MXPA04007395A

MXPA04007395A - Aminas de fenilpirimidina como inhibidores ige.

Info

Publication number: MXPA04007395A
Application number: MXPA04007395A
Authority: MX
Inventors: Woisetschlaeger Max
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2003-01-31
Publication date: 2005-06-17
Also published as: US20070281956A1; PE20030983A1; TW200302728A; US20050119255A1; BR0307379A; CN101684097A; JP2005516051A; JP4393198B2; CA2471883A1; AU2003206810B2; WO2003063871A1; EP1474146B1; US7759357B2; AR038368A1; RU2004126614A; NZ534229A; CA2471883C; CN1622807A; NO20043610L; ES2312749T3

Abstract

Una amina, la cual se sustituye por pirimidina sustituida por fenilo; y fenilo; y un tercer sustituyente y su uso como una preparacion farmaceutica.

Description

AMINAS DF FFimJ0RmiDJJ*A-COMO-Wm^ La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, por ejemplo aminas sustituidas que tienen preparación farmacéutica, por ejemplo, actividad inhibidora de la síntesis de IgE. En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula en donde es halógeno o halo(C1-4)alquilo, R2 es hidrógeno o halo(Ci-4)alquilo, R3 es halógeno o halo(C1-4)alquilo, R4 es hidrógeno, alquilo(C1-8), hidroxi(C1-6)alquilo o un grupo de la fórmula -CO-R5> -CO-(CH2)m-OR6, -CO-CO-R7, -CO-CO-OR8l -CO-N(R9Rio), ^0? £?2)?-0a÷?^ -CO-(CHR15)-0-(CH2)o-CO-Ri,, -CO-(CH2)p-0-(CH2)q-0-(CH2)r-R16, -CO-0-(CH2)s-0-CO-R17, -CO-0-(CH2)t-N(R18R19), -CO-O-(CH2)u-NH-CO-CH(NH2)-RO20, o -CO-0-(CH2)w-NH-CO-R17, en donde R5 es hidrógeno, alquilo(Ci.8), cicloalquilo(C3-8), amino, alquilamino(C1-4), di(C1-4)alquilamino, arilo o heterociclo que es un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O u S, R6 es hidrógeno, alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3.8), arilo, alquilo(C1-4) sustituido por heterociclo que es un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S, amino(C1-6)alquilo, (Ci-4)alquilamino(C1- 5)alquilo, di(C1-4)alquilamino(C1-6)alquilo, hidroxKCT. 4)alquilamino(C1-6)alquilo o un residuo de aminoácido, por ejemplo, -CH2-CH(NH2)-COOH, R7 y Ra independientemente entre sí son alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3.6), arilo o heterociclo el cual es un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, o S, Rg y Río independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo(Ci.4) o uno de R9 y Río es hidrógeno y el otro es cicloalquilo(C3.8), alqu ilo(C1 ,4), ar i I o o h eteroc i cío, -M — es — 3?µ ??(-0~^-, — -0 T2l — IR13Ri4, — ufl — aminoáe4 oi — alquiléster(Ci-4) del mismo o un d¡(C1.4)alquiléster del mismo, R12 es hidrógeno o alquilo(C -4), R13 y R14 independientemente entre sí son hidrógeno, alquiloíC^), aminoíCLeJalquilo, (C1-4)alquilamino(C -6)alquilo, á (C 4)alquilamino(Ci-6)alquilo, R15 es hidrógeno o alquilo(Ci.4), R16 es hidrógeno, alquiloíC^), carboxilo o éster carboxílico, R17 es amino(C1- )alquilo, (C1. )alquilamino(C1-4)alquilo o di(d. 4)alquilam¡no(C1-4)alquilo, R 8 es hidrógeno o alquilo(C -4), R19 es hidroxi(Ci.4)alquilo, R2o es alquilo(C1-4) o hidroxi(C1-4)alquilo, m es 0 a 4, n es 2 a 8, o es 0 a 4, p es 0 a 4, q es 1 a 8, r es 0 a 4, s es 1 a 4, t es 1 a 4, u es 1 a 6 y w es 1 a 6. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde , R es cloro o trifl oromet ilo, -R2 es hidrógeno o trifluorometilo, -R3 es cloro, fluoro o trifluorometilo, -R es hidrógeno, alquilo(Ci-4), por ejemplo, metilo, hidrox^C!. 4)alquilo, por ejemplo, hidroxietilo, o un grupo de la fórmula -CO-(CH2)m-OR6> -CO-CO-OR8, -CO-N(ReRio), -CO-(CH2)p-0-(CH2)q-0-(CH2)r-R16, -CO-0-(CH2)s-0-CO-R17, -CO-0-(CH2)t-N(R18Ri9), -CO-O-(CH2)u-NH-CO-CH(NH2)-RO20) o -CO-0-(CH2)w-NH-CO-R17, en donde R5 es hidrógeno, alquilo(C -4), cicloalquilo(C3.6), dimetilamino, fenilo o heterociclilo que es un sistema de anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene O como un heteroátomo, por ejemplo, tetrahidropiranilo, R6 es hidrógeno, alquilo(C1.4), alquilo(Ci.2) sustituido por heterociclo que es un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, u O, por ejemplo, y piperazina y pi erazina ustUui a por ejemp4a, ¾qw4o(Ci.2) o hid O-x4¾ qwk>(Ci-2); afnmofGr 4)alquilo, (C1.2)alquilamino(C1.4)alquilo, di(C1.2)alquilamino(C .4)alquilo, hidroxi(Ci-2)alquilamino(C1-2)alquilo o un residuo de aminoácido, por ejemplo, -??2-??(??2)-????, R7 y R8 independientemente entre sí son alquilo(C1-2) o fenilo, R9 y R10 independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo^.2), R11 es alquilo(Ci-2), -ORi2, -NR 3R14, un aminoácido, un alquiléster(Ci-2) del mismo o un di(Ci-2)alquiléster del mismo, preferentemente un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de alanina, feniiaianina, ácido glutámico y Usina, en donde la unión se efectúa por medio de un grupo a-amino o en el caso de por ejemplo, lisina por medio del grupo e-amino, R12 es hidrógeno o alquilo(C -2), R13 y R14 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo(C1-2), amino(C1-4)alquilo, 2)alquilamino(C1-4)alquilo, R15 es hidrógeno o alquilo(Ci-2), R16 es hidrógeno, alquilo(C1.2), carboxilo o éster carboxílico, R17 es amino(C1.2)alquilo, R18 es hidrógeno o alquilo(C1-2), R 9 es hidrox^d^alquilo, R2o es alquiloíC^) o hidroxi(Ci.2)alqu¡lo, m es O a 1 , o es-O a , p es O a 2, q es 2 a 5, r es O a 2, s es 2, t es 2, u es 1 a 3 y w es 1 a 3. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I , seleccionado del grupo que consiste en: N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-am¡na, N-[4-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-fluro-3-trifluorometil-fenil)-amina, N-[4-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amina, N-[4-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina, y N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina, en donde el grupo amina además se sustituye por R4, en donde R4 es como se define anteriormente. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en donde - Ri es . ciorjD, -R^e^Jwifógeno, — -R3 es trifluorometilo y -R es hidrógeno. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en donde -Ri es cloro, -R2 es hidrógeno, -R3 es trifluorometilo y -R4 es un grupo de la fórmula -CO-0-(CH2)2-N[(C2H5OH)(CH3)]. Si no se define de otra manera en la presente, arilo incluye fenilo. Halógeno incluye flúor, cloro, bromo. Haloalquilo incluye haloíC^. 4)alquilo, en donde halo es uno o más de halógeno, preferentemente trifluorometilo. Cicloalqu¡lo(C3-8) incluye por ejemplo cicloalquilo (C3-6). Amino incluye amino, alquilamino(C1-4) y di(Ci-4)alquilamino. El aminoalquilo incluye amino(C1-6)alquilo, por ejemplo, (C1-4)alquilamino(C1- 6)alquilo, di(C1-4)alquilamino(Ci-6)alquilo, preferentemente aminoíC!. 4)alquilamino(C1-4)alquilo disustituido, por ejemplo, dimetilo o dietilam¡no(C1-4)alquilo. Hidroxialquilamlno incluye hidroxi(C1-6)alquilo, hidroxi(C1-4)alquilamino(C1-6)alquilo> preferentemente hidroxi(Ci.3)alquilo o hidroxi(C1-2)alquilamino(Cl-2)alquilo. El aminoácido incluye todos los aminoácidos naturales y sintéticos, preferentemente a-aminoácidos, por ejemplo, alanina, fenilalanina, glicina, ácido glutámico y lisina. El aminoácido incluye uno o más de aminoácido, por ejemplo, di- o tripéptidos. El heterociclilo incluye sistemas de anillo heterociclico de 5 o 6- mijemb os que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de— N — T— o ST Preferentemente, el heterociclilo es un sistema de anillo do 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N u O. Se prefiere pirrolidina, morfolina y piperazina. Cualquier grupo puede sustituirse o no sustituirse, por ejemplo, sustituirse por grupos como convencionales en la química orgánica, por ejemplo, incluyendo grupos seleccionados de halógeno, haloalquilo, alquilcarboniloxi, alcoxi, hidroxi, amino, alquilcarbonilamino, aminoalquilcarbonilamino, hidroxialquilamino, aminoalquilamino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo que tiene 5 o 6 miembros de anillo y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S; alquilheterociclilo(Ci-4), en donde el heterociclilo q ue tiene un anillo de 5 o 6 miembros y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S; hidroxi(Ci- )alquilheterociclilo, en donde heterociclilo que tiene un anillo de 5 o 6 miembros y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O, S; carboxilo, alquilcarboniloxi(C1 -4), amino(C1.4)alquilcarboniloxi. Los compuestos proporcionados por la presente invención, posteriormente en la presente se designan como "compuesto (s) de la presente invención". Un compuesto de la presente invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo, en forma libre, en la forma de una sal, en la forma de un solvato, y en la forma de una sal y un solvato. Una sal de un compuesto de la presente invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, incluyendo una sal de metal o una sal de adición ácida. Las sales de metal incluyen, por ejemplo, sales álcali o de tierra álcali; las sales de adición ácidas incluyen sales de un compuesto de la fórmula I con un ácido, por ejemplo, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo, incluyendo ácidos-farmacéuticamente aceptables, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico. Un compuesto de la presente invención en forma libre se puede convertir en un compuesto correspondiente en la forma de una sal; y viceversa. Un compuesto de la presente invención en forma libre o en la forma de una sal y en la forma de un solvato se puede convertir en un compuesto correspondiente en forma libre o en la forma de una sal en forma no solvatada; y viceversa. Un compuesto de la presente invención puede existir en la forma de isómeros y mezclas de los mismos; por ejemplo isómeros ópticos, diasteroisómeros, conformadores de cis-trans. Un compuesto de la presente invención, por ejemplo, puede contener átomos de carbono asimétricos, y por consiguiente puede existir en la forma de enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos. Por ejemplo, un sustituyente unido a un átomo de carbono asimétrico en un compuesto de la presente invención, puede estar en la configuración R ó S, incluyendo mezclas de los mismos. La presente invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica. Cualquier compuesto descrito en la presente, por ejemplo, un compuesto de la presente invención, puede prepararse como adecuado, por ejemplo, de acuerdo a un método como convencional, por ejemplo, o según se descri be en la p resente .

