JP4910695B2 - 血栓造影剤 - Google Patents

血栓造影剤 Download PDF

Info

Publication number
JP4910695B2
JP4910695B2 JP2006510171A JP2006510171A JP4910695B2 JP 4910695 B2 JP4910695 B2 JP 4910695B2 JP 2006510171 A JP2006510171 A JP 2006510171A JP 2006510171 A JP2006510171 A JP 2006510171A JP 4910695 B2 JP4910695 B2 JP 4910695B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
thrombus
formula
group
compound
iiia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006510171A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2005079863A1 (ja
Inventor
佳裕 村上
俊明 青木
宏幸 高松
伸太郎 西村
一彦 襲田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Priority to JP2006510171A priority Critical patent/JP4910695B2/ja
Publication of JPWO2005079863A1 publication Critical patent/JPWO2005079863A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4910695B2 publication Critical patent/JP4910695B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)

Description

本発明は、糖タンパク質(ＧＰ)ＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物を含む血栓造影剤に関するものである。
血管内で引き起こされる病的血栓形成は、心筋梗塞、脳梗塞、末梢神経循環障害等の虚血性疾患の発症原因であるが、実際には病態において血栓形成の経時変化、分布についてはあまり知られていない。それは、今日まで血栓形成を定量的に感度良くとらえる造影法が確立されていないことが要因である。このような造影法が確立されれば、脳梗塞薬の薬効評価、抗血栓剤等の薬剤の効果が期待できる新しい病態の探索等にきわめて有用な方法になり得ると考えられる。
血栓造影に関する研究としては、放射性テクネチウム(99mＴｃ)で標識したペプチドＰ２８０を用いた深部静脈血栓症患者における血栓の造影(非特許文献１)、99mＴｃで標識した活性血小板レセプター結合ペプチドを用いたイヌ静脈血栓の造影(非特許文献２)、放射性ヨウ素(125Ｉ)で標識したタンパク質を用いたイヌ深部静脈血栓の造影(非特許文献３)等の報告がある。
すなわち、アデノシンジホスフェート(ＡＤＰ)誘導血小板凝集阻害試験において、ＩＣ50＝０．０８７μＭを示す標識したペプチドまたはＩＣ50＝０．０７９μＭ±０．０１７μＭを示す標識したペプチドを用いて血栓の造影を行い得ることが知られている(非特許文献１および非特許文献２)。また、ＡＤＰで活性化した血小板に結合性を示す標識したタンパク質を用いて血栓の造影を行ない得ることも知られている(非特許文献３)。
血栓の主たる構成成分は血小板であり、その膜上にはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａが存在する。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａは、血小板および血小板産生細胞にしか発現しておらず、血流中に静止型ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａが存在し、血栓形成部位に活性型ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａが特異的に存在することが知られている。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａは、接着性タンパク質フィブリノゲン(フィブリンの前駆体)、フィブロネクチン、フォン・ウィルブランド因子、ヴィトロネクチンのレセプターとして機能し、血栓形成に重要な役割を果たしている。
一方、フィブリノゲン受容体アンタゴニストとして、一般式(Ｉ)：
(式中、Ｒ1は、１つ以上の置換基を有していてもよいＮ−含有シクロアルキル基を表し；
Ｒ2は、カルボキシ基または保護されたカルボキシ基を表し；
Ａ1は、それぞれ１つ以上の置換基を有していてもよい低級アルキレン基、低級アルカニル−イリデン基または低級アルケニレン基を表し；
Ａ2は、低級アルキレン基を表し；
Ａ3は、１つ以上の置換基を有していてもよい低級アルキレン基を表し；
で表される部分は、式：
で表される、１つ以上の置換基を有していてもよいＮ−含有複素環式基であり；
Ｘ1は、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し；
Ｙ1は、ＮＨを表し；
Ｚ1は、
(ここで、Ｒ3は水素原子または低級アルキル基である)を表し；
ｍ、ｎおよびｐは、同一または異なって、それぞれ、０または１の整数を表す)
で表される化合物、一般式(ＩＩ)：
(式中、Ｒ4は、ピペリジル基、テトラヒドロピリジル基、アゼチジニル基またはテトラヒドロイソキノリル基を表し、これらのピペリジル基、テトラヒドロピリジル基、アゼチジニル基およびテトラヒドロイソキノリル基はアミノ保護基を有していてもよい；
Ｒ5は、カルボキシ基または保護されたカルボキシ基を表し；
Ａ4は、低級アルキレン基、低級アルカニル−イリデン基、低級アルケニレン基、シクロ(低級)アルキレン基またはアリーレン基を表し；
Ａ5は、アリーレン基または１つ以上の置換基を有していてもよい低級アルキレン基を表し；
で表される部分は、ピペリジンジイル基またはテトラヒドロイソキノリンジイル基を表し；ｒは、０または１の整数を表す)
で表される化合物、一般式(ＩＩＩ)：
(式中、Ｒ6は、水素原子またはアミノ保護基を表し；
Ａ6は、低級アルキレン基または低級アルケニレン基を表し；
