m은 정수 1인 화합물이다.
상술된 화합물(Ⅰc)의 화합물중에서, 더욱 바람직한 화합물은
R1이 피페리딜이고,
R2이 카복시이며,
A1이 저급 알킬렌이고,
A2가 저급 알킬을 가지는 이속사졸릴, 트리-할로(저급)알킬벤조일아미노, 벤조일아미노(저급)알킬, 트리-할로(저급)알카노일아미노(저급)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체를 가지는 저급 알킬렌이며,
는 피페리딘디일이고,
m은 정수 1인 화합물이다.
화학식(Ⅰc)의 화합물중에서, 가장 바람직한 화합물은
R1이 4-피페리딜이고,
R2가 카복시이며,
A1이 저급 알킬렌이고,
A2가 메틸을 가지는 이속사졸릴, 트리플루오로벤조일아미노, 벤조일아미노메틸 및 트리플루오로아미노메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체를 가지는 저급 알킬렌이며,
m은 정수 1인 화합물이다.
상술된 화학식(Ⅰ)의 화합물중에서, 또다른 바람직한 화합물은 화학식(Ⅰ-D)의 화합물이다.
[화학식 Ⅰ-D]
상기식에서,
R1은 테트라하이드로피리딜 또는 아미노 보호 그룹을 가지는 테트라하이드로피리딜이고,
R2는 카복시 또는 보호된 카복시이며,
A1은 저급 알킬렌이고,
A2는 저급 알키닐 및 저급 알킬을 가지는 1 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)을 함유하는 5원 또는 6원 헤테로모노사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체를 가지는 저급 알킬렌이며,
는 피페리딘디일이고,
m은 정수 1인 화합물이다.
상술된 화학식(Ⅰd)의 화합물중에서, 더욱 바람직한 화합물은
R1이 테트라하이드로피리딜이고,
R2가 카복시이며,
A1이 저급 알킬렌이고,
A2가 저급 알키닐 및 저급 알킬을 가지는 이속사졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체를 가지는 저급 알킬렌이며,
는 피페리딘디일이고,
m은 정수 1인 화합물이다.
화학식(1d)의 화합물중에서, 가장 바람직한 화합물은
R1이 4-테트라하이드로피리딜이고,
R2가 카복시이며,
A1이 저급 알킬렌이고,
A2가 에티닐 및 메틸을 가지는 이속사졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체를 가지는 저급 알킬렌이며,
이며,
m이 정수 1인 화합물이다.
본 발명의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 하기에 상세히 설명한다.
방법 1
본 발명의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염은 화학식(Ⅱ) 또는 이의 염 또는 카복시 그룹에서의 이의 반응성 유도체를 화학식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염 또는 아미노 그룹에서의 이의 반응성 그룹과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(Ⅱ)의 카복시 그룹에서의 적합한 반응성 유도체에는 산 할라이드, 산무수물, 활성화 아미드, 활성화 에스테르 등이 포함될 수 있다. 반응성 유도체의 적합한 예는 산 클로라이드; 산 아지드, 산과 혼합된 산 무수물, 예를 들어 치환된 인산[예:디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화인산 등], 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 설폰산[예:메탄설폰산 등], 지방족 카복실산[예:아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜타노산, 이소펜타노산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등] 또는 방향족 카복실산[예:벤조산 등]; 비대칭 산 무수물; 이미다졸과의 활성화 아미드, 4-치환된 이미다졸, 디메틸 피라졸, 트리아졸, 테트라졸 또는 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸; 또는 활성화 에스테르[예:시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸[(CH3)2N+=C-]에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오 에스테르, p-니트로페닐티오 에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀린 티오에스테르 등], 또는 n-하이드록시 화합물과의 에스테르[예:N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시프탈아미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 등]등이 포함될 수 있다. 이들 반응성 유도체는 임의로 사용되는 화합물(Ⅱ)의 화합물의 종류에 따라 상기 화합물로부터 선택될 수 있다.
화학식(Ⅱ)의 화합물의 적합한 염 및 이의 반응성 유도체는 화학식(Ⅰ)에 대해 예시된 것들을 언급할 수 있다.
화학식(Ⅲ)의 아미노 그룹에서의 적합한 반응성 유도체는 알데하이드, 케톤 등과 같은 카보닐 화합물과 화학식(Ⅲ)의 화학물과의 반응에 의해 형성된 쉬프 염기형 이미노 또는 이의 타우토머 엔아민형 이성체; 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등과 같은 실릴화합물과 화학식(Ⅲ)의 화합물과의 반응에 의해 형성된 실릴 유도체; 삼염화인 또는 포스겐과 화학식(Ⅲ)의 화합물과의 반응에 의해 형성된 유도체가 포함될 수 있다.
화학식(Ⅲ)의 화합물의 적합한 염 및 이의 반응성 유도체는 화학식(Ⅰ)에 대해 예시된 것들을 언급할 수 있다.
반응은 일반적으로 통상의 용매, 예를 들어 물, 알콜[예:메탄올, 에탄올 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 역으로 작용하지 않는 기타 모든 유기 용매중에서 수행된다. 또한, 이들 통상적인 용매는 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
당해 반응에 있어서, 화학식(Ⅱ)의 화합물을 유리산의 형태 또는 이의 염 형태로 사용하는 경우, 반응은 바람직하게는 통상적인 축합화제, 예를 들어 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-모르폴리노에틸카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드; N,N'-디에틸카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; N,N'-카보닐비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실이민; 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 아인산 옥시클로라이드(포스포릴 클로라이드); 삼염화인; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트[예:에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트 등]; 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸륨 하이드록사이드 분자내 염; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 아인산 옥시클로라이드, 메탄 설포닐 클로라이드 등과 N,N-디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 통상명 빌스마이어 시약의 존재하에 수행된다.
또한, 반응은 알카리 금속 카보네이트, 알카리 금속 비카보네이트, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
반응 온도는 중요하지는 않으나, 반응은 통상적으로 냉각 내지 가온하에 수행된다.
방법 2
당해 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염은 아미노 그룹에서의 화학식(Ⅴ)의 화합물 또는 이의 염과 카복시 그룹에서의 화학식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 상술된 방법 1에 기술된 방법과 유사한 방식으로 수행될 수 있으며, 따라서 당해 반응의 반응 방식 및 반응 조건[예:반응성 유도체, 용매, 반응온도 등]은 방법 1에 설명된 것들을 언급할 수 있다.
방법 3
화학식(Ⅰb)의 화합물 또는 이의 염은 화학식(Ⅰa)의 화학물 또는 이의 염으로부터 아미노 보호그룹의 제거 반응에 의해 제조할 수 있다.
당해 반응은 가수분해, 환원 등과 같은 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다.
가수분해는 바람직하게는 염기 또는 르위스 산을 포함하는 산의 존재하에 수행된다.
적합한 염기는 알칼리 금속(예:나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속(예:마그네슘, 칼슘 등), 이의 하이드록사이드 또는 카보네이트 또는 비카보네이트, 트리알킬아민(예:트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.0]옥탄, 1.8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 등과 같은 무기 염기 및 유기 염기가 포함될 수 있다.
적합한 산에는 유기산[예:포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 및 무기산[예:염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소 등]이 포함될 수 있다.
트리할로아세트산[예:트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 등을 사용하는 제거 반응은 바람직하게는 양이온 포획제[예:아니솔, 페놀 등]의 존재하에 수행된다.
반응은 통상적으로 물, 알콜[예:메탄올, 에탄올 등], 메틸 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 이의 혼합물 또는 반응에 역으로 작용하지 않는 기타 모든 용매와 같은 용매중에서 수행된다. 또한, 액체 염기 또는 산을 용매로서 사용할 수 있다. 반응 온도는 중요하지는 않으나, 반응은 통상적으로 냉각 내지 가온하에서 수행된다.
제거 반응에 적용할 수 있는 환원 방법에는 화학적 환원 및 촉매적 환원이 포함;될 수 있다.
화학적 환원에 사용되는 적합한 환원제는 금속[예:주석, 아연, 철 등) 또는 금속성 화합물[예:염화크롬, 크롬 아세테이트 등]과 유기 또는 무기산[예:포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산 등]과의 배합물이다.
촉매 환원에 사용되는 적합한 촉매는 백금 촉매[예:백금 플레이트, 해면질 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 산화백금, 백금 와이어 등], 팔라듐 촉매[예:해면질 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 탄소상 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 바륨상 팔라듐, 설페이트, 탄산바륨상 팔라듐 등], 니켈 촉매[예:환원된 니켈, 산화니켈, 라니 니켈 등], 코발트 촉매[예:환원된 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매[예:환원된 철, 라니 철 등], 구리 촉매[예:환원된 구리, 라니 구리, 울만 구리 등] 등과 같은 통상적인 것이다.
환원은 일반적으로 반응에 역으로 작용하지 않는 통상의 용매, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 또는 이의 혼합물중에서 수행한다. 또한, 화학적 환원에서 사용되는 상술된 산이 액체인 경우 이들을 또한 용매로서 사용할 수 있다. 추가로, 촉매적 환원에 사용되는 적합한 용매는 상술된 용매, 및 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 기타 통상적인 용매 또는 이의 혼합물일 수 있다.
당해 반응의 반응 온도는 중요하지는 않으나, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에 수행된다.
본 발명은 R2에서의 보호된 카복시가 카복시로 전환되는 경우에도 본 발명의 범위내에 포함된다.
방법 4
화학식(Ⅰd) 또는 이의 염은 화학식(Ⅰc) 또는 이의 염으로부터 카복시 보호그룹의 제거 반응에 의해 제조할 수 있다.
당해 반응은 상술된 방법 3과 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 당해 반응의 반응 방식 및 반응 조건[예:염기, 산, 촉매, 용매, 반응 온도 등]은 방법 3에서 설명된 것들을 언급할 수 있다.
방법 5
화학식(Ⅰf)의 화합물 또는 이의 염은 화학식(Ⅰe)의 화합물 또는 이의 염으로부터 카복시의 보호 반응에 의해 제조할 수 있다.
당해 반응은 실시예에 기술된 방법과 같은 통상적인 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.
출발 화합물(Ⅳ)을 제조하는 방법을 이하에 상세히 설명한다.
방법 A
화학식(Ⅶ)의 화합물 또는 이의 염은 화학식(Ⅱ) 또는 카복시 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 화학식(Ⅵ)의 화합물 또는 아미노 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
반응은 상술된 방법 1과 유사한 방법으로 수행할 수 있으며, 따라서 당해 반응의 반응 방식 및 반응 조건[참조:반응성 유도체, 용매, 반응 온도 등]은 방법 1에 설명된 것들을 언급할 수 있다.
방법 B
화학식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염은 화학식(Ⅶ)의 화합물 또는 이의 염으로 부터 카복시 보호 그룹의 제거 반응에 의해 제조할 수 있다.
이 반응은 상술된 방법 3과 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 당해 반응의 반응 방식 및 반응 조건[예:염기, 산, 촉매, 용매, 반응 온도 등]은 방법 3에 설명된 것들은 언급할 수 있다.
본 발명은 R1에서 아미노 보호 그룹이 아미노로 전환된 경우도 본 발명의 범위내에 포함한다.
상술된 방법에 의해 수득된 화학식(Ⅰ)의 화합물이 유리 형태인 경우, 통상적인 방법으로 이를 염 형태로 전환시킬 수 있다. 다른 한편으로, 이렇게 수득된 화학식(Ⅰ)의 화합물이 염 형태인 경우, 또한 통상적인 방법으로 유리 형태 또는 또다른 염 형태로 전환시킬 수 있다.
상기 방법 1 내지 5 및 A 및 B에 의해 수득된 화합물은 통상의 방법, 예를 들어 연마, 재결정화, 칼럼-크로마토그래피, 재침전 등에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
각각의 화학식(Ⅰ)의 화합물은 비대칭 탄소 원자(들) 및 이중 결합(들)에 기인하여 광학 이성체(들) 및 기하 이성체(들)과 같은 하나 이상의 입체 이성체를 포함할 수 있음에 주목해야 하며, 이와 같은 모든 이성체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 용매 화합물[예:봉입 화합물(예:수화물 등)]을 포함한다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이의 결정 형태 및 비-결정 형태 모두를 포함한다.
이제, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 유용성을 나타내기 위해 본 발명의 대표적인 화학식(Ⅰ)의 화합물의 일부 약리학적 시험 데이터를 하기에 제시한다.
시험 1:아데노신 디포스페이트(ADP)에 의해 유도된 혈소판 응고에 미치는 영향
시험 화합물
(1) 실시예 25의 화합물
시험 방법
3×108혈소판/ml를 함유하는 혈소판 풍부 혈장(PRP)을 사람 혈액으로부터 제조한다. PRP 225μl에 약물 용액*25μl을 가하고, 이어서 2분 동안 37℃에서 교반시킨다. 이 용액에 ADP(최종 농도 2.5μM) 5μl를 응고 유도체로서 가한다. 응고는 응고 측정기(NBS MEMA-TRACER 801)를 사용하여 측정한다. 억제제(시험 화합물)의 활성은 혈소판 응고의 완전한 억제에 요구되는 용량, 즉 IC50으로서 표시한다.
약물 용액*……시험 화합물을 물에 용해시킨다.
시험 결과
시험 화합물IC50(μM)
(1) 0.085
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 제제의 형태, 예를 들어 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있으며, 이는 활성 화합물로서 본 발명의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유기 또는 무기 담체 또는 직장, 폐(비내 또는 구강 흡입), 비내, 눈, 외부(국소), 경구 또는 비경구(피하, 정맥내 및 구강내를 포함) 투여 또는 통기에 적합한 부형제와 함께 함유한다.
활성 성분은 예를 들어 정제, 펠렛, 트로키, 캡슐제, 좌제, 크림, 연고, 에어로졸, 통기용 산제, 용액제, 유제, 현탁제, 및 사용에 적합한 기타 모든 형태를 위한 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합할 수 있다. 또한, 필요한 경우, 보조제, 안정화제, 농후화제, 착색제 및 향료를 사용할 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 질환의 과정 또는 조건에 따라 목적하는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물내에 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 기술분야의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 필요한 경우, 약물의 생물이용성을 증진시키기 위해 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 기술을 본 발명의 약제학적 조성물에 적용할 수 있다.
사람 또는 동물에게 본 발명의 조성물을 적용하기 위해서는 정맥내(즉, 주입 포함), 근육내, 폐, 또는 경구 투여, 또는 측정된 용량 흡입기, 분무기 또는 건조산제 흡입기로부터의 에어로졸을 포함하는 통기에 의해 적용하는 것이 바람직하다.
치료학적 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물의 용량이 또한 치료받는 개개 환자의나이 및 조건에 따라 달라질 수 있으나, 정맥내 투여의 경우 사람 또는 동물의 체중 kg당 화학식(1)의 화합물 0.001 내지 100mg의 1일 용량, 근육내 투여의 경우 사람 및 동물의 체중 kg당 화학식(Ⅰ)의 화합물 0.001 내지 100mg의 1일 용량, 경구 투여의 경우 사람 또는 동물의 체중 kg당 화학식(Ⅰ)의 화합물 0.001 내지 200mg의 1일 용량이 사람 또는 동물에서의 상술된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 일반적으로 제공된다.
하기 제조방법 및 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 제공된다.
제조예 1
디클로로메탄(3ml)중의 에틸 3 아지도-2(S)-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드(0.3g)의 용액에 트리에틸아민(0.47ml) 및 벤조일 클로라이드(0.2ml)를 0℃에서 교반시키면서 가한다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 혼합물을 물에 쏟아붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물, 포화된 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공하에 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 에틸 3아지도-2-(S)-(벤질아미노)프로피오네이트(0.35g)을 수득한다.
융점:56℃
IR(Nujol):3260, 2090, 1730, 1640cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.34(3H,t,J=7.1Hz), 3.88(2H,qd,J=9.0 및 3.3Hz), 4.32(2H,d,J=7.1Hz), 4.91-4.98(1H,m), 6.96-7.04(1H,m), 7.42-7.59(3H,m), 7.81-7.86(2H,m)
질량(m/z):263(M++1)
제조예 2
에탄올(4ml)중의 에틸 3-아지도-2-(S)-(벤조일아미노)프로피오네이트(0.35g) 및 10% Pc-C(0.07g)의 혼합물을 대기압에서 2시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 여액을 진공하에 농축하여 에틸 3-아미노-2(S)-(벤조일아미노)프로피오네이트(0.25g)을 수득한다.
융점:59℃
IR(Nujol):3320, 1730, 1630cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.19(3H, t, J=7.0Hz), 2.93-2.97(2H, m), 4.11(2H, q, J=7.1HZ), 4.36-4.45(1H, m), 7.44-7.56(3H, m), 7.87-7.92(2H, m), 8.59(1H, d, J=7.0HZ)
질량(m/z):237(M++1)
제조예 3
3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.42g)을 디클로로메탄(10ml)중의 4(S)-에티닐-2-아제티디논(0.78g) 및 에틸디이소프로필아민(2.14ml)의 혼합물에 가한다.반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 이어서 진공하에 증발시킨다. 잔사를 n-헥산-에틸아테이트(9:1)을 용출시키는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-3급-부틸디메틸실릴-4(S)-에티닐-2-아제티디논(1.4g)을 무색 오일로서 수득한다.
IR(Nujol):3280, 1730cm-1
NMR(CDCl3, δ):0.28(3H, s), 0.29(3H, s), 0.98(9H, s), 2.45(1H, d, J=2.0Hz), 3.10(3H, dd, J=3.0 및 15.1Hz), 3.40(3H, dd, J=5.7 및 15.1Hz), 4.10-4.15(1H,m)
질량(m/z):210(M++1)
제조예 4
벤조(5ml)중의 페닐이소시아네이트(0.93ml)의 용액을 벤젠(10ml)중의 1-3급-부틸디메틸실릴-4-(S)-에티닐-2-아제티디논(1.0g), 니트로에탄(0.35ml) 및 벤젠(5ml)중의 트리에틸아민(0.1ml)의 혼합물에 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시키고, 이어서 진공하에 증발시킨다. 잔사를 n-헥산-에틸 아세테이트(9:1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-3급-부틸디메틸실릴-4(S)-(3-메틸-5-이속사졸릴)-2-아제티디논(0.96g)을 무색 오일로서 수득한다.
IR(필름)3120, 1740, 1605cm-1
NMR(CDCl3, δ):0.05(3H, s), 0.77(3H, s), 0.91(9H, s), 2.31(3H, s), 3.22(3H, dd, J=3.0 및 15.3Hz), 3.51(3H, dd, J=5.8 및 15.3Hz), 4.66(3H, dd, J=3.0 및 5.8Hz), 4.66(3H, dd, J=3.0 및 5.8Hz), 6.11(1H, s)
질량(m/z):267(M++1)
제조예 5
EtOH(10ml)중의 1-3급-부틸디메틸실릴-4(S)-(3-메틸-5-이속사졸릴)-2-아제티디논(0.9g)의 용액에 실온의 HCl(16.9mmol)/EtOH(4.2ml)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공하에 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 3(S)-(3-메틸-5-이속사졸릴)-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.67g)을 백색 고체로서 수득한다.
IR(Nujol):3400, 2000, 1715, 1605cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.61(3H, t, J=7.2Hz), 2.25(3H, s), 3.03-2.98(2H, m), 4.08(2H,d, J=7.2Hz), 4.80-4.88(1H, m), 6.60(1H, s), 9.14(2H, br).
질량(m/z):199(M+유리+1)
제조예 6
디메틸포름아미드(20ml)중의 에틸(R)-니페코티네이트(1.86g), 3-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-(E)-아크릴산(3.2g) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(1.60g)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(2.16ml)를 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서 물에 쏟아붓는다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성의 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 연속적으로 증발시킨다. 잔사를 CHCl3-MeOH(99:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘 카복실레이트를 무색 오일(4.46g)로서 수득한다.
