KR20040081159A - ＩｇＥ 억제제로서의 페닐피리미딘 아민 - Google Patents

ＩｇＥ 억제제로서의 페닐피리미딘 아민 Download PDF

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KR20040081159A
KR20040081159A KR10-2004-7011797A KR20047011797A KR20040081159A KR 20040081159 A KR20040081159 A KR 20040081159A KR 20047011797 A KR20047011797 A KR 20047011797A KR 20040081159 A KR20040081159 A KR 20040081159A
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무르티 부루수
페터 에트마이어
클라우스 바이간트
막스 보이세췰레거
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 페닐-치환된 피리미딘, 페닐 및 제3의 치환기에 의해 치환된 아민, 및 그의 면역글로불린 E (IgE) 억제제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

ＩｇＥ 억제제로서의 페닐피리미딘 아민 {Phenylpyrimidine Amines as IgE Inhibitors}
본 발명은 유기 화합물, 예를 들어 IgE-합성을 억제하는 제약 활성을 가진 치환된 아민에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은할로겐 또는 할로(C1-4)알킬이고,
R2는 수소, 할로겐 또는 할로(C1-4)알킬이고,
R3은 할로겐 또는 할로(C1-4)알킬이고,
R4는 수소, (C1-8)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 또는 화학식
-CO-R5,
-CO-(CH2)m-OR6,
-CO-CO-R7,
-CO-CO-OR8,
-CO-N(R9R10),
-CO-(CH2)n-CO-R11,
-CO-(CHR15)-O-(CH2)o-CO-R11,
-CO-(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-R16,
-CO-O-(CH2)s-O-CO-R17,
-CO-O-(CH2)t-N(R18R19),
-CO-O-(CH2)u-NH-CO-CH(NH2)-R20, 또는
-CO-O-(CH2)w-NH-CO-R17의 기이며, 여기서
R5는 수소, (C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, 아미노, (C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, 아릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 계인 헤테로시클릴이고,
R6은 수소, (C1-4)알킬, (C3-8)시클로알킬, 아릴, N, O 또는 S로부터 선택된 1내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 계인 헤테로시클릴에 의해 치환된 (C1-4)알킬, 아미노(C1-6)알킬, (C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 히드록시(C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬 또는 아미노산 잔기 (예를 들어, -CH2-CH(NH2)-COOH)이고,
R7및 R8은 서로 독립적으로 (C1-4)알킬, (C3-8)시클로알킬, 아릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 계인 헤테로시클릴이고,
R9및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이거나, 또는 R9와 R10중 하나는 수소이고 다른 하나는 (C3-8)시클로알킬, (C1-4)알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R11은 (C1-4)알킬, -OR12(R12는 수소 또는 (C1-4)알킬임), -NR13R14(R13및 R14는 서로 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 아미노(C1-6)알킬, (C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬임), 아미노산, 그의 (C1-4)알킬에스테르 또는 그의 디(C1-4)알킬에스테르이고,
R15는 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
R16은 수소, (C1-4)알킬, 카르복실 또는 카르복실산 에스테르이고,
R17은 아미노(C1-4)알킬, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬 또는 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬이고,
R18은 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
R19는 히드록시(C1-4)알킬이고,
R20은 (C1-4)알킬 또는 히드록시(C1-4)알킬이고,
m은 0 내지 4이고,
n은 2 내지 8이고,
o는 0 내지 4이고,
p는 0 내지 4이고,
q는 1 내지 8이고,
r은 0 내지 4이고,
s는 1 내지 4이고,
t는 1 내지 4이고,
u는 1 내지 6이며,
w는 1 내지 6이다.
다른 측면에서, 본 발명은
R1이 클로로 또는 트리플루오로메틸이고,
R2가 수소 또는 트리플루오로메틸이고,
R3이 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고,
R4가 수소, (C1-4)알킬 (예를 들어, 메틸), 히드록시(C1-4)알킬 (예를 들어, 히드록시에틸)이거나, 화학식
-CO-R5,
-CO-(CH2)m-OR6,
-CO-CO-R7,
-CO-CO-OR8,
-CO-N(R9R10),
-CO-(CH2)n-CO-R11,
-CO-(CHR15)-O-(CH2)o-CO-R11,
-CO-(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-R16,
-CO-O-(CH2)s-O-CO-R17,
-CO-O-(CH2)t-N(R18R19),
-CO-O-(CH2)u-NH-CO-CH(NH2)-R20, 또는
-CO-O-(CH2)w-NH-CO-R17의 기이며, 여기서
R5는 수소, (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, 디메틸아미노, 페닐, 또는 헤테로원자로서 1개의 O를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리 계인 헤테로시클릴 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)이고,
R6은 수소, (C1-4)알킬, N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 계인 헤테로시클릴 (예를 들어, 비치환된 피롤리딘, 모르폴린 및 피페라진, 및 예를 들어 (C1-2)알킬 또는 (C1-2)히드록시알킬에 의해 치환된 피페라진을 포함)에 의해 치환된 (C1-2)알킬이거나, 아미노(C1-4)알킬, (C1-2)알킬아미노(C1-4)알킬, 디(C1-2)알킬아미노(C1-4)알킬, 히드록시(C1-3)알킬, 히드록시(C1-2)알킬아미노(C1-2)알킬 또는 아미노산 잔기 (예를 들어, -CH2-CH(NH2)-COOH)이고,
R7및 R8은서로 독립적으로 (C1-2)알킬 또는 페닐이고,
R9및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-2)알킬이고,
R11은 (C1-2)알킬, -OR12(R12는 수소 또는 (C1-2)알킬임), -NR13R14(R13및 R14는 서로 독립적으로 수소, (C1-2)알킬, 아미노(C1-4)알킬, (C1-2)알킬아미노(C1-4)알킬, 디(C1-2)알킬아미노(C1-4)알킬임), 아미노산, 그의 (C1-2)알킬에스테르 또는 디(C1-2)알킬에스테르이며, 바람직하게는 알라닌, 페닐알라닌, 글루탐산 및 리신으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 (α-아미노기를 통해 결합되거나, 예컨대 리신의 경우에는 ε-아미노기를 통해 결합됨)이고,
R15는 수소 또는 (C1-2)알킬이고,
R16은 수소, (C1-2)알킬, 카르복실 또는 카르복실산 에스테르이고,
R17은 아미노(C1-2)알킬이고,
R18은 수소 또는 (C1-2)알킬이고,
R19는 히드록시(C1-2)알킬이고,
R20은 (C1-2)알킬 또는 히드록시(C1-2)알킬이고,
m은 0 또는 1이고,
n은 2 내지 4이고,
o는 0 또는 1이고,
p는 0 내지 2이고,
q는 2 내지 5이고,
r은 0 내지 2이고,
s는 2이고,
t는 2이고,
u는 1 내지 3이며,
w는 1 내지 3인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은
N-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
N-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
N-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
N-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민,및
N-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다 (이 때, 아민기는 상기 정의된 바와 같은 R4에 의해 추가로 치환됨).
