ES2312749T3 - Aminas fenilpirimidina como inhibidores de ige. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en donde R1 es un halógeno o haloalquilo (C1 - 4), R2 es un hidrógeno, halógeno o haloalquilo (C1 - 4), R3 es un halógeno o haloalquilo (C1 - 4), R4 es un hidrógeno, alquilo (C1 - 8), hidroxialquilo (C1-6) o un grupo de fórmula -CO-R5, -CO-(CH2)m-OR6, -CO-CO-R7, -CO-CO-OR8, -CO-N(R9R10), -CO-(CH2)n-CO-R11, -CO-(CHR15)-O-(CH2)o-CO-R11, -CO-(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-R16, -CO-O-CH2)s-O-CO-R17, -CO-O-(CH2)t -N(R18R19), -CO-O-(CH2)u-NH-CO-CH(NH2)-R20, o -CO-O-(CH2)w-NH-CO-R17, en donde R5 es un hidrógeno, alquilo (C1 - 8), cicloalquilo (C3 - 8), amino, alquilamino (C1 - 4), dialquilamino (C1 - 4), arilo o heterociclil el cual es un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6-miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S, R6 es un hidrógeno, alquilo (C1 - 4), cicloalquilo (C3 - 8), arilo, alquilo (C1 - 4) sustituido por un heterociclil el cual es un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6- miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un N, O o S, aminoalquilo (C1 - 6), alquilamino (C1 - 4) alquilo (C1 - 6), dialquilamino (C1 - 4) alquilo (C1 - 6), hidroxialquilo (C1 - 6), hidroxialquilamino (C1 - 4) alquilo (C1 - 6) o un residuo de aminoácido, por ejemplo, -CH2-CH(NH)-COOH, R7 y R8 independientemente uno del otro son...
Description
Aminas fenilpirimidina como inhibidores de
IgE.
La presente invención se relaciona con
compuestos orgánicos, por ejemplo, producto farmacéutico que tiene
aminas sustituidas por ejemplo, la actividad, que inhibe la síntesis
de IgE.
En un aspecto la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula
en
donde
R_{1} es un halógeno o haloalquilo
(C_{1-4}),
R_{2} es un hidrógeno, halógeno o haloalquilo
(C_{1-4}),
R_{3} es un halógeno o haloalquilo
(C_{1-4}),
R_{4} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-8}), hidroxialquilo
(C_{1-6}) o un grupo de fórmula
-CO-R_{5},
-CO-(CH_{2})_{m}-OR_{6},
-CO-CO-R_{7},
-CO-CO-OR_{8},
-CO-N(R_{9}R_{10}),
-CO-(CH_{2})_{n}-CO-R_{11},
-CO-(CHR_{15})-O-(CH_{2})_{o}-CO-R_{11},
-CO-(CH_{2})_{p}-O-(CH_{2})_{q}-O-(CH_{2})_{r}-R_{16},
-CO-O-(CH_{2})_{s}-O-CO-R_{17},
-CO-O-(CH_{2})_{t}-N(R_{18}R_{19}),
-CO-O-(CH_{2})_{u}-NH-CO-CH(NH_{2})-R_{20},
o
-CO-O-(CH_{2})_{w}-NH-CO-R_{17},
en donde
R_{5} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-8}), cicloalquilo
(C_{3-8}), amino, alquilamino
(C_{1-4}), dialquilamino
(C_{1-4}), arilo o heterociclil el cual es un
sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6-miembros
que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S,
R_{6} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-8}), arilo, alquilo
(C_{1-4}) sustituido por un heterociclil, el cual
es un sistema de anillo heterocíclico de 5 o
6-miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados de N, O o S, aminoalquilo (C_{1-6}),
alquilamino (C_{1-4}) alquilo
(C_{1-6}), dialquilamino
(C_{1-4})alquilo
(C_{1-6}), hidroxialquilo
(C_{1-6}), hidroxialquilamino
(C_{1-4})alquilo
(C_{1-6}) o un residuo de aminoácido, por
ejemplo,
-CH_{2}-CH(NH_{2})-COOH,
R_{7} y R_{8} independientemente uno del
otro son alquilo (C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-8}), arilo o heterociclil, el cual es un
sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6-miembros
que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S,
R_{9} y R_{10} independientemente uno del
otro son hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) o uno de
R_{9} y R_{10} es un hidrógeno y el otro es un cicloalquilo
(C_{3-8}), alquilo (C_{1-4}),
arilo o heterociclil,
R_{11} es un alquilo
(C_{1-4}), -OR_{12}, -NR_{13}R_{14}, un
aminoácido, un alquiléster (C_{1-4}) de estos o
un dialquiléster (C_{1-4}) de estos,
R_{12} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
R_{13} y R_{14} independientemente uno del
otro son hidrógeno, alquilo (C_{1-4}),
aminoalquilo (C_{1-6}), alquilamino
(C_{1-4}) alquilo (C_{1-6}),
dialquilamino (C_{1-4}) alquilo
(C_{1-6}),
R_{15} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
R_{16} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), carboxilo o éster carboxílico,
R_{17} es un aminoalquilo
(C_{1-4}), alquilamino (C_{1-4})
alquilo (C_{1-4}) o dialquilamino
(C_{1-4}) alquilo
(C_{1-4}),
R_{18} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
R_{19} es un hidroxialquilo
(C_{1-4}),
R_{20} es un alquilo
(C_{1-4}) o hidroxialquilo
(C_{1-4}),
m es 0 a 4,
n es 2 a 8,
o es 0 a 4,
p es 0 a 4,
q es 1 a 8,
r es 0 a 4,
s es 1 a 4,
t es 1 a 4,
u es 1 a 6 y
w es 1 a 6.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I, en donde
- R_{1} es un cloro o trifluorometilo,
- R_{2} es un hidrógeno o trifluorometilo,
- R_{3} es un cloro, fluoro o
trifluorometilo,
- R_{4} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), por ejemplo, metil, hidroxialquilo
(C_{1-4}), por ejemplo, hidroxietilo, o un grupo
de fórmula
-CO-R_{5},
-CO-(CH_{2})_{m}-OR_{6},
-CO-CO-R_{7},
-CO-CO-OR_{8},
-CO-N(R_{9}R_{10}),
-CO-(CH_{2})_{n}-CO-R_{11},
-CO-(CHR_{15})-O-(CH_{2})_{o}-CO-R_{11},
-CO-(CH_{2})_{p}-O-(CH_{2})_{q}-O-(CH_{2})_{r}-R_{16},
-CO-O-(CH_{2})_{s}-O-CO-R_{17},
-CO-O-(CH_{2})_{t}-N(R_{18}R_{19}),
-CO-O-(CH_{2})_{u}-NH-CO-CH(NH_{2})-R_{20},
o
-CO-O-(CH_{2})_{w}-NH-CO-R_{17},
en donde
R_{5} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-6}), dimetilamino, fenil o heterociclil, el
cual es un sistema de anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene
un O como un heteroátomo, por ejemplo, tetrahidropiranil,
R_{6} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), alquilo (C_{1-2})
sustituido por heterociclil, el cual es un sistema de anillo
heterocíclico de 5 o 6-miembros que tiene de 1 o 2
heteroátomos seleccionados de N o O, por ejemplo, incluyendo
pirrolidina, morfolina y piperazina no sustituida y piperazina
sustituida por, por ejemplo un, alquilo (C_{1-2})
o hidroxialquilo (C_{1-2}); aminoalquilo
(C_{1-4}), alquilamino (C_{1-2})
alquilo (C_{1-4}), dialquiloamino
(C_{1-2}) alquilo (C_{1-4}),
hidroxialquilo(C_{1-3}), hidroxialquilo
(C_{1-2})aminoalquilo
(C_{1-2}) o un residuo de aminoácido, por ejemplo,
-CH_{2}-CH(NH_{2})-COOH,
R_{7} y R_{8} independientemente uno del
otro son un alquilo (C_{1-2}) o fenil,
R_{9} y R_{10} independientemente uno del
otro son hidrógeno o alquilo (C_{1-2}),
R_{11} es un alquilo
(C_{1-2}), -OR_{12}, -NR_{13}R_{14}, un
aminoácido, un alquiléster (C_{1-2}) de estos o
un dialquiléster (C_{1-2}) de estos,
preferiblemente un aminoácido seleccionado del grupo que consiste
de alanina, fenilalanina, ácido glutámico y lisina, en donde el
enlace se realiza vía el grupo \tilde{\alpha} amino o en el caso
de, por ejemplo, la lisina vía el grupo
\varepsilon-amino,
R_{12} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-2}),
R_{13} y R_{14} independientemente uno del
otro son hidrógeno, alquilo (C_{1-2}),
aminoalquilo (C_{1-4}), alquilamino
(C_{1-2}) alquilo (C_{1-4}),
dialquilamino (C_{1-2}) alquilo
(C_{1-4}),
R_{15} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-2}),
R_{16} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-2}), carboxilo o éster carboxílico,
R_{17} es un aminoalquilo
(C_{1-2}),
R_{18} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-2}),
R_{19} es un hidroxialquilo
(C_{1-2}),
R_{20} es un alquilo
(C_{1-2}) o hidroxialquilo
(C_{1-2}),
m es 0 o 1,
n es 2 a 4,
o es 0 o 1,
p es 0 a 2,
q es 2 a 5,
r es 0 a 2,
s es 2,
t es 2,
u es 1 a 3 y
w es 1 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I, seleccionado del grupo que
consiste de
N-[4-(3-Cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amina,
N-[4-(3-Trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amina,
N-[4-(3-Trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amina,
N-[4-(3-Trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina,
y
N-[4-(3-Cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina,
en donde el grupo amina además se sustituye por
R_{4}, en donde R_{4} es como se define anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
- R_{1} es un cloro,
- R_{2} es un hidrógeno,
- R_{3} es un trifluorometilo y
- R_{4} es un hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
- R_{1} es un cloro,
- R_{2} es un hidrógeno,
- R_{3} es un trifluorometilo y
- R_{4} es un grupo de fórmula
-CO-O-(CH_{2})_{2}-N
[(C_{2}H_{5}OH) (CH_{3})].
