JP4220897B2 - ピペラジン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤等として有用なピペラジン化合物又はその塩及びこれを含有する医薬に関する。
背景技術
種々の炎症性疾患において、炎症部位への白血球の浸潤が認められる。例えば、喘息患者の気管支への好酸球の浸潤(Ohkawara Y.ら、Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.12,4−12(1995))、動脈硬化症の血管へのマクロファージやT細胞の浸潤(Sakai A.ら、Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.17,310−316(1997))、アトピー性皮膚炎患者(Wakita H.ら、J.Cutan.Pathol.21,33−39(1994))や接触皮膚炎患者の皮膚へのT細胞、好酸球の浸潤(Satoh T.ら、Eur.J.Immunol.27,85−91(1997))、及び慢性関節リウマチ患者の関節滑膜への種々の白血球の浸潤(Tak PP.ら、Clin.Immunol.Immunopathol.77,236−242(1995))などが報告されている。
これらの白血球の浸潤は、炎症局所で産生されるサイトカイン、ケモカイン、リピッド及び補体等によって惹起される(Albelda SM.ら、FASEB J.8,504−512(1994))。活性化した血流中の白血球は、同じく活性化された血管内皮細胞とローリング(rolling)又はテータリング(tethering)と呼ばれる相互作用を介して、血管内皮細胞と接着(adhesion)する。その後、血管内皮を潜り抜け(transmigration)炎症部位へと浸潤する(Springer TA.ら、Annu.Rev.Physiol.57,827−872(1995))。この過程における白血球と血管内皮細胞との接着には、サイトカインなどの刺激により細胞表面に発現するイムノグロブリンスーパーファミリー(ICAM−1、VCAM−1など)、セレクチンファミリー(E−セレクチンなど)、インテグリンファミリー(LFA−1、VLA−4など)及びCD44などの種々の細胞接着分子が重要な役割を果たしており(臨床免疫,30,Suppl.18(1998))、病態と細胞接着分子の発現亢進との関連性が指摘されている。
従って、細胞接着分子を介した接着を阻害することができる薬剤は、気管支喘息、皮膚炎、鼻炎、結膜炎などのアレルギー疾患、慢性関節リウマチ、腎炎、炎症性腸疾患、糖尿病、動脈硬化症などの自己免疫疾患や慢性炎症性疾患などの予防薬及び治療薬として有効であると考えられる。事実、LFA−1、Mac−1、VLA−4などの白血球側の細胞接着分子に対する抗体あるいはそのリガンドとなる血管内皮細胞側のICAM−1、VCAM−1、P−セレクチン、E−セレクチンなどに対する抗体が、種々の動物病態モデルにおいて白血球の炎症局所への浸潤を抑制することが報告されている。例えば、VCAM−1とそのカウンター受容体であるVLA−4に対する中和抗体は糖尿病を自然発症するNODマウスモデルにおいてその発症を遅延することができる(Michie SA.ら、Curr.Top.Microbiol.Immunol.231,65−83(1998))。また、VLA−4、またはICAM−1とそのカウンター受容体LFA−1に対する抗体は、モルモットまたはマウスアレルギー性結膜炎モデルにおいて好酸球の浸潤を抑制し(Ebiharaら、Current Eye Res.19,20−25(1999)、Whitcup SM.ら、Clin.Immunol.93,107−113(1999))、VCAM−1に対するモノクローナル抗体は、マウスDSS誘導性大腸炎モデルにおいて白血球浸潤を抑制して大腸炎の発症を遅延させることが報告されている(Soriano A.ら、Lab.Invest.80,1541−1551(2000))。更に、抗VLA−4抗体、抗CD44抗体はマウスコラーゲン誘導性関節炎モデルにおいてその発症を抑制させる(Zeidler A.ら、Autoimmunity21,245−252(1995))。また、これらの細胞接着分子を欠損させたマウスにおいても炎症モデルの試験と同様に白血球の炎症組織への浸潤の抑制が観察される(Bendjelloul F.ら、Clin.Exp.Immunol.119,57−63(2000)、Wolyniec WW.ら、Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.18,777−785(1998)、Bullard DC.ら、J.Immunol.157,3153−3158(1996))。
しかしながら、抗体類を用いた開発には、抗体がペプチド性高分子であるため、経口投与が困難であるだけでなく、抗原性に基づくアレルギー反応等の副作用の可能性が問題点として考えられる。
これに対して、経口投与化を目指した種々の低分子の細胞接着阻害作用化合物が報告されている。ベンゾチオフェン誘導体(Boschelli DH.ら、J.Med.Chem.38,4597−4614(1995))、ナフタレン誘導体(特開平10−147568号公報)、ヒドロキシ安息香酸誘導体(特開平10−182550号公報)、リグナン類(特開平10−67656号公報)、2−置換ベンゾチアゾール誘導体(特開2000−086641号公報)、縮合ピラジン化合物(特開2000−319277号公報)、2,6−ジアルキル−4−シリル−フェノール(特表2000−509070号公報)等であるが、必ずしも十分に目的を達成していない状況である。特開平9−143075号公報、特開平11−92282号公報に記載されている環状ジアミン化合物においては、十分な細胞接着阻害作用を示すものではなく、更に活性の向上が望まれている。
従って本発明は細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、さらに優れた抗喘息作用、抗アレルギー作用、抗リウマチ作用、抗動脈硬化作用、抗炎症作用を有する物質を提供することを目的とする。
発明の開示
かかる実情に鑑み、本発明者らは細胞接着及び細胞浸潤を阻害する物質を得るべく鋭意研究を行なった結果、下記一般式(1)で表される化合物が、優れた細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤等として有用であることを見いだし本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の一般式(1)
[式中、Xは−CH2−、−C(O)−又は−CH(CH3)−を示し;R1は水素原子又はアルキル基を示し;R2は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、カルボキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、アミノアルキル基又はグアニジノアルキル基を示す]で表されるピペラジン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物を提供するものである。
また、本発明は上記ピペラジン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
さらに本発明は上記ピペラジン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は上記ピペラジン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は上記ピペラジン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物の有効量を必要とされる患者に投与することを特徴とするさらに細胞接着及び/又は細胞浸潤に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
R1及びR2で示されるアルキル基としては、C1−C6−アルキル基が好ましく、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられるが、特にメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基等が好ましい。
R2で示されるヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル基が好ましく、具体例としてヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基、4−ヒドロキシブチル基、5−ヒドロキシペンチル基、6−ヒドロキシヘキシル基が挙げられ、特にヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル基、3−ヒドロキシプロピル基が好ましい。アリールアルキル基としては、C6−C10−アリール−C1−C6−アルキル基が好ましく、具体的にはベンジル基、フェネチル基等のフェニル−C1−C6−アルキル基が挙げられる。ヘテロアリールアルキル基としては、ヘテロ原子として1又は2個の窒素原子を有する5又は6員のヘテロアリール−C1−C6−アルキル基が好ましい。より好ましくはピリジル−C1−C6−アルキル基、ピリミジル−C1−C6−アルキル基、イミダゾリル−C1−C6−アルキル基、ピロリル−C1−C6−アルキル基等が挙げられる。カルボキシアルキル基としては、カルボキシ−C1−C6−アルキル基が好ましく、具体的にはカルボキシメチル基、カルボキシエチル基等が挙げられる。カルバモイルアルキル基としては、カルバモイル−C1−C6−アルキル基が好ましく、具体的にはカルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基等が挙げられる。アミノアルキル基としてはアミノ−C1−C6−アルキル基が好ましく、具体的にはアミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。グアニジノアルキル基としてはグアニジノ−C1−C6−アルキル基が好ましく、具体的にはグアニジノメチル基、グアニジノエチル基、グアニジノプロピル基等が挙げられる。
本発明化合物(1)の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、又は安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明化合物(1)は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
本発明化合物(1)のうちXが−CH(CH3)−、−CH2−であるものは、例えば次の反応式に示す方法によって製造される。
[式中、Xは−CH(CH3)−又は−CH2−であり、R1及びR2は前記と同じ。]
すなわち、クロル体(2)と3,4,5−トリメトキシフェニルボロン酸(3)とをテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の金属触媒及び炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒中、0℃より還流温度、好ましくは90℃にて10分より数日間、好ましくは5時間反応させることにより、縮合体(4)を得る。このものはTHF中−20℃より室温、好ましくは0℃にて水素化リチウムアルミニウムと数秒間から数時間、好ましくは1時間反応させることにより、アルコール体(5)を与える。化合物(5)をクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、THF、ジオキサン等の溶媒中、塩化チオニルと−20℃より還流温度、好ましくは室温で1時間から数日間、好ましくは5時間撹拌することによりクロル体(6)を得る。化合物(6)とジアミン体(7)とをジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル等の溶媒中にて炭酸カリウム存在下室温から100℃、好ましくは80℃にて1時間から数日間、好ましくは5時間撹拌することにより本発明化合物(1a)を得る。
