CZ304762B6 - (R)-2-Arylpropionamidové sloučeniny, jejich použití pro výrobu léčiva, farmaceutický prostředek s jejich obsahem a způsob jejich přípravy - Google Patents

(R)-2-Arylpropionamidové sloučeniny, jejich použití pro výrobu léčiva, farmaceutický prostředek s jejich obsahem a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ304762B6
CZ304762B6 CZ2003-2310A CZ20032310A CZ304762B6 CZ 304762 B6 CZ304762 B6 CZ 304762B6 CZ 20032310 A CZ20032310 A CZ 20032310A CZ 304762 B6 CZ304762 B6 CZ 304762B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
propionamide
phenyl
isobutyl
dimethylaminopropyl
hydrochloride
Prior art date
Application number
CZ2003-2310A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032310A3 (en
Inventor
Marcello Allegretti
Riccardo Bertini
Valerio Berdini
Cinzia Bizzarri
Maria Candida Cesta
Cioccio Vito Di
Gianfranco Caselli
Francesco Colotta
Carmelo Gandolfi
Original Assignee
Dompé pha.r.ma s.p.a.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé pha.r.ma s.p.a. filed Critical Dompé pha.r.ma s.p.a.
Publication of CZ20032310A3 publication Critical patent/CZ20032310A3/cs
Publication of CZ304762B6 publication Critical patent/CZ304762B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Použití (R)-2-arylpropionamidové sloučeniny vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v popisu, pro výrobu léčiva, některé sloučeniny vzorce I, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob jejich přípravy. Sloučeniny jsou použitelné při prevenci a léčení poškození tkání v důsledku nadměrného přísunu polymorfonukleárních leukocytů (leukocyty PMN) a monocytů do míst zánětů. Popisují se zvláště R-enantiomery omega-aminoalkylamidů 2-arylpropionových kyselin vzorce I pro použití při inhibici chemotaxe neutrofilů a monocytů indukované frakcí C5a komplementu a jinými chemotaktickými proteiny, jejichž biologická aktivita souvisí s aktivací receptoru 7-TD. Některé sloučeniny vzorce I jsou duálními inhibitory jak chemotaxe neutrofilů a monocytů indukované C5a, tak i chemotaxe leukocytů PMN indukované IL-8. Sloučeniny podle řešení jsou použitelné pro léčení onemocnění ze skupiny lupénka, pemfigus a pemfigoid, revmatoidní artritida, chronické zánětlivé patologické stavy střev včetně ulcerativní kolitidy, akutní syndrom dechové nedostatečnosti, idiopatická fibróza, cystická fibróza, chronické obstrukční plicní onemocnění a glomerulonefritida.

Description

(R)-2-Arylpropionamidové sloučeniny, jejich použití pro výrobu léčiva, farmaceutický prostředek s jejich obsahem a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití (R)-2-arylpropionamidových sloučenin pro výrobu léčiv ve funkci inhibitorů chemotaxe polymorfonukleámích a mononukleámích buněk. Vynález se zvláště týká inhibitorů chemotaxe polymorfonukleámích leukocytů a monocytů indukované C5a, které se používají při léčení patologických stavů včetně lupénky, revmatoidní artritidy a poškození způsobených ischemii a reperfuzí.
Dosavadní stav techniky
Studie prováděné na zvířatech ukazují, že některé aminoalkylesterové a amidové prekurzory racemického ibuprofenu a naproxenu, zvláště některé N-(3-diethylaminopropyl)amidy, mají podstatně lepší analgetickou a protizánětlivou účinnost než rodičovské sloučeniny, ačkoli „in vitro“ bylo zjištěno, že špatně inhibují syntézu prostaglandinů. Bylo také zjištěno, že všechny tyto prekurzory s výjimkou glycinamidu, mají podstatně menší dráždivě působení na žaludeční sliznici, než jejich prekurzorové volné kyseliny (Shanbhag V. R. a další, J. Pharm. Sci, 81, 149, 1992 a tam citované odkazy 8-19).
Dalšími příklady v současnosti používaných nesteroidních protizánětlivých prekurzorů (NSAI) jsou piketoprofen [(±)2-(3-benzoylfenyl)-N-(4-methyl-2-pyridyl)propionamid] a Amtolmetin Guacil (nazývané také guajakolester tolmetinglycinamidu, Eufans). Mírná protizánětlivá aktivita, slabé vedlejší účinky a dobrá gastrointestinální tolerance se také uvádějí po řaduN-[2-(l-piperidyl)propyl]amidů některých léčiv NSAI, jako je racemický ibuprofen, indomethacin, p-chlorbenzoová kyselina, acetylsalicylová kyselina, diacetylgentisová kyselina a adamantan-l-karboxylová kyselina (Nawladonski F. a Reewuski, Pol. J. Chem., 52, 1805, 1978). Další amidy racemických 2-arylpropionových kyselin byly popsány autory S. Biniecki a další, [PL 114050 (31. 1. 1981)], H. Akguen a další, [Arzneim. Forsch., 46, 891, 1986] a autoiy G. L. Levitt a další, [Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998],
Protizánětlivé a analgetické schopnosti „in vivo“, které jsou srovnatelné a v některých případech lepší než vlastnosti prekurzorových volných kyselin, spolu se sníženým množstvím poškození žaludku, byly uváděny pro některé N-3-[(l-piperidyl)propyl]amidy racemického ketoprofenu a flurbiprofenu a pro některé Mannichovy báze získané reakcí jejich amidů s formaldehydem a sekundárními aminy jako je morfolin, piperidin, dicyklohexylamin, dimethylamin, diethylamin, dibenzylamin a dibutylamin (N. Kawathekar a další, Indián J. Pharm. Sci., 60, 346, 1998).
Mezinárodní patentová přihláška WO 00/40 088 nedávno ukázala, že pouhá konverze amidového derivátu kyseliny 2-aryloctové a/nebo 2-arylpropionové je dostatečná pro změnu selektivního inhibitoru COX-1 na selektivní inhibitor COX-2, což vysvětluje sníženou schopnost poškozovat žaludek těchto amidů, které se dlouho považovaly pouze za prekurzory NSAI.
V poslední době bylo zjištěno, že inhibice cyklooxygenázových enzymů je vlastností S enantiomeru 2-aiylpropionových kyselin samotných, spojených s částí RCoA-thioesteru podléhající biologické konverzi „in vivo“. Proto vyvolala špatná korelace mezi enzymatickou inhibicí „in vitro“ a analgetickými účinky „in vivo“, zjištěná pro některé R,S 2-arylpropionové kyseliny (Brune K. a další, Experientia, 47, 257, 1991) předpoklad, že mohou fiingovat alternativní mechanismy, jako je inhibice transkripce jaderného transkripčního faktoru kB (NF-kB) a/nebo inhibice chemotaxe neutrofilů indukovaná interleukinem 8 (IL-8).
-1 CZ 304762 B6
R enantiomery flurbiprofenu, ketoprofenu, naproxenu, thiaprofenu a fenoprofenu jsou ve skutečnosti popisovány ve WO 00/40 088 jako inhibitory aktivace transkripčního faktoru NF-kB a uváděny jako použitelné při léčení onemocnění závisejících na NF-kB (astma, tumor, šok, Crohnova nemoc a ulcerativní kolitida, arterioskleróza, atd.).
IL-8 je důležitým mediátorem zánětu a bylo ukázáno, že je silným aktivátorem chemotaxe buněk pro polymorfonukleámí neutrofily a bazofily (PMN), a T lymfocyty. Mezi buněčné zdroje IL-8 patří monocyty, PMN, endoteliální buňky, epiteliální buňky a keratinocyty, jestliže jsou stimulovány faktory, jako jsou lipopolysacharidy, IL-1 a TNF-α. Na druhé straně bylo zjištěno, že fragment komplementu C5a, navíc ke své úloze přímého mediátorů zánětu, indukuje jak syntézu IL8, tak i vysokou míru uvolňování IL-8 z monocytů. Množství IL-8 izolované z monocytů aktivovaných C5a v mononukleámích buňkách periferní krve je až lOOOnásobně vyšší než množství uvolňované ze srovnatelných počtů PMN za podobných podmínek. Proto může hrát IL-8 uvolňovaný z monocytů aktivovaných C5a významnou úlohu při expanzi a prodlužování infiltrace a aktivace buněk v místě infekce, zánětu nebo poškození tkáně (Ember J. A. a další, Am. J. Pathol., 144, 393, 1994).
Jako odpověď na imunologické a infekční děje zprostředkuje aktivace systému komplementu amplifikaci zánětlivé odpovědi jak přímým působením membrán, tak i uvolňováním řady peptidových fragmentů, obecně známých jako anafylatoxiny, vytvářených enzymatickým štěpením frakcí komplementu C3, C4 a C5. Tyto peptidy včetně C3a, C4a jsou oba tvořeny 77 aminokyselinami; Naopak C5 konvertáza štěpí frakci komplementu C5 za poskytnutí glykoproteinu C5a o délce 74 aminokyselin.
Anafylatoxiny přispívají k rozšiřování zánětlivého procesu interakcí s jednotlivými buněčnými složkami. Jejich společné vlastnosti jsou buněčné uvolňování vazoaktivních aminů a lysozomálních enzymů, kontrakce hladkého svalstva a zvýšená permeabilita cév. Navíc způsobuje C5a chemotaxi a agregaci neutrofilů, stimuluje uvolňování leukotrienů a oxidovaných kyslíkatých sloučenin, indukuje transkripci IL-1 v makrofázích a produkci protilátek.
Peptidový fragment C5a komplementu byl definován jako „kompletní“ prozánětlivý mediátor. Naopak jiné zánětlivé mediátory, jako jsou určité cytokiny (např. IL-8, MCP-1 a RANTES) jsou vysoce selektivní vůči vlastním přitahovaným buňkám, zatímco histamin a bradykinin jsou pouze slabá chemotaktická činidla. Účast C5a „in vivo “ v několika patologických stavech včetně ischemie/reperfuze, autoimunitní dermatitidy, membránové proliferativní idiopatické glomerulonefritidy, nadměrné reaktivity dýchacích cest a chronických zánětlivých onemocnění, ARDS a COPD, Alzheimerovy choroby a juvenilní revmatoidní artritidy (Ν. P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994), podporují přesvědčivé důkazy.
Z hlediska neurozánětlivého potenciálu C5a/C5a—desArg vytvářeného jak lokální produkcí komplementu, tak amyloidní aktivací v souvislosti s chemotaxi a aktivací astrocytů a mikroglií přímo indukovanou C5a, byly inhibitory komplementu navrhovány pro léčení neurologických onemocnění jako je Alzheimerova choroba (McGeer & McGeer P. L„ Drugs, 55, 738, 1998).
Proto je považováno řízení lokální syntézy frakcí komplementu za vysoce terapeuticky účinné při léčení šoku a při prevenci odmítání (mnohočetné selhání orgánů a hyperakutní odmítání štěpů) (Issekutz A. C. a další, Int. J. Immunopharmacol., 12, 1, 1990; Inagi R. a další, Immunol. Lett., 27, 49, 1991). V poslední době bylo ohlášeno, že inhibice frakcí komplementu se účastní prevence poškození nativních a transplantovaných ledvin, přičemž se bere v úvahu účast komplementu při patogenezi chronických intersticiálních a akutních glomerulámích poškození ledvin (Sheerin N. S. & Sacks S. H„ Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998).
Studie genetického inženýrství a molekulární biologie vedly ke klonování receptorů komplementu (CR) a k produkci agonistů a antagonistů CR.
-2CZ 304762 B6
Rekombinantní rozpustný receptor CR1 (sCRl), kteiý blokuje enzymy aktivující C3 a C5, byl identifikován jako potenciální prostředek pro potlačování aktivace C pro ischemické/reperfuzní poškození (Weisman H. F. a další, Science, 239, 146, 1990; Pemberton M. a další, J. Immunol., 150,5104, 1993).
Uvádí se, že cyklický peptid F-[OPdChWR] antagonizuje vazbu C5a na jeho CD38 receptor na PMN a inhibuje C5a-dependentní chemotaxi a produkci cytokinů makrofágy a neutropenii u krys indukovanou stimulací C5a a LPS (Short A. a další, Br. J. Pharmacol., 126, 551, 1999; Haynes D. R. a další, Biochem. Pharmacol., 60, 729, 2000). Uvádí se, že antagonista C5aR CGS 27913 ío a jeho dimer CGS 32359 inhibují „in vitro“ vazbu C5a na membrány neutrofilů, intracelulámí mobilizaci Ca2+, uvolňování lysozymu, chemotaxi neutrofilů a kožní edém u králíků (Pellas T. C.
a další, J. Immunol., 160, 5616, 1998).
Konečně výběr zfágových knihoven pomocí technologie exprese na povrchu fágů „phage display“ vedl k izolaci specifického antagonisty C5aR schopného snižovat zánětlivé reakce u onemocnění podmíněných imunologickými komplexy a při ischemických a reperfuzních poškozeních (Heller T. a další, J. Immunol., 163, 985,1999).
Přes jejich terapeutický potenciál prokázali pouze dva z výše diskutovaných antagonistů C5a účinnost „in vivo“, navíc je jejich použití terapeuticky omezeno jejich peptidovou povahou (Pellas T. C., Wennogle P., Curr. Pharm. Des., 10, 737, 1999).
Charakteristická akumulace neutrofilů může být pozorována u některých patologických stavů, například u vysoce zanícených a terapeuticky odolných oblastí psoriatických poškození. Neutro25 fily jsou chemotakticky přitahovány a aktivovány synergickým působením chemokinů, IL-8 aGro-a uvolňovaných stimulovanými keratinocyty, a frakce C5a/C5a-desArg produkované alternativní aktivací prostřednictvím komplementu (T. Terui a další, Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). V mnoha případech je proto velmi vhodné kombinovat inhibici chemotaxe indukovanou C5a a inhibice chemotaxe indukovanou IL-8 v jediném prostředku.
Byly již také připraveny nepeptidické sloučeniny s antagonistickými účinky na frakce komplementu, například substituované-4,6-diaminochinoliny. Bylo zjištěno, že zvláště [N,N-bis-(4amino-2-methyl-6-chinolyl)]močovina a [6-N-2-chlorcinnamoyl)-4,6-diamino-2-methylchinolin] jsou selektivní antagonisté C5R, přičemž jejich hodnota IC50 je mezi 3,3 a 12 pg/ml (Lanza T. J. a další, J. Med. Chem., 35, 252, 1992).
Některé inhibitory serinových proteáz [nafamostatmesylát (FUT 175) a některé analogy] se v poslední době uvádějí jako inhibitory aktivace komplementu i produkce C3a/C5a (Ueda N. a další, Inflammation Res. 49, 42, 2000).
Patent US 6 069 172 popisuje použití farmaceutických prostředků s obsahem amoniových solí R(-)ketoprofenu pro inhibici chemotaxe neutrofilů indukovanou IL-8.
WO 00/24 710 popisuje N-acylsulfonamidy R(-)-2-aiylpropionových kyselin jako inhibitory
IL-8-dependentní chemotaxe polymorfonukleámích leukocytů.
Dvě nedávno zveřejněné patentové přihlášky [WO 01/58 852 a WO 01/79 189] popisují určité R2-arylpropionamidy a R-2-(aminofenyl)propionamidy použitelné pro prevenci aktivace leukocytů indukované IL-8. Autoři vynálezu v nedávné době zjistili, že pouze formální redukce hetero50 aromatického kruhu některých R-2-aryl-N-(pyridyl)propionamidů způsobila významné snížení schopnosti (1 nebo 2 logaritmické řády) inhibovat chemotaxi PMN neutrofilů indukovanou IL-8. Neočekávaně bylo zjištěno, že příbuzné R-2-aryl-N-(piperidyl)propionamidy jsou silné inhibitory chemotaxe lidských PMN leukocytů a monocytů indukovaných frakcí C5a komplementu.