추가의 측면에서, 본 발명은
- R1이 클로로이고,
- R2가 수소이고,
- R3이 트리플루오로메틸이며,
- R4가 수소인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은
- R1이 클로로이고,
- R2가 수소이고,
- R3이 트리플루오로메틸이며,
- R4가 화학식 -CO-O-(CH2)2-N[(C2H5OH)(CH3)]의 기인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원에 달리 정의되지 않는 한, 아릴은 페닐을 포함한다. 할로겐으로는 플루오로, 클로로, 브로모가 있다. 할로알킬로는 할로가 1종 이상의 할로겐인 할로(C1-4)알킬 (바람직하게는, 트리플루오로메틸)이 있다. (C3-8)시클로알킬로는, 예를 들어 (C3-6)시클로알킬이 있다. 아미노로는 아미노, (C1-4)알킬아미노 및 디(C1-4)알킬아미노가 있다. 아미노알킬로는 아미노(C1-6)알킬 (예를 들어, (C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬), 바람직하게는 이치환된 아미노(C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬 (예를 들어, 디메틸아미노(C1-4)알킬 또는 디에틸아미노(C1-4)알킬)이 있다. 히드록시알킬아미노로는 히드록시(C1-6)알킬, 히드록시(C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬, 바람직하게는 히드록시(C1-3)알킬 또는 히드록시(C1-2)알킬아미노(C1-2)알킬이 있다. 아미노산은 모든 천연 및 합성 아미노산, 바람직하게는 α-아미노산 (예를 들어, 알라닌, 페닐알라닌, 글리신, 글루탐산 및 리신)을 포함한다. 아미노산은 1개 이상의 아미노산 (예를 들어, 디펩티드 또는 트리펩티드)을 포함한다.
헤테로시클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 계를 포함한다. 바람직하게는, 헤테로시클릴은 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 고리 계이다. 피롤리딘, 모르폴린 및 피페라진이 바람직하다.
모든 기는 비치환되거나, 예를 들어 할로겐, 할로알킬, 알킬카르보닐옥시, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 아미노알킬카르보닐아미노, 히드록시알킬아미노, 아미노알킬아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 5 또는 6개의 고리 구성원 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴, 헤테로시클릴이 5 또는 6개의 고리 구성원 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (C1-4)알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴이 5 또는 6개의 고리 구성원 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 히드록시(C1-4)알킬헤테로시클릴, 카르복실, (C1-4)알킬카르보닐옥시, 아미노(C1-4)-알킬카르보닐옥시로부터 선택된 기를 비롯한 유기 화학에서 통상적인 기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 화합물은 이후부터 "본 발명의 화합물"로 지칭된다. 본 발명의 화합물은 임의의 형태 (예를 들어, 유리 형태, 염의 형태, 용매화물의 형태, 및 염 및 용매화물의 형태)의 화합물을 포함한다.
본 발명 화합물의 염은, 예를 들어 금속 염 또는 산 부가염을 비롯한 제약상허용되는 염을 포함한다. 금속 염으로는, 예를 들어 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염이 있고, 산 부가염으로는 예를 들어 무기 산 및 유기 산 (예를 들어, 염산, 황산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산과 같은 제약상 허용되는 산 포함)을 비롯한 산과의 화학식 I 화합물의 염이 있다.
유리 형태의 본 발명의 화합물은 상응하는 염 형태의 화합물로 전환될 수 있으며, 반대로 전환될 수도 있다. 유리 형태 또는 염의 형태, 및 용매화물 형태의 본 발명의 화합물은 상응하는 비용매화물 형태의 유리 형태 또는 염 형태의 화합물로 전환될 수 있으며, 반대로 전환될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 이성질체 및 이들의 혼합물 (예를 들어, 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 시스-트랜스 이형태체)의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 에난티오머, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물 (예를 들어, 라세메이트)의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명 화합물의 비대칭 탄소 원자에 결합된 치환기는 R-형 또는 S-형 (이들의 혼합물 포함)일 수 있다. 본 발명은 임의의 이성질체 형태 및 임의의 이성질체 혼합물 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)은, 예를 들어 통상적인 방법에 따르거나 본원에 기재된 바와 같이, 적절한 방법으로 제조할 수 있다.
아민기가 페닐-치환된 피리미딘, 페닐 및 수소에 의해 치환된 본 발명의 화합물도 마찬가지로, 예를 들어 통상적인 방법에 따르거나, 바람직하게는 하기 반응식 1 (하기 반응식에서 화학식 I, II 및 III 화합물의 R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같으며, R4는 H임)에 따라 제조하고;
임의로는 수득한 화합물을 적절한 시약과 추가로 반응시켜 본 발명의 화합물 (예를 들어, R4는 상기 정의된 바와 같으나 수소는 아닌 화학식 I의 화합물)을 수득하거나; 또는
예를 들어, R4가 H이고 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을
- NaH의 존재하에 알킬요오다이드와 반응시켜 R4가 알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
- 브로모-히드록시알칸과 반응시켜 R4가 히드록시알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
- R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 R5COOH의 카르복실산의 할로겐화물 또는 무수물과 반응시켜 R4가 -CO-R5(R5은 상기 정의된 바와 같음)의 기인 화학식 I의화합물을 수득하거나,
- 포스젠 (phosgene)과 반응시켜 R4가 -COCl인 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 수득한 화합물을 추가로 a) 화학식 R6-(CH2)m-OH (R6은 상기 정의된 바와 같고, m은 0임)의 화합물과 반응시켜 R4가 화학식 -CO-(CH2)m-OR6(R6은 상기 정의된 바와 같고, m은 0임)의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하거나, b) 화학식 R17-CO-O-(CH2)s-OH (R17및 s는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R4가 화학식 -CO-O-(CH2)s-O-CO-R17(R17및 s는 상기 정의된 바와 같음)의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하거나, c) 화학식 N(R18R19)-(CH2)t-OH (R18, R19및 t는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R4가 화학식 -CO-O-(CH2)t-N(R18R19) (R18, R19및 t는 상기 정의된 바와 같음)의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하거나, d) 화학식 R20-(NH2)CH-CO-NH-(CH2)u-OH (R20및 u는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R4가 화학식 -CO-O-(CH2)u-NH-CO-CH(NH2)-R20(R20및 u는 상기 정의된 바와 같음)의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는 e) 화학식 R17-CO-NH-(CH2)w-OH (R17및 w는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R4가 화학식 -CO-O-(CH2)w-NH-CO-R17(R17및 w는 상기 정의된 바와 같음)의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