Ｒ7は、水素原子；またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、アル(低級)アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アロイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アル(低級)アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシもしくはヒドロキシ(これらのうち、アリールおよびアロイルアミノはさらにカルボキシ、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級アルカノイル基；低級アルコキシ、アリールもしくはシクロ(低級)アルキルで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基；低級アルケニルオキシカルボニル基；ジ(低級)アルキルアミノスルホニル基；低級アルコキシで置換されていてもよいシクロアルカノイル基；(Ｃ3〜Ｃ6)アルコキシ、カルバモイル(低級)アルコキシ、Ｎ−(低級)アルキルカルバモイル(低級)アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(低級)アルキルカルバモイル(低級)アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(低級)アルコキシ、アル(低級)アルコキシ、低級アルコキシカルボニル(低級)アルコキシ、シクロ(低級)アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、シクロ(低級)アルキル(低級)アルコキシ、低級アルカノイルアミノもしくは低級アルキルカルバモイルで置換されていてもよいアロイル基；アリールオキシカルボニル基；ヘテロサイクリルカルボニル基；保護されたカルボキシカルボニル基ならびにヘテロサイクリルオキシカルボニル基からなる群から選択されるアシル基で置換されていてもよいアミノ基を表し；Ｒ8は、水素原子または１つ以上のヒドロキシおよび／または低級アルコキシで置換されていてもよいアリールもしくはアラルキル基を表し；
式：
で表される部分は、２価のＮ−含有６〜８員の複素環式基を表す)
で表される化合物等が知られている(特許文献１〜４)。
これらの化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤として血栓形成の予防等に有効であることは知られていたが、血栓造影剤として用い得ることは知られていなかった。
国際公開第９５／０８５３６号パンフレット 国際公開第９６／２９３０９号パンフレット 国際公開第９７／３３８６９号パンフレット 国際公開第０１／６０８１３号パンフレット Muto P. et al., J. Nucl Med. 1995; 36: p.1384〜1391 Lister-James L. et al., J. Nucl Med. 1996; 37: p.775〜781 Knight L. C. et al., Thromb Haemost., 1998; 80: p.845〜851
この発明は、血栓に特異的に結合することができ、バックグラウンドノイズを低下させ、血栓造影の解像度を向上させることができる血栓造影剤、およびそれを用いた血栓の検出方法を提供することを課題としている。
本発明は、上記の一般式(Ｉ)〜(ＩＩＩ)および下記の式(ＩＶ)：
(式中、Ｒ9は水素原子またはアミノ保護基を表す)
で表される化合物ならびに生理的に許容されるそれらの塩から選択される、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物を標識化してなる物質を作用物質として含む血栓造影剤を提供するものである。
本発明は、また、上記の一般式(ＩＶ)で表される化合物および生理的に許容されるその塩を提供するものである。
本発明は、さらに、上記の血栓造影剤を哺乳動物に投与し、血栓に局在化した標識を検出する工程を含む血栓の検出方法をも提供するものである。
本発明の血栓造影剤は、血栓に特異的に結合することができることから、バックグラウンドが少なく解像度を向上させた血栓の造影を行うことが可能であるという効果を奏する。
本発明は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物を標識化してなる物質を作用物質として含む血栓造影剤である。
上記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物は、血小板表面に産生するＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに結合性を有する化合物であればよく、好ましくは、活性型ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに選択的に結合性を有する化合物である。このようなＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物を用いることにより、血栓の主たる構成成分である血小板の膜上に存在する活性型ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに特異的に結合し、血流中に存在する静止型ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに結合性が低い血栓造影剤を得ることができる。
本明細書において、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに結合性を有する化合物としては、後記のアデノシンジホスフェート(ＡＤＰ)により誘導される血小板凝集阻害活性の測定方法により、活性化された血小板の凝集阻害が観察される化合物が好ましい。
上記のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物は、後記の血小板凝集阻害活性の測定結果およびプロスタグランジンＥ１(ＰＧＥ１)処理血小板のフィブリノゲン粘着抑制活性の測定結果を用いて、Ｒ／Ａ比を算出することにより、活性型ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに対する特異的結合性を判定することができる。
本発明におけるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物は、上記の一般式(Ｉ)〜(ＩＶ)で表される化合物およびそれらの生理的に許容される塩から選択される化合物であり、好ましくは、下記の式(ＩＩＩ−１)：
または上記の式(ＩＶ)で表される化合物および生理的に許容されるそれらの塩である。