Si no se define de otra manera en este
documento, arilo incluye fenil. Halógeno incluye flúor, cloro,
bromo. Haloalquilo incluye haloalquilo (C_{1-4}),
en donde halo es uno o más halógenos, preferiblemente
trifluorometil. Cicloalquilo (C_{3-8}) incluye
por ejemplo, cicloalquilo (C_{3-8}). Amino incluye
amino, alquilamino (C_{1-4}) y dialquilamino
(C_{1-4}). Aminoalquilo incluye aminoalquilo
(C_{1-6}), por ejemplo,
alquilamino(C_{1-4})alquilo
(C_{1-6}),
dialquilamino(C_{1-4})
alquilo(C_{1-6}), preferiblemente aminoalquilo(C_{1-4})aminoalquilo(C_{1-4}) disustituido, por ejemplo, dimetil- o dietilaminoalquilo (C_{1-4}), Hidroxialquilamino incluye hidroxialquilo (C_{1-6}), hidroxialquilamino (C_{1-4})alquilo (C_{1-6}), preferiblemente hidroxialquilo(C_{1-3}) o hidroxialquilo (C_{1-2})aminoalquilo (C_{1-2}). Aminoácido incluye todos los aminoácidos naturales y sintéticos, preferiblemente \tilde{\alpha}-aminoácidos, por ejemplo, alanina, fenilalanina, glicina, ácido glutámico y lisina. Aminoácido incluye uno o más de los aminoácidos, por ejemplo, di- o tripéptidos. Heterociclil incluye sistemas de anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S. Preferiblemente el heterociclil es un sistema de anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N o O. Se prefieren la pirrolidina, morfolina y piperazina.
alquilo(C_{1-6}), preferiblemente aminoalquilo(C_{1-4})aminoalquilo(C_{1-4}) disustituido, por ejemplo, dimetil- o dietilaminoalquilo (C_{1-4}), Hidroxialquilamino incluye hidroxialquilo (C_{1-6}), hidroxialquilamino (C_{1-4})alquilo (C_{1-6}), preferiblemente hidroxialquilo(C_{1-3}) o hidroxialquilo (C_{1-2})aminoalquilo (C_{1-2}). Aminoácido incluye todos los aminoácidos naturales y sintéticos, preferiblemente \tilde{\alpha}-aminoácidos, por ejemplo, alanina, fenilalanina, glicina, ácido glutámico y lisina. Aminoácido incluye uno o más de los aminoácidos, por ejemplo, di- o tripéptidos. Heterociclil incluye sistemas de anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S. Preferiblemente el heterociclil es un sistema de anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N o O. Se prefieren la pirrolidina, morfolina y piperazina.
Los compuestos proporcionados por la presente
invención se denominan de ahora en adelante como
"compuesto(s) de la presente invención". Un
compuesto de la presente invención incluye un compuesto de cualquier
forma, por ejemplo, en forma libre, en la forma de una sal, en la
forma de un solvato y en la forma de una sal y un solvato.
Una sal de un compuesto de la presente invención
incluye una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,
incluyendo una sal metálica o una sal de adición de ácido. Las sales
metálicas incluyen por ejemplo, sales alcalinas o alcalinotérreas;
sales de adición de ácido incluyen sales de un compuesto de fórmula
I con un ácido, por ejemplo, incluyendo ácidos inorgánicos y
orgánicos, por ejemplo, incluyendo ácidos farmacéuticamente
aceptables, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido tartárico.
Un compuesto de la presente invención en forma
libre se puede convertir en un compuesto correspondiente en la
forma de una sal; y viceversa. Un compuesto de la presente invención
en forma libre o en la forma de una sal y en la forma de un solvato
se puede convertir en un compuesto correspondiente en forma libre o
en la forma de una sal en una forma no-solvatada; y
viceversa.
Un compuesto de la presente invención puede
existir en la forma de isómeros y mezclas de estos; por ejemplo,
isómeros ópticos, diastereoisómeros, confórmeros
cis-trans. Un compuesto de la presente invención
puede por ejemplo, contener átomos de carbono asimétricos y puede
de este modo existir en la forma de enantiómeros, diastereoisómeros
y mezclas de estos, por ejemplo, racematos. Por ejemplo, un
sustituyente unido a un átomo de carbono asimétrico en un compuesto
de la presente invención puede estar en la configuración R- o en la
S, incluyendo mezclas de estos. La presente invención incluye un
compuesto de la presente invención en cualquier forma isomérica y
en cualquier mezcla isomérica.
Cualquier compuesto descrito en este documento,
por ejemplo, un compuesto de la presente invención, se puede
preparar como sea adecuado, por ejemplo, de acuerdo con un método
convencional, por ejemplo, o como se describe en este
documento.