- 화학식 R5-CO-Cl (R5는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R4가화학식 -CO-R5(R5는 상기 정의된 바와 같음)의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
- 화학식 R6-O-(CH2)m-CO-Cl (R6은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R4가 화학식 -CO-(CH2)m-OR6(R6은 상기 정의된 바와 같음)의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
- 화학식 R7-CO-CO-Cl (R7은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R4가 화학식 -CO-CO-R7(R7은 상기 정의된 바와 같음)의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
- 화학식 R8-O-CO-CO-Cl (R8은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R4가 화학식 -CO-CO-OR8(R8은 상기 정의된 바와 같음)의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
- 화학식 (R9R10)N-CO-Cl (R9및 R10은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R4가 화학식 -CO-N(R9R10) (R9및 R10은 상기 정의된 바와 같음)의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
- 화학식 R11-CO-(CH2)n-CO-Cl (R11및 n은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R4가 화학식 -CO-(CH2)n-CO-R11(R11및 n은 상기 정의된 바와 같음)의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
- 화학식 R11-CO-(CH2)o-O-(CHR16)-CO-Cl (R11, R16및 o는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R4가 화학식 -CO-(CHR16)-O-(CH2)o-CO-R11(R11, R16및 o는 상기 정의된 바와 같음)의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
- 화학식 R16-(CH2)r-O-(CH2)q-O-(CH2)p-CO-Cl (R16, r, q 및 p는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 R4가 화학식 -CO-(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-R16(R16, r, q 및 p는 상기 정의된 바와 같음)의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는
- 화학식 Cl-OC-(CH2)v-CO-Cl의 화합물과 반응시켜 R4가 화학식 -CO-(CH2)v-CO-Cl의 기인 화학식 I의 화합물을 수득하고, 수득한 화합물을 아미노산, 아미노산 모노(C1-6)알킬 에스테르, 아미노산 디(C1-6)알킬 에스테르, 또는 1급 또는 2급 아민 (임의로는, 추가의 아민기를 함유함)과 추가로 반응시켜 R4가 화학식 -CO-(CH2)v-CO-아미노산, -CO-(CH2)v-CO-아미노산 모노(C1-6)알킬 에스테르 또는 -CO-(CH2)v-CO-아미노산 디(C1-6)알킬 에스테르의 기이고, v가 1 내지 6 (바람직하게는, 1 내지 5)인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
R4가 H이고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 적절한 시약과 반응시켜 R4는 상기 정의된 바와 같으나 수소는 아닌 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응은 알킬화 또는 아실화 반응이며, 이 반응은 예를 들어 통상적인 방법과 유사하게 또는 상기 기재된 바와 같이, 적절한 방법으로 수행할 수 있다. 상기 반응에서, 치환기 (예를 들어, 히드록시기 또는 아민기)는 반응 전에 보호되고, 반응 도중 또는 반응 후에 탈보호될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 (R1은 상기 정의된 바와 같고, ALK는 알킬 또는 시클로알킬을 나타냄)을 화학식 III의 화합물 (R2및 R3은 상기 정의된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R4는 수소임)을 수득하는 단계; 임의로는 수득한 화합물을 알킬화 또는 아실화시키고, 바람직하다면 기를 탈보화시켜 화학식 I의 화합물 (R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R4는 상기 정의된 바와 같으나 수소는 아님)을 수득하는 단계; 및 수득한 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는 단계를 포함하는, 화학식 I 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본원에 기재된 임의의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)은, 예를 들어 통상적인 방법에 따르거나 본원에 기재된 바와 같이 적절한 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 통상적인 방법에 따르거나 본원에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 시험관 내 및 생체 내에서 제약 활성을 나타내며, 따라서 제약으로서 유용하다.
예를 들어, 기도에서의 알레르기성 반응 과정에서, T-헬퍼 타입 2 세포 (Th2세포)는 Th2 사이토카인인 IL-4의 존재하에 수지상 세포 (DC)에 의해 제공되는 알레르기원 (allergen)에 의한 자극 후에 고유의 T-세포 전구체로부터 생성된다. 이러한 Th2 세포는 폐에서 알레르기성 천식의 발병 및 진행을 초래하는 복합 염증성 반응을 유도한다. 이러한 Th2 세포에 의해 생성된 사이토카인 (예를 들어, IL-4, IL-5, IL-10 및 IL-13 포함)은 폐에 축적되는 호산구, 호염기구 및 비만 세포와 같은 전-염증성 이펙터 세포의 확장을 매개한다.
또한, IL-4 및 IL-13은 B-세포에 의한 IgE의 생성을 유도한다. IgE가 알레르기원에 의해 가교결합된 후에 비만 세포 및 호염기구 상에서 고친화성 IgE 수용체 (FcεRI)에 결합하면 전-염증성 세포가 활성화되어 알레르기성 염증의 매개체를 방출시킨다.
이러한 관찰 결과를 기초로 하여, Th2 세포에 의해 매개된 알레르기성 염증 반응 및 IgE 생성에 미치는 효과 둘 모두를 억제하는 것이 알레르기성 천식 및 다른 알레르기성 질환 (예를 들어, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염 및 알레르기성 비염)을 효율적으로 치유하는 신규 방식을 제공할 것이라고 기대하고 있다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 인간 DC 기능 조절제로 작용할 수 있다는 것을 발견하였다. 고유의 T-세포 전구체와의 상호작용에 중요한 것으로 알려진 DC 세포 표면 분자 (예를 들어, CD86, CD83, CD25 및 HLA 제II군 항원)는 본 발명의 화합물로 처리시 인간 단핵구-유도된 수지상 세포의 표면 상에서 감소될 수 있다. 이와 마찬가지로, 본 발명의 화합물에 의해 성숙한 DC에 의한 IL-6의 분비가 억제될 수 있다. 화합물-처리된 수지상 세포는 고유의 CD4-양성 자가조직(autologous) T-세포의 증식 및 사이토카인 생성을 자극하는 능력이 쇠퇴하였다.
또한, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 IgE 합성의 특이적인 억제제로 작용할 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명의 화합물을 전신 또는 경구 투여하면 면역글로불린 합성 (특히, B-림프구의 면역글로불린 E의 합성)을 억제할 수 있는데, 즉 본 발명의 화합물은 이소타입 (isotype) 특이성을 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 IgE 합성을 차단하는 데 필요한 농도보다 낮은 농도에서는 B-세포 증식을 억제할 수 없다는 것을 발견하였다.