IR(필름):3450, 2940, 2860, 1725, 1680, 1620cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.27(3H, t, J=7.1Hz), 1.26-1.46(2H, m), 1.46(9H, s), 1.52-1.82(8H, m), 2.02-2.14(1H, m), 2.21-2.36(1H, m), 2.44-2.56(1H, m), 2.69-2.83(2H, m), 3.02-3.10(1H, m), 4.08-4.17(2H, m), 4.15(1H, q, J=7.1Hz), 6.27(1H, d, J=15.1Hz), 6.81(1H, dd, J=6.7 및 15.1Hz)
제조예 7
H2O(20ml)중의 LiOH(0.32g)의 용액을 테트라하이드로푸란(20ml)-EtOH(20ml)중의 에틸(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘 카복실레이트(4.46g)의 용액에 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 동일한 조건하에서 교반시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트-물에 용해시키고, 10% 수성 KHSO4으로 산성화시킨다. 전체를 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 진공하에 연속적으로 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 (R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실레이트 산을 백색 고체(3.07g)로서 수득한다.
융점:128 내지 129℃
IR(필름):1720, 1680, 1660cm-1
NMR(DMSO-d6, δ); 1.08-1.31(2H, m), 1.39(9H, s), 1.65-1.70(5H, m), 1.84-1.99(1H, m), 2.24-2.41(2H, m), 2.74-2.82(2H, m), 3.04(1H, m), 3.32-3.46(2H, m), 3.85-3.98(3H, m), 6.43(1H, d, J=15.8Hz), 6.60(1H, d, J=5.4 및 15.8Hz), 12.4(1H, s)
질량(m/z):367(M++1)
제조예 8
1-3급-부틸디메틸실릴-4(S)-에티닐-2-아제티디논(3.0g) 및 트리메틸실릴아지드(15ml)의 혼합물을 20시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 n-헥사 에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-3급-부틸디메틸실릴-4(S)-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-아제티디논(0.3g, 8.3%)을 연황색 고체로서 수득한다.
IR(Nujol):3180, 3050, 1710cm-1
NMR(CDCl3, δ):0.35(3H, s), 0.19(3H, s), 0.85(9H, s), 3.20(1H, dd, J=2.9 및 15.5Hz), 3.58(1H, dd, J=5.7 및 15.5Hz), 4.86(1H, dd, J=2.9 및 5.7Hz), 7.75(1H, s)
질량(m/z):253(M++1)
제조예 9
1-3급-부틸디메틸실릴-4(S)-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-아제티디논(0.3g)을 6N HCl/EtOH(10ml)에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서 진공하에 증발시킨다. 결정질 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 3(S)-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.25g, 94.4%)를 백색 고체로서 수득한다.
NMR(CDCl3, δ):1.04(3H, t, J=7.1Hz), 3.11(2H, d, J=7.0Hz), 4.97(1H, t, J=7.0Hz), 7.93(1H, s)
질량(m/z):184(M++1)
제조예 10
디메틸설폭사이드(10ml)중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(1.16g, 5.25mmol)의 용액에 수소화나트륨(오일중의 60% 현탁액, 210mg, 5.25mmol)을 0℃하에 가하고, 용액을 실온에서 10분 동안 교반시킨다. 생성된 혼합물에 3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴산 메틸 에스테르(1.37g, 5.09mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 1시간 동안 실온에서 및 이어서 2시간 동안 50℃에서 교반시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 포화된 수성 염화암모늄을 가하여 반응을 퀀칭시킨다. 혼합물을 디에틸 에테르(50ml×2)로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=7:1)에 의해 정제하여 2-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(1R*, 2S*)-사이클로프로판-1-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다.
IR(Neat);1730, 1690cm-1
NMR(CDCl3, δ):0.70-1.00(2H, m), 1.10-1.50(5H, m), 1.45(9H, s), 1.60-2.00(2H, m), 2.50-2.75(2H, m), 3.66(3H, s), 3.90-4.20(2H, m)
질량(m/z):184(M++1-Boc)
하기 화합물[제조예 11 내지 21]은 제조예 6의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
제조예 11
에틸(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실레이트
IR(필름):1730, 1690, 1640, 1620, 1600cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.47(9H, s), 1.66-1.78(2H, m), 2.02-2.17(2H, m), 2.30(2H, br), 2.42-2.56(1H, br), 2.85-3.18(2H, br), 3.54-3.59(2H, m), 3.84-3.95(2H, br), 4.07(2H, br), 4.15(2H, d, J=7.1Hz), 6.01(1H, br), 6.21-6.45(1H, m), 7.28(1H, d, J=15.0Hz)
제조예 12
에틸(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(Z)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실레이트
IR(필름):1720, 1690, 1630, 1615cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.17-1.38(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 1.46(9H, s), 1.65-1.77(4H, m), 2.04-2.11(1H, m), 2.42-2.52(1H, m), 2.70-3.45(5H, m), 3.76-3.91(1H, m), 4.04-4.60(5H, m), 3.94-4.24(2H, m), 5.64-5.77(1H, m), 5.96, 6.04(전체 1H, d, J=11.6Hz)
제조예 13
에틸(S)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실레이트
IR(필름):2910, 1850, 1720, 1680, 1650, 1600cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.30-1.63(3H, m), 1.46(9H, s), 1.69-1.88(4H, m), 2.03-2.14(1H, m), 2.21-2.39(1H, m), 2.42-2.54(1H, m), 2.70-2.82(2H, m), 3.03-3.14(1H, m), 3.35-3.54(1H, m), 3.83-3.95(1H, m), 4.08-4.75(5H, m), 6.30(1H, d, J=15.2Hz), 6.81(1H, dd, J=15.2 및 6.7Hz)
질량(m/z):395(M++1)
제조예 14
에틸(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-3-아제티디닐)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실레이트
IR(Neat):1700cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.43(9H, s), 1.50-2.20(4H, m), 2.20-3.20(3H, m), 3.20-3.60(1H, m), 3.65-4.05(5H, m), 4.05-4.25(3H, m), 4.40-4.75(1H, br), 6.20-6.45(1H, m), 6.98(1H, dd, J=15.0 및 8.2Hz)
질량(m/z):367(M++1)
제조예 15
에틸(R)-1-[4-(1-3급-부톡시카보닐-3-아제티디닐-(E)-2-부테노일]-3-피페리딘카복실레이트
IR(Neat):1690, 1650, 1620cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.27(3H, t, J=7.1Hz), 1.44(9H, s), 1.45-1.95(5H, m), 1.95-2.20(1H, m), 2.35-2.75(3H, m), 3.00-3.25(1H, m), 3.35-4.25(8H, m), 6.20-6.40(1H, m), 6.67-6.82(1H, m)
질량(m/z);381(M++1)
제조예 16
에틸(R)-1-[(2-3급-부톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)카보닐]-3-피페리딘카복실레이트
IR(Nujol):1720, 1690, 1630cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.20-1.30(3H, m), 1.49(9H, m), 1.60-1.90(3H, m), 2.05-2.20(1H, m), 2.35-2.70(1H, m), 2.75-2.95(2H, m), 2.95-3.45(4H, m), 3.65(2H, t, J=5.9Hz), 4.05-4.25(2H, m), 4.58(2H, s), 7.10-7.27(3H, m)
질량(m/z):417(M++1)
제조예 17
에틸(R)-1-(3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-메타크릴오일]-3-피페리딘카복실레이트
제조예 18
에틸(R)-1-[2-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(1R*, 2S*)사이클로프로판-1-일-카보닐]-3-피페리딘카복실레이트
IR(Neat):1730, 1680, 1630cm-1
NMR(CDCl3, δ):0.55-1.05(2H, m), 1.05-1.35(7H, m), 1.46(9H, s), 1.50-1.95(4H, m), 1.95-2.35(1H, m), 2.35-3.65(6H, m), 3.90-4.35(6H, m), 4.45-4.85(1H, m)
질량(m/z):409(M++1)
제조예 19
에틸(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-3-메틸-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실레이트
IR(Neat):1730, 1690, 1630cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.25-1.60(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.46(9H, s), 1.60-1.80(4H, m), 1.83(3H, s), 1.90-2.20(3H, m), 2.30-2.55(1H, m), 2.70(2H, t, J=11.9Hz), 2.80-3.40(2H, m), 3.60-3.95(1H, m), 4.00-4.35(4H, m), 4.45-4.75(1H, m), 5.78(1H, d, J=13.6Hz)
질량(m/z):409(M++1)
제조예 20
에틸(R)-1-[4-(1-3급-부톡시카보닐-3-피페리딜)-3-부테노일]-3-피페리딘카복실레이트
IR(Neat):1730, 1680cm-1
NMR(CDCl3, δ):0.95-3.30(16H, m), 1.45(9H, s), 3.30-4.25(8H, m), 4.50-4.80(1H, m), 6.15-6.45(1H, m), 6.75-6.90(1H, m)
질량(m/z):409(M++1)
제조예 21
에틸(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딜)프로파노일]-3-피페리딘카복실레이트
IR(필름):1730, 1690, 1640cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.15-1.31(3H, t, J=7.0Hz), 1.46(9H, s), 1.67-1.77(3H, m), 2.04-2.07(3H, m), 2.33-2.50(5H, m), 2.98-3.11(2H, m), 3.36-3.51(2H, mn), 3.76-3.85(3H, m), 4.02-4.21(3H, m), 5.38(1H, br)
하기 화합물[제조예 22 내지 33]은 제조예 7의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
제조예 22
(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실산
IR(필름):1730, 1690, 1640, 1620, 1600cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.47(9H, s), 1.78(2H, br), 2.09(1H, br), 2.29(2H, br), 2.55(1H, br), 3.20(2H, br), 3.54-3.60(2H, m), 3.95(2H, br), 4.07-4.11(2H, m), 6.01(1H, br), 6.28(1H, br), 7.28(1H, d, J=15.0Hz)
제조예 23
(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(Z)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실산
제조예 24
(S)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실산
IR(Nujol):1705, 1680, 1660cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.08-1.31(2H, m), 1.39(9H, s), 1.39-1.74(6H, m), 1.89-2.01(1H, m), 2.24-2.44(1H, m), 2.70-2.89(2H, m), 2.97-3.12(1H, m), 3.29-3.48(1H, m), 3.80-4.01, 4.36-4.49(전체 4H, m), 6.43(1H, d, J=15.5Hz), 6.60(1H, dD, J=15.5 및 5.5Hz), 12.39(1H, br)
질량(m/z):367(M++1)
제조예 25
(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-3-아제티디닐)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실산
IR(Neat);1700cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.43(9H, s), 1.45-2.20(3H, m), 2.20-2.85(3H, m), 2.85-3.50(2H, m), 3.60-4.20(6H, m), 5.40-6.10(1H, br), 6.20-6.50(1H, m), 6.80-7.10(1H, m)
제조예 26
(R)-1-[4-(1-3급-부톡시카보닐-3-아제티디닐)-(E)-2-부테노일]-3-피페리딘카복실산
IR(Neat):1710, 1690cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.44(9H,s), 1.45-2.20(3H, m), 2.40-2.80(4H, m), 2.90-3.95(8H, m), 4.03(2H, t, J=8.5Hz), 6.15-6.50(1H, m), 6.70-6.84(1H, m)
질량(m/z):353(M++1)
제조예 27
(R)-1-[(2-3급-부톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)카보닐]-3-피페리딘카복실산
NMR(CDCl3, δ):1.35-1.90(5H, m), 1.49(9H, s), 2.00-2.25(1H, m), 2.35-2.70(1H, m), 2.84(2H, t, J=5.8Hz), 2.95-3.40(2H, m), 3.65(2H, t, J=5.8Hz), 4.58(2H, s), 5.10-5.80(1H, br), 7.00-7.25(3H, m)
질량(m/z):389(M++1)
제조예 28
(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-메타크릴오일]-3-피페리딘카복실산
NMR(CDCl3, δ):1.15-1.45(2H, m), 1.46(9H, s), 1.50-1.95(6H, m), 1.86(3H, d, J=2.2Hz), 2.00-2.10(1H, m), 2.30-2.65(2H, m), 2.65-2.95(2H, m), 2.95-3.35(2H, m), 3.80-4.25(3H, m), 4.90-5.80(1H, br), 5.34(1H, d, J=7.7Hz)
질량(m/z);281(M++1-Boc)
제조예 29
2-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(1R*, 2S*)-사이클로프로판-1-카복실산
IR(Neat);1680cm-1
NMR(CDCl3, δ):0.75-1.00(2H, m), 1.15-1.60(5H, m), 1.46(9H, s), 1.60-1.80(2H, m), 2.50-2.75(2H, m), 3.90-4.25(2H, m)
질량(m/z):170(M++1-Boc)
제조예 30
(R)-1-[2-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(1R*, 2S*)-사이클로프로판-1-일-카보닐-3-피페리딘카복실산
IR(Neat):1670cm-1
NMR(CDCl3, δ):0.60-2.35(11H, m), 1.45(9H, s), 2.35-4.25(10H, m), 6.15-7.20(1H, br)
질량(m/z);381(M++1)
제조예 31
(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-3-메틸-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실산
IR(Neat):1730, 1690cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.25-1.60(2H, m), 1.46(9H, s), 1.60-1.95(4H, m), 1.83(3H, s), 1.95-2.20(2H, m), 2.35-2.60(1H, m), 2.60-2.80(2H, m), 2.90-3.25(2H, m), 3.25-3.55(1H, m), 3.65-4.35(3H, m), 4.40-4.65(1H, m), 5.78(1H, d, J=13.9Hz), 5.85-6.70(1H, br)
질량(m/z):381(M++1)
제조예 32
(R)-1-[4-(1-3급-부톡시카보닐-3-피페리딜)-2-부테노일]-3-피페리딘카복실산
NMR(CDCl3, δ):1.00-4.20(21H, m), 1.45(9H, s), 6.20-6.40(1H, m), 6.65-6.88(1H, m)
제조예 33
(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딜)프로파노일]-3-피페리딘카복실산
IR(필름):1720, 1690cm-1
하기 화합물은 제조예 6의 방법과 유사한 방식에 따라 수득한다.
제조예 34
메틸 2-[3-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜]-(E)-아크릴오일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ):1.30-1.50(2H, m), 1.46(9H, s), 1.65-1.85(2H, m), 2.20-2.50(1H, m), 2.78(2H, t-유사), 3.50-4.00(2H, m), 3.70(3H, s), 4.00-4.30(2H, m), 4.40-4.65(2H, m), 5.00-5.25(1H, m), 6.25-6.60(1H, m), 6.88(1H, dd, J=15.3 및 6.6Hz), 7.10-7.40(4H, m)
질량(m/z);429(M++1)
하기 화합물은 제조예 7의 방법과 유사한 방식에 따라 수득한다.
제조예 35
2-[3-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜]-(E)-아크릴오일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-카복실산
[실시예]
[실시예 1]
디메틸포름아미드(10ml)중의 (R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오릴]-3-피페리딘카복실산(1g), 3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.48g) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.37g)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.5ml)를 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서 물에 쏟아붓는다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성의 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MaSO4상에서 건조시킨 다음 연속적으로 진공하에 증발시킨다. 잔사를 CHCl3-MeOH(99:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르를 연황색 오일(1.34g)로서 수득한다.
IR(필름):3250, 2910, 2850, 1720, 1650, 1600cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.25-1.57(2H, m), 1.46(9H, s), 1.70-1.80(3H, m), 1.92-2.10(2H, m), 2.24-2.40(2H, m), 2.28(1H, d, J=2.3Hz), 2.70-2.85(4H, m), 3.22-3.41(2H, m), 3.65-3.80(1H, m), 4.07-4.25(4H, m), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.05-5.17(1H, m), 6.22(1H, d, J=15.1Hz), 6.83(1H, dd, J=7.1 및 15.1Hz), 7.02-7.18(1H, m)
질량(m/z):490(M++1)
하기 화합물(실시예 2 내지 7)은 실시예 1의 방법과 동일한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 2]
N[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-(3-메틸-5-이속사졸릴)-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름):3360, 1730, 1640cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.09-1.25(3H, m), 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 1.45(9H, s), 1.53-1.71(6H, m), 1.91-1.95(2H, m), 2.26(3H, s), 2.39-2.46(3H, m), 2.61-2.72(2H, m), 2.87-2.93(1H, m), 3.10(1H, br), 3.36-3.50(2H, m), 3.78(1H, br), 3.96-4.07(3H, m), 4.12(2H, d, J-7.2Hz), 5.57-5.78(1H, m), 5.99(1H, s)
질량(m/z):549(M+유리+1)
[실시예 3]
N-[(R)-1[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-페닐-β-알라닌 메틸 에스테르
IR(필름):300, 2930, 2860, 1740, 1670, 1650, 1600cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.24-1.56(5H, m), 1.46(9H, s), 1.68-1.90(4H, m), 2.03-2.51(3H, m), 2.69-2.90(4H, m), 3.40-3.60(1H, m), 3.60, 3.63(전체 3H, s), 3.70-3.88(1H, m), 4.06-4.20(2H, m), 5.37-5.47(1H, m), 6.15-6.28(1H, m), 6.78(1H, dd, J=15.2 및 6.5Hz), 7.26-7.51(6H, m)
질량(m/z):528(M++1)
[실시예 4]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-(아세틸아미노)-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름):2975, 2930, 2860cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.25-1.60(6H, m), 1.46(9H, s), 1.69-1.81(2H, m), 2.07(3H, s), 2.21-2.52(3H, m), 2.70-2.84(2H, m), 3.33-3.73(4H, m), 3.95-4.27(6H, m), 4.64-4.72(1H, m), 6.27(1H, d, J=15.3Hz), 6.82(1H, dd, J=15.3 및 6.7Hz), 7.01-7.27(1H, m)
질량(m/z):523(M++1)
[실시예 5]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-메틸-β-알라닌 메틸 에스테르
IR(필름):3060, 2970,ㅡ 2930, 2850, 1725, 1645, 1600cm_1
NMR(CDCl3, δ):1.22(3H, t, J=6.8Hz), 1.28-1.60(4H, m), 1.46(9H, s), 1.68-1.80(3H, m), 1.86-2.03(2H, m), 2.23-2.40(3H, m), 2.50(2H, d, J=5.5Hz), 2.70-2.84(2H, m), 3.32-3.56(2H, m), 3.68(3H, s), 4.00-4.19(3H, m), 4.30-4.42(1H, m), 6.25(1H, d, J=15.2Hz), 6.82(1H, dd, J=6.7 및 15.2Hz)
질량(m/z):466(M++1)
[실시예 6]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-(R)-펜에틸-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름):2960, 2920, 2850, 1720, 1670, 1650cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.30-1.59(2H, m), 1.46(9H, s), 1.66-2.16(8H, m), 2.22-2.40(2H, m), 2.48-2.83(6H, m), 3.24-3.68(3H, m), 4.01-4.37(6H, m), 6.23(1H, d, J=15.2Hz), 6.81(1H, dd, J=6.6 및 15.2Hz), 7.13-7.32(6H, m)
질량(m/z):570(M++1)
[실시예 7]
N[(R)-1-[3(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐-2(S)-벤조일아미노-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름):2980, 2930, 2860, 1740, 1670, 1655, 1600cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.11-1.33(2H, m), 1.30(3H, t, J=7.1Hz), 1.46(9H, s), 1.46-1.83(6H, m), 2.09-2.55(3H, m), 2.63-2.78(2H, m), 3.26-3.72(4H, m), 4.00-4.24(5H, m), 4.82-4.90(1H, m), 6.18(1H, d, J=15.1Hz), 6.67(1H, dd, J=6.3 및 15.1Hz), 7.33-7.65(4H, m), 7.79-8.00(3H, m)
질량(m/z):585(M++1)
[실시예 8]
H2O(10ml)중의 LiOH(79mg)의 용액을 테트라하이드로푸란(10ml)-EtOH(10ml)중 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르(1.34g)의 용액에 0℃에서 가한다. 반응혼합물을 3시간 동안 동일한 조건하에 교반시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트-물에 용해시키고, 10% 수성 KHSO4로 산성화시킨다. 전체를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 진공하에 증발시켜 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-(S)-에티닐-β-알라닌(1.23g)을 수득한다.