Un compuesto de la presente invención, en ckir+de— el grupo amina esta sustituido por pirimidina sustituida por fenilo; y fenilo; e hidrógeno, se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, de manera análoga a, un método como convencional, preferentemente de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1 : ESQUEMA 1 por ejemplo, en donde, en un compuesto de las fórmulas I , I I y M I, i . R2. y R3 son como se definen anteriormente, y R4 es H ; y de manera opcional además reaccionando un compuesto obtenido con un reactivo apropiado para obtener un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I , en donde R4 es como se define anteriormente, pero distinto de hidrógeno; por ejemplo, reaccionando un compuesto de la fórmula I , en donde R4 es H , y los otros sustituyentes son como se definen anteriormente, con un alquilyoduro en la presencia de NaH, para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R4 es alquilo, con un bromo-hidroxialcano para obtener un compuesto de la fórmula I , en donde R4 es hidroxialquilo, con — cm — halogerraro — o — un — aritridrrdo — ere — m — ácido anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R4 es un grupo -CO-R5, en donde R5 es como se define anteriormente, con fosgeno para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R4 es -COCI y además reaccionando un compuesto obtenido con un compuesto de la fórmula a) R6-(CH2)m-OH, en donde R6 es como se define anteriormente y m es 0 para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R4 es un grupo de la fórmula -CO-(CH2)m-OR6, en donde R6 es como se define anteriormente y m es 0, b) R 7-CO-0-(CH2)s-OH, en donde R 7 y s son como se definen anteriormente para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R4 es un grupo de la fórmula -CO-0-(CH2)s-0-CO-R i7i en donde R17 y s son como se definen anteriormente, c) en donde R18, R19 y t son como se definen anteriormente para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R4 es un grupo de la fórmula -CO-0-(CH2),-N(Ri8R19), en donde R18, Ri9 y t son como se definen anteriormente, d) R20-(NH2)CH-CO-NH-(CH2)U-OH, en donde R20 y u son como se definen anteriormente para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R4 es un grupo de la fórmula -CO-0-(CH2)u-NH-CO- CH(NH2)-R20, en donde R20 y u son como se definen anteriormente, e) R17-CO-NH-(CH2)w-OH, en donde R17 y w son como se definen anteriormente para oblejier donde R1 7 y w son como se definen anteriormente, con u n compuesto de la fórmula R5-CO-CI , en donde R5 es como se define anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R4 es un g rupo de la fórmula -CO-R5, en donde R5 es como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula R6-0-(CH2)m-CO-CI , en donde R6 es como se define anteriormente para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R4 es un grupo de la fórmula -CO-(CH2)m-OR6, en donde R6 es como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula R7-CO-CO-CI, en donde R7 es como se define anteriormente para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R4 es un grupo de la fórmula -CO-CO-R7, en donde R7 es como se define anteriormente, - con un compuesto de la fórmula R8-0-CO-CO-CI , en donde R8 es como se define anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R4 es un grupo de la fórmula -CO-CO-OR8, en donde R8 es como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula (R9R1 0)N-CO-CI , en donde R9 y R1 0 son como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R4 es un grupo de la fórmula -CO- NÍRgRi o). en donde R9 y R1 0 son como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula Ri i -CO-(CH2)n-CO-CI, en donde R y n son como se definen anteriormente para obtener un compuesto de la fórmula I en donde J¾4_e_s_. un grupo _de_La_ f mula- C_CLL con un compuesto de la fórmula R -CO-íCI- Jo-O- (CHR16)-CO-CI, en donde R , R16 y o son como se definen anteriormente para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R4 es un grupo de la fórmula -CO-(CHR16)-0-(CH2)o-CO-R1 1 l en donde R , R 1 6 y o son como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula R16-(CH2)r-0-(CH2)q-0- (CH2)P-CO-CI, en donde R16, r, q, y p son como se definen anteriormente para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R4 es un grupo de la fórmula -CO-(CH2) p-0-(CH2)p-0-(CH2) r-Ri 6 , en donde R16, r, q y p son como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula CI-OC-(CH2)v-CO-CI para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R4 es un grupo de la fórmula -CO-(CH2)v-CO-CI y además reaccionando un compuesto obtenido con un aminoácido, un aminoácido éster mono(C1 -6)alquilo, un aminoácido éster di(C1 -6)alquilo o con una amina primaria o secundaria, opcionalmente conteniendo grupos amina adicionales para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R4 es un grupo de la fórmula -CO-(CH2)v-CO- aminoácido, -CO-(CH2)v-CO-aminoácido éster monoíC^^alquilo, o -CO- (CH2)v-CO-aminoácido éster di(d.6)alquilo y v es 1 a 6, preferentemente 1 a 5. Las reacciones de un compuesto de la fórmula I, en donde R4 es H, y los otros sustituyentes son como se definen anteriormente, con los reactivos apropiados, para obtener un compuesto de la fórmula I ; en donde R es como se define anieriorrmnte, pero diferente de hidrógeno, ,s_ojD_las. apropiado, por ejemplo, de acuerdo con , tal como de manera análoga a, un método convencional, por ejemplo, o como se describe anteriormente. En tales reacciones, los sustituyentes, por ejemplo, los grupos hidroxi o amina, se pueden proteger antes de la reacción y desproteger durante o después de la reacción . En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I , el cual comprende reaccionar un compuesto de la fórmula I I , en donde R, , es como se define anteriormente, y ALK denota alquilo, o cicloaiq uilo, con un compuesto de la fórmula I I I , en donde R2, y R3 son como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula I , en donde R, , R2, y R3, son como se definen anteriormente, y R4 es h idrógeno, y de manera opcional , alquilar o acilar un compuesto obtenido, por ejemplo, y desproteger los grupos, si se desea, para obtener un compuesto de la fórmula I , en donde R1 ( R2, y R3, son como se definen anteriormente, y R4 es como se define anteriormente, pero diferente de hid rógeno, y aislar un compuesto de la fórmula I obtenido de la mezcla de reacción . Cualq uier compuesto descrito en la presente, por ejemplo, un compuesto de la presente invención , se puede preparar como sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo a un método convencional , por ejemplo, o como se describe en la presente. Los compuestos de la fórmula I I y de la fórmula I I I son conocidos o se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo a un método como sea convencional, o como se describe en la presente. farmacológica in vitro e in vivo y por lo tanto son útiles como preparaciones farmacéuticas: En el curso de una respuesta alérgica, por ejemplo en las vías respiratorias, las célu las tipo 2 T-auxiliadoras (células Th2) se generan de precursores de célula T naturales que siguen la estimulación por el alérg ico presentado por las células dendríticas (DC) en la presencia de la Th2 citoquina I L-4. Estas células Th2 inducen una respuesta inflamatoria compleja en el pulmón conduciendo al i nicio y avance de asma alérgico. Las citoquinas prod ucidas por estas células Th2, que incluyen, por ejemplo, I L-4, I L-5, IL- 10 e I L-1 3, median la expansión de las células efectoras pro-inflamatorias tales como eosinofilios, basofilios , y mastocitos que se acumulan en los pulmones. Además, I L-4 e I L- 1 3 inducen a la producción de IgE mediante las célu las B . La unión de IgE a receptores de IgE de alta afinidad ( FCE R I ) sobre los mastocitos y basofilios da como resultado, siguiendo la degradación por alérg ico, la activación de las cél ulas pro-inflamatorias y la liberación de los med iadores de inflamación alérgica. En base a estas observaciones , se espera que la in hibición tanto de las respuestas inflamatorias alérgicas mediadas por célula Th2 como los efectos sobre la producción de Ig E podrían proporcionar una nueva manera de intervenir eficazmente el asma alérgico y otras enfermedades alérgicas tales como, por ejemplo, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica y rinitis alérgica. tiernos— ocaatr-ado — que IOS compuestos^ xLe la presente ir e^l fl-- eden c ta^-coTOO— moduladoxes— de-üia ióri de Dj - u ana.