また本発明化合物(1)のうちXが−C(O)−であるものは、例えば次の反応式に示す方法によって製造される。
[式中、Xは−C(O)−であり、R1及びR2は前記と同じ]
すなわち、グリシンメチルエステル(8)を既知の方法により2−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させることにより、2−ニトロベンゼンスルホニル体(9)を得る。化合物(9)に前出のクロロ体(6)を前出と同様の条件で反応させ、化合物(10)を得る。次いで化合物(10)を既知の方法で処理することにより、化合物(11)を得る。化合物(11)は前出の条件と同様に水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、アルコール体(12)を得る。化合物(12)はジクロロメタン、アセトニトリル、DMF等の溶媒中、イミダゾール、トリエチルアミン、4−メチルモルホリン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン等の塩基存在下、tert−ブチルジメチルクロロシラン(TBDMS−Cl)と0℃より還流温度、好ましくは50℃にて1時間より数日間、好ましくは一夜反応させることによりTBDMS体(13)を得る。化合物(13)を、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、THF、DMF、DMSO等の溶媒中、9−フルオニルメトキシカルボニル−アミノ酸(Fmoc−アミノ酸)(14)とジシクロヘキシルカルボジイミド,1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(水溶性カルボジイミド)、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスヘイト(HBTU)等の脱水縮合剤存在下、0℃より還流温度、好ましくは室温にて1分間より数日間、好ましくは10分間反応させることにより化合物(15)を得る。化合物(15)は既知の方法によりピペリジンと反応させることによりアミン体(16)を得る。化合物(16)は前出の2−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと前出と同一の条件で反応させ2−ニトロベンゼンスルホニル体(17)を得る。化合物(17)を既知の方法で処理しアルコール体(18)を得る。化合物(18)をTHF、ジオキサン等の溶媒に溶解しトリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキレート(DEAD)と0℃より還流温度、好ましくは室温にて1時間より数日間、好ましくは一夜反応させることにより化合物(19)を得る。化合物(19)は既知の方法により脱2−ニトロベンゼンスルホニル化を行い、化合物(20)を得る。化合物(20)に前出のクロル体(6)を前出と同一の条件で反応させることにより本発明化合物(1b)を得る。
また本発明化合物(1)のうちXが−CH2−であるものは、例えば次の反応式に示す方法によって製造される。
[式中、Xは−CH2−であり、R1及びR2は前記と同じ]
すなわち、N−ベンジルグリシンエチルエステル(21)とFmoc−アミノ酸(N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ酸)(22)とを既知の方法で反応させジペプチド誘導体(23)を得る。化合物(23)は既知の方法で脱Fmoc化と環化とを同時に進行させ、ジケトピペラジン誘導体(24)を得る。化合物(24)は水素化リチウムアルミニウム等を用いた既知の還元方法で処理することによりピペラジン誘導体(25)を得る。化合物(25)はパラジウム−炭素を用いた既知の接触還元により脱ベンジル化を行い、化合物(26)を得る。化合物(26)と前出のクロルロ体(6)とを前出と同一の条件で反応させ、本発明化合物(1c)を得る。
本発明化合物(1)は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。また、本発明化合物(1)が不斉炭素を有する場合は、本発明は何れの立体異性体をも包含する。
かくして得られる本発明化合物(1)、その塩又は溶媒和物は、後記実施例に示すように優れた細胞接着阻害作用を示し、ヒトを含む動物の喘息、アレルギー、リウマチ、動脈硬化、炎症等の治療又は予防用の医薬として有用である。
本発明の医薬は、前記化合物(1)、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤とのいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物(1)に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物(1)に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としてはバニリン等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物(1)にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、本発明化合物(1)に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さらに必要に応じてツイーン(登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物(1)に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、p−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸エチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物(1)として1日1〜1000mgを1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
製造例1
2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イソニコチン酸エチルの合成:
3,4,5−トリメトキシフェニルボロン酸(20.64g)と2−クロロイソニコチン酸エチル(19.06g)をトルエン(200mL)とTHF(100mL)の混合溶媒に懸濁し、2M−炭酸ナトリウム(200mL)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.93g)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下90℃にて一夜撹拌し、酢酸エチルを加えて有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、標記化合物を得た。
収量:27.70g(85%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(t,3H,J=7.0Hz),3.92(s,3H),3.99(s,6H),4.46(q,2H,J=7.0Hz),7.30(s,2H),7.76(dd,1H,J=5.1Hz,1.6Hz),8.24(dd,1H,J=1.6Hz,0.8Hz),8.81(dd,1H,J=5.1Hz,0.8Hz)
製造例2
4−ヒドロキシメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジンの合成:
2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)イソニコチン酸エチル(27.70g)をTHF(200mL)に溶解し、0℃にてアルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(3.31mg)を加え、0℃にて1時間撹拌した。反応液に少量の水、続いて硫酸ナトリウムを加えて、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標記化合物を得た。
収量:18.15g(76%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.90(s,3H),3.95(s,6H),4.79(s,2H),7.19(d,1H,J=5.1Hz),7.21(s,2H),7.66(s,1H),8.60(d,1H,J=5.1Hz)
製造例3
4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジンの合成:
4−ヒドロキシメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(18.15g)をクロロホルム(300mL)に溶解し0℃にて塩化チオニル(19.2mL)を加え、0℃にて30分間、更に室温にて4時間撹拌した。反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた結晶をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し標記化合物を得た。
収量:17.87g(92%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.91(s,3H),3.97(s,6H),4.61(s,2H),7.24(s,2H),7.26(d,1H,J=5.1Hz),7.68(s,1H),8.67(d,1H,J=5.1Hz)
実施例1
シス−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−2,6−ジメチルピペラジン・4塩酸塩の合成:
4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(123mg)とシス−2,6−ジメチルピペラジン(23mg)をDMF(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(58mg)を加えた。混合物を80℃で4時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)で精製し、標記化合物の遊離塩基を得た。このものを酢酸エチルに溶解後、4M−塩化水素の酢酸エチル溶液を加えて塩酸塩とした。
収量:101mg(68%)
1H−NMR(遊離塩基として測定,400MHz,CDCl3)δ:0.97(d,6H,J=6.1Hz),1.99(t,2H,J=11.1Hz),2.75(d,4H,J=9.8Hz),3.53(s,2H),3.81(s,2H),3.90(s,6H),3.97(s,6H),3.98(s,6H),7.22−7.24(m,5H),7.32(d,1H,J=4.3Hz),7.64(s,1H),7.67(s,1H),8.57(d,1H,J=5.1Hz),8.61(d,1H,J=5.1Hz)
m/z(EI):628[M+]
実施例2
トランス−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4 イル]メチル]−2,5−ジメチルピペラジン・4塩酸塩の合成:
4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(123mg)とトランス−2,5−ジメチルピペラジン(23mg)を実施例1と同様に反応させ、目的物を塩酸塩として得た。