IR(필름):3270, 2920, 2850, 1720, 1650, 1600cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.12-1.35(3H, m), 1.39(9H, s), 1.50-1.80(5H, m), 2.14-2.38(2H, m), 2.56-3.20(6H, m), 3.90-4.01(4H, m), 4.17-4.38(1H, m), 4.77-4.87(1H, m), 6.42(1H, d, J=15.1Hz), 6.60(1H, dd, J=6.4 및 15.1Hz), 8.43(1H, d, J=8.2Hz), 12.4(1H, br)
질량(m/z):462(M++1)
하기 화합물[실시예 9 내지 13]은 실시예 8의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 9]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-아세틸아미노-β-알라닌
IR(필름):2930, 1720, 1650cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.11-1.32(3H, m), 1.39(9H, m), 1.39-1.99(7H, m), 1.91(3H, m), 2.12-2.40(1H, m), 2.51-2.86(3H,m), 3.32-3.57(2H, m), 3.89-4.06(3H, m), 4.23-4.45(2H, m), 6.39-6.67(2H, m), 7.95-8.12(2H, m)
질량(m/z):495(M++1)
[실시예 10]
N[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-메틸-β-알라닌
IR(필름):2950, 2850, 1705, 1650, 1600cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.06(3H, d, J=6.6Hz), 1.17-1.31(2H, m), 1.39(9H, s), 1.51-1.85(5H, m), 2.07-2.40(4H, m), 2.58-3.13(5H, m), 3.91-4.40(5H, m), 6.42(1H, d, J=15.1Hz), 6.60(1H, dd, J=6.4 및 15.1Hz), 7.83(1H, d, J=7.9Hz), 12.10-12.20(1H, br)
질량(m/z):452(M++1)
[실시예 11]
N[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-펜에틸-β-알라닌
IR(필름):2920, 2850, 1710, 1645cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.11-1.32(4H, m),1.39(9H, s), 1.60-1.89(6H, m), 2.15-2.35(2H, m), 2.38(2H, d, J=6.8Hz), 2.55-3.21(6H, m), 3.89-4.03(4H, m), 4.20-4.40(1H, m), 6.43(1H, d, J=15.1Hz), 6.61(1H, dd, J=6.3 및 15.1Hz), 7.15-7.30(5H, m), 7.87(1H, d, J=8.4Hz), 12.10(1H, s)
질량(m/z):542(M++1)
[실시예 12]
N-[(R)-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2-(S)-벤조일아미노-β-알라닌
IR(필름):2930, 1725, 1635, 1600cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.13-1.30(2H, m), 1.39(9H, s), 1.49-1.86(6H, m), 2.16-2.36(2H, m), 2.60-3.17(4H, m), 3.38-3.69(2H, m), 3.87-4.01(3H, m), 4.19-4.59(2H, m), 6.33-6.44(1H, m), 6.59(1H, dd, J=6.4 및 15.0Hz), 7.45-7.56(3H, m), 7.83-7.87(2H, m), 8.13-8.22(1H, m), 8.58-8.64(1H, m)
질량(m/z):557(M++1)
[실시예 13]
N-[(R)-1-[1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-페닐-β-알라닌
IR(필름):3000, 2960, 2930, 2855, 1715, 1650cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.09-1.39(2H, m), 1.39(9H, s), 1.48-1.91(6H, m), 2.14-2.37(2H, m), 2.57-2.83(6H, m), 3.87-4.01(3H, m), 4.15-4.43(1H, m), 5.18(1H, q, J=7.6Hz), 6.34-6.66(2H, m), 7.19-7.31(5H, m), 8.41(1H, d, J=8.4Hz), 12.17-12.26(1H, br)
질량(m/z):514(M++1)
[실시예 14]
디클로로메탄(5ml)중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌(0.5g), 4-메틸-1-펜타놀(0.15ml) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(13mg)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미디 하이드로클로라이드(0.23g)을 0℃에서 가한다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후, 용액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 물에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화된 수성 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 연속적으로 진공하에 증발시킨다. 잔사를 CHCl3:MeOH(100:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 이소헥실 에스페르(0.59g)을 오일로서 수득한다.
IR(필름):2930, 2860, 1735, 1680, 1630cm-1
NMR(CDCl3, δ):0.89(6H, d, J=6.6Hz), 0.97-1.29(5H, m), 1.45(9H, s), 1.50-2.15(11H, m), 2.27(1H, d, J=2.2Hz), 2.36(3H, t, J=7.8Hz), 2.62-2.72(5H, m), 3.29-3.40(2H, m), 3.51(1H, m), 4.10(2H, t, J=6.8Hz), 4.03-4.20(2H, m), 5.04-5.16(1H, m), 6.77 및 7.01(전체 1H, d, J=8.6Hz).
질량(m/z):548(M++1)
하기 화합물[실시예 15 내지 18]은 실시예 14의 방법과 유사한 방식에 따라 수득한다.
[실시예 15]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 이소펜틸 에스테르
IR(필름):3000, 2940, 2860, 1730, 1660, 1620cm-1
NMR(CDCl3, δ):0.93(6H, d, J=6.5Hz), 1.02-1.21(2H, m), 1.45(9H, s), 1.49-1.72(9H, m), 1.91-2.12(2H, m), 2.27(1H, d, J=2.2Hz), 2.32-2.40(3H, m), 2.60-2.77(4H, m), 3.20-3.65(3H, m), 4.04-4.11(4H, m), 4.15(2H, t, J=6.7Hz), 5.03-5.16(1H, m), 6.71, 7.01(전체 1H, d, J=8.4Hz)
질량(m/z):534(M++1)
[실시예 16]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 펜에틸 에스테르
IR(필름):2920, 2850, 1725, 1660, 1630cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.01-1.20(2H, m), 1.36-2.00(14H, m), 1.57(9H, s), 2.25(1H, d, J=2.2Hz), 2.31-2.41(2H, m), 2.59-2.75(5H, m), 2.97(2H, t, J=6.8Hz), 4.02-4.14(2H, m), 4.29-4.40(2H, m), 7.17-7.32(6H, m)
질량(m/z):468(M+-Boc+1)
[실시예 17)
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 페닐 에스테르
IR(필름):3000, 2930, 2855, 1750, 1660, 1620cm-1
NMR(CDCl3, δ):0.97-1.19(2H, m), 1.45(9H, s), 1.31-2.13(11H, m), 2.29-2.40(3H, m), 2.36(1H, d, J=2.0Hz), 2.68-2.73(2H, m), 2.92-3.02(2H, m), 3.24-3.72(2H, m), 3.82-3.91(1H, m), 4.02-4.12(2H, m), 5.20-5.31(1H, m), 7.12(2H, d, J=8.1Hz), 7.18-7.26(1H, m), 7.35-7.42(2H, m)
질량(m/z):540(M+-Boc+1)
[실시예 18]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 5-인다닐 에스테르
IR(필름):2930, 2850, 1750, 1660, 1640cm-1
NMR(CDCl3, δ):0.97-1.18(2H, m), 1.45(9H, s), 1.45-1.94(11H, m), 2.09(2H, d, J=7.4Hz), 2.30-2.37(3H, m), 2.36(1H, d, J=2.3Hz), 2.59-2.72(2H, m), 2.84-2.94(6H, m), 3.23-3.69(2H, m), 3.86-3.95(1H, m), 4.01-4.11(2H, m), 5.19-5.31(1H, m), 6.82-6.87(1H, m), 6.95(1H, s), 7.19(1H, d, J=8.0Hz)
질량(m/z):580(M++1)
[실시예 19]
에틸 아세테이트(10ml)중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오릴]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-메틸-β-알라닌(0.97g)의 용액에 에틸 아세테이트(5.37ml)중의 4N HCl을 실온에서 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-메틸-β-알라닌 하이드로클로라이드(0.83g)을 수득한다.
IR(필름):2945, 2870, 1726, 1657cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.06(3H, d, J=6.5Hz), 1.21-1.39(1H, m), 1.47-1.91(7H, m), 2.10-2.48(4H, m), 3.14(4H, m), 3.20-3.29(2H, m), 3.87-4.12(2H, m), 4.15-4.42(1H, m), 6.45(1H, d, J=15.2Hz). 6.58(1H, dd, J=5.4 및 15.2Hz), 7.86-7.95(1H, m), 8.84-8.89(1H, br), 9.10-9.21(1H, br)
질량(m/z):352(M+유리+1)
[실시예 20]
에틸 아세테이트(12ml)중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌(1.23g)의 용액에 에틸 아세테이트(6.66ml)중의 4N HCl을 실온에서 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음 0.1% 트리플루오로아세트산-CH3CN(9:1)로 용출시키는 예비 HPLC에 의해 세척하고, 이어서 목적화합물을 함유하는 분획을 진공하에 농축한다. 잔사를 물에 용해시키고, 1N 수성 NaOH로 중화시킨 다음 이소프로판올-H2O(1:1)로 용출시키는 HP-20의 수지를 사용함으로써 탈염화하고 동결 건조시켜 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌을 백색 분말(0.7g)로서 수득한다.
IR(필름):3200, 1660, 1580cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.19-1.41(2H, m), 1.59-1.88(5H, m), 2.14-2.32(4H, m), 2.51-2.76(4H, m), 2.89-3.17(4H, m), 3.89-4.42(2H, m), 4.60-4.71(1H, m), 6.36(1H, d, J=15.1Hz), 6.57(1H, dd, J=6.4 및 15.1Hz), 8.85(1H, br)
질량(m/z):362(M++1)
C19H27N3O4·1.1H2O에 대한 원소분석:
계산치:C 59.86, H 7.72, N 11.02
실측치:C 59.70, H 7.63, N 10.91
하기 화합물[실시예 21 및 22]는 실시예 20의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 21]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 이소헥실 에스테르
IR(Kbr 펠렛):2953, 2936, 2868, 1736, 1657, 1650, 1620cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):0.86(6H, d, J=6.6Hz), 0.97-1.64(18H, m), 2.24-2.69(6H, m), 2.88-3.12(2H, m), 3.20-3.28(1H, m), 3.78-3.83(2H, m), 4.01(2H, t, J=6.6Hz), 4.11-4.35(1H, m), 4.80-4.92(1H, m), 8.40-8.49(1H, m)
질량(m/z):448(M++1)
C25H41N3O4·H2O대한 원소분석:
계산치:C 64.49, H 9.31, N 9.02
실측치:C 64.52, H 9.32, N 9.04
[실시예 22]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로피오닐]-3-페페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 이소펜틸 에스테르
IR(Kbr 펠렛):3037, 2953, 2934, 2868, 1736, 1641, 1626cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):0.88(6H, d, J=6.5Hz), 0.97-1.77(15H, m), 2.14-2.68(6H, m), 2.87-3.12(3H, m), 3.20-3.24(1H, m), 3.68-3.84(2H, m), 4.06(2H, t, J=6.7Hz), 4.13-4.34(2H, m), 4.78-4.92(1H, m), 8.40-8.51(1H, m)
질량(m/z):434(M++1)
[실시예 23]
에틸 아세테이트(5ml)중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 펜에틸 에스테르(0.53g)의 용액에 에틸 아세테이트(2.33ml)중의 4N HCl을 실온에서 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 펜에틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.46g)을 수득한다.
IR(Kbr 펠렛):3028, 2945, 2864, 2804, 1736, 1651cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.21-1.75(11H, m), 2.30-2.35(2H, m), 2.61-3.10(8H, m), 2.88(3H, t, J=6.8Hz), 3.17-3.29(2H, m), 3.66-3.84(1H, m), 4.24(2H, d, J=7.0Hz), 4.69-4.92(1H, m), 7.20-7.35(5H, m), 8.45-8.55(1H, m), 8.46-8.65(1H, br), 8.81-8.93(1H, br)
질량(m/z):468(M+유리+1)
하기 화합물[실시예 24 내지 29]는 실시예 23과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 24]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-페닐-β-알라닌 하이드로클로라이드
IR(Nujol):1725, 1645cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.16-1.91(7H, m), 2.20-2.50(4H, m), 2.60-3.00(5H, m), 3.19-3.31(3H, m), 4.15-4.46(1H, m), 5.18(1H,q, J=7.7Hz), 6.44(1H, d, J=15.3Hz), 6.59(1H, dd, J=15.3 및 5.2Hz), 7.19-7.32(5H, m), 8.47-8.60(1H, m), 8.91-9.05(1H, br), 9.18-9.30(1H, br)
질량(m/z):414(M+유리+1)
[실시예 25]
N-[(R)-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-펜에틸-β-알라닌 하이드로클로라이드
IR(Kbr 펠렛):3061, 3026, 2949, 2860, 1724, 1653cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.26-1.42(1H, m), 1.49-1.85(9H, m), 2.15-3.05(10H, m), 3.18-3.31(2H, m), 3.89-4.08(2H, m), 4.20-4.42(1H, m), 6.46(1H, d, J=15.2Hz), 6.59(1H, dd, J=5.3 및 15.2Hz), 7.16-7.30(5H, m), 7.89-8.00(1H, m), 8.88-9.00(1H, br), 9.15-9.26(1H, br)
질량(m/z):442(M+유리+1)
[α]=-28.8°(C=1.0, MeOH)
C25H35N3O4HCl·3.5H2O에 대한 원소분석:
계산치;C 56.50, H 8.01, N 7.77
실측치:C 56.56, H 7.77, N 7.57
[실시예 26]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-아세틸아미노-β-알라닌 하이드로클로라이드
IR(Kbr 펠렛):3076, 2953, 2864, 1728, 1657cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.21-1.99(10H, m) 1.85(3H, s), 2.11-2.51(2H, m), 2.57-3.11(2H, m), 3.18-3.32(2H, m), 3.35-3.48(1H, m), 3.90-4.07(1H, m), 4.17-4.45(3H, m), 6.40-6.65(2H, m), 8.07-8.27(2H, m), 8.73-8.89(1H, br), 9.00-9.13(1H, br)
질량(m/z):395(M+유리+1)
[α]=-29.2°(C=1.0, MeOH)
[실시예 27]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-벤조일아미노-β-알라닌 하이드로클로라이드
IR(Kbr 펠렛):2970, 2868, 1728, 1655, 1603cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.14-1.99(9H, m), 2.14-2.50(2H, m), 2.57-3.11(3H, m), 3.17-3.26(2H, m), 3.37-3.50(2H, m), 3.86-4.57(3H, m), 6.43(1H, d, J=15.4Hz), 6.57(1H, dd, J=15.4 및 5.5Hz), 7.45-7.56(3H, m), 7.98(2H, d, J=6.6Hz), 8.21-8.37(1H, m), 8.62-8.86(2H, m), 9.00-9.12(1H, br)
질량(m/z):457(M+유리+1)
[α]=45.3°(C=1.0, MeOH)
[실시예 28]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 페닐 에스테르
IR(Kbr 펠렛):3043, 2953, 2862, 1755, 1653, 1616cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.21-1.91(12H, m), 2.06-2.39(2H, m), 2.55-3.11(7H, m), 3.13-3.28(2H, m), 3.35-3.38(1H, m), 3.67-3.85(1H, m), 4.95-5.08(1H, m), 7.11-7.44(5H, m), 8.69(1H, dd, J=16.1 및 8.3Hz), 8.59-8.73(1H, br), 8.88-9.00(1H, br)
질량(m/z):440(M+유리+1)
[실시예 29]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 5-인다닐 에스테르
IR(Kbr 펠렛):2945, 2862, 2812, 1755, 1653, 1616cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.22-1.86(9H, m), 1.98-2.22(2H, m), 2.27-2.40(2H, m), 2.59-2.85(11H, m), 3.15-3.26(2H, m), 3.35-3.40(1H, m), 3.69-3.85(1H, m), 4.10-4.37(1H, m), 4.92-5.04(1H, m), 6.80-6.85(2H, m), 6.94(1H, s), 7.23(2H, d, J=7.9Hz), 8.40-8.52(1H, m), 8.60-8.68(1H, m), 8.63-8.80(1H, br)
질량(m/z):480(M+유리+1)
[실시예 30]
MeOH(10ml)중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-(3-메틸-5-이속사졸릴)-β-알라닌 에틸 에스테르(0.8g)의 용액에 1N 수성 NaOH(2.3ml)를 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트-물에 용해시키고, 10% 수성 KHSO4으로 산성화시킨다. 유기층을 분리하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(8ml)에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트(4ml)중의 4N HCl의 용액을 가한다. 전체를 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 분말화하여 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-프로피오닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-(3-메틸-5-이속사졸릴)-β-알라닌 하이드로클로라이드(0.46g)을 백색 고체로서 수득한다.
IR(Kbr 펠렛):3466, 2931, 1734, 1652, 1608cm-1
NMR(D2O, δ):1.35-1.78(8H, m), 1.93-2.00(3H, s), 2.26(3H, s), 2.45-2.53(3H, m), 2.80-3.25(6H, m), 3.39-3.45(2H, m), 3.77-3.83(1H, m), 4.08-4.22(1H, m), 5.44-5.51(1H, m), 6.24(1H, d, J=2.2Hz).
질량(m/z):421(M+유리+1)
[실시예 31]
디메틸포름아미드(20ml)중의 (R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실산(2g) 및 β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.84g) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.74g)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1ml)를 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, 이어서 물에 쏟아붓는다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성의 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고, 연속적으로 진공하에 증발시킨다. 잔사를 CHCl3-MeOH(99:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-β-알라닌 에틸 에스테르를 무색 오일(2.54g)로서 수득한다.
IR(필름):2960, 2930, 2850, 1725, 1650, 1600cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.27(3H, t, J=7.1Hz), 1.31-1.40(2H, m), 1.46(9H, s), 1.63-1.78(2H, m), 1.69-1.97(6H, m), 2.20-2.37(2H, m), 2.52(2H, t, J=6.1Hz), 2.69-2.83(2H, m), 3.28(1H, dd, J=13.5 및 9.5Hz), 3.47-3.56(2H, m), 4.07-4.17(3H, m), 4.16(2H, q, J=7.1Hz), 6.23(1H, d, J=15.1Hz), 6.45-.6.64(1H, m), 6.81(1H, dd, J=15.1과 6.7Hz)
질량(m/z):466(M++1)
[실시예 32]
물(10ml)중의 LiOH(0.18g)의 용액을 테트라하이드로푸란(10ml) 및 에탄올(10ml)의 혼합물중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-β-알라닌 에틸 에스테르(1.74g)의 용액에 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트-물에 용해시키고, 10% 수성 KHSO4로 산성화시킨다. 전체를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 진공하에 증발시켜 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-β-알라닌을 무색 오일(1.64g)로 수득한다.
IR(필름):2930, 2855, 1720, 1625cm-1
NMR(DMSO-d6, δ):1.14-1.31(2H, m), 1.39(9H, s), 1.50-1.85(6H, m), 2.11-2.31(2H, m), 2.37(2H, t, =6.8Hz), 2.56-3.29(7H, m), 3.90-4.01(2H, m), 4.17-4.43(1H,m), 6.43(1H, d, J=15.2Hz), 6.60(1H, dd, J=15.2 및 6.3Hz), 7.99(1H, t, J=5.4Hz), 12.13(1H, br)
질량(m/z):438(M++1)
[실시예 33]
에틸 아세테이트(8ml)중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-β-알라닌 에틸 에스테르(0.8g)의 용액에 에틸 아세테이트(4.3ml)중의 4N HCl을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물에 용해시킨 다음 포화된 수성 NaHCO3로 중화시키고, 이소프로판올-H2O(1:1)로 용출시키는 HP-20의 수지를 사용하므로써 탈염화시킨 동결 건조시켜 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-β-알라닌 에틸 에스테르(458mg)를 수득한다.
IR(Kbr 펠렛):3406, 2993, 2945, 2856, 2821, 2735, 1730, 1655cm-1
NMR(D2O, δ):1.27(3H, t, J=7.1Hz), 1.46-1.88(6H, m), 1.92-2.07(3H, m), 2.39-2.57(2H, m), 2.60(2H, t, J=6.2Hz), 2.96-3.30(4H, m), 3.39-3.49(4H, m), 3.95-4.38(2H, m), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 6.48(1H, d, J=15.7Hz), 6.60-6.73(1H, m)
질량(m/z):336(M++1)
[실시예 34]
에틸 아세테이트(16ml)중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-β-알라닌(1.64g)의 용액에 에틸 아세테이트(9.37ml)중의 4N HCl을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 다음 물에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3로 중화시키고, 이소프로판올-H2O(1:1)로 용출시키는 HP-20의 수지를 사용하여 탈염화시킨 다음 동결 건조시켜 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-β-알라닌을 백색 분말(690mg)로서 수득한다.