-3 CZ 304762 B6
Tato neočekávaná zjištění byla základem nové skupiny omega-aminoalkylamidů R-2-arylpropionových kyselin, které jsou schopné inhibovat chemotaktickou aktivitu indukovanou C5a a jinými chemotaktickými proteiny, jejichž biologická aktivita souvisí s aktivací homologů receptoru 7členné domény (7-TD) na receptoru C5a (např. receptoru C3a a receptoru CXCR2; Neote K. a další, Cell, 72, 415, 1993; Tometta M. A., J. Immunol, 158, 5277, 1997).
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je nová skupina omega-aminoalkylamidů R-2-arylpropionových kyselin a farmaceutické prostředky s jejich obsahem. Poloha „omega“ v alkylovém řetězci označuje nejvzdálenější atom uhlíku počínaje atomem N amidové skupiny, na který je tento alkyl navázán. Tyto amidy jsou použitelné při inhibici chemotaktické aktivace indukované C5a a jinými chemotaktickými proteiny, jejichž biologická aktivita souvisí s aktivací receptorů 7transmembránových domén (7-TD) homologních s receptorem C5a. Tyto amidy jsou použitelné zvláště při inhibici chemotaktické aktivace polymorfonukleámích leukocytů, monocytů a lymfocytů T indukované frakcí C5a komplementu a při léčení patologických stavů souvisejících s touto aktivací.
Podrobný popis vynálezu
Následující odstavce poskytují definici přítomných chemických skupin, které tvoří sloučeniny podle vynálezu, přičemž tyto definice platí v rámci celého popisu a nároků, pokud jiná výslovně uvedená definice neposkytuje širší význam.
Termín „alkyl“ označuje monovalentní alkylové skupiny, které mají s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady těchto termínů je možno uvést skupiny jako je methyl, ethyl, «-propyl, isopropyl, «-butyl, isobutyl, terc-butyl, apod.
„Aryl“ znamená nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku obsahující jediný kruh (např. fenyl) nebo větší počet kondenzovaných kruhů (např. naftyl). S výhodou zahrnují skupiny aryl fenyl, bifenyl, naftyl, fenantrenyl apod.
„Alkenyl“ znamená alkenylové skupiny, které mají s výhodou od 2 do 5 atomů uhlíku a jedno nebo více míst alkenylové nenasycenosti. Mezi výhodné alkenylové skupiny patří ethenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (allyl, -CH2CH=CH2) apod.
„Alkylen“, „alkenylen“, „alkinylen“ znamenají skupiny disubstituované na obou koncích. Výhodné skupiny zahrnují methylen, ethylen, propylen, apod.
„Substituovaný nebo nesubstituovaný“: pokud není definicí jednotlivého substituentu omezeno jinak, výše uvedené skupiny jako „alkyl“, „alkenyl“, „aryl“ apod. mohou být popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty zvolenými ze skupiny obsahující „Ci-C6-alkyl“, „Ci-C6-alkyl“, „aiyl“, Ci-C6-alkylheteroaryl“, „C2-C6-alkenyl“, primární, sekundární nebo terciární aminoskupiny nebo kvartémí amoniové skupiny, „acyl“, „acyloxy“, „acylamino“, „aminokarbonyl“, „alkoxykarbonyl“, „aryl“, „heteroaryl“, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, thioalkoxy, trihalomethyl apod. V rámci předkládaného vynálezu má uvedená „substituce“ znamenat také situaci, kdy sousední substituenty podléhají uzavření kruhu, zvláště při účasti vicinálních funkčních substituentů, za vytvoření např. laktamů, laktonů, cyklických anhydridů nebo cykloalkanů, ale uzavřením kruhu mohou také vzniknout acetaly, thioacetaly, aminaly, např. s cílem získat ochrannou skupinu.
„Farmaceuticky přijatelné soli“ jsou soli nebo komplexy výše uvedených sloučenin vzorce I, které si zachovávají požadovanou biologickou účinnost. Příklady těchto solí zahrnují bez omeze-4CZ 304762 B6 ní adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami (např. chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, dusičná kyselina, apod.), a soli vytvořené s organickými kyselinami jako je octová kyselina, šťavelová kyselina, vinná kyselina, jantarová kyselina, jablečná kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina, askorbová kyselina, benzoová kyselina, tannová kyselina, pamoová kyselina, alginová kyselina, polyglutamová kyselina, naftalensulfonová kyselina, naftalendisulfonová kyselina a polygalakturonová kyselina.
Příklady solí také zahrnují adiční soli vytvořené s anorganickými bázemi jako je hydroxid sodný a s organickými bázemi jako je tromethamin, L-lysin, L-arginin apod.
Předkládaný vynález poskytuje použití (R)-2-arylpropionamidové sloučeniny vzorce I
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde Ar je zvolena ze skupiny, kterou tvoří:
4-isobutyl-fenyl, 2-(2,6-dichlor-fenylamino)fenyl, 3-isopropylfenyl, 3-pent-3-yl-fenyl, 3fenoxyfenyl, 3-benzoylfenyl, 3-acetyl-fenyl; 3-[CH3-CH(OH)]-fenyl, 3-[C6H5-CH(OH)]fenyl a 3(a-methylbenzyl) fenyl,
R jeH,
X znamená:
přímý nebo rozvětvený Ci-C6 alky len, popřípadě substituovaný skupinou -CO2R3 nebo skupinou CONHR), kde Rt znamená vodík, přímý nebo rozvětvený C2-C6 alkyl nebo skupinu OR3, kde R3 znamená vodík, přímý nebo rozvětvený Ci-C6 alkyl nebo přímý nebo rozvětvený C2-C6 alkyl;
skupinu (CH2)m-B-(CH2)n, kde B je skupina CONH nebo atom kyslíku, m je celé číslo od 1 do 3 a n je celé číslo od 2 do 3;
nebo X, společně s atomem dusíku omega-aminoskupiny a s Ri tvoří kruh zvolený ze skupiny 1methyl-piperidin-4-yl a 1,5-tropan-3-yl;
Ri a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, skupina přímý nebo rozvětvený Ci-Cé alkyl, hydroxy-C2-C3 alkyl;
nebo Ri a R2 společně s atomem N, na který jsou navázány, tvoří 3 až 7členný heterocyklický kruh vzorce II (Π),
-5CZ 304762 B6 kde p je celé číslo od 0 do 3, Y znamená jednoduchou vazbu, skupinu CH2, O, S, nebo N-R<., kde Rc je H nebo C1-C4 alkyl, nebo, Rj je jak definováno výše, R2 znamená skupinu vzorce lil:
NHRb kde Ra je H a Rb je vodík, skupina hydroxy, C1-C4 alkyl, nebo NRdRe, kde Rd a Re jsou každá nezávisle H, C1-C4 alkyl, nebo Ra a Rb společně s atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří 5 až 7členný heterocyklický kruh;
nebo uvedená sloučenina je zvolená ze skupiny (R)-2-(3-isobutyl)fenyl-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid a (R),(R',S')-2-[3-(alfa-hydroxy-alfa-methylbenzyl)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid, pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění zvoleného ze skupiny, kterou tvoří lupénka, pemfigus a pemfigoid, revmatoidní artritida, střevní chronické zánětlivé patologie, syndrom akutní dechové nedostatečnosti, idiopatická fibróza, cystická fibróza, chronické obstrukční plicní onemocnění a glomerulonefritida, nebo pro prevenci a léčení poškození způsobeného ischemií a reperfuzí.
Ve výhodném provedení se poskytuje použití definované výše, kde Ri a R2 jsou skupiny odlišné od vodíku.
V dalším výhodném provedení se poskytuje použití definované výše, kde X je přímý C2C4 alkylen.
V dalším výhodném provedení se poskytuje použití definované výše, kde sloučenina vzorce I je zvolena ze skupiny, kterou tvoří:
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid ajeho hydrochloridová sůl; (R)-2-(4-isobutylfenyl 1 )-N-(3-piperidin-1 -yl)propyl)propionamid hydrochlorid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(4-dimethylaminobutyl)propionamid hydrochlorid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(3-aminopropyl)propionamid hydrochlorid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-3-(N-morfolinylpropyl)propionamid ajeho hydrochloridová sůl; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(2-dimethylaminoethyl)propionamid;
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)ethyl]propionamid hydrochlorid;
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-(exo-8-methyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)propionamid ajeho hydrochloridová sůl;
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(3-N-thiomorfolinylpropyl)propionamid ajeho hydrochloridová sůl;
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-( 1 -methy l-piperidin-4-yl)propionamid hydrochlorid;
(R)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-[2-(dimethylamino)ethylaminokarbonylmethyl]propionamid hydrochlorid;
-6t rw i , · Iv :
(R),(S)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(l-karboxy-2-dimethylaminoethyl)propionamid a jeho sodná sůl;
(R),(S')-2-(4-isobutyl)fenyl-N-[( l-karboxy-4-piperidin-l-yl)butyl]propionamid a jeho sodná sůl;
(R),(S)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-( l-karboxy-4-aminobutyl)propionamid;
(R)2[2-(2,6-dichlorfenylamino)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R),(R',S')-2-[3-(a-methylbenzyl)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-(3-isopropyl)fenyl-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-[3-(pent-3-yl)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
ío (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(3-guanidylpropyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
(R)-2-{4-isobutylfenyl)-N-[(3-hydroxyguanidyl)propyl]propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[(3-aminoguanidyl)propyl]propionamid a jeho hydrochloridová sůl; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-[3-(imidazolin-2-yl)aminopropyl]propionamid;
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-[(N-methyl,N-(2-hydroxyethyl)aminoethoxy]propionamid;
(R),(S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-( l-karboxy-5-aminopentyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
(R)-2-(3-benzoyl)fenyl-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-(3-isobutyl)fenyl-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-[(4-isobutyl)fenyl)]-N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
(R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxybenzyl)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxyethyl)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-{4-isobutyl)fenyl-N-[3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)aminopropyl]propionamid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-[(N-morfolmyl)ethyl]propionamid hydrochlorid.
V dalším výhodném provedení se poskytuje použití definované výše, kde sloučenina vzorce I je zvolena ze skupiny, kterou tvoří:
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-2V-(3-dimethylammopropyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl; (R)—2—(4—i sobutyl fenyl)—TV—(3—p i per i d i η-1 -yl)propy l)propionamid hydrochlorid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-JV-(4-dimethylaminobutyl)propionamid hydrochlorid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-2V-(3-aminopropyl)propionamid hydrochlorid;
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-jV-3-(N-morfolinylpropyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-jV-(2-dimethylaminoethyl)propionamid;
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-/V-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)ethyl]propionamid hydrochlorid;
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-2V-(exo-8-methyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-ÍV-(3-N-thiomorfolmylpropyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-jV-(l-methyl-piperidin-4-yl)propionamid hydrochlorid;
-7CZ 304762 B6 (R)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-[2-(dimethylamino)ethylaminokarbonylmethyl]propionamid hydrochlorid;
(R),(S)-2-(4-isobutyl)fenyl-2V-( l-karboxy-2-dimethylaminoethyl)propionamid a jeho sodná sůl;
(R),(S')-2-(4-isobutyl)fenyl-V-[(l-karboxy-A-piperidin-l-yl)butyl]propionamid a jeho sodná sůl;
(R),(S)-2-(4-isobutyl)fenyl-lV-(l-karboxy-4-aminobutyl)propionamid;
(R)2[2-(2,6-dichlorfenylamino)fenyI]-N-(3-dimethyIaminopropyl)propionamid;
(R),(R',S')-2-[3-(oí-methylbenzyl)fenyl]-A'-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-(3-isopropyl)fenyl-7V-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-[3-(pent-3-yl)fenyl]-7V-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-2V-(3-guanidylpropyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-V-[(3-hydroxy-guanidyl)propyl]propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-V-[(3-amino-guanidyl)propyl]propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-V-[3-(imidazolin-2-yl)aminopropyl]propionamid;
(R)-2-(4-isobutyl)-fenyl-jV-[(V-methyl,7V-(2-hydroxyethyl)aminoethoxyjpropionamid;
(R),(S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-V-( l-karboxy-5-aminopentyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
(R)-2-(3-benzoyl)fenyl-V-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-(3-isobutyl)fenyl-/V-(3-diniethylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-[(4-isobutyl)fenyl)]-V-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
(R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxybenzyl)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxy-a-methylbenz)fenyl]-V-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxyethyl)fenyl]-V-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-AL[3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)aminopropyl]propionamid;
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-2V-(N-morfolinyl)ethyl]propionamidhydrochlorid.
Další provedení vynálezu se týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle výše uvedeného seznamu jakožto účinnou složku ve směsi s nosičem.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy (R)-2-arylpropionamidových sloučenin podle výše uvedeného seznamu, zahrnují reakci sloučeniny vzorce V s aminem vzorce VI
CH
AT (V)
H-N-X-N
f» , -w v*. » »..(»,.<» ·»·? K. kde AT je zbytek aktivující karboxy skupinu R-2-arylpropionové kyseliny, a Ar, X, Ri a R2 mají význam odpovídající připravovaným sloučeninám.
Příprava sloučenin vzorce I byla prováděna známými způsoby, jako je reakce aktivované formy 5 R-2-arylpropionové kyseliny vzorce V
s aminem vzorce VI £ R
I ZK1
H-N-X-N ^2 za neracemizujících podmínek, s výhodou v přítomnosti molámího přebytku báze, kde:
AT je zbytek aktivující karboxylovou skupinu. Příklady aktivovaných forem 2-aiylpropionových kyselin vzorce (V, AT = OH) jsou chloridy (AT = Cl), imidazolidy (AT = 1-imidazol), fenolestery jako je p-nitrofenol (AT = p-NO2-C6H4O-) nebo aktivované formy získané reakcí v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBZ) nebo karbodiimidu, například dicyklohexylkarbodiimidu.
Ar, R, X, Ri a R2 jsou jak definováno výše, v případě potřeby chráněné.
Reakce aktivované formy 2-arylpropionové kyseliny vzorce V s chráněným aminem vzorce VI se obvykle provádí při teplotě laboratoře, s použitím běžných protických nebo aprotických roz25 pouštědel a/nebo jejich směsí, s výhodou bezvodých rozpouštědel, například esterů jako je methylacetát, ethylacetát, ethylformát, nitrilů jako je acetonitril, lineárních nebo cyklických etherů jako je ethylether, sulfolan, dioxan, tetrahydrofuran, amidů jako je dimethylformamid, formamid, halogenovaných rozpouštědel jako je dichlormethan, aromatických uhlovodíků jako je toluen, chlorbenzen nebo heteroaromatických uhlovodíků jako je pyridin a pikolin. Tyto reakce se mohou provádět v přítomnosti báze, s výhodou jsou anorganické báze uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je např. jemně mletý uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný a uhličitan hořečnatý a/nebo vápenatý.
Získané chráněné amidy se mohou konvertovat na amidy vzorce I odštěpením ochranných skupin a případných přítomných esterových skupin. Zvláště výhodným esterem tohoto typuje allylester, který se může odstraňovat za vysoce selektivních podmínek, např. přenosem allylové skupiny na molekulu morfolinu, která v přítomnosti Pd(0) jako katalyzátoru, působí jako přenašeč H a jako nukleofilní akceptor, postupem popsaným v J. Org. Chem., 54, 751, 1989.
Amidy vzorce I, kde R2 znamená skupinu vzorce lila, mohou být připraveny reakcí primárních a sekundárních aminů vzorce I s isothioureidem nebo odpovídajícími isothiouroniovými solemi vzorce lila
-9CZ 304762 B6
NHRb kde Alk znamená C]-C3-alkyl a Ra a Rb jsou jak definováno výše.