Un compuesto de la presente invención en donde
el grupo amina se sustituye por un pirimidin
fenil-sustituido; y fenil; y el hidrógeno se puede
preparar por ejemplo, de acuerdo, por ejemplo, análogamente, con un
método convencional, preferiblemente de acuerdo con el siguiente
esquema de reacción 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
por ejemplo, en donde en un
compuesto de fórmula I, II y III R_{1}, R_{2} y R_{3} son como
se definen anteriormente, y R_{4} es un H; y opcionalmente además
reacciona con un compuesto obtenido con un reactivo apropiado para
obtener un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un
compuesto de fórmula I, en donde R_{4} es como se define
anteriormente, pero diferente del hidrógeno; por ejemplo, reacciona
con un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un H y los otros
sustituyentes son como se definieron
anteriormente
- con un alquilyoduro en la presencia de NaH,
para obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un
alquilo,
- con un bromo-hidroxialcano
para obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un
hidroxialquilo,
- con un halogenuro o un anhídrido de un ácido
carboxílico de fórmula R_{5}COOH en donde R_{5} es como se
define anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula I en
donde R_{4} es un grupo -CO-R_{5}, en donde
R_{5} es como se define anteriormente,
- con fosgeno para obtener un compuesto de
fórmula I en donde R_{4} es -COCI y además reacciona con un
compuesto obtenido con un compuesto de fórmula
a)
R_{6}-(CH_{2})_{m}-OH, en donde R_{6}
es como se define anteriormente y m es 0 para obtener un compuesto
de fórmula I en donde R_{4} es un grupo de fórmula
-CO-(CH_{2})_{m}-OR_{6}, en donde
R_{6} es como se define anteriormente y m es 0,
b)
R_{17}-CO-O-(CH_{2})_{s}-OH,
en donde R_{17} y s son como se definen anteriormente para obtener
un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un grupo de fórmula
-CO-O-(CH_{2})_{s}-O-CO-R_{17},
en donde R_{17} y s son como se definen anteriormente,
c)
N(R_{18}R_{19})-(CH_{2})_{t}-OH,
en donde R_{18}, R_{19} y t son como se definen anteriormente
para obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un grupo
de fórmula
-CO-O-(CH_{2})_{t}-N(R_{18}R_{19}),
en donde R_{18}, R_{19} y t son como se definen
anteriormente,
d) R_{20}-(NH_{2})
CH-CO-NH-(CH_{2})_{u}-OH,
en donde R_{20} y u son como se definen anteriormente para
obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un grupo de
fórmula
-CO-O-(CH_{2})_{u}-NH-CO-CH(NH_{2})-R_{20},
en donde R_{20} y u son como se definen anteriormente,
e)
R_{17}CO-NH-(CH_{2})_{w}-OH,
en donde R_{17} y w son como se definen anteriormente para obtener
un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un grupo de fórmula
-CO-O-(CH_{2})_{w}-NH-CO-R_{17},
en donde R_{17} y w son como se definen anteriormente,
- con un compuesto de fórmula
R_{5}CO-Cl, en donde R_{5} es como se define
anteriormente para obtener un compuesto de fórmula I en donde
R_{4} es un grupo de fórmula -CO-R_{5}, en donde
R_{5} es como se define anteriormente,
- con un compuesto de fórmula
R_{6}-O-(CH_{2})m-CO-Cl,
en donde R_{6} es como se define anteriormente para obtener un
compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un grupo de fórmula
-CO-(CH_{2})_{m}-OR_{6}, en donde
R_{6} es como se define anteriormente,
- con un compuesto de fórmula
R_{7}-COCO-Cl, en donde R_{7} es
como se define anteriormente para obtener un compuesto de fórmula I
en donde R_{4} es un grupo de fórmula
-CO-CO-R_{7}, en donde R_{7} es
como se define anteriormente,
- con un compuesto de fórmula
R_{8}-O-CO-CO-Cl,
en donde R_{8} es como se define anteriormente, para obtener un
compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un grupo de fórmula
-CO-CO-OR_{8}, en donde R_{8} es
como se define anteriormente,
- con un compuesto de fórmula
(R_{9}R_{10})N-CO-Cl, en
donde R_{9} y R_{10} son como se definen anteriormente, para
obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un grupo de
fórmula -CO-N(R_{9}R_{10}), en donde
R_{9} y R_{10} son como se definen anteriormente,
- con un compuesto de fórmula
R_{11}-CO-(CH_{2})_{n}-CO-Cl,
en donde R_{11} y n son como se definen anteriormente para
obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un grupo de
fórmula -CO-(CH_{2})_{n}-COR_{11}, en
donde R_{11} y n son como se definen anteriormente,
- con un compuesto de fórmula
R_{11}-CO-(CH_{2})_{o}-O-(CHR_{16})-CO-Cl,
en donde R_{11}, R_{16} y o son como se definen anteriormente
para obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un grupo
de fórmula
-CO-(CHR_{16})-O-(CH_{2})o-CO-R_{11},
en donde R_{11}, R_{16} y o son como se definen
anteriormente,
- con un compuesto de fórmula
R_{16}-(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{q}-O-(CH_{2})_{p}-CO-Cl,
en donde R_{16}, r, q y p son como se definen anteriormente para
obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un grupo de
fórmula
-CO-(CH_{2})_{p}-O-(CH_{2})_{q}-O-(CH_{2})_{r}R_{16},
en donde R_{16}, r, q y p son como se definen
anteriormente,
- con un compuesto de fórmula
Cl-OC-(CH_{2})_{v}-CO-Cl
para obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es un grupo
de fórmula
-CO-(CH_{2})_{v}-CO-Cl
y además reacciona con un compuesto obtenido con un aminoácido, un
aminoácido monoalquilo (C_{1-6}) éster, un
aminoácido dialquilo (C_{1-6}) éster o con una
amina primaria o secundaria, que opcionalmente contiene grupos
amina adicionales para obtener un compuesto de fórmula I en donde
R_{4} es un grupo de fórmula
-CO-(CH_{2})_{v}-CO-aminoácido,
-CO-(CH_{2})_{v}-CO-aminoácido
monoalquilo (C_{1-6}) éster o
-CO-(CH_{2})_{v}-CO-aminoácido
dialquilo (C_{1-6}) éster y v es 1 a 6,
preferiblemente 1 a 5. Las reacciones de un compuesto de fórmula I
en donde R_{4} es un H y los otros sustituyentes son como se
definen anteriormente con reactivos apropiados para obtener un
compuesto de fórmula I; en donde R_{4} es como se define
anteriormente, pero diferente del hidrógeno, son reacciones de
alquilación o acilación y se pueden llevar a cabo como sea adecuado,
por ejemplo, de acuerdo, tal como análogamente, a un método
convencional, por ejemplo, o como se describe anteriormente. En
tales sustituyentes de las reacciones, por ejemplo, grupos hidroxi
o amina, se pueden proteger antes de la reacción y desproteger
durante o después de la reacción.
En otro aspecto la presente invención
proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula
I que comprende la reacción con un compuesto de fórmula II en donde
R_{1} es como se define anteriormente y ALK indica alquilo o
cicloalquilo, con un compuesto de fórmula III, en donde R_{2} y
R_{3} son como se definen anteriormente, para obtener un
compuesto de fórmula I en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como
se definen anteriormente, y R_{4} es un hidrógeno, y opcionalmente
la alquilación o acilación de un compuesto obtenido, por ejemplo, y
grupos desprotectores si se desea, para obtener un compuesto de
fórmula I en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen
anteriormente y R_{4} es como se define anteriormente, pero
diferente del hidrógeno, y el aislamiento de un compuesto de fórmula
I obtenido a partir de la mezcla de reacción.
Cualquier compuesto descrito en este documento,
por ejemplo, un compuesto de la presente invención, se puede
preparar como sea adecuado, por ejemplo, de acuerdo con un método
convencional, por ejemplo, o como se describe en este documento.
Los compuestos de fórmula II y de fórmula III se conocen o se pueden
obtener por ejemplo, de acuerdo con un método convencional o como
se describe en este documento.
\newpage
Los compuestos de la presente invención muestran
actividad farmacológica in vitro e in vivo y por
consiguiente son útiles como productos farmacéuticos:
En el sentido de una respuesta alérgica por
ejemplo, en las vías respiratorias, células auxiliadoras T tipo 2
(células Th2) se generan de los precursores célula T naïve
continuando con la estimulación por un alergeno presente por las
células dendríticas (DC) en la presencia de la Th2 citoquina
IL-4. Estas células Th2 inducen una respuesta
inflamatoria compleja en el pulmón que conduce en el principio y
progresión del asma alérgico. Las citoquinas producidas por estas
células Th2, las cuales incluyen por ejemplo, IL-4,
IL-5, IL-10 y IL-13,
median la expansión de las células efectoras inflamatorias tal como
eosinófilos, basófilos y mastocitos, las cuales se acumulan en los
pulmones. Además, IL-4 y IL-13
inducen la producción de IgE por las células B. El enlace de IgE
con los receptores de IgE de alta afinidad (Fc\varepsilonRI) en
los mastocitos y basófilos resulta, continuando con la unión en
cruz por el alergeno, en la activación de las células
pro-inflamatorias y la liberación de mediadores de
la inflamación alérgica.
Basándose en estas observaciones, se espera que
la inhibición de tanto las respuestas inflamatorias alérgicas
mediadas de las células Th2 y los efectos en la producción de IgE
podrían proporcionar una forma novedosa para intervenir
eficientemente en el asma alérgico y otras enfermedades alérgicas
tales como por ejemplo, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica
y rinitis alérgica.
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención pueden actuar como moduladores de la función DC
humana. Las moléculas superficiales de las células DC conocidas que
son importantes para la interacción con los precursores de la
célula-T naïve, tal como antígenos CD86, CD83, CD25
y HLA clase II se pueden disminuir en la superficie de células
dendríticas derivadas del monocito humano bajo el tratamiento con
los compuestos de la presente invención. De manera similar, la
secreción de IL-6 por DC maduras, se puede inhibir
por los compuestos de la presente invención. Las células
dendríticas tratadas con el compuesto muestran capacidad averiada
para estimular la proliferación y producción de citoquinas de las
células-T de naïve autólogas positivas CD4.
Además, encontramos que los compuestos de la
presente invención pueden actuar como inhibidores específicos de la
síntesis de IgE. Bajo la administración sistémica u oral de un
compuesto de la presente invención puede suprimir la síntesis de la
inmunoglobulina, en particular la síntesis de la inmunoglobulina E
en los linfocitos-B, i.e. un compuesto de la
presente invención puede mostrar la especificidad del isotipo.