IR(Kbr 펠렛):3392, 3074, 2943, 2862, 2746, 2522, 1652cm-1
NMR(D2O, δ):1.42-2.09(9H, m), 2.39(2H, t, J=6.8Hz), 2.43-2.70(2H, m), 2.94-3.16(3H, m), 3.20-3.51(5H, m), 3.97-4.38(2H, m), 6.47(1H, d, J=15.5Hz), 6.59-6.72(1H, m)
질량(m/z):339(M++1)
[α]20 D=-43.17°(C=1.0, MeOH)
[실시예 35]
디메틸포름아미드(9ml)중의 3(R)-(3,4-디메톡시펜에틸)-β-알라닌 메틸 에스테르(0.87g), (R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실산(1.19g) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.44g)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.59ml)를 0°에서 가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, 이어서 물에 쏟아붓는다. 전체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성의 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고, 연속적으로 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트:n-헥산(5:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-(3,4-디메톡시펜에틸)-β-알라닌 메틸 에스테르를 무색 오일(1.83g)로서 수득한다.
IR(필름):2980, 2930, 2850, 1730, 1650, 1600cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.26-1.40(2H, m), 1.46(9H, s), 1.68-1.91(7H, m), 2.22-2.40(3H, m), 2.49-2.82(6H, m), 3.35-3.69(2H, m), 3.65(3H, s), 3.85(3H, s), 3.87(3H, s), 3.94-4.17(3H, m), 4.26-4.37(1H, m), 6.18-6.36(2H, m), 6.72-6.86(5H, m)
질량(m/z):616(M++1)
하기 화합물[실시예 36 내지 64)을 실시예 35와 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 36]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름):3260, 1730, 1690, 1640, 1620cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.24-1.31(3H, m), 1.47(9H, s), 1.50-1.55(2H, br), 1.88-2.04(2H, m), 2.27(1H, d, J=2.4Hz), 2.35(3H, br), 2.68-2.71(2H, m), 3.40(2H, br), 3.54-3.60(2H, m), 3.65-3.75(1H, m), 4.07-4.18(6H, m), 5.09(1H, br), 6.03(1H, br), 7.28(1H, d, J=15.0Hz)
[실시예 37]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(Z)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름):3250, 1720, 1690, 1640, 1600cm-1
NMR(CDCl3, δ):1.26(3H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.46(2H, m), 1.46(9H, s), 1.65-1.77(4H, m), 1.90-2.13(3H, m), 2.29(1H, d, J=2.4Hz), 2.35(1H, br), 2.73-2.91(5H, m), 3.18-3.30(2H, m), 3.67-3.94(1H, m), 3.94-4.24(2H, m), 4.18(2H, t, J=7.2Hz), 5.09-5.11(1H, m), 5.67-5.77(1H, m), 5.93-6.04(1H, m)
질량(m/z):490(M++1)
[실시예 38]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-(3-메틸-5-이속사졸릴)-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 3420. 3250, 1730, 1670, 1660, 1590㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.20-1.29(6H, m), 1.46(9H, s), 1.71-1.77(4H, m), 1.90(1H, br), 2.26(3H, s), 2.30-2.45(2H, m), 2.70-2.90(4H, m), 3.39-3.65(2H, m), 4.06-4.17(6H, m), 5.54-5.58(1H, m), 6.00(1H, s), 6.23(1H, d, J=15.5Hz), 6.82(1H, dd, J=6.6 및 15.5Hz)
[실시예 39]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐-3(R)-(4-메톡시펜에틸)-β-알라닌 메틸 에스테르
IR(필름) : 2930, 2840, 1725, 1680, 1660, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.30-1.40(2H, m), 1.46(9H, s), 1.44-1.95(8H, m), 2.19-2.39(3H, m), 2.48-2.84(6H, m), 3.32-3.70(5H, m), 3.78(3H, s), 3.97-4.35(4H, m), 6.16-6.35, 6.74-6.86(전체 2H, m), 6.78(3H, q, J=6.9Hz), 7.09(2H, d, J=8.5Hz)
질량(m/z) : 586(M++1)
[실시예 40]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-메톡시메틸-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 2955, 2850, 1720, 1640, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.15-1.77(9H, m), 1.46(9H, s), 1.89-2.07(2H, m), 2.23-2.38(2H, m), 2.59(2H, d, J=6.1Hz), 2.70-2.81(3H, m), 3.20-3.51(2H, m), 3.34(3H, s), 3.96-4.29(3H, m), 4.36-4.50(1H, m), 3.68(3H, m), 6.23(1H, d, J=15.3Hz), 6.82(1H, dd, J=15.3 및 6.7Hz)
질량(m/z) : 496(M++1)
[실시예 41]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 3250, 2960, 1920, 2850, 1710, 1650, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.14-1.61(6H, m), 1.46(9H, s), 1.69-1.80(3H, m), 1.90-2.05(2H, m), 2.23-2.40(2H, m), 2.28(1H, d, J=2.4Hz), 2.61-2.81(4H, m), 3.27-3.38(2H, m), 3.65-3.80(1H, m), 4.07-4.24(5H, m), 5.04-5.17(1H, m), 6.24(1H, d, J=15.0Hz), 6.82(1H, dd, J=15.0 및 6.7Hz), 7.03-7.23(1H, m)
질량(m/z) : 490(M++1)
[실시예 42]
N-[(S)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 2960, 2925, 1850, 1715, 1650, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.22-1.60(4H, m), 1.46(9H, s), 1.69-1.77(4H, m), 1.89-2.05(1H, m), 2.23-2.40(2H, m), 2.28(1H, d, J=2.4Hz), 2.69-2.82(4H, m), 3.25-3.43(2H, m), 3.65-3.78(1H, m), 4.10-4.20(4H, m), 5.04-5.15(1H, m), 6.30(1H, d, J=15.2Hz), 6.82(1H, dd, J=15.2 및 6.6Hz), 6.61-6.77, 7.05-7.15(전체 1H, m).
질량(m/z) : 490(M++1
[실시예 43]
N-[1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 3030, 2970, 2825, 2850, 1730, 1645, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1.25-1.50(2H, m), 1.46(9H, s), 1.57-1.79(3H, m), 1.84-1.96(2H, m), 2.20-2.44(2H, m), 2.28(1H, d, J=2.4Hz), 2.68-2.82(6H, m), 2.99-3.15(1H, m), 3.95-4.25(5H, m), 4.54-4.68(1H, m), 5.06-5.16(1H, m), 6.22(1H, d, J=15.2Hz), 6.60(1H, d, J=8.7Hz), 6.80(1H, dd, J=15.2 및 6.7Hz)
질량(m/z) : 490(M++1)
[실시예 44]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-트리플루오로아세틸아미노메틸-β-알라닌 3급-부틸 에스테르
[실시예 45]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-(4-트리플루오로아세틸아미노)-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(Nujol) : 1730㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.05-1.40(2H, m), 1.29(3H, t, J=7.3Hz), 1.45(9H, s), 1.45-1.75(4H, m), 2.05-2.45(2H, m), 2.45-2.85(3H, m), 3.20-3.60(3H, m), 3.60-3.95(2H, m), 3.95-4.30(6H, m), 4.75-4.95(1H, m), 6.18(1H, d, J=15.3Hz), 6.64(1H, dd, J=15.3 및 6.4Hz), 7.72(3H, d-유사), 7.85-8.25(3H, m)
질량(m/z) : 653(M++1)
[실시예 46]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-트리플루오로아세틸아미노-β-알라닌 에틸 에스테르
NMR(CDCl3, δ) : 1.20-1.40(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 1.50-1.95(6H, m), 2.10-2.45(2H, m), 2.45-2.90(2H, m), 3.20-3.55(2H, m), 3.55-3.90(1H, m), 3.95-4.45(7H, m), 4.60-4.80(1H, m), 6.21(1H, d, J=15.3Hz), 6.81(1H, dd, J=15.2 및 6.6Hz), 8.30-8.55(1H, br)
질량(m/z) : 577(M++1)
[실시예 47]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-3-아제티디닐)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(Neat) : 1660㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.29(3H, t, J=7.1Hz)m), 1.35-1.60(1H, m), 1.44(9H, s), 1.60-2.15(2H, m), 2.15-2.45(2H, m), 2.50-2.85(3H, m), 3.10-3.50(3H, m), 3.55-4.05(5H, m), 4.05-4.30(5H, m), 5.00-5.20(1H, m), 6.20-6.40(1H, m), 6.60-6.85(1H, br), 7.00(1H, dd, J=15.0 및 8.2Hz)
질량(m/z) : 462(M++1)
[실시예 48]
N-[(R)-1-[4-(1-3급-부톡시카보닐-3-아제티디닐)-(E)-2-부테노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
NMR(CDCl3, δ) : 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-2.00(7H, m), 1.43(9H, s), 2.20-2.85(6H, m), 2.28(1H, d, J=2.4Hz), 3.05-3.85(4H, m), 4.05(2H, t, J=8.5Hz), 4.10-4.23(2H, m), 5.05-5.15(1H, m), 6.15-6.40(1H, m), 6.68-6.83(1H, m), 6.85-7.15(1H, m)
질량(m/z) : 476(M++1)
[실시예 49]
N-[(R)-1-[(2-3급-부톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)카보닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-아티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(Neat) : 1670㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-2.15(6H, m), 1.49(9H, s), 2.29(1H, d, J=2.3Hz), 2.35-3.00(5H, m), 3.00-3.60(2H, m), 3.65(2H, t, J=5.8Hz), 4.05-4.40(1H, m), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 4.58(2H, s), 5.00-5.25(1H, m), 7.05-7.25(3H, m)
질량(m/z) : 512(M++1)
[실시예 50]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-메타크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(Neat) : 1730, 1660㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.15-1.55(2H, m), 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1.46(9H, s), 1.55-1.80(5H, m), 1.80-2.05(2H, m), 1.87(3H, d, J=1.4Hz), 2.20-2.55(2H, m), 2.28(3H, d, J=2.4Hz), 2.55-2.90(4H, m), 3.00-3.50(1H, m), 3.50-3.95(1H, m), 4.00-4.20(2H, m), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 5.00-5.20(1H, m), 5.33(1H, d, J=9.1Hz)
[실시예 51]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3,3-디메틸-β-알라닌 에틸 에스테르
NMR(CDCl3, δ) : 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.25-1.40(2H, m), 1.41(3H, s), 1.33(3H, s), 1.41(9H, s), 1.50-1.75(5H, m), 1.80-2.05(2H, m), 2.10-2.40(2H, m), 2.60-2.85(4H, m), 3.10-3.35(2H, m), 3.60-3.90(1H, m), 4.00-4.35(2H, m), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 6.05-6.45(2H, m), 6.81(1H, dd, J=15.3 및 6.7Hz)
질량(m/z) : 494(M++1)
[실시예 52]
N-[(R)-1-[2-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(1R*, 2S*)-사이클로프로판-1-일]카보닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(Neat) : 1730, 1660㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 0.60-1.05(3H, m), 1.05-1.40(9H, m), 1.45(9H, s), 1.50-1.85(8H, m), 1.85-2.20(2H, m), 2.20-2.50(2H, m), 2.50-2.90(4H, m), 3.15-3.55(2H, m), 3.60-4.30(6H, m), 5.00-5.20(1H, m)
질량(m/z) : 504(M++1)
[실시예 53]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-3-메틸-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(Neat) : 1740, 1670, 1610㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1.30-1.55(2H, m), 1.46(9H, s), 1.55-1.80(2H, m), 1.84(3H, s), 1.85-2.25(2H, m), 2.25-2.45(1H, m), 2.26(1H, d, J=2.4Hz), 2.55-2.85(5H, m), 3.05-3.40(2H, m), 3.50-3.80(1H, m), 4.05-4.35(4H, m), 5.00-5.20(1H, m), 5.70-5.90(1H, m)
[실시예 54]
N-[(R)-1-[4-(1-3급-부톡시카보닐-3-피페리딜)-(E)-2-부테노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(Nest) : 1730, 1680, 1660㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.00-2.40(12H, m), 1.28(3H, m), 1.45(9H, s), 2.40-2.90(5H, m), 3.05-3.45(3H, m), 3.50-4.30(4H, m), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.00-5.20(1H, m), 6.27(1H, d, J=15.0Hz), 6.65-7.00(1H, m)
질량(m/z) : 504(M++1)
[실시예 55]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-β-알라닌 1-(사이클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 에스테르
IR(필름) : 2930, 2850, 1750, 1650, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.26-1.58(15H, m), 1.51(9H, s), 1.69-1.81(6H, m), 1.89-2.00(4H, m), 2.20-2.38(2H, m), 2.55(2H, t, J=6.0Hz), 2.70-2.84(2H, m), 3.20-3.34(1H, m), 3.44-3.61(2H, m), 4.07-4.17(2H, m), 4.57-4.91(1H, m), 6.25(1H, d, J=15.3Hz), 6.69-6.79(1H, m), 6.81(1H, dd, J=15.3 및 6.7Hz)
질량(m/z) : 608(M++1)
[실시예 56]
메틸 3-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-아미노벤조에이트
IR(필름) : 3070, 3000, 2940, 2850, 1710, 1680, 1650, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.29-1.47(2H, m), 1.45(9H, s), 1.57-2.00(5H, m), 2.21-2.40(2H, m), 2.59-2.84(3H, m), 3.54-3.61(2H, m), 3.90(3H, s), 3.90-3.96(2H, m), 4.05-4.17(2H, m), 6.24(1H, d, J=15.3Hz), 6.90(1H, dd, J=15.1 및 6.4Hz), 7.38(1H, t, J=8.0Hz), 7.75-7.86(2H, m), 8.27(1H, s), 9.25(1, s)
질량(m/z) : 500(M++1)
[실시예 57]
에틸 4-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-아미노벤조에이트
IR(필름) : 3100, 2980, 2930, 2850, 1700, 1660, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.26-1.46(2H, m), 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 1.46(9H, s), 1.57-1.79(5H, m), 2.21-2.45(2H, m), 2.66-2.84(3H, m), 3.48-3.80(3H, m), 4.06-4.23(3H, m), 4.36(2H, q, J=7.1Hz), 6.23(1H, d, J=14.4Hz), 6.84-6.95(1H, m), 7.73(2H, d, J=8.6Hz), 8.00(2H, d, J=8.6Hz), 9.36(1H, s)
질량(m/z) : 514(M++1)
[실시예 58]
메틸 2-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-아미노벤조에이트
IR(필름) : 2960, 2925, 2850, 1720, 1650, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.26-1.40(2H, m), 1.46(9H, s), 1.70-1.91(6H, m), 2.13-2.37(2H, m), 2.45-2.60(1H, m), 2.68-2.84(2H, m), 2.90-3.46(2H, m), 3.94(3H, s), 4.04-4.19(3H, m), 6.34(1H, d, J=15.2Hz), 6.84(1H, dd, J=15.2 및 2.6Hz), 7.05-7.14(전체 1H, m), 7.51-7.60(1H, m), 8.03-8.07(1H, m), 8.69(1H, d, J=8.5Hz), 11.19-11.34(1H, m)
질량(m/z) : 500(M++1)
[실시예 59]
메틸 3-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-아미노벤조에이트
IR(필름) : 2930, 1715, 1660, 1610㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 0.97-1.19(2H, m), 1.45(9H, s), 1.52-1.95(9H, m), 2.27-2.45(3H, m), 2.53-2.74(3H, m), 3.38-3.59(1H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.91(3H, s), 4.00-4.12(3H, m), 7.38(1H, t, J=7.9Hz), 7.75-7.84(2H, m), 8.26(1H, s), 8.89(1H, s)
질량(m/z) : 402(M+-Boc+1)
[실시예 60]
메틸 4-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-아미노벤조에이트
IR(필름) : 2960, 2930, 2850, 1680, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 0.98-1.18(2H, m), 1.38(3H, t, J=7.1Hz), 1.44(9H, s), 1.51-1.97(8H, m), 2.25-2.45(3H, m), 2.53-2.69(3H, m), 3.46-3.54(2H, m), 3.76-3.84(1H, m), 3.93-4.10(3H, m), 4.35(2H, q, J=7.1Hz), 7.70(2H, d, J=8.7Hz), 7.99(2H, d, J=8.7Hz), 9.20(1H, s)
질량(m/z) : 416(M+-Boc+1)
[실시예 61]
메틸 2-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-아미노벤조에이트
IR(필름) : 3260, 2960, 2920, 2850, 1715, 1670, 1620, 1610㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.02-1.22(2H, m), 1.45(9H, s), 157-1.93(7H, m), 2.37-3.40(9H, m), 3.94(3H, s), 4.00-4.15(3H, m), 4.39-4.89(1H, m), 7.05-7.17(1H, m), 7.51-7.60(1H, m), 8.01-8.10(1H, m), 8.67-8.72(1H, m), 11.18-11.33(1H, m)
질량(m/z) : 502(M+-Boc+1)
[실시예 62]
N-[(R)-1-[3(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-메톡시메틸-β-알라닌 메틸 에스테르
IR(필름) : 2910, 2850, 1725, 1670, 1620㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.03-1.26(2H, m), 1.45(9H, s), 1.37-2.07(6H, m), 2.20-2.42(4H, m), 2.54-2.73(6H, m), 3.19-3.48(5H, m), 3.34(3H, s), 3.67(3H, s), 4.03-4.16(3H, m), 4.33-4.49(1H, m), 6.31-6.67(1H, m)
질량(m/z) : 498(M++1)
[실시예 63]
N-[(R)-1-[3(1-3급-부톡시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 3260, 1730, 1600(br)㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.25-1.32(4H, m), 1.46(9H, s), 1.70-1.75(4H, br), 1.99-2.05(4H, m), 2.27(1H, d, J=2.4Hz), 2.35-2.41(4H, br), 2.67-2.71(2H, m), 3.28-3.31(2H, m), 3.46-3.52(2H, m), 3.85(2H, br), 4.07-4.19(2H, m), 5.09(1H, br), 5.38(1H, br)
[실시예 64]
N-[(R)-1-[3(1-3급-부톡시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-(3-메틸-5-이속사졸릴)-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 3260, 1720, 1650(br)㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.21-1.30(4H, m), 1.46(9H, s), 1.55-2.07(6H, m), 2.62(3H, s), 2.20-2.50(4H, m), 2.88-2.96(2H, m), 3.22-3.52(4H, m), 3.85(1H, br), 3.98(1H, br), 4.13(3H, q, J=7.1Hz), 5.38(1H, br), 5.51-5.61(1H, m), 5.99(1H, br)
질량(m/z) : 447(M++1-Boc)
[실시예 65]
에틸 아세테이트(5㎖)중의 N=3급-부톡시카보닐-2-하이드록시메틸-β-알라닌 에틸 에스테르(0.5g)의 용액에 에틸 아세테이트(5.05㎖)중의 4N HCl을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축한다. 잔사(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실산(0.74g) 및 1-하이드록시벤즈트리아졸(0.27g)을 디메틸포름아미드(5㎖)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디아미드(0.55㎖)를 0℃에서 교반하에 가한다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 물에 쏟아붓는다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성의 포화된 NaHCO3물 및 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고, 연속적으로 진공하에 증발시킨다. 잔사를 CHCl3: MeOH(99:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2-하이드록시메틸-β-알라닌 에틸 에스테르를 무색 오일(0.37g, 36.9%)로서 수득한다.