収量:117mg(93%)
1H−NMR(遊離塩基として測定,400MHz,CDCl3)δ:1.07(d,6H,J=6.1Hz),2.02(t,2H,J=10.5Hz),2.46−2.49(m,2H),2.67(dd,2H,J=11.2Hz,2.6Hz),3.16(d,2H,J=14.4Hz),3.91(s,6H),3.97(s,12H),4.10(d,2H,J=14.3Hz),7.24(s,4H),7.26(d,2H,J=5.3Hz),7.63(s,2H),8.60(d,2H,J=5.1Hz)
m/z(EI):628[M+]
実施例3
N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−2−ヒドロキシメチルピペラジン・2マレイン酸塩の合成:
4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(1.44g)と2−ヒドロキシメチルピペラジン(463mg)を実施例1と同様に反応させ、目的物をマレイン酸塩として得た。
収量:116mg(19%)
1H−NMR(マレイン酸塩として測定,400MHz,DMSO−d6)δ:2.37−2.79(m,7H),3.57−3.62(m,4H),3.78(s,6H),3.89(s,12H),4.05−4.11(m,2H),6.64(s,4H),7.23(d,1H,J=5.1Hz),7.26(d,1H,J=4.6Hz),7.34(s,2H),7.34(s,2H),7.76(s,1H),7.78(s,1H),8.52(d,1H,J=6.3Hz),8.53(d,1H,J=5.4Hz)
m/z(EI):630[M+]
製造例4
N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)グリシンメチルエステルの合成:
グリシンメチルエステル塩酸塩(15.0g)をジクロロメタンに溶解し0℃にてトリエチルアミン(26.48g)を加えた。次に2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(23.57g)のジクロロメタン(50mL)溶液を徐々に滴下した。室温にて2時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え2M−塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた結晶を酢酸エチル−n−ヘキサンより再結晶し、無色標記化合物を得た。
収量:26.20g(90%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.61(s,3H),4.02(d,2H,J=5.9Hz),6.07(br.s,1H),7.73−7.77(m,2H),7.92−7.95(m,1H),8.07−8.11(m,1H)
製造例5
N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]グリシンメチルエステルの合成:
N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)グリシンメチルエステル(5.60g)をアセトニトリル(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(3.10g)、ヨウ化カリウム(2.29g)を加え次いで4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(6.00g)を加えて80℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、標記化合物を得た。
収量:11.35g(理論量)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.63(s,3H),3.90(s,3H),3.97(s,6H),4.13(s,2H),4.75(s,2H),7.13(d,1H,J=3.5Hz),7.20(s,2H),7.60(s,1H),7.65−7.73(m,3H),8.07(dd,1H,J=8.8Hz,1.6Hz),8.61(d,1H,J=5.1Hz)
製造例6
N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]グリシンメチルエステルの合成:
N−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]グリシンメチルエステル(11.35g)をアセトニトリル(30mL)に溶解し炭酸カリウム(3.39g)を加えた。次いでチオフェノール(2.37g)を加えて室温にて一夜撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、標記化合物を得た。
収量:6.54g(92%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.46(s,2H),3.74(s,3H),3.90(s,5H),3.97(s,6H),7.24(s,2H),7.25(d,1H,J=4.1Hz),7.67(s,1H),8.65(d,1H,J=4.9Hz)
製造例7
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]アミンの合成:
N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]グリシンメチルエステル(6.54g)をTHF(80mL)に溶解し0℃アルゴン雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム(717mg)を少量ずつ加え、4時間撹拌した。少量の水を加え発泡が終わったら硫酸ナトリウムを過剰に加えた。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、標記化合物を得た。
収量:5.03g(84%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.14(br,2H),2.83(t,2H,J=5.1Hz),3.71(t,2H,J=5.1Hz),3.89(s,2H),3.90(s,3H),3.96(s,6H),7.19(d,1H,J=4.9Hz),7.23(s,2H),7.64(s,1H),8.60(d,1H,J=5.1Hz)
製造例8
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]アミンの合成:
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]アミン(5.0g)をアセトニトリル(100mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.22g)と4−(ジメチルアミノ)ピリジン(250mg)を加え、次いでtert−ブチルクロロジメチルシラン(3.08g)を加えた。混合物を50℃で4時間撹拌した。応液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、標記化合物を得た。
収量:6.89g(理論量)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.07(s,6H),0.90(s,9H),1.93(br,1H),2.76(t,2H,J=5.1Hz),3.77(t,2H,J=5.1Hz),3.90(s,5H),3.97(s,6H),7.21(d,1H,J=4.7Hz),7.24(s,2H),7.66(s,1H),8.60(d,1H,J=4.9Hz)
製造例9
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)グリシンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]アミン(3.40g)、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)グリシン(2.34g)、ジイソプロピルエチルアミン(1.03g)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(961mg)をアセトニトリル(40mL)に溶解し、HBTU(3.13g)を加え、室温で10分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標記化合物を得た。
収量:5.15g(92%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(s,6H),0.87(s,9H),3.43(t,2H,J=5.1Hz),3.75(t,2H,J=5.1Hz),3.90(s,3H),3.95(s,6H),4.27(d,1H,J=4.5Hz),4.34−4.39(m,3H),4.75(s,2H),5.83(br,1H),7.09(d,1H,J=4.1Hz),7.19(s,2H),7.30(t,2H,J=7.4Hz),7.39(t,2H,J=7.4Hz),7.58(s,1H),7.61(d,2H,J=7.6Hz),7.76(d,2H,J=7.6Hz),8.61(d,1H,J=5.1Hz)
製造例10
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]グリシンアミドの合成:
N−[2−(tert ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)グリシンアミド(5.15g)をピペリジンの20%アセトニトリル溶液(40mL)に溶解し、室温で4時間撹拌した。反応終了後酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、標記化合物を得た。
収量:2.76g(78%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(s,6H),0.88(s,9H),1.67(br,2H),3.38(t,2H,J=5.2Hz),3.70(s,2H),3.72(t,2H,J=5.2Hz),3.90(s,3H),3.96(s,6H),4.73(s,2H),7.08(d,1H,J=4.1Hz),7.20(s,2H),7.50(s,1H),8.60(d,1H,J=5.1Hz)
製造例11
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)グリシンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]グリシンアミド(2.52g)を製造例4と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量:3.41g(98%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.00(s,6H),0.83(s,9H),3.39(t,2H,J=4.8Hz),3.47(d,2H,J=7.0Hz),3.70(t,2H,J=4.8Hz),3.89(s,3H),3.95(s,6H),4.60(s,2H),6.50(br.s,1H),6.93(d,1H,J=4.9Hz),7.18(s,2H),7.44(s,1H),7.61−7.67(m,2H),7.81(dd,1H,J=7.5Hz,1.7Hz),8.05(dd,1H,J=7.7Hz,2.0Hz),8.54(d,1H,J=4.1Hz)
製造例12