上記の一般式(Ｉ)で表される化合物としては、国際公開公報ＷＯ９５／０８５３６号に記載の化合物を含む。上記の一般式(ＩＩ)で表される化合物としては、国際公開公報ＷＯ９６／２９３０９号に記載の化合物を含む。上記の一般式(ＩＩＩ)で表される化合物としては、国際公開公報ＷＯ９７／３３８６９号、国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号および国際公開公報ＷＯ００／２１９３２号に記載の化合物を含む。
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物としては、また、国際公開公報ＷＯ９５／２５０９１号、国際公開公報ＷＯ９７／４１１０２号、国際公開公報ＷＯ９９／２１８３２号に記載の化合物等を用いてもよい。
従って、上記の一般式(Ｉ)〜(ＩＩＩ)の化合物の詳細については、ここに参考文献として組み込まれるこれらの特許文献を参照されたい。
因みに、アミノ保護基としては、通常のアミノ保護基を用いることができ、アセチル、プロピオニル等の低級アルカノイル基；ベンゾイル、ナフトイル等のアロイル基；ベンジル、４−ニトロベンジル、フェネチル、１−フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等の置換基を有していてもよいアル(低級)アルキル基；ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル等のアル(低級)アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
また、一般式(Ｉ)〜(ＩＶ)の化合物の生理的に許容される塩としては、通常の非毒性な生理的に許容される塩であればよく、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アンモニウムとの塩；有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等の有機アミンとの塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩；アルギニン、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
本発明におけるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物のうち、一般式(ＩＶ)で表される化合物は、例えば、次に示す方法により製造することができる。
(式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す)
式(ａ)の化合物と式(ｂ)の化合物との反応は、適切な縮合剤の存在下で行うことが好ましい。上記縮合剤としては、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ＤＣＣ(ジシクロヘキシルカルボジイミド)等を用いることができ、中でも、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩が好ましい。
式(ｄ)において、Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子のいずれでもよいが、臭素原子が好ましい。
式(ｃ)の化合物と(ｄ)の化合物との反応は、適切な触媒の存在下で行うことが好ましい。触媒としては、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等を用いることができる。
このようにして得られる式(ｅ)の化合物における保護基の脱離は、常法により、例えば化合物(ｅ)を塩酸で処理することにより、化合物(ＩＶ)へ導くことができる。
本発明におけるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物は、標識化してなるものである。標識化としては、生理的に許容されるものであればよく、そのようなものとしては、放射性標識、蛍光標識、常磁性標識等が挙げられる。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物は、放射性標識により標識化してなるものが好ましい。放射性標識としては、陽電子放射型断層撮影法により検出することができるものが好ましく、11Ｃ、18Ｆ等の陽電子放出同位元素を好適に用いることができる。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物は、陽電子放出同位元素により標識してなるものが好ましい。
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物を標識する方法としては、従来公知の標識方法を用いることができる。例えば11Ｃにより標識する方法としては、[11Ｃ]ＣＨ3Ｉを用いたメチル化方法等を用いることができる。このような方法により、上記の(Ｉ)〜(ＩＶ)で表される化合物およびそれらの生理的に許容される塩を任意に標識することができる。
本発明の血栓造影剤は、さらに、生理的に許容される通常の担体、その他の添加剤を含んでいてもよい。生理的に許容される担体としては、液剤、乳剤、懸濁剤等の調製に際して、通常、使用されるものを用いることができる。その他、例えば、補助剤、安定化剤、濃厚剤、着色剤等も適宜添加することができる。
本発明の血栓造影剤におけるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物の含量は、該血栓造影剤を用いた検出において血栓に局在化した標識を検出できる程度であればよく、用途に応じて適宜選択される。
上記のようにしてなる血栓造影剤を哺乳動物に投与し、血栓に局在化した標識を検出する工程を含む血栓の検出方法もまた、本発明の一つの実施形態である。
本発明の血栓造影剤の投与量は、標識化したＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物を検出する検出器の感度により適宜選択される。例えば、サルでは１８５〜７４０ＭＢｑ程度、ヒトでは１８５〜７４０ＭＢｑ程度となる量で投与することが好ましい。
標識を検出する工程は、例えば、陽電子放射型断層撮影法を用いて行われる。陽電子放射型断層撮影法としては、例えば、標識化した物質から放出される陽電子を検出し、コンピュータ等で解析することにより生体組織の特定の生化学的性質を反映する断層画像を合成する撮影方法が挙げられる。
製造例１ ２,２'−[[４−([メチル[(２Ｅ)−３−(４−ピペリジニル)−２−プロペノイル]アミノ]アセチル)−１,２−フェニレン]ビス(オキシ)]ジ酢酸塩酸塩の製造
ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ；２ｍｌ)中の式：
で表される(２Ｅ)−３−[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]アクリル酸(１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)、式：
で表される１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−(メチルアミノ)エタノン(８５．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(６９．９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ)の溶液に、氷浴で冷却しながら１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣＤ．ＨＣｌ；９９．１ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、窒素気流下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム−メタノール(１０：１)混液で溶出する分取薄膜シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、式：
で表される４−[(１Ｅ)−３−[[２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−オキソエチル](メチル)アミノ]−３−オキソ−１−プロペン−１−イル]−１−ピペリジンカルボキシレート(１３１ｍｇ、６６．６％)を油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ; 1.33-1.45(2H, m), 1.46(9H, s), 1.70-1.82(2H, m), 2.28-2.46(1H, m), 2.71-2.84(2H, m), 2.91(3H, s), 3.49(2H, brs), 4.06-4.22 (2H, m), 4.78(2H, s), 6.37(1H, d, J=15.8Hz), 6.80(1H, d, J=8.1Hz), 6.92(1H, dd, J=15.8, 7.0Hz), 7.30(1H, d, J=8.1Hz), 7.36(1H, s); MS(ES+) m/z419(M+1)
ＤＭＦ(１．５ｍｌ)中の４−[(１Ｅ)−３−[[２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−オキソエチル](メチル)アミノ]３−オキソ−１−プロペン−１−イル]−１−ピペリジンカルボキシレート(１２５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ)と、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート(１２２ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ)と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ)との溶液に、氷浴で冷却しながら炭酸カリウム(８６．７ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を６０℃で３０分間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分配した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム−メタノール(１０：１)混液で溶出する分取薄膜シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、式：
で表されるｔｅｒｔ−ブチル ４−[(１Ｅ)−３−[[２−[３,４−ビス(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]−２−オキソエチル](メチル)アミノ]−３−オキソ−１−プロペン−１−イル]−１−ピペリジンカルボキシレート(１８３ｍｇ、９４．８％)を油状物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ; 1.24-1.51(2H,m), 1.47(9H, s), 1.48(9H, s), 1.49(9H, s), 1.71-1.80(2H, m), 2.26-2.40(1H, m), 2.66-2.84(2H, m), 3.13(3H, s), 4.03-4.20(2H, m), 4.63(2H, s), 4.68(2H, s), 4.82(2H, s), 6.33(1H, d, J=15.0Hz), 6.82(1H, d, J=8.4Hz), 6.89(1H, dd, J=15.0, 8.4Hz), 7.49(1H, s), 7.60(1H, d, J=8.4Hz); MS(ES+) m/z647(M+1)
ジオキサン(０．５ｍｌ)中のｔｅｒｔ−ブチル−４−[(１Ｅ)−３−[[２−[３,４−ビス(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]−２−オキソエチル](メチル)アミノ]−３−オキソ−１−プロペン−１−イル]−１−ピペリジンカルボキシレート(５．６ｍｇ、８．６６μｍｏｌ)の溶液に、氷浴で冷却しながらジオキサン(１．５ｍｌ)中の４Ｎ ＨＣｌを滴下した。反応混合物を６０℃で５分間攪拌した後、減圧下で濃縮して、式：
で表される２,２'−[[４−([メチル[(２Ｅ)−３−(４−ピペリジニル)−２−プロペノイル]アミノ]アセチル)−１,２−フェニレン]ビス(オキシ)]ジ酢酸塩酸塩(３．８ｍｇ、８０．３％)を粉末として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ; 1.43-2.16(4H, m), 2.80-3.48(7H, m), 3.12(3x0.5H, s), 3.20(3x0.5H, s), 4.87(2H, brs), 4.92-4.99(4H, m), 6.29(1H, brd), 6.57-6.79(1H, m), 7.07-7.19(1H, m), 7.50(1H, brs), 7.72-7.80(1H, m), 8.86-9.13(1H, brs); MS(ES+) m/z435(M+1)
製造例２ Ｎ−[(３Ｒ)−１−[３−(４−ピペリジル)プロピオニル]−３−ピペリジルカルボニル]−２(Ｓ)−メトキシカルボニルアミノ−β−アラニンの製造
