JP3991086B2 - 造影剤として有用なフィブリン結合部分 - Google Patents
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Description
架橋フィブリンは、静脈および動脈の血餅または血栓の両方の基礎となる基幹を形成する(Harkerら, Am. J. Cardiology, 60:20B-28B(1987))。血栓は、酵素トロンビンが活性化された場合に形成され、血漿フィブリノーゲンの切断によりフィブリノペプチドを放出し、フィブリン重合部位を曝す(Hermansら, Semin. Thromb. Hemost., 8:11-24 (1982))。
血栓特異的造影剤についての調査は、放射性標識フィブリノーゲンが初めて評価された30年前に始まった(Kakkarら, Lancet, 1:540-542(1970))。それ以来、多数の血栓造影剤が説明されており、血栓を形成するのに採用される薬剤、および先に形成された血栓の成分に結合する薬剤が挙げられる(Knightら, Radiology, 156:509-514 (1985);Alaviら, Radiology, 175:79-85 (1990);Rosebroughら, J. Nuc. Med. 31:1048-1054 (1990))。血栓を可視化または画像化するのに有用な物質の開発に採用されてきた最近の手法としては、形成する血栓に結合する放射性標識化血小板および抗血小板抗体、抗フィブリン抗体、抗活性化血小板抗体、ならびに活性化または不活化組織型プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)がある(Thakurら, Throm. Res., 9:345-357 (1976);Palabricaら, Proc. Natl. Acad. Sci. 86:1036-1040 (1989))。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1)、
ここで、
X1は、Cys、ProまたはTrpであり、好ましくはTrpである;
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(すなわち、Cys以外の任意のアミノ酸)であるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;最も好ましくは、X2は、Ala、Gln、Glu、LysまたはMetである;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、ProまたはThrである;最も好ましくは、X3はAla、Leu、MetまたはProである;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸である;最も好ましくはX4およびX12は両方ともCysである;
X5は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrである;X5は、Proであることが好ましい;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValである;X6は、Asp、Glu、Gly、MetまたはTrpであることが好ましい;
X7は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり、Gluであることが最も好ましい;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrである;X8は、Asn、Asp、Glu、ProまたはSerであることが好ましい;X8は、Proであることが最も好ましい;
X9は、Arg、GlyまたはTrpであり、Trpであることが好ましい;
X10は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValである;X10は、LeuまたはThrであることが好ましい;
X11は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrである;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸である;
X13は、Cys、Gly、Leu、Phe、Pro、TrpまたはTyrであり、Trpであることが最も好ましい;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Lys、Ser、Thr、Tyr、Asp、GluまたはHisである;X14は、Asp、Gly、His、PheまたはSerであることが好ましい;
X15は、Ala、Arg、Asp、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、TyrまたはHisである;X15は、Ala、Gly、His、ProまたはSerであることが好ましい。
Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(配列番号2)、
ここで、
X2は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrである;X2は、Proであることが好ましい;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValである;X3は、Asp、Glu、Gly、MetまたはTrpであることが好ましい;
X4は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり、Gluであることが最も好ましい;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrである;X8は、Asn、Asp、Glu、ProまたはSerであることが好ましい;X5は、Proであることが最も好ましい;
X6は、Arg、GlyまたはTrpであり、Trpであることが好ましい;
X7は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValである;X7は、LeuまたはThrであることが好ましい;
X8は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrである。
Trp−Glu−Leu−Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys−Trp−Pro−His(配列番号3)、
Trp−Met−Met−Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys−Trp−Ser−Ala(配列番号4)、
Trp−Gln−Pro−Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Asp−Pro(配列番号5)、
Trp−Ala−Pro−Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Phe−His−Gly(配列番号6)、
Trp−Lys−Ala−Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Gly−Ser(配列番号7)、および
Arg−Ala−Pro−Cys−Asp−Tyr−Tyr−Gly−Thr−Cys−Val−Glu−Leu(配列番号8)。
Pro−Arg−Pro−Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys−Trp−Lys−Val(配列番号27);
Pro−Arg−Pro−Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys−Gly−Pro−Arg(配列番号28);
Trp−Gln−Ala−Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号29);
Trp−Lys−Phe−Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号30);
Trp−Asn−Gly−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys−Gly−Glu−Gly(配列番号31);
Trp−Leu−Asn−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys−Leu−Gly−Val(配列番号32);
Cys−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Cys−Asp−Asp(配列番号33);
Trp−His−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Ala−Gly(配列番号34);
Trp−Gln−Thr−Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号35);
Trp−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys−Pro−Asp−Gly(配列番号36);
Pro−Arg−Pro−Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys−Trp−Gly−Gly(配列番号37);
Trp−Gln−Ala−Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys−Trp−Asp−Arg(配列番号38);
Pro−Arg−Pro−Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys−Leu−Glu−Gly(配列番号39);および
Pro−Arg−Pro−Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys−Trp−Pro−Gly(配列番号40)。
以下の節においては、「組換え」という用語は、非天然の改変または操作された核酸、外因性核酸によりトランスフェクトされた宿主細胞、または単離DNAの操作および宿主細胞の形質転換を介して非天然的に発現されたポリペプチドを表すために使用する。組換えは、遺伝子操作技術を用いてin vitroで構築されたDNA分子を特に網羅する用語であり、「組換え」という用語を形容詞として使用する場合には、特に天然型の分子、構築物、ベクター、細胞、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを除く、分子、構築物、ベクター、細胞、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを説明するためのものである。
Trp−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Trp−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号41)
ここで、
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(すなわち、X4とX12とのジスルフィド形成を脱安定化させ得る、Cys以外の任意のアミノ酸)であり得る、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;最も好ましくは、X2は、Ala、Gln、Glu、LysもしくはMetである;
X3は、Cys以外の任意の非荷電アミノ酸であり、すなわち、X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、またはProのグループから選択される;最も好ましくは、X3はAla、Leu、MetまたはProである;
X4は、Cys、もしくはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸である;最も好ましくはX4およびX12は両方ともCysである;
X5は、Pro、または小さい非荷電極性アミノ酸(すなわち、Asn、Gln、SerもしくはThrである);X5は、Proであることが好ましい;
X6は、Cys以外の任意の非塩基性アミノ酸(すなわち、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはVal)であり;X6は、Asp、Glu、Gly、MetまたはTrpであることが好ましい;
X7は、GluまたはSerであり、Gluであることが最も好ましい;
X8は、Pro、または酸性アミノ酸(すなわち、AspもしくはGlu)、またはCys以外の非荷電極性側鎖を有するアミノ酸である(すなわち、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr)である;X8は、Asn、Asp、Glu、ProまたはSerであることが好ましい;X8は、Proであることが最も好ましい;
X10は、Cys以外で、脂肪族非荷電極性または脂肪族非極性(疎水性)側鎖を有するアミノ酸である(すなわち、X10は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValである);X10は、LeuまたはThrであることが好ましい;
X11は、芳香族疎水性アミノ酸である(すなわち、X11は、Phe、TrpまたはTyrである);
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸である;
X13は、芳香族疎水性アミノ酸(すなわち、X13は、Phe、TrpまたはTyr)であり、Trpであることが最も好ましい;
X14は、Proもしくは小さいアミノ酸(すなわち、AlaもしくはGly)、Cys以外の極性非荷電アミノ酸(すなわち、Asn、Gln、Ser、ThrもしくはTyr)、酸性アミノ酸(すなわち、Asp、もしくはGlu)、または弱塩基性アミノ酸(すなわち、His)である;X14は、Asp、Gly、His、PheもしくはSerであることが好ましい;
X15は、非極性アミノ酸(すなわち、Ala、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、TrpもしくはVal)、Cys以外の非荷電極性アミノ酸(すなわち、Asn、Gln、Gly、Ser、ThrもしくはTyr)、または弱塩基性アミノ酸(すなわち、His)である;X15は、Ala、Gly、His、ProもしくはSerであることが好ましい。
Trp−Glu−Leu−Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys−Trp−Pro−His(配列番号3)、
Trp−Met−Met−Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys−Trp−Ser−Ala(配列番号4)、
Trp−Gln−Pro−Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Asp−Pro(配列番号5)、
Trp−Ala−Pro−Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Phe−His−Gly(配列番号6)、および
Trp−Lys−Ala−Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Gly−Ser(配列番号7)。
Cys−X2−X3−X4−X5−Trp−X7−X8−Cys(配列番号42)
ここで、
X2は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThr、好ましくはProである;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり、好ましくはAsp、Glu、Gly、MetまたはTrpである;
X4は、GluまたはSerであり、好ましくはGluである;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり、好ましくはAsn、Asp、Glu、ProまたはSerであり、最も好ましくはProである;
X7は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり、好ましくはLeuまたはThrである;
X8は、Phe、TrpまたはTyrであり、好ましくはPheである。
Pro−Arg−Pro−Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys−Trp−Lys−Val(配列番号27);
Pro−Arg−Pro−Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys−Gly−Pro−Arg(配列番号28);
Trp−Gln−Ala−Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号29);
Trp−Lys−Phe−Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号30);
Trp−Asn−Gly−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys−Gly−Glu−Gly(配列番号31);
Trp−Leu−Asn−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys−Leu−Gly−Val(配列番号32);
Cys−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Cys−Asp−Asp(配列番号33);
Trp−His−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Ala−Gly(配列番号34);
Trp−Gln−Thr−Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号35);
Trp−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys−Pro−Asp−Gly(配列番号36);
Pro−Arg−Pro−Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys−Trp−Gly−Gly(配列番号37);
Trp−Gln−Ala−Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys−Trp−Asp−Arg(配列番号38);
Pro−Arg−Pro−Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys−Leu−Glu−Gly(配列番号39);および
Pro−Arg−Pro−Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys−Trp−Pro−Gly(配列番号40)。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1)、
ここで、
X1は、Cys、ProまたはTrpであり、好ましくはTrpである;
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(すなわち、Cys以外の任意のアミノ酸)であるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;最も好ましくは、X2は、Ala、Gln、Glu、LysもしくはMetである;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、ProまたはThrである;最も好ましくは、X3はAla、Leu、MetまたはProである;
X4は、Cys、もしくはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸である;最も好ましくはX4およびX12は両方ともCysである;
X5は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrである;X5は、Proであることが好ましい;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValである;X6は、Asp、Glu、Gly、MetまたはTrpであることが好ましい;