N−[2−ヒドロキシエチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)グリシンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)グリシンアミド(3.41g)をTHF(40mL)に溶解し、0℃で1.0M−テトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液(6.1mL)を加えて室温にて4時間撹拌した。反応終了後反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標記化合物を得た。
収量:2.22g(78%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.38(br,2H),3.55(br,2H),3.71(br,2H),3.88(s,3H),3.93(s,6H),4.56(s,2H),6.89(d,1H,J=4.9Hz),7.19(s,2H),7.46(s,1H),7.50−7.63(m,2H),7.78(d,1H,J=7.4Hz),8.04(d.1H,J=7.4Hz),8.49(d,1H,J=4.7Hz)
製造例13
1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−4−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−2−オキソピペラジンの合成:
N−[2−ヒドロキシエチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)グリシンアミド(2.22g)をTHF(80mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(1.55g)を加えた。室温にてDEAD(1.03g)をゆっくりと加え、アルゴン雰囲気下室温にて一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記化合物を得た。
収量:2.01g(94%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.42(t,2H,J=5.2Hz),3.67(t,2H,J=5.2Hz),3.90(s,3H),3.96(s,6H),4.07(s,2H),4.67(s,2H),7.05(d,1H,J=4.6Hz),7.20(s,2H),7.51(s,1H),7.63(d,1H,J=2.0Hz),7.69−7.76(m,2H),8.03(d,1H,J=2.2Hz),8.61(d,1H,J=5.1Hz)
製造例14
1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−2−オキソピペラジンの合成:
1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−4−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−2−オキソピペラジン(1.83g)を製造例6と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:118mg(10%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.82(br,1H),3.09(t,2H,J=5.4Hz),3.29(t,2H,J=5.4Hz),3.65(s,2H),3.90(s,6H),3.96(s,3H),4.67(s,2H),7.12(d,1H,J=4.9Hz),7.21(s,2H),7.55(s,1H),8.63(d,1H,J=5.1Hz)
実施例4
2−オキソ−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン・2.5塩酸塩の合成:
1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−2−オキソピペラジン(62mg)をアセトニトリル(5mL)に溶解し炭酸カリウム(24mg)、ヨウ化カリウム(29mg)と4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(51mg)を加え80℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。油状物をシリカゲルプレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=25:1)で精製し、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量:92mg(87%)
1H−NMR(遊離塩基として測定、400MHz,CDCl3)δ:2.73(t,2H,J=5.1Hz),3.32(t,2H,J=5.1Hz),3.34(s,2H),3.65(s,2H),3.90(s,6H),3.96(s,12H),4.67(s,2H),7.11(d,1H,J=4.9Hz),7.22(br,5H),7.55(s,1H),7.61(s,1H),8.63−8.64(m,2H)
m/z(EI):614[M+]
製造例15
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−2−イル)メチル]−Nα−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−アラニンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]アミン(756mg)、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−アラニン(544mg)を製造例9と同様に処理し、標記化合物を得た。不純物との分離不能であったので、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
製造例16
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−L−アラニンアミドの合成:
製造例15で得られた混合物全量を製造例10と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:340mg(2段階で39%)
製造例17
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−アラニンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−L−アラニンアミド(340mg)を製造例4と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量:303mg(65%)
製造例18
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−アラニンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−アラニンアミド(669mg)を製造例12と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:546mg(98%)
製造例19
(3S)−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−3−メチル−4−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−2−オキソピペラジンの合成:
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−アラニンアミド(546mg)を製造例13と同様に処理し、標記化合物を得た。副生成物の除去が完全に行われなかったため、これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
製造例20
(3S)−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−3−メチル−2−オキソピペラジンの合成:
製造例19の混合物の全量を製造例6と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:174mg(2段階で50%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(d,3H,J=6.8Hz),1.78(br,1H),3.02−3.09(m,1H),3.15−3.22(m,2H),3.39−3.45(m,1H),3.65(q,1H,J=6.8Hz),3.90(s,3H),3.96(s,6H),4.60(d,1H,J=15.2Hz),4.70(d,1H,J=15.2Hz),7.10(dd,1H,J=5.0Hz,1.5Hz),7.22(s,2H),7.53(s,1H),8.62(d,1H,J=4.9Hz)
実施例5
(3S)−3−メチル−2−オキソ−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン・2.5塩酸塩の合成:
(3S)−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−3−メチル−2−オキソピペラジン(80mg)と4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(63mg)を実施例4と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量:124mg(92%)
1H−NMR(遊離塩基として測定、400MHz,CDCl3)δ:1.56(d,3H,J=6.6Hz),2.53−2.59(m,1H),2.95−2.99(m,1H),3.21−3.33(m,2H),3.43(q,1H,J=6.8Hz),3.52(d,1H,J=14.4Hz),3.90(s,6H),3.95(s,6H),3.95(s,7H),4.58(d,1H,J=15.4Hz),4.75(d,1H,J=15.2Hz),7.10(d,1H,J=4.7Hz),7.22(s,2H),7.23(m,3H),7.54(s,1H),7.62(s,1H),8.61(d,1H,J=5.7Hz),8.63(d,1H,J=5.9Hz)
m/z(EI):628[M+]
製造例21
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−バリンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]アミン(679mg)、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−バリン(865mg)を製造例9と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:1.11g(74%)
製造例22
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−L−バリンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−バリンアミド(1.11g)を製造例10と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:705mg(90%)
製造例23
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−バリンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メチル]−L−バリンアミド(705mg)を製造例4と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量:877mg(92%)