이러한 활성은 하기 분석에서 밝혀질 수 있다. 온도는 섭씨 온도이며 보정되지 않았다. 하기 약어가 사용되었다:
DC 수지상 세포
ELISA 효소-연결된 면역흡착 분석
FACS 형광-활성화된 세포 분류
FCS 소 태아 혈청
GM-CSF 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자
IgE 면역글로불린 E
IL-4 인터루킨-4
IL-5 인터루킨-5
IL-6 인터루킨-6
IL-10 인터루킨-10
IMDM 이스코브 변형된 둘베코 배지 (Iscove's modified Dulbecco medium)
KLH 키홀 (keyhole) 삿갓조개 헤모시아닌
Mo-DC 단핵구 유도된 수지상 세포
PBMC 말초혈 단핵 세포
SRBC 양 적혈구 세포
RT 실온
Th T 헬퍼 세포
Th2 T 헬퍼 세포 타입 2
1. 이소타입 특이성 :
사이토카인 및 항-CD40 항체에 의해 자극되는 1차 인간 B-림프구에서 유도된 면역글로불린 합성의 억제
단핵 세포를 정상적인 인간 비장으로부터 정제한다. 수득한 세포 현탁액은 FACS 분석에서 CD19 발현에 의해 판단시 B-림프구를 50-70％ 함유하였다. 96-웰 둥근-바닥 마이크로타이터 플레이트 (코스타; Costar)를 이용하여 5×104개의 비장 세포를 IMDM 중에 최종 부피 200㎕/웰로 세팅한다. 시험 화합물과 함께 1시간 동안 예비-인큐베이션한 후에, 세포를 50ng/ml의 IL-4 및 500ng/ml의 항-CD40 항체의 존재하에 5％ CO2를 공급한 공기 중에서 9일 동안 37℃에서 배양하여 IgE 생성을 유도한다. 세포 배양액의 상청액을 수집하고, 표준 이소타입 특이적인 샌드위치 ELISA 방법으로 IgE에 대하여 정량한다. IgG 합성의 유도에 대해서는, 세포를100ng/ml의 IL-10 및 500ng/ml의 항-CD40 항체와 함께 동일한 기간 동안 배양한 후, 세포 상청액에서의 IgG 수준을 이소타입 특이적인 ELISA에 의해 정량한다.
이 시험에서, 본 발명의 화합물은 IgG (IgG1)보다 IgE 생성을 우선적으로 억제하였다.
2. B-세포 증식
오염된 T-세포를 문헌 [M.S. Weiner et al., Blood 42 (1973) 939]에 따라 TSRBC-로제팅 (rosetting) 방법으로 제거함으로써 정상적인 인간 B-림프구를 편도선으로부터 정제한다. 수득한 B-세포의 순도는, FACS 분석에서 CD19 발현에 의해 판단시 95％를 초과하였다. 96-웰 둥근-바닥 마이크로타이터 플레이트 (코스타)를 이용하여 1×105개의 비장 세포를 IMDM 중에 최종 부피 200㎕/웰로 세팅한다. 시험 화합물과 함께 1시간 동안 예비-인큐베이션한 후에 50ng/ml의 IL-4 및 500ng/ml의 항-CD40 항체로 세포 증식을 유도한다. 5％ CO2를 공급한 공기 중에서 4일 동안 37℃에서 인큐베이션한 후에, 1 μCi의 삼중수소-표지 티미딘을 첨가하고, 세포를 약 16시간 동안 배양한다. 세포를 니트로셀룰로스 필터 상에서 수집하고, DNA-결합된 방사선 활성을 액체 섬광 계수법에 의해 정량한다.
이 시험에서, 본 발명의 화합물은 IgE 합성을 차단하는 데 필요한 농도보다 높은 농도에서 IL-4 및 항-CD40 항체 매개성 B-세포 증식을 억제하였다.
3. DC 세포 표면 마커 조절
인간 말초혈 단핵구를 엘류트리에이션 (elutriation) 또는 시판되는 키트 (밀테나이; Miltenyi)를 이용하는 PBMC 음성 선별법에 의해 정제한다. 수득한 단핵구 집단은, CD14에 대한 FACS 염색에 의해 순도 확인시 통상적으로 CD14에 대하여 97％를 초과하여 양성이었다. 단핵구를 6-웰 플레이트에 웰 당 1％ FCS, 스트렙토마이신 및 글루타민을 보충한 IMDM 배지 5ml 중 3×106개 세포의 농도로 시딩한다. 시험 화합물의 부재 또는 존재하에 6일 동안 40ng/ml의 IL-4 및 15ng/ml의 GM-CSF를 첨가하여 미성숙한 Mo-DC의 생성을 유도한다. 처음 2일 후에 부피 중 절반을 신선한 배지, 사이토카인 및 적절한 화합물로 교체한다. 배양한지 6일째되는 날에 CD86 및 HLA-DR의 세포 표면 발현 수준을 FACS 염색에 의해 측정한다.
24시간 동안 미성숙한 DC를 100ng/ml의 LPS (시그마; Sigma)로 활성화시켜 DC의 성숙을 유도하거나, 또는 20ng/ml의 GM-CSF, 100U/ml의 IFN-γ, 20U/ml의 TNF-α 및 4㎍/ml의 가교결합된 항-CD40 모노클로날 항체를 함유하는 칵테일로 DC의 성숙을 유도한다. 이어서, CD83 및 CD25의 세포 표면 발현 수준을 FACS에 의해 정량한다.
이 시험에서, 본 발명의 화합물은 CD86, HLA-DR, CD83 및 CD25의 세포 표면 발현 수준을 억제하였다.
4. DC 매개성 항원 특이적인 자가조직 T-세포 자극 분석
미성숙한 Mo-DC가 시험 화합물의 부재 또는 존재하에 생성되었다. 이어서, 세포를 100㎍/ml의 KLH로 밤새 펄싱한 후에 자가조직 CD4-양성 T-세포와 함께 9일 동안 배양하여 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 1차 T-세포 반응을 유도한다.세포를 세척한 후에, 프라이밍된 T-세포를, 화합물을 첨가하지 않고 T/DC 비율이 상이한 신선한 KLH-펄싱 DC로 3일 동안 재자극시킨다. 마지막 16시간 동안, 1 μCi의 삼중수소-표지 티미딘을 첨가한다. 세포를 니트로셀룰로스 필터 상에서 수집하고, DNA-결합된 방사선 활성을 액체 섬광 계수법에 의해 정량한다.
이 시험에서, 본 발명의 화합물은 DC 매개성 T-세포 증식을 억제하였다.
5. T-세포 사이토카인 생성
48시간 후에 DC/T-세포 재자극 배양물 (상기 참조)로부터 상청액을 취하고, 시판되는 키트를 이용하는 ELISA에 의해 GM-CSF 및 IL-2를 정량한다. 이 시험에서, 본 발명의 화합물은 DC 매개성 T-세포 사이토카인의 생성을 억제하였다.