„ Las moléculas de superficie de célula DC conocidas por ser importantes para la interacción con los precursores de célula T naturales, tales como antígenos clase I I CD86, CD83, CD25 y HLA pueden disminuirse sobre la superficie de células dendríticas derivadas de monocito humano en el tratamiento con compuestos de la presente invención. De igual forma, la secreción de IL-6 por DC madura puede inhibirse por los compuestos de la presente invención. Las células dendríticas tratadas por compuesto muestran estabilidad deteriorada para estimular la proliferación y producción de citoquinas de células T autólogas positivas CD4. Además, hemos encontrado que los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores específicos de la síntesis de IgE. En la administración sistémica u oral, un compuesto de la presente invención puede suprimir la síntesis de la ¡nmunoglobulina, en particular la síntesis de la ¡nmunoglobulina E en los linfocitos-B, es decir, un compuesto de la presente invención puede exhibir especificidad del isotipo. Además, hemos encontrado que un compuesto activo de la presente invención no puede inhibir la proliferación de las células-B en concentraciones menores a las concentraciones necesarias para bloquear la síntesis de la IgE. Estas actividades se pueden mostrar en los siguientes ensayos. La temperatura se encuentra en grados Celsius y no son correctas. Se utilizan la siguiente abreviaturas: DC Célula dendrítica ELISA Ensay o inmunos orbente enlazado c on_e_nzima FACa sele c clón_ceiular_ activad a-pcr- i lu o esceft ia FCS suero de ternero fetal GM-CSF factor estimulante de colonia de macrófago de granulocito IgE inmunoglobulina E I L-4 interleukina-4 I L-5 interleukina-5 I L-6 interleukina-6 I L-10 interleukina-10 I MDM medio de Dulbecco modificado por Iscove KLH hemocianina de lapa de bocallave Mo-DC células dendríticas derivadas de monocito PBMC células mononucleares de sangre periférica SRBC glóbulos rojos de oveja RT temperatura ambiente Th célula T auxiliadora Th2 célula T auxiliadora tipo 2 1. Especificidad de isotipo: Inhibición de la síntesis de inmunoglobulina inducida en linfocitos-B humanos primarios, estimulada por citoquinas y anticuerpo anti-CD40. Se purifican las células mononucleares de los bazos humanos normales. La suspensión celular resultante contiene del 50 al 70 por ciento de linfocitos-B como se juzga mediante la expresión de CD 19_en_un análisis FACS Utilizando placas de minrntitiilaniñn riet fnnrin redondo de 96 cavidades (Costar) se establecen 5x104 esplenocitos en un volumen final de 200 µ?/cavidad en I DM. Después de la pre-incubación con el compuesto de prueba durante una hora, se cultivan las células para inducir la producción de IgE durante 9 días a 37°C en aire suministrado con 5% de C02 en la presencia de 50 ng/ml de IL-4 y 500 ng/ml de anticuerpo anti-CD40. Los sobrenadantes de cultivo celular se recolectan y cuantifican para IgE mediante ELISA de estructura interlaminar específica del isotipo estándar. Para la inducción de la síntesis de IgG, las células se cultivan con 100 ng/ml de IL-10 y 500 ng/ml de anticuerpo anti-CD40 durante el mismo período de tiempo antes de que se cuantifiquen los niveles de IgG en los sobrenadantes celulares mediante ELISA específico del isotipo. En estas pruebas, los compuestos activos de la presente invención inhiben la producción de IgE preferentemente sobre IgG (IgG 1 ). 2. Proliferación de célula-B Se purifican los linfocitos-B humanos normales a partir de las amígdalas removiendo las células T contaminantes con SRBC-roseta de acuerdo con M.S. Weiner ef al., Blood 42 (1973) 939. Las células B resultantes son más del 95 por ciento puras como se juzga mediante la expresión de CD19 en un análisis FACS. Utilizando placas de microtitulación de fondo redondo de 96 cavidades (Costar) se establecen 1 x105 esplenocitos en un volumen final de 200 ml/cavidad en IMDM. Después de la pre-incubación con el compuesto de prueba durante una hora, la proliferación celular se induce con 50 ng/ml de IL-4 y 5fiQ ng/ml de ant euefpG ar+t -CO 0, — D^ ié^de^4 iexíod ^JncuJDacióJi_d 37°C en aire suministrado con 5% de C02, se agrega 1 µ? de timidina tritiada y las células se cultivan por ca. 1 6 horas. Las células se recolectan sobre un filtro de nitrocelulosa y se cuantifica la radioactividad enlazada con el ADN med iante conteo de escintilación de l íqu idos. En estas pruebas, los compuestos de la presente invención inhiben la I L-4 y la proliferación de células-B med iada por el anticuerpo anti-CD40 arri ba de las concentraciones necesarias para bloquear la síntesis de IgE . 3. Modulación de los marcadores de superficie de célula PC Los monocitos sanguíneos periféricos humanos se preparan por elutriación o por selección negativa de PBMC utilizando un equ ipo comercialmente d isponible (Miltenyi). La población de monocito resultante es rutinariamente >97% positivo para CD 14 según se revisa para la pureza mediante la coloración FACS por CD 14. Los monocitos se cultivan en placas de 6 cavidades en 3x 1 06 células/cavidad en 5 mi de medio I MDM complementado con 1 % de FCS, streptomicina y g lutamina. La generación de Mo-DC inmad ura se induce al agregar 40 ng/ml de I L-4 y 1 5 ng/ml de GM-CSF por 6 d ías en la ausencia o presencia de compuestos de prueba . Después de los primeros 2 d ías, la mitad del volumen se reemplaza con medio fresco, citoq uinas y compuestos cuando son adecuados. En el d ía 6 del cultivo, los niveles de expresión de superficie de célula de CD86 y HLA-DR se mide por coloración de FACS. La maduración de DC se induce por activación de PC inmad ura í aiLque-contle ? e 20 noJmLde. GM-CSF, 1 00 U/ml de I FN-?, 20 U/ml de TN F-a y 4µ9/?t?? de anticuerpos monoclonales anti-CD40 degradados por 24 horas . Después, los niveles de expresión de superficie de célula de CD83 y CD25 se cuantificó por FACS. En estas pruebas, los compuestos de la presente invención inhiben los niveles de expresión de la superficie de cél ula de CD86, H LA-DR, CD83 y CD25. 4. Ensayo de Estimulación de célu la T autóloqa específica de antíqeno mediado por PC Mo-DC inmad uras se generan en la ausencia o presencia de los compuestos de prueba. Después, las célu las se pu lsan con 1 00 µ?/?t?? de KLH durante la noche y después se co-cultivan con células T CD4-positivas autólogas por nueve días para producir una respuesta de célula T primaria en la ausencia o presencia de compuesto de prueba . Después de lavar las células, las células T cebadas se re-estimulan con DC pulsada por KLH fresco en d iferentes proporciones de T/DC por 3 d ías sin agregar compuesto. Para las últimos 1 6 horas ^ µC de timid ina tritiada se agrega . Las células se colectan sobre un filtro de nitrocelulosa y la radioactividad unida por ADN se cuantifica por conteo de escintilación de l íq uido. En estas pruebas, los compuestos de la presente invención inhiben la proliferación de célu la T mediada por DC.