X7は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり、Gluであることが最も好ましい;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrである;X8は、Asn、Asp、Glu、ProまたはSerであることが好ましい;X8は、Proであることが最も好ましい;
X9は、Arg、GlyまたはTrpであり、Trpであることが好ましい;
X10は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValである;X10は、LeuまたはThrであることが好ましい;
X11は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrである;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸である;
X13は、Cys、Gly、Leu、Phe、Pro、TrpまたはTyrであり、Trpであることが最も好ましい;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Lys、Ser、Thr、Tyr、Asp、GluまたはHisである;X14は、Asp、Gly、His、PheまたはSerであることが好ましい;
X15は、Ala、Arg、Asp、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、TyrまたはHisである;X15は、Ala、Gly、His、ProまたはSerであることが好ましい。
Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(配列番号2)、
ここで、
X2は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrである;X2は、Proであることが好ましい;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValである;X3は、Asp、Glu、Gly、MetまたはTrpであることが好ましい;
X4は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり、Gluであることが最も好ましい;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrである;X5は、Asn、Asp、Glu、ProまたはSerであることが好ましい;X5は、Proであることが最も好ましい;
X6は、Arg、GlyまたはTrpであり、Trpであることが好ましい;
X7は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValである;X7は、LeuまたはThrであることが好ましい;
X8は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrである。
[結合]=N×[遊離]/((1/Ka)+[遊離])
上記等式に対するデータの解は、会合定数Ka(すなわち、結合親和性の定量的指標)を生じる。会合定数Kaは、解離定数KDの逆数である。KDの方が、親和性の測定において頻繁に報告される。フィブリンよりもフィブリノーゲンに対してKDが1.5倍高いペプチドは、特異性が低いフィブリン結合因子と考えられる。フィブリンよりもフィブリノーゲンに対してKDが10倍高いペプチドは、特異性が低いフィブリン結合因子と考えられ、フィブリンよりもフィブリノーゲンに対してKDが100倍以上高いペプチドは、フィブリンに対して高い特異性を有すると言う。本発明のペプチドおよび薬剤は、フィブリンよりもフィブリノーゲンに対してKDが、好ましくは少なくとも1.5倍高い、より好ましくは少なくとも10倍高い、さらにより好ましくは少なくとも100倍高い、そして最も好ましくは1000倍高い。好ましいフィブリン結合ポリペプチドは、フィブリンに対するKDが、1ナノモル(nM)〜100マイクロモル(μM)の範囲にあり、少なくとも10nM、少なくとも20nM、少なくとも40nM、少なくとも60nM、少なくとも80nM、少なくとも1μm、少なくとも5μM、少なくとも10μM、少なくとも20μM、少なくとも40μM、少なくとも60μM、および少なくとも80μMのKD値を含む。
本発明のフィブリン結合部分は、in vitroまたはin vivoでのフィブリンの検出および/または画像化のために非常に有用であり、特にフィブリン血餅の検出および/または画像化のために有用である。任意の適切なフィブリンアッセイまたは画像化方法が採用され得る。
本発明のポリペプチドの特に好ましい用途は、可視的に読取り可能な血栓の画像を作成して、血栓関連障害の診断、モニターおよび治療を助けることである。本明細書に開示するフィブリン結合ポリペプチドは、ポリペプチドを、診断検出に適した標識とコンジュゲートすることにより、血栓を検出するための造影剤に変換できる。フィブリノーゲンよりもフィブリンに対してより高い特異性を示すペプチドを、採用する検出方法論に適した標識とコンジュゲートまたは連結させることが好ましい。例えば、フィブリン結合因子を、磁気共鳴画像法(MRI)に適した常磁性キレート、X線画像法に適した放射性標識、超音波検出に適した超音波微粒子もしくはリポソーム、または光学画像化染料とコンジュゲートし得る。
本発明のフィブリン結合部分は、常磁性金属キレートとコンジュゲートして、MRIに使用される造影剤を形成することが有利でありうる。好ましい常磁性金属イオンは、原子番号21〜29、42、44または57〜83を有する。これは、1つ、より好ましくは5つ以上の不対電子を有し、少なくとも1.7ボーア磁子の磁気モーメントを有する、遷移金属またはランタニド系列のイオンを含む。好ましい常磁性金属は、Gd(III)、Fe(III)、Mn(IIおよびIII)、Cr(III)、Cu(II)、Dy(III)、Tb(III)、Ho(III)、Er(III)、ならびにEu(III)からなる群より選択される。Gd(III)は、緩和性(relaxivity)が高く、毒性が低く、生物学的に利用されうる(accessible)酸化状態が1つしかないため、MRIに特に好ましい。Gd(III)キレートは、1988年から臨床的および放射線MR用途のために使用されており、MR試験の約30%が現在ガドリニウム利用型造影剤を採用している。
超音波が物質に伝達される場合、物質の音響特性は、伝達速度および物質の密度に依存する。音響特性の変化は、異なる物質(固体、液体、気体)の界面において最も顕著である。超音波造影剤は、液体(例えば、血液)と、溶解した気体を含有する微粒気泡、リポソームまたは微小球との音響の差により、強力な音波反射物質である。超音波微粒気泡、リポソーム、微粒子等は、それらの大きさのために、他の検出可能部分よりも、注射後に血流に長時間留まる。従って、標的化フィブリン特異的超音波剤は、血栓の優秀な画像化を実証し得る。
本発明によれば、多数の光学パラメータを採用して、光学標識化フィブリン結合部分を被検体に注射した後にin vivo光画像化により、フィブリンの位置を決定してもよい。画像作製(preparation)において検出される光学パラメータとしては、伝達される放射線、吸光度、蛍光または燐光発光、光反射、吸光度の大きさまたは最大値の変化、および弾性散乱放射能が挙げられる。例えば、生物学的組織は、650〜1000nmの近赤外線(NIR)波長範囲にある光に対して比較的半透明である。NIR放射は、数センチほど組織を通ることができ、本発明のフィブリン結合部分を、in vivoでのフィブリン光学画像化のために使用することを可能にする。
フィブリン結合部分を、シンチグラフィー、SPECTまたはPET画像化に適した放射性核種リポーター(reporter)とコンジュゲートしてもよい。PET剤としての使用のためには、ペプチドを、51Mn、52Fe、60Cu、68Ga、72As、94mTc、または110In等の様々な陽電子放射金属イオンの1つと複合化させる。好ましい金属放射性核種としては、90Y、99mTc、111In、47Sc、67Ga、51Cr、177mSn、67Cu、167Tm、97Ru、188Re、177Lu、199Au、203Pb、および141Ceが挙げられる。99mTcは、その費用の低さ、利用可能性、画像化特性、および高い比活性のために好ましい。Tc−99mの核および放射能特性により、この同位体は理想的なシンチグラフィー造影剤とされる。この同位体は、140KeVの単一の光子エネルギー、約6時間の放射能半減期を有し、99Mo−99mTc生成器(generator)から容易に得られる。放射性金属は、例えば、線状、大環状、テルピリジン、およびN3S、N2S2もしくはN4キレート(米国特許第5,367,080号、同第5,364,613号、同第5,021,556号、同第5,075,099号、同第5,886,142号も参照)、ならびに当該分野で公知の他のキレート化剤(HYNIC、DTPA、EDTA、DOTA、TETA、およびビスアミノビスチオール(BAT)キレート化剤(米国特許第5,720,934号も参照)が挙げられるがこれらに限定されない)により、キレートを作られ得る。キレートは、フィブリン結合部分に直接共有連結されるか、または先に記載したようにリンカーを介してフィブリン結合部分に連結され、次いで、選択した放射性金属で直接標識される(WO98/52618号、米国特許第5,879,658号、および同第5,849,261号を参照)。
本発明のフィブリン結合ポリペプチドは、フィブリンに対する親和性およびフィブリン血餅における滞在時間をもたらすかまたは改善することにより、血餅に対する血栓溶解剤の活性を改善するために使用できる。本発明の本態様では、本発明のフィブリン結合ポリペプチドと血栓溶解剤とをコンジュゲートすることにより、ハイブリッド血栓溶解剤を提供する。コンジュゲートのフィブリン結合ポリペプチド部分は、血栓溶解剤をフィブリン血餅部位に「誘導(home)」させ、血餅に対するコンジュゲートの親和性を改善して、コンジュゲートの血栓溶解活性を血餅部位に、より局在化させ集中させる。このようなコンジュゲートは、哺乳動物(ヒトを含む)における、血栓関連疾患、特に急性心筋梗塞を治療するのに有用であり得る。本方法は、血栓溶解剤とコンジュゲートされた有効量の本発明のフィブリン結合部分を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明はまた、このようなコンジュゲートを、哺乳動物(ヒトを含む)における血栓関連疾患の治療のための医薬製造においてこのようなコンジュゲートを使用することも提供する。本発明の本態様において使用するのに適した血栓溶解剤としては、プラスミノーゲンアクチベーターを含むフィブリン溶解酵素が挙げられる。プラスミノーゲンアクチベーターという用語は、ストレプトキナーゼ、ヒト組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、およびウロキナーゼ(一本鎖および二本鎖形態の両方)を含むが、これらに限定されない。このような酵素は、組換え生成により、天然由来源または組織から得られる。他の適切な血栓溶解剤としては、異なる二本鎖(2−chain)プロテアーゼの鎖に連結した二本鎖プロテアーゼの1本の鎖を含み、ハイブリッドタンパク質中の少なくとも1本の鎖がフィブリン溶解活性プロテアーゼから誘導されている、フィブリン溶解活性ハイブリッドタンパク質(例えば、EP−A−155 387を参照);可逆的にブロックされたプラスミンに連結したウロキナーゼ等の血栓溶解タンパク質コンジュゲート(例えば、EP−A−152 736を参照);フィブリン溶解活性の要因となる酵素上の触媒部位が、可逆的連結基により結合されたヒトタンパク質によりブロックされているフィブリン溶解酵素の誘導体(例えば、ヒトプラスミンの活性中心に可逆的に連結したウロキナーゼ);天然型プラスミノーゲンアクチベーターの突然変異タンパク質を含む遺伝子操作された誘導体;ハイブリッド分子(例えば、EP−A−297 882を参照);可逆的にブロックされたin vivoフィブリン溶解酵素(ストレプトキナーゼとプラスミノーゲンとの二元複合体、最も好ましくは内部結合切断のないp−アニソイルストレプトキナーゼ/プラスミノーゲン複合体(米国特許第4,808,405号に記載のアニストレプラーゼ)等);等が挙げられる。
ストレプトキナーゼ 1.0〜3.0メガユニット、30分〜3時間
アニストレプラーゼ 30ユニット;2〜5分の注射
tPA(野生型) 50〜150mg;6時間におよぶ輸液
二本鎖ウロキナーゼ 40〜100 mg;6時間におよぶ輸液
一本鎖ウロキナーゼ (3〜12メガユニット)30〜100mg;5時間におよぶ輸液
ハイブリッドプラスミノーゲン
アクチベーターおよび誘導体 20〜100mg;注射または輸液
プラスミノーゲン
アクチベーターの突然変異
タンパク質 10〜100mg;注射または輸液。
フィブリン結合部分を、検出および診断のために、または血栓の治療的分解を促すために患者に使用する場合でも、このような使用はフィブリン結合部分を医薬剤として処置する必要がある。本発明の医薬組成物は、本発明の任意の化合物、および製薬上許容可能なその塩を、任意の製薬上許容可能な成分、賦形剤、キャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に含む。
フィブリンと本発明のフィブリン結合部分との間で形成される複合体は、小分子ライブラリーをスクリーニングするために使用して、フィブリンに特異的かつ高い親和性をもって結合可能な、非ペプチド、ペプチド模倣体、または他の分子もしくは化合物を見つけてもよい。フィブリンに可逆的または共有結合により結合し得るこのような新規フィブリン結合化合物は、本発明のフィブリン結合部分について現在想定されている使用に匹敵するか、または異なる使用を有し得る。
ライブラリーをスクリーニングしてフィブリンに対する結合部分を単離するために、公表されている方法(MoskowitzおよびBudzynski, Biochemistry, 33: 12937-12944 (1994)ならびに該文献中の参照文献)の変法に従って、可溶性フィブリン誘導型ポリペプチドDD(E)を調製した。第XIII因子微量不純物(trace impurity)を含むフィブリノーゲン(1g、グレードL;American Diagnosticaから購入)を、TBS緩衝液に溶解し、5mMクエン酸塩を含むTBSに対して一晩透析した。フィブリノーゲン濃度を、3.0mg/mlに調節し、CaCl2を10mMの濃度となるまで添加した。トロンビンを0.5U/mlとなるよう添加してフィブリノーゲンを凝固させ始め、血餅を3時間37℃にてインキュベートした。血餅を、スパチュラで切断して水を放出し、血餅を濃縮した。血餅切片を、TBS−Ca緩衝液(2mM CaCl2を含むTBS)で2回洗浄し、洗浄と洗浄の間に4,000×gにて遠心分離にかけて血餅を凝縮させた。血餅物質を、25mM CaCl2、および1mgのフィブリンにつき2K.I.U.プラスミンを含む250ml TBSに再懸濁させた。血餅を20℃にて一晩消化させた。未消化血餅をピペットで取り出し、上清を10mlのリシンセファロース(Pharmacia)と共に30分間振とうし、濾過して樹脂を除去した。手法ニンを、濾液に、500U/μLの濃度となるよう添加した。硫酸アンモニウムを30%飽和まで添加し、沈降したタンパク質を遠心分離により除去した。さらに硫酸アンモニウムを、50%飽和の最終濃度まで上清に添加し、沈降したタンパク質を遠心分離分離により濃縮した。DD(E)を含むペレットを、少量の緩衝液(50mM Tris、150mM NaCl、2mM CaCl2)(<10ml)に再懸濁させ、同じ緩衝液中、SEPHACRYL S200(Pharmacia)サイズ排除カラム(5×100cm)上でクロマトグラフィーにかけた。カラムから溶出されたタンパク質の画分を、DD(E)についてSDS−PAGEでアッセイした。DD(E)は、55kD(フラグメントE)および190kD(フラグメントDD)のサブユニットを含む。
構造Xaa−Xaa−Xaa−Cys−Xaa−Xaa−Xaa−Xaa−Cys−Xaa−Xaa−Xaa(配列番号13)(M13ファージ上に提示された3.3×1012のペプチド多様性)を有するポリペプチド鋳型に基づいて、多様性外因性単一ループペプチドを提示するTN6/VIファージライブラリーを含むいくつかのファージ提示ライブラリーを、100μLの結合緩衝液(50mM Tris、150mM NaCl、2mM CaCl2、0.05% Tween−20)に希釈した。
5ラウンドの選択後、溶出したファージを増殖させ、一部をプレートにまいて、個々のクローンから生じるファージプラークを単離した。90ものこのようなクローンをランダムに選択し、増殖させ、乾燥フィブリンプレートアッセイ中でフィブリンに対する結合について個々にテストした。乾燥フィブリンプレートを、ライブラリースクリーニングのために上述したように調製した。ファージサンプル(それぞれ約109ファージ)を、乾燥させたフィブリンプレートウェルで、0.1% HSAを含む結合緩衝液(50mM Tris、150mM NaCl、2mM CaCl2、0.05%Tween−20)中でインキュベートした。1時間後、プレートを結合緩衝液で5回洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ(Pharmacia)にコンジュゲートした抗M13抗体を、結合緩衝液中1/5000に希釈してウェルに添加し、フィブリンと共に1時間インキュベートした。ウェルを再度結合緩衝液で5回洗浄し、抗体/ファージ/フィブリン複合体の存在を、HRP熱量試薬(3,3',5,5'−テトラメチルベンジジン(TMB)およびH2O2)で測定した。595nmの(酸化TMBによる)高い吸光度は、強いファージ/フィブリン相互作用を示し、これらのウェルに対応するファージクローンはフィブリン結合部分を有すると同定された。
[結合]=N×[遊離]/(Kd+[遊離])
ここで、[結合]は結合ポリペプチドの濃度、[遊離]は遊離ポリペプチドの濃度、Kdは解離定数(Kaの逆数に等しい)、およびNは結合部位の濃度である。フィブリン分子当たりの結合部位の数は、アッセイで使用したフィブリン(15μM)の濃度で割った、[結合ポリペプチド]対[遊離ポリペプチド]プロットで測定された結合部位の濃度に等しかった。
さらにKDが低く、フィブリン標的からの解離の速度が低い高親和性フィブリン結合ポリペプチドを得るために、さらにスクリーニングを行った。
Koff値が低いペプチドを得るために、実施例2に記載した手順における標準溶出ステップを置き換えることにより通常のスクリーニング手順を改変した。この場合、固定化ファージ/DD(E)標的複合体を、高濃度の可溶性DD(E)と共に、結合緩衝液中で長時間インキュベートすることにより、ファージを固定化DD(E)標的から溶出した。
新しく発見されたペプチドの造影剤としての能力をテストするために、DX−303およびDX−304合成ペプチドを、ヒドラジノニコチン酸(HYNIC、Schwartzら, Bioconj. Chem., 2, 333 (1991)を参照)で標識して、DX−328(配列番号16)およびDX−329(配列番号19)を生成した。HYNICは、99mTcの強力なキレート化剤である。HYNICは、Tc上の配位部位の1つのみを占領するため、他の部位を占領するために追加のコリガンド(coligand)を必要とする。他のキレート化剤と比べたHYNICの利点は、放射性標識複合体が、他のキレート化剤のものと比べてより安定しているということ、そして、造影剤の生物分布(biodistribution)および血液クリアランス時間がコリガンドを変化させることにより改変できることである。