6. 본 발명 화합물의 혈장에서의 안정성 측정
헤파린-처리한 혈액을 인간 지원자 및 Balb/c 마우스로부터 수득한다. 수득한 혈액을 실온 (RT)에서 4분 동안 13,000rpm으로 원심분리하여 혈장을 수득한다. 혈장 분취액 (1ml)에 시험 화합물, 즉 본 발명의 화합물 (DMSO 또는 물 중 10mM의 원액 1㎕)을 첨가한다. 샘플을 37℃에서 인큐베이션한다. 여러 시점에서, 상기 샘플로부터 분취액 100㎕를 취한다. 내부 표준 (메탄올 중 100㎍/ml의 내부 표준 화합물 용액 5㎕)을 첨가한 후에 메탄올 300㎕ (또는, 필요하다면 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/1M HCl)를 첨가한다. 샘플을 13,000rpm에서 5분 동안 원심분리한다.
분석을 위해, 수득한 상청액 50㎕를 하이퍼실 (Hypersil) BDS C-8 컬럼 (5㎛, 250×4.6mm)과 예비-컬럼 (10×4.6mm)이 장착된 HPLC 시스템 (HP1090)에 주입한다. 컬럼은 아세토니트릴과 10mM (NH4)2SO4(pH 2.7)의 혼합물로 55℃ 및 1.5ml/분의 유속에서 등용매로 용출하며, 사용되는 혼합물의 아세토니트릴 함량은 여러 물질에 대하여 55-65％의 범위이다.
특이적인 화합물의 분석은 다른 HPLC-시스템 (예를 들어, 컬럼: 조르백스 익스텐드 (Zorbax Extend) C18 (3.5㎛, 150×4.6mm); 예비-컬럼: 하이퍼실 BDS, C-8 (5㎛, 10×4.6mm); RT; 용매의 아세토니트릴 함량: 65％)을 필요로 할 수 있다.
UV 검출은 277nm에서 수행한다. 보정을 위하여, 혈장 샘플을 R4가 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 R4가 상기 정의된 바와 같으나 수소는 아닌 화학식 I의 화합물 (둘 모두 0.5 내지 20의 범위), 및 내부 표준과 혼합한다. 절대 농도는 상기 보정 세트를 이용하여 계산한다.
이 측정 시험에서, 본 발명자들은 R4가 상기 정의된 바와 같으나 수소는 아닌 화학식 I 화합물의 혈장내 안정성이 R4가 수소인 화학식 I 화합물보다 낮다는 것을 발견하였다. 이로부터, R4는 상기 정의된 바와 같으나 수소는 아닌 화학식 I의 화합물을 R4가 수소인 화학식 I 화합물의 전구약물로 간주할 수 있음을 가정할 수 있다. 한편, R4가 수소인 화학식 I의 화합물에 의해 높은 활성에 대한 원리를 확립할 수 있다 (예를 들어, 시험관 내 및 생체 내에서 발견되는 본 발명 화합물의 놀라운 활성에 대한 기본 구조를 확립할 수 있음). 따라서, R4가 수소인 화학식 I의화합물은 정규 약물 구조를 갖는 화합물로 간주될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 경구 투여된 후에 양호한 용해도 및 양호한 혈장 수준을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 DC 기능 조절제 및 면역글로불린 합성 (특히, IgE 합성) 억제제로 사용되도록 처방되며, IgE-매개성 질환 (특히, IgE-매개성 알레르기 질환, 예를 들어 아토피성 피부염 (특히, 아동의 아토피성 피부염), 두드러기 (특히, 급성 두드러기), 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 음식 알레르기, 알레르기성 결막염, 건초열, 수포유사 천포창 (bullous pemphigoid) 및 산업 민감증과 같은 IgE 발현에 의해 매개되는 질환) 치료에 유용하다. 또한, 이러한 화합물은 자가면역 질환 (예를 들어, 전신성 홍반 루푸스, 건선 및 류마티스성 관절염) 및 위장관 질환 (예를 들어, 크론병 (Crohn's Disease)) 및 만성 이식 거부반응과 같은 염증성 증상이 주된 발병 원인인 다른 질환에 처방된다.
다른 측면에서, 본 발명은
-페닐-치환된 피리미딘;
-페닐; 및
-제3의 치환기
에 의해 치환된 아민 (예를 들어, 본 발명의 화합물)의, IgE-합성-매개성 질환, 자가면역 질환, 위장관 질환 및 만성 이식 거부반응 치료용 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다. 제3의 치환기로는, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 R4기가 있다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 치환기 R1내지 R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물의, IgE-합성-매개성 질환, 자가면역 질환, 위장관 질환 및 만성 이식 거부반응 치료용 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
상기 용도의 경우, 사용되는 투여량은 예를 들어 사용되는 특정 화합물, 투여 방식 및 바람직한 치료법에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 화합물을 하루에 약 1 내지 약 30mg/kg(동물 체중)의 투여량으로, 적합하게는 하루에 2 내지 4회로 나누어 투여하면 만족스러운 결과를 얻을 수 있다. 대부분의 대형 포유동물의 경우, 일일 총 투여량은 약 70 내지 약 2000mg이며, 이는 예를 들어 하루에 4회 이하로 나누어 투여하거나, 지연 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는, 1종 이상의 제약상 허용되는 고형 또는 액형 부형제 (예를 들어, 담체 또는 희석제)와 함께 예를 들어 약 17.5 내지 약 1000mg의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 처방에 사용하기 위한 글루코코르티코이드 및 항-히스타민과 같은, 공지된 표준과 유사한 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 통상적인 치료상 허용되는 담체 및 희석제, 및 임의로는 추가의 부형제와 혼합하여 예를 들어 정제, 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하거나, 별법으로 예를 들어 에어로졸, 연고 또는 크림과 같은 통상적인 형태로 국소 투여하거나, 비경구 또는 정맥내 투여할 수 있다. 물질의 농도는 예를 들어 투여하는 화합물, 바람직한 치료법 및 제형의 특성에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 국소 투여 형태로 약 0.05 내지 약 5 중량％, 특히 약 0.1 내지 약 1 중량％의 농도로 투여하면 만족스러운 결과를 얻을 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명 화합물의 IgE-매개성 질환 (예를 들어, IgE 발현에 의해 매개되는 질환), 자가면역 질환, 위장관 질환 및 만성 이식 거부반응 치료용 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
IgE-매개성 질환, 자가면역 질환, 위장관 질환 및 만성 이식 거부반응 치료에 사용하기 위한 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 (예를 들어, 담체 또는 희석제)와 혼합하여 제조할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료상 유효량의 본 발명의 화합물을, 예를 들어 제약 조성물의 형태로, IgE-매개성 질환, 자가면역 질환, 위장관 질환 및 만성 이식 거부반응의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 허용성이 높을 수 있으며, 이는 통상적인 방법에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 여러 가지 용매 중에서의 양호한 용해도와 같은 유익한 약리본초학적 성질을 가질 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 제약으로, 바람직하게는 IgE 매개성 질환, 자가면역 질환, 위장관 질환 및 만성 이식 거부반응 처방에 제약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 산 부가염 또는 금속 염) 또는 유리 형태, 임의로는 용매화물의 형태로 투여될 수 있다. 염 형태의 본발명의 화합물은 유리 형태, 임의로는 용매화물 형태의 본 발명의 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약 부형제 (예를 들어, 담체 또는 희석제)와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 1종 이상의 화합물은 본 발명에 따라 단독으로 제약 치료법에 사용될 수도, 또는 예를 들어 IgE-매개성 질환 (특히, IgE-매개성 알레르기 질환, 예를 들어 아토피성 피부염 (특히, 아동의 아토피성 피부염), 두드러기 (특히, 급성 두드러기), 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 음식 알레르기, 알레르기성 결막염, 건초열, 수포유사 천포창 및 산업 민감증과 같은 IgE 발현에 의해 매개되는 질환) 치료에 유용한 1종 이상의 제약상 활성 제제와의 조합 제제로 제약 치료법에 사용될 수 있다. 또한, 이러한 화합물은 자가면역 질환 (예를 들어, 전신성 홍반 루푸스, 건선 및 류마티스성 관절염) 및 위장관 질환 (예를 들어, 크론병) 및 만성 이식 거부반응과 같은 염증성 증상이 주 발병 원인인 다른 질환에 처방된다. 상기 다른 제약상 활성 제제로는, 예를 들어 스테로이드, 항-히스타미니카, 아스코마이신, ASM981, 라파마이신이 있다.