Adicionalmente encontramos que un compuesto de la presente
invención no puede inhibir la proliferación de la
célula-B en concentraciones inferiores de las
concentraciones necesarias para bloquear la síntesis de IgE.
Estas actividades se pueden demostrar en los
siguientes ensayos. La temperatura está en grados Centígrados y
está sin corregir. Las siguientes abreviaturas se utilizan:
DC Célula Dendrítica
ELISA Ensayo de Inmunoabsorción con enzimas
ligadas
FACS Clasificación de células activadas con
fluorescencia
FCS suero de becerro fetal
GM-CSF Factor de estimulación de
colonia-macrófago granulocito
IgE inmunoglobulina E
IL-4
interleuquina-4
IL-5
interleuquina-5
IL-6
interleuquina-6
IL-10
interleuquina-10
IMDM Medio Dulbecco modificado de Iscove
KLH Hemocianina extraída de la Lapa
Californiana
Mo-DC células dendríticas
derivadas de monocito
PBMC células mononucleares de sangre
periférica
SRBC células de glóbulos rojos de ovejas
RT temperatura ambiente
Th T célula auxiliadora
Th2 T célula auxiliadora tipo 2
\vskip1.000000\baselineskip
Las células mononucleares se purifican a partir
de bazo humano normal. La suspensión de células resultantes
contiene 50-70% de linfocitos B como se juzga por la
expresión de CD19 en un análisis FACS. Utilizando placas de
microtitulación de fondo redondo de 96 pozos (Costar) 5x10^{4}
bazocitos se llevan a un volumen final de 200 ml/pozo en IMDM.
Después de la pre-incubación con el compuesto de
prueba por una hora, las células se cultivaron para inducir la
producción de IgE por 9 días a 37º en aire suministrado con 5% de
CO_{2} en la presencia de 50 ng/ml de IL-4 y 500
ng/ml del anticuerpo anti-CD40. Los sobrenadantes
del cultivo celular se recolectaron y cuantificaron por IgE
mediante ELISA de fase doble estándar de isotipo específico. Para
la inducción de la síntesis de IgG, las células se cultivaron con
100 ng/ml de IL-10 y 500 ng/ml del anticuerpo
anti-CD40 por el mismo periodo de tiempo antes los
niveles de IgG se cuantificaron en los sobrenadantes celulares por
un ELISA específico de isotipo.
En estas pruebas los compuestos de la presente
invención inhiben la producción de IgE preferencialmente sobre IgG
(IgG1).
Los linfocitos B humanos normales se purifican a
partir de amígdalas, retirando las células-T
contaminantes con rosetas-SRBC de acuerdo con M.S.
Weiner et al., Blood 42 (1973) 939. Las células B resultantes
tienen más del 95% de pureza como se juzga por expresión de CD19 en
un análisis FACS. Utilizando placas de microtitulación de fondo
redondo de 96 pozos (Costar) 1x10^{5} bazocitos se llevan a un
volumen final de 200 ml/pozo en IMDM. Después de la
pre-incubación con el compuesto de prueba por una
hora, la proliferación celular se induce con 50 ng/ml de
IL-4 y 500 ng/ml de anticuerpo
anti-CD40. Después de un periodo de incubación de 4
días a 37º en aire suministrado con 5% de CO_{2}, 1 \muCl de
timidina tritiada se adiciona y las células se cultivaron por ca.
16 horas. Las células se recolectaron sobre un filtro de
nitrocelulosa y la radioactividad de ADN-unido se
cuantifica por conteo de centelleo líquido.
En estas pruebas los compuestos de la presente
invención inhiben la proliferación de la célula-B de
IL-4 y el anticuerpo anti-CD40
mediado arriba de las concentraciones necesarias para bloquear la
síntesis de IgE.
Los monocitos de la sangre periférica humana se
preparan por elutriación o por selección negativa de PBMC
utilizando un kit disponible comercialmente (Miltenyl). La población
de monocitos resultante es rutinariamente >97% positiva para
CD14 como se comprueba para la pureza por tinción FACS para CD14.
Los monocitos se siembran en placas de 6-pozos a
3x10^{6} células/pozo en 5 ml de medio IMDM suplementado con 1% de
FCS, estreptomicina y glutamina. La generación de
Mo-DC inmadura se induce por la adición de 40 ng/ml
de IL-4 y 15 ng/ml de GM-CSF por 6
días en la ausencia o presencia de los compuestos de prueba. Después
de los primeros 2 días, la mitad del volumen se reemplaza con medio
fresco, citoquinas y compuestos cuando sea apropiado. En el día 6
del cultivo, los niveles de expresión de la superficie celular de
CD86 y HLA-DR se miden por la tinción FACS.
La maduración de DC se induce por la activación
de imDC maduro con 100 ng/ml de LPS (Sigma) o por un combinado que
contiene 20 ng/ml de M-CSF, 100 U/ml de
IFN-\gamma, 20 U/ml de
TNF-\alpha y 4 \mug/ml de anticuerpos
monoclonales anti-CD40 ligados en cruz por 24 horas.
Luego, los niveles de expresión de la superficie celular de CD83 y
CD25 se cuantificaron por FACS.
En estas pruebas, los compuestos de la presente
invención inhiben los niveles de expresión de la superficie celular
de CD86, HLA-DR, CD83 y CD25.
Mo-DC inmaduras se generan en la
ausencia o presencia de compuestos de prueba. Luego, las células se
pulsan con 100 mg/ml de KLH durante la moche y luego se
co-cultivan con las células-T
CD4-positivas autólogas por nueve días para
producir una respuesta de célula-T primaria en la
ausencia o presencia del compuesto de prueba. Después del lavado de
las células, las células-T cebadas se
re-estimulan con DC fresca
KLH-pulsadas en diferentes relaciones de T/DC por 3
días sin adicionar el compuesto. Para las últimas 16 horas 1 \muCi
de timidina tritiada se adiciona. Las células se recolectaron sobre
un filtro de nitrocelulosa y la radioactividad de
ADN-unido se cuantifica por el conteo de centelleo
líquido.
En estas pruebas, los compuestos de la presente
invención inhiben la proliferación de las células-T
mediadas de DC.
Los sobrenadantes a partir de los cultivos de la
re-estimulación de la célula-T/DC
(ver arriba) se tomaron después de 48 horas y se cuantificaron por
GM-CSF y IL-2 por ELISA utilizando
kits disponibles comercialmente.
En estas pruebas, los compuestos de la presente
invención inhiben la producción de la citoquina de la
célula-T mediada de DC.
\vskip1.000000\baselineskip
La sangre heparinizada se obtiene de voluntarios
humanos y de ratones Balb/c. La sangre obtenida se centrifuga por 4
minutos a 13,000 rpm a temperatura ambiente (RT) para obtener el
plasma. A las alícuotas de plasma (1 ml) compuestos de prueba, i.e.
los compuestos de la presente invención, se adicionan (1 ml de
soluciones stock 10 mM en DMSO o agua). Las muestras se incubaron a
37º. En varios puntos de tiempo, se toman alícuotas de 100 ml de
dichas muestras. Un estándar interno (5 ml de una solución de 100
mg/ml de un compuesto del estándar interno en metanol) se adiciona,
seguido por 300 ml de metanol (o acetonitrilo o acetonitrilo/1 M de
HCl, según se necesite). Las muestras se centrifugan por 5 minutos
a 13,000 rpm.
Para el análisis, 50 ml de los sobrenadantes
obtenidos se inyectan en un sistema de HPLC (HP1090), equipado con
una columna c-8 BDS Hypersil (5 mm, 250x4.6 mm) más
pre-columna (10x4.6 mm). La columna se eluye
isocráticamente a 55ºC y a una velocidad de flujo de 1.5 ml/min con
mezclas de acetonitrilo y 10 mM de (NH_{4})_{2}SO_{4},
pH 2.7; el contenido de acetonitrilo de las mezclas utilizadas está
en el rango de 55 - 65% para varias sustancias.
El análisis de compuestos específicos puede
necesitar un sistema de HPLC diferente, por ejemplo, columna:
Zorbax Extend C18 (3.5 mm, 150x4.6 mm); pre-columna:
Hypersil BDS, C-8 (5 mm, 10x4.6 mm); RT; contenidos
de acetonitrilo del solvente: 65%.