Příprava hydroxyisothiomočovin vzorce lila, kde Ra je OH a Rb je H, se popisuje v Bemd Clement, Arch. Pharm. (Wheineim) 319, 968 (1986); další sloučeniny vzorce lila jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny obvyklými metodami alkylace v bazickém prostředí odpovídajících přímých a/nebo cyklických thiomočovin a thiosemikarbazidů. Sloučeniny vzorce lila se izolují jako isothioroniové soli a mohou reagovat s aminy vzorce Ie podle způsobu popsaného v Bodansky M. a další, J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964. Alternativně, se přidá přebytek rozpouštědla jako je ethylacetát (AcOEt) k vodnému roztoku nebo suspenzi isothiouroniové soli vzorce lila a za důkladného míchání se sůl neutralizuje přidáním ekvivalentního roztoku báze (NaOH N, uhličitan draselný N), za získání odpovídajícího isothioureidu.
(Ia), kde Ari, Ar2, X, R, Ri a R2 mají výše uvedené významy, mohou podléhat redukci fenonové karbonylové skupiny za poskytnutí diastereoizomemího páru R', S' alkoholů, které mohou být popřípadě děleny frakční krystalizací a/nebo preparativní chromatografií za poskytnutí jednotlivých diastereoizomerů vzorce lb
db).
Byla přijata konvence, podle které bude mít absolutní konfiguraci S' nejpolámější diastereoizomer.
Sloučeniny vzorce I mohou být převedeny na farmaceuticky přijatelné soli převedením bazických nebo kyselých skupin přítomných vjejich strukturách na soli použitím odpovídajících farmaceuticky přijatelných kyselin nebo bází. Příklady solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi jsou soli s kovy alkalických zemin nebo alkalickými kovy, s výhodou lithium, sodík a hořčík, nebo s organickými bázemi jako je tromethamin, D-glukosamin, lysin, árginin.
Sloučeniny vzorce I se obecně izolují ve formě svých adičních solí s organickými i anorganickými farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Příklady těchto kyselin jsou kyselina chlorovodíková,
-10CZ 304762 B6 dusičná, sírová, fosforečná, mravenčí, octová, trifluoroctová, propionová, maleinová a jantarová, malonová a methansulfonová, D- a L-vinná.
R enantiomery 2-arylpropionových kyselin vzorce Va
kde Ar je jak definováno výše, jsou slabé inhibitory cykloxygenáz, a obvykle jsou známé. 10 Kyseliny vzorce Vb
kde
Arb je fenyl mono- a polysubstituovaný popřípadě substituovanou skupinou hydroxy, merkapto, Ci-C3-alkoxy, Ci-C3-alkylthio, chlor, fluor, trifluormethyl, nitro, amino, popřípadě substituovaný Ci-C7-acylamino; a φ znamená atom vodíku; přímý nebo rozvětvený C]-C5 alkylový, C2-C5-alkenylový nebo C2C5-alkinylový zbytek skupiny Ci-C3-alkoxykarbonyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, chinolin-2-yl; skupinu C3-C6-cykloalkyl; 2-furyl; 3-tetrahydrofuryl; 2-thienyl; 2-tetrahydrothifenyl nebo zbytek vzorce IVc
A-(CH2)q- (IVc), kde A znamená skupinu Ci-C5-dialkylamino, skupinu Cj-Cg-Talkanoyl, cykloalkanoyl, arylalkanoylj-Ci-Cs-alkylamino, například dimethylamino, diethylamino, methyl-N-ethylamino, acetyl-N-methylamino, pivaloyl-N-ethylamino; 5- až 7členný monocyklický kruh s obsahem dusíku popřípadě obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby a další heteroatom oddělený alespoň dvěma atomy uhlíku od atomu N, za vytvoření například skupiny 1-pyrrolidino, 2,5-dihydropyrrol-l-yl, 1-pyrrol, 1-piperidino, l-piperazino-4-nesubstituovaný nebo 4-substituovaný (methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, benzyl, benzhydryl nebo fenyl), 4morfolino, 4-3,5-dimethylmorfolino, 4-thiomorfolino; nebo alternativně, zbytek vzorce IVd
kde Rg znamená atom vodíku, Ci-C3-alkyl nebo zbytek Ci-C3-alkanové kyseliny;
-11 CZ 304762 B6 q je nula nebo celé číslo 1, se získávají alkylací polysubstituovaných 2-fenylpropionových kyselin v poloze ortho nebo meta nebo para, perfluorbutansulfonátovou skupinu použitím stannanů, jak bude popsáno dále.
Sloučeniny vzorce Vb se popisují v mezinárodní patentové přihlášce WO 01/58 852. Mezi výhodné prekurzory amidů vzorce 1 patří zvláště kyselina 2—[3 '-isopropyl)fenyl]propionová, 2[3 '-(a-methyl)benzyl)fenyl]propionová a 2—[3 '-(3-isopentyl)fenyl]propionová.
Každá kyselina 2-arylpropionová se může připravit úplnou a stereospecifíckou syntézou nebo konverzí racemátu na jednotlivé enantiomery po konverzi na 2-aryl-2-propylketeny, jak se popisuje vLarse R. D. a další, J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989, a Myers A. G., tamtéž, 119, 6496, 1997. Stereoselektivní syntéza 2-arylpropionových kyselin se obecně směruje na S enantiomeiy, ale může se snadno upravit pro získání R enantiomerů vhodným výběrem chirální pomocné látky. Použití arylalkylketonů jako reakčních činidel při syntéze a-arylalkanových kyselin se popisuje například v Β. M. Trošt a J. H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2926, 1978; arylace Meldrumových kyselin se popisuje vJ. T. Piney a R. A. Rowe, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980; použití kyseliny vinné jako chirální pomocné látky se popisuje v G. Castaldi a další, J. Org. Chem., 52, 3019, 1987; použití α-hydroxyesterů jako chirálních činidel se popisuje v R. D. Larsen a další, J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989 a US 4 940 813 a tam uvedených odkazech.
Způsob výroby 2-(2-OH-fenyl)propionových kyselin a jejich esterů se popisuje v italském patentu No. 1,283,649. Otestovaný a účinný způsob přípravy R enantiomeru (R,S)-2-(5-benzoyl2-acetoxy)propionové kyseliny a kyselin vzorce (Vb) popsaný výše se skládá z konverze chloridů uvedených prop-l-ketenových kyselin reakcí s terciárním aminem, jako je dimethylethylamin, a následné reakce ketenu s R(—)-pantolaktonem, za získání esterů R-enantiomerů uvedených kyselin s R-dihydro-3-hydroxy—4,4-dimethyl-2(3H)-furan-2-onem. Následná saponifikace esteru LiOH poskytne odpovídající volnou kyselinu.
Obecný postup přípravy R(-)-2-arylpropionových kyselin vzorce Vb zahrnuje reakci hydroxyarylketonů vzorce Ve mono nebo polysubstituovaných perfluorbutansulfonylfluoridem za získání perfluorbutansulfonových esterů vzorce Vd, kde n znamená celé číslo od 1 do 9.
HO
(Vc),
Sloučeniny vzorce Vd se zpracují Willgerodtovým přeuspořádáním za získání, po esterifikaci a methylaci na alfauhlíku, arylpropionových derivátů vzorce Ve, kde n znamená celé číslo od 1 do 9 a R3 znamená Ci-C4 alkyl nebo a C2-C4 alkenyl.
- 12CZ 304762 B6
O,
V/ /S\ /Ar
CF3(CF2)n (Ve)
Sloučeniny vzorce Ve se ponechají reagovat s vhodným tributylstannanem vzorce Bu3SnRs, kde R5 znamená přímý nebo rozvětvený C2-C6 alkyl, přímý nebo rozvětvený C2-C6 alkenyl nebo pří5 mý nebo rozvětvený C2-C6 alkinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný arylovou skupinou, za získání odpovídajících (R,S)-2-arylpropionátů vzorce Vf.
.Ar
R4 (v«
Alkenylové nebo alkinylové skupiny mohou být hydrogenovány za katalytických hydrogenačních podmínek, za získání odpovídajících nasycených alkylových skupin. Sloučeniny vzorce Vf se deracemizují za podmínek popsaných výše pro konverzi odpovídajících chloridů kyselin na keteny, které se reakcí s R(-)-pantonolaktonem a následnou hydrolýzou převedou na čisté R enantiomery.
Aminy vzorce VI jsou známé produkty, které jsou většinou komerčně dostupné nebo se mohou připravit známými způsoby. Syntéza 4-dialkylamino-2-butinylaminu a zněj cis- a trans—4dialkylamino-2-butenylaminu se popisuje vR. Dalhome a další, J. Med. Chem., 9, 843, 1966 a T. Singh a další, tamtéž, 12, 368, 1969.
α-Aminokyseliny s aminoskupinou vzorce -NR,'R2' navázanou na koncový atom uhlíku, se připravují známými způsoby, vycházeje z ω—hydroxy—a—aminokyselin, jejichž karboxylové a aminové skupiny byly vhodným způsobem chráněny. Alkoholová skupina se převede na bromid reakcí s trifenylfosfínem a CBr4 (R. G. Weiss a další, J. Org. Chem. 36, 403, 1971 a M. Kang, tamtéž, 64, 5528, 1966) a následnou reakcí takto získaného halogenidu s alespoň 2M nadbytkem požadovaného aminu (tj. dimethylamin, piperidin). Komerčně dostupné substráty použitelné pro tento účel jsou serin a homoserin: nejvhodnější homology se získají vycházeje z komerčně dostupných dikarboxylových α-aminokyselin chráněných na Cia na aminové skupině, jejichž volná karboxylová kyselina se selektivně redukuje na alkohol redukcí v THF při teplotě laboratoře nad30 bytkem diboranu.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I, které jsou R enantiomery 2-arylpropionamidů pro použití jako léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I se vyhodnocují „in vitro“ na svou schopnost inhibovat chemotaxi polymorfonukleámích leukocytů (zde označované jako PMN) a monocytů indukovanou frakcemi komoplementu C5a a C5a-desArg. Pro tento účel se z heparinizované lidské krve odebrané zdravým dospělým dobrovolníkům pro izolaci PMN odstraní mononukleární buňky sedimentací na dextranu (postupem popsaným autory W. J. Ming a další, J. Immunol., 138, 1469,
1987) a červené krvinky hypotonickým roztokem. Vitalita buněk se vypočte vylučovacím způso- 13CZ 304762 B6 bem použitím trypanové modři, zatímco poměr PMN byl zjišťován na cytocentrifugátu po barvení metodou Diff Quick.
Frakce hr-C5a a hrC5a-desArg (Sigma) byly použity jako stimulační prostředky při experimentech s chemotaxi, přičemž byly získány prakticky shodné výsledky.
Lyofilizovaná frakce C5a byla rozpuštěna v objemu HBSS obsahujícím 0,2% BSA za získání zásobního roztoku s koncentrací 10 5 M, pro naředění médiem HBSS na koncentraci 10 9 M pro experimenty s chemotaxi.
Při experimentech s chemotaxi byly PMN inkubovány se sloučeninami podle vynálezu vzorce (I) 15 min při 37 °C v atmosféře obsahující 5 % CO2.
Chemotaktická aktivita frakce C5a byla vyhodnocována na polymorfonukleámích buňkách (PMN) lidského krevního oběhu resuspendovaných HBSS na koncentraci 1,5 χ 106 PMN na ml.
V průběhu testu na chemotaxi (prováděného podle W. Falket a další, J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) byly používány filtry bez PVP s velikostí pórů 5 μιη a mikrokomůrky vhodné pro provádění testu.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I byly vyhodnocovány při koncentraci v rozmezí mezi ÍO“6 a 1010 M; k tomuto účelu byly přidány při stejné koncentraci jak k nižším pórům, tak i vyšším pórům mikrokomůrky. Jamky v dolní části obsahují roztok C5a nebo jednoduchého nosiče, jamky v horní části obsahují suspenzi PMN.
Inhibice chemotaktické aktivity indukované C5a jednotlivými sloučeninami vzorce I podle vynálezu byla vyhodnocována inkubací mikrokomůrek pro chemotaxi 60 min při 37 °C v atmosféře 5% CO2.
Vyhodnocování schopnosti sloučenin podle vynálezu vzorce I inhibovat chemotaxi indukovanou C5a lidských monocytů byla prováděna způsobem popsaným výše (Van Damme J. a další, Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Inhibice chemotaktické aktivity indukované C5a jednotlivými sloučeninami podle vynálezu vzorce I směrem k lidským monocytům byla vyhodnocována při koncentraci v rozmezí mezi 10“6 a 10“10 M inkubaci mikrokomůrky pro chemotaxi 120 min při 37 °C v atmosféře 5% CO2.
Sloučeniny podle vynálezu byly také testovány na schopnost inhibovat chemotaxi indukovanou IL-8 lidským PMN. Pro tento účel byl použit rekombinantní lidský interleukin-8 (rhIL-8, Pepro Tech): lyofilizovaný protein byl rozpuštěn v HBSS (Hankův vyvážený solný roztok) na koncentraci 100 pg/ml a potom při experimentech s chemotaxi naředěn na koncentraci 10 ng/ml. Jako referenční standard byl použit R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]propionylmethansulfonamid (ED50 = 10 9 M) popsaný ve WO 00/24 710.
Výsledky inhibice chemotaxe indukované C5a a IL-8 jsou uvedeny v tabulce I. Výsledky ukazují, že různé struktury amidové skupiny mohou vést k rozdílné selektivitě sloučenin podle předpokládaného vynálezu.
Vybrané sloučeniny jsou dvojími inhibitory a inhibují chemotaxi indukovanou C5a i IL-8, jiné sloučeniny jsou selektivními inhibitory chemotaxe indukované C5a. Například N-(l-methylpyrid-4-yl)amidy, β-tropylamidy, N-(H2N-alkyl)amidy vzorce I jsou všechny selektivními inhibitory C5a-indukované chemotaxe PMN a monocytů v rozmezí koncentrací mezi 10 6 a ΚΓ8 M. Všechny tyto sloučeniny mají při stejném rozmezí koncentrací slabou aktivitu jako inhibitory chemotaxe indukované interleukinem-8.
- 14CZ 304762 B6
Určitý počet sloučenin podle vynálezu je schopen také inhibovat chemotaxi PMN leukocytů a lymfocytů T indukovanou interleukinem-8 navíc k chemotaxi PMN leukocytů a monocytů indukované C5a při koncentracích mezi 10“6 a 10“8 M. Zvláště sloučeniny vzorce I, kde Ri a R2 jsou různé od vodíku, mají obě aktivity inhibice chemotaxe indukované C5a a chemotaxe induko5 váné IL-8. Obě aktivity jsou přítomné u sloučenin, u kterých je vzdálenost mezi koncovým bazickým N a amidovým N mezi 2 a 4 C atomy, přičemž optimum je pro n = 3. V tomto rozmezí struktury je také možno uvést, že sloučeniny podle vynálezu mají dvojí inhibiční úlohu chemotaxe indukované C5a i chemotaxe indukované IL-8.
io Sloučeniny vzorce I vyhodnocované ex vivo v celkové krvi postupem popsaným autory Patrignani a další, v J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994, jsou podle výsledků testů zcela neúčinné jako inhibitory enzymů COX.
V téměř všech případech neinterferují sloučeniny vzorce I s produkcí PGE2 indukovaného v my15 ších makrofázích stimulací lipopolysacharidy (LPS, 1 pg/ml) v rozmezí koncentrací mezi 10“5 a 10 7 M. Inhibice produkce PGE2, kterou je možno zaznamenat, je většinou v mezích statistické významnosti, a častěji je nižší než 15 až 20 % základní hodnoty.
Jestliže vezmeme v úvahu výše diskutované experimentální důkazy a úlohu aktivace komple20 mentu prostřednictvím jeho frakce C5a, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné pro dosažení léčebných účinků u patologických stavů jako je lupénka (R. J. Nicholoff a další, Am. J. Phatol., 138, 129, 1991), pemfigus a pemfigoid, revmatoidní artritida, (M. Selz a další, J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), chronické zánětlivé patologické stavy střev jako je ulcerativní kolitida (Y. R. Mahida a další, Clin. Sci., 82, 273, 1992), syndrom akutní dechové nedosta25 tečnosti, cystická fibróza a idiopatická fibróza (E. J. Miller, citováno výše a P. C. Carré a další, J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD), glomeruloneťritida (T. Wada a další, J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) stejně jako pro prevenci a léčení poškození způsobených ischemií a reperfuzí.
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeniny vzorce I pro použití při léčení onemocnění jako je lupénka, pemfigus a pemfigoid, revmatoidní artritida, zánětlivé chronické střevní patologické stavy včetně ulcerativní kolitidy, akutní syndrom dechové nedostatečnosti, systémová a plicní idiopatická fibróza, cystická fibróza, chronické obstrukční plicní onemocnění, glomerulonefritida a při prevenci a léčení poškození způsobených ischemií a reperfuzí.
Vynález dále poskytuje použití sloučenin vzorce I při výrobě farmaceutických prostředků pro léčení a prevenci uvedených patologických stavů.
Sloučeniny podle vynálezu spolu s běžně používaným adjuvans, nosičem, ředivem nebo pomoc40 nou látkou mohou být převedeny do formy farmaceutických prostředků a jejich jednotkových dávek, a v této formě se mohou používat jako pevné látky, jako jsou tablety nebo plněné kapsle, nebo kapaliny jako jsou roztoky, suspenze, emulze, elixíry, nebo kapsle plněné stejným materiálem, všechny pro orální použití, nebo do formy sterilních injekčních roztoků pro parenterální (včetně subkutánního) použití. Tyto farmaceutické prostředky a jejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat složky v běžných poměrech s nebo bez dalších účinných sloučenin nebo principů, a tyto jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakékoli vhodné účinné množství aktivní složky v souladu se zamýšlením denním dávkovým rozmezím, ve kterém má být sloučenina použita.
Při použití jako léčiv se amidy podle předkládaného vynálezu typicky podávají ve formě farmaceutického prostředku. Tyto prostředky mohou být připraveny způsobem známým v oboru farmacie, a mohou obsahovat alespoň jednu účinnou sloučeninu. Obecně se sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávají ve farmaceuticky účinném množství. Skutečně podané množství sloučeniny bude typicky určovat ošetřující lékař podle okolností včetně léčeného stavu, zvoleného
-15CZ 304762 B6 způsobu podávání, skutečně podávané sloučeniny, věku, hmotnosti a reakce individuálního pacienta, vážnosti příznaků pacienta apod.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat řadou způsobů včetně orálního, rektálního, transdermálního, subkutánního, intravenózního, intramuskulámího a intranazálního. V závislosti na zamýšleném způsobu podávání se sloučeniny s výhodou formulují buď v injekčních, nebo orálních prostředcích. Prostředky pro orální podávání mohou být ve formě volných kapalných roztoků nebo suspenzí nebo volných prášků. Obvykleji se však prostředky předkládají ve formě jednotkových dávek pro usnadnění přesného dávkování. Termín Jednotkové dávkové formy“ označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné pro jednotlivé dávky pro člověka a jiné savce, přičemž každá jednotka obsahuje určené množství účinného materiálu vypočtené tak, aby poskytlo požadovaný léčebný efekt, spolu s vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou. Typicky patří mezi jednotkové dávkové formy předem naplněné, předem odměřené ampule nebo stříkačky s obsahem kapalných prostředků nebo pilulky, tablety, kapsle apod. v případě pevných prostředků. U těchto prostředků je amidová sloučenina obvykle minoritní složkou (od přibližně 0,1 do přibližně 50 % hmotnostních nebo s výhodou od přibližně 1 do přibližně 40 % hmotnostních), přičemž zbytek tvoří různá vehikula nebo nosiče a pomocné zpracovací látky usnadňující vytvoření požadované dávkové formy.
Kapalné formy vhodné pro orální podávání mohou obsahovat vhodná vodná nebo nevodná vehikula obsahující pufry, suspendující a dispergační prostředky, barviva, příchuti apod. Kapalné formy včetně dále popisovaných injekčních prostředků se vždy skladují bez přístupu světla, aby se zabránilo případnému katalytickému účinku světla, jako je tvorba hydroperoxidů nebo peroxidů. Pevné formy mohou obsahovat např. kteroukoli z následujících složek nebo sloučenin podobné povahy: pojivo jako je mikrokrystalická celulóza, tragakantová guma nebo želatina; pomocnou látku jako je škrob nebo laktóza, rozvolňovadlo jako je kyselina alginová. Primogel, nebo kukuřičný škrob; mazadlo jako je stearan hořečnatý; kluznou látku jako je koloidní oxid křemičitý; sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin; nebo příchuť jako je máta, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť.
Injekční prostředky jsou typicky založeny na sterilním fyziologickém roztoku nebo fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem vhodných pro injekce, nebo jiných injekčních nosičích známých v oboru. Jak bylo uvedeno výše, amidový derivát vzorce I tvoří v těchto prostředcích typicky minoritní složku, často v rozmezí mezi 0,05 až 10 % hmotnostními, přičemž zbytek je injekční nosič apod. Průměrná denní dávka bude záviset na různých faktorech, jako je vážnost onemocnění a stav pacienta (věk, pohlaví a hmotnost). Dávka bude obvykle kolísat od 1 mg nebo několika mg až do 1500 mg sloučenin vzorce I na den, popř. rozdělených do většího počtu podání. Mohou být také podávány vyšší dávky díky nízké toxicitě sloučenin podle vynálezu po delší dobu.
Výše popisované složky pro orálně podávané nebo injekční prostředky jsou pouze reprezentativní. Další materiály stejně jako způsoby zpracování apod. se uvádějí v části 8 publikace „Remingtonů Pharmaceutical Sciences Handbook“, 18. vydání, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, která je zařazena odkazem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve formách s prodlouženým uvolňováním nebo v dodávacích systémech s prodlouženým uvolňováním léčiv. Popis reprezentativních materiálů pro dosažení prodlouženého uvolňování je také možno nalézt v příručce Remingtonů Handbook jako výše.
Předkládaný vynález bude ilustrován na následujících příkladech, na které však nesmí být pohlíženo jako na omezující rozsah vynálezu.
Při popisu sloučenin podle vynálezu vzorce I byla přijata konvence označující absolutní konfigurace kterýchkoli dalších chirálních substituentů popř. přítomných ve struktuře uvedených sloučenin pomocí apostrofu (např. R', S', S atd.).
-16CZ 304762 B6
Příklady použitých zkratek jsou: AcOH pro kyselinu octovou, AcOEt pro ethylacetát, BOC pro N-/erc-butoxykarbonyl, DCC pro dicyklohexylkarbodiimid, DCU pro dicyklohexylmočovinu, DMF pro dimethylformamid, EtOH pro ethanol, Et2O pro diethylether, HOBZ pro 1-hydroxybenzothiazol, h pro hodiny, MeOH pro methanol, THF pro tetrahydrofuran, Z pro N-benzyloxykarbonyl.
Příklady provedení vynálezu
Přípravy
Meziprodukty, které se používají v dále uváděných příkladech, byly připraveny pomocí následujících postupů.
1-Amino, 4-dimethylaminobutan
Dimethylaminhydrochlorid (1,2 g; 12,5 mmol) a o 1 h později 4-brombutylftalimid (3,5 g; 12,4 mmol) se přidají k suspenzi K2CO3 (4,3 g; 31 mmol) v acetonu (5 ml) při 25 °C; suspenze se potom zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení při laboratorní teplotě se směs zfiltruje a odpaří do sucha; blesková chromatografie na silikagelu zbytku oleje (eluent CHC13/CH3OH 8 : 2) poskytne N-(4-dimethylaminobutyl)ftalimid jako bílou pevnou látku (2,2 g; 8,94 mmol).
Roztok uvedené sloučeniny v EtOH, smísený s 35% vodným hydrazinem (0,45 ml), se zahřívá pod zpětným chladičem, dokud nevymizejí všechny reakční činidla (~2 h), zfiltruje a odpaří do sucha. Závěrečná krystalizace z CH2C12/CH3OH (98 : 2) poskytne 0,85 g (7,32 mmol; 82% výtěžek) 1-amino,4-dimethylaminobutan jako bílou pevnou látku.
'H-NMR (CDC13): δ 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,23 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 1,56 (bs, 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
1-Amino, 4-methylaminobutan
1-Amino, 4-methylaminobutan se získá použitím methylaminu namísto dimethylaminu ve výše popsaném postupu.
l-(3-Aminopropyl)thiamorfolin
Roztok 3-BOC-aminopropylbromidu (3,07 g; 12,9 mmol) a thiamorfolinu (2,6 ml; 25,8 mmol) v CH2C12 (25 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 24 h. Směs se ochladí na laboratorní teplotu, zfiltruje, promyje vodou (2 x 50 ml), suší nad Na2SO4 a odpaří do sucha ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent CHC13/CH3OH 9:1) poskytne l-(3-BOC-aminopropyl)thiamorfolin (3,1 g; 11,96 mmol), jako transparentní olej.
Odštěpení ochranné skupiny se provede rozpuštěným 1,4 g (5,4 mmol) uvedené sloučeniny ve 3N vodném HCI (6 ml) při laboratorní teplotě; o 18 hodin později se roztok zalkalizuje přidáním vodného 2N NaOH až do dosažení pH = 8, a roztok se extrahuje CH2C12 (2x10 ml). Spojené extrakty usušené nad Na2SO4 se odpaří do sucha za získání l-(3-aminopropyl)thiamorfolinu jako transparentního oleje (0,63 g; 3,96 mmol).
'H-NMR (CDC13): δ 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,23 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 1,56 (bs, 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
- 17CZ 304762 B6 l-(3-Aminopropyl)-4-methylpiperazin (izolovaný jako hydrochloridová sůl) 'H-NMR (D2O): δ 3,75 (m, 7H); 3,45 (m, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,05 (m, 4H); 2,20 (tn, 2H) se získá použitím 4-methylpiperazinu namísto thiamorfolinu stejným postupem. l-(3-Aminopropyl)piperidin 'H-NMR (CDC13): δ 2,85 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,45 (m, 6H); 1,90 (bs, 2H, NH2); 1,8 - 1,62 (m, 6H); 1,55 (m, 2H) se získá použitím piperidinu namísto thiamorfolinu stejným postupem. 1-BOC-propan-l ,3-diamin
Vodný roztok (5 ml) NaN3 (1,4 g; 21,5 mmol) a 2 až 3 kapky Aliquatu 336 byly přidány k míchanému roztoku 3-BOC-aminopropylbromidu (5 g; 21,5 mmol) v toluenu (10 ml); směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 4 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu se organická fáze oddělí, suší nad Na2SO4, a odpaří do sucha ve vakuu, za získání 3-BOC-aminopropylazidu (3,75 g; 18,3 mmol) jako transparentního oleje (výtěžek 85 %).
Trifenylfosfin (4,8 g 18,3 mmol), roztok v THF (15 ml), se přidá po kapkách k míchanému roztoku výše uvedeného azidu v THF (30 ml)/H20 (0,3 ml; 18,3 mmol); míchání pokračuje 24 h při laboratorní teplotě. Po odstranění rozpouštědel do sucha ve vakuu se zbytek zpracuje malým množstvím EtOH pro oddělení bílé sraženiny trifenylfosfínoxidu za míchání 6 h při laboratorní teplotě. Konečný krok odstranění EtOH do sucha za sníženého tlaku, poskytne 3,22 g (18 mmol) 1-BOC-propan-l,3-diaminu jako bleděžlutého oleje. 'H-NMR (CDC13): δ 4,90 (bs, 1H, CONH); 3,25 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,75 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,60 (bs, 2H, NH2); 1,55 (s, 9H).
3-(BOC-methylamino)propylamin
Získá se použitím 3-(BOC-methylamino)propylbromidu postupem popsaným výše.
Methyl-(S)-2-amino-3-dimethylaminopropionát
2M roztok dimethylaminu v THF (2,5 ml) se po kapkách přidává k míchanému roztoku methyl(S)-2-BOC-amino-3-brompropionátu (0,45g; 1,42 mmol) (Weiss R. G. a další, J. Org. Chem., 36, 403, 1971; Kang M. a další, tamtéž, 61, 5528, 1996) v bezvodém THF (10 ml) při 25 °C. Směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě a odpaří do sucha ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi Et2O (30 ml) a vodný 0,5 N NaOH (2x5 ml); etherové extrakty se spojí, promyjí roztokem soli, suší nad Na2SO4 a odpaří do sucha za získání 0,34 g (1,22 mmol) methyl-(S)-2-amino-3dimethylaminopropionátu jako bleděžlutého oleje.
'H-NMR (CDC13): δ 7,45 (m, 5H); 5,73 (bs, 1H, CONH); 5,15 (s, 2H), 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,22 (s, 6H).
Míchaný roztok uvedeného methylesteru (0,34 g; 1,22 mmol) v acetonitrilu (12 ml) se smísí s trimethylsilyljodidem (0,21 ml; 1,46 mmol) při laboratorní teplotě; o 3 hodiny později se reakce ukončí MeOH (0,24 ml; 5,9 mmol) a směs se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se zpracuje Et2O (2x10 ml); etherové extrakty se reextrahují 30% vodným AcOH (2x5 Ml), oddělí, zalkalizují na pH = 8 a extrahují CH2C12 (2 x 10 ml). Dichlormethanové extrakty se spojí, suší nad Na2SO4, odpaří do sucha za získání 0,16 g (1,1 mmol) methyl-(S)-2-amino-3-dimethylaminopropionátu. 'H-NMR (CDC13): δ 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,24 (bs, 2H, NH,); 2,75 (m, 2H), 2,22 (s, 6H).
-18CZ 304762 B6
Methyl-(S)-2-amino-5-(piperidin-l-yl)pentanoát
Za míchání a vnějšího chlazení pro udržení reakční teploty mezi 20 až 25 °C se přidají 0,03 molámího ekvivalentu IN B2H6 (diboran) roztoku v THF kO,01M roztoku 1-hemimethylesteru kyseliny (S)-2-BOC-amino-l,5-pentadionové v THF (15 ml); o 2 h později se nadbytek diboranu rozloží opatrným přidáním vody. Po zakoncentrování na malý objem ve vakuu byl roztok zředěn AcOEt (25 ml). Organická fáze se promyje 5% vodným NaHCO3, roztokem soli a vodou do neutrality, suší nad Na2SO4 a odpaří do sucha. Surový zbytek methyl-(S)-2-BOC-amino-5hydroxypentanoátu se smísí s trifenylfosfinem a CBr4 za získání surového vzorku methyl-(S)-2BOC-amino-5-brompentanoátu.
Reakce této naposledy uvedené sloučeniny s piperidinem v THF poskytla methyl-(S)-2-BOCamino-5-(piperidin-l-yl)-pentanoát, který po zpracování s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu, poskytl methyl-(S)-2-amino-5-(piperidin-l-yl)-pentanoát, bis-trifluoracetátovou sůl.
'H-NMR (CDC13): δ 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,54 (m, 1H); 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,45 (m, 6H); δ 1,85 (bs, 2H, NH2); δ 1,75 - 1,6 (m, 6H), δ 1,5 (m, 2H).
5-BOC-omithinmethylester hydrochlorid
Při udržování reakční teploty v okolí 0 až 5 °C vnějším chlazením se přidají 2-Z,5-BOC-omithin (1 g 2,7 mmol; komerční činidlo) a o 15 min později methyljodid (0,34 ml, 5,4 mmol) k míchané suspenzi jemně mletého K2CO3 (0,38 g; 2,7 mmol) v suchém DMF (20 ml). Směs se míchá další hodinu při 0 až 5 °C a při laboratorní teplotě 1 h, potom se zředí EtOAc (40 ml) a zfíltruje. Čirý roztok se promyje vodou (40 ml) a roztokem solí (3 x 30 ml); suší nad Na2SO4 a odpaří do sucha. Následné čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent CHC13/CH3OH 8 : 2) poskytne 2-Z,5-BOC-omithinmethylester (0,8 g; 2,1 mmol).