IR(필름) : 2970, 2930, 2850, 1720, 1645, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.32-1.46(2H, m), 1.46(9H, s), 1.53-2.14(8H, m), 2.23-2.48(2H, m), 2.70-2.81(3H, m), 3.34-3.85(5H, m), 3.99-4.19(3H, m), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 6.23(1H, d, J=15.1Hz), 6.82(1H, dd, J=15.2 및 6.7Hz), 6.88-7.01(1H, m)
질량(m/z) : 496(M++1)
하기 화합물[실시예 66 내지 72]는 실시예 65와 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 66]
N-[(R)-1-[3(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2-벤진옥시메틸-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 2980, 2940, 2870, 1730, 1680, 1660㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.25-1.46(5H, m), 1.46(9H, s), 1.63-1.91(4H, m) 2.16-2.35(2H, m), 2.68-2.88(3H, m), 3.13-3.24(1H, m), 3.52-3.80(5H, m), 4.05-4.19(3H, m), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 4.50(2H, s), 6.23(1H, d, J=15.2Hz), 6.44-6.53(1, m), 6.80(1H, dd, J=15.2 및 6.7Hz), 7.27-7.35(5H, m)
질량(m/z) : 586(M++1)
[실시예 67]
N-[(R)-1-[3(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-벤조일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 3000, 2970, 2860, 1725, 1670, 1620㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.20-1.31(1H, m), 1.48(9H, s), 1.40-2.04(11H, m), 2.28(1H, d, J=2.3Hz), 2.34-2.89(6H, m), 4.11-4.31(5H, m), 5.06-5.16(1H, m), 7.21-7.54(4H, m)
질량(m/z) : 540(M++1)
[실시예 68]
N-[(R)-1-[4(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-벤조일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 3400, 2960, 2925, 2850, 1730, 1665, 1615㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.48(9H, m), 1.57-2.04(1H, m), 2.28(1H, d, J=2.4Hz), 2.36-2.86(6H, m), 7.12(2H, q, J=7.1Hz), 4.20-4.28(3H, m), 5.07-5.17(1H, m), 7.23(2H, d, J=8.2Hz), 7.27(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.2Hz)
질량(m/z) : 540(M++1)
[실시예 69]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2-벤질옥시메틸-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 2980, 2930, 2860, 1735, 1660, 1635㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.01-1.20(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.73(10H, m), 1.45(9H, s), 1.79-1.91(1H, m), 2.30-2.40(2H, m), 2.60-2.73(2H, m), 2.81-2.94(2H, m), 3.06-3.23(1H, m), 3.54-3.64(3H, m), 3.68-3.79(2H, m), 4.01-4.12(3H, m), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 4.51(2H, s), 7.26-7.36(5H, m)
질량(m/z) : 588(M++1)
[실시예 70]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2-하이드록시메틸-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 2970, 2930, 2855, 1710, 1660, 1620㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.01-1.26(2H, m), 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.45(9H, s), 1.53-1.78(6H, m), 1.85-2.13(3H, m), 2.32-2.40(4H, m), 2.60-2.79(3H, m), 3.24-3.96(8H, m), 4.02-4.15(2H, m), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 6.29-6.40, 6.77-6.88(전체1H, m)
질량(m/z) : 498(M++1)
[실시예 71]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2-벤조일아미노메틸-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 3070, 2975, 2930, 2850, 1725, 1640㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.00-1.33(3H, m), 1.30(3H, t, J=7.1Hz), 1.45(9H, s), 1.52-1.83(7H, m), 1.90-2.12(2H, m), 2.53-2.44(3H, m), 2.60-2.73(2H, m), 2.83-2.95(1H, m), 3.12-3.41(3H, m), 4.02-4.14(6H, m), 4.20(2H, q, J=7.1Hz), 6.92-7.04(1H, m), 7.42-7.57(4H, m), 7.83-7.86(2H,m)
질량(m/z) : 601(M++1)
[실시예 72]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2-아세틸아미노메틸-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 2920, 2850, 1720, 1650㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.01-1.21(2H, m), 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.45(9H, s), 1.37-1.98(11H, m), 2.02(3H, s), 2.27-2.43(3H, m), 2.62-2.84(3H, m), 3.05-3.36(3H, m), 3.73-4.23(8H, m), 6.89-7.04(1H, m)
질량(m/z) : 539(M++1)
[실시예 73]
에탄올(㎖) 중의 N-벤질-3-사이클로프로필-β-알라닌(1,35g), 10% Pd-C(0.27g) 및 암모늄 프로메이트(1.72g)의 혼합물을 대기압에서 2시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사(R)-1[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딘카복실산(2g) 및 1-하이드록시벤즈트리아졸(0.74g)을 디메틸포름아미드(20㎖)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1㎖)를 0℃에서 교반하에 가한다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 물에 쏟아붓는다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고, 연속적으로 진공하에 증발시킨다. 잔사를 n-헥산 : Ac0At(1:2)로 용출시키는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜_-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-사이클로프로필-β-알라닌 메틸 에스테를 무색 오일(2,5G, 93.5%)로서 수득한다.
IR(필름) : 3300, 3080, 2980, 2930, 2960, 1725, 1650, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 0.20-0.57(4H, m), 0.92-1.09(1H, m), 1.22-1.57(8H, m), 1.46(9H, s), 1.69-1.81(3H, m), 1.85-2.05(1H, m), 2.21-2.39(2H, m), 2.57-2.83(4H, m), 3.25-3.73(3H, m), 4.07-4.18(5H, m), 6.23(1H, d, J=15.3Hz), 6.82(1H, dd, J=15.3 및 6.6Hz), 6.79-6.93(1H, m)
질량(m/z) : 506(M++1)
하기 화합물을 실시예 73과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 74]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3-사이클로프로필-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(필름) : 2980, 2920, 2850, 1715, 1650, 1620㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 0.20-0.57(4H, m), 0.96-1.20(2H, m), 1.23-1.31(4H, m), 1.40-1.74(9H, m), 1.45(9H, s), 1.89-2.41(4H, m), 2.56-2.75(4H, m), 3.20-3.39(1H, m), 3.49-3.65(2H, m), 3.85-4.20(5H, m), 6.50-6.84(1H, m)
질량(m/z) : 508(M++1)
[실시예 75]
H2O(10㎖) 중의 LiOH(0.11g)의 용액을 테트라하이드로푸란(10㎖)-EtOH(10㎖) 중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-(3,4-디메톡시펜에틸)-β-알라닌 메틸 에스테르(1,83g)의 용액에 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트-물에 용해시키고,10% 수성 KHSO4로 산성화시킨다. 전체를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 진공하에 증발시켜 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-(3,4-디메톡시펜에틸)-β-알라닌을 무색 오일(1,33g, 74.4%)로서 수득한다.
IR(필름) : 2980, 2930, 2850, 1720, 1645㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.18-1.33(2H, m), 1.39(9H, m), 1.64-1.91(8H, m), 2.17-2.46(5H, m), 2.57-3.19(4H, m), 3.70(3H, s), 3.90-4.08(5H, m), 4.17-4.46(1H, m), 6.43(1H, d, J=15.1Hz), 6.61(1H, dd, J=15.1 및 6.4Hz), 6.45-6.85(3H, m), 7.83(1H, d, J=8.4Hz), 12.09(1H, s)
질량(m/z) : 602(M++1)
하기 화합물[실시예 76 내지 102]는 실시예 75와 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예76]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-(4-메톡시펜에틸)-β-알라닌
IR(필름) : 2950, 2890, 2820, 1690, 1630㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.18-1.47(4H, m), 1.39(9H, s), 1.60-1.95(8H, m), 2.11-2.44(5H, m), 2.57-2.84(3H, m), 3.71(3H, s), 3.90-4.08(4H, m), 4.12-4.44(1H, m), 6.43(1H, d, J=15.2Hz), 6.66(1H, dd, J=15.2 및 6.4Hz), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 7.83(1H, d, J=8.4Hz), 12.08(1H, br)
질량(m/z) : 572(M++1)
[실시예 77]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-메톡시펜메틸-β-알라닌
IR(필름) : 3000, 2955, 2900, 1720, 1660㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.06-1.33(2H, m), 1.39(9H, s), 1.55-1.83(7H, m), 2.15-2.41(6H, m), 264-2.84(2H, m), 3.23(3H, s), 3.77-3.97(4H, m), 4.11-4.40(2H, m), 6.42(1H, d, J=15.2Hz), 6.55-6.66(1H, m), 7.84-7.93(1H, m)
질량(m/z) : 482(M++1)
[실시예 78]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-사이클로프로필-β-알라닌
IR(필름) : 3280, 2980, 2920, 2850, 1700, 1640㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.08-0.43(2H, m), 1.17-1.32(2H, m), 1.29-1.85(13H, m), 1.29(9H, s), 2.11-2.45(3H, m), 2.59-3.04(2H, m), 3.51-3.70(1H, m), 3.90-4.08(3H, m), 6.43(1H, d, J=15.2Hz), 6.60(1H, dd, J=dd, J=15.2 및 6.5Hz), 7.82(1H, d, J=8.4Hz), 12.08(H1, br)
질량(m/z) : 478(M++1)
[실시예 79]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2-하이드록시메틸-β-알라닌
IR(필름) : 3300, 2930, 2870, 1720, 1650, 1600㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.08-1.44(6H, m), 1.39(9H, s), 1.50-1.87(5H, m), 2.11-2.40(2H, m), 2.57-3.25(5H, m), 3.53(2H, d, J=5.7Hz), 3.90-4.01(3H, m), 4.18-4.42(1H, m), 6.40-6.68(2H, m), 7.95-8.00(1H, m)
질량(m/z) : 468(M++1)
[실시예 80]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-에티닐-β-알라닌
IR(필름) : 3270, 2925, 2855, 1720, 1650, 1600㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.17-1.32(2H, m), 1.37(9H, s), 1.39-1.86(7H, m), 2.11-2.40(2H, m), 2.55-3.11(6H, m), 3.21(1H, d, J=2.3Hz), 3.90-3.98(2H, m), 4.13-4.45(1H, m), 4.75-4.88(1H, m), 6.42(1H, d, J=15.3Hz), 6.60(1H, dd, J=15.3 및 6.3Hz), 8.43(1H, d, J=8.0Hz)
질량(m/z) : 462(M++1)
[실시예81]
N-[(S)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-에티닐-β-알라닌
IR(필름) : 3260, 2925, 2850, 1720, 1645㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.17-1.32(2H, m), 1.39(9H, s), 1.39-1.85(6H, m), 2.10-2.40(2H, m), 2.55-2.83(6H, m), 3.21(1H, d, J=2.3Hz), 3.91-4.01(3H, m), 4.14-4.44(1H, m), 4.76-4.89(1H, m), 6.42(1H, d, J=15.2Hz), 6.55-6.64(1H, m), 8.42(1H, d, J=8.2Hz)
질량(m/z) : 462(M++1)
[실시예82]
N-[1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-에티닐-β-알라닌
IR(필름) : 3220, 2925, 2880, 1715, 1645, 1600㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.10-1.51(4H, m), 1.39(9H, s), 1.65-1.71(4H, m), 2.23-2.43(2H, m), 2.57(2H, d, J=7.3Hz), 2.65-2.87(3H, m), 2.93-3.10(1H, m), 3.19(1H, d, J=2.3Hz), 3.91-4.13(3H, m), 4.28-4.41(1H, m), 4.75-4.89(1H, m), 6.42(1H, d, J=15.2Hz), 6.61(1H, dd, J=15.2 및 6.4Hz), 8.32(1H, d, J=8.2Hz)
질량(m/z) : 462(M++1)
[실시예83]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-3-아제티디닐)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌
NMR(CDCl3, δ) : 1.44(9H, s), 1.45-2.20(4H, m), 2.20-2.55(2H, m), 2.55-2.90(3H, m), 3.05-3.40(3H, m), 3.40-4.05(4H, m), 4.20-4.70(1H, m), 5.00-5.20(1H, m), 6.20-6.45(1H, m), 6.60-7.20(2H, m), 7.35-7.65(1H, m)
질량(m/z) : 334(M++1-Boc)
[실시예84]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-메타크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-(S)-에티닐-β-알라닌
IR(Neat) : 1730, 1650㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.10-1.40(2H, m), 1.40-2.20(7H, m), 1.49(9H, s), 1.84(3H, d, J=1.4Hz), 2.27(1H, d, J=2.4Hz), 2.35-3.20(7H, m), 3.85-4.20(3H, m), 4.45-4.85(1H, m), 4.95-5.15(1H, m), 5.15-5.30(1H, m)
[실시예 85]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3,3-디메틸-β-알라닌
IR(필름) : 1730, 1650㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.39(6H, s), 1.46(9H, s), 1.50-2.45(11H, m), 2.45-3.05(4H, m), 3.05-3.40(1H, m), 3.60-4.70(6H, m), 6.10-6.60(1H, m), 6.60-6.95(1H, m)
[실시예 86]
N-[(R)-1-[2-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(1R*, 2S*)-사이클로프로판-1-일-카보닐]-3-피페리딜카보닐]-3-(S)-에티닐-β-알라닌
IR(Neat) : 1720, 1650㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 0.50-1.35(6H, m), 1.35-2.20(10H, m), 1.45(9H, s), 2.20-2.45(2H, m), 2.45-3.10(4H, m), 3.10-4.60(7H, m), 4.95-5.20(1H, m), 6.45-6.95(1H, br)
질량(m/z) : 476(M++1)
[실시예 87]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-3-메틸-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-(S)-에티닐-β-알라닌
IR(Nujol) : 1660㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.15-1.60(2H, m), 1.47(9H, s), 1.60-2.45(9H, m),2.45-2.90(5H, m), 2.90-3.25(2H, m), 3.45-4.70(6H, m), 4.90-5.20(1H, m), 5.74(1H, s)
질량(m/z) : 476(M++1)
[실시예88]
3-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐] 아미노벤조산
IR(필름) : 3250, 3000, 2925, 2850, 1700, 1650㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.09-1.49(3H, m), 1.39(9H, s), 1.38-1.81(4H, m), 1.91-2.03(1H, m), 2.20-2.46(2H, m), 2.64-2.86(3H, m), 2.97-3.15(1H, m), 3.87-4.11(3H, m), 4.13-4.53(1H, m), 6.43-6.69(2H, m), 7.42(1H, t, J=7.9Hz), 7.62(1H, d, J=7.7Hz), 7.82(1H, d, J=8.0Hz), 8.24(1H, s), 10.17(1H, s)
질량(m/z) : 486(M++1)
[실시예 89]
4[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐] 아미노벤조산
IR(필름) : 3000, 2925, 2850, 1700, 1670, 1650㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.14-1.49(3H, m), 1.39(9H, s), 1.39-1.80(5H, m), 1.91-2.03(1H, m), 2.22-2.37(1H, m), 2.63-2.84(3H, m), 2.97-3.21(1H, m), 3.87-4.12(3H, m), 4.18-4.35(1H, m), 6.42-6.69(2H, m), 7.71(2H, d, J=8.7Hz), 7.79(2H, d, J=8.7Hz), 10.29(1H, s), 12.41-12.60(1H, br)
질량(m/z) : 486(M++1)
[실시예 90]
2-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐] 아미노벤조산
IR(필름) : 3000, 2930, 2860, 1720, 1660, 1600㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.11-1.53(5H, m), 1.39(9H, s), 1.91-2.48(4H, m), 2.60-3.10(6H, m), 3.86-4.14(4H, m), 6.46(1H, d, J=7.1Hz), 6.55-6.69(1H, m), 7.15(1H, t, J=7.1Hz), 7.58(1H, t, J=7.1Hz), 7.98(1H, d, J=8.1Hz), 8.44(1H, d, J=8.1Hz), 11.30(1H, br)
질량(m/z) : 486(M++1)
[실시예 91]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2-벤질옥시메틸-β-알라닌
IR(필름) : 3300, 2960, 2930, 2860, 1720, 1670, 1650㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.10-1.33(2H, m), 1.39(9H, s), 1.39-1.83(8H, m), 2.12-2.40(2H, m), 2.57-2.84(4H, m), 3.20-3.30(1H, m), 3.57(2H, d, J=6.1Hz), 3.88-4.01(3H, m), 4.18-4.41(1H, m), 4.46(2H, s), 6.42(1H, d, J=15.2Hz), 6.60(1H, dd, J=15.2 및 6.4Hz), 7.27-7.38(5H, m), 7.93-8.00(1H, m), 12.31(1H, br)
질량(m/z) : 558(M++1)
[실시예 92]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-벤조일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌
IR(필름) : 3380, 3000, 2930, 2860, 1720, 1650, 1620㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.33-1.99(8H, m), 1.41(9H, s), 2.24-2.80(2H, m), 2.55-2.80(6H, m), 3.19(1H, d, J=2.3Hz), 3.40-3.63(1H, m), 4.01-4.12(2H, m), 4.27-4.45(1H, m), 4.74-4.87(1H, m), 7.13-7.21(2H, m), 7.26-7.37(2H, m), 8.33-8.46(1H, m), 12.33-12.47(1H, br)
질량(m/z) : 512(M++1)
[실시예 93]
N-[(R)-1-[4-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-벤조일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌
IR(필름) : 3350, 2925, 2850, 1720, 1655, 1605㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.41(9H, s), 1.41-1.91(10H, m), 2.22-2.40(1H, m), 2.51-3.00(7H, m), 3.18(2H, d, J=2.3Hz), 4.01-4.12(2H, m), 4.74-4.86(1H, m), 7.30(4H, s), 8.37-8.48(1H, m), 12.35-12.41(1H, br)
질량(m/z) : 512(M++1)
[실시예 94]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-메톡시메탈-β-알라닌
IR(필름) : 2950, 2900, 1730, 1660, 1640㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.87-1.08(2H, m), 1.38(9H, s), 1.26-1.83(9H, m), 2.11-2.41(6H, m), 2.55-2.74(2H, m), 2.84-3.14(2H, m), 3.24(3H, s), 3.71-3.95(4H, m), 4.13-4.35(2H, m), 7.82-7.91(1H, m), 12.06-12.29(1H, br)
질량(m/z) : 384(M+-BOC+1)
[실시예 95]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3)-사이클로프로필-β-알라닌
IR(필름) : 3400, 3000, 2910, 2855, 1700, 1640, 1620㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.11-0.46(4H, m), 0.84-1.08(3H, m), 1.23-1.44(5H, m), 1.38(9H, s), 1.53-1.82(5H, m), 2.11-2.45(5H, m), 2.51-2.75(2H, m), 2.86-3.09(1H, m), 3.56-3.80(2H, m), 3.86-3.97(2H, m), 4.13-4.39(1H, m), 7.80-7.90(1H, m)
질량(m/z) : 480(M++1)
[실시예 96]
3-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산
IR(필름) : 3260, 3000, 2930, 2850, 1700, 1660, 1600㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.84-1.07(1H, m), 1.39(9H, s), 1.37-1.50(4H, m), 1.60-1.80(5H, m), 1.91-1.99(1H, m), 2.31-2.41(2H, m), 2.51-2.79(4H, m), 2.93-3.31(1H, m), 3.79-4.00(3H, m), 4.12-4.51(1H, m), 7.42(1H, d, J=7.6Hz), 7.62(1H, d, J=7.6Hz), 7.76-7.85(1H, m), 8.23(1H, s), 10.16(1H, d, J=3.7Hz)
질량(m/z) : 388(M+-Boc+1)
[실시예 97]
4-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산
IR(필름) : 2930, 2850, 1760, 1600㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.87-1.05(1H, m), 1.38(9H, s), 1.37-1.50(5H, m), 1.60-1.80(4H, m), 1.91-2.04(1H, m), 2.31-2.40(2H, m), 2.51-2.79(4H, m), 2.95-3.22(1H, m), 3.77-3.96(3H, m), 4.12-4.49(1H, m), 7.70(2H, d, J=8.0Hz), 7.89(2H, d, J=8.4Hz), 10.28(1H, s)
질량(m/z) : 388(M+-Boc+1)
[실시예 98]
2-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산
IR(필름) : 2925, 2855, 1720, 1660, 1600㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.83-1.09(2H, m) 1.38(9H, s), 1.38-1.78(6H, m), 1.99-2.16(1H, m), 2.26-2.41(3H, m), 2.58-3.06(5H, m), 3.68-4.56(6H, m), 7.15(1H, t, J=7.4Hz), 7.51-7.60(1H, m), 7.9(1H, d, J=8.9Hz), 8.41(1H, t, J=7.3Hz)
질량(m/z) : 488(M++1)
[실시예 99]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2-벤질옥시메틸-β-알라닌
IR(필름) : 3400, 2930, 2855, 1720, 1660, 1630㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.83-1.09(2H, m), 1.23-1.49(8H, m), 1.38(9H, s), 1.52-1.85(4H, m), 2.25-2.37(2H, m), 2.57-2.77(4H, m), 2.93-3.11(1H, m), 3.55-3.62(2H, m), 3.69-3.97(3H, m), 4.18-4.40(1H, m), 4.46(2H, s), 7.26-7.37(5H, m), 7.89-7.99(1H, m)
질량(m/z) : 560(M++1)
[실시예 100]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2-하이드록시메틸-β-알라닌
IR(필름) : 2930, 2860, 1720, 1660, 1620㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.86-1.08(2H, m), 1.38(9H, s), 1.58-1.85(11H, m), 2.13-2.37(3H, m), 2.51-3.25(5H, m), 3.53(2H, d, J=5.1Hz), 3.71-3.96(4H, m), 4.13-4.39(1H, m), 7.94-8.03(1H, m)
질량(m/z) : 470(M++1)
[실시예 101]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2-벤조일아미노메틸-β-알라닌
IR(필름) : 3280, 3050, 2920, 2850, 1710, 1620㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.86-1.05(2H, m), 1.38(9H, s), 1.35-1.46(4H, m), 1.60-1.70(4H, m), 1.76-1.86(1H, m), 2.27-2.38(2H, m), 2.51-3.15(6H, m), 3.24-3.52(4H, m), 3.74-3.95(3H, m), 4.13-4.40(1H, m), 7.43-7.54(3H, m), 7.81-7.84(2H, m), 8.00-8.11(1H, m), 8.51-8.60(1H, m)
질량(m/z) : 573(M++1)
[실시예 102]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2-아세틸아미노메틸-β-알라닌
IR(필름) : 3325, 2920, 2850, 1720, 1640㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.86-4.08(2H, m), 1.17(9H, s), 1.17-1.47(4H, m), 1.60-1.71(5H, m), 1.91(3H, s), 2.28-2.40(2H, m), 2.51-2.94(6H, m), 3.14-3.44(4H, m), 3.76-4.39(4H, m), 7.89-8.03(2H, m)
질량(m/z) : 511(M++1)
[실시예 103]
디클로로메탄(6㎖)중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌(0.6g), n-펜틸알콜(0.16㎖) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(16㎎)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.27g)을 0℃에서 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 용액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 물에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화된 수성 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 연속적으로 진공하에 증발시킨다. 잔사를 AcOEt : 헥산(1 : 1)으로 용출시키는 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 n-펜틸 에스테르를 무색 오일(0.65g, 94.0%)로서 수득한다.