製造例24
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−バリンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−バリンアミド(877mg)を製造例12と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:698mg(95%)
製造例25
(3S)−3−イソプロピル−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−4−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−2−オキソピペラジンの合成:
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−バリンアミド(546mg)を製造例13と同様に処理し、標記化合物を得た。副生成物の除去が完全に行われなかったため、これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
製造例26
(3S)−3−イソプロピル−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−2−オキソピペラジンの合成:
製造例25の混合物の全量を製造例6と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:365mg(2段階で79%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.97(d,3H,J=6.8Hz),1.05(d,3H,J=7.0Hz),1.63(br,1H),2.56−2.64(m,1H),2.99−3.31(m,3H),3.41−3.47(m,2H),3.90(s,3H),3.95(s,6H),4.48(d,1H,J=15.4Hz),4.90(d,1H,J=15.4Hz),7.10(dd,1H,J=4.9Hz,1.2Hz),7.21(s,2H),7.53(s,1H),8.61(d,1H,J=5.1Hz)
実施例6
(3S)−3−イソプロピル−2−オキソ−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン・1.5塩酸塩の合成:
(3S)−3−イソプロピル−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−2−オキソピペラジン(80mg)と4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(59mg)を実施例4と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量:98mg(75%)
1H−NMR(遊離塩基として測定、400MHz,CDCl3)δ:1.13(d,3H,J=6.8Hz),1.22(d,3H,J=6.8Hz),2.23−2.27(m,1H),2.60−2.64(m,1H),3.03−3.35(m,4H),3.65(d,1H,J=14.8Hz),3.90(s,3H),3.91(s,3H),3.95(s,6H),3.96(s,6H),3.96(d,1H,J=14.8Hz),4.48(d,1H,J=15.2Hz),4.92(d,1H,J=15.2Hz),7.12(d,1H,J=4.9Hz),7.21−7.24(m,5H),7.56(s,1H),7.65(s,1H),8.60(d,1H,J=4.9Hz),8.63(d,1H,J=5.1Hz)
m/z(EI):656[M+]
製造例27
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−D−バリンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]アミン(1.27g)、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−D−バリン(1.00g)を製造例9と同様に処理し、標記化合物を得た。不純物が除去できなかったので、それ以上の精製は行わず、次のステップへ進んだ。
製造例28
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−D−バリンアミドの合成:
製造例27で得られた粗N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−D−バリンアミドを製造例10と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:1.00g(2段階で64%)
製造例29
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−D−バリンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−D−バリンアミド(1.00g)を製造例4と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量:1.36g(94%)
製造例30
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−D−バリンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−D−バリンアミド(1.36g)を製造例12と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:1.08g(94%)
製造例31
(3R)−3−イソプロピル−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−4−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−2−オキソピペラジンの合成:
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−D−バリンアミド(258mg)を製造例13と同様に処理し、標記化合物を得た。副生成物の除去が完全に行われなかったため、これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
製造例32
(3R)−3−イソプロピル−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−2−オキソピペラジンの合成:
製造例31の混合物の全量を製造例6と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:109mg(2段階で63%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01(d,3H,J=6.6Hz),1.08(d,3H,J=7.0Hz),2.58−2.70(m,1H),3.05−3.30(m,3H),3.45−3.57(m,2H),3.93(s,3H),3.98(s,6H),4.51(d,1H,J=15.4Hz),4.92(d,1H,J=15.4Hz),7.12(d,1H,J=5.1Hz),7.24(s,2H),7.56(s,1H),8.64(d,1H,J=4.9Hz)
実施例7
(3R)−3−イソプロピル−2−オキソ−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン・3塩酸塩の合成:
(3R)−3−イソプロピル−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−2−オキソピペラジン(109mg)と4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(104mg)を実施例4と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量:58mg(50%)
1H−NMR(遊離塩基として測定、400MHz,CDCl3)δ:1.14(d,3H,J=7.0Hz),1.23(d,3H,J=6.8Hz),2.20−2.35(m,1H),2.58−2.70(m,1H),3.03−3.45(m,4H),3.67(d,1H,J=14.8Hz),3.90−3.91(m,6H),3.96−3.97(m,15H),7.13−7.15(m,1H),7.24(s,5H),7.59(s,1H),7.67(s,1H),8.61(d,1H,J=5.1Hz),8.64(d,1H,J=5.1Hz)
m/z(EI):656[M+]
製造例33
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−ロイシンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メチル]アミン(1.40g)、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−ロイシン(1.16g)を製造例9と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:2.32g(93%)
製造例34
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−L−ロイシンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−ロイシンアミド(2.32g)を製造例10と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:1.57g(96%)
製造例35
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−ロイシンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−L−ロイシンアミド(1.57g)を製造例4と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量:2.05g(98%)
製造例36
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−ロイシンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−ロイシンアミド(2.05g)を製造例12と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:1.61g(93%)
製造例37
(3S)−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−3−(2−メチルプロピル)−4−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−2−オキソピペラジンの合成:
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−ロイシンアミド(1.57g)を製造例13と同様に処理し、標記化合物を得た。副生成物の除去が完全に行われなかったため、これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
製造例38
(3S)−1−[(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル)メチル]−3−(2−メチルプロピル)−2オキソピペラジンの合成:
製造例37の混合物の全量を製造例6と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:689mg(2段階で44%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(d,3H,J=6.6Hz),0.98(d,3H,J=6.6Hz),1.60(ddd,1H,J=13.7Hz,9.9Hz,4.2Hz),1.71(br,1H),1.77−1.80(m,1H),1.95(ddd,1H,J=13.7Hz,9.9Hz,4.2Hz),2.98−3.05(m,1H),3.15−3.23(m,2H),3.35−3.42(m,1H),3.55(dd,1H,J=10.1Hz,3.6Hz),3.90(s,3H),3.96(s,6H),4.63(d,1H,J=15.2Hz),4.67(d,1H,J=15.2Hz),7.09(dd,1H,J=5.1Hz,1.6Hz),7.21(s,2H),7.53(d,1H,J=0.6Hz),8.61(dd,1H,J=5.0Hz,0.7Hz)
実施例8
(3S)−3−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン・2.5塩酸塩の合成:
(3S)−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−3−(2−メチルプロピル)−2オキソピペラジン(100mg)と4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(71mg)を実施例4と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量:58mg(50%)
1H−NMR(遊離塩基として測定、400MHz,CDCl3)δ:0.90(d,3H,J=6.2Hz),0.97(d,3H,J=6.4Hz),1.78−1.81(m,1H),1.90−2.00(m,2H),2.63(dt,1H,J=13.3Hz,4.9Hz),3.12−3.25(m,2H),3.30(t,1H,J=5.9Hz),3.37−3.42(m,1H),3.64(d,1H,J=14.3Hz),3.90(s,6H),3.96(m,13H),4.50(d,1H,J=5.0Hz),4.86(d,1H,J=5.2Hz),7.12(d,1H,J=3.7Hz),7.21(d,1H,J=5.1Hz),7.22(s,2H),7.23(s,2H),7.56(s,1H),7.65(s,1H),8.61(d,1H,J=4.9Hz),8.64(d,1H,J=4.7Hz)
m/z(EI):670[M+]
製造例39
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]アミン(973mg)、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−フェニルアラニン(871mg)を製造例9と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:1.35g(75%)
製造例40
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−L−フェニルアラニンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド(1.35g)を製造例10と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:865mg(89%)
製造例41
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−フェニルアラニンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−L−フェニルアラニンアミド(865mg)を製造例4と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量:1.07g(94%)
製造例42
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−フェニルアラニンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−フェニルアラニンアミド(1.06g)を製造例12と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:983mg(理論量)
製造例43
(3S)−3−ベンジル−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−4−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−2−オキソピペラジンの合成:
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−L−フェニルアラニンアミド(921mg)を製造例13と同様に処理し、標記化合物を得た。副生成物の除去が完全に行われなかったため、これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
製造例44
(3S)−3−ベンジル−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−2−オキソピペラジンの合成:
製造例43の混合物の全量を製造例6と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:430mg(2段階で69%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.62(br,1H),2.90−2.96(m,2H),3.09−3.17(m,2H),3.38(dt,1H,J=10.9Hz,4.3Hz),3.52(dd,1H,J=13.6Hz,3.4Hz),3.74(dd,1H,J=9.8Hz,3.5Hz),3.90(s,3H),3.96(s,6H),4.65(d,1H,J=15.2Hz),4.70(d,1H,J=15.2Hz),7.05(dd,1H,J=5.1Hz,1.6Hz),7.22(s,2H),7.25−7.34(m,5H),7.54(s,1H),8.61(d,1H,J=5.1Hz)
実施例9
(3S)−3−ベンジル−2−オキソ−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン・1.5塩酸塩の合成:
(3S)−3−ベンジル−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−2−オキソピペラジン(89mg)と4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(59mg)を実施例4と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量:102mg(72%)
1H−NMR(遊離塩基として測定、400MHz,CDCl3)δ:2.52−2.58(m,1H),3.01(dt,1H,J=12.9Hz,4.5Hz),3.11−3.13(m,2H),3.26(dd,1H,J=14.2Hz,4.3Hz),3.39(dd,1H,J=14.2Hz,5.8Hz),3.51(d,1H,J=14.4Hz)、3.58(t,1H,J=4.8Hz),3.90(s,3H),3.91(s,3H),3.94(s,12H),4.13(d,1H,J=14.3Hz),4.39(d,1H,J=15.2Hz),4.87(d,1H,J=15.2Hz),6.79(d,1H,J=4.1Hz),7.00(d,1H,J=4.7Hz),7.17−7.30(m,9H),7.48(s,1H),7.50(s,1H),8,53(d,1H,J=5.1Hz),8.55(d,1H,J=5.1Hz)
m/z(EI):704[M+]
製造例45
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−Nω−トリチル−L−アスパラギンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]アミン(725mg)、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−Nω−トリチル−L−アスパラギン(1.00g)を製造例9と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:563mg(33%)
製造例46
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nω−トリチル−L−アスパラギンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−Nω−トリチル−L−アスパラギンアミド(563mg)を製造例10と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:396mg(90%)
製造例47
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−Nω−トリチル−L−アスパラギンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nω−トリチル−L−アスパラギンアミド(396mg)を製造例4と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量:465mg(95%)
製造例48
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−Nω−トリチル−L−アスパラギンアミドの合成:
N−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−Nω−トリチル−L−アスパラギンアミド(465mg)を製造例12と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:410mg(88%)
製造例49
(3S)−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−4−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−2−オキソ−3−[2−(トリチルアミノカルボニル)メチル]ピペラジンの合成:
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−Nα−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−Nω−トリチル−L−アスパラギンアミド(410mg)を製造例13と同様に処理し、標記化合物を得た。副生成物の除去が完全に行われなかったため、これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
製造例50
(3S)−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−2−オキソ−3−[2−(トリチルアミノカルボニル)メチル]ピペラジンの合成:
製造例49の混合物の全量を製造例6と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:233mg(2段階で75%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.74(br,1H),2.87−3.08(m,5H),3.35−3.39(m,1H),3.73−3.76(m,1H),3.89(s,3H),3.93(s,6H),4.45(dd,1H,J=15.3Hz,6.5Hz),4.72(dd,1H,J=15.3Hz,7.1Hz),7.03(d,1H,J=3.5Hz),7.18−7.28(m,18H),7.47(s,1H),8.53(d,1H,J=4.9Hz)