国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号に記載の方法(実施例１９)に従い、上記の式(ＩＩＩ−１)の化合物を製造した。
製造例３
公知の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例４
公知の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例５
公知の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例６
国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号に記載の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例７
国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号に記載の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例８
国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号に記載の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例９
国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号に記載の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例１０
国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号に記載の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例１１
国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号に記載の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例１２
国際公開公報０１／６０８１３号に記載の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例１３
国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号に記載の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例１４
公知の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例１５
公知の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例１６
国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号に記載の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例１７
国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号に記載の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例１８
国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号に記載の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例１９
国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号に記載の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
製造例２０
国際公開公報ＷＯ０１／６０８１３号に記載の方法に従い、式：
で表される化合物を製造した。
実施例１〜２０および参考例１〜４
製造例１〜２０で製造した化合物を用いて、以下の試験を行った。また、参考例１〜４として、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合剤として知られるヘビ毒タンパク質、エキスタチン(Echistatin)、ならびに、抗血栓症薬であるチロフィバン(Tirofiban；ＭＫ３８３)、ラミフィバン(Lamifiban；Ｒｏ４４−９８８３)およびＦＫ６３３を用いて同様に以下の試験を行った。結果を表１−１〜表１−３に示す。
試験１ アデノシンジホスフェート(ＡＤＰ)により誘導される血小板凝集阻害活性の測定
３×１０8の血小板／ｍｌを含有する血小板豊富な血漿(ＰＲＰ)を人血から調製した。２２５μｌのＰＲＰに、試験化合物の水溶液２５μｌを加え、その後３７℃で２分間攪拌した。その溶液に、５μｌのＡＤＰ(最終的には２．５μＭ)を凝集誘導物質として加えた。凝集をアグリゴメータ(aggregometer)(ＮＢＳ ＨＥＭＡ−ＴＲＡＣＥＲ ８０１)を用いて測定した。試験手順としては、以下のとおりであった；ＰＲＰの光透過度を１００％に校正した。ＰＲＰをアグリゴメータ内、３７℃で２分間インキュベーションした。血小板凝集の完全な応答が得られたときにＡＤＰを添加し、光透過率の変化をＰＬ５００レコーダー(横河電機社製)によりモニターした。試験化合物の非存在下での凝集との比較により試験化合物の凝集阻害の割合を算出した。誘導物質(試験化合物)の活性をＩＣ50値、すなわち血小板凝集を完全に阻害するのに必要な用量で表した。
試験１の値が小さいほど、活性型ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに対する試験化合物の結合性が高いことを表す。
試験２ プロスタグランジンＥ１(ＰＧＥ１)処理血小板のフィブリノゲン粘着抑制活性の測定
ヒト静脈血を採取し、クエン酸ナトリウムと混合した。全血から遠心分離により血小板豊富な血漿(ＰＲＰ)を調製した。血小板を１μＭ ＰＧＥ１を含む調製ＨＥＰＥＳ−Ｔｙｒｏｄｅバッファー(１２９ｍＭ ＮａＣｌ、２．８ｍＭ ＫＣｌ、０．８ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、８．９ｍＭ ＮａＨＣＯ3、０．８ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５．５ｍＭ グルコース、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ７．４)で洗浄した。洗浄後、１．０ｍＭ ＣａＣｌ2、１μＭ ＰＧＥ１を含む調製ＨＥＰＥＳ−Ｔｙｒｏｄｅバッファーに血小板を懸濁し、血小板の数を調整した。