鋳型であるTN−9/IVライブラリーから単離したフィブリン結合ペプチドを用いて、二次ライブラリーを作製した。Fairbrotherら, Biochemistry, 37:17754-17764(1998)に記載されるソフトランダム化(soft randomization)によるペプチド最適化方法を用いて、アミノ酸配列WQPCPWESWTFCWDP(配列番号5)を有する合成ペプチドに基づきライブラリーを調製した。ライブラリーを作製するのに使用する鋳型DNAを合成する間、鋳型の各残基位置において、特定のコドン内の特定のヌクレオチドを置換した。従って、特定のコドンは、親コドンをコードしない他の3つのヌクレオチドを一定量付加することにより、進化させた。各コドンにおいて70%の頻度で親ヌクレオチドを維持し、他のヌクレオチドは10%の頻度で置換することで、サブライブラリーを作製した。親ヌクレオチドを大部分維持することで、全体的なコンセンサス配列を維持できた。しかし、個々の単離体の検査の際に、複数の突然変異が可能であり、これにより、親配列と比べて結合能力が改善したペプチドの選択が可能であった。
Claims (25)
- 哺乳動物被検体におけるフィブリン検出用薬剤を製造するための、検出可能な標識に連結されたポリペプチドの使用であって、該ポリペプチドがフィブリンに結合する能力を有する以下の(i)〜(x)のいずれかのポリペプチドであるポリペプチドの使用:
(i) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(配列番号2)を含み、ここで、
X2は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X7は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrである、ポリペプチド;
(ii) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−Trp−X7−X8−Cys(配列番号42)を含み、ここで、
X2は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThr;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、GluまたはSerであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X7は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Phe、TrpまたはTyrであるポリペプチド;
(iii) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はPro、アミノ酸残基X3はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X4はGlu、アミノ酸残基X5はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X6はTrp、アミノ酸残基X7はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X8はPhe、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(iv) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys(配列番号21)、
Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys(配列番号22)、
Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号23)、
Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号24)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号25)、
Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys(配列番号43)、
Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys(配列番号44)、
Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys(配列番号45)、
Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号46)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys(配列番号47)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys(配列番号48)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号49)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号50)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys(配列番号51)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys(配列番号52)、
Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys(配列番号53)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys(配列番号54)、
Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys(配列番号55)、および
Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys(配列番号56)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(v) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1)を含み、ここで、
X1は、Cys、ProまたはTrpであり;
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、ProまたはThrであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X9は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X10は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Cys、Gly、Leu、Phe、Pro、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Lys、Ser、Thr、Tyr、Asp、GluまたはHisであり;
X15は、Ala、Arg、Asp、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、TyrまたはHisであるポリペプチド;
(vi) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列Trp−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Trp−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号41)を含み、ここで、
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、またはProであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、GluまたはSerであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X10は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、またはHisであり;
X15は、Ala、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、Tyr、またはHisであるポリペプチド;
(vii) (vi)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はAla、Gln、Glu、LysもしくはMet、アミノ酸残基X3はAla、Leu、MetもしくはPro、アミノ酸残基X4はCys、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X6はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X8はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X10はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X12はCys、アミノ酸残基X13はTrp、アミノ酸残基X14はAsp、Gly、His、PheもしくはSer、アミノ酸残基X15はAla、Gly、His、ProもしくはSer、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(viii) (vii)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X10はLeu、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X13はTrp、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(ix) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Trp−Glu−Leu−Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys−Trp−Pro−His(配列番号3)、
Trp−Met−Met−Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys−Trp−Ser−Ala(配列番号4)、
Trp−Gln−Pro−Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Asp−Pro(配列番号5)、
Trp−Ala−Pro−Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Phe−His−Gly(配列番号6)、
Trp−Lys−Ala−Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Gly−Ser(配列番号7)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys−Trp−Lys−Val(配列番号27)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys−Gly−Pro−Arg(配列番号28)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号29)、
Trp−Lys−Phe−Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号30)、
Trp−Asn−Gly−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys−Gly−Glu−Gly(配列番号31)、
Trp−Leu−Asn−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys−Leu−Gly−Val(配列番号32)、
Cys−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Cys−Asp−Asp(配列番号33)、
Trp−His−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Ala−Gly(配列番号34)、
Trp−Gln−Thr−Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号35)、
Trp−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys−Pro−Asp−Gly(配列番号36)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys−Trp−Gly−Gly(配列番号37)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys−Trp−Asp−Arg(配列番号38)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys−Leu−Glu−Gly(配列番号39)、および
Pro−Arg−Pro−Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys−Trp−Pro−Gly(配列番号40)、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;または
(x) アミノ酸配列Arg−Ala−Pro−Cys−Asp−Tyr−Tyr−Gly−Thr−Cys−Val−Glu−Leu(配列番号8)を含むポリペプチド。 - 検出可能な標識が、蛍光性、音響発生性、放射性または常磁性である、請求項1に記載の使用。
- 検出可能な標識が、111Inまたは99mTcである、請求項1に記載の使用。
- 薬剤が、深静脈血栓症、肺塞栓症、心臓性血栓症、アテローム硬化症または発作のリスクを判定するための薬剤である、請求項1に記載の使用。
- 血栓形成が関与する疾患の治療用薬剤の製造における、該血栓形成が関与する疾患を治療するのに有効な医薬とコンジュゲートされたポリペプチドの使用であって、該ポリペプチドがフィブリンに結合する能力を有する以下の(i)〜(x)のいずれかのポリペプチドであるポリペプチドの使用:
(i) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(配列番号2)を含み、ここで、
X2は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X7は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrである、ポリペプチド;
(ii) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−Trp−X7−X8−Cys(配列番号42)を含み、ここで、
X2は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThr;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、GluまたはSerであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X7は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Phe、TrpまたはTyrであるポリペプチド;
(iii) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はPro、アミノ酸残基X3はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X4はGlu、アミノ酸残基X5はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X6はTrp、アミノ酸残基X7はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X8はPhe、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(iv) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys(配列番号21)、
Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys(配列番号22)、
Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号23)、
Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号24)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号25)、
Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys(配列番号43)、
Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys(配列番号44)、
Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys(配列番号45)、
Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号46)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys(配列番号47)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys(配列番号48)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号49)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号50)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys(配列番号51)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys(配列番号52)、
Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys(配列番号53)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys(配列番号54)、
Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys(配列番号55)、および
Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys(配列番号56)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(v) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1)を含み、ここで、
X1は、Cys、ProまたはTrpであり;
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、ProまたはThrであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X9は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X10は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Cys、Gly、Leu、Phe、Pro、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Lys、Ser、Thr、Tyr、Asp、GluまたはHisであり;
X15は、Ala、Arg、Asp、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、TyrまたはHisであるポリペプチド;
(vi) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列Trp−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Trp−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号41)を含み、ここで、