. Bxwlu ciáa-jie-citMiuia LJie-^ Los sobrenadantes de los cultivos de re-estimulación de DC/célula T (ver abajo) se tomaron después de 48 horas y se cuantificaron por GM-CSF e IL-2 por ELISA utilizando equipos comercialmente disponibles. En estas pruebas, los compuestos de la presente invención inhiben la producción de citoquina de célula T mediada por DC. 6. Determinación de estabilidad de los compuestos de la presente invención en plasma Se obtiene sangre heparinizada a partir de voluntarios humanos y a partir de ratones Balb/c. Se centrifuga la sangre obtenida durante 4 minutos a 1 3,000 rpm a temperatura ambiente (RT) para obtener plasma. A las alícuotas de plasma (1 mi), se les agregan los compuestos de prueba, es decir, los compuestos de la presente invención (1 µ? de soluciones de suministro 10 mM en DMSO o agua). Las muestras se incuban a 37°C. En varios puntos del tiempo, se toman alícuotas de 100 µ? de dichas muestras. Se agrega un estándar interno (5 µ? de una solución de 100 µg/ml de un compuesto estándar interno en metanol), seguido por 300 µ? de metanol (o acetonitrilo o acetonitrilo/HCI 1 M, como se requiera). Las muestras se centrifugan durante 5 minutos a 1 3,000 rpm. Para el análisis, se inyectan 50 µ? de los sobrenadantes obtenidos en un sistema de H PLC (HP 1090), equipado con una columna BDS Hypersil C-8 (5 µ??, 250x4.6 mm), más pre-columna (1 0x4.6 mm). Se eluye la columna ¡socráticamente a 55°C y a una velocidad de flujo de 1.5 mm/min con mezclas de acetonitrilo y 1 0 mM de (NH4)2S04, pH de 2.7; el 65% para diferentes sustancias. El análisis de los compuestos específicos, puede requerir de un sistema de HPLC diferente, por ejemplo, columna: Zorbax Extend C18 (3.5 µ?t?, 150x4.6 milímetros); pre-columna: Hypersil BDS, C-8 (5 µ?t?, 10x4.6 milímetros); RT; contenido de acetonitrilo del solvente: 65%. Se lleva a cabo la detección de UV a 277 nm. Para la calibración, se espigan las muestras de plasma con un compuesto de la Fórmula I, en donde R4 es hidrógeno, o con un compuesto de la fórmula I en donde R4 es como se define anteriormente, pero diferente a hidrógeno; tanto en el rango de 0.5 a 20 µ?, como estándar interno. Las concentraciones absolutas se calculan utilizan estas fijaciones de calibración. En estas pruebas de determinación hemos encontrado que, un compuesto de la fórmula I, en donde R4 es como se define anteriormente, pero diferente de hidrógeno, tiene una estabilidad más baja en plasma que un compuesto de la fórmula I en donde R4 es hidrógeno. A partir de esto, se puede asumir que los compuestos de la fórmula I en donde R4 es como se define anteriormente, pero diferente de hidrógeno, se pueden considerar como profármacos de los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula I, en donde R es hidrógeno, y por otro lado, pueden establecer un principio altamente activo, por ejemplo, pueden establecer la estructura básica para la actividad sorprendente de un compuesto de la presente invención, la cual — se encontró, por ejemplo en pruebas in vivo e in vitro. — Los compuestos de kfóg r+Oy— pc^r— &<wsk) u i e n t e ^s^— pxx&d en considerar como aquellos compuestos que tienen la estructura del fármaco regular. Los compuestos de la presente invención muestran una buena solubilidad y buenos niveles de plasma después de por ejemplo, administración oral. Por consiguiente, los compuestos activos de la presente invención se indican para usarse como moduladores de función de DC e inhibidores de la síntesis de inmunoglobulina, en especial como inhibidores de la síntesis de IgE, y son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por IgE, en particular enfermedades alérgicas mediadas por IgE, por ejemplo, enfermedades mediadas por la expresión de IgE, tales como dermatitis atópica, en particular en niños, urticaria, en particular urticaria aguda, asma alérgico, rinitis alérgica, alergias a alimentos, conjuntivitis alérgica, fiebre de heno, penfigoide buloso, y sensibilización industrial. Además, estos compuestos se indican en otras enfermedades en las cuales las condiciones inflamatorias juegan un papel patológico principal, tales como enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus sistémico eritematoso, psoriasis y artritis reumatoide) y enfermedades gastrointestinales (por ejemplo, enfermedad de Chron) y rechazo crónico de transplantes. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una amina, la cual se sustituye por fenil-pirimidina sustituida; y un tercer sustituyeme por ejemplo, un compuesto de la presente invención, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por síntesis de IgE, enfermedades autoinmunes, enfermedades gastrointestinales y rechazo crónico de transplantes. Un tercer sustituyente por ejemplo, incluye un grupo R4 como se define anteriormente. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en donde los sustituyentes a R4 son como se definen anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por síntesis de IgE, enfermedades autoinmunes, enfermedades gastrointestinales y rechazo crónico de transplantes. Para los usos anteriores, las dosificación a utilizarse variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto particular empleado, del modo de administración y del tratamiento deseado. Sin embargo, en general se pueden obtener resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso del cuerpo del animal, adecuadamente dados en dosis divididas de dos a cuatro veces al día. Para la mayoría de los mamíferos superiores, la dosificación diaria total es de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 2000 mg, administrados de manera conveniente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosificación unitaria comprenden, por ejemplo., de a roximadamente 17.5 oig^a^a o iinada ri-e ni e_ 100 Q mg-r del — compuesto — en mezcla con cuando — ráenos ua — xcipiente farmacéuticamente aceptable sólido o líquido, por ejemplo, vehículo o diluyente. Un compuesto de la presente invención se puede administrar de manera similar a los estándares conocidos tales como glucocorticoides y antihistamínicos para utilizarse en tales indicaciones. Se puede mezclar con vehículos y d iluyentes terapéuticamente aceptables convencionales y, de manera opcional, excipientes adicionales, y se pueden administrar, por ejemplo, de manera oral en estas formas, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas; o de manera alternativa, se pueden administrar de manera local, por ejemplo, en formas convencionales, tales como aerosoles, ungüentos, o cremas, de manera parental o intravenosa. La concentración de la sustancia, por supuesto, variará, por ejemplo, dependiendo del compuesto administrado, del tratamiento deseado, y de la naturaleza de la forma. Sin embargo, en general, se pueden obtener resultados satisfactorios en las formas de aplicación local en concentraciones de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5%, en particular de aproximadamente el 0.1 % a aproximadamente 1 % en peso. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, en la preparación de un medicamento para la terapia de enfermedades mediadas por IgE, por ejemplo, de enfermedades mediadas por la expresión IgE, enfermedades autoinmunes, enfermedades gastrointestinales, y rechazo de transplante crónico. Las_co.rn.po sicJLo_ne s f armacé u t Lea ^s_p.a a_u tiliza rs e__e_nJa_ terapia enfermedades gastrointestinales y rechazo crónico de transplantes se pueden preparar mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención junto con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un vehículo o diluyente. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por IgE, enfermedades autoinmunes, enfermedades gastrointestinales y rechazo crónico de transplantes, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, en la forma de una composición farmacéutica, a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. Un compuesto de la presente invención se puede tolerar bien, como se puede determinar de acuerdo con un método convencional. Un compuesto de la presente invención puede poseer propiedades farmacogalénicas benéficas, tales como buena solubilidad en diferentes solventes. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para utilizarse como una preparación farmacéutica, preferentemente en las indicaciones de enfermedades mediadas por IgE, enfermedades autoinmunes, enfermedades gastrointestinales y rechazo crónico de transplantes. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,^ u na_s aJ_d£_acü£iÓJi_ácid a_. o mía saLde-matal; o en forma libre; de ck al— en — la fo ma de un sálvate, Las compuestos de la presente invención en la forma de una sal muestran el mismo orden de actividad que los compuestos de la presente invención en forma libre; de manera opcional en la forma de un solvato. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto activo de la presente invención en asociación con al menos un excipiente farmacéutico, por ejemplo, veh ículo o diluyente. Tales composiciones se pueden fabricar de acuerdo con un método convencional. Un compuesto, o más de un compuesto, de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento farmacéutico de acuerdo a la presente invención solos, o en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo, tales como útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por IgE, particularmente enfermedades alérgicas mediadas por IgE, por ejemplo, de enfermedades mediadas por expresión de IgE, tales como dermatitis atópica, particularmente en niños, urticaria, particularmente urticaria aguda, asma alérgico, rinitis alérgica, alergias a alimentos, conjuntivis alérgica, , fiebre de heno, penfigoide buloso, y sensibilización industrial. Además, estos compuestos se indican en otras enfermedades en las cuales las condiciones inflamatorias juegan un papel patológico principal, tales como enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus sistémico eritematoso, psoriasis y artritis reumatoide) y enfermedades gastrointestinales (por ejemplo, enfermedad de Chron) y rechazo crónico de transplantes. Tales — o4ws-ag frtes-famiacéuiÍcam^^ ei&mplo, -ent ro i desT afl ils amín¡ca, aseomicinas, ASM9 1 , rapamicina&, Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en las cuales dos o más agentes farmacéuticamente activos se encuentran en la misma formulación; equipos, en los cuales dos o más agentes farmacéuticamente 5 activos en formulaciones separadas se venden en el mismo embalaje, por ejemplo, con instrucción para co-administración; y combinaciones libres en los cuales los agentes farmacéuticamente activos se embalan por separado, pero se dan la instrucción para la administración simultánea o secuencial. 10 En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto de la presente invención en combinación, por ejemplo, incluyendo combinaciones fijas, equipos y combinaciones libres, con uno o más agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo, con otros agentes farmacéuticamente activos por ejemplo, se seleccionan de, por ejemplo, el grupo que consiste de, esteroides, anti-histaminica, ascomicinas, ASM981 , rapamicinas. En los siguientes ejemplos, los cuales ilustran la invención, las referencias a la temperatura son en grados Celsius y no son correctas. 20 Los ejes químicos 1 H-NMR se dan en unidades delta; los valores J en Hz. Se utilizan las siguientes abreviaturas: m.p. punto de fusión; RT temperatura ambiente br. amplio -25 Ejemplo 1 N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina A) 1 -(3-cloro-fenil)-3-dimetilamino-propenona Se calienta una mezcla de 50 g de 3-cloroacetofenona y 65 mi de dimetilacetal de ?, ?-dimetilformamida a ca. 100°C por ca . 24 horas y se enfría a RT. El precipitado formado se filtra, se lava y se seca. Se obtienen 40 gramos de 1 -(3-cloro-fenil)-3-dimetilamino-propenona en forma cristalina, m.p. 72.8° . B) Carbonato de N-(4-trifluorometil-fenil)-quanidina Se agregan por goteo 1 3.75 mi de 37% de HCI acuoso a una mezcla de 1 7.5 mi de 4-trifluorometilanilina y 28 mi de agua, la mezcla obtenida se precalienta a ca. 75° por ca. 20 minutos. Se agrega por goteo a la mezcla obtenida una solución de 1 2.9 G de cianamida en 13 mi de agua a ca. 75° y se continúa agitando durante ca. 4 horas a esta temperatura. Se enfría la mezcla obtenida a RT y se agrega por goteo una solución de 9.26 gramos de Na2C03 en 43 mi de agua. Se agregan a la mezcla obtenida 140 mm de agua, y se agita la mezcla obtenida durante la noche. Se precipita un sólido, se filtra, se lava y se seca. Se obtienen 14 g de carbonato de N-(4-trifluorometil-fenil)-guanidina en forma cristalina, m.p. 125.3°. C) N-r4-(3-cloro-fenil)pirimidin-2-il1-N-(4-trifluoro-metilfenin-amina Se calienta una mezcla de 1 .5 g de 1 -(3-cloro-fenil)-3-dimetilamino-propenona, 1.7 g de carbonato de_J 4^t lüuo„m^ y- -5— ml-de n-butanol a 1-20° durante ca. 24 horas-,— la mezcla obtenida se enfría a RT, y se precipita un sólido. El precipitado se filtra, se recristaliza a partir de n-butanol. Se obtienen 1 .0 g de N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimid in-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina en forma cristalina, m.p. 201 .5° . De manera análoga a como se describe en el Ejemplo 1 , pero utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos de la fórmula: en donde R I EX, 2EX y R3EX son como se definen en la TABLA 1 de abajo y R4 Ex es H, ten iendo un punto de fusión m .p. como se define en la TABLA 1 de abajo: TABLA 1 Empezando a partir de un compuesto de la fórmula: en donde R4 es hidrógeno, el cual es el compuesto N-[4-(3- cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina, se pueden obtener los compuestos como se describe en los siguientes ejemplos 6 a 68, en donde R4 es como se define en dichos ejemplos.

Ejemplo 6 Compuesto de la fórmula 11 EX, en donde 4Ex es un grupo de la fórmula -CO-CH3 N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)- acetamida Se trata una solución de 1 .6 g de un compuesto de la fórmula 11 EX, en donde R4 es hidrógeno, y 300 mg de 4-dimetilaminopirimidina en 30 mi de piridina seca, con anhídrido del ácido acético, y se agita a 70°. A partir de la mezcla obtenida el solvente se evapora, se agrega éter de dietilo y el precipitado obtenido se remueve por filtración. Se concentra el filtrado obtenido, y el concentrado obtenido se somete a cromatografía a presión media en gel de sílice. Se obtiene N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2- il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida en forma sólida (cristalina) a partir de una mezcla de tolueno y pealanQ_en la foxma_de un polv-O-. m.- _JL2&.( 29.6°. De manera análoga al método como se describe en el Ejemplo 6, pero utilizando materias primas apropiadas, se obtienen los compuestos de la fórmula 11 Ex, en donde R4Ex es como se define en la TABLA 2 de abajo, teniendo los datos de 1H-NMR o m.p. como se definen en la TABLA 2: TABLA 2 Ejemplo 21 El compuesto de la fórmula llEX, en donde R4EX es un grupo de la fórmula: Éster 3-((S)-2-tert.-butoxicarbonilamino-propionilamino)-propilo de ácido 4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-(4-trif luorometil-fenil)carbámico en la forma de una base libre y en la forma de un hidrocloruro Se tratan 0.5 g de una solución de un compuesto de la fórmula MEX en donde R4 es hidrógeno, en 30 mi de clorobenceno seco, con una solución de 0.76 mi de 20% de fosgeno en tolueno. La mezcla obtenida se agita a 130°, se enfría la solución transparente obtenida a 100°, y se agrega una solución adicional de 0.76 mi de 20% de fosgeno en tolueno. La mezcla obtenida se agita a 130°C, se enfría a 100°, y se trata con argón con el objeto de remover el exceso de fosgeno. Se agrega a la mezcla obtenida una solución de 144 µ? de éster tert-butilo de ácido [(S)-1-(3-hidroxi-propilcarbamoil)-etil]-carbámico y 130 µ? de piridina en 5 mi de clorobenceno, se agita la mezcla obtenida a 130° y se enfría a RT. Se lava la mezcla obtenida con 1N HCI acuoso, solución saturada de NaHC03, y agua salada, y se concentra. Se somete al concentrado obtenido a -cromatografía por evaporación sobre-g l-d e~s í I ice — Se-obtien-e- eí és ter— 3- ((S)-2-tert.-butQxmaj±Lonilaminn-propionilamino)-pfop-tk) — de — ácido — [4= (3- cloro-fen¡l)-p¡r¡mid¡n-2-¡l]-(4-tr¡fluorometil-fen¡l)-carbámico en la forma de un aceite. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz, RT) 5: 8.77 (d; 1 H), 7.94 (s; 1 H), 5 7.83 (d; 1 H), 7.69 (d; 1 H), 7.51 (d; 1 H), 7.50-7.38 (m; 4H), 4.35 (t; 2H), 3.16 (m; 2H), 1 .84 (m; 2H), 1 .43 (s; 9H). Se agitan 276 mg de una solución de éster de 3-((S)-2-tert.- butoxicarbonilamino-propionilamino)-propilo de ácido [4-(3-cloro-fenil)- pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-carbámico en ácido trifluoroacético 10 durante ca. 2 horas. A partir de la mezcla obtenida el solvente se evapora y el residuo de la evaporación se disuelve en éter de dietilo. Se trata la mezcla obtenida con HCI en éter de dietilo. Se precipita el éster 3-((S)-2- tert.-butoxicarbonilamino-propionilamino)-propilo de ácido [4-(3-cloro- fenil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-carbámico en la forma de un 15 hidrocloruro, se filtra, se lava y se seca, m.p. : 54.6-54.8°C. De manera análoga al método descrito en el Ejemplo 21 , pero utilizando las materias primas apropiadas, se obtienen los compuestos de la fórmula l lEx, en donde R4EX es como se describe en la TABLA 3 de abajo, teniendo los datos 1 H-NMR o m.p. como se definen en la TABLA 3: on TABLA 3 2& 1 H-NMR fdr-DM SOV 8 85 fd - 1 H) 8.23 (br; 2H), 8.14 (m; 1 H), 8.1 0 (m; 1 H), 8.06 (d; 1 H), 7.76 (d; 2H) 31 7.64 (m; 1 H), 7.59 (t; 1 H), 7.49 (d ; 2H), 4.28 (m; 2H), 4.12 (m; 2H), 4.07 (q , 1 H), 1 .93 (m; 2H), 1 .34 (d ; 3H) En la TABLA 3 los datos del m.p. o 1 H-NMR, son los datos de los compuestos de los Ejemplos 22 a 28, 29a y 30 en la forma de hidrocloruros, por ejemplo 29b en la forma del besilato y por ejemplo 31 en la forma del trifluoroacetato.