粘着アッセイは以下のようにして行った；９６ウェルマイクロタイタープレートを１μｇ／ウェルのヒトフィブリノーゲンでコートし、次いで、プレートを１％ ＢＳＡでブロックした。プレートをバッファーで洗浄した後、試験化合物またはバッファーの存在下、洗浄した血小板を各ウェルに添加し、３７℃で３０分間インキュベーションした。その後、プレートをバッファーで３回洗浄した。４１０ｎｍにおいてマイクロプレートリーダーを用いて細胞の酸性ホスファターゼ活性を測定し、粘着した細胞の数を決定した。試験化合物の非存在下での粘着と比較することにより、試験化合物で処理したサンプルの粘着阻害の割合を算出した。試験化合物の活性をＩＣ50値、すなわち血小板粘着を完全に阻害するのに必要な用量で表した。
試験２の値が大きいほど、静止型ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに対する試験化合物の結合性が低いことを表す。
試験１で得られたＩＣ50値(Ａ)および試験２で得られたＩＣ50値(Ｒ)を用いて、Ｒ／Ａ比を算出することにより、活性型ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに対する試験化合物の選択的結合性を評価した。
結果を、表１−１〜表１−４に示す。
表１−１〜表１−４から明らかなように、本発明の血栓造影剤におけるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物は、Ｒ／Ａ値が高く、活性型ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａへの選択的結合性が高いことが示された。
本発明の血栓造影剤に用いるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物は、従来技術に示されたＡＤＰ誘導血小板凝集阻害試験におけるＩＣ50値より低いＩＣ50値を示しており、ＡＤＰで活性化された血小板の表面のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに結合することが明らかである。
製造例２１ 血栓造影剤の製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の(２Ｅ)−３−[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]アクリル酸(１．６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ)、式：
で表されるジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２,２'−[[４−(アミノアセチル)−１,２−フェニレン]ビス(オキシ)]ジ酢酸塩酸塩(２．７１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ)、およびブロモトリピロリジオノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(３．４２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ)に、氷浴で冷却しながらＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２．５１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム−酢酸エチル(９：１)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、式：
で表されるｔｅｒｔ−ブチル ４−[(１Ｅ)−３−[[２−[３,４−ビス(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]−２−オキソエチル]アミノ]−３−オキソ−１−プロペン−１−イル]−１−ピペリジンカルボキシレートを非晶質で得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ; 1.18-1.36(2H, m), 1.49(9H, s), 1.53(18H, s), 1.71-1.84(2H, m), 2.32-2.47(1H, m), 2.74-2.99(2H, m), 3.94-4.11(2H, m), 4.71(2H, d, J=5.5Hz), 4.85(2H, s), 4.91(2H, s), 6.14(1H, d, J=15.4Hz), 6.70(1H, dd, J=15.4, 6.2Hz), 7.09(1H, d, J=8.8Hz), 7.49(1H, d, J=2.2Hz), 7.76(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 8.36(1H, brt, J=5.5Hz); MS(ES+)m/zは検出されず
ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍｌ)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−[(１Ｅ)−３−[[２−[３,４−ビス(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]−２−オキソエチル]アミノ]−３−オキソ−１−プロペン−１−イル]−１−ピペリジンカルボキシレート(３．６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ)および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(１．２９ｇ、８．５３ｍｍｏｌ)の溶液に、氷浴で冷却しながら１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン(１．４７ｇ、９．６７ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分配した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル(４：１)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、式：