製造例51
(3S)−2−オキソ−3−[2−(トリチルアミノカルボニル)メチル]−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジンの合成:
(3S)−1−[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]−2−オキソ−3−[2−(トリチルアミノカルボニル)メチル]ピペラジン(233mg)と4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(104mg)を実施例4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量:292mg(90%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.91−3.10(m,3H),3.16(d,1H,J=13.2Hz),3.29−3.44(m,3H),3.51−3.59(m,1H),3.86−3.95(m,19H),4.40(d,1H,J=13.2Hz),4.95(d,1H,J=15.4Hz),6.98(d,1H,J=4.9Hz),7.02(d,1H,J=4.9Hz),7.16−7.26(m,19H),7.45(s,1H),7.68(s,1H),7.72(s,1H),8.47(d,1H,J=5.1Hz),8.51(d,1H,J=4.9Hz)
実施例10
(3S)−3−カルバモイルメチル−2−オキソ−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン・2塩酸塩の合成:
(3S)−2−オキソ−3−[2−(トリチルアミノカルボニル)メチル]−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン(292mg)を酢酸(2mL)に溶解しトリフルオロ酢酸(4mL)を加えて80℃にて撹拌した。減圧濃縮しクロロホルムを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アンモニア飽和メタノール=20:1)で精製し、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量:108mg(51%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.64(t,1H,J=10.5Hz),2.93−3.00(m,2H),3.08(d,1H,J=11.7Hz),3.37−3.50(m,4H),3.80(s,3H),3.82(s,6H),3.83(s,3H),3.86(s,6H),4.02(d,1H,J=15.6Hz),4.09(d,1H,J=14.6Hz),5.50(d,1H,J=15.4Hz),7.05(s,2H),7.13(s,2H),7.18(d,1H,J=4.9Hz),7.57−7.67(m,3H),8.53(d,1H,J=5.1Hz),8.82(d,1H,J=5.1Hz)
m/z(EI):671[M+]
製造例52
N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−バリル−N−(ベンジル)グリシンエチルエステルの合成:
N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−バリン(1.0g)をジクロロメタン(10mL)とDMF(0.1mL)の混合溶媒に溶解し、0℃にてオキサリルクロリド(374mg)を滴下し、30分間撹拌した。混合物をN−(ベンジル)グリシンエチルエステル(587mg)とトリエチルアミン(477mg)のジクロロメタン(10mL)溶液中に0℃にて滴下した。混合物を室温にて2時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標記化合物を得た。
収量:1.37g(91%)
製造例53
シクロ−[N−(ベンジル)グリシル−L−バリル]の合成:
N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−バリル−N−(ベンジル)グリシンエチルエステル(1.23g)をピペリジンの20%アセトニトリル溶液(12mL)に溶解し、室温にて30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、標記化合物を得た。
収量:558mg(95%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(d,3H,J=6.63Hz),1.03(d,3H,J=7.2Hz),2.42−2.49(m,1H),3.77(d,1H,J=17.8Hz),3.86(d,1H,J=17.8Hz),3.93(t,1H,J=2.9Hz),4.45(d,1H,J=14.3Hz),4.76(d,1H,J=14.4Hz),6.79(br,1H),7.26−7.37(m,5H)
製造例54
(3S)−1−ベンジル−3−イソプロピルピペラジンの合成:
シクロ−[N−(ベンジル)グリシル−L−バリル](558mg)をTHF(20mL)に溶解し、0℃にて水素化リチウムアルミニウム(430mg)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて12時間撹拌した。0℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次に過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、標記化合物を得た。
収量:386mg(78%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(d,3H,J=6.8Hz),0.93(d,3H,J=6.8Hz),1.51−1.59(m,1H),1.78(br,2H),1.98(dt,1H,J=11.1Hz,3.1Hz),2.46−2.50(m,1H),2.72(d,1H,J=10.9Hz),2.85−2.89(m,2H),2.98(dt,1H,J=11.9Hz,2.7Hz),3.44(d,1H,J=13.1Hz),3.56(d,1H,J=13.1Hz),7.23−7.31(m,5H)
製造例55
(2S)−2−イソプロピルピペラジンの合成:
(3S)−1−ベンジル−3−イソプロピルピペラジン(358mg)を酢酸(10mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下10%パラジウム−活性炭(40mg)を加え、次いで水素雰囲気下50℃にて4時間撹拌した。、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アンモニア飽和メタノール=20:1)で精製し、標記化合物を得た。
収量:161mg(77%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.91(d,3H,J=6.8Hz),0.93(d,3H,J=6.6Hz),1.48−1.57(m,1H),1.75(br,2H),2.31−2.45(m,2H),2.67−2.83(m,2H),2.90(d,1H,J=11.5Hz),2.99−3.02(m,2H)
実施例11
(2S)−2−イソプロピル−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン・3塩酸塩の合成:
(2S)−2−イソプロピルピペラジン(25mg)と4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(117mg)を実施例1と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量:129mg(理論量)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(d,3H,J=6.8Hz),0.98(d,3H,J=6.8Hz),1.76−1.91(m,1H),2.14−2.34(m,4H),2.62(d,1H,J=10.1Hz),2.76−2.82(m,2H),3.24(d,1H,J=14.4Hz),3.50(d,1H,J=14.1Hz),3.62(d,1H,J=14.1Hz),3.90(s,6H),3.96(s,6H),3.97(s,6H),4.17(d,1H,J=14.4Hz),7.21−7.27(m,6H),7.64(s,1H),7.65(s,1H),8.58(d,1H,J=4.7Hz),8.59(d,1H,4.5Hz)
m/z(EI):642[M+]
製造例56
N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−ロイシル−N−(ベンジル)グリシンエチルエステルの合成:
N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−ロイシン(1.31g)とN−(ベンジル)グリシンエチルエステル(738mg)を製造例52と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量:1.65g(84%)
製造例57
シクロ−[N−(ベンジル)グリシル−L−ロイシル]の合成:
N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−ロイシル−N−(ベンジル)グリシンエチルエステル(1.79g)を製造例53と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量:775mg(88%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(d,3H,J=6.5Hz),0.98(d,3H,J=6.5Hz),1.62−1.67(m,1H),1.75−1.85(m,2H),3.80(d,1H,J=17.4Hz),3.86(d,1H,J=17.2Hz)、4.04(dt,1H,J=6.1Hz,3.2Hz),4.54(d,1H,J=14.3Hz),4.65(d,1H,J=14.4Hz),6.80(br,1H),7.24−7.37(m,5H)
製造例58
(3S)−1−ベンジル−3−(2−メチルプロピル)ピペラジンの合成:
シクロ−[N−(ベンジル)グリシル−L−ロイシル](775mg)を製造例54と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:700mg(理論量)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(d,3H,J=6.4Hz),0.89(d,3H,J=6.6Hz),1.08−1.26(m,2H),1.61−1.71(m,3H),2.00(dt,1H,J=11.1Hz,3.6Hz),2.73−2.96(m,5H),3.39−3.58(m,2H),7.23−7.31(m,5H)
製造例59
(2S)−2−(2−メチルプロピル)ピペラジンの合成:
(3S)−1−ベンジル−3−(2−メチルプロピル)ピペラジン(700mg)を製造例55と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:308mg(72%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.89(d,3H,J=6.6Hz),0.91(d,3H,J=6.6Hz),1.10−1.23(m,2H),1.56(br,2H),1.60−1.69(m,1H),2.34(dd,1H,J=11.8Hz,9.9Hz),2.64−2.98(m,6H)