Ejemplo 32a Compuesto de la fórmula llEX, en donde R4EX es un grupo de la fórmula: Ester de 2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etilo de ácido [4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometilfenil)-carbámico en la forma de un hidrocloruro Se tratan 0.5 g de una solución de un compuesto de la fórmula | |EX, en donde R4 es hidrógeno, en 30 mi de clorobenceno seco, con una solución de 0.76 mi de 20% de fosgeno en tolueno. Se agita la mezcla obtenida a 130°, se enfría la solución transparente obtenida a 100°, y se agrega una solución adicional de 0.76 mi 20% de fosgeno en tolueno. La mezcla obtenida se agita a-tao^ , se enfría a 100°, y se trata con argóTT trata a RT con 0.675 mi de una solución de 2-[(2-hid roxi-etil)-metil-amino]- etanol en 5 mi de clorobenceno, y se agita a 130°, se enfría a RT y se concentra al vacío. El residuo obtenido de la concentración se d isuelve en acetato de etilo y se lava con solución acuosa saturada de NaHC03 y agua salada . Se trata la capa orgánica obtenida con ácido acético, la mezcla obtenida se concentra en vacío, y el concentrado obtenido se somete a cromatografía . El éster 2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etilo del ácido [4-(3- cloro-fenil)-pirimidin-2-i l]-(4-trifluorometil-fenil)-carbámico en la forma de un acetato obtenido, se disuelve en éter de dietilo y se trata con HCI en éter de dietilo. Se precipita (se cristaliza) el éster 2-[(2-hidroxietil)- metilam¡no]-etilo del ácido [4-(3-cloro-fenil)-pirim¡din-2-il]-(4-trifluorometil- fenil )-carbámico e n la forma de un hidrocloruro, se filtra , se lava y se seca , m.p. : 145.9- 147.7°C. De manera análoga al método descrito en el Ejemplo 32a , pero utilizando las materias primas apropiadas, se obtienen los compuestos de la fórmula l lEx, en donde R4 Ex es como se describe en la TABLA 4 de abajo, teniendo los datos de 1 H-N M R o m.p. como se define en la TABLA 4: TABLA 4 Ejemplo R4EX m.p./' H-N M R 32b Como en el ejemplo 32a 1 1 9.5° 32c Como en el ejemplo 32a 190.2-1 90.7° 32d Como en el ejemplo 32a 66.5-77.2° 32e Como en el ejemplo 32a 134.1 -1 35.5° 32f Como en el ejemplo 32a 130.4-1 32.5° 33 -CO-0-CH2-CH3 68.3-69.2° En la TABLA 4 los datos del m.p. o 1 H-N MR de los Ejemplos 33, 37 y 40 son los datos de los compuestos en forma de base libre, los datos del m. p. o 1 H-NMR de los Ejemplos, 34, 35, 36, 38 y 39 son los datos de los compuestos en la forma de hidrocloruros, el m. p. de ejemplo 32b a 32f) 32e) p-toluenosulfonato y 32f)besilato.