で表される４−[(１Ｅ)−３−[((Ｚ)−２−[３,４−ビス(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]−２−[[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ビニル)アミノ]−３−オキソ−１−プロペン−１−イル]−１−ピペリジンカルボキシレートを非晶質で得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ; 0.02-0.08(6H, m), 0.98(9H, s), 1.15-1.30(2H, m), 1.43(9H, s), 1.44(9H, s), 1.46(9H, s), 1.61-1.78(2H, m), 2.27-2.48(1H, m), 2.68-2.91(2H, m), 3.88-4.04(2H, m), 4.70(2H, s), 4.72(2H, s), 6.23(1H, d, J=15.8Hz), 6.71(1H, d, J=6.2Hz), 6.76(1H, d, J=6.2Hz), 6.85-6.94(2H, m), 7.01(1H, dd, J=8.1, 1.8Hz); MS(ES+)m/zは検出されず
ＤＭＦ(２ｍｌ)中の４−[(１Ｅ)−３−[((Ｚ)−２−[３,４−ビス(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]−２−[[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ビニル)アミノ]−３−オキソ−１−プロペン−１−イル]−１−ピペリジンカルボキシレートの溶液に、氷浴で冷却しながら水素化ナトリウム(１７．７ｍｇ、７３６ｍｍｏｌ)を逐次添加し、０℃で５分間攪拌した。次いで反応混合物に、[11Ｃ]ＣＨ3Ｉ(１０５ｍｇ、７３６ｍｍｏｌ)を同温度で添加して５分間攪拌し、室温で５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルとリン酸緩衝液標準溶液(ｐＨ６．８６)とで分配した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル(１：１)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、式：
で表される４−[(１Ｅ)−３−[((Ｚ)−２−[３,４−ビス(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]−２−[[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ビニル)([11Ｃ]メチル)アミノ]−３−オキソ−１−プロペン−１−イル]−１−ピペリジンカルボキシレートを非晶質で得た。
トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ；１ｍｌ)およびＣＨ2Ｃｌ2(１ｍｌ)の混合物に、氷浴で冷却しながらＣＨ2Ｃｌ2(０．５ｍｌ)中の４−[(１Ｅ)−３−[((Ｚ)−２−[３,４−ビス(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]−２−[[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ビニル)([11Ｃ]メチル)アミノ]−３−オキソ−１−プロペン−１−イル]−１−ピペリジンカルボキシレートを滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル−水(１０：１)混液で溶出するＯＤＳクロマトグラフィーで精製し、式：
で表される２,２'−[[４−([[11Ｃ]メチル[(２Ｅ)−３−(４−ピペリジニル)−２−プロペノイル]アミノ]アセチル)−１,２−フェニレン]ビス(オキシ)]ジ酢酸トリフルオロ酢酸塩を非晶質で得た。
製造例２２ 血栓造影剤の製造
製造例１５で製造したアセトニトリル(１．５ｍＬ)中の化合物(１３．０ｍｇ，３０μｍｏｌ)の溶液を、[18Ｆ]フッ素イオンの溶液に添加した。混合物を８５℃で２０分間加熱した。室温に冷却後、４Ｍ ＨＣｌ(１．０ｍＬ)を添加した。混合物を１００℃で１０分間加熱した。得られた混合物を、０．１％アセトニトリル−０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃで溶出するＨＰＬＣカラム(ＹＭＣ−パック Ｃ１８ Ｐｒｏ、１０×２５０ｍｍ、ＹＭＣ社製)で精製して、[18Ｆ]で標識された血栓造影剤を得た。
実施例２１および２２
製造例２１で製造した[11Ｃ]で標識された血栓造影剤、および製造例２２で製造した[18Ｆ]で標識された血栓造影剤を用いて、サル(Ｍａｃｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ)の体内での標識化合物の動向を調べた。
イヌ伏在静脈(足の母指の背側指静脈と足背静脈弓の合流によりつくられ、内果の前方、大腿骨内側顆の後方上行し、大腿広筋膜の伏在裂孔を横切り、大腿三角の上部で大腿静脈に注ぐ)血栓モデル(Knight L. C. et al., Thromb Haemost., 1998; 80: p.845〜851およびLister-James L. et al., J. Nucl Med. 1996; 37: p.775〜781を参照)に従って、麻酔下のサルの右大腿静脈に塞栓形成用プラチナコイル(ボストンサイエンティフィックジャパン社製)を挿入、固定して傷口を縫合した。
コイル挿入３時間後に、製造例２１および２２で製造した血栓造影剤(７４０ＭＢｑ／２ｍＬ生理食塩水)をそれぞれ静脈内投与した。その後、高分解能陽電子放射型断層撮影(ＰＥＴ)スキャナ(ＳＨＲ−７７００、浜松ホトニクス社製)を用いて９０分間撮影を行った。ＰＥＴ測定後、コイルを除去して右大腿静脈を採取して血栓サンプルを得た。また、大腿筋肉を採取し、さらに伏在動脈から動脈血を採取した。これらの血栓、大腿筋肉および動脈血のサンプルをそれぞれ秤量し、ガンマカウンター(１４８０ＷＩＺＡＲＤ；Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ社製)を用いてそれらの放射活性を測定した。
結果を以下の表２に示す。データは、パーセント／投与量として計算した(％ＩＤ／ｋｇ／ｇ)。
表２から明らかなように、投与の９０分後に、製造例２１の血栓造影剤は約２４倍(血液比)、および約９５倍(筋肉比)の比で血栓に集積し、製造例２２の血栓造影剤は、約４．８倍(血液比)、および１６倍(筋肉比)の比で血栓に集積した。すなわち、本発明の血栓造影剤は、血栓に特異的に結合することがわかる。
また、ＰＥＴによる撮影では、バックグラウンドノイズが低く、解像度が高い血栓の撮影を行うことが可能であった。