実施例12
(2S)−2−(2−メチルプロピル)−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン・3塩酸塩の合成:
(2S)−2−(2−メチルプロピル)ピペラジン(28mg)と4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(117mg)を実施例1と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量:129mg(99%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(d,3H,J=6.1Hz),0.90(d,3H,J=6.1Hz),1.50−1.56(m,3H),2.25−2.78(m,7H),3.39(d,1H,J=14.1Hz),3.51(d,1H,J=14.1Hz),3.62(d,1H,J=14.1Hz),3.90(s,6H),3.97(br,13H),7.22−7.27(m,6H),7.65(s,2H),8.59(d,1H,J=5.3Hz),8.60(d,1H,J=5.5Hz)
m/z(EI):656[M+]
製造例60
N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−イソロイシル−N−(ベンジル)グリシンエチルエステルの合成:
N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−イソロイシン(1.36g)とN−(ベンジル)グリシンエチルエステル(770mg)を製造例52と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量:1.73g(85%)
製造例61
シクロ−[N−(ベンジル)グリシル−L−イソロイシル]の合成:
N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−イソロイシル−N−(ベンジル)グリシンエチルエステル(1.63g)を製造例53と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量:973mg(不純物を含む)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(t,3H,J=7.4Hz),1.00(d,3H,J=7.2Hz),1.14−1.25(m,1H),1.35−1.43(m,1H),2.09−2.15(m,1H),3.77(d,1H,J=18.0Hz),3.85(d,1H,J=17.8Hz),3.95−3.97(m,1H),4.51(d,1H,J=14.3Hz),4.69(d,1H,J=14.4Hz),7.25−7.36(m,6H)
製造例62
(3S)−1−ベンジル−3−(1−メチルプロピル)ピペラジンの合成:
シクロ−[N−(ベンジル)グリシル−L−イソロイシル](973mg,不純物を含む)を製造例54と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:506mg(2段階で71%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(d,3H,J=6.8Hz),0.87(t,3H,J=7.4Hz),1.13−1.20(m,1H),1.30−1.41(m,1H),1.46−1.70(br,2H),1.78(t,1H,J=10.4Hz),1.97(dd,1H,J=11.1Hz,3.3Hz),2.57−2.62(m,1H),2.68−2.76(m,1H),2.82−2.89(m,2H),2.97(dt,1H,J=11.9Hz,2.7Hz),3.44(d,1H,J=13.1Hz),3.56(d,1H,J=13.1Hz),7.24−7.31(5H,m)
製造例63
(2S)−2−(1−メチルプロピル)ピペラジンの合成:
(3S)−1−ベンジル−3−(1−メチルプロピル)ピペラジン(506mg)を製造例55と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量:202mg(65%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(d,3H,J=6.8Hz),0.89(t,3H,J=7.4Hz),1.12−1.23(m,1H),1.29−1.32(m,1H),1.44−1.52(m,1H),1.64(br,2H),2.40−2.48(m,2H),2.69(dt,1H,J=11.3Hz,2.9Hz),2.80(dt,1H,J=11.3Hz,2.7Hz),2.89(d,1H,J=11.5Hz),2.94−3.01(m,2H)
実施例13
(2S)−2−(1−メチルプロピル)−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン・3塩酸塩の合成:
(2S)−2−(1−メチルプロピル)ピペラジン(28mg)と4−クロロメチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(117mg)を実施例1と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量:117mg(90%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.93(t,3H,J=7.8Hz),0.95(d,3H,J=6.6Hz),1.16−1.25(m,1H),1.35−1.41(m,1H),1.90−2.05(m,1H),2.11−2.32(m,3H),2.45(br,1H),2.65(d,1H,J=10.3Hz),2.74−2.79(m,2H),3.17(d,1H,J=14.3Hz),3.52(d,1H,J=14.1Hz),3.60(d,1H,J=14.1Hz),3.90(s,6H),3.96(s,6H),3.97(s,6H),4.19(d,1H,J=14.2Hz),7.21−7.27(m,6H),7.65(s,2H),8.58(d,1H,J=3.1Hz),8.60(d,1H,J=3.1Hz)
m/z(EI):656[M+]
試験例1
(細胞接着阻害作用)
ロス(Ross)らの方法(J.Biol.Chem.,267,8537−8543(1992))を参考にして行った。すなわち、ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞(HUVEC)を48穴プレートでコンフルエントになるまで培養後、TNFαを添加した。添加5時間後にPKH2(大日本製薬社製)にて蛍光標識したヒト単球/組織球由来細胞であるU937を各ウェルに1×106細胞添加した。1時間室温で静置後、接着していないU937を洗い出し、1%Triton X−100で細胞を溶解して、残存している蛍光強度を測定した(励起波長485nm,測定波長530nm)。HUVECはEGM−2(三光純薬)で、また、U937は10%FCS含有RPMI1640にて培養した。HUVECへの薬物の添加はTNFα添加時に、U937へは細胞接着試験の24時間前に行なった。阻害活性は、A=(薬物無添加でTNFα刺激したHUVECへのU937の接着細胞数)、B=(薬物無添加で無刺激のHUVECへのU937の接着細胞数)、C=(薬物添加でTNFα刺激したHUVECへのU937の接着細胞数)であるとき、[100−(C−B)/(A−B)×100(%)]として算定した。この結果を表1に示す。対照化合物として、特開平9−143075号公報の試験化合物1及び特開平11−92382号公報のジラゼプを同時に評価した。
以下に具体的な製剤例を示す。
製剤例1(カプセル剤)
(2S)−2−イソプロピル−2−オキソ−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン・1.5塩酸塩 30mg
微結晶セルロース 30mg
乳糖 30mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
全量 93mg
上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
製剤例2(錠剤)
(2S)−2−イソプロピル−2−オキソ−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン・1
.5塩酸塩 30mg
でん粉 44mg
でん粉(のり用) 5.6mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
全量 100mg
上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
製剤例3(注射剤)
(2S)−2−イソプロピル−2−オキソ−N,N′−ビス[[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−4−イル]メチル]ピペラジン・1.5塩酸塩(100mg)及び塩化ナトリウム(900mg)を約80mLの注射用蒸留水に溶かし、次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、総量100mLにする。これを無菌濾過した後遮光アンプル10本に分注、シールし、無菌の注射剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明化合物(1)は優れた細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、アレルギー、喘息、リウマチ、動脈硬化症、炎症等の予防及び治療に有用である。
Claims (8)
- R1が水素原子又はC1−C6−アルキル基であり;R2が水素原子、C1−C6−アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル基、C6−C10−アリール−C1−C6−アルキル基、1又は2個の窒素原子を有する5又は6員のヘテロアリール−C1−C6−アルキル基、カルボキシ−C1−C6−アルキル基、カルバモイル−C1−C6−アルキル基、アミノ−C1−C6−アルキル基又はグアニジノ−C1−C6−アルキル基である請求項1記載のピペラジン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物。
- 請求項1又は2記載のピペラジン化合物、その酸付加塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
- 細胞接着及び/又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項3記載の医薬。
- 疾患が、アレルギー、喘息、炎症、リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる疾患である請求項4記載の医薬。
- 請求項1又は2記載のピペラジン化合物、その酸付加塩又はこれらの水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 細胞接着及び/又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項6記載の組成物。
- 疾患が、アレルギー、喘息、炎症、リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる疾患である請求項7記載の組成物。
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