Ejemplo 41 El compuesto de la fórmula ????> en donde R4EX es -CH3 [4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-metil-(4-trifluorometil-fenil)-amina Una solución de 160 mg de un compuesto de la fórmula llEx en donde R4 es hidrógeno, en 4 mi de dimetilformamida seca, se trata con NaH, la mezcla obtenida se agita a 100°, se enfría a RT, y se trata con 57 µ? de yoduro de metilo. La mezcla obtenida se agita durante la noche a RT. A partir de la mezcla obtenida, se filtra un precipitado, y el filtrado obtenido se concentra al vacío. El residuo obtenido de la concentración se somete a cromatografía de flash sobre gel de sílice. La [4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-metil-(4-trifluorometil-fenil)-amina obtenida se precipita a partir de n-pentano en la forma de un sólido, se filtra y se seca. La estructura se confirma mediante los datos de 1H-NMR. De manera análoga al método descrito en el Ejemplo 41, pero utilizando las materias primas apropiadas, se preparan los compuestos de la fórmula 11 EX > en donde R4E es CH3.

Ejemplo 42 1H-NMR: 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H); 7.49 (d, 1H); 3.59 (s, 3H).

Ejemplo 43 R4EX es -CO-N(CH3)2 Una mezcla de 0.5 g de N-[4-(3-cloro-fenil}-pirim+din-2-il]-N-(4 tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-amlü£L 86 mg de HaH, 0,4 mi de ?-,-?- dimetilcarbamoilcloruro en 5 mi de ?,?-dimetilformamida se calienta por 4 horas a 80°. El solvente se evapora y se agrega etilacetato a un residuo obtenido. Después de lavarse y secarse un concentrado obtenido se cromatografía en gel de sílice y el producto se obtiene, m.p. 143° Ejemplo 44 Una mezcla de 1 g de N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4- trifluorometil-fenil)-am¡na, 1.98 mi de cloruro de éster de monometilo de ácido glutárico, 1.1 mi de piridina y 10 mg de dimetilaminopiridina en 25 mi de tolueno se calienta. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con 0.01 N HCL ac frío, bicaronato ac. y agua salada. La fase orgánica se seca, el solvente se evapora y el producto se obtiene. (d6-DMSO, 500 MHz, RT): 8.83 (d, J=5.2, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H); 8.10-8.07 (m, 1H); 8.02 (d, J=5.2 1H); 7.79 (d, J=8.5, 2H); 7.65-7.62 (m, 1H); 7.57 (t, J = 7.8, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 H); 8.53 (s, 3H); 2.84 (t, J=7.3, 2H); 2.38 (t, J=7.5, 2H); 1.89 (quinteto, J=7.3, 2H). De manera análoga como se describe en el ejemplo 44 pero utilizando la materia prima apropiada, se obtienen los compuestos de la fórmula I, en donde R4EX es como se describe en la TABLA 5 de abajo, teniendo H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz, RT, al menos que se de otra forma) en la TABLA 5~ — TABLA-5 Ejemplo 49a •4Ex es O^iJLrleJlaQH-aOuc^xx^^ 4.5 de N-[4-(3-cloro-fenil)-pirim¡din-2-¡l]-N-(4-trifluorometil-fen¡l)-amina en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Un precipitado formado se filtra y el solvente se evapora. El residuo de evaporación obtenido se filtra y un filtrado obtenido se acidifica en pH 2 con 0.1 N de HCl y se extrae con etilacetato. La fase orgánica se lava y se seca y el solvente se disuelve para dar un sólido. La cristalización de una mezcla de diclorometano y pentano da como resultado el producto, m.p.: 138.6°C. 1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz, RT): 12.01 (br, 1H); 8.83 (d, J=5.2, 1H); 8.10 (m, 1H); 8.09-8.07 (m, 1H): 8.01 (d, J = 5.4, 1H); 7.78 (d, J=8.7, 2H); 7.63-7.61 (m, 1H); 7.56 (t, J = 7.8, 1H); 7.47 (d, J = 8.7, 2H); 2.84 (t, J=7.5, 2H); 2.29 (t, J=7.4, 2H); 1.87 (quinteto, J=7.3, 2H).