Hydrolytické odštěpení ochranné skupiny Z (provedené postupem podle Meienhofer J. a další, Tetrahedron. Lett, 3259, 1974) poskytne 5-BOC-omithinmethylester hydrochlorid (0,73 g; 2,0 mmol) jako bílou pevnou látku.
'H-NMR (CDC13): δ 9,25 (bs, 3H, NH3 +); 5,40 (bs, 1H, CONH); 4,40 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,0 (m, 2H); 1,8 (m, 4H); 1,4 (s, 9H).
Exo-8-methyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-3-amin(3-lH,5H-tropanamin)
Vzorek se připraví z tropinonu způsobem podle Burks J. E. a další, Org. Proč. Res. Dev., 1, 198, 1997.
4-(N,N-dimethylamino)anilin
4-Nitroanilin (1,83 g; 13,24 mmol) se přidá po částech k ochlazené (T = +4 °C) kyselině mravenčí (3 ml; 66,2 mmol). Přidá se formaldehyd (37 % hmotnostních, roztok ve vodě; 2,72 ml; 29,13 mmol) a získaná směs se vaří pod zpětným chladičem 24 h. Po ochlazení na teplotu laboratoře se přidá 6N HCI (2,2 ml) a utvořená sraženina se odfiltruje. Filtrát se zředí IN NaOH (5 ml) a extrahuje CH2C12 (3 x 20 ml); oddělené organické extrakty se suší nad Na2SO4 a odpaří ve vakuu za získání pevného zbytku, který po smísení se směsí diisopropylether/aceton 1:1a filtrací, poskytne 4-nitro-N,N-dimethylanilin jako žlutý prášek (1,65 g; 9,93 mmol).
Práškové železo (2,145 g; 38,3 mmol) a 37% HCI (28 μΐ) se suspendují v 96% ethylalkoholu (35 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 30 min; ke konci se přidá 4-nitro-N,N-dimethylanilin (0,64 g; 3,84 mmol) a směs se ponechá pod zpětným chladičem míchat 2 h. Horká směs se zfíltruje přes lože celitu a po ochlazení na teplotu laboratoře se filtrát odpaří ve vakuu.
-19CZ 304762 B6
Olejový zbytek se zředí CH2C12 (25 ml) a promyje v NaOH (3 x 25 ml), suší nad Na2SO4 a odpaří ve vakuu za získání 4-(N,N-dimethylamino)anilinu jako bleděžlutého oleje (0,44 g; 3,26 mmol).
'H-NMR (CDC13): δ 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,60 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,55 (bs, 2H, NH2); 2,25 (s, 6H).
Stejným postupem se připraví 4-(N,N-dimethylaminomethyl)anilin jako bleděžlutý olej.
'H-NMR (CDC13): δ 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,64 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,50 (bs, 2H, NH2); 3,28 (s, 2H); 2,25 (s, 6H).
N,N-Dimethylbutin-2-yl-diamin
Propargylbromid (1,3 ml, 17,4 mmol) se rozpustí v DMF (30 ml) a přidá se ftalimid draselný (3,4 g; 18,4 mmol). Směs se vaří pod zpětným chladičem 5 h. Po ochlazení na teplotu laboratoře se směs zředí diethyletherem, promyje vodou (3 x 50 ml), suší nad Na2SO4 a odpaří ve vakuu za získání N-propargylftalimidu jako bílé pevné látky (3,15 g; 17 mmol).
N-propargylftalimid (0,64 g; 3,4 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (20 ml), potom se přidají dimethylamin (8,5 ml; 17 mmol), chlorid měďný (0,35 g) a paraformaldehyd (1 g). Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 3 h. Po ochlazení na teplotu laboratoře se utvořená sraženina odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu za získání zeleného olejového zbytku, který je, po rozpuštění v CH2C12, promyt nasyceným roztokem NaHCO3 (2x30 ml) a vodou (2x30 ml). Organická fáze se suší nad Na2SO4 a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí smísením s diethyletherem, za získání N-ftalimido-N',N'-dimethylbutin-2-yl-l,4-diaminu jako bleděžluté pevné látky (0,5 g; 2,05 mmol).
Suspenze N-ftalimido-N',N'-dimethylbutin-2-yl-l,4-diaminu (0,5 g; 2,05 mmol) v ethylalkoholu (10 ml) se smísí s hydrátem hydrazinu (98 μΐ; 2 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení na teplotu laboratoře se sraženina odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu; surový zbytek se smísí s acetonem při teplotě laboratoře, za získání, po odstranění utvořené sraženiny, čistého produktu N,N-dimethylbutin-2-yl-l,4—diaminu jako červeného oleje (0,2 g; 1,78 mmol).
'H-NMR (CDC13): δ 3,52 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 1,90 - 1,65 (bs, 2H, NH2).
2-(Aminoxy)-N_methyl_N-(2-hydroxyethyl)]ethylamm
a) Kyselina (Z-aminoxy)octová
Za udržování reakční teploty kolem 0 až 5 °C, vnějším chlazením se po kapkách přidávají benzylchlorformiát (1,41 ml, 10 mmol) a vodný 4N NaOH (2,23 ml) střídavě k roztoku ve vodném 2N NaOH (5 ml) 2,18 g (10 mmol) karboxymethoxylaminu hemihydrochloridu (komerční činidlo, nazývané také hydrochlorid kyseliny (aminoxy)octové. Míchání pokračovalo 15 min před odstraněním organických nečistot Et2O (2x15 ml); potom byl přidán rozdrcený led a směs byla okyselena na pH = 2 37% HC1 za poskytnutí pevné látky, která byla zfiltrována, promyta chladnou vodou a sušena ve vakuu při teplotě T = 40 °C, za získání 2,62 g (8,2 mmol) kyseliny (Z-aminoxy)octové.
b) 2-(Z-aminoxy)-N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)acetamid
Thionylchlorid (0,78 ml, 9 mmol) se přidá k míchanému roztoku kyseliny (Z-aminooxy)octové (2,62 g, 8,2 mmol) v MeOH (10 ml). Směs se udržuje přes noc při teplotě laboratoře, za získání surového vzorku (Z-aminoxy)acetylchloridu, po obvyklém odpaření rozpouštědla ve vysokém
-20CZ 304762 B6 vakuu. Bez dalšího čištění se roztok uvedené sloučeniny v CH2C12 (10 ml) po kapkách přidává při laboratorní teplotě do míchaného roztoku 2-methylaminoethanolu (1,44 ml, 18 mmol) v CH2C12 (5 ml); o 18 h později se reakční směs zředí vodným IN HC1 (15 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodou (2x15 ml), suší nad Na2SO4 a odpaří, za získání 2-(Z-aminoxy)-N5 methyl-N-(2-hydroxyethyl)acetamidu (2,64 g, 7 mmol) jako transparentního oleje.
c) 2-(Z-aminoxy)-N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)ethylamin
Selektivní redukce diboranem 2-(Z-aminoxy)-N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)acetamidu proválo děná postupem podle Browna (J. Am. Chem. Soc. 86, 3566, 1964 a J. Org. Chem., 38, 912, 1973) poskytne 2,1 g (5,8 mmol) 2-(Z-aminoxy)-N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)ethylaminu jako oleje·
d) 2-(Aminoxy)-N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)ethylamin
Hydrogenolytické štěpení benzyloxykarbonylu prováděné v přítomnosti amoniumformiátu podle postupu Makowskiho (Liebigs Ann. Chem., 1457, 1985) poskytne 2-(aminoxy)-N-methyl-N(2-hydroxyethyl)ethylamin (1,06 g, 4,64 mmol) jako transparentní olej.
‘H-NMR (CDCb): δ 5,28 (bs, 2H, ONH2); 4,67 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,40 (m, 2H); 2,75 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,42 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,21 (s, 3H); 1,8 (bs, 1H, OH).
2-Arylpropionylchloridy vzorce V (obecný postup)
Roztok 72,8 mmol kyseliny 2-arylpropionové vzorce V [například kyselina (7?)-2-(4—isobutylfenyl)propionová, (Á)(-)-ibuprofen, 72,8 mmol] v thionylchloridu (37,5 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 3 h. Směs se ochladí na laboratorní teplotu; přebytek činidla se odpaří do sucha ve vakuu; potom se přidá dvakrát postupně malé množství bezvodého dioxanu a odpaří do sucha ve vysokém vakuu, pro úplné odstranění případného zbytkového thionylchloridu. Konečný olejo30 vitý zbytek se použije v následujících reakcích.
IR (film) cm1: 1800 (CIC = O) (S)-2-(4-Isobutylfenyl)]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid hydrochlorid
S použitím postupu uvedeného výše se převede (S)(+)ibuprofen (chemikálie Fluka) na svůj propionylchlorid, jehož zpracování 3-dimethylaminopropylaminem, postupem podle příkladu 1, umožní získání vzorku hydrochloridu (S)-2-(4-isobutylfenyl)]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamidu. Teplota tání 97 až 98 °C, [a]D = +27° (c = 1; CH3OH).
‘H-NMR (D2O): δ 7,45 - 7,21 (m, 4H); 3,75 (q, 1H, J, = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,45 - 3,15 (m, 2H); 2,95 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,85 (s, 6H); 2,52 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,98 (m, 1H); 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 1
Hydrochlorid (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-(3-dimethylammopropyl)propionamidu
Za vnějšího chlazení a udržování reakční teploty pod 40 °C se roztok (R)-2-(4—isobutylfenyl)propionylchloridu (16,35 g; 72,8 mmol) v CH2C12 (10 ml) pomalu přidá k míchanému roztoku 3dimethylaminopropylaminu (19 ml; 152 mmol). Po noci při laboratorní teplotě se reakční směs zředí vodou (100 ml), organická fáze se oddělí, promyje vodou (50 ml) a suší nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 20 g (68,8 mmol) surového (R)-2-(455 isobutylfenyl)-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamidu jako bleděžlutého oleje.
-21 CZ 304762 B6
Míchaný roztok části uvedeného amidu (58 mmol) v isopropylalkoholu (200 ml) se smísí s vodným 37% HCl (6 ml), pomalu přidá při laboratorní teplotě; po 2 h se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku.
Zbytková voda se odstraní azeotropně pomocí přidávání malých množství bezvodého isopropylalkoholu ve vakuu. Konečná krystalizace z AcOEt (300 ml) oddělí bílý prášek, který se zfiltruje, promyje suchým AcOEt a suší 24 h ve vakuu při teplotě T = 40 °C, za získání 18 g (55 mmol) hydrochloridu (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamidu. Teplota tání 95 až 98 °C, [a]D = -26° (c = 1,6; CH3OH).
'H-NMR (D2O): δ 7,5 - 7,2 (m, 4H); 3,75 (q, 1H, J, = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,45 - 3,15 (m, 2H); 3,05 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,80 (d, 6H, J = 4,5 Hz); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 2
S použitím 2-dimethylaminoethylaminu a 4-dimethylaminobutylaminu namísto 3-dimethylpropylaminu postupem podle příkladu 1, byly získány následující sloučeniny: (R)-2-(4-Isobutylfenyl)-N-(2-dimethylaminoethyl)propionamid.HCl
Teplota tání 90 až 93 °C; [a]D = -16° (c = 1; CH3OH).
'H-NMR (CDC13): δ 12,25 (bs, 1H, NH+); 7,82 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,85 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,98 (d, 6H, J = 7 Hz).
(R)-2-(4-(Isobutylfenyl)-N-(4-dimethylaminobutyl)propionamid.HCl
Teplota tání 95 až 97 °C; [a]D = -16° (c = 0,52; CH3OH).
‘H-NMR (CDC13): δ 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,18 (bs, 1H, CONH); 3,60 (q, 1H, Jt = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,25 - 3,15 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,75 (s, 6H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,65 (m, 4H); 1,48 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 3 (R)-2-(4-Isobutylfen)-N-2-(N-morfolinylethyl)propionamid.HCl
S použitím 1-aminoethylmorfolinu postupem podle příkladu 1 se získá surový (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[2-(l-morfolinyl)ethyl]propionamid.
Roztok 4,2N acetylchloridu v absolutním EtOH (3 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku uvedeného amidu (0,416 g, 1,3 mmol) v absolutním EtOH (5 ml). Směs se míchá další 2 h při laboratorní teplotě před odstraněním rozpouštědel za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje ethyletherem pro oddělení 0,39 g (1,1 mmol) hydrochloridu (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[2-(l-morfolinyl)ethyl]propionamidu jako bílé pevné látky, která se zfiltruje a promyje stejným rozpouštědlem.
Teplota tání 123 až 125 °C; [cc]D = -36,3° (c = 0,5; CH3OH).
-22CZ 304762 B6 ’Η-NMR (CDCI3): δ 12,55 (bs, 1H, NH); 7,80 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,25 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,70 (m, 4H); 3,41 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 4
Použití následujících aminů postupem z příkladu 3: l-(3-aminopropyl)morfolin, l-(3-aminopropyl)-4-thiomorfolin, 1 -(2-aminoethyl)piperazin-4-methyl, 1 -(3-aminopropy l)piperazin-410 methyl, l-(3-aminopropyl)piperidin a exo-8-methyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-3-amin poskytne namísto l-(3-aminopropyl)morfolin:
(R)-2-(4-Isobutylfenyl)-N-3-(N-morfolinylpropyl)propionamid.HCl
Teplota tání 90 až 93 °C; [a]D = -22,6° (c = 0,5; CH3OH) ’Η-NMR (CDCI3): δ 12,55 (bs, 1H, NH*); 7,80 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,25 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,70 (m, 4H); 3,41 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 2H); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J =7 Hz).
(R)-2-(4-(Isobutylfenyl)-N-3-(N-thiomorfolinylpropyl)propionamid.HCl
Teplota tání 70 až 73 °C; [a]D = -23° (c = 0,5; CH3OH).
’Η-NMR (D2O): δ 8,15 (bs, 1H, CONH); 7,40 (m, 4H); 3,82 (q, 1H, J= 7 Hz); 3,65 (m, 2H); 3,41 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,15 - 2,80 (m, 8H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 (m, 3H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
(R)-2-(4-Isobutylfenyl)-N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]propionamid hydrochlorid Teplota tání vyšší než 240 °C; [a]o = -33,7° (c = 0,5; CH3OH) 'H-NMR (DMSO-d6): δ 7,15 (m, 4H); 4,45 (m, 1H); 4,13 (m, 2H); 3,02 (m, 3H); 2,75 (m, 4H); 35 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,30 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,81 (d, 6H, J = 7 Hz).
(R)-2-(4-(Isobutylfenyl)-N-[3-(N-methylpÍperazm-l-yl)propyl]propionamid bis-hydrochlorid
Teplota tání 216 až 220 °C; [a]D = -20,5° (c = 0,5; CH3OH).
'H-NMR (D2O): δ 7,25 (m, 4H); 3,75 (m, 1H); 3,55 (m, 8H); 3,25 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,48 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 (m, 3H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).
(R)-2-(4-Isobutylfenyl)-N-[3-(l-piperidinyl)propyl]propionamid hydrochlorid 45
Teplota tání 76 až 80 °C; [a]D = -29° (c = 0,5; CH3OH) 'H-NMR (CDC13): δ 11,4 (bs, 1H, NH*); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,35 (bs 1H, CONH); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,85 (q, 1H, J = 7 Hz)); 3,45 (m, 4H); 2,75 (m, 2H); 2,52 (m, 4H); 2,25 (m, 2H);
2,05 (m, 2H); 1,97 (m, 3H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,97 (d, 6H, J = 7 Hz).
-23CZ 304762 B6 (R)-2-(4-(Isobutylfenyl)-N-(exo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)propionamid hydrochlorid
Teplota tání 72 až 75 °C; [a]D = -3,3° (c = 0,5; CH3OH).
'H-NMR (CDC13): δ 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,15 (bs, 1H, CONH); 4,34 (m, 1H); 3,75 (m, 2H); 3,47 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,72 (s, 3H); 2,60 - 2,38 (m, 4H); 2,30 - 1,98 (m, 6H); 1,92 (m, 2H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 5 (R)-2-2-(4-Isobutylfenyl)-N-(3-aminopropyl)propionamid hydrochlorid
Roztok 3-BOC-aminopropyIaminu (3,22 g; 18 mmol) v CH2C12 (10 ml) se po kapkách přidá k míchané suspenzi (R)(-)ibuprofenu (3 g; 17,5 mmol), DCC (3,8 g; 18 mmol) a HOBZ (2,8 g; 18 mmol) v CH2C12 (50 ml) při 25 °C. Míchání pokračuje 18 h při laboratorní teplotě; po odstranění DCU filtrací se reakční směs odpaří do sucha ve vakuu. Zbylý olej se vícekrát smísí s acetonitrilem; nakonec se oddělené extrakty zfiltruji, odpaří do sucha za získání surového vzorku (R)2- (4-isobutylfenyl)-N-3-(BOC-aminopropyl)propionamidu, který se krystalizuje z horkého MeOH (50 ml) za získání 3,4 g (9,25 mmol, 53% výtěžek) čistého (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N3- (BOC-aminopropyl)propionamidu ochlazením na T = +4 °C na 18 h.
Suspenze uvedené sloučeniny v 10 ml vodného 3N HC1 se míchá při laboratorní teplotě 48 h, za získání hydrochloridu (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-3-(aminopropyl)propionamidu (1,9 g; 6,3 mmol);
Teplota tání 160 až 163 °C; [a]D = -31° (c = 0,5; CH3OH).
'H-NMR (CDC13): δ 8,2 (bs, 1H, NH+); 7,18 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,83 (bs, 1H, CONH); 3,65 (q, 1, J = 7 Hz); 3,30 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 - 1,74 (m, 3H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 6 (R)-2-(4-Isobutylfenyl)-N-(l-methylpiperidin-4-yl)propionamid hydrochlorid
Amoniumformiát (15,4 g; 240 mmol) a 10% Pd/C (3,14 g; 29 mmol) se přidají k roztoku 1methyM-piperidonu (3,26ml; 26,5 mmol) ve vodném methanolu (80 ml, CH3OH/H2O 9:1); směs se míchá 24 h při laboratorní teplotě; katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo odpaří do sucha za sníženého tlaku, za získání bleděžlutého zbytku l-methyl-4-aminopiperidinu. Po přikapání 37% HC1 (4,6 ml) k míchanému roztoku uvedeného aminu v EtOH (50 ml) se oddělí bílá sraženina hydrochloridu 1-methyl^t-aminopiperidinu, která se zfiltruje o 18 h později, po ochlazení 18 h na T = +4 °C. Konečně, vodný roztok hydrochloridu smísený s přebytkem 0,lN NaOH (~10 ml) se extrahuje CH2C12 (3 x 10 ml). Po obvyklém zpracování, odpaření rozpouštědla do sucha poskytne čistý 1 -methyM-aminopiperidin (1,4 g; 12,4 mmol).
‘H-NMR (CDC13): δ 2,85 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,01 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,63 (bs, 2H, NHj); 1,47 (m, 2H).
Při teplotě laboratoře se roztok (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionyl chloridu (1,12 g; 5 mmol) vCH2C12 (20 ml) pomalu po kapkách přidá k roztoku 1-methyM-aminopiperidinu (1,1 g;
-24CZ 304762 B6
Λ-ί-ίχ^ΐβ^ ·” ' *1« ** .
mmol) v CH2Cf (10 ml). Po 3 h se reakční směs zředí znovu CH2Cf (10 ml), promyje IN HCI (25 ml) a roztokem soli, suší nad Na2SO4, za získání po odpaření rozpouštědla do sucha, hydrochloridu (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-(l-methylpiperidin-4-yl)propionamidu jako sklovité pevné látky (1,2 g; 3,5 mmol).
[a]D = —11° (c = 0,5; CH3OH).
'H-NMR (D2O): δ 7,28 (m, 5H); 3,95 (m, IH); 3,75 (q, IH, J = 7 Hz); 3,54 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,53 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,28 - 2,05 (m, 2H); 1,95 - 1,65 (m, 4H); 1,45 (d, 3H,
J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 7 (R),(S)-2-(4-Isobutylfenyl)-N-(l-karboxy-2-dimethylaminoethyl)propionamid, sodná sůl
Roztok (S)-methyl-3-dimethylamino-2-aminopropanoátu (0,16 g; 1,1 mmol) v CH2C12 (2 ml) se po kapkách přidá k míchané suspenzi (R)(-)ibuprofenu (0,23 g; 1,1 mmol), DCC (0,23 g; 1,1 mmol) a HOBZ (0,17 g; 1,1 mmol) v CH2C12 (5 ml) při teplotě laboratoře. Míchání pokračuje
18 h při laboratorní teplotě; po odstranění DCU filtrací se reakční směs odpaří do sucha ve vakuu. Zbytek se vícekrát smísí s acetonitrilem; potom se oddělené extrakty zfiltrují a odpaří do sucha ve vakuu. Následující čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent CH2C12/CH3OH 95 : 5) poskytne 0,3 g (0,88 mmol) methyl-(S),(R)-3-dimethylamino-2-[2-(4isobutylfenyl)propionyl]aminopropanoátu (80% výtěžek) jako transparentního oleje.
Míchaný roztok uvedeného esteru (0,3 g; 0,88 mmol) v dioxanu (2 ml) se smísí se stechiometrickým množstvím vodného NaOH (0,88 ml) a udržuje 18 h při laboratorní teplotě, před zředěním vodou (20 ml). Zmrazený roztok se lyofilizuje za získání 0,307 g (0,88 mmol) sodné soli (R),(S)2-(4-isobutylfenyl)-N-(l-karboxy-2-dimethylaminoethyl)propionamidu, jako bílé pevné látky.
Teplota tání vyšší než 240 °C; [a]D = -25° (c = 0,5; CH3OH) 'H-NMR (CDCf): δ 7,35 (m, 4H); 6,25 (bs, IH, CONH); 4,72 (m, IH); 3,60 (m, IH); 2,51 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,30 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,22 (m, 6H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J =
7 Hz).
Příklad 8 (R),(S)-2-(4-Isobutylfenyl)-N-(l-karboxy-2-piperidin-l-yl-butyl)propionamid, sodná sůl a(R),(S)-2-(4-isobutylfenyl)-N-(l-ethoxykarbonyl-2-piperidinbutyl)propionamid byly získány použitím (S)-methyl-5-(piperidin-l-yl)-2-aminopentanoátu postupem podle příkladu 7, namísto (S)-methyl-3-dimethylamino-2-aminopropanoátu.
Příklad 9
R-2-[(4'-Isobutylfenyl]-N-[2-(dimethylaminoethyl)aminokarbonylmethyl]propionamid hydro50 chlorid
HOBZ (0,607 g; 4,49 mmol) se přidá k míchanému roztoku (R)(-)ibuprofenu (1,01 g; 4,9 mmol) v DMF (4 ml) při teplotě T = 0 °C a ponechá míchat 30 min. Potom se přidá směs hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)glycinamidu (0,64 g; 4,47 mmol) v DMF (8 ml) a triethylaminu (0,6 ml; 4,45 mmol), a Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid (1 g; 4,85 mmol) v malých částech. Směs
-25CZ 304762 B6 se míchá 2 h při T = 0 °C a potom 18 h při laboratorní teplotě. Po zfiltrování DCU se většina DMF odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se vloží do vody a extrahuje Et2O (3 x 25 ml); organické extrakty se spojí, suší nad Na2SO4, a odpaří za sníženého tlaku, za získání transparentního oleje (1 g; 3,43 mmol). Potom se roztok sloučeniny v dioxanu (3,5 ml) smísí sNaOH (3,5 ml), míchá 24 h při teplotě laboratoře, zředí vodou (10 ml) a potom okyselí 2N HC1, a extrahuje CEI2C12 (3 x 10 ml). Potom se organické extrakty spojí, suší nad Na2SO4, odpaří za sníženého tlaku, za získání hydrochloridu R-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[2-(dimethylaminoethyl)aminokarbonylmethyljpropionamidu (0,68 g; 2,04 mmol), jako bleděžlutého oleje.
[a]D = -25° (c = 0,5; CH3OH).
‘H-NMR (CDCb): δ 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2H), 6,10 (bs, 1H, CONH); 3,55 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,35 (m, 2H); 2,18 (s, 6H); 1,85 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 10 (R)-2-[2-(2,6-Dichlorfenylamino)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid
Suspenze (R)-2-[2-(2,6-dichlorfenylamino)]fenyl]propionové kyseliny (0,15 g; 0,48 mmol), DCC (0,173 g; 0,84 mmol) a HOBZ (0,075 g; 0,56 mmol) v CH2C12 (6 ml) se míchá 4 h při laboratorní teplotě; potom se po kapkách přidá 3-(dimethylamino)propylamin (0,06 ml; 0,48 mmol) v CH2C12 (5 ml), míchání pokračuje 18 h při laboratorní teplotě, potom se oddělený DCU zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se dvakrát smísí s acetonitrilem, extrakty se spojí, zfiltrují pro úplnou eliminaci DCU, a odpaří za sníženého tlaku. Čištění bleskovou chromatografií (eluent CH2C12/CH3OH 95 : 5) poskytne (R)-2-[2-(2,6-dichlorfenylamino)fenyl]-N-3-(dimethylaminopropyl)propionamid (0,141 g; 0,36 mmol; 75% výtěžek), jako transparentní olej.
[a]D = -30° (c= 1;CH3OH).
‘H-NMR (D2O): δ 7,38 (m, 4H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 6,60 (m, 1H + CONH); 4,25 (dd, 2H, Jj = 7 Hz, J2 = 3 Hz); 3,30 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,10 (s, 6H); 1,65 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz).
Příklad 11
Následující amidy byly získány s použitím (R),(R,S')-2-[3-(a-hydroxybenzyl)fenyl]propionové kyseliny, 2-[3'-(a-hydroxyethyl)fenyl]propionové kyseliny a (R),(R',S')-2-[3'-(a-hydroxy,amethylbenzyl)fenyl]propionové kyseliny jako výchozího materiálu, namísto (R)-2-[2-(2,6— dichlorfenylamino)]fenyl]propionové kyseliny, postupem z příkladu 10.
(R),(R',S')—2-[3-(a-Hydroxybenzyl)fenyl]-N-3-(dimethylaminopropyl)propionamid jako bezbarvý olej, [a]D = -24° (c = 1; CH3OH).
‘H-NMR (CDCb): δ 7,41 - 7,3 (m, 3H); 7,31 -7,14 (m, 6H); 5,75 (s, 1H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,31 (m, 2H); 2,38 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,15 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 3,68 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J=7Hz).
-26CZ 304762 B6 » » »·* ». Λ,Μ i > , r wr~<is > ·» tw, -a -^.
(R),(R',S')-2-[3'-(a-Hydroxy,a-methylbenzyl)fenyl]-N-3-(dimethylaminopropyl)propionamid jako bezbarvý olej, [a]o = -28° (c = 1; CH3OH).
*H-NMR (CDC13): δ 7,41 - 7,3 (m, 3H); 7,31 - 7,14 (m, 6H); 4,02 (bs, 1H, OH), 3,31 (m, 2H); 2,38 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,15 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 3,68 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz). (R),(R',S')-2-[3'-(a-Hydroxyethyl)fenyl]-3-(dimethylaminopropyl)propionamid ’Η-NMR (DMSO-de): δ 8,12 (bs, 1H, CONH); 7,31 (s, 1H); 7,25 - 7,10 (m, 3H); 5,1 (bs, 1H, OH); 4,7 (m, 1H); 3,62 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,65 (s, 6H); 1,73 (m, 2H); 1,30 (m, 6H).
Příklad 12 (R),(R',S')-2-3'-(a-Methylbenzyl)fenyl]-N-3-(dimethylaminopropyl)propionamid jako bleděžlutý olej, (1,2 g; 3,52 mmol). [a]D = -30° (c = 1; CH3OH).
’Η-NMR (CDClj): δ 7,38 - 7,13 (m, 9H); 6,60 (bs, 1H, CONH), 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,27 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,65 (m, 2H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz) se připraví s použitím (R),(R',S')-2-[3-(a-methylbenzyl)fenyl]propionylchloridu v postu25 pu podle příkladu 1, namísto (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionylchloridu.
Alternativní použití (R)-2-(3-isopropylfenyl)propionylchloridu, (R)-2-(3-isobutylfenylu), (R)2-[3-(styren-l-yl)fenyl]propionylchloridu, (R)-2-[3’-(pent-3-yl)fenyl]propionylchloridu postupem podle příkladu 1 poskytne:
(R)-2-(3-Isopropylfenyl)-N-3-(dimethylaminopropyl)propionamid ’Η-NMR (CDClj): δ 7,21 - 7,13 (m, 4H); 6,95 (bs, 1H, CONH); 3,53 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,37 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,23 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R)-2-(3—Isobutylfenyl)—N—3—(dimethylaminopropyl)propionamid [a]D = -30° (c= 1;CH3OH).
’Η-NMR (CDClj): δ 7,21 - 7,13 (m, 4H); 6,85 (bs, 1H, CONH); 3,53 (m, 1H); 3,25 (m, 2H); 2,48 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,30 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,09 (s, 6H); 1,9 (m, 1H); 1,55 (m, 2H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R)-2-[3-(Styren-l-yl)fenyl]-N-3-(dimethylaminopropyl)propionamid [a]D = -31°(c= 1; CH3OH).
’Η-NMR (CDC13): δ 7,8 - 7,13 (m, 9H); 6,95 (bs, 1H, CONH), 5,0 (s, 2H), 3,53 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,37 (m, 2H), 2,15 (s, 6H).
(R)-2-[3'-(Pent-3-yl)fenyl]-N-3-(dimethylaminopropyl)propionainid [a]D = -28° (c = 1; CH3OH).
-27CZ 304762 B6 'H-NMR (CDC13): δ 7,25 (m, 3H); 7,12 (m, 1H); 7,08 (bs, 1H, CONH); 3,65 (m, 1H); 3,5 - 3,13 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,55 (s, 6H); 2,35 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,76 (t, 6H, J = 7 Hz).
(R)-2-[(3-Benzoyl)fenyl]-N-(3-diethylaminopropyl)propionamid [a]D = -ll,5°(c = 3;CH3OH) 'H-NMR (CDC13): δ 7,8 (m, 3H); 7,70 - 7,55 (m, 3H); 7,50 - 7,28 (m, 3H); 7,25 (bs, 1H, CONH); 3,75 (m, 1H); 3,50 - 3,20 (m, 2H); 3,15 - 2,80 (m, 6H); 2,05 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,70 - 1,53 (m, 3H); 1,50 - 1,45 (m, 3H).
(R)-2-[(3-Benzoyl)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid [a]D = -20° (c = 1; CH3OH).
'H-NMR (CDC13): δ 7,88 - 7,78 (m, 3H); 7,75 - 7,58 (m, 3H); 7,55 - 7,46 (m, 3H); 7,25 (bs, 1H, CONH); 3,62 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 1,68 - 1,63 (m, 5H).
Příklad 13 (R)-2-(4-Isobutylfenyl)-N-3-(guanidinopropyl)propionamid hydrochlorid
Hydrochlorid (R)-2-[(4-isobutylfenyl)-N-3-(aminopropyl)propionamidu z příkladu 5 se převede na volný amin a smísí s isothiouroniumchloridem podle postupu autorů Bodanszky M. a další, (J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964), za získání hydrochloridu (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-3(guanidinopropyl)propionamidu.