IR(필름) : 2900, 2825, 1710, 1640, 1600㎝-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.89-0.97(3H, m), 1.26-1.40(7H, m), 1.46(9H, s), 1.61-1.79(6H, m), 1.92-2.05(1H, m), 2.28(1H, d, J=2.3Hz), 2.24-2.38(2H, m), 2.68-2.86(4H, m), 3.23-3.39(2H, m), 3.64-4.26(6H, m), 5.05-5.16(1H, m), 6.22(1H, d, J=15.2Hz), 6.82(1H, dd, J=15.2 및 6.6Hz), 7.07-7.16(1H, m)
질량(m/z) : 532(M++1)
하기 화합물[실시예 104]은 실시예 103의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 104]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 n-부틸 에스테르
NMR(CDCl3, δ) : 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.33(2H, d, J=7.3Hz), 1.36-1.45(3H, m), 1.46(9H, s), 1.56-1.77(4H, s), 1.90-2.05(2H, m), 2.20-2.31(2H, m), 2.28(1H, d, J=2.4Hz), 2.60-2.81(4H, m), 4.06-4.18(5H, m), 5.05-5.13(1H, m), 6.23(1H, d, J=15.1Hz), 6.82(1H, dd, J=6.7 및 15.1Hz)
질량(m/z) : 518(M++1)
[실시예 105]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 페닐 에스테르
IR(필름) : 2930, 2850, 1730, 1650, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.26-1.40(2H, m), 1.46(9H, s), 1.45-1.89(8H, m), 1.95-2.04(1H, m), 2.20-2.39(1H, m), 2.25(1H, d, J=2.4Hz), 2.67-2.91(4H, m), 2.97(2H, t, J=7.0Hz), 3.20-3.41(1H, m), 4.07-4.17(3H, m), 4.36(2H, t, J=7.0Hz), 5.01-5.13(1H, m), 6.23(1H, d, J=15.2Hz), 6.82(1H, dd, J=15.2 및 6.7Hz), 7.21-7.51(6H, m)
질량(m/z) : 566(M++1)
[실시예 106]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-β-알라닌 n-부틸 에스테르
IR(필름) : 2920, 2855, 1725, 1680, 1650, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 0.94(3H, t, J=7.2Hz), 1.27-1.79(12H, m), 1.46(9H, s), 1.90-2.01(1H, m), 2.23-2.36(2H, m), 2.52(2H, t, J=6.1Hz), 2.70-2.81(2H, m), 3.29(1H, dd, J=13.5 및 9.3Hz), 3.65-3.76(3H, m), 4.10(2H, t, J=6.6Hz), 4.00-4.20(3H, m), 6.22(1H, d, J=15.2Hz), 6.55-6.68(1H, m), 6.81(1H, dd, J=15.2 및 6.7Hz)
질량(m/z) : 494(M++1)
[실시예 107]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)- 아세틸아미노-β-알라닌 n-펜틸 에스테르
IR(필름) : 2910, 2850, 1720, 1640㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 0.91(3H, , J=6.6Hz), 1.00-1.22(2H, m), 1.31-1.36(4H, m), 1.45(9H, s), 1.40-1.77(13H, m), 2.04-2.09(3H, m), 2.34-2.51(3H, m), 2.60-2.74(2H, m), 3.20-3.49(2H, m), 3.57-3.75(2H, m), 4.02-4.25(5H, m), 4.57-4.80(1H, m), 6.88-7.20(1H, m)
질량(m/z) : 467(M+-Boc+1)
[실시예 108]
디메틸포름아미드(5㎖)중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌(0.5g)의 용액에 K2CO3(75㎎)을 0℃에서 교반하에 가하고, 15분 동안 교반시킨 다음 디메틸포름아미드(3㎖)중의 피발산 요오드메틸 에스테르(0.61g)을 혼합물에 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 연속적으로 진공하에 증발시킨다. 잔사를 CHCl3;MeOH(98:2)로 용출시키는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 피발로일옥시메틸 에스테르를 무색 오일(0.37g, 59.3%)로서 수득한다.
IR(필름) : 2960, 2920, 2850, 1745, 1650, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.22(9H, s), 1.32-1.60(3H, m), 1.46(9H, s), 1.69-1.80(3H, m), 1.89-2.03(2H, m), 2.16-2.40(5H, m), 2.28(1H, d, J=2.4Hz), 2.70-2.85(4H, m), 3.33-3.51(1H, m), 4.04-4.18(3H, m), 5.04-5.17(1H, m), 5.77(2H, s), 6.24(1H, d, J=15.1Hz), 6.83(1H, dd, J=15.1 및 6.6Hz)
질량(m/z) : 576(M++1)
하기 화합물은 실시예 108의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 109]
N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-β-알라닌 피발로일옥시메틸 에스테르
IR(필름) : 2960, 2930, 2855, 1750, 1670, 1650, 1600㎝-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.21(9H, s), 1.21-2.05(8H, m), 1.46(9H, s), 2.21-2.39(2H, m), 2.58(2H, t, J=6.1Hz), 2.70-2.83(2H, m), 3.23-3.78(5H, m), 4.07-4.20(3H, m), 5.76(2H, d, J=2.4Hz(, 6.22(1H, d, J=15.2Hz), 6.65-6.79(1H, m), 6.81(1H, dd, J=15.2 및 6.7Hz)
질량(m/z) : 552(M++1)
[실시예 110]
에틸 아세테이트(2㎖)중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2-하이드록시메틸-β-알라닌(0.24g)의 용액에 에틸 아세테이트(1.3㎖)중의 4N HCl을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2-하이드록시메틸-β-알라닌 하이드로클로라이드(0.17g, 82.0%)를 수득한다.
IR(KBr 펠렛) : 3440, 2947, 2866, 1728, 1659㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.49-1.83(7H, m), 1.92-2.08(4H, m), 2.40-2.69(4H, m), 2.78-2.92(2H, m), 2.99-3.29(3H, m), 3.38-3.55(3H, m), 3.78(2H, d, J=5.9Hz), 3.92-4.18(1H, m), 4.25-4.37(1H, m), 6.46(1H, dd, J=15.8hz), 6.58-6.71(1H, m)
질량(m/z) : 368(M+유리+1)
하기 화합물[실시예 111 내지 124]는 실시예 110의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 111]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 하이드로클로라이드
IR(KBr 펠렛) : 2954, 2729, 2360, 2337, 1724, 1655㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.52-1.75(4H, m), 1.84-1.93(2H, m), 2.01-2.07(2H, m), 2.51-2.68(2H, m), 2.74(1H, d, J=2.3Hz), 2.85(2H, dd, J=7.0과 2.9Hz), 3.00-3.25(3H, m), 3.40-3.51(2H, m), 4.08-4.20(1H, m), 4.39-4.49(1H, m), 4.64-4.98(3H, m), 6.46(1H, d, J=15.6Hz), 6.64(1H, dd, J=15.6 및 6.2Hz)
질량(m/z) : 362(M+유리+1)
[α]25 D=37.97°(C=1.0, MeOH)
[실시예 112]
3-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산 하이드로클로라이드
IR(KBr 펠렛) : 2951, 2862, 2729, 1711, 1655㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.50-2.10(10H, m), 2.36-2.76(2H, m), 2.91-3.70(5H, m), 3.84-4.49(2H, m), 6.46(1H, dd, J=15.5와 2.2Hz), 6.56-6.72(1H, m), 7.48(1H, td, J=7.9와 2.2Hz), 7.66(1H, d, J=8.3Hz), 7.79(1H, d, 6.6Hz), 8.01(1H, d, J=1.8Hz)
질량(m/z) : 386(M+유리+1)
[실시예 113]
2-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산 하이드로클로라이드
IR(KBr 펠렛) : 3425, 2947, 2862, 2729, 1691, 1655㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.47-2.10(8H, m), 2.29-2.79(3H, m), 2.89-4.46(8H, m), 6.39-6.72(2H, m), 7.56(2H, d, J=8.7Hz), 7.97(2H, dd, J=8.8 및 2.1Hz)
질량(m/z) : 386(M+유리+1)
[α]25 D=34.70°(C=1.0, MeOH)
[실시예 114]
2-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산 하이드로클로라이드
IR(KBr 펠렛) : 3425, 2947, 2862, 2821, 2727, 1682, 1657㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.51-2.16(9H, m), 2.40-2.80(2H, m), 2.95-3.50(6H, m), 3.62-4.08(2H, m), 6.44-6.69(2H, m), 7.26-7.36(1H, m), 7.53-7.66(1H, m), 7.87-8.03(2H, m)
질량(m/z) : 386(M+유리+1)
[α]25 D=7.53°(C=1.0, MeOH)
[실시예 115]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)벤조일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 2821, 1720, 1655, 1599, 1579㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.32-1.47(1H, m), 1.54-1.99(8H, m), 2.33-2.46(1H, m), 2.54-2.65(3H, m), 2.80-3.07(5H, m), 3.19(1H, d, J=2.0Hz), 3.30-3.40(2H, m), 4.32-4.44(1H, m), 4.73-4.87(1H, m), 7.21-7.45(4H, m), 8.49-8.57(1H, m)
질량(m/z) : 412(M+유리+1)
[α]25 P=40.47°(C=1.0, MeOH)
[실시예 116]
N-[(R)-1-[4-(4-피페리딜)벤조일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 2929, 1728, 1649, 1605㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.30-1.97(9H, m), 2.25-2.41(1H, m), 2.54-2.64(2H, m), 2.82-3.08(5H, m), 3.19(1H, d, J=2.3Hz), 3.29-3.41(2H, m), 4.24-4.44(1H, m), 4.75-4.87(1H, m), 7.29(2H, d, J=8.3Hz), 7.35(2H, d, J=8.3Hz), 8.43-8.51(1H, m), 8.95-9.11(2H, br)
질량(m/z) : 412(M+유리+1)
[α]25 D=49.77°(C=1.0, MeOH)
[실시예 117]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 펜에틸 에스테르 하이드로클로라이드
IR(KBr 펠렛) : 3412, 3278, 3028, 2951, 2864, 2725, 1734, 1655㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.46-2.27(9H, m), 2.41-3.43(12H, m), 3.56-3.72(2H, m), 4.10-4.64(4H, m), 6.53-6.88(2H, m), 7.25-7.35(5H, m)
질량(m/z) : 466(M+유리+1)
[실시예 118]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-β-알라닌 n-에스테르 하이드로클로라이드
IR(KBr 펠렛) : 3415, 3059, 2956, 2870, 2725, 1730, 1653㎝-1
NMR(D20, δ) : 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.85(10H, m), 1.93-2.09(3H, m), 2.39-2.69(2H, m), 2.57(2H, t, J=6.4Hz), 2.92-3.27(2H, m), 3.10(2H, td, J=12.7과 2.8Hz), 3.32-3.53(4H, m), 3.93-4.40(2H, m), 4.12(2H, t, J=6.5Hz), 6.48(1H, d, J=15.5Hz), 6.66(1H, dd, J=15.5 및 6.2Hz)
질량(m/z) : 394(M+유리+1)
[실시예 119]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-β-알라닌 1-(사이클로헥실옥시카보닐)-에틸 에스테르 하이드로클로라이드
IR(KBr 펠렛) : 3425, 3377, 3271, 3070, 2941, 2862, 2810, 2729, 1757, 1653㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.19-2.08(18H, m), 1.50(3H, d, J=5.3Hz), 2.34-2.62(5H, m), 2.80-2.93(1H, m), 3.03-3.15(3H, m), 3.25-3.63(4H, m), 4.00-4.49(2H, m), 4.56-4.66(1H, m), 6.49(1H, d, J=15.6Hz), 6.66(1H, dd, J=15.6 및 6.2HZ), 6.61-6.71(1H, m)
질량(m/z) : 508(M+유리+1)
[실시예 120]
(-)-N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3-사이클로프로필-β-알라닌 하이드로클로라이드
IR(KBr 펠렛) : 3444, 3392, 3076, 3008, 2949, 2866, 2731, 1732, 1716, 1649, 1622㎝-1
NMR(D20, δ) : 0.24-0.34(2H, m), 0.93-1.09(1H, m), 1.36-1.84(9H, m), 1.91-2.03(3H, m), 2.32-2.82(9H, m), 2.92-3.03(3H, m), 3.11-3.46(2H, m), 3.53-3.65(1H, m), 3.76-3.93(1H, m), 4.08-4.27(1H, m)
질량(m/z) : 380(M+유리+1)
[실시예 121]
3-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산 하이드로클로라이드
IR(KBr 펠렛) : 3444, 2949, 2866, 2731, 1713, 1684, 1653, 1614㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.23-1.69(7H, m), 1.81-2.11(6H, m), 2.42-2.75(3H, m), 2.85-3.31(3H, m), 3.37-3.56(2H, m), 3.79-4.36(2H, m), 7.48(1H, td, J=7.9 및 2.9Hz), 7.64-7.69(1H, m), 7.76-7.80(1H, m), 8.02(1H, s)
질량(m/z) : 388(M+유리+1)
[실시예 122]
4-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산 하이드로클로라이드
IR(KBr 펠렛) : 3101, 2947, 2862, 1691㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.28-1.69(6H, m), 1.77-2.09(5H, m), 2.40-2.78(4H, m), 2.84-2.98(2H, m), 3.11-3.46(4H, m), 3.78-4.31(2H, m), 7.58(2H, dd, J=8.7 및 1.4Hz), 8.00(2H, dd, J=8.7 및 1.8Hz)
질량(m/z) : 388(M+유리+1)
[α]25 D=-24.4°(C=1.0, MeOH)
[실시예 123]
2-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산 하이드로클로라이드
IR(KBr 펠렛) : 3417, 2947, 2862, 2731, 1686, 1609㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.28-20.9(11H, m), 2.49-2.76(2H, m), 2.86-3.49(6H, m), 3.51-4.40(4H, m), 7.30(1H, t, J=7.5Hz), 7.62(1H, t, J=7.9Hz), 7.89-8.02(2H, m)
질량(m/z) : 388(M+유리+1)
[α]25 D=-8.85°(C=1.0, MeOH)
[실시예 124]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2-하이드록시메틸-β-알라닌 하이드로클로라이드
IR(KBr 펠렛) : 3419, 3064, 2945, 2866, 1726, 1643, 1620㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.36-20.9(13H, m), 2.38-2.53(3H, m), 2.81-3.03(4H, m), 3.12-3.52(5H, m), 3.78(2H, d, J=5.9Hz), 3.86-3.93(1H, m), 4.11-4.30(1H, m)
질량(m/z) : 370(M+유리+1)
[실시예 125]
에틸 아세테이트(10㎖) 중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-(3,4-디메톡시펜에틸)-β-알라닌(1.33g)의 용액에서 0℃에서 1,4-디옥산중의 4N HCl(5.53㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고, 물에 용해시켜 포화된 수성 NaHCO3로 중화시키고, 이소프로판올 : H2O=(1:1)로 용출시키는 HP-20의 수지를 사용하여 탈염시킨 후에, 동결 건조시켜 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴로릴]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-(3,4-디메톡시펜에틸)-β-알라닌을 백색 분말로서 수득한다(0.88g, 79.4%).
IR(뉴졸) : 3400, 1635, 1600㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.41-2.05(10H, m), 2.18-2.68(4H, m), 2.40(2H, d, J=7.3Hz), 2.97-3.12(4H, m), 3.23-3.50(3H, m), 3.82(3H, s), 3.85(3H, s), 3.87-4.20(3H, m), 6.38-6.68(2H, m), 6.80-6.98(3H, m)
질량(m/z) : 502(M++1)
[α]25 D=48.7°(C=1.0, MeOH)
하기 화합물 [실시예 126 내지 143]은 실시예 125의 방법과 유사한 방법에 따라서 수득한다.
[실시예 126]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-(4-메톡시펜에틸)-β-알라닌
IR(Nujol) : 3445, 1645, 1600㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.41-2.05(10H, m), 2.18-2.68(4H, m), 2.40(2H, d, J=7.3Hz), 2.97-3.12(4H, m), 3.23-3.50(3H, m), 3.82(3H, s), 3.85(3H, s), 3.87-4.20(3H, m), 6.38-6.68(2H, m), 6.80-6.98(3H, m)
질량(m/z) : 472(M++1)
C26H37N3O5·0.3H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C 65.47, H 7.94, N 8.81
실측치 : C 65.36, H 7.92, N 8.92
[실시예 127]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-메톡시메틸-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 2939, 2862, 1652㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.45-1.88(6H, m), 1.93-2.12(3H, m), 2.26-2.67(4H, m), 2.92-3.23(3H, m), 3.36(3H, s), 3.31-3.49(4H, m), 3.90-4.20(2H, m), 4.27-4.39(2H, m), 6.47(1H, d, J=15.7Hz), 6.59-6.72(1H, m)
질량(m/z) : 382(M++1)
[실시예 128]
(-)-N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-사이클로프로필-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 3444, 3392, 3082, 3012, 2949, 2862, 1653㎝-1
NMR(D20, δ) : 0.20-0.32(2H, m), 0.39-0.59(2H, m), 0.93-1.01(1H, m), 1.45-2.08(9H, m), 2.40-2.67(4H, m), 2.96-3.65(7H, m), 3.88-4.27(2H, m), 6.48(1H, d, J=15.7Hz), 6.65(1H, dt, J=15.7과 5.89Hz)
질량(m/z) : 378(M++1)
[α]25 D=-73.6°(C=1.0, MeOH)
C20H31N3O4·0.2H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C 58.09, H 8.53, N 10.16
실측치 : C 58.32, H 8.45, N 10.16
(+)-N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3-사이클로프로필-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 3471, 3412, 3365, 3802, 3007, 2949, 2862, 1653㎝-1
NMR(D20, δ) : 0.18-0.35(2H, m), 0.38-0.58(2H, m), 0.90-1.08(1H, m), 1.42-2.12(9H, m), 2.33-2.69(4H, m), 3.01-3.66(7H, m), 4.00-4.32(2H, m), 6.47(1H, d, J=15.6Hz), 6.59-6.72(1H, m)
질량(m/z) : 378(M++1)
[α]20 D=-73.6°(C=1.0, MeOH)
C20H31N3O4·2.3HzO에 대한 원소분석;
계산치 : C 57.34, H 8.57, N 10.03
실측치 : C 57.26, H 8.73, N 9.86
[실시예 129]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-에티닐-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 3415, 3271, 3051, 2947, 2860, 2748, 1655㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.41-1.87(6H, m), 1.95-2.09(3H, m), 2.39-2.70(5H, m), 3.02-3.29(4H, m), 3.40-3.50(3H, m), 3.92-4.34(2H, m), 6.47(1H, d, J=15.6Hz), 6.59-6.71(1H, m)
질량(m/z) : 362(M++1)
[α]25 D=-29.27°(C=1.0, MeOH)
C19H27N3O4·1.5H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C 58.75, H 7.78, N 10.82
실측치 : C 58.79, H 7.96, N 10.56
[실시예 130]
N-[(S)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 3444, 3275, 2947, 2862, 1653㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.43-1.85(6H, m), 1.93-2.10(3H, m), 2.42-2.70(5H, m), 3.03-3.51(7H, m), 3.90-4.36(2H, m), 6.48(1H, d, J=15.6Hz), 6.59-6.72(1H, m)
질량(m/z) : 362(M++1)
[α]25 D=25.4°(C=1.0, MeOH)
C19H27N3O4·1.9H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C 57.68, H 7.85, N 10.62
실측치 : C 57.61, H 8.10, N 10.41
N-[(S)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(R)-에티닐-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 3439, 3259, 3049, 2945, 2860, 1655㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.41-1.89(6H, m), 1.99-2.09(3H, m), 2.39-2.67(5H, m), 3.01-3.15(3H, m), 3.17-3.50(4H, m), 3.92-4.37(2H, m), 6.46(1H, d, J=15.7Hz), 6.59-6.67(1H, m)
질량(m/z) : 362(M++1)
[α]25 D=79.23°(C=1.0, MeOH)
C19H27N3O4·1.6H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C 58.21, H 7.82, N 10.72
실측치 : C 58.35, H 8.23, N 10.48
[실시예 131]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2-벤질옥시메틸-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 3514, 3433, 3317, 3265, 2939, 2860, 1657㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.37-20.9(8H, m), 2.26-2.43(1H, m), 2.45-2.63(1H, m), 2.69-2.81(1H, m), 2.85-3.28(4H, m), 3.35-3.50(4H, m), 3.56-3.78(2H, m), 3.85-4.00(1H, m), 4.08-4.33(2H, m), 4.55(2H, s), 6.35-6.70(2H, m), 7.44(5H, s)
질량(m/z) : 458(M++1)
[실시예 132]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 1750, 1670㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.05-1.90(8H, m), 1.56(3H, s), 2.05-3.05(8H, m), 2.37(1H, d, J=2.2Hz), 3.05-3.25(2H, m), 3.35-3.80(2H, m), 3.80-4.05(1H, m), 5.13(1H, d, J=7.6Hz)
질량(m/z) : 376(M++1)
[실시예 133]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-메틸크릴로일]-3-피페리딜카보닐]-3,3-디메틸-β-알라닌
NMR(CDCl3, δ) : 1.25-2.15(12H, m), 1.39(6H, s), 2.20-2.60(5H, m), 2.75-3.10(3H, m), 3.10-3.55(3H, m), 3.75-4.00(1H, m), 4.05-4.35(1H, m)
질량(m/z) : 368(M++1)
[실시예 134]
N-[(R)-1-[2-(4-피페리딜)-(1R*, 2S*)-사이클로프로판-1-일-카보닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌
IR(Nujol) : 1600㎝-1
NMR(D20, δ) : 0.45-0.70(1H, m), 0.70-1.05(3H, m), 1.05-1.85(9H, m), 1.85-2.45(4H, m), 2.45-2.75(3H, m), 2.75-3.05(1H, m), 3.05-3.25(3H, m), 3.70-4.10(2H, m)
질량(m/z) : 376(M++1)
[실시예 135]
N-[(R)-3-(4-피페리딜)-3-메틸-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-β-알라닌
IR(Nujol) : 1640㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.35-2.15(9H, m), 1.76(3H, s), 2.20-2.55(2H, m), 2.55-2.75(3H, m), 2.85-3.60(6H, m), 3.65-4.00(1H, m), 4.05-4.35(1H,m), 5.88(1H, m)
질량(m/z) : 376(M++1)
[실시예 136]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
IR(KBr 펠렛) : 3427, 3269, 3049, 2941, 2862, 2742, 1732, 1655㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.10(3H, t, J=7.2Hz), 1.32-1.68(6H, m), 1.75-1.89(3H, m), 2.23-2.54(3H, m), 2.59-3.14(6H, m), 3.23-3.30(3H, m), 3.37-4.19(2H, m), 4.03(2H, q, J=7.2Hz), 4.76-4.86(1H, m), 6.30(1H, d, J=15.6Hz), 6.43-6.57(1H, m)
질량(m/z) : 390(M++1)
C21H31N3O4·2.7H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C 57.57, H 8.37, N 9.59
실측치 : C 57.89, H 8.13, N 9.19
[실시예 137]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 n-부틸 에스테르
NMR(D20, δ) : 0.92(3H, t, J=7.2Hz), 1.24-1.41(5H, m), 1.59-1.76(2H, m), 2.18-2.30(2H, m), 2.58-2.82(5H, m), 3.11-3.18(2H, m), 3.83(2H, d, J=7.2Hz), 5.16-5.19(1H, m), 6.15(1H, d, J=15.4Hz), 6.25-6.40(1H, m)
질량(m/z) : 418(M++1)
[실시예 138]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2-벤질옥시메틸-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 3398, 2937, 2862, 1635㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.25-2.00(12H, m), 2.24-2.50(3H, m), 2.69-3.03(4H, m), 3.08-3.32(1H, m), 3.32-3.47(4H, m), 3.56-3.88(3H, m), 4.11-4.27(1H, m), 4.50(2H, s), 7.42(5H, s)
질량(m/z) : 460(M++1)
[실시예 139]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-메톡시메틸-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 3074, 2935, 2862, 1624㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.31-1.86(9H, m), 1.93-2.05(3H, m), 2.26-2.54(5H, m), 2.76-3.05(3H, m), 3.15-3.50(2H, m), 3.37(3H, s), 3.48(2H, d, J=6.3Hz), 3.79-3.97(1H, m), 4.15-4.44(2H, m)
질량(m/z) : 384(M++1)
[실시예 140]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2-벤조일아미노메틸-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 3381, 3311, 3064, 2937, 2862, 1643㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.27-1.99(12H, m), 2.35-2.57(3H, m), 2.72-3.08(4H, m), 3.13-3.49(5H, m), 3.56(2H, d, J=6.7Hz), 3.80-4.31(3H, m), 7.50-7.63(3H, m), 7.75-7.79(2H, m)
질량(m/z) : 473(M++1)
[실시예 141]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2-아세틸아미노메틸-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 3444, 3086, 2939, 2862, 1647㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.30-1.94(11H, m), 2.06(3H, s), 2.36-2.70(4H, m), 2.77-3.04(3H, m), 3.13-3.45(7H, m), 3.83-4.00(2H, m), 4.15-4.38(2H, m)
질량(m/z) : 411(M++1)
[실시예 142]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3,3-디메틸-β-알라닌
NMR(D20, δ) : 1.25-1.90(8H, m), 1.39(6H, s), 1.90-2.10(3H, m), 2.20-2.65(5H, m), 2.70-3.10(3H, m), 3.10-3.55(3H, m), 3.70-4.05(1H, m), 4.15-4.40(1H, m)
질량(m/z) : 368(M++1)
[실시예 143]
N-[(R)-1-[3-(1,2,3,6-테트라하이드로-4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르
NMR(D20, δ) : 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.55-1.94(5H, m), 2.24-2.65(5H, m), 2.74(1H, md, J=2.4Hz), 2.80-3.00(6H, m), 3.30-3.42(3H, m), 3.64(1H, br), 3.83-3.90(1H, m), 4.12-4.28(1H, m), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 5.48(1H, br)
질량(m/z) : 390(M++1)
[실시예 144]
에틸 아세테이트(6㎖)중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 n-펜틸 에스테르(0.65g)의 용액에 0℃에서 1,4-디옥산중의 4N HCl(3.06㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과하여 에테르로 세척하고, 물에 용해시켜 포화된 수성 NaHCO3로 중화시키고, 이소프로판올 : H2O=(1:1)로 용출시키는 HP-20의 수지를 사용하여 탈염시킨 후에, 동결 건조시켜 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 n-펜틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다(184㎎, 32.2%)
IR(KBr 펠렛) : 3417, 3294, 3035, 2958, 2939, 2864, 2727, 1734, 1655㎝-1
NMR(D20, δ) : 0.76-0.83(3H, m), 1.18-1.32(4H, m), 1.39-1.76(7H, m), 1.88-2.00(3H, m), 2.31-2.58(2H, m), 2.67(1H, d, J=2.4Hz), 2.75-3.20(4H, m), 3.29-3.42(3H, m), 3.80-4.27(2H, m), 4.07(2H, d, J=6.5Hz), 4.55-4.93(2H, m), 6.38(1H, d, J=15.2Hz), 6.51-6.63(1H, m)
질량(m/z) : 432(M+유리+1)
하기 화합물은 실시예 144의 방법과 유사한 방법에 따라서 수득된다.
[실시예 145]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-아세틸아미노-β-알라닌 n-펜틸 에스테르 하이드로클로라이드
IR(KBr 펠렛) : 3439, 3390, 3359, 3064, 2956, 2941, 2864, 2731, 1738, 1653, 1622㎝-1
NMR(D20, δ) : 0.85-0.93(3H, m), 1.30-1.38(3H, m), 1.43-1.88(9H, m), 1.95-2.05(6H, m), 2.34-2.54(2H, m), 2.85-3.08(2H, m), 3.14-3.46(8H, m), 4.10-4.38(2H, m), 4.54-5.01(7H, m)
질량(m/z) : 467(M+유리+1)
[실시예 146]
1N HCl(0.94㎖)중의 N-[(R)-1-[3-(1-벤질옥시카보닐-4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-아세틸아미노-β-알라닌(0.5g) 및 테트라하이드로푸란(5㎖)중의 10% Pd-C(0.1g)의 혼합물을 대기압에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거한 후에, 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 포화된 수성 NaHCO3로 중화시키고, 이소프로판올 : H2O=(1:1)로 용출시키는 HP-20의 수지를 사용하여 탈염시킨 후에, 동결 건조시켜 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-아세틸아미노-β-알라닌을 수득한다(0.34g, 91.0%)
IR(KBr 펠렛) : 2943, 2862, 1608㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.31-1.88(8H, m), 1.94-2.03(4H, m), 2.03(3H, s), 2.39-2.54(3H, m), 2.80-3.05(3H, m), 3.19-3.48(5H, m), 3.63-3.74(1H, m), 3.81-3.95(1H, m), 4.18-4.34(1H, m), 4.35-4.41(1H, m)
C19H31N4O5·1.6H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C 53.66, H 8.34, N 13.17
실측치 : C 53.63, H 8.56, N 13.03
하기 화합물들[실시예 147 내지 148]은 실시예 146의 방법과 유사한 방법에 따라서 수득된다.
[실시예 147]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-벤조일아미노-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 2943, 2862,1643㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.20-1.96(13H, m), 2.22-2.45(3H, m), 2.70-3.02(3H, m), 3.08-3.27(1H, m), 3.35-3.46(2H, m), 3.58-3.80(3H, m), 4.13-4.19(1H, m), 4.57-4.70(1H, m), 7.51-7.70(3H, m), 7.78-7.86(2H, m)
C24H34N4O5·1.1H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C 60.26, H 7.63, N 11.71
실측치 : C 60.22, H 7.64, N 11.65
[실시예 148]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-(4-메톡시벤조일아미노)-β-알라닌
IR(KBr 펠렛) : 2943, 2860, 1632, 1608㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.19-1.59(7H, m), 1.65-2.00(6H, m), 2.20-2.29(1H, m), 2.37-2.45(2H, m), 2.71-3.04(3H, m), 3.12-3.25(1H, m), 3.35-3.49(2H, m), 3.60-3.82(3H, m), 3.89(3H, s), 4.08-4.20(1H, m), 4.55-4.66(1H, m), 7.09(2H, dd, J=8.9 및 2.9Hz), 7.80(2H, dd, J=8.8과 1.9Hz)
C25H36N4O6·1.4H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C 58.44, H 7.61, N 10.90
실측치 : C 58.43, H 7.73, N 10.85
[실시예 149]
3-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산 하이드로클로라이드(1g)의 용액을 포화된 수성 NaHCO3로 중화시키고, H2O : 이소프로판올(1:1)로 용출시키는 HP-20의 수지를 사용하여 탈염시킨 후, 동결 건조하여 3-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산을 수득한다(732㎎, 80.1%).
IR(KBr 펠렛) : 2860, 1678, 1616㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.20-1.69(6H, m), 1.77-2.09(5H, m), 2.32-2.50(2H, m), 2.56-2.94(3H, m), 3.14-3.38(4H, m), 3.53-3.93(2H, m), 4.16-4.23(1H, m), 7.47(1H, t, J=7.8Hz), 7.62-7.72(2H, m), 7.84-7.87(1H, m)
질량(m/z) : 388(M++1)
[α]25 D=18.63°(C=1.0, MeOH)
C21H29N3O4·1.7H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C 60.33, H 7.81, N 10.05
실측치 : C 60.42, H 8.35, N 9.97
하기 화합물들[실시예 150 내지 152]은 실시예 149의 방법과 유사한 방법에 따라서 수득된다.
[실시예 150]
3-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산
IR(KBr 펠렛) : 2860, 1676, 1655, 1608㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.35-1.96(8H, m), 2.26-2.76(3H, m), 2.87-3.21(3H, m), 3.28-3.53(2H, m), 3.68-3.98, 4.38-4.44(합계 3H, m), 6.41(1H, dd, J=15.4H 와 4.8Hz), 6.60(1H, td, J=15.4 및 6.1Hz), 7.46(1H, t, J=7.9Hz), 7.62-7.71(2H, m), 7.77-7.84(1H, m)
질량(m/z) : 386(M++1)
[α]25 D=-19.97°(C=1.0, MeOH)
C21H27N3O4·1.9H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C 60.10, H 7.40, N 10.01
실측치 : C 60.05, H 7.73, N 9.85
[실시예 151]
4-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산
IR(Nujol) : 1660, 1650, 1600㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.36-1.74(4H, m), 1.83-2.09(4H, m), 2.19-2.34(1H, m), 2.50-2.70(1H, m), 2.77-3.49(6H, m), 3.59-3.68(1H, m), 3.81-4.00(2H, m), 6.44-6.60(2H, m), 7.51(2H, d, J=8.5Hz), 7.88(2H, d, J=8.6Hz)
질량(m/z) : 386(M++1)
[α]25 D=-46.0°(C=1.0, MeOH)
C21H27N3O4·2.4H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C 58.84, H 7.48, N 9.80
실측치 : C 58.90, H 7.66, N 9.61
[실시예 152]
4-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]아미노벤조산
IR(KBr 펠렛) : 3477, 3051, 2943, 2862, 1680, 1624, 1603㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.27-1.73(6H, m), 1.81-2.10(5H, m), 2.45-2.54(2H, m), 2.72-2.93(3H, m), 3.29-3.54(4H, m), 3.69-4.20(3H, m), 7.54(2H, d, J=8.6Hz), 7.89(2H, d, J=8.6Hz)
질량(m/z) : 388(M++1)
[α]25 D=-28.8°(C=1.0, MeOH)
C21H29N3O4·2.1H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C 59.31, H 7.87, N 9.88
실측치 : C 59.21, H 8.20, N 9.72
[실시예 153]
물(4㎖)중의 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-트리플루오로아세틸아미노-β-알라닌 트리플루오로아세테이트의 용액에 Pd/C (10% 무수, 16㎎)을 가하고, 혼합물을 실온에서 수소하에 대기압에서 4시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과 제거한 후에, 여액을 진공하에 증발시켜 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-트리플루오로아세트아미노-β-알라닌 트리플루오로아세테이트를 무색 오일(45㎎, 54.9%)로서 수득한다.
IR(Neat) : 1720㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.20-2.15(11H, m), 2.35-2.65(3H, m), 2.45-3.10(3H, m), 3.05-3.30(1H, m), 3.30-3.50(2H, m),3.60-4.00(3H, m), 4.05-4.40(1H, m), 4.50-4.70(1H, m)
하기 화합물[실시예 154 내지 155]은 실시예 153의 방법과 유사한 방법에 따라서 수득된다.
[실시예 154]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-2(S)-[4-트리플루오로메틸)벤조일아미노]-β-알라닌
IR(Nujol) : 1610㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.20-2.10(11H, m), 2.20-2.60(3H, m), 2.65-3.55(6H, m), 3.55-3.95(3H, m), 4.00-4.25(1H, m), 4.50-4.75(2H, m), 7.84-7.97(4H, m)
질량(m/z) : 527(M++1)
[실시예 155]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-트리플루오로아세틸아미노메틸)-β-알라닌 트리플루오로아세테이트
IR(Nujol) : 1710㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.20-2.05(12H, m), 2.25-2.85(6H, m), 2.85-3.10(3H, m), 3.10-3.55(5H, m), 3.70-3.95(1H, m), 4.05-4.30(1H, m), 4.30-4.60(1H, m)
질량(m/z) : 465(M++1)
[실시예 156]
에틸 아세테이트(1.5㎖)중의 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-트리플루오로아세틸아미노-β-알라닌 에틸 에스테르(334㎎, 0.58mmol)의 교반된 용액에 에틸 아세테이트(1.0㎖, 4mmol)중의 4N-염화수소의 용액을 가한다. 용액을 2시간동안 주위 온도에서 교반시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 0.1M 인산염 완충액(pH=7.3, 200㎖)에 용해시킨다. 용액에 돼지간 에스테라제(0.5㎖)를 가하고, 용액을 7일 동안 주위 온도에서 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-트리플루오로아세틸아미노-β-알라닌 트리플루오로아세테이트를 무색 오일(220㎎, 67.5%)로서 수득한다.
IR : 1720㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.35-1.90(5H, m), 1.90-2.15(3H, m), 2.35-2.70(2H, m), 2.80-3.15(3H, m), 3.15-3.40(1H, m), 3.40-3.55(2H, m), 3.60-4.05(4H, m), 4.05-4.45(1H, m), 6.49(1H, d, J=15.6Hz), 6.55-6.75(1H, m)
하기 화합물[실시예 157 내지 158]은 실시예 156의 방법과 유사한 방법에 따라서 수득된다.
[실시예 157]
N-[(R)-1-[3-(3-아제티디닐)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 트리플루오로아세테이트
IR(Nujol) : 1650㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.35-1.65(1H, m), 1.65-1.90(2H, m), 1.90-2.15(1H, m), 2.35-2.60(1H, m), 2.73(1H, d, J=2.5Hz), 2.75-2.95(2H, m), 2.95-3.50(2H, m), 3.70-4.00(2H, m), 4.00-4.40(5H, m), 4.85-5.15(1H, m), 6.54(1H, d, J=15.4Hz), 6.79(1H, dd, J=15.4 및 7.4Hz)
질량(m/z) : 334(M++1)
[실시예 158]
N-[(R)-1-[4-(3-아제티디닐)-(E)-2-부테노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 트리플루오로아세테이트
IR(Nujol) : 1720㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.35-2.10(5H, m), 2.30-2.55(1H, m), 2.59(1H, t, J=6.8Hz), 2.73(1H, d, J=2.3Hz), 2.75-3.50(5H, m), 3.80-4.35(6H, m), 4.85-5.00(1H, m), 6.42-6.65(2H, m)
질량(m/z) : 348(M++1)
[실시예 159]
에틸 아세테이트(4㎖)중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-에티닐-β-알라닌 피발로일옥시메틸 에스테르(0.39g)의 용액에 에틸 아세테이트중의 4N HCl을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시킨다. 침전물을 여과하고, 에틸 에세테이트로 세척한 다음 물에 용해시킨다. 용액을 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 : CH3CN(67:33)으로 용출시키는HPLC에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 피발로일옥시메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트(301.4㎎, 81.2%)를 수득한다.
IR(KBr 펠렛) : 3373, 3049, 2981, 2943, 2870, 2536, 1757, 1674, 1659, 1601㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.19(9H, s), 1.46-1.86(6H, m), 1.93-2.11(3H, m), 2.39-2.66(2H, m), 2.77(1H, d, J=2.4Hz), 2.90-2.95(2H, m), 3.00-3.30(4H, m), 3.40-3.52(3H, m), 3.90-4.13(2H, m), 5.78(2H, s), 6.64(1H, dd, J=15.5 및 6.2Hz)
질량(m/z) : 476(M++1)
하기 화합물[실시예 160 내지 161]은 실시예 159의 방법과 유사한 방법에 따라서 수득된다.
[실시예 160]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-β-알라닌 피발로일옥시메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
IR(KBr 펠렛) : 3325, 2978, 2870, 2750, 1757, 1657, 1603㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.19(9H, s), 1.40-2.12(10H, m), 2.37-2.59(2H, m), 2.66(2H, t, J=6.4Hz), 2.95-3.34(3H, m), 3.43-3.52(4H, m), 3.92-4.35(2H, m), 5.76(2H, s), 6.46(1H, d, J=15.5Hz), 6.64(1H, dd, J=15.5 및 6.2Hz)
질량(m/z) : 452(M+유리+1)
[실시예 161]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-트리플루오로아세틸아미노메틸-β-알라닌 트리플루오로아세테이트
IR(Nujol) : 1720,1650㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.35-2.15(9H, m), 2.30-2.80(4H, m), 2.80-3.60(9H, m), 3.75-4.05(1H, m), 4.05-4.25(1H, m), 4.35-4.60(1H, m), 6.43(1H, d, J=14.9Hz), 6.55-6.70(1H, m)
질량(m/z) : 463(M++1)
[실시예 162]
1N 수성 LiOH(3.0㎖)를 테트라하이드로푸란(5㎖)-EtOH(5㎖)중의 N-[(R)-1-[1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)-(Z)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르(1.0g)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서 물을 가한 다음 전체를 디에틸 에테르로 세척한다. 수성층을 20% 수성 KHSO4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다.
유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(5.1㎖)중의 4N HCl을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 디에틸 에테르를 가한다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물에 용해시킨다. 용액을 포화된 수성 NaHCO3로 중화시키고, 이소프로판올/물(0 내지 30%)로 용출시키는 HP-20 수지에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(Z)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌(0.5g, 67.8%)을 수득한다.
NMR(D20, δ) : 1.10-1.58(8H, m), 2.06-2.32(5H, m), 2.58-2.75(2H, m), 2.80-2.89(1H, m), 3.00-3.11(2H, m), 3.40-3.55(1H, m), 3.73-3.86(1H, m), 4.45-4.52(2H, m), 5.39-5.52(1H, m), 5.77(1H, dd, J=2.4 및 11.6Hz)
질량(m/z) : 362(M++1)
하기 화합물[실시예 163 내지 164]은 실시예 163의 방법과 유사한 방법에 따라서 수득된다.
[실시예 163]
N-[(R)-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-카보닐]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌
IR(Nujol) : 1660㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.40-2.35(5H, m), 2.35-2.80(1H, m), 2.45(1H, dd, J=7.0과 4.1Hz), 2.64(1H, d, J=7.6Hz), 3.05-3.50(2H, m), 3.17(2H, t-유사), 3.50-3.85(2H, m), 3.56(2H, t, J=6.2Hz), 7.20-7.50(3H, m)
질량(m/z) : 384(M++1)
[실시예 164]
N-[(R)-1-[1,2,3,4-테트라하이드로-4-피리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 하이드로클로라이드
NMR(D20, δ) : 1.51-1.96(5H, m), 2.26-2.50(5H, m), 2.60-2.68(6H, m), 2.86-3.07(1H, m), 3.18-3.44(3H, m), 3.65(1H, br), 3.83-3.95(1H, m), 4.09-4.30(1H, m), 5.49(1H, br)
질량(m/z) : 362(M++1)
[실시예 165]
1N 수성 LiOH(0.9㎖)를 테트라하이드로푸란(1.5㎖)-EtOH(1.5㎖)중의 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르(0.33g)의 용액에 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서 물을 가한 다음 전체를 디에틸 에테르로 세척한다. 수성층을 20% 수성 KHSO4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(5㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(2.5㎖)중의 4N HCl을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 디에틸 에테르를 가한다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 N-[(R)-1-[3-(1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 하이드로클로라이드(0.12g, 44.6 %)를 수득한다.
NMR(D20, δ) : 1.20-1.38(3H, m), 1.40-1.78(4H, m), 2.20-2.35(3H, m), 2.43(1H, dM J=2Hz), 2.55-2060(3H, m), 2.75-3.14(4H, m), 3.56-3.75(2H, m), 3.90-4.02(1H, m), 5.86(1H, br), 6.23(1H, d, J=15Hz), 6.88(1H, dd, J=2 및 15Hz)
질량(m/z) : 360(M+유리+1)
하기 화합물[실시예 166 내지 169]은 실시예 165의 방법과 유사한 방법에 따라서 수득된다.
[실시예 166)
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-(3-메틸-5-이속사졸릴)-β-알라닌 하이드로클로라이드
NMR(D20, δ) : 1.55-1.79(5H, m), 1.92-2.09(4H, m), 2.26(3H, s), 2.56-2.60(2H, m), 2.93-3.29(5H, m), 3.44-3.50(2H, m), 3.93-4.27(2H, m), 5.42-5.48(1H, m), 6.25(1H, s), 6.45(1H, d, J=15.5Hz), 6.57-6.72(1H, m)
질량(m/z) : 419(M++1)
[실시예 167]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-2(S)-[4-(트리플루오로메틸)벤조일아미노]-β-알라닌
IR(Nujol) : 1740, 1680㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.20-1.85(5H, m), 1.85-2.15(3H, m), 2.35-2.65(2H, m), 2.85-3.35(6H, m), 3.35-4.00(3H, m), 4.00-4.40(1H, m), 4.55-4.70(2H, m), 6.35(1H, dd, J=19.0과 16.0Hz), 6.50-6.66(1H, m), 7.85(2H, d, J=9.0Hz), 7.93(2H, d, J=9.0Hz)
질량(m/z) : 525(M++1)
[실시예 168]
N-[(R)-1-[4-(3-피페리딜)-(E)-2-부테노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β 알라닌
NMR(D20, δ) : 1.10-2.10(8H, m), 2.28(1H, t, J=6.8Hz), 2.35-3.55(10H, m), 2.67(1H, d, J=2.3Hz), 2.65-4.40(2H, m), 4.70-4.95(2H, m), 6.40-6.55(1H, m), 6.58-6.95(1H, m)
질량(m/z) : 476(M++1)
[실시예 169]
N-[(R)-1-[3-(1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-(3-메틸-5-이속사졸릴]-β-알라닌 하이드로클로라이드
NMR(D20, δ) : 1.28-1.66(5H, m), 2.06(3H, s), 2.06-2.09(4H, m), 2.19-2.39(3H, m), 2.62-2.84(5H, m), 3.04-3.10(3H, m), 3.37(2H, br), 5.17-5.24(1H, m), 5.99(1H, br)
질량(m/z) : 419(M++1)
[실시예 170]
LiOH(40㎎, 1.66mmol)을 테트라하이드로푸란(6.0㎖)-EtOH(6.0㎖)-H2O(6.0㎖)중의 N-[(R)-1-[4-(1-3급-부톡시카보닐-3-아제티디닐)부타노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 에틸 에스테르(663㎎, 1.39mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 이어서 물을 가한 다음 전체를 디에틸 에테르로 세척한다. 수성층을 5% 수성 KHSO4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 진공하에 증발시킨다. 트리플루오로아세트산(2㎖)를 잔사에 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 : CH3CH(14:86)으로 용출시키는 HPLC에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[4-(3-아제티디닐)부타노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 트리풀루오로아세테이트(250㎎, 38.8%)를 수득한다.
IR(Neat) : 1710, 1640㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.30-2.15(8H, m), 2.25-2.60(3H, m), 2.73(1H, d, J=2.3Hz), 2.90-3,45(5H, m), 3.65-3.95(3H, m), 4.00-4.30(3H, m)
질량(m/z) : 350(M++1)
[실시예 171]
트리플루오로아세트산(3㎖)를 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-3-아제티디닐)부타노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌(1.11g, 2.55mmol)에 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[3-(3-아제티디닐)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-에티닐-β-알라닌 트리플루오로아세테이트(270㎎, 23.6%)를 수득한다.
IR(Nujol) : 1650㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.30-2.15(7H, m), 2.20-2.60(3H, m), 2.73(1H, d, J=2.3Hz), 2.80-3,50(6H, m), 3.65-3.95(3H, m), 3.95-4.35(4H, m), 4.85-5.00(1H, m)
질량(m/z) : 336(M++1)
[실시예 172]
트리플루오로아세트산(3㎖)를 N-[(R)-1-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-아세틸아미노메틸-β-알라닌 3급-부틸 에스테르에 가한다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 포함된 수성 NaHCO3로 중화시키고, 이소프로판올/물(0 내지 50%)로 용출시키는 HP-20 수지에 의해 정제하여 N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-아세틸아미노메틸-β-알라닌 (120㎎, 50.0%)를 수득한다.
IR(Nujol) : 1640, 1600㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.20-1.70(8H, m), 1.70-2.15(7H, m), 1.98(3H, s), 2.40-2.65(3H, m), 2.65-3.10(2H, m), 3.10-3.50(6H, m), 3.70-4.05(1H, m), 4.05-4.25(2H, m)
질량(m/z) : 411(M++1)
하기 화합물을 실시예 172의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 173]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)ㅡ프로파노일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-벤조일아미노메틸-β-알라닌
IR(Nujol) : 16200㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.35-2.35(13H, m), 2.35-2.65(3H, m), 2.70-3.05(2H, m), 2.10-3.65(5H, m), 3.65-4.25(2H, m), 4.25-4.40(1H, m), 7.49-7.62(3H, m), 7.75-7.79(2H, m)
질량(m/z) : 473(M++1)
하기 화합물은 실시예 35의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 174)
N-[[2-[3-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜-(E)-아크릴오닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일]카보닐-3(S)-에티닐-β 알라닌 에틸 에스테르
질량(m/z) : 538(M++1)
하기 화합물은 실시예 170의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 175]
N-[[2-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일]카보닐-3(S)-에티닐-β-알라닌 트리풀루오로아세테이트
IR(Neat) : 1740㎝-1
NMR(D20, δ) : 1.50-1.80(2H, m), 2.00-2.20(2H, m), 2.45-2.90(4H, m), 3.00-3.25(2H, t-like), 3.35-3.55(2H, m), 3.65-3.85(1H, m), 3.85-4.00(1H, m), 4.30-4.65(1H, m), 4.65-5.30(3H, m), 6.40-6.55(1H, m), 6.65-6.80(1H, m), 7.20-7.45(4H, m)
질량(m/z) : 410(M++1)
하기 화합물은 실시예 35, 75 및 110의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
[실시예 176]
N-[(R)-1-[3-(4-피페리딜)-(E)-아크릴오일]-3-피페리딜카보닐]-3(S)-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-β- 알라닌 트리풀루오로아세테이트
NMR(D20, δ) : 1.56-2.07(9H, m), 2.50-2.64(2H, m), 3.02-3.50(7H, s), 3.85-4.27(2H, m), 5.53-5.57(1H, m), 6.45(1H, d, J=15.5Hz), 6.56-6.63(1H, m), 7.86(1H, d, J=5.0Hz)
질량(m/z) : 405(M++1)

Claims (15)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    R1은 피페리딜, 아미노 보호 그룹을 갖는 피페리딜, 테프라하이드로피리딜, 아미노 보호 그룹을 갖는 테트라하이드로피리딜, 아제티디닐, 아미노 보호 그룹을 갖는 아제티디닐, 테르라하이드로이소퀴놀릴 또는 아미노 보호 그룹을 갖는 테트라하이드로이소퀴놀릴이고,
    R2는 카복시 또는 보호된 카복시이며,
    A1은 저급 알킬렌, 저급 알카닐-일리덴, 저급 알케닐렌, 사이클로(저급)알킬렌 또는 아릴렌이고,
    A2는 하나 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌 또는 아릴렌이며,
    는 피페리딘디일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린디일이고,
    m은 정수 0 또는 1이며,
    단, R1이 피페리딜이고,
    A1이 저급 알킬렌이며,
    A2가 1개 또는 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 도는 6원 헤테로모노사이클릭 그룹을 제외하는 하나 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있고, 하나 이상의 저급 알킬; 아르(저급)알콕시(저급)알킬; 하이드록시(저급)알킬; 저급 알콕시(저급)알킬; 사이클로(저급)알킬; 아로일아미노(저급)알킬; 할로겐을 가질 수 있는 저급 알카노일아미노(저급)알킬; 할로겐을 갖는 저급 알카노일아미노 및 할로(저급)알킬을 갖는 아로일아미노를 가질 수 있는 저급 알킬렌인 경우,
    R2는 펜틸옥시카보닐, 이소펜틸옥시카보닐, 이소헥실옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 아릴옥시카보닐 또는 인다닐옥시카보닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, A2가 저급 알킬; 저급 알키닐; 아릴; 하나 이상의 저급 알콕시를 가질 수 있는 아르(저급)알킬; 하나 이상의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알카노일아미노; 저급 알콕시 및 할로(저급)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아로일아미노; 저급 알킬을 가질 수 있는 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로모노사이클릭 그룹; 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로모노사이클릭 그룹; 저급 알콕시(저급)알킬; 사이클로(저급)알킬; 하이드록시(저급)알킬; 아르(저급)알콕시(저급)알킬; 하나 이상의 할로겐을 가질 수 있는 저급알카노일아미노(저급)알킬 및 아로일아미노(저급)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌, 또는 아릴렌인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    A1이 저급 알케닐렌이고,
    A2가 저급 알킬, 저급 알키닐, 아릴, 1 내지 3개의 저급 알콕시를 가질 수 있는 아르(저급)알킬, 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알카노일아미노, 1 내지 3개의 할로(저급)알킬을 가질 수 있는 아로일아미노, 1 내지 3개의 저급 알킬을 가질 수 있는 헤테로사이클릭 그룹, 저급 알콕시(저급)알킬, 사이클로(저급) 알킬, 하이드록시(저급알킬), 아르(저급)알콕시(저급)알킬 및 1 내지 3개의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알카노일아미노(저급)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌, 또는 아릴렌이며,
    가 피페리딘디일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린디일이고,
    m이 정수 1인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서.
    R1이 피페리딜, 아미노 보호 그룹을 갖는 피페리딜, 테트라하이드로피리딜, 아미노 보호 그룹을 갖는 테트라하이드로피리딜, 아제티디닐, 아미노 보호 그룹을 갖는 아제티디닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴 또는 아미노 보호 그룹을 갖는 테트라하이드로이소퀴놀릴이고,
    A2가 저급 알킬렌; 저급 알킬, 저급 알키닐, 아릴, 1 또는 2개의 알콕시를 가질 수 있는 아르(저급)알킬, 3개의 할로겐을 가질 수 있는 저급 알카노일아미노, 하나의 트리-할로(저급)알킬을 가질 수 있는 아로일아미노, 하나의 저급 알킬을 가질 수 있는 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 저급 알콕시(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 아르(저급)알콕시(저급)알킬 및 3개의 할로겐을 가질 수 있는 알카노일아미노(저급)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 적합한 치환제를 갖는 저급 알킬렌, 또는 페닐렌이며,
    가 피페리딘디일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린디일인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 피페리딜 또는 테트라하이드로피리딜이고,
    A2가 저급 알킬렌, 또는 저급 알킬, 저급 알키닐, 페닐, 1 또는 2개의 저급 알콕시를 가질 수 있는 페닐(저급)알킬, 저급 알카노일아미노, 하나의 트리-할로(저급)알킬을 가질 수 있는 벤조일아미노, 하나의 저급 알킬을 갖는 이속사졸릴, 트리아졸릴 및 페닐(저급)알콕시(저급)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환제를 갖는 저급 알킬렌이며,
    가 피페리딘디일인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    R1이 피페리딜이고
    R2가 펜틸옥시카보닐, 이소펜틸옥시카보닐, 이소헥실옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 페닐옥시카보닐 또는 인다닐옥시카보닐이며,
    A1이 저급 알킬렌이고,
    A2가 저급 알키닐 및 저급 알카노일아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 저급 알킬렌이며
    가 피페리딘디일이고,
    m이 정수 1인 화합물
  7. 제 2 항에 있어서,
    R1이 피페리딜 또는 아미노 보호 그룹을 갖는 피페리딜이고,
    A1이 저급 알킬렌이며,
    A2가 저급 알킬을 갖는 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 페닐(저급)알콕시(저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 벤조일아미노(저급)알킬, 저급 알카노일아미노(저급)알킬, 트리-할로(저급)알킬, 트리-할로(저급)알카노일아미노, 트리-할로(저급)알킬을 가지는 벤조일아미노 및 벤조일아미노(저급)알킬, 저급 알카노일아미노(저급)알킬, 트리-할로(저급)알카노일아미노(저급)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 저급 알킬렌, 또는 페닐렌이고.
    가 피페리딘디일이며
    m이 정수 1인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 피페리딜이고,
    R2가 카복시이며,
    A1이 저급 알킬렌이고,
    A2가 저급 알킬을 갖는 이속사졸릴, 트리-할로(저급)알킬벤조일아미노, 벤조일아미노(저급)알킬 및 트리-할로(저급)알카노일아미노(저급)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 저급 알킬렌인 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    R1이 테트라하이드로피리딜 또는 아미노 보호 그룹을 갖는 테트라하이드로피리딜이고,
    A1이 저급 알킬렌이며,
    A2가 저급 알키닐 및 저급 알킬을 가지는 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로모노사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환제를 가지는 저급 알킬렌이고,
    가 피페리딜디일이며,
    m이 정수 1인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1이 테트라하이드로피리딜이고,
    R2가 카복시이며,
    A1이 저급 알킬렌이고
    A2가 저급 알키닐 및 저급 알킬을 갖는 이속사졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체를 가지는 저급 알킬렌인 화합물.
  11. (ⅰ) 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 카복시 그룹에서는 반응성 유도체 또는 이의 염을 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시키거나,
    (ⅱ) 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 이의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 이의 염을 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시키거나,
    (ⅲ) 화학식 Ⅰa의 화합물 또는 이의 염으로부터 아미노 보호 그룹의 제거 반응에 의해 화학식 Ⅰb의 화합물을 수득하거나,
    (ⅳ) 화학식 Ⅰc의 화합물 또는 이의 염으로부터 카복시 보호 그룹의 제거 반응에 의해 화학식 Ⅰd의 화합물 또는 이의 염을 수득하거나.
    (ⅴ) 화학식 Ⅰe의 화합물 또는 이의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 이의 염으로부터 카복시의 보호 반응에 의해 화학식 Ⅰf의 화합물 또는 이의 염을 수득함을 포함하여, 제 1 항의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    [화학식 Ⅱ]
    [화학식 Ⅲ]
    [화학식 Ⅳ]
    [화학식 Ⅴ]
    H2N-A2-R2
    [화학식 Ⅰa]
    [화학식 Ⅰb]
    [화학식 Ⅰc]
    [화학식 Ⅰd]
    [화학식 Ⅰe]
    [화학식 Ⅰf]
    상기식에서,
    R1, R2, A1, A2,및 m은 각각 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    는 피페리딜 또는 테트라하이드로피리미딜이며,
    R1 a은 아미노 보호 그룹을 갖는 피페리딜, 아미노 보호 그룹을 갖는 테트라하이드로피리딜, 아미노 보호 그룹을 갖는 아제티디닐 또는 아미노 보호 그룹을 갖는 테트라하이드로이소퀴놀릴이고,
    R1 b는 피페리딜, 테트라하이드로피리딜, 아제티디딜 또는 테트라하이드로이소퀴놀릴이며,
    R2 a는 보호된 카복시이다.
  12. 약제학적으로 하용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 약제를 제조하기 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약제하적으로 허용되는 염의 용도.
  14. 제 1 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 사람 또는 동물에게 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 혈전 형성; 재협착 또는 재폐색; 혈관 수술, 밸브 교환, 체외 순환 또는 이식에 따른 혈전 형성; 절개된 혈관내의 응고; 혈전성 혈소판 감소; 본태성 혈소판 증가; 염증; 면역 질환; 또는 전이에 의해 유발된 질환을 예방 및/ 또는 치료하거나 혈전 용해 약물 또는 항응고제를 보조 치료하는 방법.
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