KR20040015739A - 피페라진 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음 일반식(1)
[식중, X는 -CH2-, -C(O)- 또는 -CH(CH3)-를 나타내고; Rl은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R2는 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기, 카르복시알킬기, 카르바모일알킬기, 아미노알킬기 또는 구아니디노알킬기를 나타낸다]로 표시되는 피페라진 화합물, 그 산부가염 또는 이들의 수화물을 개시한다.
본 발명 화합물(1)은 뛰어난 세포접착 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 알레르기, 천식, 류머티즘, 동맥경화증, 염증 등의 예방 및 치료에 유용하다.
Description
각종 염증성 질환에 있어서, 염증 부위로 백혈구의 침윤이 확인되고 있다. 예를 들면, 천식환자의 기관지에로 호산구의 침윤(Ohkawara Y. 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 4-12(1995)), 동맥경화증의 혈관으로 마크로파아지나 T세포의 침윤(Sakai A. 등, Arterioscler Thromb. Vase. Biol., 17, 310-316(1997)), 아토피성 피부염 환자(Wakita H. 등, J. Cutan. Pathol. 21, 33-39(1994))나 접촉 피부염 환자의 피부로 T세포, 호산구의 침윤(Satoh T. 등, Eur. J. Immunol., 27, 85-91(1997)) 및 만성 관절 류머티즘 환자의 관절활막으로 각종 백혈구의 침윤(Tak PP. 등, Clin. Immunol. Immunopathol., 77, 236-242(1995)) 등이 보고되어 있다.
이들 백혈구의 침윤은 염증 국소에서 산생되는 사이토카인, 케모카인, 리피드 및 보체 등에 의해 야기된다(Albelda SM. 등, FASEB J., 8, 504-512(1994)). 활성화한 혈류중의 백혈구는 동일하게 활성화된 혈관 내피세포와 롤링(rolling) 또는 테이터링(tethering)으로 불리는 상호작용을 통하여 혈관 내피세포와 접착(adhesion)한다. 그런 다음, 혈관내피를 통과하여 들어가(transmigration), 염증부위로 침윤한다(Springer TA. 등, Annu. Rev. Physiol., 57, 827-872(1995)). 이 과정에서 백혈구와 혈관 내피세포와의 접착에는 사이토카인 등의 자극에 의해 세포 표면에 발현하는 이뮤노글로블린 수퍼패밀리(ICAM-1, VCAM-1 등), 셀렉틴 패밀리(E-셀렉틴 등), 인테그린 패밀리(LFA-1, VLA-4 등) 및 CD44 등의 각종 세포접착 분자가 중요한 역할을 하며("Rinso Meneki(臨床免疫), 30, Suppl. 18(1998)), 병태와 세포접착분자의 발현항진과의 관련성이 지적되고 있다.
따라서, 세포접착 분자를 개재한 접착을 저해할 수가 있는 약제는 기관지 천식, 피부염, 비염, 결막염 등의 알레르기 질환, 만성 관절류머티즘, 신장염, 염증성 장질환, 당뇨병, 동맥경화증 등의 자기면역 질환이나 만성 염증성 질환 등의 예방약 및 치료약으로서 유효한 것으로 생각된다. 사실, LFA-1, Mac-1, VLA-4 등의 백혈구 측의 세포접착 분자에 대한 항체 또는 그의 리간드로 되는 혈관 내피세포측의 ICAM-1, VCAM-1, P-셀렉틴, E-셀렉틴 등에 대한 항체가 각종 동물 병태 모델에서 백혈구의 염증 국소로 침윤되는 것을 억제하는 것이 보고되고 있다. 예를 들면, VCAM-1과 그의 카운터 수용체인 VLA-4에 대한 중화 항체는 당뇨병을 자연 발증하는 NOD 마우스 모델에서 그의 발증을 지연시킬 수 있다(Michie SA. 등, Curr. Top. Microbiol. Immunol., 231, 65-83(1998)). 또한, VLA-4, 또는 ICAM-1과 그의 카운터 수용체 LFA-l에 대한 항체는 기니어 피그 또는 마우스 알레르기성 결막염 모델에서 호산구의 침윤을 억제하고(Ebihara 등, Current Eye Res., 19,20-25(1999), Whitcup SM. 등, C1in. Immunol. 93, 107-113(1999)), VCAM-l에 대한 모노클로날 항체는 마우스 DSS 유도성 대장염 모델에서 백혈구 침윤을 억제하여 대장염의 발증을 지연시킴이 보고되어 있다(Soriano A. 등, Lab. Invest., 80, 1541-1551(2000)), 또한, 항VLA-4 항체, 항CD44 항체는 마우스 콜라겐 유도성 관절염 모델에서 그의 발증을 억제시킨다(Zeidler A. 등, Autoimmunity, 21, 245-252(1995)). 또한, 이들의 세포접착 분자를 결손시킨 마우스에서도 염증 모델 시험과 동일하게 백혈구의 염증조직으로 침윤되는 것이 억제됨이 관찰된다(Bendjelloul F. 들, Clin. Exp. Immunol, 119-63(2000), Wolyniec WW. 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Bio1., 18, 777-785(1998), Bullard DC. 등, J. Immunol., 157, 3153-3158(1996)).
그러나, 항체류를 이용한 개발에는 항체가 펩티드성 고분자이기 때문에, 경구투여가 곤란할 뿐만 아니라, 항원성에 근거하는 알레르기 반응 등의 부작용의 가능성이 문제점으로 고려된다.
이에 대해서, 경구투여화를 목표로 한 각종 저분자의 세포접착 저해작용 화합물이 보고되어 있다. 벤조티오펜 유도체(Boschelli DH. 등, Med. Chem. 38, 4597-4614(1995)), 나프탈렌 유도체(일본국 특개평 l0-147568호 공보), 히드록시벤조산 유도체(일본국 특개평 10-182550호 공보), 리그난류(일본국 특개 10-67656호 공보), 2-치환 벤조티아졸 유도체(일본국 특개평 2000-086641호 공보), 축합 피라진 화합물(일본국 특개 2000-319277호 공보), 2,6-디알킬-4-실릴페놀(일본국 특표2000-509070호 공보) 등이지만, 반드시 충분히 목적을 달성하고 있는 상황은 아니다. 일본국 특개평 9-143075호 공보, 일본국 특개평 l1-92282호 공보에 기재되어 있는 환상 디아민 화합물에서는 충분한 세포접착 저해작용을 나타내는 것은 아니고, 더욱이 활성의 향상이 요망되고 있다.
따라서, 본 발명은 세포접착 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 더욱이 뛰어난 항천식작용, 항알레르기 작용, 항류머티즘 작용, 항동맥 경화 작용 및 항염증 작용을 가지는 물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 세포접착 저해작용 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 항천식제, 항알레르기제, 항류머티즘제, 항동맥 경화제, 항염증제 등으로서 유용한 피페라진 화합물 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
이러한 실정에 감안하여 본 발명자들은 세포접착 및 세포침윤을 저해하는 물질을 얻기 위하여 예의 연구한 결과, 하기 일반식(1)로 표시되는 피페라진 화합물이 우수한 세포접착 저해작용 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 항알레르기제, 항천식제, 항리마티즘제, 항동맥 경화제, 항염증제로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 일반식(1)
[식중, X는 -CH2-, -C(O)- 또는 -CH(CH3)-를 나타내고; Rl은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R2는 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기, 카르복시알킬기, 카르바모일알킬기, 아미노알킬기 또는 구아니디노알킬기를 나타낸다]로 표시되는 피페라진 화합물, 그 산부가염 또는 이들의 수화물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 피페라진 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 피페라진 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 피페라진 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물의 의약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 피페라진 화합물 그의 산부가염 또는 이들의 수화물의유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 처치 방법을 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
Rl및 R2로 나타나는 알킬기로서는 C1-C6-알킬기가 바람직하고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기를 들 수 있지만, 특히 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기 등이 바람직하다.