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、またはProであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、GluまたはSerであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X10は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、またはHisであり;
X15は、Ala、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、Tyr、またはHisであるポリペプチド;
(vii) (vi)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はAla、Gln、Glu、LysもしくはMet、アミノ酸残基X3はAla、Leu、MetもしくはPro、アミノ酸残基X4はCys、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X6はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X8はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X10はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X12はCys、アミノ酸残基X13はTrp、アミノ酸残基X14はAsp、Gly、His、PheもしくはSer、アミノ酸残基X15はAla、Gly、His、ProもしくはSer、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(viii) (vii)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X10はLeu、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X13はTrp、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(ix) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Trp−Glu−Leu−Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys−Trp−Pro−His(配列番号3)、
Trp−Met−Met−Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys−Trp−Ser−Ala(配列番号4)、
Trp−Gln−Pro−Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Asp−Pro(配列番号5)、
Trp−Ala−Pro−Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Phe−His−Gly(配列番号6)、
Trp−Lys−Ala−Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Gly−Ser(配列番号7)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys−Trp−Lys−Val(配列番号27)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys−Gly−Pro−Arg(配列番号28)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号29)、
Trp−Lys−Phe−Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号30)、
Trp−Asn−Gly−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys−Gly−Glu−Gly(配列番号31)、
Trp−Leu−Asn−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys−Leu−Gly−Val(配列番号32)、
Cys−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Cys−Asp−Asp(配列番号33)、
Trp−His−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Ala−Gly(配列番号34)、
Trp−Gln−Thr−Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号35)、
Trp−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys−Pro−Asp−Gly(配列番号36)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys−Trp−Gly−Gly(配列番号37)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys−Trp−Asp−Arg(配列番号38)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys−Leu−Glu−Gly(配列番号39)、および
Pro−Arg−Pro−Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys−Trp−Pro−Gly(配列番号40)、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;または
(x) アミノ酸配列Arg−Ala−Pro−Cys−Asp−Tyr−Tyr−Gly−Thr−Cys−Val−Glu−Leu(配列番号8)を含むポリペプチド。 - 疾患が、深静脈血栓症、肺塞栓症、心臓性血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、再灌流虚血、または発作である、請求項5に記載の使用。
- 医薬が、tPA、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼから選択される血栓溶解剤である、請求項5に記載の使用。
- ポリペプチドに連結した少なくとも1つの常磁性金属原子を含む、フィブリン画像化用の磁気共鳴造影造影剤であって、該ポリペプチドがフィブリンに結合する能力を有する以下の(i)〜(x)のポリペプチドの少なくとも1つのポリペプチドであるフィブリン画像化用の磁気共鳴造影造影剤:
(i) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(配列番号2)を含み、ここで、
X2は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X7は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrである、ポリペプチド;
(ii) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−Trp−X7−X8−Cys(配列番号42)を含み、ここで、
X2は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThr;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、GluまたはSerであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X7は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Phe、TrpまたはTyrであるポリペプチド;
(iii) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はPro、アミノ酸残基X3はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X4はGlu、アミノ酸残基X5はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X6はTrp、アミノ酸残基X7はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X8はPhe、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(iv) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys(配列番号21)、
Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys(配列番号22)、
Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号23)、
Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号24)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号25)、
Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys(配列番号43)、
Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys(配列番号44)、
Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys(配列番号45)、
Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号46)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys(配列番号47)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys(配列番号48)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号49)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号50)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys(配列番号51)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys(配列番号52)、
Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys(配列番号53)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys(配列番号54)、
Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys(配列番号55)、および
Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys(配列番号56)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(v) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1)を含み、ここで、
X1は、Cys、ProまたはTrpであり;
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、ProまたはThrであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X9は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X10は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Cys、Gly、Leu、Phe、Pro、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Lys、Ser、Thr、Tyr、Asp、GluまたはHisであり;
X15は、Ala、Arg、Asp、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、TyrまたはHisであるポリペプチド;
(vi) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列Trp−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Trp−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号41)を含み、ここで、
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、またはProであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、GluまたはSerであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X10は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、またはHisであり;
X15は、Ala、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、Tyr、またはHisであるポリペプチド;
(vii) (vi)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はAla、Gln、Glu、LysもしくはMet、アミノ酸残基X3はAla、Leu、MetもしくはPro、アミノ酸残基X4はCys、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X6はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X8はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X10はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X12はCys、アミノ酸残基X13はTrp、アミノ酸残基X14はAsp、Gly、His、PheもしくはSer、アミノ酸残基X15はAla、Gly、His、ProもしくはSer、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(viii) (vii)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X10はLeu、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X13はTrp、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(ix) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Trp−Glu−Leu−Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys−Trp−Pro−His(配列番号3)、
Trp−Met−Met−Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys−Trp−Ser−Ala(配列番号4)、
Trp−Gln−Pro−Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Asp−Pro(配列番号5)、
Trp−Ala−Pro−Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Phe−His−Gly(配列番号6)、
Trp−Lys−Ala−Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Gly−Ser(配列番号7)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys−Trp−Lys−Val(配列番号27)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys−Gly−Pro−Arg(配列番号28)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号29)、
Trp−Lys−Phe−Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号30)、
Trp−Asn−Gly−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys−Gly−Glu−Gly(配列番号31)、
Trp−Leu−Asn−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys−Leu−Gly−Val(配列番号32)、
Cys−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Cys−Asp−Asp(配列番号33)、
Trp−His−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Ala−Gly(配列番号34)、
Trp−Gln−Thr−Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号35)、
Trp−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys−Pro−Asp−Gly(配列番号36)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys−Trp−Gly−Gly(配列番号37)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys−Trp−Asp−Arg(配列番号38)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys−Leu−Glu−Gly(配列番号39)、および
Pro−Arg−Pro−Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys−Trp−Pro−Gly(配列番号40)、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;または
(x) アミノ酸配列Arg−Ala−Pro−Cys−Asp−Tyr−Tyr−Gly−Thr−Cys−Val−Glu−Leu(配列番号8)を含むポリペプチド。 - DTPA、DOTA、EDTA、TETA、EHPG、HBED、NOTA、DOTMA、TETMA、PDTA、TTHA、LICAMおよびMECAMからなる群より選択される少なくとも1つのキレート化剤をさらに含む、請求項8に記載の磁気共鳴造影造影剤。
- キレート化剤が、ジエチレントリアミンもしくはテトラアザシクロドデカン、またはそれらのカルボキシメチル置換型誘導体を含む、請求項9に記載の磁気共鳴造影造影剤。
- 常磁性金属元素が、Mn2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Gd3+、Eu3+、Dy3+、Pr3+、Cr3+、Co3+、Fe3+、Ti3+、Tb3+、Nd3+、Sm3+、Ho3+、Er3+、Pa4+およびEu2+からなる群より選択される、請求項9に記載の磁気共鳴造影造影剤。
- 常磁性金属元素が、Gd3+である、請求項11に記載の磁気共鳴造影造影剤。
- フィブリン結合ポリペプチドを利用して、フィブリン標的と複合体を形成するステップ;該複合体を1つ以上の潜在的フィブリン結合化合物と接触させるステップ;および該1つ以上の潜在的フィブリン結合化合物が、該フィブリン標的と複合体を形成するのに、該フィブリン結合ポリペプチドと競合するか否かを決定するステップを含む、フィブリン結合化合物の同定方法であって、該フィブリン結合ポリペプチドが以下の(i)〜(x)のいずれかのポリペプチドであるフィブリン結合化合物の同定方法:
(i) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(配列番号2)を含み、ここで、
X2は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X7は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrである、ポリペプチド;
(ii) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−Trp−X7−X8−Cys(配列番号42)を含み、ここで、
X2は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThr;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、GluまたはSerであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X7は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Phe、TrpまたはTyrであるポリペプチド;
(iii) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はPro、アミノ酸残基X3はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X4はGlu、アミノ酸残基X5はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X6はTrp、アミノ酸残基X7はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X8はPhe、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(iv) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys(配列番号21)、
Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys(配列番号22)、
Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号23)、
Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号24)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号25)、
Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys(配列番号43)、
Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys(配列番号44)、
Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys(配列番号45)、
Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号46)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys(配列番号47)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys(配列番号48)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号49)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号50)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys(配列番号51)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys(配列番号52)、
Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys(配列番号53)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys(配列番号54)、
Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys(配列番号55)、および
Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys(配列番号56)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(v) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1)を含み、ここで、
X1は、Cys、ProまたはTrpであり;
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、ProまたはThrであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X9は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X10は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Cys、Gly、Leu、Phe、Pro、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Lys、Ser、Thr、Tyr、Asp、GluまたはHisであり;
X15は、Ala、Arg、Asp、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、TyrまたはHisであるポリペプチド;
(vi) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列Trp−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Trp−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号41)を含み、ここで、
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、またはProであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、GluまたはSerであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X10は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、またはHisであり;
X15は、Ala、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、Tyr、またはHisであるポリペプチド;
(vii) (vi)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はAla、Gln、Glu、LysもしくはMet、アミノ酸残基X3はAla、Leu、MetもしくはPro、アミノ酸残基X4はCys、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X6はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X8はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X10はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X12はCys、アミノ酸残基X13はTrp、アミノ酸残基X14はAsp、Gly、His、PheもしくはSer、アミノ酸残基X15はAla、Gly、His、ProもしくはSer、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(viii) (vii)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X10はLeu、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X13はTrp、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(ix) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Trp−Glu−Leu−Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys−Trp−Pro−His(配列番号3)、
Trp−Met−Met−Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys−Trp−Ser−Ala(配列番号4)、
Trp−Gln−Pro−Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Asp−Pro(配列番号5)、
Trp−Ala−Pro−Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Phe−His−Gly(配列番号6)、
Trp−Lys−Ala−Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Gly−Ser(配列番号7)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys−Trp−Lys−Val(配列番号27)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys−Gly−Pro−Arg(配列番号28)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号29)、
Trp−Lys−Phe−Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号30)、
Trp−Asn−Gly−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys−Gly−Glu−Gly(配列番号31)、
Trp−Leu−Asn−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys−Leu−Gly−Val(配列番号32)、
Cys−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Cys−Asp−Asp(配列番号33)、
Trp−His−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Ala−Gly(配列番号34)、
Trp−Gln−Thr−Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号35)、
Trp−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys−Pro−Asp−Gly(配列番号36)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys−Trp−Gly−Gly(配列番号37)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys−Trp−Asp−Arg(配列番号38)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys−Leu−Glu−Gly(配列番号39)、および
Pro−Arg−Pro−Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys−Trp−Pro−Gly(配列番号40)、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;または
(x) アミノ酸配列Arg−Ala−Pro−Cys−Asp−Tyr−Tyr−Gly−Thr−Cys−Val−Glu−Leu(配列番号8)を含むポリペプチド。 - 潜在的フィブリン結合化合物を含有する溶液をフィブリン標的と接触させて該化合物と該フィブリン標的との複合体を形成するステップ;該複合体をフィブリン結合ポリペプチドと接触させるステップ;および該フィブリン結合ポリペプチドが、該フィブリン標的と複合体を形成するのに、該潜在的フィブリン結合化合物と競合するか否かを決定するステップを含む、フィブリン結合化合物の同定方法であって、前記フィブリン結合ポリペプチドが以下の(i)〜(x)のいずれかのポリペプチドであるフィブリン結合化合物の同定方法:
(i) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(配列番号2)を含み、ここで、
X2は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X7は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrである、ポリペプチド;
(ii) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−Trp−X7−X8−Cys(配列番号42)を含み、ここで、
X2は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThr;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、GluまたはSerであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X7は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Phe、TrpまたはTyrであるポリペプチド;
(iii) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はPro、アミノ酸残基X3はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X4はGlu、アミノ酸残基X5はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X6はTrp、アミノ酸残基X7はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X8はPhe、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(iv) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys(配列番号21)、
Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys(配列番号22)、
Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号23)、
Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号24)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号25)、
Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys(配列番号43)、
Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys(配列番号44)、
Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys(配列番号45)、
Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号46)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys(配列番号47)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys(配列番号48)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号49)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号50)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys(配列番号51)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys(配列番号52)、
Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys(配列番号53)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys(配列番号54)、
Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys(配列番号55)、および
Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys(配列番号56)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(v) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1)を含み、ここで、
X1は、Cys、ProまたはTrpであり;
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、ProまたはThrであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X9は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X10は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Cys、Gly、Leu、Phe、Pro、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Lys、Ser、Thr、Tyr、Asp、GluまたはHisであり;
X15は、Ala、Arg、Asp、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、TyrまたはHisであるポリペプチド;
(vi) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列Trp−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Trp−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号41)を含み、ここで、
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、またはProであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、GluまたはSerであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X10は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、またはHisであり;
X15は、Ala、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、Tyr、またはHisであるポリペプチド;