Teplota tání 142 až 146 °C; [a]D = -24° (c = 1; CH3OH).
'H-NMR (D2O): δ 7,2 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,1 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,8 (bs, 1H, CONH); 3,6 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,55 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,4 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,0 - 1,8 (m, 3H); 1,5 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
Alternativně, použití hydrochloridové soli methylesteru kyseliny N-hydroxykarbamidothioové a methylesteru kyseliny N-aminokarbamidothioové stejným postupem poskytne: (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[3-(hydroxyguanidinyl)propyl]propionamid.HCl (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[3-(aminoguanidinyl)propyl]propionamid.HCl
Příklad 14 (R)-2-(4-Isobutylfenyl)-N-[3-(imidazolin-2-yl)aminopropyl]propionamid
Hydrochlorid (R)-2-[(4-isobutylfenyl)-N-3-(aminopropyl)propionamidu (viz příklad 5) se převede na volný amin a smísí s 2-methylthio-2-imidazolinjodohydrátem (komerční činidlo) podle výše uvedeného postupu Bodanszkyho, (J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964), za získání (R)-2(4'-isobutylfenyl)-N-[3-(imidazolin-2-yl)aminopropyl]propionamidu.
Teplota tání 155 až 168 °C; [a]D = -15° (c = 1; CH3OH).
-28CZ 304762 B6
-„**·*+ «.λ» - , i·- .-- *< í -- ± ‘H-NMR (D2O): δ 7,2 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,1 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,8 (bs, 1H, CONH); 3,6 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,55 (m, 2H); 3,40 (s, 4H); 2,90 (m, 2H); 2,35 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,0 - 1,8 (m, 3H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,0 (d, 6H, J = 7 Hz).
Použití 2-methylthiotetrahydropyrimidinu výše uvedeným postupem poskytne:
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)aminopropyl]propionamid ‘H-NMR (D2O): δ 7,2 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,1 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,8 (bs, 1H, CONH); 3,6 (q, 1H, J 10 =7 Hz); 3,55 (m, 2H); 3,40 (s, 4H); 2,90 (m, 2H); 2,35 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,0 - 1,8 (m, 5H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,0 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 15 (R),(S')-2-(4-Isobutylfenyl)-N-[(l-karboxy-A-amino)butyl]propionamid
Roztok (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionylchloridu (0,54 g; 2,42 mmol) vCH2Cl2 (10 ml) se pomalu přikape k suspenzi hydrochloridu methylesteru 5-BOC-omithinu (0,69 g; 2,42 mmol) a triethylaminu (0,68 ml; 4,84 mmol) v CH2C12 při 25 °C. Směs se udržuje za míchání přes noc při laboratorní teplotě, potom zředí vodou (10 ml). Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml), suší nad Na2SO4, a odpaří, za získání surového produktu, který se čistí bleskovou chromatografií (eluent CHC13/CH3OH 9 : 1), za získání methylesteru (R),(S)2-(4-isobutylfenyl)propionyI-(5-BOC)omithinu jako transparentního oleje (0,6 g; 1,4 mmol).
Smísení uvedené sloučeniny s HCI 3N (8 ml) 18 h při laboratorní teplotě, potom odpaření rozpouštědla poskytne hydrochlorid (R),(S')-2-(4-isobutylfenyl)-N-[(l-methoxykarbonyl-4amino)butyl]propionamid (0,41 g, 1,25 mmol).
K roztoku uvedeného hydrochloridu v dioxanu se přidá 4N NaOH (0,625 ml; 2,5 mmol) při labo30 ratomí teplotě. Směs se míchá přes noc a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje EtOAc (15 ml); organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl (2 x 15 ml) a suší nad Na2SO4. Odpaření AcOEt poskytne (R),(S')—2—(4—isobutylfenyl)-N-[(l-karboxy-4-amino)butyljpropionamid jako bílou pevnou látku.
Teplota tání vyšší než 240 °C; [a]D = -29° (c = 0,5; CH3OH).
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 7,3 (d, 2H); 7,1 (d, 2H); 6,25 (bs, 1H, CONH); 4,20 (m, 1H), 3,70 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 2,5 (d, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,8 (m, 4H); 1,6 (d, 3H); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Hydrochlorid (R),(S')-2-(4'-isobutylfenyl)-N-( l-karboxy-5-aminopentyl)propionamidu
Připraven použitím odpovídajícího derivátu (L)-lysinu namísto derivátu omithinu.
[<x]D = -28,3° (c = 1; CH3OH) ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 12,62 (bs, 1H, COOH); 8,25 (d, 1H, CONH, J = 8 Hz); 7,75 (bs, 3H, NH3+); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,06 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,15 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,92 - 2,78 (m, 1H); 1,70 - 1,38 (m, 4H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,20 (m, 2H); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
-29CZ 304762 B6
Příklad 16 (R)-2-(4-Isobutylfenyl)-N-[(N'-methyl,N'2-hydroxyethyl)aminoethoxy]propionamid
Roztok (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionylchlorid (0,42 g; 1,875 mmol) vCH2C12 (10 ml) se pomalu po kapkách přidá k roztoku 0,85 g (3,75 mmol) 2-(aminoxy)-N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)ethylaminu v CH2C12 (10 ml) při 25 °C. Směs se udržuje za míchání při teplotě laboratoře 3 h a potom zředí H2O (10 ml). Dvě fáze jsou potom třepány a organická fáze se oddělí, promyje vodou (5 ml), suší nad Na2SO4 a odpaří za získání 0,59 g (1,43 mmol) (R)-2-(4-isobutylfenyl)N-2-[(N'-methyl,N'2-hydroxyethyl)aminoethoxy]propionamidu jako oleje.
[a]D = -35°(c= 1;CH3OH).
'H-NMR (CDC13): δ 7,25 (m, 4H); 6,15 (bs, 1H, CONH); 4,67 (t, 2H, J = 7 Hz; 3,40 (m, 2H); 2,75 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,35 (bs, 1H, OH); 2,42 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,21 (s, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,00 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 17
R-2-[(4-Isobutyl)fenyl]-N-[4-(dimethylamino)-2-butinyl]propionamid
R(-)-ibuprofen (0,34 g; 1,65 mmol) se rozpustí v suchém CH2C12; přidají se DCC (0,37 g; 1,8 mmol) a HOBZ (0,24 g; 1,78 mmol) a roztok se ponechá při laboratorní teplotě míchat 3 h. N,N-dimethylbutin-2-yl-l,4-diamin (0,2 g; 1,78 mol), rozpuštěný v suchém CH2C12 (2 ml) se přidá k roztoku a získaná směs se míchá přes noc. Po 18 h se DCU odfiltruje a filtrát se zředí CH2C12, promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (2x10 ml), vodou (2 x 10 ml) a roztokem soli, suší nad Na2SO4 a odpaří ve vakuu za získání červeného olejovitého surového zbytku. Následné čištění bleskovou chromatografií poskytlo R-(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[4-(dimethylamino)2-butinyl]propionamid jako žlutý olej (0,347; 1,155 mmol).
[a]D = +4,4° (c = 0,5; CH3OH) ’Η-NMR (CDC13): δ 7,15 - 7,10 (m, 2H); 7,09 - 7,05 (m, 2H); 5,45 (bs, 1H, CONH); 4,05 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,15 (s, 2H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,22 (s, 6H); 1,85 (m, 1H); 1,48 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,91 (d, 6H, J = 7 Hz).
Příklad 18
R-Z-2-[(4-Isobutyl)fenyl]-N-[4-(dimethylamino)-2-butenyl]propionamid
R-2-[(4'-Isobutyl)fenyl]-N-[4-(dimethylamino-2-butinyl]propionamid z příkladu 17 (0,08 g; 0,27 mmol) se rozpustí v absolutním EtOH (5 ml) a přidá se 5% palladium na uhličitanu vápenatém (Lindlarův katalyzátor; 0,08 g). Směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě 2 h, potom se zfiltruje přes celitové lože. Filtrační koláč se důkladně promyje EtOH, filtrát se odpaří ve vakuu za získání čistého R-Z-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[4-(dimethylamino)-2butenyljpropionamidu jako bleděžlutého oleje (0,07 g; 0,23 mmol).
[a]D = -26,5° (c = 1,1; CH3OH) ’Η-NMR (CDC13): δ 7,20 - 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,10 - 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 5,95 (bs, 1H, CONH); 5,67 - 5,55 (m, 2H); 3,93 - 3,85 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 3,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,25 (s, 6H); 1,93 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
-30CZ 304762 B6
Příklad 19
R-2-[(4-Isobutyl)fenyl]-N-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]propionamid
R(-)-Ibuprofen (0,31 g; 1,5 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (5 ml) a roztok se vaří pod zpětným chladičem 90 min. Úplné vymizení výchozí karboxylové kyseliny se monitoruje IR; po ochlazení na teplotu laboratoře a vypuzení rozpouštědla přidáváním 1,4-dioxanu, se olej ovitý zbytek zředí suchým DMF (5 ml) a přidá po kapkách k míchanému roztoku 4-(N,N-dimethylío aminomethyl)anilinu (0,27 g; 1,8 mmol) v suchém DMF (3 ml) při teplotě laboratoře. Roztok se ponechá míchat přes noc; rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí bleskovou chromatografií za získání R-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[4-{dimethylaminomethyl)fenyl]propionamidu jako bleděžlutého oleje (0,406 g; 1,2 mmol).
[a]D = -98° (c = 1; CH3OH) Ή-NMR (CDC13): δ 7,40 - 7,18 (m, 9H); 3,75 (m, 1H); 3,47 (s, 2H); 2,50 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,17 (s, 6H); 1,95 (m, 1H); 1,56 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,94 (d, 6H, J = 7 Hz).
Následujícím stejným postupem se připraví
R-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[(dimethylamino)fenyl]propionamid [a]D = -131° (c = 0,25; CH3OH) 'H-NMR (CDC13): δ 7,28 - 7,25 (m, 4H); 7,22 - 7,15 (m, 2H); 6,83 - 6,79 (bs, 1H, CONH); 6,73 - 6,65 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 2,80 (s, 6H); 2,48 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,97 (d, 6H, J = 7 Hz).
-31 CZ 304762 B6
Tabulka I
Příklad Struktura % inhibice chemotaxe PMN indukované IL-8 (10 ng/ml) % inhibice chemotaxe PMN indukované C5a (1 ng/ml)
R),(S’)-2-(4'-isobutylfenyl)- N-(1-karboxy-5-aminopen- tyl)propionamid hydrochlorid O AgH C* 108 M 5 + 8 ΙΟ'6 M 49 ± 3
(S),(R)-2-(4-isobutylfenyl)N-[1-karboxy-4-(1piperidinyl)butyl]propionamid, sodná sůl ajoV/Ú 56 + 9 33 ± 15
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N- (2-dimethylamino- ethyl)propionamid hydrochlorid 56 ± 13 62 + 12
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N- (3-dimethylamino- propyl)propionamid hydrochlorid ~ JL N λ NH+ 51 ± 15 65 ± 14
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N(3-aminopropyl)propionamid hydrochlorid H 2± 7 84+8
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N- (4-dimethylamino- butyl)propionamid hydrochlorid 34 ± 6 55 ± 8
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N- (l-methylpiperidin-4- yl)propionamid hydrochlorid 4 + 9 48 ± 8
-32CZ 304762 B6
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N(exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)propionamid hydrochlorid >X ΛΑ / r HCI 3± 8 57 ±6
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-3- (N-morfolinylpro- pyl)propionamid hydrochlorid aX X? cr 55 ± 12 24 ± 11
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-3- (1-piperidinylpro- pyl)propionamid hydrochlorid ajC 1 Η Z O ,9 Cl A 46 ± 8 76 ± 6
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N- [2-(dimethylaminoethyl) aminokarbonyl- methyl]propionamid hydrochlorid aX 31 ± 6 68 ± 4
(R)-2-(3-isopropylfenyl)-N- 3-(dimethylamino- propyl)propionamid A A I 1 N 48 + 2 (c = 10‘6 M) 42 ± 18
(R)-2-(3-isopropylfenyl)-N- 3-(dimethylamino- propyl)propionamid | H i I i 0 1 5±6 42 ± 18
(R)-2-(3-benzoylfenyl)-N-3- -(dimethylaminopropyl)pro- pionamid 0 o1 oA A X \ 53 ±8 56 ±2
(R)-2-[2-(2,6-dichlorfe- nylamino)-fenyl]-N-3- (dimethylaminopropyl)- -propionamid Cl A o ó T 58 ± 5 (C= 10'6 M) 41 ± 2
(R)-2-[2-(2,6-dichlorfenyl- amino)-fenyl]-N-3- (dimethylaminopropyl)- -propionamid Cl x™ γΧ r 1 ± 13 41 ± 2
XXci u

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití (R)-2-arylpropionamidové sloučeniny vzorce 1
    CH, R 3 i
    N-X-N \
    (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde Ar je zvolena ze skupiny, kterou tvoří:
    4-isobutyl-fenyl, 2—(2,6-dichlor-fenylamino)fenyl, 3-isopropylfenyl, 3-pent-3-ylfenyl, 3fenoxyfenyl, 3-benzoylfenyl, 3-acetyl-fenyl; 3-[CH3-CH(OH)]fenyl, 3-[C6H5-CH(OH)] fenyl a 3(a-methylbenzyl)fenyl,
    R je H,
    X znamená:
    přímý nebo rozvětvený C]-C6 alkylen, popřípadě substituovaný skupinou -CO2R3 nebo skupinou CONHR4, kde R4 znamená vodík, přímý nebo rozvětvený C2-Có alkyl nebo skupinu OR3, kde R3 znamená vodík, přímý nebo rozvětvený Ci-C6 alkyl nebo přímý nebo rozvětvený C2—C6 alkyl;
    skupinu (CH2)m-B-(CH2)n, kde B je skupina CONH nebo atom kyslíku, m je celé číslo od 1 do 3 a n je celé číslo od 2 do 3;
    nebo X, společně s atomem dusíku omega-aminoskupiny a s Ri tvoří kruh zvolený ze skupiny 1methylpiperidin-4-yl a l,5-tropan-3-yl;
    Ri a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny, kterou tvoří vodík, skupina přímý nebo rozvětvený Ci-C6 alkyl, hydroxy-C2-C3 alkyl;
    nebo Ri a R2 společně s atomem N, na který jsou navázány, tvoří 3 až 7členný heterocyklický kruh vzorce II /(CH2)px (Π) kde p je celé číslo od 0 do 3, Y znamená jednoduchou vazbu, skupinu CH2, O, S, nebo N-R<., kde Rc je H nebo C1-C4 alkyl, nebo, Ri je jak definováno výše, R2 znamená skupinu vzorce III:
    -34CZ 304762 B6 rf ·»
    NHRb kde Ra je H a Rb je vodík, skupina hydroxy, C]-C4 alkyl, nebo NRdR<,, kde Rj a Re jsou každá nezávisle H, Cj-C4 alkyl, nebo Ra a Rb společně s atomy dusíku, na které jsou navázány, tvoří 5
    5 až 7členný heterocyklický kruh;
    nebo uvedená sloučenina je zvolená ze skupiny (R)-2-(3-isobutyl)fenyl-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid a (R),(R',S')-2-[3-(alfa-hydroxy-alfa-methylbenzyl)fenyl]-N-(3~dimethylaminopropyl)propionamid, pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění zvoleného ze skupiny, kterou tvoří lupénka, pemfigus
    15 a pemfigoid, revmatoidní artritida, střevní chronické zánětlivé patologie, syndrom akutní dechové nedostatečnosti, idiopatická fibróza, cystická fibróza, chronické obstrukční plicní onemocnění a glomerulonefritida, nebo pro prevenci a léčení poškození způsobeného ischemií a reperfuzí.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde Ri a R2 jsou skupiny odlišné od vodíku.