Ejemplo 49b 40 mg de hidróxido de calcio se agregan a una mezcla de 0.5 g de un compuesto del ejemplo 49a, 11 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de agua. Una mezcla obtenida se agita por unos pocos minutos y se deja a RT. Los cristales separados se filtran y se lavan con isopropanol frío para dar la sal de calcio de un compuesto del ejemplo 49a. 1H NMR (de-DMSO, 400 MHz, RT); 8.83 (d, J=5.3); 8.00 (d, J=5.3); 7.78 (d, J=8.5); 7.45 (d, J = 8.3); 2.78 (t, J=7.5); 1.99 (t, J=7.3); 1.8 (m). De manera análoga como se describe en el ejemplo 49a pero utilizando la materia prima apropiada, se obtienen los compuestos de la fórmula I, en donde R4FX es como se__descj bfi— e.n_laJ!ABLA-6 de-a a jeT teniendo 1H-NMR ( d 6- D M3_CL— 5 hL_ J¾T _)^_m . ?,^? mo-se-def ine-en-la- TABLA 6: TABLA 6 Ejemplo 54 1 .97 mi de amina düsopropiletilo se agregan por goteo a una mezcla de 2 g de N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina, 1 .21 mi de cloruro de succinilo y 10 mg de dimetilaminopiridina en CH2CI2. La mezcla se agita a RT, se enfría y 2 g de hidrocloruro de éster metilo de L-alanina se agregan. Se agregan 3.4 mi de etilamina de diisopropilo por goteo a la mezcla y se agita más. La mezcla obtenida se diluye con etilacetato, se lava y se seca. El solvente se evapora y el producto se obtiene después de la cristalización (m.p. 170.9°C). (d6-DMSO, 500 Hz, RT): 8.83 (d, J=5.3, 1 H); 8.31 (d , J=7.0 1 H); 8.12-8.08 (m, 2H); 8.01 (d, J=5.3, 1 H); 7.79 (d, J=8.4, 2H); 7.64-7.62 (m, 1 H); 7.57 (t, J=7.9, 1 H); 7.46 (d, J=8.2, 2H); 4.24 (quinteto, J=7.2, 1 H); 3.58 (s, 3H); 3.04-2.98 (m, 2H); 2.60-2.51 (m, 2H); 1 .24 (d, J=7.3, 3H). De manera análoga como se describe en el ejemplo 54 pero utilizando la materia prima adecuada, se obtienen los compuestos de la fórmula I , en donde R4 es como se describe en la TABLA 7 de abajo, teniendo 1 H NMR (d6-DMSO, 500 MHz, RT) o m. p. como se define en la TABLA 7: XABLA-^7- Ejemplo 68 Una solución de 6.5 g de cloruro 3-[5-(2-Clorocarbonil-etox¡)- pentiloxi]-prop¡onilo en 10 ml de CH2CI2 se agrega por goteo a una mezcla de 1 g de N-[4-(3-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-amina, 10 mg de dimetilaminopiridina y 2.7 ml de etilamina de diisopropilo en CH2CI2. La mezcla obtenida se agita a RT, se enfría y se agregan acetonitrilo y agua; la mezcla se agita más. La mezcla obtenida se extrae con etilacetato. Una fase orgánica formada se lava, se seca, el solvente se elimina y el producto se obtiene. 1 H NMR (d6-DMSO, 500 MHz, RT): 8.83 (d , J=5.2, 1 H); 8.12 (t, J = 1.9, 1 H); 8.1 0 (dt, J=7.6, 1 .5, 1 H); 8.02 (d , J=5.4, 1 H); 7.79 (d , J=8.3, 2H); 7.64 (m, 1 H); 7.57 (t, J=7.9, 1 H); 7.44 (d, J=8.1 , 2H); 3.68 (t, J = 6.4, 2H); 3.51 (t, J=6.4, 2H); 3.03 (t, J=6.5, 2H); 2.39 (t, J=6.3, 2H); 1 .47-1 .39 (m, 4H); 1 .28-1 .21 (m, 2H).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula en donde es halógeno o halo(Ci.4)alquilo, R2 es hidrógeno o halo(Ci-4)alquilo, R3 es halógeno o halo(C1-4)alquilo, R4 es hidrógeno, alquilo(C1-8), hidroxi(C1-e)alquilo o un grupo de la fórmula -CO-Rs, -CO-(CH2)m-OR6, -CO-CO-OR8l -CO-N(R9R10), -CO-(CHR15)-0-(CH2)o-CO-R11, -CO-(CH2)p-0-(CH2)q-0-(CH2)r-R16, -CO-0-(CH2)s-0-CO-R17, .C0.0.(CH2) N(R18R1 s), O-C ( C 2 ) u-NH-C O-CH { N1 ? }-RO 2o , -o -CO-0-(CH2)w-NH-CO-R17, en donde R5 es hidrógeno, alquilo(Ci-8), cicloalquilo(C3-8 ) , amino, alquilamino(C1_4), di(C -4)alquilamino, arilo o heterociclo que es un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O u S, R6 es hidrógeno, alquilo(C -4), cicloalquilo(C3-8 ) , arilo, alquilo(Ci-4) sustituido por heterociclo que es un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S, aminoíC^eíalquilo, (C1 -4)alquilamino(C1 - 6)alquilo, di(C1 -4)alqu¡lam¡no(C -6)alquilo, hidroxi(C1 -6)alquilo, hidroxKCL 4)alquilamino(C1.6)alquilo o un residuo de aminoácido, por ejemplo, -CH2-CH(NH2)-COOH, R7 y R8 independientemente entre sí son alquilo(C1 -4), cicloalquilo(C3.6), arilo o heterociclo el cual es un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O, o S, R9 y R 0 independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo(C1 -4) o uno de R9 y R10 es hidrógeno y el otro es cicloalquilo(C3-8 ) , alquilo(Ci-4), arilo o heterociclo, Ri i es alquilo(C1 -4), -OR12, -NR13R14, un aminoácido, un alquiléster(C1 -4) del mismo o un di(C1 -4)alquiléster del mismo, R12 es hidrógeno o alquilo(C1 - ), R13 y R 4 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo(C1 -4), 4)alquilamino(Ci.fi)alqui Q, R15 es hidrógeno o alquilo(C1-4), R16 es hidrógeno, alquilo(C1-4), carboxilo o éster carboxílico, R17 es aminoíC^Jalquilo, (C1.4)alquilamino(C1.4)alquilo o di(Ci. 4)alquilamino(C1.4)alquilo, R18 es hidrógeno o alquilo(C1-4), R19 es hidroxi(Ci.4)alquilo, R20 es alquilo(Ci-4) o hidroxi(Ci-4)alquilo, m es 0 a 4, n es 2 a 8, o es 0 a 4, p es 0 a 4, q es 1 a 8, r es 0 a 4, s es 1 a 4, t es 1 a 4, u es 1 a 6 y w es 1 a 6.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es cloro o trifluorometilo, -R2 es hidrógeno o trifluorometilo, -R3 es cloro, fluoro o trifluorometilo, -R4 es hidrógeno, alquilo(C1-4), por ejemplo, metilo, hidroxi(CL -CO-Rs, -CO-(CH2)m-OR6, -CO-CO-OR8, -CO-N(ReRio). -CO-(CH2)n-CO-R1 1 , -C0-(CHR15)-0-(CH2)o-C0-Ri i , -CO-(CH2)p-0-(CH2)q-0-(CH2)r-R1 6, -CO-0-(CH2)s-0-CO-R1 7, -CO-0-(CH2),-N (R1 8R1 9), -CO-0-(CH2)u-NH-CO-CH(N H2)-R02o, 0 -CO-0-(CH2)w-NH-CO-R17, en donde R5 es hidrógeno, alquilo(C1 -4), cicloalquilo(C3-6) , dimetilamino, fenilo o heterociclilo que es un sistema de anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene O como un heteroátomo, por ejemplo, tetrahidropiranilo, R6 es hidrógeno, alquilo(C1 -4), alquilo(C1 -2) sustituido por heterociclo que es un sistema de anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N , u O, por ejemplo, incluyendo pirrolidina no sustituida, morfolina, y piperazina y piperazina sustituida por ejemplo, por alquilo(C1 -2) o hidroxialquilo(C1 -2); amino^. 4)alquilo, (C1.2)alquilamino(C1.4)alquilo, di(Ci-2)alquilamino(C1 -4)alquilo, hidroxi(C1 -3)alquilo, hidroxi(Ci.2)alquilamino(Ci-2)alquilo o un residuo de aminoácido, por ejemplo, -CH2-CH(NH2)-COOH, Rj_y_ Re_ ijnd ejaejidjentemente entre sí son^alq.uÍÍa C-^j-O-fenjJo,— Rr¡ — — Rro — indopondiontomonte — efrtfe — s-í — son — khróg fo — o alquilo(C1.2), R es alquilo(C -2), -OR12, -NR13R14l un aminoácido, un alquiléster(C1-2) del mismo o un di(C1-2)alquiléster del mismo, preferentemente un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de alanina, fenilalanina, ácido glutámico y lisina, en donde la unión se efectúa por medio de un grupo a-amino o en el caso de por ejemplo, lisina por medio del grupo e-amino, R 2 es hidrógeno o alquilo(d.2), R 13 y R14 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo(C1.2), amino(C1.4)alquilo, (C1-2)alquilamino(C1-4)alquilo, di(Ci. 2)alquilamino(C1-4)alquilo, R15 es hidrógeno o alquilo(C1-2), R16 es hidrógeno, alquilo(C1-2), carboxilo o éster carboxílico, R17 es amino(C1-2)alquilo, íe es hidrógeno o alquilo(Ci-2), R19 es hidroxi(C1-2)alquilo, R20 es alquilo(C1-2) o hidroxi(C1-2)alquilo, m es 0 a 1 , n es 2 a 4, o es 0 a 1 , p es 0 a 2, q es 2 a 5, r es 0 a 2, s-es-2- Hss^ u es 1 a 3 y w es 1 a 3.
3. U n compuesto seg ún la reivi ndicación 1 o 2, 5 caracterizado porque es un compuesto de la fórmula I en donde - R T es cloro, -R2 es hidrógeno, -R3 es trifluorometilo y -R4 es hidrógeno. 10
4. Un compuesto seg ún la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula I en donde -Ri es cloro, -R2 es hid rógeno, -R3 es trifluorometilo y 15 -R4 es un grupo de la fórmula -CO-0-(CH2)2-N[(C2H5OH)(CH3)] .
5. Un compuesto según cualquiera de las reivind icaciones 1 a 4 en la forma de u na sal.
6. El uso de un compuesto seg ún cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para la terapia 20 de enfermedades mediadas por síntesis de Ig E , enfermedades autoinmunes , enfermedades gastrointestinales y rechazo crón ico de transplantes.
7. Un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por la síntesis de IgE, enfermedades autoinmunes, — —25 — nf er medaée-s— g a s t ro÷n testifl-a les— y— recfraz-o— ófl+oe-de— ¾frej_ añte¾— cuy & xnátodo^ amficea<-l& administrar una cantidad tacapñuticamftnte^íej-dlv^_!-le-un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para utilizarse como una preparación farmacéutica.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en asociación con al menos un excipiente farmacéutico.
9. El uso de una amina, la cual está sustituida por: -pirimidina sustituida por fenilo; y -fenilo; y -un tercer sustituyente, por ejemplo, R4 es como se define en la reivindicación 1 a 5, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la síntesis de IgE, enfermedades autoinmunes, enfermedades gastrointestinales y rechazo crónico de transplantes.