(vii) (vi)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はAla、Gln、Glu、LysもしくはMet、アミノ酸残基X3はAla、Leu、MetもしくはPro、アミノ酸残基X4はCys、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X6はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X8はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X10はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X12はCys、アミノ酸残基X13はTrp、アミノ酸残基X14はAsp、Gly、His、PheもしくはSer、アミノ酸残基X15はAla、Gly、His、ProもしくはSer、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(viii) (vii)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X10はLeu、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X13はTrp、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(ix) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Trp−Glu−Leu−Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys−Trp−Pro−His(配列番号3)、
Trp−Met−Met−Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys−Trp−Ser−Ala(配列番号4)、
Trp−Gln−Pro−Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Asp−Pro(配列番号5)、
Trp−Ala−Pro−Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Phe−His−Gly(配列番号6)、
Trp−Lys−Ala−Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Gly−Ser(配列番号7)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys−Trp−Lys−Val(配列番号27)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys−Gly−Pro−Arg(配列番号28)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号29)、
Trp−Lys−Phe−Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号30)、
Trp−Asn−Gly−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys−Gly−Glu−Gly(配列番号31)、
Trp−Leu−Asn−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys−Leu−Gly−Val(配列番号32)、
Cys−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Cys−Asp−Asp(配列番号33)、
Trp−His−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Ala−Gly(配列番号34)、
Trp−Gln−Thr−Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号35)、
Trp−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys−Pro−Asp−Gly(配列番号36)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys−Trp−Gly−Gly(配列番号37)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys−Trp−Asp−Arg(配列番号38)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys−Leu−Glu−Gly(配列番号39)、および
Pro−Arg−Pro−Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys−Trp−Pro−Gly(配列番号40)、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;または
(x) アミノ酸配列Arg−Ala−Pro−Cys−Asp−Tyr−Tyr−Gly−Thr−Cys−Val−Glu−Leu(配列番号8)を含むポリペプチド。 - 検出可能な標識に連結されている、フィブリン結合ポリペプチドを含む、フィブリン画像化用の診断用造影剤であって、該フィブリン結合ポリペプチドが以下の(i)〜(x)のいずれかのポリペプチドであるフィブリン画像化用の診断用造影剤:
(i) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(配列番号2)を含み、ここで、
X2は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X7は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrである、ポリペプチド;
(ii) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−Trp−X7−X8−Cys(配列番号42)を含み、ここで、
X2は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThr;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、GluまたはSerであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X7は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Phe、TrpまたはTyrであるポリペプチド;
(iii) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はPro、アミノ酸残基X3はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X4はGlu、アミノ酸残基X5はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X6はTrp、アミノ酸残基X7はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X8はPhe、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(iv) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys(配列番号21)、
Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys(配列番号22)、
Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号23)、
Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号24)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号25)、
Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys(配列番号43)、
Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys(配列番号44)、
Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys(配列番号45)、
Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号46)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys(配列番号47)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys(配列番号48)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号49)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号50)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys(配列番号51)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys(配列番号52)、
Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys(配列番号53)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys(配列番号54)、
Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys(配列番号55)、および
Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys(配列番号56)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(v) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1)を含み、ここで、
X1は、Cys、ProまたはTrpであり;
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、ProまたはThrであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X9は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X10は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Cys、Gly、Leu、Phe、Pro、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Lys、Ser、Thr、Tyr、Asp、GluまたはHisであり;
X15は、Ala、Arg、Asp、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、TyrまたはHisであるポリペプチド;
(vi) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列Trp−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Trp−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号41)を含み、ここで、
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、またはProであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、GluまたはSerであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X10は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、またはHisであり;
X15は、Ala、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、Tyr、またはHisであるポリペプチド;
(vii) (vi)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はAla、Gln、Glu、LysもしくはMet、アミノ酸残基X3はAla、Leu、MetもしくはPro、アミノ酸残基X4はCys、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X6はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X8はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X10はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X12はCys、アミノ酸残基X13はTrp、アミノ酸残基X14はAsp、Gly、His、PheもしくはSer、アミノ酸残基X15はAla、Gly、His、ProもしくはSer、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(viii) (vii)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X10はLeu、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X13はTrp、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(ix) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Trp−Glu−Leu−Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys−Trp−Pro−His(配列番号3)、
Trp−Met−Met−Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys−Trp−Ser−Ala(配列番号4)、
Trp−Gln−Pro−Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Asp−Pro(配列番号5)、
Trp−Ala−Pro−Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Phe−His−Gly(配列番号6)、
Trp−Lys−Ala−Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Gly−Ser(配列番号7)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys−Trp−Lys−Val(配列番号27)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys−Gly−Pro−Arg(配列番号28)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号29)、
Trp−Lys−Phe−Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号30)、
Trp−Asn−Gly−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys−Gly−Glu−Gly(配列番号31)、
Trp−Leu−Asn−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys−Leu−Gly−Val(配列番号32)、
Cys−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Cys−Asp−Asp(配列番号33)、
Trp−His−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Ala−Gly(配列番号34)、
Trp−Gln−Thr−Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号35)、
Trp−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys−Pro−Asp−Gly(配列番号36)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys−Trp−Gly−Gly(配列番号37)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys−Trp−Asp−Arg(配列番号38)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys−Leu−Glu−Gly(配列番号39)、および
Pro−Arg−Pro−Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys−Trp−Pro−Gly(配列番号40)、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;または
(x) アミノ酸配列Arg−Ala−Pro−Cys−Asp−Tyr−Tyr−Gly−Thr−Cys−Val−Glu−Leu(配列番号8)を含むポリペプチド。 - ポリペプチドが放射性標識されている、請求項15に記載の造影剤。
- ポリペプチドが99mTcで標識されている、請求項15に記載の造影剤。
- ポリペプチドがフルオレセイン標識されている、請求項15に記載の造影剤。
- ポリペプチドが、超音波画像法に適した音響発生標識に連結されている、請求項15に記載の造影剤。
- 哺乳動物被検体におけるフィブリン画像化用薬剤を製造するためのポリペプチドを含む造影剤の医薬製剤の使用であって、該造影剤が、磁気共鳴画像法、超音波画像法、光学画像法、音ルミネセンス画像法、光音響画像法または核画像法により検出可能なものであり、前記ポリペプチドがフィブリンに結合する能力を有する以下の(i)〜(x)のポリペプチドの少なくとも1つのポリペプチドである上記使用:
(i) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(配列番号2)を含み、ここで、
X2は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X7は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrである、ポリペプチド;
(ii) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−Trp−X7−X8−Cys(配列番号42)を含み、ここで、
X2は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThr;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、GluまたはSerであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X7は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Phe、TrpまたはTyrであるポリペプチド;
(iii) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はPro、アミノ酸残基X3はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X4はGlu、アミノ酸残基X5はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X6はTrp、アミノ酸残基X7はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X8はPhe、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(iv) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys(配列番号21)、
Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys(配列番号22)、
Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号23)、
Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号24)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号25)、
Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys(配列番号43)、
Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys(配列番号44)、
Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys(配列番号45)、
Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号46)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys(配列番号47)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys(配列番号48)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号49)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号50)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys(配列番号51)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys(配列番号52)、
Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys(配列番号53)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys(配列番号54)、
Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys(配列番号55)、および
Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys(配列番号56)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(v) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1)を含み、ここで、
X1は、Cys、ProまたはTrpであり;
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、ProまたはThrであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X9は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X10は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Cys、Gly、Leu、Phe、Pro、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Lys、Ser、Thr、Tyr、Asp、GluまたはHisであり;
X15は、Ala、Arg、Asp、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、TyrまたはHisであるポリペプチド;
(vi) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列Trp−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Trp−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号41)を含み、ここで、
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、またはProであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、GluまたはSerであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X10は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、またはHisであり;
X15は、Ala、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、Tyr、またはHisであるポリペプチド;
(vii) (vi)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はAla、Gln、Glu、LysもしくはMet、アミノ酸残基X3はAla、Leu、MetもしくはPro、アミノ酸残基X4はCys、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X6はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X8はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X10はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X12はCys、アミノ酸残基X13はTrp、アミノ酸残基X14はAsp、Gly、His、PheもしくはSer、アミノ酸残基X15はAla、Gly、His、ProもしくはSer、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(viii) (vii)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X10はLeu、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X13はTrp、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(ix) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Trp−Glu−Leu−Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys−Trp−Pro−His(配列番号3)、
Trp−Met−Met−Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys−Trp−Ser−Ala(配列番号4)、
Trp−Gln−Pro−Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Asp−Pro(配列番号5)、
Trp−Ala−Pro−Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Phe−His−Gly(配列番号6)、
Trp−Lys−Ala−Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Gly−Ser(配列番号7)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys−Trp−Lys−Val(配列番号27)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys−Gly−Pro−Arg(配列番号28)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号29)、
Trp−Lys−Phe−Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号30)、
Trp−Asn−Gly−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys−Gly−Glu−Gly(配列番号31)、
Trp−Leu−Asn−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys−Leu−Gly−Val(配列番号32)、
Cys−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Cys−Asp−Asp(配列番号33)、
Trp−His−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Ala−Gly(配列番号34)、
Trp−Gln−Thr−Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号35)、
Trp−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys−Pro−Asp−Gly(配列番号36)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys−Trp−Gly−Gly(配列番号37)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys−Trp−Asp−Arg(配列番号38)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys−Leu−Glu−Gly(配列番号39)、および
Pro−Arg−Pro−Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys−Trp−Pro−Gly(配列番号40)、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;または
(x) アミノ酸配列Arg−Ala−Pro−Cys−Asp−Tyr−Tyr−Gly−Thr−Cys−Val−Glu−Leu(配列番号8)を含むポリペプチド。 - 医薬製剤が、吸入、経皮吸収、筋内注射、皮下注射、静脈内注射および動脈内注射の1以上で投与するために製剤化されている、請求項20に記載の使用。
- 医薬製剤が、キット、シリンジ、バイアル、瓶、可塑性容器、パケットまたは吸入器からなる群より選択される容器にパッケージングされている、請求項20に記載の使用。
- フィブリンまたはフィブリン様ポリペプチドを含有する溶液からフィブリンまたはフィブリン様ポリペプチドを精製する方法であって、該溶液を、ポリペプチドと接触させ、次いで該ポリペプチドを該溶液から分離させることを含み、前記ポリペプチドがフィブリンに結合する能力を有する以下の(i)〜(x)のポリペプチドの少なくとも1つのポリペプチドである、上記方法:
(i) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(配列番号2)を含み、ここで、
X2は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X7は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrである、ポリペプチド;
(ii) アミノ酸配列Cys−X2−X3−X4−X5−Trp−X7−X8−Cys(配列番号42)を含み、ここで、
X2は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThr;
X3は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X4は、GluまたはSerであり;
X5は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X7は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X8は、Phe、TrpまたはTyrであるポリペプチド;
(iii) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はPro、アミノ酸残基X3はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X4はGlu、アミノ酸残基X5はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X6はTrp、アミノ酸残基X7はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X8はPhe、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(iv) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys(配列番号21)、
Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys(配列番号22)、
Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号23)、
Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号24)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号25)、
Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys(配列番号43)、
Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys(配列番号44)、
Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys(配列番号45)、
Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号46)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys(配列番号47)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys(配列番号48)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号49)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号50)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys(配列番号51)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys(配列番号52)、
Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys(配列番号53)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys(配列番号54)、
Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys(配列番号55)、および
Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys(配列番号56)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(v) (i)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号1)を含み、ここで、
X1は、Cys、ProまたはTrpであり;
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、ProまたはThrであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X9は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X10は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Cys、Gly、Leu、Phe、Pro、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Lys、Ser、Thr、Tyr、Asp、GluまたはHisであり;
X15は、Ala、Arg、Asp、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、TyrまたはHisであるポリペプチド;
(vi) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列Trp−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Trp−X10−X11−X12−X13−X14−X15(配列番号41)を含み、ここで、
X2は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX4およびX12がCysでない場合には、X2はCysであり得る;
X3は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、またはProであり;
X4は、Cys、またはX12と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X5は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThrであり;
X6は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X7は、GluまたはSerであり;
X8は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X10は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X11は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X12は、Cys、またはX4と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X13は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X14は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、またはHisであり;
X15は、Ala、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、Tyr、またはHisであるポリペプチド;
(vii) (vi)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X2はAla、Gln、Glu、LysもしくはMet、アミノ酸残基X3はAla、Leu、MetもしくはPro、アミノ酸残基X4はCys、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X6はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X8はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X10はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X12はCys、アミノ酸残基X13はTrp、アミノ酸残基X14はAsp、Gly、His、PheもしくはSer、アミノ酸残基X15はAla、Gly、His、ProもしくはSer、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(viii) (vii)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X5はPro、アミノ酸残基X7はGlu、アミノ酸残基X10はLeu、アミノ酸残基X11はPhe、アミノ酸残基X13はTrp、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(ix) (v)のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Trp−Glu−Leu−Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys−Trp−Pro−His(配列番号3)、