La detección UV se realiza a 277 nm. Para la
calibración, muestras de plasma se doparon con un compuesto de
fórmula I en donde R_{4} es un hidrógeno, o con un compuesto de
fórmula I en donde R_{4} es como se define anteriormente, pero
diferente del hidrógeno; ambos en el rango de 0.5 a 20 mM, y
estándar interno. Las concentraciones absolutas se calcularon
utilizando estos juegos de calibración.
En estas pruebas de determinación, encontramos
que un compuesto de fórmula I en donde R_{4} es como se define
anteriormente, pero diferente del hidrógeno tiene una estabilidad
inferior en plasma que un compuesto de fórmula I en donde R_{4}
es un hidrógeno. A partir de esto se puede asumir que los compuestos
de fórmula I en donde R_{4} es como se define anteriormente, pero
diferente del hidrógeno, se puede estimar como profármacos de los
compuestos de fórmula I, en donde R_{4} es un hidrógeno. Los
compuestos de fórmula I, en donde R_{4} es un hidrógeno, por otra
parte, pueden establecer un principio altamente activo, por ejemplo,
puede establecer la estructura básica para la sorprendente
actividad de un compuesto de la presente invención el cual se
encontró in vitro e in vivo. Los compuestos de
fórmula I, en donde R_{4} es un hidrógeno, de este modo se pueden
estimar como aquellos compuestos que tienen la estructura regular
del fármaco.
Los compuestos de la presente invención muestran
una buena solubilidad y buenos niveles en plasma después de por
ejemplo, administración oral.
Los compuestos de la presente invención se
indican por consiguiente para utilizar como moduladores de la
función de DC y los inhibidores de la síntesis de la
inmunoglobulina, especialmente inhibidores de la síntesis de IgE, y
son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por IgE,
particularmente enfermedades alérgicas mediadas por IgE, por
ejemplo, de enfermedades mediadas por la expresión de IgE, tal como
dermatitis atópica, particularmente en niños, urticaria,
particularmente urticaria aguda, asma alérgico, rinitis alérgica,
alergias alimentarias, conjuntivitis alérgica, fiebre del heno,
penfigoide bulloso y sensibilización industrial. Además, estos
compuestos se indican en otras enfermedades en las cuales, las
condiciones inflamatorias juegan un papel patológico principal,
tales como enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso
sistémico, psoriasis y artritis reumatoide) y enfermedades
gastrointestinales (por ejemplo, enfermedad de Crohns) y rechazo
crónico de trasplantes
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
mediadas por la síntesis de IgE, enfermedades autoinmunes,
enfermedades gastrointestinales y rechazo crónico de trasplantes
Un tercer sustituyente por ejemplo, incluye un
grupo R_{4} como se define anteriormente.
En un aspecto preferido la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en donde los
sustituyentes R_{1} a R_{4} son como se definen anteriormente en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades mediadas por la síntesis de IgE, enfermedades
autoinmunes, enfermedades gastrointestinales y rechazo crónico de
trasplantes
\newpage
Para los usos anteriores la dosificación que se
utilizará variará, por supuesto, dependiendo por ejemplo, del
compuesto particular empleado, el modo de administración y el
tratamiento deseado. Sin embargo, en general se pueden obtener
resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran en
una dosificación diaria desde aproximadamente 1 mg/kg a
aproximadamente 30 mg/kg en peso corporal del animal, dadas en
conformidad en dosis divididas dos a cuatro veces diariamente. Para
la mayoría de los mamíferos más grandes, la dosificación diaria
total es cerca de 70 mg a aproximadamente 2000 mg, convenientemente
se administra, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces
por día o forma retardada. Las formas de dosificación por unidad
comprenden, por ejemplo, cerca de 17.5 mg a aproximadamente 1000 mg
del compuesto en una mezcla con al menos un excipiente sólido o
líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, portador o
diluente.
Un compuesto de la presente invención se puede
administrar, de manera similar a estándares conocidos tales como
glucocorticoides y antihistamínicos para utilizar en dichas
indicaciones. se puede mezclar con portadores y diluentes
terapéuticamente aceptables convencionales y, opcionalmente, otros
excipientes, y se administran por ejemplo, vía oral en dichas
formas, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas; o,
alternativamente, se puede administrar vía tópica, por ejemplo, en
formas convencionales, tales como aerosoles, ungüentos o cremas;
vía parenteral o intravenosa. La concentración de la sustancia, por
supuesto variará, por ejemplo, dependiendo del compuesto que se
administra, el tratamiento deseado y la naturaleza de la forma. En
general, sin embargo, se pueden obtener resultados satisfactorios
en formas de aplicación tópica a concentraciones desde
aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5%, particularmente cerca de
0.1% a aproximadamente 1% en peso.
En otro aspecto la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la
preparación de un medicamento para la terapia de enfermedades
mediadas por IgE, por ejemplo, enfermedades mediadas por la
expresión de IgE, enfermedades autoinmunes, enfermedades
gastrointestinales y rechazo al trasplante
crónico.
crónico.
Las composiciones farmacéuticas para utilizar en
la terapia de enfermedades mediadas por IgE, enfermedades
autoinmunes, enfermedades gastrointestinales y rechazo al trasplante
crónico, se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente
invención junto con al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, portador o diluente.
Un compuesto de la presente invención puede ser
bien tolerado, como se puede determinar de acuerdo con un método
convencional. Un compuesto de la presente invención puede poseer
propiedades farmacogalénicas benéficas, tal como buena solubilidad
en diferentes solventes.
En otro aspecto la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención para utilizar como
un producto farmacéutico, preferiblemente en indicaciones de las
enfermedades mediadas por IgE, enfermedades autoinmunes,
enfermedades gastrointestinales y rechazo al trasplante crónico.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, una sal de adición de ácido o sal metálica;
o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Los
compuestos de la presente invención en la forma de una sal, muestran
el mismo orden de actividad que los compuestos de la presente
invención en forma libre; opcionalmente en la forma de un
solvato.
En otro aspecto la presente invención
proporciona una composición del producto farmacéutico que comprende
un compuesto de la presente invención en asociación con al menos un
excipiente del producto farmacéutico, por ejemplo, portador o
diluente. Tales composiciones se pueden fabricar de acuerdo con un
método convencional.
Un compuesto, o más de un compuesto, de la
presente invención se puede utilizar para un tratamiento con un
producto farmacéutico, de acuerdo con la presente invención solo, o
en combinación con uno o más agentes activos farmacéuticamente, por
ejemplo, tan útil en el tratamiento de enfermedades mediadas por
IgE, particularmente en enfermedades alérgicas mediadas por IgE,
por ejemplo, de enfermedades mediadas por la expresión de IgE, tal
como dermatitis atópica, particularmente en niños, urticaria,
particularmente urticaria aguda, asma alérgico, rinitis alérgica,
alergias alimentarias, conjuntivitis alérgica, fiebre del heno,
penfigoide bulloso y sensibilización industrial. Además, estos
compuestos se indican en otras enfermedades en las cuales las
condiciones inflamatorias juegan un papel patológico principal,
tales como enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso
sistémico, psoriasis y artritis reumatoide) y enfermedades
gastrointestinales (por ejemplo, enfermedad de Crohns) y rechazo
crónico de trasplantes Tales otros agentes activos farmacéuticamente
incluyen por ejemplo, esteroides,
anti-histamínicos, ascomicinas, ASM981,
rapamicinas.
Las combinaciones incluyen combinaciones fijas,
en las cuales dos o más agentes activos farmacéuticamente están en
la misma formulación; kits, en los cuales dos o más agentes activos
farmacéuticamente en formulaciones separadas se venden en el mismo
paquete, por ejemplo, con instrucciones para la
co-administración; y combinaciones libres en las
cuales los agentes activos farmacéuticamente se empacan por
separado, pero se dan, las instrucciones para una administración
simultánea o secuencial.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición del producto farmacéutico que comprende
como un ingrediente active un compuesto de la presente invención en
combinación, por ejemplo, incluyendo combinaciones fijas, kits y
combinaciones libres, con uno o más agentes activos
farmacéuticamente, por ejemplo, otros agentes activos
farmacéuticamente, por ejemplo, se seleccionan de, por ejemplo, el
grupo que consiste de, esteroides,
anti-histamínicos, ascomicinas, ASM981,
rapamicinas.