R2 표시되는 히드록시알킬기로서는 히드록시-C1-C6-알킬기가 바람직하고, 구체적인 예로서는 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸기, 3-히드록시프로필기, 3-히드록시-2-메틸프로필기, 4-히드록시부틸기, 5-히드록시펜틸기, 6-히드록시헥실기를 들 수 있으며, 특히 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸기, 3-히드록시프로필기가 바람직하다. 아릴알킬기로서는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬기가 바람직하고, 구체적으로는 벤질기, 페네틸기 등의 페닐-C1-C6-알킬기를 들 수 있다. 헤테로아릴알킬기로서는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소원자를 가지는 5 또는 6원의 헤테로아릴-C1-C6-알킬기가 바람직하다. 보다 바람직하기로는 피리딜-C1-C6-알킬기, 피리미딜-C1-C6-알킬기, 이미다졸릴-C1-C6-알킬기, 피롤릴-C1-C6-알킬기 등을 들 수 있다. 카르복시알킬기로서는 카르복시-C1-C6-알킬기가 바람직하고, 구체적으로는 카르복시메틸기, 카르복시에틸기 등을 들 수 있다. 카르바모일알킬기로서는 카르바모일-C1,-C6-알킬기가 바람직하고, 구체적으로는 카르바모일메틸기, 카르바모일에틸기 등을 들 수 있다. 아미노알킬기 및 아미노-C1-C6-알킬기가 바람직하고, 구체적으로는 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기 등을 들 수 있다. 구아니디노알킬기로서는 구아니디노-C1-C6-알킬기가 바람직하고, 구체적으로는 구아니디노메틸기, 구아니디노에틸기, 구아니디노프로필기 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물(1)의 산부가염으로서는 약학상 허용되는 염이면 특히 제한되지 않으며, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염과 같은 광산의 산부가염; 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 옥살산염, 말레인산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아세트산염과 같은 유기산의 산부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(1)은 수화물로 대표되는 용매화물의 형태로 존재할 수 있으나, 당해 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물(1)중 X가 -CH(CH3)-, -CH2-인 것은, 예를 들면 다음 반응식에 나타내는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[식중, X는 -CH(CH3)- 또는 -CH2-이고, R1및 R2는 전기와 같다.]
즉, 클로로체(2)와 3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(3)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 금속 촉매 및 탄산나트륨 등의 염기의 존재하, 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 아세토니트릴 등의 용매중, 0℃ 내지 환류온도, 바람직하기로는 90℃에서 10분 내지 수일간, 바람직하기로는 5시간 반응시킴으로서 축합체(4)를 얻는다. 이것을 THF 중 -20℃ 내지 실온, 바람직하기로는 0℃에서 수소화리튬알루미늄과 수초간 내지 수시간, 바람직하기로는 1시간 반응시킴으로서 알코올체(5)를 형성한다. 화합물(5)을 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에테르, THF, 디옥산 등의 용매중, 티오닐클로라이드와 -20℃ 내지 환류온도, 바람직하기로는 실온에서 1시간 내지 수일간, 바람직하기로는 5시간 교반함으로써 클로로체(6)를 얻는다. 화합물(6)과 디아민체(7)를 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 용매중에서 탄산칼륨 존재하 실온 내지 100℃, 바람직하기로는 80℃에서 1시간 내지 수일간, 바람직하기로는 5시간 교반함으로써 본 발명 화합물(1a)을 얻는다.
또한, 본 발명 화합물(1)중 X가 -C(O)-인 것은, 예를 들면. 다음 반응식에 나타난 방법에 의해 제조될 수 있다.
[식중, X는 -C(O)-이고, Rl및 R2는 전기와 같다]
즉, 글리신메틸에스테르(8)를 종래의 방법에 의해 2-니트로벤젠술포닐클로라이드와 반응시킴으로서 2-니트로벤젠술포닐체(9)를 얻는다. 화합물(9)에 전술한 클로로체(6)를 전술한 바와 같은 조건으로 반응시켜, 화합물(10)을 얻는다. 이어서, 화합물(10)을 종래의 방법으로 처리함으로써, 화합물(11)을 얻는다. 화합물(11)은 전술한 조건과 동일하게 수소화리튬알루미늄으로 환원함으로써, 알코올체(12)를 얻는다. 화합물(12)은 디클로로메탄, 아세토니트릴, DMF 등의 용매중, 이미다졸, 트리에틸아민, 4-메틸몰포린, 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 염기 존재하, tert-부틸디메틸클로로실란(TBDMS-Cl)과 0℃ 내지 환류온도, 바람직하기로는 50℃에서 1시간 내지 수일간, 바람직하기로는 하룻밤 반응시킴으로서 TBDMS체(13)를 얻는다. 화합물(13)을 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF, DMF, DMSO 등의 용매중, 9-플루오닐메톡시카르보닐아미노산(Fmoc-아미노산)(14)과 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(수용성 카르보디이미드), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등의 탈수 축합제 존재하, 0℃ 내지 환류온도, 바람직하기로는 실온에서 1분간 내지 수일간, 바람직하기로는 10분간 반응시킴으로서 화합물(15)을 얻는다. 화합물(15)은 공지의 방법에 따라 피페리딘과 반응시킴으로서 아민체(16)를 얻는다. 화합물(16)을 전술한 2-니트로벤젠술포닐클로라이드와 전술한 바와 동일한 조건으로 반응시켜 2-니트로벤젠술포닐체(17)를 얻는다. 화합물(17)을 공지의 방법으로 처리하여 알코올체(18)를 얻는다. 화합물(18)을 THF, 디옥산 등의 용매에 용해하고, 트리페닐포스핀과 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD)와 0℃ 내지 환류온도, 바람직하기로는 실온에서 1시간부터 수일간, 바람직하기로는 하룻밤 반응시켜 화합물(19)을 얻는다. 화합물(19)은 기존의 방법에 의해 2-니트로벤젠술포닐의 탈리화를 행하여 화합물(20)을 얻는다. 화합물(20)에 전술한 클로로체(6)를 전술한 바와 동일한 조건으로 반응시킴으로서 본 발명 화합물(1b)을 얻는다.
또한, 본 발명 화합물(1)중 X가 -CH2-인 것은, 예를 들면 다음 반응식에 나타내는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[식중, X는 -CH2-이고, R1및 R2는 전기와 같다]
즉, N-벤질글리신 메틸에스테르(21)와 Fmoc-아미노 (N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)아미노산)(22)를 공지의 방법으로 반응시키고, 디펩티드 유도체(23)를 얻는다. 화합물(23)은 기존의 방법으로 Fmoc 탈리화와 환화를 동시에 진행시켜, 디케토피페라진 유도체(24)를 얻는다. 화합물(24)은 수소화리튬알루미늄 등을 이용한 기존의 환원 방법으로 처리함으로써 피페라진 유도체(25)를 얻는다. 화합물(25)은 팔라듐-탄소를 이용한 공지의 접촉 환원에 의해 탈벤질화를 행하여 화합물(26)을 얻는다. 화합물(26)과 전술한 클로로로체(6)를 전술한 바와 동일한 조건으로 반응시켜, 본 발명 화합물(1c)을 얻는다.
본 발명 화합물(1)은 상기의 방법에 의해 얻을 수 있지만, 다시 필요에 따라, 재결정법, 컬럼크로마토그래피 등의 통상의 정제 수단을 이용해 정제 할 수가 있다. 또, 필요에 따라서, 통상의 방법에 의해 전술한 소망의 염 또는 용매화물로 할 수도 있다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물(1), 그의 염 또는 용매화물은, 후기 실시예에 나타난 바와 같이 우수한 세포접착 저해작용을 나타내고, 사람을 포함한 동물의 천식, 알레르기, 류머티즘, 동맥 경화, 염증 등의 치료 또는 예방용 의약으로서 유용하다. 본 발명 화합물(1)이 부제탄소를 가지는 경우는 본 발명은 모든 입체이성체를 포함한다.
본 발명의 의약은 전기 화합물(1), 그 염 또는 그 용매화물을 유효 성분으로 하는 것이며, 이 투여 형태는 특히 한정되지 않고, 치료 목적에 따라 적당 선택할 수 있으며, 예를 들면, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 흡입제, 점안제, 점비제, 첨부제와의 어느 것이라도 좋고, 이들의 투여 형태는 약학적으로 허용되는 담체를배합하여 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 부형제, 필요에 따라서, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캅셀제 등을 제조할 수 있다. 그와 같은 첨가제로서는 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것으로 좋고, 예를 들면, 부형제로서는 락토오즈, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀루로오즈, 규산 등을, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀루로오즈, 히드록시프로필 셀루로오즈, 히드록시프로필 스타치, 메틸셀루로오즈, 에틸셀루로오즈, 쉘락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을, 붕괴제로서는 건조 전분, 알긴산나트륨, 칸텐말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세라이드, 락토오즈 등을, 활택제로서는 정제 탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을, 교미제로서는 백당, 등피, 시트르산, 타르타르산 등을 예시할 수 있다.
경구용 액체 제제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하고, 통상의 방법에 의해 내복액, 시럽제, 에릭실제 등을 제조할 수 있다. 이 경우, 교미제로서는 바닐린 등이, 완충제로서는 시트르산 나트륨 등이, 안정화제로서는 트라간트, 아라비아 검, 젤라틴 등을 들 수 있다.
주사제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육 및 정맥내 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH 조절제 및 완충제로서는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오황산 등을 들 수 있다. 국소 마취제로서는 염산 프로카인, 염산 리도카인 등을 들 수 있다. 등장제로서는 염화나트륨, 포도당 등을 예시할 수 있다.
좌약을 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 당업계에 있어 공지의 제제용 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지방, 지방산 트리글리세라이드 등을, 또한, 필요에 따라, 트윈(등록상표)과 같은 계면활성제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
연고제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 통상 사용되는 기제, 안정화제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되어, 통상의 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로서는 유동 파라핀, 백색 바셀린, 백랍, 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 들 수 있다. 보존제로서는 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 등을 들 수 있다.
상기 이외에, 통상의 방법에 의해 흡입제, 점안제, 점비제로 할 수도 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여 형태 및 투여 회수 등에 따라 다르나, 통상 성인에 대해서 본 발명 화합물(1)로서 1일 1∼1000 mg를 1회 또는 수회 나누어 경구투여 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들에 하등 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소니코티네이트의 합성 :
3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(20.64g)과 에틸 2-클로로이소니코티네이트(19.06 g)를 톨루엔(200 ㎖)과 THF(100 ㎖)의 혼합 용매에 현탁하고, 2M 탄산나트륨(200 ㎖)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.93 g)을 가했다. 혼합물을 아르곤 분위기하 90℃에서 하룻밤 교반하고, 에틸아세테이트를 가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 =5 :1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 27.70 g(8 5 %)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.45(t, 3H, J=7.0Hz), 3.92(s, 3H),
3.99(s, 6H), 4.46(q, 2H, J=7.0Hz), 7.30(s, 2H),
7.76(dd, 1H, J=5.1Hz, 1.6Hz), 8.24(dd, 1H, J=1.6Hz, 0.8Hz),
8.81(dd, 1H, J= 5.1Hz, 0.8Hz)
제조예 2
4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소니코티네이트(27.70 g)를 THF(200 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 아르곤 분위기하, 수소화리튬알루미늄(3.31 mg)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 소량의 물, 이어서, 황산나트륨을 가하여, 반응액을 세라이트 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 얻어진 결정을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 18.15 g (76%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.90(s, 3H), 3.95(s, 6H), 4.79(s, 2H),
7.19(d, 1H, J=5.1Hz), 7.21(s, 2H), 7.66(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 3
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘의 합성:
4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(18.15g)을 클로로포름(300 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 티오닐클로라이드(19.2 ㎖)를 가하고, 0℃에서 30분간, 다시 실온에서 4시간 교반했다. 반응종료후, 반응액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 얻어진 결정을 클로로포름-헥산으로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 17.87 g (92%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.91(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.61(s, 2H),
7.24(s, 2H), 7.26(d, 1H, J=5.1Hz), 7.68(s, 1H), 8.67(d, 1H, J=5.1Hz)
실시예 1
시스-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-2,6-디메틸피페라진·4염산염의 합성:
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(123 mg)과 시스-2,6-디메틸피페라진(23 mg)을 DMF(5 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(58 mg)을 가했다. 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하고, 반응액을 감압 농축했다. 잔사에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올= 40: 1)로 정제하여 표기 화합물의 유리 염기를 얻었다. 이것을 에틸아세테이트에 용해한 후, 4M 염화수소의 에틸아세테이트 용액을 가하여 염산염으로 했다.
수량: 101 mg (68%)
1H-NMR (유리염기로 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 0.97(d, 6H, J=6.1Hz),
1.99(t, 2H, J=11.1Hz), 2.75(d, 4H, J=9.8Hz), 3.53(s, 2H), 3.81(s, 2H),
3.90(s, 6H), 3.97(s, 6H), 3.98(s, 6H), 7.22-7.24(m, 5H),
7.32(d, 1H, J=4.3Hz), 7.64(s, 1H), 7.67(s, 1H), 8.57(d, 1H, J=5.1H z),
8.61(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 628 [M+]
실시예 2
트랜스-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-2,5-디메틸피페라진· 4 염산염의 합성:
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(123 mg)과 트랜스-2,5-디메틸피페라진(23 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 목적물을 염산염으로서 얻었다.
수량: 117 mg (93%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 1.07(d, 6H, J=6.1Hz),
2.02(t, 2H, J=10.5Hz), 2.46-2.49(m, 2H), 2.67(dd, 2H, J=11.2Hz, 2.6Hz),
3.16(d, 2H, J=14.4Hz), 3.91(s, 6H), 3.97(s, 12H),
4.10(d, 2H, J=14.3Hz), 7.24(s, 4H), 7.26(d, 2H, J=5.3Hz), 7.63(s, 2H),
8.60(d, 2H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 628 [M+]
실시예 3
N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-2-히드록시메틸피페라진·2말레인산염의 합성:
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(1.44 g)과 2-히드록시메틸피페라진(463 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 목적물을 말레인산염으로서 얻었다.
수량: 116 mg (19%)
1H-NMR (말레인산염으로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.37-2.79(m, 7H),
3.57-3.62(m, 4H), 3.78(8, 6H), 3.89(8, 12H), 4.05-4.11(m, 2H),
6.64(8, 4H), 7.23(d, 1H, J=5.1Hz), 7.26(d, 1H, J=4.6Hz), 7.34(s, 2H),
7.34(s, 2H), 7.76(s, 1H), 7.78(s, 1H), 8.52(d, 1H, J=6.3Hz),
8.53(d, 1H, J=5.4Hz)
m/z (EI): 630 [M+]
제조예 4
N-(2-니트로벤젠술포닐)글리신 메틸 에스테르의 합성:
글리신 메틸 에스테르 염산염(15.0 g)을 디클로로메탄에 용해하고, 0℃에서 트리에틸아민(26.48 g)을 가했다. 다음에 2-니트로벤젠술포닐클로라이드(23.57 g)의 디클로로메탄(50 ㎖) 용액을 서서히 적하했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 2M 염산, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 결정을 에틸아세테이트-n-헥산으로 재결정하여 무색 표기 화합물을 얻었다.
수량: 26.20 g (90 %)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.61(s, 3H), 4.02(d, 2H, J=5.9Hz),
6.07(br. s, 1H), 7.73-7.77(m, 2H), 7.92-7.95(m, 1H), 8.07-8.11(m,1H)
제조예 5
N-(2-니트로벤젠술포닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]글리신 메틸 에스테르의 합성:
N-(2-니트로벤젠술포닐)글리신 메틸 에스테르(5.60 g)를 아세토니트릴(100 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(3.10 g), 요드화칼륨(2.29 g)을 가하고, 이어서 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(6.00 g)을 가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가한 후, 포화 탄산수소나트륨수, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=50: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 11.35g (이론량)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.63(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H),
4.13(s, 2H), 4.75(s, 2H), 7.13(d, 1H, J=3.5Hz), 7.20(s, 2H),
7.60(s, 1H), 7.65-7.73(m, 3H), 8.07(dd, 1H, J=8.8Hz, 1.6Hz),
8.61(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 6
N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]글리신 메틸 에스테르의 합성:
N-(2-니트로벤젠술포닐)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]글리신 메틸 에스테르(11.35 g)를 아세토니트릴(30 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(3.39 g)을 가했다. 이어서, 티오페놀(2.37 g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 혼합물에 에틸아세테이트를 가하고, 포화 탄산수소나트륨수, 물, 포화 식염수로, 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =20: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 6.54 g (92 %)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.46(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.90(s, 5H),
3.97(s, 6H), 7.24(s, 2H), 7.25(d, 1H, J=4.1Hz), 7.67(s, 1H),
8.65(d, 1H, J=4.9Hz)
제조예 7
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아민의 합성:
N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]글리신 메틸 에스테르(6.54 g)를 THF(80 ㎖)에 용해하고, 0℃ 아르곤 분위기하에서 수소화리튬알루미늄(717mg)을 소량씩 가하고, 4시간 교반했다. 소량의 물을 가하고, 발포가 끝나면, 황산나트륨을 과잉으로 가했다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =20:1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 5.03 g (84 %)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.14(br, 2H), 2.83(t, 2H, J=5.1Hz),
3.71(t, 2H, J=5.1Hz), 3.89(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.96(8, 6H),
7.19(d, 1H, J=4.9Hz), 7.23(8, 2H), 7.64(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 8
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아민의 합성:
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아민(5.0 g)을 아세토니트릴(100 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(2.22 g)과 4-(디메틸아미노)피리딘(250 mg)을 가하고, 이어서, tert-부틸클로로디메틸실란(3.08 g)을 가했다. 혼합물을 50℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=30: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 6.89 g (이론량)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.07(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.93(br, 1H),
2.76(t, 2H, J=5.1H z), 3.77(t, 2H, J=5.1Hz), 3.90(s, 5H), 3.97(s, 6H),
7.21(d, 1H, J=4.7Hz), 7.24(s, 2H), 7.66(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz)
제조예 9
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)글리신 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아민(3.40 g), N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)글리신(2.34 g), 디이소프로필에틸아민(1.03 g), 4-(디메틸아미노)피리딘(961 mg)을 아세토니트릴(40 ㎖)에 용해하고, HBTU(3.13 g)를 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트를 가한 후, 물, 포화 식염수로, 세정, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산: 에틸아세테이트 =1: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 5.15 g (92%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.04(s, 6H), 0.87(s, 9H),
3.43(t, 2H, J=5.1Hz), 3.75(t, 2H, J=5.1Hz), 3.90(s, 3H), 3.95(s, 6H),
4.27(d, 1H, J=4.5Hz), 4.34-4.39(m, 3H), 4.75(s, 2H), 5.83(br, 1H),
7.09(d, 1H, J=4.1Hz), 7.19(s, 2H), 7.30(t, 2H, J=7.4Hz),
7.39(t, 2H, J=7.4Hz), 7.58(s, 1H), 7.61(d, 2H, J=7.6Hz),
7.76(d, 2H, J=7.6Hz), 8.61(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 10
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]글리신 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)글리신아미드(5.15 g)를 피페리딘의 20% 아세토니트릴 용액(40 ㎖)에 용해하고, 실온으로 4시간 교반했다. 반응 종료후에틸아세테이트를 가하여 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조해, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =20:1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.76g (78 %)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.04(s, 6H), 0.88(s, 9H), 1.67(br, 2H),
3.38(t, 2H, J=5.2H z), 3.70(s, 2H), 3.72(t, 2H, J=5.2Hz), 3.90(s, 3H),
3.96(s, 6H), 4.73(s, 2H), 7.08(d, 1H, J=4.1Hz), 7.20(s, 2H),
7.50(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 11
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)글리신 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]글리신아미드(2.52 g)를 제조예 4와 동일하게 처리하고, 표기 화합물을얻었다.
수량: 3.41 g (98 %)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.00(s, 6H), 0.83(s, 9H),
3.39(t, 2H, J=4.8Hz), 3.47(d, 2H, J=7.0Hz), 3.70(t, 2H, J=4.8Hz),
3.89(s, 3H), 3.95(s, 6H), 4.60(s, 2H), 6.50(br. s, 1H),
6.93(d, 1H, J=4.9Hz), 7.18(s, 2H), 7.44(s, 1H), 7.61-7.67(m, 2H),
7.81(dd, 1H, J=7.5Hz, 1.7Hz), 8.05(dd, 1H, J=7.7Hz, 2.0Hz),
8.54(d, 1H, J=4.1Hz)
제조예 12
N-[2-히드록시에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)글리신 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)글리신 아미드(3.41 g)를 THF(40 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 1.0M 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액(6.1 ㎖)을 가하고 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료후, 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트를 가한 후, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =10:1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.22g (78%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.38(br, 2H), 3.55(br, 2H), 3.71(br, 2H),
3.88(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.56(s, 2H), 6.89(d, 1H, J=4.9Hz),
7.19(s, 2H), 7.46(s, 1H), 7.50-7.63(m, 2H), 7.78(d, 1H, J=7.4Hz),
8.04(d. 1H, J=7.4Hz), 8.49(d, 1H, J=4.7Hz)
제조예 13
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-(2-니트로벤젠술포닐)-2-옥소피페라진의 합성:
N-[2-히드록시에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)글리신 아미드(2.22 g)를 THF(80 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(1.55 g)을 가했다. 실온에서 DEAD(1.03 g)를 서서히 가하고, 아르곤 분위기하 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 에틸아세테이트를 가하고, 포화 탄산수소나트륨수, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.01 g (94 %)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.42(t, 2H, J=5.2Hz), 3.67(t, 2H, J=5.2Hz),
3.90(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.07(s, 2H), 4.67(s, 2H),
7.05(d, 1H, J=4.6Hz), 7.20(s, 2H), 7.51(s, 1H), 7.63(d, 1H, J=2.0Hz),
7.69-7.76(m, 2H), 8.03(d, 1H, J=2.2Hz), 8.61(d, 1H, J=5.1Hz)
제조예 14
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-2-옥소피페라진의 합성:
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-(2-니트로벤젠술포닐)-2-옥소피페라진(1.83 g)을 제조예 6과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 118 mg (10%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.82(br, 1H), 3.09(t, 2H, J=5.4Hz),
3.29(t, 2H, J=5.4Hz), 3.65(s, 2H), 3.90(s, 6H), 3.96(s, 3H),
4.67(s, 2H), 7.12(d, 1H, J=4.9Hz), 7.21(s, 2H), 7.55(s, 1H),
8.63(d, 1H, J=5.1Hz)
실시예 4
2-옥소-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2.5 염산염의 합성;
1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-2-옥소피페라진(62 mg)을 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(24 mg), 요드화칼륨(29 mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(51 mg)을 가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트를 가하고, 포화 탄산수소나트륨수, 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 유상물을 실리카겔 프리패러티브 TLC(클로로포름: 메탄올=25: 1)로 정제하여 염산염으로서 표기 화합물을 얻었다.
수량: 92 mg (87 %)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.73(t, 2H, J=5.1Hz),
3.32(t, 2H, J=5.1Hz), 3.34(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.90(s, 6H),
3.96(s, 12H), 4.67(s, 2H), 7.11(d, 1H, J=4.9Hz), 7.22(br, 5H),
7.55(s, 1H), 7.61(s, 1H), 8.63-8.64(m, 2H)
m/z (EI): 614 [M+]
제조예 15
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일)메틸]-Nα-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-알라닌 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아민(756 mg), N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-알라닌(544 mg)을 제조예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다. 불순물의 분리는 불가능하여 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 이용했다.
제조예 16
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-L-알라닌 아미드의 합성:
제조예 15 로 얻어진 혼합물 전량을 제조예 10과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 340 mg (2단계에서 39%)
제조예 17
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-알라닌 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-L-알라닌 아미드(340 mg)를 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 303 mg (65%)
제조예 18
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-알라닌 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-알라닌 아미드(669 mg)를 제조예 12와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 546 mg (98%)
제조예 19
(3S)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-3-메틸-4-(2-니트로벤젠술포닐)-2-옥소피페라진의 합성:
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-알라닌 아미드(546 mg)를 제조예 13과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다. 부생성물의 제거가 완전하게 행해질 수 없어서 더 이상의 정제하지 않고, 다음 반응에 이용했다.
제조예 20
(3S)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-3-메틸-2-옥소피페라진의 합성:
제조예 19의 혼합물의 전량을 제조예 6과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 174 mg (2단계에서 50%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 1.47(d, 3H, J=6.8Hz),
1.78(br, 1H), 3.02-3.09(m, 1H), 3.15-3.22(m, 2H), 3.39-3.45(m, 1H),
3.65(q, 1H, J=6.8Hz), 3.90(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.60(d, 1H, J=15.2Hz),
4.70(d, 1H, J=15.2Hz), 7.10(dd, 1H, J=5.0Hz, 1.5Hz), 7.22(s, 2H),
7.53(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=4.9Hz)
실시예 5
(3S)-3-메틸-2-옥소-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2.5 염산염의 합성:
(35)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-3-메틸-2-옥소피페라진(80 mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(63 mg)을 실시예 4와 동일하게 반응시켜 염산염으로서 표기 화합물을 얻었다.
수량: 124 mg (92%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 1.56(d, 3H, J=6.6Hz),
2.53-2.59(m, 1H), 2.95-2.99(m, 1H), 3.21-3.33(m, 2H),
3.43(q, 1H, J=6.8Hz), 3.52(d, 1H, J=1 4.4Hz), 3.90(s, 6H), 3.95(s, 6H),
3.95(s, 7H), 4.58(d, 1H, J=15.4Hz), 4.75(d, 1H, J=15.2Hz),
7.10(d, 1H, J=4.7Hz), 7.22(s, 2H), 7.23(m, 3H), 7.54(s, 1H),
7.62(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=5.7Hz), 8.63(d, 1H, J=5.9Hz)
m/z (EI): 628 [M+]
제조예 21
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-바린 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아민(679 mg), N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-바린(865 mg)을 제조예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.11 g (74 %)
제조예 22
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[21(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-L-바린 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-바린 아미드(1.11g)를 제조예 10과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 705 mg (90 %)
제조예 23
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-바린 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일]메틸]-L-바린 아미드(705 mg)를 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 877 mg (92%)
제조예 24
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-바린 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-바린 아미드(877 mg)를 제조예 12와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 698 mg (95 %)
제조예 25
(3S)-3-이소프로필-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-(2-니트로벤젠술포닐)-2-옥소피페라진의 합성:
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-바린 아미드(546 mg)를 제조예 13과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다. 부생성물의 제거가 완전하게 행해질 수 없었기 때문에, 더 이상의 정제를 하지 않고, 다음 반응에 이용했다.
제조예 26
(3S)-3-이소프로필-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-2-옥소피페라진의 합성:
제조예 25 의 혼합물의 전량을 제조예 6과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 365 mg (2단계에서 79%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 0.97(d, 3H, J=6.8Hz),
1.05(d, 3H, J=7.0Hz), 1.63(br, 1H), 2.56-2.64(m, 1H),
2.99-3.31(m, 3H), 3.41-3.47(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.95(s, 6H),
4.48(d, 1H, J=15.4Hz), 4.90(d, 1H, J=15.4Hz),
7.10(dd, 1H, J=4.9Hz, 1.2Hz), 7.21(s, 2H), 7.53(s, 1H),
8.61(d, 1H, J=5.1Hz)
실시예 6
(3S)-3-이소프로필-2-옥소-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·1.5염산염의 합성:
(3S)-3-이소프로필-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-2-옥소피페라진(80 mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(5 9 mg)을 실시예 4와 동일하게 반응시켜 염산염으로서 표기 화합물을 얻었다.
수량: 98 mg (75 %)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 1.13(d, 3H, J=6.8Hz),
1.22(d, 3H, J=6.8Hz), 2.23-2.27(m, 1H), 2.60-2.64(m, 1H),
3.03-3.3 5(m, 4H), 3.65(d, 1H, J=1 4.8Hz), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H),
3.95(s, 6H), 3.96(s, 6H), 3.96(d, 1H, J=14.8Hz), 4.48(d, 1H, J=15.2Hz),
4.92(d, 1H, J=15.2Hz), 7.12(d, 1H, J=4.9Hz), 7.21-7.24(m, 5H),
7.56(s, 1H), 7.65(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=4.9Hz), 8.63(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 656 [M+]
제조예 27
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)틸]-N-[[21(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-D-바린아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아민(1.27 g), N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-D-바린(1.00 g)을 제조예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다. 불순물이 제거할 수 없었기 때문에, 더 이상 정제하지 않고, 다음 스텝으로 진행되었다.
제조예 28
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-D-바린 아미드의 합성:
제조예 27에서 얻어진조 N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-D-파리아미드를 제조예 10과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.00 g (2단계에서 64%)
제조예 29
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-D-바린 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-D-바린 아미드(1.00 g)를 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.36g (94%)
제조예 30
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-D-바린 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-D-바린 아미드(1.36 g)를 제조예 12와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.08g (94%)
제조예 31
(3R)-3-이소프로필-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-(2-니트로벤젠술포닐)-2-옥소피페라진의 합성:
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-D-바린 아미드(258 mg)를 제조예 13과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다. 부생성물의 제거가 완전하게 행해지지 않았기 때문에, 더 이상의 정제를 하지 않고, 다음 반응에 이용했다.
제조예 32
(3R)-3-이소프로필-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-2-옥소피페라진의 합성:
제조예 31 의 혼합물의 전량을 제조예 6과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 109 mg (2단계에서 63%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 1.01(d, 3H, J=6.6Hz),
1.08(d, 3H, J=7.0Hz), 2.58-2.70(m, 1H), 3.05-3.30(m, 3H),
3.45-3.57(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.98(s, 6H), 4.51(d, 1H, J=15.4Hz),
4.92(d, 1H, J=15.4Hz), 7.12(d, 1H, J= 5.1Hz), 7.24(s, 2H), 7.56(s, 1H),
8.64(d, 1H, J=4.9Hz)
실시예 7
(3R)-3-이소프로필-2-옥소-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·3염산염의 합성:
(3R)-3-이소프로필-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-2-옥소피페라진(109 mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(104 mg)을 실시예 4와 동일하게 반응시켜, 염산염으로서 표기 화합물을 얻었다.
수량: 58 mg (50 %)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 1.14(d, 3H, J=7.0Hz),
1.23(d, 3H, J=6.8Hz), 2.20-2.35(m, 1H), 2.58-2.70(m, 1H),
3.03-3.45(m, 4H), 3.67(d, 1H, J=1 4.8Hz), 3.90-3.91(m, 6H),
3.96-3.97(m, 15H), 7.13-7.15(m, 1H), 7.24(s, 5H), 7.59(s, 1H),
7.67(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=5.1Hz), 8.64(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 656 [M+]
제조예 33
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-로이신 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일]메틸]아민(1.40 g), N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-로이신(1.16 g)을 제조예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.32 g (93%)
제조예 34
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-L-로이신 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-로이신 아미드(2.32 g)를 제조예 10과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.57g (96%)
제조예 35
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-로이신 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-L-로이신 아미드(1.57 g)를 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.05 g (98%)
제조예 36
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-로이신 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-로이신 아미드(2.05g)를 제조예 12와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.61 g (93%)
제조예 37
(3S)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-3-(2-메틸프로필)-4-(2- 니트로벤젠술포닐)-2-옥소피페라진의 합성:
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-로이신 아미드(1.57 g)를 제조예 13과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다. 부생성물의 제거가 완전하게 행해지지 않았기 때문에, 더 이상의 정제를 하지 않고, 다음 반응에 이용했다.
제조예 38
(3S)-1-[(2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일)메틸]-3-(2-메틸프로필)-2옥소피페라진의 합성:
제조예 37의 혼합물의 전량을 제조예 6과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 689 mg (2단계에서 44%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.95(d, 3H, J=6.6Hz), 0.98(d, 3H, J=6.6Hz),
1.60(ddd, 1H, J=13.7Hz, 9.9Hz, 4.2Hz), 1.71(br, 1H), 1.77-1.80(m, 1H),
1.95(ddd, 1H, J=13.7Hz, 9.9Hz, 4.2Hz), 2.98-3.05(m, 1H),
3.15-3.23(m, 2H), 3.35-3.42(m, 1H), 3.55(dd, 1H, J=10.1Hz, 3.6Hz),
3.90(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.63(d, 1H, J=15.2Hz), 4.67(d, 1H, J=15.2Hz),
7.09(dd, 1H, J=5.1Hz, 1.6Hz), 7.21(s, 2H), 7.53(d, 1H, J=0.6Hz),
8.61(dd, 1H, J=5.0Hz, 0.7Hz).
실시예 8
(3S)-3-(2-메틸프로필)-2-옥소-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·2.5 염산염의 합성:
(3S)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-3-(2-메틸프로필)-2-옥소피페라진(100 mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(71 mg)을 실시예 4와 동일하게 반응시켜, 염산염으로서 표기 화합물을 얻었다.
수량: 58 mg (50 %)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 0.90(d, 3H, J=6.2Hz),
0.97(d, 3H, J=6.4Hz), 1.78-1.81(m, 1H), 1.90-2.00(m, 2H),
2.63(dt, 1H, J=13.3Hz, 4.9Hz), 3.12-3.25(m, 2H), 3.30(t, 1H, J=5.9Hz),
3.37-3.42(m, 1H), 3.64(d, 1H, J=1 4.3Hz), 3.90(s, 6H), 3.96(m, 13H),
4.50(d, 1H, J=5.0Hz), 4.86(d, 1H, J= 5.2Hz), 7.12(d, 1H, J=3.7Hz),
7.21(d, 1H, J=5.1Hz), 7.22(s, 2H), 7.23(s, 2H), 7.56(s, 1H),
7.65(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=4.9Hz), 8.64(d, 1H, J=4.7Hz)
m/z (EI): 670 [M+]
제조예 39
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아민(973 mg), N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌(871 mg)을 제조예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.35 g (75%)
제조예 40
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-L-페닐알라닌 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-페닐알라닌 아미드(1.35 g)를 제조예 10과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 865 mg (89%)
제조예 41
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-페닐알라닌 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-L-페닐알라닌 아미드(865 mg)를 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물건을 얻었다.
수량: 1.07g (94%)
제조예 42
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-페닐알라닌 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-페닐알라닌 아미드(1.06g)를 제조예 12와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 983 mg (이론량)
제조예 43
(3S)-3-벤질-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-(2-니트로벤젠술포닐)-2-옥소피페라진의 합성:
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-2-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-L-페닐알라닌 아미드(921 mg)를 제조예 13과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다. 부생성물의 제거가 완전하게 행해지지 않았기 때문에, 더 이상의 정제하지 않고, 다음 반응에 이용했다.
제조예 44
(3S)-3-벤질-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-2-옥소피페라진의 합성:
제조예 43 의 혼합물의 전량을 제조예 6과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 430 mg (2단계에서 69%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.62(br,1H), 2.90-2.96(m, 2H),
3.09-3.17(m, 2H), 3.38(dt, 1H, J=l0.9Hz, 4.3Hz),
3.52(dd, 1H, J=13.6Hz, 3.4Hz), 3.74(dd, 1H, J=9.8Hz, 3.5Hz),
3.90(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.65(d, 1H, J=15.2Hz), 4.70(d, 1H, J=15.2Hz),
7.05(dd, 1H, J=5.1Hz, 1.6Hz).7.22(s, 2H), 7.25-7.34(m, 5H),
7.54(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=5.1Hz)
실시예 9
(3S)-3-벤질-2-옥소-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·1.5염산염의 합성:
(3S)-3-벤질-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-2-옥소피페라진(89 mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(59 mg)을 실시예 4와 동일하게 반응시켜, 염산염으로서 표기 화합물을 얻었다.
수량: 102 mg (72%)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 2.52-2.58(m, 1H),
3.01(dt, 1H, J=12.9Hz, 4.5Hz), 3.11-3.13(m, 2H),
3.26(dd, 1H, J=1 4.2Hz, 4.3Hz), 3.39(dd, 1H, J=1 4.2Hz, 5.8Hz),
3.51(d, 1H, J=14.4Hz), 3.5 8(t, 1H, J=4.8Hz), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H),
3.94(s, 12H),4.13(d, 1H, J=14.3Hz), 4.3 9(d, 1H, J=15.2Hz),
4.87(d, 1H, J=15.2Hz), 6.79(d, 1H, J= 4.1Hz), 7.00(d, 1H, J=4.7Hz),
7.17-7.30(m, 9H), 7.48(s, 1H), 7.50(s, 1H), 8,53(d, 1H, J=5.1Hz),
8.55(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 704 [M+]
제조예 45
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-Nω-트리틸-L-아스파라긴 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]아민(725 mg), N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-Nω-트리틸-L-아스파라긴(1.00 g)을 제조예 9와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 563 mg (33%)
제조예 46
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nω-트리틸 L 아스파라긴아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-Nω-트리틸-L-아스파라긴 아미드(563 mg)를 제조예 10과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 396 mg (90%)
제조예 47
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-Nω-트리틸-L-아스파라긴아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nω-트리틸-L-아스파라긴아미드(396 mg)를 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 465 mg (95%)
제조예 48
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-Nω-트리틸-L-아스파라긴 아미드의 합성:
N-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-Nω-트리틸-L-아스파라긴 아미드(465 mg)를 제조예 12와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 410 mg (88 %)
제조예 49
(3S)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-4-(2-니트로벤젠술포닐)-2-옥소-3-[2-(트리틸아미노카르보닐)메틸]피페라진의 합성:
N-(2-히드록시에틸)-N-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-Nα-(2-니트로벤젠술포닐)-Nω-트리틸-L-아스파라긴 아미드(410 mg)를 제조예 13과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다. 부생성물의 제거가 완전하게 행해지지 않았기 때문에, 더 이상 정제하지 않고, 다음 반응에 이용했다.
제조예 50
(3S)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-2-옥소-3-[2-(트리틸아미노카르보닐)메틸]피페라진의 합성:
제조예 49의 혼합물의 전량을 제조예 6과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 233 mg (2단계에서 75%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.74(br, 1H), 2.87-3.08(m, 5H),
3.35-3.39(m, 1H), 3.73-3.76(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.93(s, 6H),
4.45(dd, 1H, J=15.3Hz, 6.5Hz), 4.72(dd, 1H, J=15.3Hz, 7.1Hz),
7.03(d, 1H, J=3.5Hz), 7.18-7.28(m, 18H), 7.47(s, 1H),
8.53(d, 1H, J=4.9Hz)
제조예 51
(3S)-2-옥소-3-[2-(트리틸아미노카르보닐)메틸]-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진의 합성:
(3S)-1-[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]-2-옥소-3-[2-(트리틸아미노카르보닐)메틸]피페라진(233 mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(104 mg)을 실시예 4와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 292 mg (90%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.91-3.10(m, 3H), 3.16(d, 1H, J=13.2Hz),
3.29-3.44(m, 3H), 3.51-3.59(m, 1H), 3.86-3.95(m, 19H),
4.40(d, 1H, J=13.2Hz), 4.95(d, 1H, J=15.4Hz), 6.98(d, 1H, J=4.9Hz),
7.02(d, 1H, J=4.9Hz), 7.16-7.26(m, 19H), 7.45(s, 1H), 7.68(s, 1H),
7.72(s, 1H), 8.47(d, 1H, J=5.1Hz), 8.51(d, 1H, J=4.9Hz)
실시예 10
(3S) 13-카르바모일메틸-2-옥소-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘 4-일]메틸]피페라진·2염산염의 합성:
(3S)-2-옥소-3-[2-(트리틸아미노카르보닐)메틸]-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진(292 mg)을 아세트산(2 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(4 ㎖)을 가하고, 80℃에서 교반했다. 감압 농축하고, 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨수, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 암모니아 포화 메탄올 =20: 1)로 정제하여 염산염으로서 표기 화합물을 얻었다.
수량: 108 mg (51%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.64(t, 1H, J=10.5Hz), 2.93-3.00(m, 2H),
3.08(d, 1H, J=11.7Hz), 3.37-3.5 0(m, 4H), 3.80(s, 3H), 3.82(s, 6H),
3.83(s, 3H), 3.86(s, 6H), 4.02(d, 1H, J=15.6Hz),
4.09(d, 1H, J=14.6Hz), 5.50(d, 1H, J=15.4Hz), 7.05(s, 2H),
7.13(s, 2H), 7.18(d, 1H, J=4.9Hz), 7.57-7.67(m, 3H),
8.53(d, 1H, J=5.1Hz), 8.82(d, 1H, J=5.1Hz)
m/z (EI): 671 [M+]
제조예 52
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-바릴-N-(벤질)글리신 에틸 에스테르의 합성:
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-바린(1.0 g)을 디클로로메탄(10 ㎖)과 DMF(0.1 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 0℃에서 옥살릴클로라이드(374 mg)를 적하하고, 30분간 교반했다. 혼합물을 N-(벤질)글리신 에틸 에스테르(587 mg)와 트리에틸아민(477 mg)의 디클로로메탄(10 ㎖) 용액중에 0℃에서 적하했다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 반응액을 감압 농축했다. 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산: 에틸아세테이트=3: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.37 g (91%)
제조예 53
시클로-[N-(벤질)글리실-L-바릴]의 합성:
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-바릴-N-(벤질)글리신 에틸 에스테르(1.23g)를 피페리딘의 20% 아세토니트릴 용액(12 ㎖)에 용해하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트를 가하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =50:1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 558 mg (95%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.88(d, 3H, J=6.63Hz), 1.03(d, 3H, J=7.2Hz),
2.42-2.49(m, 1H), 3.77(d, 1H, J=17.8Hz), 3.86(d, 1H, J= 17.8Hz),
3.93(t, 1H, J=2.9Hz), 4.45(d, 1H, J=14.3Hz), 4.76(d, 1H, J=14.4Hz),
6.79(br, 1H), 7.26-7.37(m, 5H)
제조예 54
(3S)-1-벤질-3-이소프로필 피페라진의 합성:
시클로-[N-(벤질)글리실-L-바릴](558 mg)을 THF(20 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 수소화리튬알루미늄(430 mg)을 가하여 아르곤 분위기하, 실온에서 12시간 교반했다. 0℃에서 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 이어서, 과잉의 포화 탄산수소나트륨수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =30:1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 386 mg (78%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.88(d, 3H, J=6.8Hz), 0.93(d, 3H, J =6.8Hz),
1.51-1.59(m, 1H), 1.78(br, 2H), 1.98(d t, 1H, J=11.1Hz, 3.1Hz),
2.46-2.50(m, 1H), 2.72(d, 1H, J=10.9Hz), 2.85-2.89(m, 2H),
2.98(dt, 1H, J=11.9Hz, 2.7Hz), 3.44(d, 1H, J=13.1Hz),
3.56(d, 1H, J=13.1Hz), 7.23-7.31(m, 5H)
제조예 55
(2S)-2-이소프로필 피페라진의 합성:
(3S)-1-벤질-3-이소프로필피페라진(358 mg)을 아세트산(10 ㎖)에 용해하고, 아르곤 분위기하 10% 팔라듐-활성탄(40 mg)을 가하고, 이어서, 수소 분위기하 50℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 암모니아 포화 메탄올 =20: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 161 mg (77%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.91(d, 3H, J=6.8Hz), 0.93(d, 3H, J=6.6Hz),
1.48-1.57(m, 1H), 1.75(br, 2H), 2.31-2.45(m, 2H), 2.67-2.8 3(m, 2H),
2.90(d, 1H, J=11.5Hz), 2.99-3.02(m, 2H)
실시예 11
(2S)-2-이소프로필-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·3염산염의 합성:
(2S)-2-이소프로필피페라진(25 mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(117 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 염산염으로서 표기 화합물을 얻었다.
수량: 129 mg (이론량)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.95(d, 3H, J=6.8Hz), 0.98(d, 3H, J=6.8Hz),
1.76-1.91(m, 1H), 2.14-2.34(m, 4H), 2.62(d, 1H, J=10.1Hz),
2.76-2.82(m, 2H), 3.24(d, 1H, J=14.4Hz), 3.50(d, 1H, J=14.1Hz),
3.62(d, 1H, J=14.1Hz), 3.90(s, 6H), 3.96(s, 6H), 3.97(s, 6H),
4.17(d, 1H, J=14.4Hz), 7.21-7.27(m, 6H), 7.64(s, 1H), 7.65(s, 1H),
8.58(d, 1H, J=4.7Hz), 8.59(d, 1H, 4.5Hz)
m/z (EI): 642 [M+]
제조예 56
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-로이실-N-(벤질)글리신 에틸 에스테르의 합성:
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-로이신(1.31 g)과 N-(벤질)글리신 에틸 에스테르(738 mg)를 제조예 52와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.65g (84%)
제조예 57
시클로-[N-(벤질)글리실-L-로이실]의 합성:
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-로이실-N-(벤질)글리신 에틸 에스테르(1.79 g)를 제조예 53과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 775 mg (88%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.95(d, 3H, J=6.5Hz), 0.98(d, 3H, J=6.5Hz),
1.62-1.67(m, 1H), 1.75-1.85(m, 2H), 3.80(d, 1H, J=17.4Hz),
3.86(d, 1H, J=17.2Hz), 4.04(dt, 1H, J=6.1Hz, 3.2Hz),
4.54(d, 1H, J=1 4.3Hz), 4.65(d, 1H, J=1 4.4Hz), 6.80(br, 1H),
7.24-7.37(m, 5H)
제조예 58
(3S)-1-벤질-3-(2-메틸프로필)피페라진의 합성:
시클로-[N-(벤질)글리실-L-로이실](775 mg)을 제조예 54와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 700 mg (이론량)
1H-NMR (유리 염기로서 측정, 400MHz, CDCl3) δ: 0.87(d, 3H, J=6.4Hz),
0.89(d, 3H, J=6.6Hz), 1.08-1.26(m, 2H), 1.61-1.71(m, 3H),
2.00(dt, 1H, J=11.1Hz, 3.6Hz), 2.73-2.96(m, 5H), 3.39-3.58(m, 2H),
7.23-7.31(m, 5H)
제조예 59
(2S)-2-(2-메틸프로필)피페라진의 합성:
(3S)-1-벤질-3-(2-메틸프로필)피페라진(700 mg)을 제조예 55와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 308 mg (72%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.89(d, 3H, J=6.6Hz), 0.91(d, 3H, J=6.6Hz),
1.10-1.23(m, 2H), 1.56(br, 2H), 1.60-1.69(m, 1H),
2.34(dd, 1H, J=11.8Hz, 9.9Hz), 2.64-2.98(m, 6H)
실시예 12
(2S)-2-(2-메틸프로필)-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·3염산염의 합성:
(2S)-2-(2-메틸프로필)피페라진(28 mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(117 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 염산염으로서 표기 화합물을 얻었다.
수량: 129 mg (99%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.86(d, 3H, J=6.1Hz), 0.90(d, 3H, J=6.1Hz),
1.50-1.56(m, 3H), 2.25-2.78(m, 7H), 3.39(d, 1H, J=14.1Hz),
3.51(d, 1H, J=14.1Hz), 3.62(d, 1H, J=14.1Hz), 3.90(s, 6H),
3.97(br, 13H), 7.22-7.27(m, 6H), 7.65(s, 2H), 8.59(d, 1H, J=5.3Hz),
8.60(d, 1H, J=5.5Hz)
m/z (EI): 656 [M+]
제조예 60
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-이소로이실-N-(벤질)글리신 에틸 에스테르의 합성:
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-이소로이신(1.36 g)과 N-(벤질)글리신 에틸 에스테르(770 mg)를 제조예 52와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.73 g (85%)
제조예 61
시클로-[N-(벤질)글리실-L-이소로이실]의 합성:
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-이소로이실-N-(벤질)글리신 에틸 에스테르(1.63 g)를 제조예 53과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 973 mg (불순물을 함유)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.90(t, 3H, J=7.4Hz), 1.00(d, 3H, J=7.2Hz),
1.14-1.25(m, 1H), 1.35-1.43(m, 1H), 2.09-2.15(m, 1H),
3.77(d, 1H, J=18.0Hz), 3.85(d, 1H, J=17.8Hz), 3.95-3.97(m, 1H),
4.51(d, 1H, J=14.3Hz), 4.69(d, 1H, J=14.4Hz), 7.25-7.36(m, 6H)
제조예 62
(3S)-1-벤질-3-(1-메틸프로필)피페라진의 합성:
시클로-[N-(벤질)글리실-L-이소로이실](973 mg, 불순물을 함유)을 제조예 54와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 506 mg (2단계에서 71 %)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.87(d, 3H, J=6.8Hz), 0.87(t, 3H, J=7.4Hz),
1.13-1.20(m, 1H), 1.30-1.41(m, 1H), 1.46-1.70(br, 2H),
1.78(t, 1H, J=10.4Hz), 1.97(dd, 1H, J=11.1Hz, 3.3Hz),
2.57-2.62(m, 1H), 2.68-2.76(m, 1H), 2.82-2.89(m, 2H),
2.97(dt, 1H, J=11.9Hz, 2.7Hz), 3.44(d, 1H, J=13.1Hz),
3.56(d, 1H, J=13.1Hz), 7.24-7.31(5H, m)
제조예 63
(2S)-2-(1-메틸프로필)피페라진의 합성:
(3S)-1-벤질-3-(1-메틸프로필)피페라진(506 mg)을 제조예 55와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 202 mg (65%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.87(d, 3H, J=6.8Hz), 0.89(t, 3H, J=7.4Hz),
1.12-1.23(m, 1H), 1.29-1.32(m, 1H), 1.44-1.52(m, 1H), 1.64(br, 2H),
2.40-2.48(m, 2H), 2.69(dt, 1H, J=11.3Hz, 2.9Hz),
2.80(dt, 1H, J=11.3Hz, 2.7Hz), 2.8 9(d, 1H, J=11.5Hz),
2.94-3.01(m, 2H)
실시예 13
(2S)-2-(1-메틸프로필)-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·3염산염의 합성:
(2S)-2-(1-메틸프로필)피페라진(28 mg)과 4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘(117 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 염산염으로서 표기 화합물을 얻었다.
수량: 117 mg (90%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.93(t, 3H, J=7.8Hz), 0.95(d, 3H, J=6.6Hz),
1.16-1.25(m, 1H), 1.35-1.41(m, 1H), 1.90-2.05(m, 1H), 2.11-2.32(m, 3H),
2.45(br, 1H), 2.65(d, 1H, J=10.3Hz), 2.74-2.79(m, 2H),
3.17(d, 1H, J=14.3Hz), 3.5 2(d, 1H, J=14.1Hz),
3.60(d, 1H, J=14.1Hz), 3.90(s, 6H), 3.96(s, 6H), 3.97(s, 6H),
4.19(d, 1H, J=14.2Hz), 7.21-7.27(m, 6H), 7.65(s, 2H),
8.58(d, 1H, J =3.1Hz), 8.60(d, 1H, J=3.1Hz)
m/z (EI): 656 [M+]
시험예 1
(세포접착 저해작용)
로스(Ross) 등의 방법(J. Biol. Chem., 267, 8537-8543(1992))을 참고로 하여 행했다. 즉, 사람 제대정맥 유래 혈관내피세포(HUVEC)를 48웰 플레이트로 콘플루언트가 될 때까지 배양한 후, IL-1β 또는 TNFα를 첨가했다. 첨가 5시간 후에 PKH2(Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.)로 형광 표지한 사람 단구/조직구 유래 세포인 U937을 각 웰에 1×106세포 첨가했다. 1시간 실온에서 정치한 후, 접착하고 있지 않는 U937을 씻어내고, 1% Triton X-100으로 세포를 용해하고, 잔존하고 있는 형광 강도를 측정했다(여기파장 485 nm, 측정파장 530nm). HUVEC는 EGM-2(Sanko Junyaku K. K.)로, 또한, U937은 10%FCS 함유 RPMI 1640에서 배양했다. HUVEC에의 약물의 첨가는 IL-1β 또는 TNFα 첨가시에, U937에는 세포접착 시험의 24시간 전에 행했다. 저해활성은 A=(약물 무첨가에서 IL-1β 또는 TNFα 자극한 HUVEC에의U937의 접착 세포수), B=(약물 무첨가에서 무자극의 HUVEC에의 U937의 접착 세포수), C=(약물첨가로 IL-1β 또는 TNFα 자극한 HUVEC에의 U937의 접착 세포수)일 때, [100-(C-B)/(A-B)×100(%)]로서 산정했다. 이 결과를 표 l에 나타낸다. 대조 화합물로서 일본국 특개평 9-143075호 공보의 시험 화합물 1 및 일본국 특개평 11-92382호 공보의 딜라제프(dilazep)를 동시에 평가했다.
| 실시예 | 저해율(%) | |
| 1μM TNFα자극 | 10μM IL-β 자극 | |
| 123456789 | 764234605163516338 | 786490798577707986 |
| 시험화합물 1딜라제프 | 512 | 5125 |
이하에 구체적인 제제예를 나타낸다.
제제예 1(캅셀제)
(2S)-2-이소프로필 2-옥소-N,N'-비스[[2-(3,4,5-
트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·1.5 염산염 30 mg
미세 결정 셀루로오즈 30 mg
락토오즈 30 mg
스테아린산마그네슘 3 mg
전량 93 mg
상기 성분을 통상의 방법에 따라 혼합한 후, 젤라틴 캅셀에 충전하고, 캅셀제를 얻었다.
제제예 2 (정제)
(2S)-2-이소프로필-2-옥소-N,N'-비스[[2-(3,4,5-
트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·1.5염산염 30 mg
전분 44 mg
전분(김용) 5.6 mg
스테아린산마그네슘 0.4 mg
카르복시메틸셀루로오즈 칼슘 20 mg
전량 100 mg
상기 성분을 통상의 방법에 따라 혼합하여 정제를 얻었다.
제제예 3 (주사제)
(2S)-2-이소프로필-2-옥소-N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-4-일]메틸]피페라진·1.5염산염(100 mg) 및 염화나트륨(900 mg)을 약 80 ㎖의 주사용 증류수에 용해하고, 이어서, 얻어진 용액에 주사용 증류수를 가하여 총량 100 ㎖로 한다. 이것을 무균 여과한 차광 앰플 10개에 분주하고, 씰링하여 무균 주사제를 얻었다.
본 발명 화합물(1)은 우수한 세포접착 저해작용 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 알레르기, 천식, 류머티즘, 동맥경화증, 염증 등의 질환의 치료에 유용하다.
Claims (13)
- 하기 일반식(1)[식중, X는 -CH2-, -C(O)- 또는 -CH(CH3)-를 나타내고; Rl은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R2는 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기, 카르복시알킬기, 카르바모일알킬기, 아미노알킬기 또는 구아니디노알킬기를 나타낸다]로 표시되는 피페라진 화합물, 그 산부가염 또는 이들의 수화물.
- 제 1항에 있어서, Rl이 수소원자 또는 C1-C6-알킬기이고; R2가 수소원자, C1-C6-알킬기, 히드록시-C1-C6-알킬기, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬기, 1 또는 2개의 질소원자를 가지는 5 또는 6원의 헤테로아릴-C1-C6-알킬기, 카르복시-C1-C6-알킬기, 카르바모일-C1-C6-알킬기, 아미노-C1-C6-알킬기 또는 구아니디노-C1-C6-알킬기인 피페라진 화합물, 그 산부가염 또는 이들의 수화물.
- 제 l항 또는 제 2항 기재의 피페라진 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물을 유효성분으로 함유하는 의약.
- 제 3항에 있어서, 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약인 의약.
- 제 4항에 있어서, 질환이 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘 및 동맥경화증으로부터 선택된 질환인 의약.
- 제 l항 또는 제 2항 기재의 피페라진 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
- 제 6항에 있어서, 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용인 조성물.
- 제 7항에 있어서, 질환이, 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘 및 동맥경화증으로부터 선택된 질환인 조성물.
- 제 l항 또는 제 2항 기재의 피페라진 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물의 의약 제조를 위한 사용.
- 제 9항에 있어서, 의약이 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용으로의 사용.
- 제 10항에 있어서, 질환이 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘 및 동맥경화증으로부터 선택된 질환인 사용.
- 제 l항 또는 제 2항 기재의 피페라진 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 처치 방법.
- 제 12항에 있어서, 질환이, 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘 및 동맥경화증으로부터 선택된 질환인 처치 방법.
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