Trp−Met−Met−Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys−Trp−Ser−Ala(配列番号4)、
Trp−Gln−Pro−Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Asp−Pro(配列番号5)、
Trp−Ala−Pro−Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Phe−His−Gly(配列番号6)、
Trp−Lys−Ala−Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Gly−Ser(配列番号7)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys−Trp−Lys−Val(配列番号27)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys−Gly−Pro−Arg(配列番号28)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号29)、
Trp−Lys−Phe−Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号30)、
Trp−Asn−Gly−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys−Gly−Glu−Gly(配列番号31)、
Trp−Leu−Asn−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys−Leu−Gly−Val(配列番号32)、
Cys−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Cys−Asp−Asp(配列番号33)、
Trp−His−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Ala−Gly(配列番号34)、
Trp−Gln−Thr−Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号35)、
Trp−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys−Pro−Asp−Gly(配列番号36)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys−Trp−Gly−Gly(配列番号37)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys−Trp−Asp−Arg(配列番号38)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys−Leu−Glu−Gly(配列番号39)、および
Pro−Arg−Pro−Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys−Trp−Pro−Gly(配列番号40)、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;または
(x) アミノ酸配列Arg−Ala−Pro−Cys−Asp−Tyr−Tyr−Gly−Thr−Cys−Val−Glu−Leu(配列番号8)を含むポリペプチド。 - 血栓形成が関与する疾患の治療薬であって、以下の (i) 〜 (x) のいずれかのフィブリンに結合する能力を有するポリペプチドと該疾患の治療に有用な医薬を含む治療薬:
(i) アミノ酸配列Cys−X 2 −X 3 −X 4 −X 5 −X 6 −X 7 −X 8 −Cys(配列番号2)を含み、ここで、
X 2 は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X 3 は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X 4 は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X 5 は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X 6 は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X 7 は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X 8 は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrである、ポリペプチド;
(ii) アミノ酸配列Cys−X 2 −X 3 −X 4 −X 5 −Trp−X 7 −X 8 −Cys(配列番号42)を含み、ここで、
X 2 は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThr;
X 3 は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X 4 は、GluまたはSerであり;
X 5 は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X 7 は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X 8 は、Phe、TrpまたはTyrであるポリペプチド;
(iii) (i) のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X 2 はPro、アミノ酸残基X 3 はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X 4 はGlu、アミノ酸残基X 5 はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X 6 はTrp、アミノ酸残基X 7 はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X 8 はPhe、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(iv) (i) のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys(配列番号21)、
Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys(配列番号 22)、
Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号23)、
Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号24)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号25)、
Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys(配列番号43)、
Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys(配列番号44)、
Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys(配列番号45)、
Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys(配列番号46)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys(配列番号47)、
Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys(配列番号48)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号49)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys(配列番号50)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys(配列番号51)、
Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys(配列番号52)、
Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys(配列番号53)、
Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys(配列番号54)、
Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys(配列番号55)、および
Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys(配列番号56)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(v) (i) のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列X 1 −X 2 −X 3 −X 4 −X 5 −X 6 −X 7 −X 8 −X 9 −X 10 −X 11 −X 12 −X 13 −X 14 −X 15 (配列番号1)を含み、ここで、
X 1 は、Cys、ProまたはTrpであり;
X 2 は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX 4 およびX 12 がCysでない場合には、X 2 はCysであり得る;
X 3 は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、ProまたはThrであり;
X 4 は、Cys、またはX 12 と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X 5 は、Pro、Arg、Asn、Asp、Gln、Gly、Phe、Ser、ThrまたはTyrであり;
X 6 は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、 Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X 7 は、Glu、Gly、Lys、SerまたはTyrであり;
X 8 は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Ser、ThrまたはTyrであり;
X 9 は、Arg、GlyまたはTrpであり;
X 10 は、Leu、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Pro、Ser、ThrまたはValであり;
X 11 は、Ile、Leu、Phe、TrpまたはTyrであり;
X 12 は、Cys、またはX 4 と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X 13 は、Cys、Gly、Leu、Phe、Pro、TrpまたはTyrであり;
X 14 は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Lys、Ser、Thr、Tyr、Asp、GluまたはHisであり;
X 15 は、Ala、Arg、Asp、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、TyrまたはHisであるポリペプチド;
(vi) (v) のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸配列Trp−X 2 −X 3 −X 4 −X 5 −X 6 −X 7 −X 8 −Trp−X 10 −X 11 −X 12 −X 13 −X 14 −X 15 (配列番号41)を含み、ここで、
X 2 は、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであるか、またはX 4 およびX 12 がCysでない場合には、X 2 はCysであり得る;
X 3 は、Ala、Asn、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、またはProであり;
X 4 は、Cys、またはX 12 と共有結合により架橋を形成できる他のアミノ酸であり;
X 5 は、Pro、Asn、Gln、SerまたはThrであり;
X 6 は、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであり;
X 7 は、GluまたはSerであり;
X 8 は、Pro、Asp、Glu、Asn、Gln、Ser、ThrまたはTyrであり;
X 10 は、Leu、Ile、Met、Asn、Gln、Ser、ThrまたはValであり;
X 11 は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X 12 は、Cys、またはX 4 と共有結合により架橋を形成できる別のアミノ酸であり;
X 13 は、Phe、TrpまたはTyrであり;
X 14 は、Pro、Ala、Gly、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、またはHisであり;
X 15 は、Ala、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Val、Asn、Gln、Gly、Ser、Thr、Tyr、またはHisであるポリペプチド;
(vii) (vi) のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X 2 はAla、Gln、Glu、LysもしくはMet、アミノ酸残基X 3 はAla、Leu、MetもしくはPro、アミノ酸残基X 4 はCys、アミノ酸残基X 5 はPro、アミノ酸残基X 6 はAsp、Glu、Gly、MetもしくはTrp、アミノ酸残基X 7 はGlu、アミノ酸残基X 8 はAsn、Asp、Glu、ProもしくはSer、アミノ酸残基X 10 はLeuもしくはThr、アミノ酸残基X 11 はPhe、アミノ酸残基X 12 はCys、アミノ酸残基X 13 はTrp、アミノ酸残基X 14 はAsp、Gly、His、PheもしくはSer、アミノ酸残基X 15 はAla、Gly、His、ProもしくはSer、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(viii) (vii) のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、アミノ酸位置が、アミノ酸残基X 5 はPro、アミノ酸残基X 7 はGlu、アミノ酸残基X 10 はLeu、アミノ酸残基X 11 はPhe、アミノ酸残基X 13 はTrp、のように独立的に選択されるか、またはこのような選択の組合せであるポリペプチド;
(ix) (v) のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Trp−Glu−Leu−Cys−Ser−Asp−Glu−Asn−Trp−Leu−Trp−Cys−Trp−Pro−His(配列番号3)、
Trp−Met−Met−Cys−Pro−Met−Ser−Glu−Trp−Leu−Tyr−Cys−Trp−Ser−Ala(配列番号4)、
Trp−Gln−Pro−Cys−Pro−Trp−Glu−Ser−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Asp−Pro(配列番号5)、
Trp−Ala−Pro−Cys−Gln−Glu−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Phe−His−Gly(配列番号6)、
Trp−Lys−Ala−Cys−Pro−Gly−Glu−Asp−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Gly−Ser(配列番号7)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Tyr−Gly−Glu−Ser−Gly−Ile−Phe−Cys−Trp−Lys−Val(配列番号27)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Thr−Gly−Glu−Pro−Gly−Pro−Ile−Cys−Gly−Pro−Arg(配列番号28)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Gln−Leu−Gly−Tyr−Arg−Thr−Tyr−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号29)、
Trp−Lys−Phe−Cys−Asp−Gly−Glu−Pro−Trp−Leu−Phe−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号30)、
Trp−Asn−Gly−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Trp−Lys−Phe−Cys−Gly−Glu−Gly(配列番号31)、
Trp−Leu−Asn−Cys−Gly−Trp−Gly−Ser−Gly−Lys−Leu−Cys−Leu−Gly−Val(配列番号32)、
Cys−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Cys−Asp−Asp(配列番号33)、
Trp−His−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Thr−Phe−Cys−Trp−Ala−Gly(配列番号34)、
Trp−Gln−Thr−Cys−Pro−Gly−Tyr−Leu−Arg−Ser−Leu−Cys−Trp−Asp−Gly(配列番号35)、
Trp−Tyr−Phe−Cys−Pro−Gly−Glu−Pro−Trp−Ser−Phe−Cys−Pro−Asp−Gly(配列番号36)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Arg−Gly−Glu−Ser−Trp−Pro−Tyr−Cys−Trp−Gly−Gly(配列番号37)、
Trp−Gln−Ala−Cys−Pro−Gly−Tyr−Lys−Arg−Gln−Phe−Cys−Trp−Asp−Arg(配列番号38)、
Pro−Arg−Pro−Cys−Gly−Gln−Glu−Ser−Arg−Thr−Phe−Cys−Leu−Glu−Gly(配列番号39)、および
Pro−Arg−Pro−Cys−Phe−Gln−Lys−Gly−Gly−Thr−Leu−Cys−Trp−Pro−Gly(配列番号40)、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;または
(x) アミノ酸配列Arg−Ala−Pro−Cys−Asp−Tyr−Tyr−Gly−Thr−Cys−Val−Glu−Leu(配列番号8)を含むポリペプチド。 - 疾患の治療に有用な医薬が tPA 、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼからなる群から選択される血栓溶解剤である、請求項24に記載の治療薬。
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