En los siguientes ejemplos, los cuales ilustran
las referencias de la invención a la temperatura están en grados
Centígrados y están sin corregir. En los cambios químicos del
^{1}H-NMR se dan en unidades delta; los valores J
en Hz. Se emplean las siguientes abreviaturas:
m.p. punto de fusión
RT temperatura ambiente
br. Amplitud
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 50 g de
3-cloroacetofenona y 65 ml de
N,N-dimetilformamida dimetil acetal se calienta a
ca. 100º por ca. 24 horas y se enfría a RT. Un precipitado formado
se filtra completamente, se lava y se seca. Se obtienen 40 g de
1-(3-clorofenil)-3-dimetilamino-propenona
en forma cristalina. m.p. 72.8º.
\vskip1.000000\baselineskip
13.75 ml de HCl al 37% acuoso se adicionan gota
a gota a una mezcla de 17.5 ml de
4-trifluorometilanilina y 28 ml de agua, la mezcla
obtenida se precalienta a ca. 75º por ca. 20 minutos. A la mezcla
obtenida una solución de 12.9 g de cianamida en 13 ml de agua se le
adiciona gota a gota a ca. 75º y la agitación se continúa por ca. 4
horas a esta temperatura. La mezcla obtenida se enfría a RT y se le
adiciona gota a gota una solución de 9.26 g de Na_{2}CO_{3} en
43 ml de agua. A la mezcla obtenida se le adicionan 140 ml de agua y
la mezcla obtenida se agita durante la noche. Un sólido precipita,
se filtra completamente, se lava y se seca. Se obtienen 14 g de
N-(4-trifluorometil-fenil)-guanidina
carbonato en forma cristalina. m.p. 125.3º.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1.5 g de
1-(3-cloro-fenil)-3-dimetilamino-propenona,
1.7 g de
N-(4-trifluorometil-fenil)-guanidina
carbonato y 15 ml de n-butanol se calienta a 120º
por ca. 24 horas, la mezcla obtenida se enfría a RT y un sólido se
precipita. El precipitado se filtra completamente y se
re-cristaliza a partir del
n-butanol. Se obtienen 1.0 g de
N-[4-(3-clorofenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina
en forma cristalina. m.p. 201.5º.
Análogamente como se describe en el ejemplo 1,
pero utilizando materia prima apropiada, se obtienen los compuestos
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde R_{1EX}, R_{2EX} y
R_{3EX} son como se definen en la Tabla 1 a continuación y
R_{4EX} es un H, que tiene un punto de fusión m.p. como se define
en la Tabla 1
abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Iniciando a partir de un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{4} es un hidrógeno,
que es el compuesto
N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-tri-fluorometil-fenil)-amina,
se pueden obtener, los compuestos de los siguientes ejemplos 6 a
68, en donde R_{4} es como se define en dichos
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1.6 g de un compuesto de fórmula
II_{EX} en donde R_{4} es un hidrógeno y 300 mg de
4-dimetilaminopirimidina en 30 ml de piridina seca
se tratan con ácido acético anhídrido y se agita a 70º. A partir de
la mezcla obtenida, el solvente se evapora completamente, se
adiciona dietil éter y un precipitado obtenido se retira por
filtración. El filtrado obtenido se concentra y el concentrado
obtenido se somete a cromatografía de presión medio de silicagel.
Se obtiene el
N-[4-(3-Clorofenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida
en forma sólida (cristalina) a partir de una mezcla de tolueno y
pentano en la forma de un polvo. m.p. 128.6 - 129.6º.
Análogamente al método como se describe en el
ejemplo 6, pero utilizando materias primas apropiadas, se obtienen
los compuestos de fórmula II_{EX}, en donde R_{4EX} es como se
publica en la Tabla 2 abajo, que tiene los datos de
^{1}H-NMR o m.p. como se define en la Tabla 2:
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0.5 g de una solución de un compuesto de fórmula
II_{EX} en donde R_{4} es un hidrógeno en 30 ml de clorobenceno
seco se tratan con una solución de 0.76 ml de 20% de fosgeno en
tolueno. La mezcla obtenida se agita a 130º, una solución clara
obtenida se enfría a 100º y se adiciona otra solución de 0.76 ml de
20% de fosgeno en tolueno. La mezcla obtenida se agita a 130º, se
enfría a 100º y se trata con argón con el fin de retirar el exceso
de fosgeno. A la mezcla obtenida se le adiciona una solución de 144
ml de ácido
[(S)-1-(3-hidroxi-propilcarbamoil)-etil]-carbámico
ter-butil éster y 130 ml de piridina en 5 ml de
clorobenceno, la mezcla obtenida se agita a 130º y se enfría a RT.
La mezcla obtenida se lava con HCl 1N acuoso, solución saturada de
NaHCO_{3}, acuosa y salmuera y se concentra. El concentrado
obtenido se somete a cromatografía instantánea sobre silicagel. Se
obtiene el ácido
[4-(3-Clorofenil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-carbámico
3-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-propionilamino)-propil
éster en la forma de un aceite.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz, RT) \delta 8.77(d; 1H), 7.94(s; 1H),
7.83(d; 1H), 7.69(d; 1H), 7.51(d; 1H),
7.50-7.38(m; 4H), 4.35 (t; 2H),
3.16(m; 2H), 1.84(m; 2H), 1.43(s; 9H).
276 mg de una solución de ácido
[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-carbámico
3-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-propionilamino)-propil
éster en ácido trifluoroacético se agita por ca. 2 horas. A partir
de la mezcla obtenida, el solvente se evapora completamente y el
residuo de la evaporación obtenido se disuelve en dietil éter. La
mezcla obtenida se trata con HCl en dietil éter. El ácido
[4-(3-Cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-carbámico
3-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-propionilamino)-propil
éster en la forma de un clorhidrato precipita, se filtra
completamente, se lava y se seca. m.p.:
54.6-54.8º.
Análogamente al método como se describe en el
ejemplo 21, pero utilizando materia prima apropiadas, se obtienen
los compuestos de fórmula II_{EX}, en donde R_{4EX} es como se
describe en la Tabla 3 abajo, que tiene los datos de
^{1}H-NMR o m.p. como se define en la Tabla 3:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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En la Tabla 3 el dato de m.p. o
^{1}H-NMR es el dato de los compuestos de los
ejemplos 22 a 28, 29a y 30 en la forma de clorhidratos, por ejemplo
29b en la forma del besilato y por ejemplo 31 en la forma del
trifluoroacetato.
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0.5 g de una solución de un compuesto de fórmula
II_{EX} en donde R_{4} es un hidrógeno en 30 ml de clorobenceno
seco, se tratan con una solución de 0.76 ml de 20% de fosgeno en
tolueno. La mezcla obtenida se agita a 130º, una solución clara
obtenida se enfría a 100º y se adiciona otra solución de 0.76 ml de
20% de fosgeno en tolueno. La mezcla obtenida se agita a 130º, se
enfría a 100º y se trata con argón con el fin de retirar el exceso
de fosgeno. La mezcla obtenida se trata a RT con 0.675 ml de una
solución de
2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etanol
en 5 ml de clorobenceno y se agita a 130º, se enfría a RT y se
concentra con vacío. El residuo de concentración obtenido se
disuelve en acetato de etilo y se lava con solución acuosa saturada
de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica obtenida se trata con
ácido acético, la mezcla obtenida se concentra con vacío y el
concentrado obtenido se somete a cromatografía. El ácido
[4-(3-Cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-carbámico
2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etil
éster en la forma de un acetato obtenido, se disuelve en dietileter
y se trata con HCl en dietil éter. El ácido
[4-(3-Clorofenil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-carbámico
2-[(2-hidroxietilo)-metil-amino]-etil
éster en la forma de un clorhidrato precipita (cristaliza), se
filtra completamente, se lava y seca. m.p.: 145.9 - 147.7º.
Análogamente al método como se describe en el
ejemplo 32a, pero utilizando materias primas apropiadas, se
obtienen los compuestos de fórmula II_{EX}, en donde R_{4EX} es
como se describe en la Tabla 4 abajo, que tiene los datos de
^{1}H-NMR o m.p. como se definen en la Tabla
4:
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En la Tabla 4 los datos de m.p. o
^{1}H-NMR de los ejemplos 33, 37 y 40 es el dato
de los compuestos en la forma de base libre, los datos de m.p. o
^{1}H-NMR de los ejemplos 34, 35, 36, 38 y 39 son
los datos de los compuestos en la forma de clorhidratos, el m.p. de
los ejemplos 32b a 32f) son los datos para las siguientes sales:
32b) mesilato, 32c) sulfato, 32d) tartrato, 32e)
p-toluenosulfonato y 32f) besilato.
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Una solución de 160 mg de un compuesto de
fórmula II_{EX} en donde R_{4} es un hidrógeno en 4 ml de
dimetilformamida seca se trata con NaH, la mezcla obtenida se agita
a 100º, se enfría a RT y se trata con 57 ml de metilyoduro. La
mezcla obtenida se agita durante la noche a RT. A partir de la
mezcla obtenida un precipitado se filtra completamente y el
filtrado obtenido se concentra con vacío. El residuo de la
concentración obtenido, se somete a cromatografía instantánea sobre
silicagel. El
[4-(3-Cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-metil-(4-tifluorometil-fenil)-amina
obtenido se precipita a partir del n-pentano en la
forma de un sólido, se filtra completamente y se seca. La
estructura confirmada por los datos de
^{1}H-NMR.
Análogamente al método como se describe en el
ejemplo 41, pero utilizando materias primas apropiadas, se preparan
los compuestos de fórmula II_{Ex}, en donde R_{4EX} es
CH_{3}.
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^{1}H-NMR: 8.55 (d, J=5.2 Hz,
1H); 7.49 (d, 1H); 3.59 (s, 3H).
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R_{4EX} es
-CO-N(CH_{3})_{2}
Una mezcla de 0.5 g de
N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina,
86 mg de NaH, 0.4 ml de N,N-dimetilcarbamoilcloruro
en 5 ml de N,N-dimetilformamida se calienta por 4
horas a 80º. El solvente se evapora y se adiciona a un residuo
obtenido de acetato de etilo. Después del lavado y el secado, un
concentrado obtenido se somete a cromatografía sobre silicagel y se
obtiene el producto. m.p. 143º
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R_{4Ex} es
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1 g de
N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina,
1.98 ml de ácido glutárico monometil éster cloruro, 1.1 ml de
piridina y 10 mg de dimetilaminopiridina en 25 ml de tolueno se
calienta. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con HCl
acuoso 0.01N frío, bicarbonato acuoso y salmuera. La fase orgánica
se seca, el solvente se evapora y se obtiene el producto.
(d_{6}-DMSO, 500 MHz, RT):
8.83 (d, J = 5.2, 1 H); 8.12 - 8.10 (m, 1H); 8.10 - 8.07 (m, 1H);
8.02 (d, J = 5.2, 1 H); 7.79 (d, J = 8.5, 2H) 7.65 - 7.62 (m, 1 H);
7.57 (t, J = 7.8, 1 H); 7.47 (d, J = 8.2, 2H); 3.53 (s, 3H); 2.84
(t, J = 7.3, 2H); 2.38 (t, J = 7.5, 2H); 1.89 (quintett, J = 7.3,
2H)
Análogamente como se describe en el ejemplo 44,
pero utilizando materia prima apropiada, se obtienen los compuestos
de fórmula I, en donde R_{4EX} es como se describe en la Tabla 5
abajo, que tiene ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO, 500 MHz, RT, a menos que se
determine de otra manera) o m.p. como se define en la Tabla 5:
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R_{4Ex} es
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NaOH 0.01N acuoso se adiciona gota a gota a una
solución de 4.5 g de
N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometilfenil)-amina
en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Un precipitado formado se
filtra completamente y el solvente se evapora. El residuo de la
evaporación obtenido se filtra y un filtrado obtenido se acidifica a
pH 2 con HCl 0.1N y se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se lava y se seca y el solvente se retira completamente
para suministrar un sólido. La crsitalización a partir de una mezcla
de diclorometano y pentano resulta en el producto. m.p.: 138.6ºC.
^{1}H-NMR: (d_{6}-DMSO, 500 MHz,
RT): 12.01 (br, 1H); 8.83 (d, J = 5.2, 1H); 8.10 (m, 1H); 8.09 -
8.07 (m, 1H); 8.01 (d, J = 5.4, 1 H); 7.78 (d, J = 8.7, 2H); 7.63 -
7.61 (m, 1H); 7.56 (t, J = 7.8, 1 H); 7.47 (d, J = 8.7, 2H); 2.84
(t, J = 7.5, 2H); 2.29 (t, J = 7.4, 2H); 1.87 (quintett, J = 7.3,
2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionan, 40 mg de hidróxido de calcio a una
mezcla de 0.5 g de un compuesto de ejemplo 49a, 11 ml de
tetrahidrofurano y 5 ml de agua. Una mezcla obtenida se agita por
unos pocos minutos y se deja a RT. Los cristales separados se
filtran y lavan con isopropanol frío para suministrar la sal de
calcio de un compuesto de ejemplo 49a.
^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO, 400 MHz, RT): 8.83 (d, J = 5.3); 8.00
(d, J = 5.3); 7.78 (d, J = 8.5); 7.45 (d, J = 8.3); 2.78 (t,
J=7.5); 1.99 (t, J=7.3); 1.8 (m)
Análogamente como se describe en el ejemplo 49a
pero utilizando materia prima apropiada, se obtienen los compuestos
de fórmula I, en donde R_{4Ex} es como se describe en la Tabla 6
abajo, que tiene ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO, 500 MHz, RT) o m.p. como se define
en la Tabla 6:
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\vskip1.000000\baselineskip
R_{4Ex} es
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\vskip1.000000\baselineskip
1.97 ml de diisopropiletil amina se adiciona
gota a gota a una mezcla de 2 g de
N-[4-(3-clorofenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina,
1.21 ml de succinil cloruro y 10 mg de dimetilaminopiridina en
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agita a RT, se enfría y se adicionan
2 g de L-alanina metil éster clorhidrato. 3.4 ml de
diisopropil etilamina se adicionan gota a gota a la mezcla y se
agita adicionalmente. La mezcla obtenida se diluye con acetato de
etilo, se lava y se seca. El solvente se evapora y el producto se
obtiene después de la cristalización (m.p. 170.9ºC).
(d_{6}-DMSO, 500 MHz, RT):
8.83 (d, J = 5.3, 1 H); 8.31 (d, J = 7.0, 1 H); 8.12 - 8.08 (m, 2H);
8.01 (d, J = 5.3, 1H); 7.79 (d, J = 8.4, 2H); 7.64 - 7.62 (m, 1H);
7.57 (t, J = 7.9, 1 H); 7.46 (d, J = 8.2, 2H); 4.24 (quintett, J =
7.2, 1 H); 3.58 (s, 3H); 3.04 - 2.98 (m, 2H); 2.60 - 2.51 (m, 2H);
1.24 (d, J = 7.3, 3H).
Análogamente como se describe en el ejemplo 54
pero utilizando materia prima apropiada, se obtienen los compuestos
de fórmula I, en donde R_{4} es como se describe en la Tabla 7
abajo, que tiene ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO, 500 MHz, RT) o m.p. como se define
en la Tabla 7:
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R_{4Ex} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 6.5 g de
3-[5-(2-Clorocarbonil-etoxi)-pentiloxi]-propionil
cloruro en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se adiciona gota a gota a una
mezcla de 1 g de
N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina,
10 mg de dimetilaminopiridina y 2.7 ml de diisopropil etilamina en
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla obtenida se agita a RT, se enfría y se
adicionan acetonitrilo y agua; la mezcla se agita otra vez. La
mezcla obtenida se extrae con acetato de etilo. Una fase orgánica
formada se lava, se seca, el solvente se retira completamente y se
obtiene el producto. ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO, 500 MHz, RT): 8.83 (d, J = 5.2, 1 H);
8.12 (t, J =1.9, 1 H); 8.10 (dt, J = 7.6, 1.5, 1H); 8.02 (d, J =
5.4, 1H); 7.79 (d,
J = 8.3, 2H); 7.64 (m, 1H); 7.57 (t, J = 7.9, 1H); 7.44 (d, J = 8.1, 2H); 3.68 (t, J = 6.4, 2H); 3.51 (t, J = 6.4, 2H); 3.03 (t, J = 6.5, 2H); 2.39 (t, J = 6.3, 2H); 1.47 - 1.39 (m, 4H); 1.28 - 1.21 (m, 2H).
J = 8.3, 2H); 7.64 (m, 1H); 7.57 (t, J = 7.9, 1H); 7.44 (d, J = 8.1, 2H); 3.68 (t, J = 6.4, 2H); 3.51 (t, J = 6.4, 2H); 3.03 (t, J = 6.5, 2H); 2.39 (t, J = 6.3, 2H); 1.47 - 1.39 (m, 4H); 1.28 - 1.21 (m, 2H).