조합 제제로는 2종 이상의 제약상 활성 제제가 동일한 제제에 포함된 고정 조합 제제; 별개의 제제에 포함된 2종 이상의 제약상 활성 제제를, 예를 들어 동시-투여 지침과 함께 동일한 패키지로 시판하는 키트; 및 개별 포장된 제약상 활성 제제를 동시에 또는 순차적으로 투여하라는 지시가 있는 유리 조합 제제가 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 활성 제제 (예를 들어, 스테로이드, 항-히스타미니카, 아스코마이신, ASM981 및 라파마이신으로 구성된 군으로부터 선택됨)를 조합하여, 예를 들어 고정 조합 제제, 키트 및 유리 조합 제제의 형태로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명을 설명하는 하기 실시예에서, 온도는 섭씨 온도이며 보정되지 않았다.1H-NMR 화학적 이동은 δ 단위로, J 값은 Hz로 주어졌다. 하기 약어가 사용되었다:
m.p. 융점
RT 실온
br. 넓은 피크
실시예 1
N-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
A) 1-(3-클로로-페닐)-3-디메틸아미노-프로페논
3-클로로아세토페논 50g과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 65ml의 혼합물을 약 100℃에서 약 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 분리하고, 세척하고, 건조시켰다. 1-(3-클로로-페닐)-3-디메틸아미노-프로페논 40g을 결정질 형태로 수득하였다. m.p. 72.8℃.
B) N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-구아니딘 카르보네이트
수성 37％ HCl 13.75ml를 4-트리플루오로메틸아닐린 17.5ml와 물 28ml의 혼합물에 적가하고, 수득한 혼합물을 약 20분 동안 약 75℃로 예열하였다. 수득한 혼합물에 물 13ml 중 시안아미드 12.9g의 용액을 약 75℃에서 적가하고, 이 온도에서 약 4시간 동안 계속 교반하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 43ml 중 Na2CO39.26g의 용액을 적가하였다. 수득한 혼합물에 물 140ml를 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체 침전물을 여과하여 분리하고, 세척하고, 건조시켰다. N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-구아니딘 카르보네이트 14g을 결정질 형태로 수득하였다. m.p. 125.3℃.
C) N-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
1-(3-클로로-페닐)-3-디메틸아미노-프로페논 1.5g, N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-구아니딘 카르보네이트 1.7g 및 n-부탄올 15ml의 혼합물을 120℃에서 약 24시간 동안 가열하고, 수득한 혼합물을 실온으로 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과하여 분리하고, n-부탄올로부터 재결정화시켰다. N-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 1.0g을 결정질 형태로 수득하였다. m.p. 201.5℃.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법으로, R1EX, R2EX및 R3EX가 하기 표 1에 정의된 바와 같고, R4EX가 수소이며, 융점이 하기 표 1에 정의된 바와 같은 화학식 IEX의 화합물을 수득하였다.
<화학식 IEX>
R4가 수소인 화학식 IIEX의 화합물 (N-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민)로부터 출발하여, R4가 상기 실시예에 정의된 바와 같은 하기 실시예 6 내지 68의 화합물을 수득할 수 있었다.
<화학식 IIEX>
실시예 6
R 4EX 가 화학식 -CO-CH 3 의 기인 화학식 II EX 의 화합물
N-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
무수 피리딘 30ml 중 R4가 수소인 화학식 IIEX의 화합물 1.6g 및 4-디메틸아미노피리미딘 300mg의 용액을 아세트산 무수물로 처리하고, 70℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시켜 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 수득한 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 수득한 여액을 농축하고, 수득한 농축액을 실리카겔 중간-압력 크로마토그래피로 정제하였다. N-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드를 분말 형태의 톨루엔과 펜탄의 혼합물로부터 고체 (결정질) 형태로 수득하였다. m.p. 128.6 - 129.6℃.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 6에 기재된 바와 유사한 방법으로 R4EX가 하기 표 2에 나열된 바와 같고,1H-NMR 또는 m.p. 데이타가 표 2에 정의된 바와 같은 화학식 IIEX의 화합물을 수득하였다:
실시예 21
R 4EX 가 화학식 의 기인 화학식 II EX 의 화합물
유리 염기 및 히드로클로라이드 형태의 [4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-카르밤산 3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-프로필 에스테르
무수 클로로벤젠 30ml 중 R4가 수소인 화학식 IIEX화합물의 용액 0.5g을 톨루엔 중 20％ 포스젠 0.76ml의 용액으로 처리하였다. 수득한 혼합물을 130℃에서 교반하고, 수득한 투명 용액을 100℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 20％ 포스젠 0.76ml의 용액을 추가로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 130℃에서 교반하고, 100℃로 냉각시키고, 아르곤으로 처리하여 여분의 포스젠을 제거하였다. 수득한 혼합물에 클로로벤젠 5ml 중 [(S)-1-(3-히드록시-프로필카르바모일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 144㎕ 및 피리딘 130㎕의 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 130℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 수득한 혼합물을 1N 수성 HCl, 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고, 농축하였다. 수득한 농축물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. [4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-카르밤산 3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-프로필 에스테르를 오일 형태로 수득하였다.
트리플루오로아세트산 중 [4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-카르밤산 3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-프로필 에스테르의 용액 276mg을 약 2시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시켜 제거하고, 수득한 증발 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 수득한 혼합물을 디에틸 에테르 중 HCl로 처리하였다. 히드로클로라이드 침전물 형태의 [4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-카르밤산3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-프로필 에스테르를 여과하여 분리하고, 세척하고 건조시켰다. m.p.: 54.6-54.8℃.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 21에 기재된 바와 유사한 방법으로, R4EX가 하기 표 3에 기재된 바와 같고,1H-NMR 또는 m.p. 데이타가 표 3에 정의된 바와 같은 화학식 IIEX의 화합물을 수득하였다:
표 3의 m.p. 또는1H-NMR 데이타는 히드로클로라이드 형태의 실시예 22 내지 28, 29a 및 30 화합물의 데이타이며, 예를 들어 실시예 29b의 화합물은 베실레이트의 형태이고, 실시예 31의 화합물은 트리플루오로아세테이트의 형태이다.
실시예 32a
R 4EX 가 화학식 의 기인 화학식 II EX 의 화합물
히드로클로라이드 형태의 [4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-카르밤산 2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸 에스테르
무수 클로로벤젠 30ml 중 R4가 수소인 화학식 IIEX화합물 0.5g의 용액을 톨루엔 중 20％ 포스젠 0.76ml의 용액으로 처리하였다. 수득한 혼합물을 130℃에서 교반하고, 수득한 투명 용액을 100℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 20％ 포스젠 0.76ml의 용액을 추가로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 130℃에서 교반하고, 100℃로 냉각시키고, 아르곤으로 처리하여 여분의 포스젠을 제거하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 클로로벤젠 5ml 중 2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에탄올의 용액 0.675ml로 처리하고, 130℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 수득한 농축 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하였다. 수득한 유기 층을 아세트산으로 처리하고, 수득한 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득한 농축물을 크로마토그래피하였다. 수득한 아세테이트 형태의 [4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-카르밤산 2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸 에스테르를 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 HCl로 처리하였다. 히드로클로라이드 침전물 (결정) 형태의 [4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-카르밤산 2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸 에스테르를 여과하여 분리하고, 세척하고, 건조시켰다. m.p.: 145.9-147.7℃.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 32a에 기재된 바와 유사한 방법으로, R4EX가 하기 표 4에 기재된 바와 같고,1H-NMR 또는 m.p. 데이타가 표 4에 정의된 바와 같은 화학식 IIEX의 화합물을 수득하였다:
표 4에서, 실시예 33, 37 및 40 화합물의 m.p. 또는1H-NMR 데이타는 유리 염기 형태 화합물의 데이타이고, 실시예 34, 35, 36, 38 및 39 화합물의 m.p. 또는1H-NMR 데이타는 히드로클로라이드 형태의 화합물의 데이타이며, 실시예 32b 내지 32f의 m.p.는 하기 염에 대한 데이타이다: 실시예 32b의 화합물 - 메실레이트, 실시예 32c의 화합물 - 술페이트, 실시예 32d의 화합물 - 타르트레이트, 실시예 32e의 화합물 - p-톨루엔술포네이트 및 실시예 32f의 화합물 - 베실레이트.
실시예 41
R 4EX 가 -CH 3 인 화학식 II EX 의 화합물
[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민
무수 디메틸포름아미드 4ml 중 R4가 수소인 화학식 IIEX의 화합물 160mg의 용액을 NaH로 처리하고, 수득한 혼합물을 100℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 메틸요오다이드 57㎕로 처리하였다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 침전물을 여과하여 제거하고, 수득한 여액을 진공에서 농축하였디. 수득한 농축 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. 수득한 [4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 고체 형태의 n-펜탄으로부터 침전시키고, 여과하여 분리하고, 건조시켰다.1H-NMR 데이타에 의해 구조를 확인하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 41에 기재된 바와 유사한 방법으로, R4EX가 CH3인 화학식 IIEX의 화합물을 제조하였다.
실시예 42
실시예 43
R4EX가 -CO-N(CH3)2임.
N,N-디메틸포름아미드 5ml 중 N-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 0.5g, NaH 86mg, N,N-디메틸카르바모일클로라이드 0.4ml의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔류물에 에틸아세테이트를 첨가하였다. 세척하고, 건조시킨 후에 수득한 농축물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다. m.p. 143℃.
실시예 44
R4EX가임.
톨루엔 25ml 중 N-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 1g, 글루타르산 모노메틸 에스테르 클로라이드 1.98ml, 피리딘 1.1ml 및 디메틸아미노피리딘 10mg의 혼합물을 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉각된 0.01N 수성 HCl, 수성 중탄산염 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 생성물을 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 44에 기재된 바와 유사한 방법으로, R4EX가 하기 표 5에 기재된 바와 같고,1H-NMR (달리 주어지지 않는 한, d6-DMSO, 500 MHz, RT) 또는 m.p.가 표 5에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하였다:
실시예 49a
R4EX가임.
테트라히드로푸란과 물의 혼합물 중 N-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 4.5g의 용액에 0.01N 수성 NaOH를 적가하였다. 형성된 침전물을 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔류물을 여과하고, 수득한 여액을 0.1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하여 고체를 수득하였다. 디클로로메탄과 펜탄의 혼합물로부터 결정화시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 49b
실시예 49a의 화합물 0.5g, 테트라히드로푸란 11ml 및 물 5ml의 혼합물에 수산화칼슘 40mg을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 몇분 동안 진탕하고, 실온에 방치하였다. 분리된 결정을 여과하고, 냉각된 이소프로판올로 세척하여 실시예 49a 화합물의 칼슘염을 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 49a에 기재된 바와 유사한 방법으로, R4EX가 하기 표 6에 기재된 바와 같고,1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz, RT) 또는 m.p.가 표 6에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하였다:
실시예 54
R4EX가임.
CH2Cl2중 N-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 2g, 숙시닐 클로라이드 1.21ml 및 디메틸아미노피리딘 10mg의 혼합물에 디이소프로필에틸 아민 1.97ml를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 냉각시키고, L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 2g을 첨가하였다. 디이소프로필 에틸아민 3.4ml를 혼합물에 적가하고, 추가로 교반하였다. 수득한 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 결정화하여 생성물을 수득하였다 (m.p. 170.9℃).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 54에 기재된 바와 유사한 방법으로, R4EX가 하기 표 7에 기재된 바와 같고,1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz, RT) 또는 m.p.가 표 7에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하였다:
실시예 68:
R4EX가임.
CH2Cl210ml 중 3-[5-(2-클로로카르보닐-에톡시)-펜틸옥시]-프로피오닐 클로라이드 6.5g의 용액을, CH2Cl2중 N-[4-(3-클로로-페닐)-피리미딘-2-일]-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민 1g, 디메틸아미노피리딘 10mg 및 디이소프로필 에틸아민 2.7ml의 혼합물에 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 교반하고, 냉각시키고, 아세토니트릴 및 물을 첨가하고, 혼합물을 추가로 교반하였다. 수득한 혼합물을에틸아세테이트로 추출하였다. 형성된 유기 상을 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1은할로겐 또는 할로(C1-4)알킬이고,
    R2는 수소, 할로겐 또는 할로(C1-4)알킬이고,
    R3은 할로겐 또는 할로(C1-4)알킬이고,
    R4는 수소, (C1-8)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 또는 화학식
    -CO-R5,
    -CO-(CH2)m-OR6,
    -CO-CO-R7,
    -CO-CO-OR8,
    -CO-N(R9R10),
    -CO-(CH2)n-CO-R11,
    -CO-(CHR15)-O-(CH2)o-CO-R11,
    -CO-(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-R16,
    -CO-O-(CH2)s-O-CO-R17,
    -CO-O-(CH2)t-N(R18R19),
    -CO-O-(CH2)u-NH-CO-CH(NH2)-R20, 또는
    -CO-O-(CH2)w-NH-CO-R17의 기이며, 여기서
    R5는 수소, (C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, 아미노, (C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, 아릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 계인 헤테로시클릴이고,
    R6은 수소, (C1-4)알킬, (C3-8)시클로알킬, 아릴, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 계인 헤테로시클릴에 의해 치환된 (C1-4)알킬, 아미노(C1-6)알킬, (C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 히드록시(C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬 또는 아미노산 잔기 (예를 들어, -CH2-CH(NH2)-COOH)이고,
    R7및 R8은 서로 독립적으로 (C1-4)알킬, (C3-8)시클로알킬, 아릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 계인 헤테로시클릴이고,
    R9및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이거나, 또는 R9와 R10중 하나는 수소이고 다른 하나는 (C3-8)시클로알킬, (C1-4)알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    R11은 (C1-4)알킬, -OR12(R12는 수소 또는 (C1-4)알킬임), -NR13R14(R13및 R14는 서로 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 아미노(C1-6)알킬, (C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬임), 아미노산, 그의 (C1-4)알킬에스테르 또는 그의 디(C1-4)알킬에스테르이고,
    R15는 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
    R16은 수소, (C1-4)알킬, 카르복실 또는 카르복실산 에스테르이고,
    R17은 아미노(C1-4)알킬, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬 또는 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬이고,
    R18은 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
    R19는 히드록시(C1-4)알킬이고,
    R20은 (C1-4)알킬 또는 히드록시(C1-4)알킬이고,
    m은 0 내지 4이고,
    n은 2 내지 8이고,
    o는 0 내지 4이고,
    p는 0 내지 4이고,
    q는 1 내지 8이고,
    r은 0 내지 4이고,
    s는 1 내지 4이고,
    t는 1 내지 4이고,
    u는 1 내지 6이며,
    w는 1 내지 6임).
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 클로로 또는 트리플루오로메틸이고,
    R2가 수소 또는 트리플루오로메틸이고,
    R3이 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고,
    R4가 수소, (C1-4)알킬 (예를 들어, 메틸), 히드록시(C1-4)알킬 (예를 들어, 히드록시에틸)이거나, 화학식
    -CO-R5,
    -CO-(CH2)m-OR6,
    -CO-CO-R7,
    -CO-CO-OR8,
    -CO-N(R9R10),
    -CO-(CH2)n-CO-R11,
    -CO-(CHR15)-O-(CH2)o-CO-R11,
    -CO-(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-R16,
    -CO-O-(CH2)s-O-CO-R17,
    -CO-O-(CH2)t-N(R18R19),
    -CO-O-(CH2)u-NH-CO-CH(NH2)-R20, 또는
    -CO-O-(CH2)w-NH-CO-R17의 기이며, 여기서
    R5는 수소, (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, 디메틸아미노, 페닐, 또는 헤테로원자로서 1개의 O를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리 계인 헤테로시클릴 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)이고,
    R6은 수소, (C1-4)알킬, N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를갖는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 계인 헤테로시클릴 (예를 들어, 비치환된 피롤리딘, 모르폴린 및 피페라진, 및 예를 들어 (C1-2)알킬 또는 (C1-2)히드록시알킬에 의해 치환된 피페라진을 포함)에 의해 치환된 (C1-2)알킬이거나, 아미노(C1-4)알킬, (C1-2)알킬아미노(C1-4)알킬, 디(C1-2)알킬아미노(C1-4)알킬, 히드록시(C1-3)알킬, 히드록시(C1-2)알킬아미노(C1-2)알킬 또는 아미노산 잔기 (예를 들어, -CH2-CH(NH2)-COOH)이고,
    R7및 R8은서로 독립적으로 (C1-2)알킬 또는 페닐이고,
    R9및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-2)알킬이고,
    R11은 (C1-2)알킬, -OR12(R12는 수소 또는 (C1-2)알킬임), -NR13R14(R13및 R14는 서로 독립적으로 수소, (C1-2)알킬, 아미노(C1-4)알킬, (C1-2)알킬아미노(C1-4)알킬, 디(C1-2)알킬아미노(C1-4)알킬임), 아미노산, 그의 (C1-2)알킬에스테르 또는 디(C1-2)알킬에스테르이며, 바람직하게는 알라닌, 페닐알라닌, 글루탐산 및 리신으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 (α-아미노기를 통해 결합되거나, 예컨대 리신의 경우에는 ε-아미노기를 통해 결합됨)이고,
    R15는 수소 또는 (C1-2)알킬이고,
    R16은 수소, (C1-2)알킬, 카르복실 또는 카르복실산 에스테르이고,
    R17은 아미노(C1-2)알킬이고,
    R18은 수소 또는 (C1-2)알킬이고,
    R19는 히드록시(C1-2)알킬이고,
    R20은 (C1-2)알킬 또는 히드록시(C1-2)알킬이고,
    m은 0 또는 1이고,
    n은 2 내지 4이고,
    o는 0 또는 1이고,
    p는 0 내지 2이고,
    q는 2 내지 5이고,
    r은 0 내지 2이고,
    s는 2이고,
    t는 2이고,
    u는 1 내지 3이며,
    w는 1 내지 3인
    화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 클로로이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 트리플루오로메틸이며,
    R4가 수소인
    화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 클로로이고,
    R2가 수소이고,
    R3이 트리플루오로메틸이며,
    R4가 화학식 -CO-O-(CH2)2-N[(C2H5OH)(CH3)]의 기인
    화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염의 형태인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의, IgE-합성-매개성 질환, 자가면역 질환, 위장관 질환 및 만성 이식 거부반응 치료용 의약 제조에 있어서의 용도.
  7. 치료상 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 IgE-합성-매개성 질환, 자가면역 질환, 위장관 질환 및 만성 이식 거부반응의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제약으로 사용하기 위한 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 1종 이상의 제약 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. - 페닐-치환된 피리미딘,
    - 페닐, 및
    - 제3의 치환기 (예를 들어, 제1항 내지 제5항에 정의된 바와 같은 R4)
    에 의해 치환된 아민의, IgE-합성-매개성 질환, 자가면역 질환, 위장관 질환 및 만성 이식 거부반응 치료용 의약 제조에 있어서의 용도.
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