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde X je přímý C2-C4 alkylen.
  4. 4. Použití podle nároku 1, kde sloučenina vzorce I je zvolena ze skupiny, kterou tvoří:
    25 (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl; (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-(3-píperidin-l-yl)propyl)propionamid hydrochlorid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(4-dimethylaminobutyl)propionamid hydrochlorid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(3-aminopropyl)propionamid hydrochlorid; (Rý-2-(4-isobutyl)fenyl-N-3-(N-morfolinylpropyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
    30 (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(2-dimethylaminoethyl)propionamid;
    (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)ethyl]propionamÍd hydrochlorid;
    (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-(exo-8-methyl-8-aza-bicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
    (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(3-N-thiomorfolinylpropyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
    35 (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-( 1 -methyl-piperidin—4-yl)propionamid hydrochlorid;
    (R)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-[2-(dimethylamino)ethylaminokarbonylmethyl]propionamid hydrochlorid;
    (R),(S)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(l-karboxy-2-dimethylaminoethyl)propionamid a jeho sodná sůl;
    40 (R),(S')-2-(4-isobutyl)fenyl-N-[(l-karboxy-^l-piperidin-l-yl)butyl]propionamid a jeho sodná sůl;
    (R),(S)-2-(4_isobutyl)fenyl-N-(l-karboxy-4—aminobutyljpropionamid;
    (R)2[2-(2,6-dichlorfenylamino)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    (R),(R',S')-2-[3-(a-methylbenzyl)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    -35CZ 304762 B6 (R)-2-(3-isopropyl)fenyl-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    (R)-2-[3-(pent-3-yl)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-(3-guanidylpropyl)propionainid a jeho hydrochloridová sůl;
    (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[(3-hydroxyguanidyl)propyl]propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
    (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[(3-aminoguanidyl)propyl]propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
    (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-[3-(imidazolin-2-yl)aminopropyl]propionamid;
    (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-[(N-methyl,N-(2-hydroxyethyl)aminoethoxy]propionamid;
    (R),(S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-( 1 -karboxy-5-aminopentyl)]propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
    (R)-2-(3-benzoyl)fenyl-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    (R)-2-(3-isobutyl)fenyl-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
    (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxybenzyl)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid; (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)fenyl]-N-(3_dimethylaminopropyl)propionamid; (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxyethyl)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-[3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)aminopropyl]propÍonamid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-[(N-morfolinyl)ethyl]propionamid hydrochlorid.
  5. 5. Sloučenina vzorce I jak definovaná v nároku 1, zvolená ze skupiny:
    (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-lV-(3-dimethylaminopropyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl; (R)-2-(4-isobutylfenyl)-/V-(3-piperidin-l-yl)propyl)propionamid hydrochlorid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-jV-(4-dimethylaminobutyl)propionamid hydrochlorid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-jV-(3-aminopropyl)propionamid hydrochlorid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-7V-3-(N-morfolinylpropyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-2V-(2-dimethylaminoethyl)propionamid;
    (R)-2-(4-Ísobutyl)fenyl-/V-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)ethyl]propionamid hydrochlorid;
    (R)-2-(4-isobutylfenyl)-/V-(exo-8-methyl-8-aza-bicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
    (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-A?-(3-N-thiomorfolinylpropyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
    (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-/V-(l-niethylpiperidin-4-yl)propionamid hydrochlorid;
    (R)-2-(4'-isobutyl)fenyl-N-[2-(dimethylamino)ethylaminokarbonylmethyl]propionamid hydrochlorid;
    (R),(S)-2-(4-isobutyl)fenyl-/V-( l-karboxy-2-dimethylaminoethyl)propionamid a jeho sodná sůl;
    (R),(S')-2-(4-isobutyl)fenyl-AL[(l -karboxy-4-piperidin-l -yl)butyl]propionamid a jeho sodná sůl;
    (R),(S)-2-(4-isobutyl)fenyl-/V-(l-karboxy-4-aminobutyl)propionamid;
    -36CZ 304762 B6 (R)2[2-(2,6-dichlorfenylamino)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    (R),(R',S')-2-[3-(a-methylbenzyl)fenyl]-/V-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    (R)-2-(3-isopropyl)fenyl-V-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    (R)-2-[3-(pent-3-yl)fenyl]-A-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    5 (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-V-(3-guanidylpropyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
    (R)-2-(4-isobuty lfenyl)-jV-[(3-hydroxyguanidy ljpropyl] propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
    (R)-2-(4-isobutylfenyl)-V-[(3-aminoguanidyl)propyl]propionamid a jeho hydrochloridová sůl; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-V-[3-(imidazolin-2-yl)aminopropyl]propionamid;
    10 (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-V-[(jV-methyl,/V-(2-hydroxyethyl)amtnoethoxy]propionamid;
    (R),(S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-V-(l-karboxy-5-aminopentyl)propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
    (R)-2-(3-benzoyl)fenyl-V-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    (R)-2-(3-isobutyl)fenyl-V-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    15 (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-7V-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]propionamid a jeho hydrochloridová sůl;
    (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxybenzyl)fenyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)propionainid;
    (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxy-a-methylbenz)fenyl]-jV-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxyethyl)fenyl]-A-(3-dimethylaminopropyl)propionamid;
    20 (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-V-[3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)aminopropyl]propionamid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-V-(N-morfolinyl)ethyl]propionamidhydrochlorid.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 5 jakožto účinnou složku ve směsi s nosičem.
  7. 7. Způsob přípravy (R)-2-aryl propionamidových sloučenin podle nároku 5, zahrnující reakci sloučeniny vzorce V s aminem vzorce VI
    AT (V),
    H-N-X-N zR1 xr2 (VI) kde AT je zbytek aktivující karboxyskupinu R-2-arylpropionové kyseliny, a Ar, X, R, a R2 mají význam odpovídající připravovaným sloučeninám.
CZ2003-2310A 2001-02-27 2002-02-25 (R)-2-Arylpropionamidové sloučeniny, jejich použití pro výrobu léčiva, farmaceutický prostředek s jejich obsahem a způsob jejich přípravy CZ304762B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI000395A ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2001-02-27 Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032310A3 CZ20032310A3 (en) 2004-03-17
CZ304762B6 true CZ304762B6 (cs) 2014-10-01

Family

ID=11447032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2310A CZ304762B6 (cs) 2001-02-27 2002-02-25 (R)-2-Arylpropionamidové sloučeniny, jejich použití pro výrobu léčiva, farmaceutický prostředek s jejich obsahem a způsob jejich přípravy

Country Status (28)

Country Link
US (3) US8288368B2 (cs)
EP (1) EP1366018B1 (cs)
JP (1) JP4267922B2 (cs)
KR (1) KR100890680B1 (cs)
CN (1) CN1538951B (cs)
AU (1) AU2002308305B2 (cs)
BR (2) BR0207664A (cs)
CA (1) CA2435687C (cs)
CY (1) CY1118047T1 (cs)
CZ (1) CZ304762B6 (cs)
DK (1) DK1366018T3 (cs)
EE (1) EE05327B1 (cs)
ES (1) ES2594614T3 (cs)
HK (1) HK1069815A1 (cs)
HU (1) HU230832B1 (cs)
IL (1) IL157560A0 (cs)
IT (1) ITMI20010395A1 (cs)
LT (1) LT1366018T (cs)
MX (1) MXPA03006786A (cs)
NO (1) NO331976B1 (cs)
NZ (1) NZ526923A (cs)
PL (1) PL211429B1 (cs)
PT (1) PT1366018T (cs)
RU (1) RU2272024C2 (cs)
SI (1) SI1366018T1 (cs)
SK (1) SK288422B6 (cs)
WO (1) WO2002068377A1 (cs)
ZA (1) ZA200305173B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20010395A1 (it) * 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) * 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
PT1590314E (pt) 2003-02-06 2015-11-19 Dompã Farmaceutici S P A Ácidos 2-aril-acéticos, seus derivados e composições farmacêuticas que os contêm
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1638505B1 (en) * 2003-06-27 2012-04-25 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
AU2005223402B2 (en) 2004-03-23 2011-07-21 Dompe' Farmaceutici S.P.A. 2-phenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE602005013001D1 (de) * 2004-12-15 2009-04-09 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg 2-arylpropionsäurederivate und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten
CN101146764A (zh) * 2005-01-25 2008-03-19 冬姆佩制药股份公司 2-芳基丙酸衍生物的代谢产物及包含它们的药物组合物
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
PL1951663T3 (pl) * 2005-11-24 2017-01-31 Dompé Farmaceutici S.P.A. Pochodne (R)-aryloalkiloaminowe i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
WO2008012605A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate
WO2008010025A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of ibuprofen with very fast skin penetration rate
CN103948571A (zh) * 2006-07-18 2014-07-30 天津昕晨泰飞尔医药科技有限公司 具有快速皮肤穿透率的带正电荷的水溶性布洛芬前药
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
CN101506160A (zh) * 2006-08-08 2009-08-12 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
EP2054384A4 (en) * 2006-08-15 2010-11-03 Techfields Biochem Co Ltd POSITIVELY LOADED WATER-SOLUBLE PRODRUGS OF ARYL AND HETEROARYLPROPIONIC ACIDS WITH A VERY FAST SKIN PUNCHING RATE
WO2008110351A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents
CA2691446C (en) * 2007-06-04 2021-07-06 Techfields Inc Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses
CN105669531B (zh) * 2007-06-04 2019-05-07 于崇曦 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途
AU2009242240B2 (en) * 2008-04-29 2011-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-dimethylaminobutyric acid derivatives
RU2630577C2 (ru) * 2008-12-04 2017-09-11 Чунси ЮЙ Композиции интенсивного проникновения и их применение
EP2316820A1 (en) 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
CN111012914A (zh) 2012-05-16 2020-04-17 苏州泰飞尔医药有限公司 治疗肺部疾病的高穿透力前药组合物和医药组合物
JP5997658B2 (ja) * 2013-05-08 2016-09-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
EP3148518B1 (en) * 2014-05-30 2022-11-30 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel compounds as anti-tubercular agents
JP6153264B2 (ja) * 2015-01-05 2017-06-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
JP6621775B2 (ja) * 2017-03-22 2019-12-18 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
CA3147397A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 Lupin Limited Macrocyclic compounds as sting agonists and methods and uses thereof
JP2020147604A (ja) * 2020-06-17 2020-09-17 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1283943A (en) * 1968-10-11 1972-08-02 Ciba Geigy Ag alpha-PHENYL-FATTY ACID COMPOUNDS AND PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE
WO2001079189A2 (en) * 2000-04-14 2001-10-25 Dompé S.p.A. 'amides of r-2-(aminoaryl)-propionic acids for use in theprevention of leucocyte activation'

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE385883B (sv) 1972-04-10 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Forfarande for framstellning av nya pyridinkarbonsyraestrar
JPS4918875A (cs) * 1972-06-17 1974-02-19
NL7407668A (cs) 1973-06-11 1974-12-13
US4025528A (en) 1973-10-24 1977-05-24 Shionogi & Co., Ltd. Thiazole derivatives of benzoic and phenylalkanoic acids
CA1051906A (en) 1973-10-24 1979-04-03 Shionogi And Co. Thiazole derivatives and production thereof
JPS5277030A (en) 1975-12-23 1977-06-29 Toyo Pharma Kk Production of novel benzyl sulphonic acid derivatives
US4151172A (en) 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
IT1193955B (it) * 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici
US4879283A (en) * 1985-10-03 1989-11-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Solution for the preservation of organs
US5216026A (en) * 1990-07-17 1993-06-01 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
AU644281B2 (en) 1991-04-24 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel thiazole derivatives
JPH05286902A (ja) 1992-04-10 1993-11-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd α−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製造方法
WO1994003209A1 (en) 1992-07-29 1994-02-17 Merck & Co., Inc. Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
JP3136953B2 (ja) 1995-06-29 2001-02-19 日本電気株式会社 データ処理装置
US6262113B1 (en) * 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
IT1298214B1 (it) * 1998-01-28 1999-12-20 Dompe Spa Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche.
IT1303249B1 (it) 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
US6147155A (en) * 1999-06-08 2000-11-14 Bayer Corporation Aqueous polyurethane dispersions containing non-cyclic diisocyanates and a process for their preparation
US6774212B2 (en) * 1999-12-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
US6355682B1 (en) * 2001-05-11 2002-03-12 Assa Weinberg Treatment of acute renal failure by administration of N-acetylcysteine
AU2002363236A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
JP5286902B2 (ja) 2008-04-09 2013-09-11 富士ゼロックス株式会社 濃度制御システム、印刷装置、および濃度制御プログラム

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1283943A (en) * 1968-10-11 1972-08-02 Ciba Geigy Ag alpha-PHENYL-FATTY ACID COMPOUNDS AND PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE
WO2001079189A2 (en) * 2000-04-14 2001-10-25 Dompé S.p.A. 'amides of r-2-(aminoaryl)-propionic acids for use in theprevention of leucocyte activation'

Also Published As

Publication number Publication date
SI1366018T1 (sl) 2016-10-28
ES2594614T3 (es) 2016-12-21
CA2435687C (en) 2012-01-24
WO2002068377A1 (en) 2002-09-06
LT1366018T (lt) 2016-10-25
PL366698A1 (en) 2005-02-07
EE05327B1 (et) 2010-08-16
CN1538951B (zh) 2013-08-28
SK10772003A3 (sk) 2004-02-03
HU230832B1 (hu) 2018-07-30
NO20033742L (no) 2003-08-22
US20050080067A1 (en) 2005-04-14
CN1538951A (zh) 2004-10-20
RU2003128992A (ru) 2005-02-27
SK288422B6 (sk) 2016-11-02
NO20033742D0 (no) 2003-08-22
AU2002308305B2 (en) 2007-10-18
ZA200305173B (en) 2005-04-05
PT1366018T (pt) 2016-10-14
JP2004525112A (ja) 2004-08-19
US20080045522A1 (en) 2008-02-21
NO331976B1 (no) 2012-05-14
HUP0303347A3 (en) 2005-06-28
KR20030092005A (ko) 2003-12-03
US20130079514A1 (en) 2013-03-28
HK1069815A1 (en) 2005-06-03
HUP0303347A2 (hu) 2004-01-28
KR100890680B1 (ko) 2009-03-26
CZ20032310A3 (en) 2004-03-17
US9493402B2 (en) 2016-11-15
PL211429B1 (pl) 2012-05-31
BR0207664A (pt) 2004-03-09
AU2002308305B8 (en) 2002-09-12
EE200300399A (et) 2003-12-15
EP1366018B1 (en) 2016-07-06
NZ526923A (en) 2005-02-25
RU2272024C2 (ru) 2006-03-20
CY1118047T1 (el) 2017-05-17
BRPI0207664B1 (pt) 2017-12-19
CA2435687A1 (en) 2002-09-06
ITMI20010395A1 (it) 2002-08-27
EP1366018A1 (en) 2003-12-03
IL157560A0 (en) 2004-03-28
JP4267922B2 (ja) 2009-05-27
US8288368B2 (en) 2012-10-16
MXPA03006786A (es) 2004-05-31
DK1366018T3 (en) 2016-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304762B6 (cs) (R)-2-Arylpropionamidové sloučeniny, jejich použití pro výrobu léčiva, farmaceutický prostředek s jejich obsahem a způsob jejich přípravy
US7026510B2 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
AU2002308305A1 (en) Omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells
RU2273630C2 (ru) (r)-2-арилпропионамиды, полезные при ингибировании ил-8-индуцированного хемотаксиса нейтрофилов, способ и промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция, ингибирующая хемотаксис нейтрофилов, индуцированный интерлейкином-8
US20070219239A1 (en) Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents
AU2002338784A1 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
FR2819254A1 (fr) Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
JP2007530505A (ja) ２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EP1663960B1 (en) Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2008528546A (ja) ２−アリールプロピオン酸誘導体の代謝産物及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20200225