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula
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en
donde
R_{1} es un halógeno o haloalquilo
(C_{1-4}),
R_{2} es un hidrógeno, halógeno o haloalquilo
(C_{1-4}),
R_{3} es un halógeno o haloalquilo
(C_{1-4}),
R_{4} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-8}), hidroxialquilo (C1-6) o
un grupo de fórmula
-CO-R_{5},
-CO-(CH_{2})_{m}-OR_{6},
-CO-CO-R_{7},
-CO-CO-OR_{8},
-CO-N(R_{9}R_{10}),
-CO-(CH_{2})_{n}-CO-R_{11},
-CO-(CHR_{15})-O-(CH_{2})_{o}-CO-R_{11},
-CO-(CH_{2})_{p}-O-(CH_{2})_{q}-O-(CH_{2})r-R_{16},
-CO-O-CH_{2})_{s}-O-CO-R_{17},
-CO-O-(CH_{2})_{t}-N(R_{18}R_{19}),
-CO-O-(CH_{2})_{u}-NH-CO-CH(NH_{2})-R_{20},
o
-CO-O-(CH_{2})_{w}-NH-CO-R_{17},
en donde
R_{5} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-8}), cicloalquilo
(C_{3-8}), amino, alquilamino
(C_{1-4}), dialquilamino
(C_{1-4}), arilo o heterociclil el cual es un
sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6-miembros
que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S, R_{6}
es un hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-8}), arilo, alquilo
(C_{1-4}) sustituido por un heterociclil el cual
es un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6- miembros que tiene
de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un N, O o S, aminoalquilo
(C_{1-6}), alquilamino
(C_{1-4}) alquilo (C_{1-6}),
dialquilamino (C_{1-4}) alquilo
(C_{1-6}), hidroxialquilo
(C_{1-6}), hidroxialquilamino
(C_{1-4}) alquilo (C_{1-6}) o un
residuo de aminoácido, por ejemplo,
-CH_{2}-CH(NH)-COOH,
R_{7} y R_{8} independientemente uno del
otro son alquilo (C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-8}), arilo o heterociclil, el cual es un
sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6- miembros que tiene de 1 a
4 heteroátomos seleccionados de un N, O o S,
R_{9} y R_{10} independientemente uno del
otro son hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) o uno de
R_{9} y R_{10} es un hidrógeno y el otro es un cicloalquilo
(C_{3-8}), alquilo (C_{1-4}),
arilo o heterociclil,
R_{11} es un alquilo
(C_{1-4}), -OR_{12}, -NR_{13}R_{14}, un
aminoácido, un alquiléster (C_{1-4}) de estos o
un dialquiléster (C_{1-4}) de estos, R_{12} es
un hidrógeno o alquilo (C_{1-4}),
R_{13} y R_{14} independientemente uno del
otro son hidrógeno, alquilo (C_{1-4}),
aminoalquilo (C_{1-6}), alquilamino
(C_{1-4}) alquilo (C_{1-6}),
dialquilamino (C_{1-4}) alquilo
(C_{1-6}),
R_{15} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
R_{16} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), carboxilo o éster carboxílico,
R_{17} es aminoalquilo
(C_{1-4}), alquilamino (C_{1-4})
alquilo (C_{1-4}) o dialquilamino
(C_{1-4}) alquilo
(C_{1-4}),
R_{18} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
R_{19} es un hidroxialquilo
(C_{1-4}),
R_{20} es un alquilo
(C_{1-4}) o un hidroxialquilo
(C_{1-4}),
m es 0 a 4,
n es 2 a 8,
o es 0 a 4,
p es 0 a 4,
q es 1 a 8,
r es 0 a 4,
s es 1 a 4,
t es 1 a 4,
u es 1 a 6 y
w es 1 a 6.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en
donde
- R_{1} es un cloro o trifluorometilo,
- R_{2} es un hidrógeno o trifluorometilo,
- R_{3} es un cloro, flúor o
trifluorometilo,
- R_{4} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), por ejemplo, metil, hidroxialquilo
(C_{1-4}), por ejemplo, hidroxietilo, o un grupo
de fórmula
-CO-R_{5},
-CO-(CH_{2})_{m}-OR_{6},
-CO-CO-R_{7},
-CO-CO-OR_{8},
-CO-N(R_{9}R_{10}),
-CO-(CH_{2})_{n}-CO-R_{11},
-CO-(CHR_{15})-O-(CH_{2})_{o}-CO-R_{11},
-CO-(CH_{2})_{p}-O-(CH_{2})_{q}-O-(CH_{2})_{r}-R_{16},
-CO-O-(CH_{2})_{s}-O-CO-R_{17},
-CO-O-(CH_{2})_{t}-N(R_{18}R_{19}),
-CO-O-(CH_{2})_{u}-NH-CO-CH(NH_{2})-R_{20},
o
-CO-O-(CH_{2})_{w}-NH-CO-R_{17},
en donde
R_{5} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-6}), dimetilamino, fenil o heterociclil el
cual es un sistema de anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene
un O como un heteroátomo, por ejemplo, tetrahidropiranil,
R_{6} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-4}), alquilo (C_{1-2})
sustituido por heterociclil el cual es un sistema de anillo
heterocíclico de 5 o 6-miembros que tiene 1 o 2
heteroátomos seleccionados de un N o O, por ejemplo, incluyendo
pirrolidina, morfolina y piperazina no sustituido y piperazina
sustituido por, por ejemplo un, alquilo (C_{1-2})
o hidroxialquilo (C_{1-2}); aminoalquilo
(C_{1-4}), alquilo
(C_{1-2})aminoalquilo
(C_{1-4}), dialquilo
(C_{1-2})aminoalquilo
(C_{1-4}), hidroxialquilo
(C_{1-3}), hidroxilalquilo
(C_{1-2})aminoalquilo
(C_{1-2}) o un residuo de aminoácido, por ejemplo,
-CH_{2}-CH(NH_{2})-COOH,
R_{7} y R_{8} independientemente uno del otro son alquilo
(C_{1-2}) o fenil,
R_{9} y R_{10} independientemente uno del
otro son hidrógeno o alquilo (C_{1-2}),
R_{11} es un alquilo
(C_{1-2}), -OR_{12}, -NR_{13}R_{14}, un
aminoácido, un alquiléster (C_{1-2}) de estos o
un dialquiléster (C_{1-2}) de estos,
preferiblemente un aminoácido seleccionado del grupo que consiste
de alanina, fenilalanina, ácido glutámico y lisina, en donde el
enlace se realiza vía el grupo \tilde{\alpha} amino o en el caso
de por ejemplo, la lisina vía un grupo
\varepsilon-amino,
R_{12} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-2}),
R_{13} y R_{14} independientemente uno del
otro son hidrógeno, alquilo (C_{1-2}),
aminoalquilo (C_{1-4}), alquilo
(C_{1-2}) aminoalquilo
(C_{1-4}), dialquilo (C_{1-2})
aminoalquilo (C_{1-4}),
R_{15} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-2}),
R_{16} es un hidrógeno, alquilo
(C_{1-2}), carboxilo o éster carboxílico,
R_{17} es un aminoalquilo
(C_{1-2}),
R_{18} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-2}),
R_{19} es un hidroxialquilo
(C_{1-2}),
R_{20} es un alquilo
(C_{1-2}) o hidroxialquilo
(C_{1-2}),
m es 0 o 1,
n es 2 a 4,
o es 0 o 1,
p es 0 a 2,
q es 2 a 5,
r es 0 a 2,
s es 2,
t es 2,
u es 1 a 3 y
w es 1 a 3.
\newpage
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 2 el cual es un compuesto de fórmula I en donde
R_{1} es un cloro,
R_{2} es un hidrógeno,
R_{3} es un trifluorometil y
R_{4} es un hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 2 el cual es un compuesto de fórmula I en donde
R_{1} es un cloro,
R_{2} es un hidrógeno,
R_{3} es un trifluorometil y
R_{4} es un grupo de fórmula
-CO-O-(CH_{2})_{2}-N[(C_{2}H_{5}OH)
(CH_{3})].
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en la forma de una sal.
6. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para la
terapia o para el tratamiento de enfermedades mediadas por la
síntesis de IgE, enfermedades autoimmunes, enfermedades
gastrointestinales y rechazo crónico de trasplantes.
7. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para utilizar como un producto
farmacéutico.
8. Una composición del producto farmacéutico que
comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5
en asociación con al menos un excipiente del producto
farmacéutico.
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