Claims (1)

  1. 糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物である、式(ＩＶ)：
    で表される化合物または生理的に許容されるその塩が陽電子放出同位元素11Ｃにより標識化されてなる化合物を、作用物質として含むことを特徴とする血栓造影剤。
JP2006510171A 2004-02-25 2005-01-13 血栓造影剤 Expired - Fee Related JP4910695B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006510171A JP4910695B2 (ja) 2004-02-25 2005-01-13 血栓造影剤

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004049996 2004-02-25
JP2004049996 2004-02-25
PCT/JP2005/000308 WO2005079863A1 (ja) 2004-02-25 2005-01-13 血栓造影剤
JP2006510171A JP4910695B2 (ja) 2004-02-25 2005-01-13 血栓造影剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2005079863A1 JPWO2005079863A1 (ja) 2008-01-10
JP4910695B2 true JP4910695B2 (ja) 2012-04-04

Family

ID=34879569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006510171A Expired - Fee Related JP4910695B2 (ja) 2004-02-25 2005-01-13 血栓造影剤

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20070189970A1 (ja)
EP (2) EP2404899A1 (ja)
JP (1) JP4910695B2 (ja)
CA (1) CA2558064A1 (ja)
WO (1) WO2005079863A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1906990B1 (en) * 2005-07-05 2013-12-11 Baker Medical Research Institute Anticoagulation agent
ES2621379T3 (es) 2011-08-17 2017-07-03 Piramal Imaging Sa Compuestos para la unión a la glicoproteína IIb/IIIa específica de las plaquetas y su utilización para la formación de imágenes de trombos
CA2900595A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994021599A1 (en) * 1993-03-17 1994-09-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity
JPH0853415A (ja) * 1994-07-11 1996-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β−アラニン誘導体およびその製造法
JP2000506524A (ja) * 1996-03-13 2000-05-30 藤沢薬品工業株式会社 フィブリノーゲン受容体拮抗剤であるＮ―［（Ｒ）―１―｛３―（４―ピペリジル）プロピオニル｝―３―ピペリジルカルボニル］―２（Ｓ）―アセチルアミノ―β―アラニン
JP2001504801A (ja) * 1996-06-10 2001-04-10 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 血栓サイトに局在化可能な放射性医薬組成物
JP2003503310A (ja) * 1999-04-14 2003-01-28 ディアタイド，インコーポレイティド 血栓造影用ベンゾジアゼピン誘導体
JP2003523339A (ja) * 2000-02-17 2003-08-05 藤沢薬品工業株式会社 ベータ−アラニン誘導体および受容体アンタゴニストとしてのそれらの用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5726192A (en) * 1992-12-29 1998-03-10 Smithkline Beecham Corporation Platelet aggregation inhibiting compounds
US5879657A (en) * 1993-03-30 1999-03-09 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders
TW401414B (en) 1993-09-22 2000-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co <beta>-alanine derivative and a process for the preparation thereof
US5770575A (en) 1994-03-16 1998-06-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
IL117495A (en) 1995-03-17 2002-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co History of b-alanine, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
AU6332396A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Centocor Inc. Platelet-specific chimeric immunoglobulin and methods of use therefor
AU726594B2 (en) 1996-05-01 2000-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
US6066651A (en) 1997-10-29 2000-05-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
AUPP646598A0 (en) 1998-10-12 1998-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New processes for producing alpha-alanine derivative
AU2001286702B2 (en) * 2000-08-24 2008-03-13 University Of Pittsburgh Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease
JP3991086B2 (ja) * 2000-12-23 2007-10-17 ダイアックス、コープ 造影剤として有用なフィブリン結合部分

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994021599A1 (en) * 1993-03-17 1994-09-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity
JPH0853415A (ja) * 1994-07-11 1996-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β−アラニン誘導体およびその製造法
JP2000506524A (ja) * 1996-03-13 2000-05-30 藤沢薬品工業株式会社 フィブリノーゲン受容体拮抗剤であるＮ―［（Ｒ）―１―｛３―（４―ピペリジル）プロピオニル｝―３―ピペリジルカルボニル］―２（Ｓ）―アセチルアミノ―β―アラニン
JP2001504801A (ja) * 1996-06-10 2001-04-10 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 血栓サイトに局在化可能な放射性医薬組成物
JP2003503310A (ja) * 1999-04-14 2003-01-28 ディアタイド，インコーポレイティド 血栓造影用ベンゾジアゼピン誘導体
JP2003523339A (ja) * 2000-02-17 2003-08-05 藤沢薬品工業株式会社 ベータ−アラニン誘導体および受容体アンタゴニストとしてのそれらの用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP1719529A4 (en) 2008-05-21
WO2005079863A1 (ja) 2005-09-01
EP1719529A1 (en) 2006-11-08
JPWO2005079863A1 (ja) 2008-01-10
EP2404899A1 (en) 2012-01-11
US20070189970A1 (en) 2007-08-16
CA2558064A1 (en) 2005-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101948362B1 (ko) 혈소판 특이적 당단백질 iib/iiia에 결합하는 화합물 및 혈전의 영상화를 위한 그의 용도
ES2348829T3 (es) Benzimidazol-2-il-pirimidinas y pirazinas moduladoras del receptor h4 de histamina.
JP4220897B2 (ja) ピペラジン化合物
ES2384002T3 (es) Agentes radioactivos para la obtención in vivo de imágenes PET de CCR5
PL178252B1 (pl) Nowe cykliczne pochodne aminokwasowe i nowe znakowane cykliczne pochodne aminokwasowe
RU2194038C2 (ru) Карбоксамидные производные пирролидина или пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования агрегации тромбоцитов
JP6164556B2 (ja) 非特異的腎集積が低減された放射性標識ポリペプチド作製用薬剤
CN102203061A (zh) 选择性seprase抑制剂
KR20060123415A (ko) 신규한 ｍ3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제
JP4910695B2 (ja) 血栓造影剤
KR20200081445A (ko) 허혈성 졸중의 치료를 위한 방향족 술폰아미드 유도체
HUT74871A (en) Nipecotic acid derivatives as antithrombic compounds
JP2002527450A (ja) 画像形成試薬としてのキレーターが組み込まれたＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）ミメティック合成ディスインテグリン類
ES2248737T3 (es) Compuestos 1-(d-ciclopropilglicinil)-4-(piperidin-4-il)piperazina como inhibidores del factor xa de la serina proteasa.
CN111655686B (zh) 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途
WO1995001336A1 (fr) Nouveau derive de piperidine
SK152001A3 (en) Bispiperidines as antithrombotic agents
KR100251622B1 (ko) 피브리노겐 수용체 길항물질 및 전기물질을 유효성분으로 하는 의약제제
KR20210121959A (ko) 혈전영상을 위한 방사성의약품 및 조성물
JP2001002664A (ja) アラニン誘導体
WO2015121163A1 (en) Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
JPH08333341A (ja) 新規なピペラジン誘導体又はその塩

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071213

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110215

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110411

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110823

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111118

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20111129

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111220

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120105

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120102

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees