FR2819254A1 - Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés de la N (phénylsulfonyl) glycyl-glycine, définis par la formule I et la description, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

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Figure img00010001
La présente invention concerne des nouveaux composés de la N- (phénylsulfonyl) glycine, leur procédé de préparation et leur utilisation pour obtenir des c compositions pharmaceutiques.
Ces nouveaux composés sont utiles en thérapeutique, particulièrement pour le traitement de la douleur.
Art antérieur
On connaît déjà des composés comportant dans leur structure un groupement du type arylsulfonamide et la glycine. Par exemple on peut citer selon EP 236 163 et EP 236 164 des dérivés N-a-arylsulfonylaminoacyl-p-amidino-phényl-alaninamides qui sont des inhibiteurs sélectifs de la thrombine et sont utiles comme anti-thrombotiques.
On connaît aussi, selon EP 614 911, des composés de structure assez proche des précédentes, comportant simultanément un groupe arylsulfamoyle et un groupe phénylamidine substitué, qui ont la propriété de se fixer sur les récepteurs du
Figure img00010002

neuropeptide Y et qui peuvent présenter une utilité pour soigner l'hypertension, l'angine ZD de poitrine, l'athérosclérose, la dépression, l'anxiété, l'inflammation, l'allergie ou les surcharges graisseuses.
EP 558 961 suggère également l'utilisation de composés du type arylsulfonamide d'acides aminés substitués pour le traitement de la thrombose en raison de propriétés anticoagulantes.
Des études relatives aux propriétés antithrombotiques de composés présentant dans leur structure un groupe arylsulfonamide et un groupe phénylamidine, ont également été publiées dans Pharmazie 1984 vol. 39 (5) pages 315-317 et Pharmazie 1986 vol 41 (4) p 233-235.
Dans un même domaine d'activité pharmacologique, WO 92/16549 Al décrit des dérivés de la phénylalanine comportant un groupe arylsulfonamide, qui sont des inhibiteurs de protéinase, notamment des inhibiteurs de la thrombine.
On connaît aussi, selon WO 97/25315, des composés de structure N- (arylsulfonyl) amino-acides, utiles pour traiter les maladies inflammatoires.
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Dans un domaine thérapeutique différent, WO 00/34313 décrit des peptides qui peuvent comporter en extrémité de chaîne un groupe arylsulfonyl et qui sont revendiqués pour leur aptitude à inhiber la procollagène-C-protéinase. On connaît également par la publication J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1986), (9) p 1655-64, des composés de structure proche qui sont présentés comme des inhibiteurs de l'élastase pancréatique porcine.
Objet de l'invention :
L'invention concerne de nouveaux composés comportant l'enchaînement N- (arylsulfonyl) glycyl-glycine substitué, lesdits composés étant notamment utiles en tant que principes actifs de médicaments destinés au traitement de la douleur, particulièrement les hyperalgésies et les algésies majeures.
Description
Selon la présente invention, on propose, en tant que produit industriel nouveau, un composé de N- (phénylsulfonyl) glycine caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par i) les composés de formule :
Figure img00020001

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un groupe phényle,
Figure img00020002

RI représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C]-C4 ou un groupe (CH2) m-R'2 n et m représentent chacun indépendamment l, 2, 3 ou 4, R2 et R'2 représentent chacun indépendamment un groupe C >
Figure img00020003
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un groupe Zn
Figure img00030001
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un groupe CD
Figure img00030003
Figure img00030004

un groupe
Figure img00030005
Figure img00030006

un groupe t : l
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un groupe
Figure img00030009
Figure img00030010

un groupe
Figure img00030011

- 0N, N, OU
Figure img00030012

un groupe
Figure img00030013
Figure img00030014

R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C4.
ZD R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe COCH3, un groupe COOCH3, ou un groupealkyleenC1-C4, Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe phényle,
Figure img00030015

R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CONHC2Hs, tD- R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe
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Figure img00040001
Figure img00040002

un groupe
Figure img00040003
Figure img00040004

un groupe eD
Figure img00040005

un groupe
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un groupe CONHCH3
Figure img00040007

R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe Nah2, ou un groupe alkyle en C)-C4, ZD- p=4, 5ou6 ii) les sels d'addition des composés de formule I ci-dessus avec un acide.
Selon l'invention, on préconise aussi un procédé pour la préparation des composés de formule I ainsi que de leurs sels d'addition.
On préconise également l'utilisation d'une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques pour la préparation d'un médicament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné à la prévention ou au traitement de pathologies liées à la douleur, notamment les hyperalgésies consécutives à un état inflammatoire ou les algésies majeures liées à d'autres états pathologiques tels que, par exemple, le cancer.
Description détaillée
Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en CI-C4 une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique. Un groupe alkyle en C]-C4 est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle,
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Figure img00050001

butyle, 1-méthyl-éthyle, l-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, l, 1-diméthyléthyle ou cyclopropylméthyle.
On entend par groupe alkyle en CI-C4 substitué par un groupe phényle, un groupe alkyle en C ! C4 dont l'un des atomes d'hydrogène est substitué par un groupe ZD phényle. Un tel groupe est par exemple un groupe phénylméthyle, un groupe 2- (phényl)- éthyle, un groupe 1- (phenyl) éthyle, un groupe phénylpropyle ou un groupe phénylbutyle. z : l
Lorsque R, ou R'2 représentent un cycle pipéridine, éventuellement substitué par un groupe R3, les positions de liaison sur ce cycle peuvent se faire par l'un quelconque des sommets substituables.
Lorsque R2 ou R'2 représentent un cycle pyridine, éventuellement substitué par un groupe Rg, les positions de liaison et de substitution peuvent se faire sur l'un quelconque des carbones du cycle.
Lorsque R2 ou R'2 représentent un cycle phényle substitué par un groupe R7 différent de H, la position relative des substituants peut être ortho, méta ou para, avec une préférence pour la position para.
Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule 1 contenant au moins une fonction basique sous sa forme non salifiée, avec un acide minéral ou organique. De préférence, il s'agira de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et
Figure img00050002

sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé basique de ZD formule I, on préfère les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, maléïque, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et trifluoroacétique.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère ceux dans lesquels R représente un groupe phényléthyle ou un groupe méthyle et ceux dans lesquels l'un des substituants RI ou R2 comprend dans sa structure un groupe amidinyle , étant entendu que l'on comprend par groupe amidinyle un groupe qui contient dans sa structure les atomes liés :
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Figure img00060001
Figure img00060002

Ainsi le groupe amidinyle inclut par exemple les groupes amidine, 2Z" > tD imidazolyle ou 4, 5-dihydro-2-imidazolyle.
Selon l'invention, on préconise un procédé général de préparation des composés de l'invention comprenant les étapes consistant à : 1) faire réagir le chlorure de 2, 4-dichloro-3-méthylbenzènesulfonyle
Figure img00060003
Figure img00060004

avec une amine de formule RNH2 dans laquelle R représente un groupe alkyle en C]-C4, ZD éventuellement substitué par un groupe phényle, dans un solvant tel que le dichlorométhane et en présence d'une base aprotique telle que la triéthylamine, pour obtenir un dérivé de formule :
Figure img00060005

2) faire réagir le composé de formule ru obtenu ci-dessus avec l'ester éthylique de la N- (2-chloroacétyl)-glycine
Figure img00060006

dans un solvant tel que la diméthylformamide et en présence d'une base telle que par exemple le carbonate de potassium, pour obtenir un dérivé de formule :
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Figure img00070001
Figure img00070002

3) hydrolyser la liaison ester du composé de formule V, par action d'une base forte telle que la potasse en présence d'eau et éventuellement d'un solvant organique miscible, C > pour obtenir une glycine N-substituée de formule VI :
Figure img00070003
Figure img00070004

4) faire réagir la glycine N-substituée VI obtenue ci-dessus, avec une amine primaire ou secondaire de formule
Figure img00070005
Figure img00070006

dans laquelle : n représente 1, 2, 3 ou 4, Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CH2) mR'b dans lequel m représente 1, 2, 3 ou 4 Rb et R'b représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, ZD un groupe
Figure img00070007

r ---CH-N (CH) 2 \, 2 P dans lequel p représente 4, 5 ou 6
Figure img00070008

un groupe
Figure img00070009
Figure img00070010

dans lequel R4 représente un groupe aminoprotecteur, COCH3, COOCH3,
<Desc/Clms Page number 8>
Figure img00080001

ou un groupe alkyle en Ci-C4 et Rs représente un groupe alkyle en C)-C4 éventuellement substitué par un groupe phényle ; un groupe z : l
Figure img00080002
Figure img00080003

dans lequel R3 représente un groupe aminoprotecteur ou un groupe alkyle en CiC4. un groupe
Figure img00080004

eR8 dans lequel R8 représente H, C]-C4 alkyle ou NHRc dans lequel
Figure img00080005

Rc représente un groupe aminoprotecteur, un groupe
Figure img00080006

---CH-N N-R '\/ dans lequel R3 représente un groupe alkyle en Cm-4 zu un
Figure img00080007

groupe aminoprotecteur un groupe
Figure img00080008

CH-O-R 2 6 dans lequel R6 représente H ou CONHC2H5 ou un groupe R dans lequel R7 représente H, CN ou CONHCH3
Figure img00080009

dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'agents de couplage comme le 1- (3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDCI) et le 1hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT), pour obtenir la glycinamide de formule vrn
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Figure img00090001

dans laquelle Ra, Rb et n conservent la même signification que ci-dessus, 5) si nécessaire, faire réagir le composé de formule VIII obtenu ci-dessus de façon à remplacer le ou les groupe (s) aminoprotecteurs R3 ou Rc par un atome d'hydrogène, par exemple, si le groupe R3 est un groupe t-butyloxycarbonyl (Boc), par action de l'acide trifluoroacétique en présence d'anisole et dans un solvant, pour obtenir le composé de formule Vm dans laquelle les substituants conservent la même signification que précédemment à l'exception de R3 et Rc qui représentent un atome d'hydrogène 6) et, ou, si nécessaire, si le groupe R7 est présent et représente un groupe cyano, faire réagir le composé de formule VIA :
Figure img00090002

ao) avec l'éthylènediamine, en présence de soufre, pour transformer le groupe c : l R7 en groupe 4, 5-dihydro-2-imidazolyle ; ou successivement : a) avec de l'hydroxylamine, dans un solvant tel que le DMSO pour transformer le groupe R7 en groupe (amino) (hydroxyimino) méthyl, b) puis avec de l'anhydride acétique, dans un solvant pour convertir le groupe
Figure img00090003

R7 en groupe (acétoxyimino) (amino) méthyl, ZD c) puis avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que du charbon palladié, dans un solvant tel que le méthanol, pour transformer le
Figure img00090004

groupe R7 en groupe aminoiminométhyl et ainsi obtenir le composé de C > formule 1
Figure img00090005
Figure img00090006

7) si nécessaire, faire réagir un composé de formule 1 obtenu précédemment, lorsque ZD celui-ci comporte une fonction basique, avec un acide minéral ou organique pour obtenir le sel d'acide.
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Selon l'invention, on préconise également un procédé de préparation des composés de formule 1 dans lesquels au moins l'un des substituants R) et R2 comporte une fonction amine primaire ou secondaire (notamment les composés de formule 1
Figure img00100001

comportant un groupe dans lequel R3 ou R4 ou Rs est un atome d'hydrogène), ledit zz ID procédé dit en phase solide consistant à : a) fixer une diamine de formule générale :
Figure img00100002
Figure img00100003

dans laquelle RI 1 et R12 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou e un groupe alkyle en C)-C4, ou forment ensemble une chaîne alkylène en C ;-C3, ZD x représente 2 ou 3, y représente 0 ou 1
Figure img00100004

R ; 3 représente un groupe aminoprotecteur, tel que par exemple un groupe Fmoc, ZD sur une résine polystyrènique fonctionnalisée à l'aide d'un groupement chloro-trityl c représenté par la formule :
Figure img00100005

dans laquelle polymer représente le polymère styrénique, et abrégé par la suite Res-CI, en présence d'une amine tertiaire et d'un solvant de la diamine, pour obtenir la résine greffée de structure
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Figure img00110001
Figure img00110002

dans laquelle RI l, R12, x, y et R13 conservent la même signification que ci-dessus, b) libérer la fonction amine protégée par le groupe aminoprotecteur R13, par exemple en faisant réagir la résine avec la pipéridine en présence d'un solvant si le groupe Rl3 est un groupe Fmoc, de façon à obtenir la résine greffée de formule
Figure img00110003
Figure img00110004

dans laquelle RI l, R [2, x et y conservent la même signification que précédemment ; ZD c) faire réagir la résine de formule XII avec le chlorure de 2-nitrobenzènesulfonyle en ZD présence d'un solvant et d'une base aprotique telle que par exemple la diisopropyléthylamine (DIPEA), pour obtenir la résine de formule
Figure img00110005
Figure img00110006

dans laquelle Ru, i, R, x et y conservent la même signification que précédemment ; d) faire réagir la résine de formule XIU avec un alcool de formule générale XIV Z : D
Figure img00110007

HO- (CH2) n Rb XIV XIV
Figure img00110008

dans laquelle n représente 1, 2, 3 ou 4 et Rb représente un groupe
Figure img00110009

\ - CH-N (CH) "-'dans lequel p représente 4, 5 ou 6
Figure img00110010

un groupe
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Figure img00120001
Figure img00120002

dans lequel R4 représente un groupe aminoprotecteur, COCH3, COOCH3, ou un groupe alkyle en Q-C4 et Rs représente un groupe alkyle en C]-C4 éventuellement c Z : > substitué par un groupe phényle ; un groupe z : l
Figure img00120003
Figure img00120004

dans lequel R3 représente un groupe aminoprotecteur ou un groupe alkyle en CmC4 un groupe
Figure img00120005

R dans lequel R8 représente H, C1-C4 alkyle ou NHRc dans lequel
Figure img00120006

Rc représente un groupe aminoprotecteur, un groupe
Figure img00120007

rx - CH-N N-R 2 3 dans lequel R3 représente un groupe alkyle en C,-C4 ou un ZD
Figure img00120008

groupe aminoprotecteur, en présence d'un solvant, de triphénylphosphine et d'un agent de couplage tel que le diisopropylazodicarboxylate (DIAD) pour obtenir la résine greffée de formule XV
Figure img00120009
Figure img00120010

dans laquelle Ru, R) 2, x, y, n et Rb conservent la même signification que précédemment.
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e) faire réagir la résine de formule XV avec le thiophénol en présence d'un solvant et de triéthylamine de façon à éliminer le groupe 2-nitrobenzènesulfonyle et obtenir la résine greffée de formule
Figure img00130001

dans laquelle Rn, Ru, x, y, n et Rb conservent la même signification que précédemment. f) faire réagir la résine de formule XVI avec l'acide de formule VI obtenue selon les étapes 1 à 3 du procédé général décrit précédemment, en présence d'un solvant et d'agents de couplage tels que le diisopropylcarbodiimide (DIC) et l'hydroxybenzotriazole (HOBT), pour former la liaison amide et obtenir la résine de formule XVII :
Figure img00130002

dans laquelle Rn, R [2, Rb, x, y et n conservent la même signification que précédemment g) faire réagir la résine de formule XVII avec l'acide trifluoroacétique en présence d'un solvant, de façon à rompre la liaison de greffage sur la résine et, simultanément, éliminer s'il existe, un groupement aminoprotecteur compris dans le groupe Rb et ainsi obtenir le composé de formule XVI selon l'invention, sous forme de sel avec l'acide trifluoroacétique :
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Figure img00140001
Figure img00140002

dans laquelle R, RI [, R ; 2, x, y et n conservent la même signification que précédemment et Rb représente un groupe
Figure img00140003

ru - CH-N (CH) '-"dans lequel p représente 4, 5 ou 6
Figure img00140004

un groupe
Figure img00140005
Figure img00140006

dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène, COCH3, COOCH3, ou un groupe alkyle en C ;-C4 et Rs représente un groupe alkyle en C-C4 éventuellement ZD substitué par un groupe phényle ; un groupe ZD
Figure img00140007
Figure img00140008

dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C, C4 un groupe
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Figure img00150001

- 0- ' dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène, N
Figure img00150002

un groupe alkyle en C [-C4 ou NH2 un groupe
Figure img00150003

, Ir---\ ---CH-N N-R 2 3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe
Figure img00150004

alkyleen C [-C4.
En variante du procédé sur phase solide décrit ci-dessus, certains composés selon l'invention peuvent être préparés en effectuant les étapes consistant à : a) faire réagir une résine greffée de formule XII obtenue selon l'étape (b) du procédé e décrit ci-dessus, avec un acide de formule HOOC-R b XIX dans laquelle Rb représente un groupe N-Boc-pipéridine, dans un solvant et en présence d'agents de couplage tels que le diisopropylcarbodiimide et le 1-hydroxybenzotriazole, pour obtenir la résine de formule XX
Figure img00150005
Figure img00150006

dans laquelle Rn, Rn, Rb, x et y conservent la même signification que dans les composés de départ, b) réduire la fonction amide de la résine greffée de formule XX par action du complexe ZD borane-diméthylsulfure, en présence d'un solvant, pour obtenir la résine de formule XXI
Figure img00150007
Figure img00150008

dans laquelle RI 1, R12, x, y et Rb conservent la même signification que précédemment,
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c) faire réagir l'amine supportée de formule XXI, avec l'acide de formule VI obtenu selon les étapes 1 à 3 du procédé général, dans des conditions opératoires analogues à celles décrites pour réaliser l'étape f du procédé en phase solide précédent et obtenir ainsi la résine de formule :
Figure img00160001
Figure img00160002

dans laquelle R Il, R 12, X, y, Rb conservent la même signification que précédemment, et zl : l R représente un groupe alkyle en C)-C4, éventuellement substitué par un groupe CD phényle, d) faire réagir la résine ainsi obtenue avec l'acide trifluoroacétique, de façon à rompre la Zr, liaison de greffage sur la résine et éliminer le groupement aminoprotecteur pour C > CD obtenir le composé de formule XXI selon l'invention, sous forme de son sel avec l'acide trifluoroacétique
Figure img00160003
Dans la partie expérimentale relatant les synthèses effectuées en phase solide, les groupements aminoprotecteurs ainsi que certains solvants et certains réactifs seront
Figure img00160004

désignés en abrégé de façon conventionnelle : lm Zn, Fmoc = 9-fluorenylméthyloxycarbonyl Boc = l, 1-diméthyléthoxycarbonyl DIPEA = N, N-diisopropyléthylamine DIC = diisopropylcarbodiimide
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DIAD = diisopropylazodicarboxylate HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate DCM = dichlorométhane THF = tétrahydrofurane DMF = diméthylformamide
Le support solide (résine) est, sauf indication contraire, un polymère styrénique
Figure img00170001

(PS) réticulé à l'aide de 1 % de divinylbenzène et fonctionnalisé par un groupe ZD chlorotrityl. Ce support solide permet de fixer une amine substituée RNFL en formant la résine substituée :
Figure img00170002
Pour simplifier le texte, le support solide sera par la suite noté Res-, précédé de la position de substitution sur R.
A titre d'exemple, le composé de formule :
Figure img00170003

dans laquelle PS représente le support polystyrène sera dénommé : 4- (aminométhyl)-1- Res-pipéridine.
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Figure img00180001
Dans les descriptions de modes opératoires relatifs à des synthèses en phase solide, les dispositifs d'agitation sont toujours des agitateurs à mouvement orbital, sans eD t > agitateur à l'intérieur du vase de réaction.
L'identification et la pureté des nouveaux composés préparés en phase solide
Figure img00180002

sont déterminés au moyen d'une analyse par couplage LC/MS (chromatographie en ZD eD phase liquide couplée à un spectromètre de masse). Sauf indication contraire, la chromatographie est réalisée sur une chaîne Hewlett Packard HP1100 équipée d'une colonne 50x4,6 mm remplie de phase stationnaire de type silice greffée Cd8, 3,5 ou 5
Figure img00180003

gm (par exemple référencée SYMMETRY chez WATERS). La colonne est thermostatée à 30 C. La phase mobile, réglée sur un débit de 0,4 ou 1 ml/mn, est un gradient des solvants A et B suivants : A : eau distillée contenant 0,05 % d'acide trifluoroacétique B : acétonitrile contenant 0,05 % d'acide trifluoroacétique
Les différentes conditions de gradient mises en oeuvre pour les analyses sont les suivantes (les valeurs indiquées dans le tableau sont la proportion en % de solvant B
Figure img00180004

dans le mélange A + B).
ZD
Figure img00180005
<tb>
<tb> t <SEP> (mn) <SEP> (ml/mn)
<tb> Grad. <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> I <SEP> 1
<tb> Grad. <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> I <SEP> 1
<tb> Grad. <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP> II <SEP> 1
<tb> Grad. <SEP> 0,4
<tb>
Colonne 1 : colonne 50x4,6 mm, silice greffée C18 3, 5 m (SYMMETRY/WATERS)
Colonne II : colonne 50x4,6 mm, silice greffée C1 8 5um (SYMMETRY/WATERS)
Colonne III : colonne 50x3 mm, silice greffée C, 8 ODB 3 m (UPTISPHERE)
Le spectrographe de masse est un appareil PERKIN. ELMER SCIEX API 150 MCA avec détection par ionisation positive APC1 F.
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Le résultat analytique, indiqué LC/MS après chaque préparation ou exemple mentionne les conditions de l'analyse (Grad. X) et le temps de rétention du composé exprimé en mn et fraction de mn.
L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples de préparation ainsi que des résultats d'essais pharmacologiques réalisés avec des composés selon l'invention. Ces exemples non limitatifs n'ont pour but que l'illustration de l'invention et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée.
Parmi les abréviations utilisées dans les descriptions suivantes, mM signifie millimole (10-3 mole).
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PREPARATION 1 2, 4-dichloro-3-méthyl-N-(2-phényléthyl)-benzènesulfonamide
On prépare une solution de 59,6 g (0,23 mole) de chlorure de 2,4-dichloro-3méthylbenzènesulfonyle dans 500 ml de dichlorométhane et on ajoute 25,2 g (0,25
Figure img00200001

mole) de triéthylamine, puis, goutte à goutte, 31, 4 ml (0, 25 mole) de 2ZD tl : l phényléthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 heures à température ambiante, puis lavé successivement avec une solution normale d'acide chlorhydrique, une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est cristallisé dans l'éther de pétrole. On obtient ainsi 63,9 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 81 Wo).
F=75 C PREPARATION II N- [2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétyl] glycine, éthyl ester
On ajoute 24,05 g (0,174 M) de carbonate de potassium, puis 31,23 g (0,174 M)
Figure img00200002

de l'ester éthylique de la N-chloroacétylglycine à une solution de 47 g (0, 139 M) du Zl > composé obtenu selon la préparation 1 dans 300 ml de DMF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 28 heures puis versé sur de l'eau.
Le précipité formé est séparé par filtration puis repris en solution dans l'acétate d'éthyle.
Cette phase organique est lavée par une solution normale d'acide chlorhydrique, puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium puis concentration sous pression réduite, on obtient un solide que l'on recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient ainsi 45,4 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
F=100 C PREPARATION III N- [2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétyl] glycine
On prépare une solution de 48,7 g (99,9 mM) de l'ester obtenu selon la
Figure img00200003

préparation H dans 150 ml de dioxanne, on ajoute 150 ml d'une solution normale de soude puis on agite le mélange à 50 C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est
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ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est repris à l'eau et acidifié à l'aide d'une solution normale d'acide chlorhydrique. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle, la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'éther de pétrole. On obtient ainsi 37 g du produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement : 81 %).
Figure img00210001
F= 110 C PREPARATION IV Acide [3- [ [ (4-cyanophényl) méthyl] amino] propyl] carbamique, 1, 1-diméthyléthyl ester
On prépare une solution de 2,61 g (15 mM) de l'ester 1, 1-diméthyléthylique de l'acide (3-aminopropyl) carbamique dans 10 ml d'éthanol et on ajoute 1 g (5,1 mM) de 4- (bromométhyl) benzonitrile en suspension dans 10 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité à reflux dans du solvant pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (98/2/0,2 ; v/v/v). On obtient ainsi 1,3 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88%).
F = 64 C PREPARATION V Acide [4- [ [ (4-cyanophényl) méthyl] amino] butyl] carbamique, 1, 1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ de l'ester 1,1diméthyléthylique de l'acide (4-aminobutyl) carbamique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %).
F = 48-50 C PREPARATION VI
Figure img00210002

Acide [4-[[ (4-cyanophényl) méthyl] [2-[[2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acéty !] am ! no] acéty !] amino] butyt] carbamique, 11-diméthy ! éthyl ester On prépare une solution de 0, 4 g (0, 871 mM) de l'acide obtenu selon la préparation in, dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,18 g (0,958 mM) de chlorhydrate de 1- (3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDCI), puis 0,13 g
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Figure img00220001

(0, 958 mM) de 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes puis on ajoute 0, 1 g (1 mM) de triéthylamine et 0, 29 g (0, 958 mM) de l'amine obtenue selon la préparation V. On agite le mélange pendant 48 heures à température ambiante puis on le verse sur de l'eau.
Z : D Après décantation et élimination de la phase aqueuse, la phase organique est séchée sur e sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (8/2 ; v/v). On obtient ainsi 0,48 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 74 %).
Figure img00220002
F = 87 % PREPARATION VII Acide [4- [ [ [4- [amino (hydroxyimino) méthyl]phényl]méthyl][2-[[2-[[ (2, 4-dichloro-3méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétyl] amino] acétyl] amino] butyl] carbamique, 1, 1- diméthyléthyl ester
On prépare une solution de 0,45 g (0,604 mM) du composé obtenu selon la préparation VI, dans 10 ml de DMSO et on ajoute 0,15 g (2,1 mM) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,427 g (4,2 mM) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité
Figure img00220003

24 heures à température ambiante. On ajoute à nouveau 0, 15 g de chlorhydrate ZD d'hydroxylamine et 0, 427 g de triéthylamine et on agite encore pendant 24 heures. Le mélange est ensuite versé sur de l'eau et il se forme un précipité que l'on filtre, rince à Zn l'eau et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 0,43 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %).
F= 102C
Figure img00220004

PREPARATION VIII Acide [4- [ [ [4- [ [ (acétyloxy) imino] (amino) méthyl] phényl] méthyl] [2- [ [2- [ [ (2, 4dichtoro-3-méthytpheny !) sutfony !] (2-phény ! ëthy !) ammo] acetyt] am ! no] acétyl] amino] butyl] carbamique, 1, 1-diméthyléthyl ester On ajoute 175 mg (1, 6 mM) d'anhydride acétique à une solution de 0, 42 g (0, 54 zD mM) du composé obtenu selon la préparation VII dans 20 ml de dichlorométhane. Après 20 heures sous agitation à température ambiante (20 à 25 C) on lave le mélange e réactionnel à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. La
<Desc/Clms Page number 23>
phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression ZD réduite. On obtient ainsi 0,43 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement : 97 %).
F = 100 C
Figure img00230001

PREPARATION IX Acide [4- [ [ [4- (aminoiminométhyt) phény !] méthy !] [2- [ [2- [ [ (2, 4-dichtoro-3-méthy ! phényl) sutfony !] (2-phénytéthy !) ammo] aeëtyt] ammo] acétyt] amino] butyt] carbamique, 1, 1-diméthyléthyl ester On prépare une solution de 0, 39 g (0, 476 mM) du composé obtenu selon la préparation VIII dans 30 ml de méthanol et on ajoute 40 mg de charbon platiné (à 5 % de Pt). Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène, à pression atmosphérique et à température ambiante pendant 4 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice greffé NH2 (Lichroprep NH2-40-63 m), en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 0,37 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 100 %).
F = 122 C
Figure img00230002

Exemple 1 N- [2- [ (4-aminobuty !) [ [4- (am ! noiminométhyl) phëny !] méthy !] amino]-2-oxoéthy !]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate
On prépare un mélange de 0,36 g (0,473 mM) du composé obtenu selon la préparation IX et de 0,051 g (0,473 mM) d'anisole et on ajoute 1,5 ml d'acide trifluoroacétique. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à température ambiante, puis concentrée sous pression réduite. On ajoute ensuite 5 ml de toluène au résidu et l'on concentre à nouveau sous pression réduite afin de chasser l'excédent d'acide trifluoroacétique. Le résidu solide est trituré avec de l'éther diéthylique et la phase liquide est éliminée. Le produit solide résiduel est repris en solution dans 10 ml d'eau distillée et la solution est filtrée et lyophilisée. On obtient ainsi 0,28 g du produit attendu sous forme d'un solide fin et léger blanc (rendement = 67 %).
F=123 C
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Figure img00240001

PREPARATION X Acide [3-[[ (4-cyanophényl) méthyl] [2-[[2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthy lphényl) sulfonyl] (phénylëthyt) amino] acétyt] amîno] acétyl] amino] propy !] carbamique, 1, 1-diméthyt éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu Zn selon la préparation IV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 45 %).
F = 80 C PREPARATION XI Acide [3-[[[ 4-amino (hydroxyimino) méthyl] phény !] methy !] [2- [ [2- [ [ (2, 4-dich ! oro-3méthylphényl) su ! fonyt] (phény ! éthy !) amino] acétyl] ammo] acéty !] ammo] propy !] carbamique, 1, 1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu ZD selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %).
F=112 C PREPARATION XII Acide [3-[[[4-[[ (acétyloxy) imino) méthyl]phényl]méthyl] [2-[[2-[[ (2, 4-dichloro-3méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétyl] amino] acétyl] amino] propyl] carbamique, 1, 1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation Voll, au départ du composé obtenu selon la préparation XI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %).
F=92 C PREPARATION XIII Acide [3- [ [ [4- (aminoiminométhy !) phëny !] methy !] [2- [ [2- [ [ (2, 4-dich ! oro-3méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétyl] amino] acétyl] amino] propyl] carbamique, 1, 1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon la préparation XII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 69 %).
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Figure img00250001
F=106 C Exemple 2 N-[2-[ (3-aminopropyl) [[ 4- (aminoiminométhyl) phényl]méthyl] amino]-2-oxoéthyl]- 2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation Xm, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc fin et
Figure img00250002

léger (rendement = 93 %).
ZD F= 128 C PREPARATION XIV 4-[[[3- (1- pyrrolidinyl) propyl]amino ] méthyl] benzonitrile On prépare une solution de 1, 96 g (15, 3 mM) de 1- (3-aminopropyl) pyrrolidine dans 25 ml de toluène et on ajoute 2 g (15,3 mM) de 4-cyanobenzaldéhyde. La solution est chauffée à reflux sous agitation et l'eau formée par la réaction est éliminée au moyen d'un appareil de Dean-Stark. La réaction dure environ 6 heures. Le solvant est ensuite chassé sous pression réduite et le résidu est repris en solution dans 25 ml de méthanol.
On ajoute 0,58 g (15,3 mM) de borohydrure de sodium et on maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 20 heures à température ambiante. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite, le résidu est repris dans du dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau 2 fois, puis séchée sur sulfate de
Figure img00250003

magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous ZID forme d'une huile orange (rendement = 95 %).
RMN (ich, 300 MHz, CDC13) : 7, 78 (d, 2H) ; 7, 52 (d, 2H) ; 3, 74 (s, 2H) ; 2, 49 (m, 2H) ; 2,35 (m, 6H) ; 1,62 (m, 6H).
PREPARATION XV
Figure img00250004

N-[2-[[ (4-cyanophényl) méthyl] [3- (I-pyrrolidinyl) propyl]amino ]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu ZD selon la préparation XIV, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre amorphe blanche (rendement = 69 %). F= 88 C
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Figure img00260001

Exemple 3 N-[2-[[[ 4-[ amino (hydroxyimino) méthyl]phényl]méthyl] [3- (1-pyrrolidinyl) propy 1] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu ZD selon la préparation XV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %).
F = 92'C
Figure img00260002

Exemple 4 N- [2- [ [ [4- [ [ (acéty ! oxy) immo] (amino) méthyl] phényl] méthyl] [3- (l-pyrrolidinyl) propyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2phényléthyl) amino] acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 3, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %).
F = 90 C
Figure img00260003

Exemple 5 N- [2- [ [ [4- (aminoiminométhy !) phényl] méthyl] [3- (l-pyrro ! ! dinyt) propy !] amino]-2-oxoéthyl]-2-[[ (2, 4-dichloro-3- méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 4, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 39 %).
F = 105 C Exemple 6
Figure img00260004

N-[ 2-[[ [4- (aminoiminométhyl) phényl]méthy 1] [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino acétamide, dichlorhydrate On prépare une solution de 80 mg (0, 11 mM) du composé obtenu selon l'exemple 5 dans 5 ml de méthanol et on ajoute 1 ml d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique. Le mélange est agité pendant 1 heure puis concentré
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sous pression réduite. Le résidu solide est repris en solution dans 5 cm3 d'eau distillée, la solution est filtrée puis lyophilisée. On obtient ainsi 88 mg du produit attendu sous forme d'un fin solide blanc (rendement = 100 %).
F = 145 C PREPARATION XVI 4-[[[2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]amino]méthyl]benzonitrile
En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de 1- (2aminoéthyl) pyrrolidine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 77 %).
RMN ('H, 300 MHz) : 7,7 (d, 2H) ; 7,5 (d, 2H) ; 3,77 (s, 2H) ; 2,50 (m, 4H) ;
1, 66 (m, 4H)
Figure img00270001

PREPARATION XVII N- [2- [ [ (4-cyanophényt) méthyt] [2- (l-pyrrolidmyl) éthy !] amino]-2-oxoëthyl]-2- [ [ (2, 4dieh ! oro-3-méthy ! phény !) su ! fony !] (2-phény ! éthyt) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 77 %).
F = 65'C
Figure img00270002

Exemple 7 N- [2- [ [ [4- [ammo (hydroxyimino) méthyl] phényl] méthyl] [2- (l-pyrrolidinyl) éthyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation XVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97 %).
F= 85 C Exemple 8
Figure img00270003

N-[2-[[[4-[[ (acétyloxy) imino ] (amino) méthyl] phényl] méthyl] [2- (l-pyrrolidinyl) éthyt] am ! no]-2-oxoéthyt]-2- [ [ (2, 4-dichtoro-3-méthy ! phény !) su ! fony !] (2phényléthyl) amino] acétamide
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En opérant de façon analogue à la préparation Via, au départ du composé obtenu z : l selon l'exemple 7, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %).
F= 82 C
Figure img00280001

Exemple 9 N- [2- [ [ [4- (aminoiminométhy !) phényl] méthyt] [2- (l-pyrrotidinyl) éthy !] amino]-2oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu CD selon l'exemple 8, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 %).
F = 106 C Exemple 10
Figure img00280002

N- [2- [ [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] [2- (l-pyrrolidinyl) éthyl] amino]-2oxoéthy !]-2- [ [ (2, 4-dichtoro-3-méthyiphényt) sulfonyt] (2-phényléthyt) amino] acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre fine blanche (rendement = 94 %).
F = 140 C PREPARATION XVIII 4-[[[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]méthyl]benzonitrile
Figure img00280003

En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de 1- (4C > aminobutyl) pyrrolidine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 81 %).
RMN ('H, 300 MHz, CDCh) : 7,77 (d, 2H) ; 7,51 (d, 2H) ; 3,75 (s, 2H) ; 2,38 (m, 8H) ; 1,67 (m, 4H) ; 1,44 (m, 4H).
PREPARATION XIX
Figure img00280004

N- [2- [ [ (4-cyanophényl) méthyl] [4- (l-pyrrolidinyl) butyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide
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Figure img00290001

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu ZD selon la préparation XVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc cassé (rendement = 62 %).
F = 70 C Exemple 11 N- [2- [ [ [4- [amino (hydroxyimino) méthyl] phényl] méthyl] [4- (l-pyrrolidinyl) butyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation Vn, au départ du composé obtenu e selon la préparation XIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %).
F = 92 C Exemple 12 N- [2- [ [ [4- [ [ (acétyloxy) îmmo] (amino) méthyl] phényl] méthyl] [4- (l-pyrrolidinyl) butyt] amino]-2-oxoéthyt]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthytphény !) sutfonyt] (2phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation Vm, au départ du composé obtenu selon l'exemple 11, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %).
F= 88 C Exemple 13 N- [2- [ [ [4- (aminoim ! nométhyt) phényl] mëthyl] [4- (l-pyrrolid ! ny !) buty !] amino]-2oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 12, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 40 %).
F= 155 C Exemple 14 N-[2-[[[4- (aminoiminométhyl) phényl]méthyl] [ 4- (1-pyrrolidinyl) butyl]amino]-2oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]
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acétamide, dichlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 13, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin et léger blanc (rendement = 100 %).
F= 155 C PREPARATION XX
Figure img00300001

4- [ [ [4- (d ! méthy ! amino) butyI] amino] méthyt] benzon ! trUe
En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de N-N-diméthyl- 1, 4-butanediamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 77 %).
RMN ('H, 300 MHz, CDC) : 7,76 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 3,74 (s, 2H) ; 2,49 (m, 2H) ; 2,14 (m, 2H) ; 2,08 (s, 6H) ;
1, 39 (m, 4H).
PREPARATION XXI
Figure img00300002

N- [2- [ [ (4-cyanophényl) méthyl] [4- (diméthylamino) butyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (rendement = 68 %).
F = 60 C Exemple 15
Figure img00300003

N- [2- [ [ [4- [amino (hydroxyimino) méthyl] phényljméthyl] [4- (diméthylamino) butyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu ZD selon la préparation XXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %).
F = 92 C
Figure img00300004

Exemple 16 N- [2- [ [ [4- [ [ (acétyloxy) imino] (amino) méthyl] phényl] méthyl] [4- (diméthylamino) butyl] amino]-2-oxoéthyt]-2- [ [ (2, 4-dich ! oro-3-méthytphény !) sutfony !] (2-phény !
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Figure img00310001

éthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation Voll, au départ du composé obtenu selon l'exemple 15, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 100 %).
F=55 C Exemple 17
Figure img00310002

N- [2- [ [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] [4- (diméthylamino) butyl] amino]-2oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide
En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 16, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 83 oho).
F=78 C Exemple 18
Figure img00310003

N- [2- [ [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] [4- (diméthylamino) butyl] amino]-2oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon ZD l'exemple 17, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin et léger blanc (rendement = 91 %).
F=148 C PREPARATION XXII
Figure img00310004

4- [ [ [3- (diméthylamino) propyl] amino] méthyl] benzonitrile En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de N-N-diméthyl- 1, 3-propanediamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 40 %).
RMN ('H, 300 MHz, DMSO) : 7, 91 (d, 2H) ; 7, 53 (d, 2H) ; 3, 74 (s, 2H) ; 3, 3 (m, IH) ; 2, 48 (t, 2H) ; 2, 21 (t, 2H) ; 2, 08 (s, 6H) ; 1, 53 (m, 2H).
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Figure img00320001
PREPARATION XXIII N-[2-[[ (4-cyanophényl) méthyl][3- ( diméthylamino) propyl]amino ]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu z : l selon la préparation XXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =51 %).
F = 70 C Exemple 19 N-[2-[[[ 4-[ amino (hydroxyimino) méthyl]phényl]méthyl][3- ( diméthylamino) propyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation XXBJ, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
F = 56-58 C Exemple 20 N- [2- [ [ [4- [amino (hydroxyimino) méthyl] phényl] méthyl] [3- (diméthylamino) propyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) aminojacétamide, dichtorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 98 %).
F = 142 C Exemple 21 N- [2- [ [ [4- [ [ (acétyloxy) imino] (amino) méthyl] phényl] méthyl] [3- (diméthylamino) propyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VIU, au départ du composé obtenu selon l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).
F = 90 C
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Figure img00330001

Exemple 22 N- [2- [ [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] [3- (diméthylamino) propyl] amino]-2oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu ZD selon l'exemple 21, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre amorphe blanche (rendement = 73 %).
F=114 C Exemple 23
Figure img00330002

N-[2-[[[ 4- (aminoiminométhyl) phényl]méthyl][3- ( diméthylamino) propyl]amino ]-2oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, dichlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 22, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 98 %).
F= 157 C PREPARATION XXIV Acide 4-[[[(4-cyanophényl)méthyl]amino]méthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1,1diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de l'ester tbutylique de l'acide 4- (aminométhyl)-l-pipéndinecarboxylique, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 88 %).
Figure img00330003
RMN ('H, 300 MHz, DMSO) : 7, 76 (d, 2H) ; 7, 52 (d, 2H) ; 3, 90 (d, 2H) ; 3, 74 (s, 2H) ; 2, 66 (m, 1H) ; 2, 30 (d, 2H) ; 1, 68 (d, 2H) ; 1, 54 (m, 2H) ; 1, 37 (s, 9H) ;
0,95 (m, 2H).
PREPARATION XXV
Figure img00330004

Acide 4-[[ [ (4-cyanophényl) méthyl] [2-[[2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthyl phény 1) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétyl] amino] acétyl] amino] méthyl]-l-pipéridine carboxylique, 1, 1-diméthyléthyl ester
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En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIV, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile visqueuse (rendement = 84 %).
RMN (1H, 300 MHz, DMSO) : 8,88 (m, IH) ; 8,54 (m, 2H) ; 8,43 (d, IH) ; 8,22 (d, IH) ; 8,08 (d, 2H) ; 7,83 (m, 5H) ; 5,52 (s, 1H) ; 5,37 (s, IH) ; 4,82 (d, 2H) ; 4,75 (d,
Figure img00340001

IH) ; 4, 58 (m, 3H) ; 4, 14 (m, 2H) ; 3, 98 (m, 2H) ; 3, 86 (d, 2H) ; 3, 40 (m, 3H) ; 3, 05 et 2,96 (2s, 3H) ; 2,22 (m, 2H) ; 2,045 (d, 9H) ; 1,68 (m, 2H).
PREPARATION XXVI
Figure img00340002

Acide 4-[[[[4-[amino (hydroxyimino) méthyl]phényl]méthyl] [2-[[2-[[ (2, 4-dichloro-3méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétyl] amino] acétyl] amino] méthyl]-l- pipéridinecarboxylique, 1, 1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation XXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige amorphe (rendement = 84 %).
F= 100 C
Figure img00340003

PREPARATION XXVII Acide 4-[[[[ 4-[[ (acétyloxy) imino ] (amino) méthyl]phényl]méthyl][2-[[2-[[ (2, 4dichloro-3-mëthy ! phëny !) su ! fony !] (2-phényiéthy !) amîno] acétyt] amino] acety !] amino] méthyl]-l-pipéridinecarboxylique, 1, 1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VM, au départ du composé obtenu t : l selon la préparation XXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %). F=110 C
Figure img00340004

PREPARATION XXVIII Acide 4- [ [ [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] [2- [ [2- [ [ (2, 4-dichloro-3méthy ! phényl) sulfonyt] (2-phenytëthy !) amino] acétyt] ammo] acétyt] am ! no] méthy !]-lpipéridinecarboxylique, 1, 1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =98 %).
F = 140'C
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Figure img00350001

Exemple 24 N- [2- [ [ [4- (aminoiminométhy !) phény !] méthyl] (4-p ! përidmeytéthy !) amino]-2oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon ZD la préparation XX Vin, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =88 %).
F = 130 C PREPARATION XXIX Acide 4-[[[(2,4-dinitrophényl)sulfonyl]amino]méthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1, 1-dimethylethyl ester
Figure img00350002

On prépare une solution de 5, 36 g (25 mM) de l'ester 1, 1-diméthyléthylique de l'acide 4- (aminométhyl)-l-pipéridinecarboxylique dans 60 ml de dichlorométhane et on ajoute une solution de 6, 66 g (25 mM) de chlorure de 2, 4-dinitrobenzènesulfonyle dans 40 ml de dichlorométhane, puis 2, 52 g (25 mM) de pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante puis lavé successivement avec une Zl > solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau pure. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est concentrée sous
Figure img00350003

pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à Z > l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient ainsi 6, 9 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 62 %).
F=148 C PREPARATION XXX
Figure img00350004

Acide 4- [ [ [4- [ [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] butyl] amino] méthyl]-lpipéridinecarboxylique, 1, 1-diméthyléthyl ester, chlorhydrate a) on prépare une solution de 1,33 g (3 mM) du composé obtenu selon la préparation XXIX dans 20 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 1, 57 g (6 mM) de triphénylphosphine, une solution de 1,13 g (6 mM) de l'ester 1,1- diméthyléthylique de l'acide (4-hydroxybutyl) carbamique dans 20 ml de toluène puis Ig (6 mM) de diéthylazodicarboxylate. Le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante. On ajoute alors 10 g de gel de silice
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pour chromatographie et on concentre sous pression réduite. Le résidu poudreux est ensuite soumis à une chromatographie préparative sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/hexane (4/6 ; v/v). On obtient ainsi 1,86 g de l'ester 1, 1-diméthyléthylique de l'acide 4-[[[4-[[(1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] butyl] [ (2, 4-dinitrophényl) sulfonyl] amino] méthyl]-1-pipéridinecarboxylique mis en réaction ensuite sans purification complémentaire b) le composé obtenu ci-dessus est mis en solution dans 20 ml de
Figure img00360001

dichlorométhane puis on ajoute 0, 6 g (6 mM) de triéthylamine et 0, 36 g (3, 9 ZD mM) d'acide thioglycolique. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante puis lavé avec une solution de soude diluée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu mélangé est agité avec 25 ml d'éther éthylique et le mélange est filtré. Le solide est éliminé et on ajoute au filtrat 1 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique. Le précipité formé
Figure img00360002

est filtré et séché. On obtient ainsi 0, 85 g du produit attendu sous forme d'une e poudre blanche (rendement = 67 %).
F = 156'C
Figure img00360003

PREPARATION XXXI Acide 4- [ [ [2- [ [2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino acétyl] amino] acétyl] [4- [ [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] butyl] amino] méthyl]-l-pipéridinecarboxylique, 1, 1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu CD selon la préparation XXX, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 63 %).
Figure img00360004
Exemple 25 N- [2- [ (4-aminobutyl) (4-pipéndinytméthy !) amino]-2-oxoéthy !]-2- [ [ (2, 4-dich ! oro-3méthy ! phényt) sulfony !] (2-phénytéthyl) amino] acétamide, bistrif ! uoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =58%).
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F = 90 C PREPARATION XXXII
Figure img00370001

Acide 4- [ [ [4- (acétytoxy) buty !] ammo] méthyl]-l-pipéridînecarboxy ! ! que, 1, 1- diméthyléthyl ester a) on prépare une solution de 0,444 g (1 mM) du composé obtenu selon la préparation
Figure img00370002

XXIX dans 5 ml de diméthylformamide. On ajoute 0, 48 g (2 mM) d'acétate de 4ZD iodobutyle et 0,69 g (5 mM) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis dilué par 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé successivement par une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, une solution saturée de bicarbonate de soude puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par
Figure img00370003

chromatographie sur gel se silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate Z : D d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient ainsi 0, 23 g de l'ester l, 1-diméthyléthylique de l'acide 4- [ [ [4- (acétyloxy) butyl] [ (2, 4-dinitrophényl) sulfonyl] amino] méthyl]-l-pipéridinecarboxylique sous forme d'une huile jaune orangée (rendement = 41 %) b) le composé obtenu ci-dessus est ensuite traité par l'acide thioglycolique selon un procédé analogue à la préparation XXX (b), la purification étant faite sur le composé non salifié, au moyen d'une chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un
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mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (8/2/0, 5 ; v/v/v). Le produit est e obtenu sous forme d'une huile rouge (rendement = 91 %).
RMN ('H, 300 MHz, DMSO) : 3, 98 (t, 2H) ; 3, 91 (m, 2H) ; 2, 66 (m, 2H) ; 2, 51 (m, 2H) ; 2,39 (d, 2H) ; 1,99 (s, 3H) ; 1,67-1, 53 (m, 5H) ; 1,45 (m, 2H) ; 1,38 (s, 9H) ; 0,95 (m, 2H).
PREPARATION XXXIII
Figure img00370005

Acide 4-[[[ 4- (acétyloxy) but yi] [2-[[2-[[ (2, 4-dichloro-3- méthylphényl) sulfony 1] (2phényléthyl) am ! no] aeétyl] amino] acétyt] amino] méthy !]-l-pipéridinecarboxy ! ique, 1, 1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de la préparation XXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide mal cristallisé (rendement = 42%).
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Figure img00380001

RMN ('H, 300 MHz, DMSO) : 8, 18 (m, 1H) ; 7, 86 (d, IH) ; 7, 57 (d, 1H) ; 7, 12 (m, 3H) ; 7, 04 (m, 2H) ; 4, 17 (s, 2H) ; 3, 99 (m, 2H) ; 3, 93 (m, 4H) ; 3, 45 (m, 2H) ; 3, 24 (m, 2H) ; 3, 13 (m, 2H) ; 2, 74 (t, 2H) ; 2, 60 (m, 2H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 1, 96 (s, 3H) ; 1, 76 (m, IH) ; 1, 55 (m, 4H) ; 1, 48 (m, 2H) ; 1, 35 (s, 9H) ; 0, 98 (m, 2H).
Exemple 26 N- [2- [ (4-hydroxybutyi) (4-pipér ! diny ! méthyl) amino]-2-oxoéthyt]-2- [ [ (2, 4-dich ! oro- 3-méthy ! phény !) sutfony !] (2-phënytéthyl) amino] acétamide, tr ! ftuoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de la préparation XXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %).
F = 80 C PREPARATION XXXIV Acide 4- [ [ [4- (acétylamino) butyl] amino] méthyl]-l-pipéridinecarboxylique, 1,1- dimethylethyl ester a) on prépare une solution de 0,64 g (3 mM) de l'ester 1, 1-diméthyléthylique de l'acide 4- (aminométhyl)-l-pipéridinecarboxylique dans 10 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,55 g (4 mM) de carbonate de potassium et 0,7 g (2, 5 mM) de N- (4- bromobutyl) phtalimide. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris en solution dans
Figure img00380002

l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par une solution saturée de CI : > bicarbonate de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide ZD d'un mélange dichlorométhane/méthanol/diisopropylamine (90/10/2 ; v/v/v), on ZD obtient le N-[4-[[[1-[ (1, I-diméthyléthoxy) carbonyl]-4pipéridineyl] méthyl] amino] butyl] phtalimide sous forme d'un solide mal cristallisé (rendement = 49 %). b) on prépare une solution de 0,49 g (1,18 mM) du composé obtenu ci-dessus dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 0,15 g (1,5 mM) de triéthylamine et 0,24 g (1,4 mM) de chloroformiate de benzyle. Le mélange réactionnel est maintenu sous
Figure img00380003

agitation pendant 24 heures à température ambiante, puis dilué par 60 ml d'acétate Zr > d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée par une solution diluée d'acide chlorhydrique, puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur
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Figure img00390001

sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange ZD cyclohexane/acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient ainsi 0, 51 g de N- [4- [ [ [l- (l, ldiméthyléthoxy) carbonyl]-4-pipéridineyl] méthyl] [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] butyl] phtalimide (rendement = 78 %). c) 0, 11 g (0, 2 mM) du composé obtenu ci-dessus sont dissous dans 1 ml d'éthanol et on ajoute 0, 02 g (0, 4 mM) d'hydrate d'hydrazine. Le mélange est chauffé pendant 3 heures à reflux puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie en éluant à l'aide d'un mélange C > dichlorométhane/méthanol/diisopropylamine (9/1/0 ; v/v/v). On obtient ainsi 66 mg d'ester 1, 1-diméthyléthylique de l'acide 4- [ [ (4-aminobutyl) [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl]-l-pipéridinecarboxylique (rendement = 78 %). d) on prépare une solution de 0,17 g (0,4 mM) du composé obtenu selon l'étape précédente dans 1 ml de pyridine et on ajoute 51 mg (0,5 mM) d'anhydride acétique.
Figure img00390002
Le mélange est agité pendant 48 heures à température ambiante puis dilué avec 10 ml ZD d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée en milieu acide, puis avec une solution de bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de sodium. Après concentration sous pression réduite, on obtient 0,18 g de l'ester 1,1-
Figure img00390003

diméthyléthylique de l'acide 4- [ [ [4- (acétylamino) butyl] [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl]-l-pipéridinecarboxylique (rendement = 96 %) e) on prépare une solution de 1,04 g du composé obtenu selon l'étape précédente dans
10 ml d'éthanol et on ajoute 100 mg de charbon palladié à 10 % Pd. Le mélange est
Figure img00390004

agité sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique pendant 3 heures puis ZD Zn le catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite et on obtient ainsi 0,58 g du composé attendu sous forme d'une huile jaune pâle (rendement = 79 %).
RMN'H (300 MHz, DMSO) : 7,80 (m, IH) ; 4,36 (m, 1H) ; 3,88 (m, 2H) ; 2, 99 (m, 2H) ; 2, 65 (m, 2H) ; 2,46 (m, 2H) ; 2,36 (d, 2H) ; 1,87 (s, 3H) ; 1, 64 (m, 3H) ; 1, 50 (m, 4H) ; 1, 38 (s, 9H) ; 0,96 (m, 2H).
PREPARATION XXXV
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Figure img00400001

Acide 4- [ [ [4- (acétylamino) buty !] [2- [ [2- [ [ (2, 4-d ! ch ! oro-3-méthy ! phënyl) sulfony !] (2phényléthyl) am ! no] acétyl] amîno] acétyl] amino] méthy !]-l-pipërîdînecarboxyl ! que, 1, 1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIV (e), on obtient le produit attendu sous forme d'un produit pâteux (rendement = 87 %).
RMN IH (250 MHz, DMSO) : 8, 16 (m, IH) ; 7, 86 (d, 2H) ; 7, 82 (m, IH) ; 7, 57 (d, 2H) ; 7, 12 (m, 3H) ; 7, 04 (m, 2H) ; 4, 17 (s, 2H) ; 3, 95 (m, 4H) ; 3, 46 (m, 4H) ; 3, 23 (m, 2H) ; 3, 15 (m, 2H) ; 3, 04 (m, 2H) ; 2, 73 (m, 2H) ; 2, 38 (s, 3H) ; 1, 78 (s, 3H) ; 1, 52 (m, 5H) ; 1, 40 (m, 2H) ; 1, 37 (s, 9H) ; 1, 02 (m, 2H).
Exemple 27 N-[2-[[ 4- (acétylamino) butyl] ( 4-pipéridinylméthyl) amino ]-2-oxoéthyl]-2-[[ (2, 4dich ! oro-3-méthytphényt) su ! fonyt] (2-phénytéthy !) am ! no] aeétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %).
F = 100 C PREPARATION XXXVI N-méthyl-4- [ [ [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] amino] méthyl] benzamide En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ de N- (3aminopropyl) pyrrolidine et de 4-formyl-N-méthyl-benzamide, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 35 %).
RMN IH (300 MHz, DMSO) : 8, 36 (m, 1H) ; 7, 80 (d, 2H) ; 7, 37 (d, 2H) ; 3, 7 (s, 2H) ; 2, 76 (d, 3H) ; 2, 46 (m, 8H) ; 2, 26 (m, IH) ; 1, 63 (m, 4H) ; 1, 55 (m, 2H).
Exemple 28 4- [ [ [2- [ [2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétyl] amino] acétyl] [3- (l-pyrrolidinyl) propyl] amino] méthyl]-N-méthyl-benzamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 31 %).
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Figure img00410001
F = 80 C Exemple 29 4- [ [ [2- [ [2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétyl] amino] acétyl] [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] amino] méthyl]-N-méthyl-benzamide, chlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 28, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre fine blanche (rendement = 86 %).
F= 110C PREPARATION XXXVII 6-amino-N- [3- (l-pyrrol ! diny !) propyI] n ! cotinam ! de On prépare une solution de 0, 8 g (6, 24 mM) de 1- (3-aminopropyl) pyrrolidine dans 40 ml de dichlorométhane et on ajoute 1, 89 g (18, 7 mM) de triéthylamine et 1, 2 g (6, 24 mM) de chlorure de 6-aminonicotinoyle (sous forme de chlorhydrate). Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est isolé par filtration, rincé avec du dichlorométhane puis séché. On obtient 0, 75 g du produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 50 %).
F = 90'C PREPARATION XXXVIII 6-amino-N- [3- (l-pyrrolidinyl) propyl]-3-pyridineméthanamine On prépare une suspension de 0, 73 g (2, 94 mM) du composé obtenu selon la préparation XXXVII dans 50 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 10, 3 ml (20, 6 mM) d'une solution 2M de complexe borane/sulfure de diméthyle dans le tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ZD ambiante. On ajoute 15 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5N, puis 15 ml d'eau, puis 100 ml de méthanol. Le mélange est agité pendant 20 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice greffée NH2 (Lichroprep NH2) en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2 ; v/v). On obtient ainsi 0, 15 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22 %).
F = 45-47 C
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Figure img00420001

Exemple 30 N-[2-[[ (6-amino-3-pyridinyl) méthyl] [3- (1- pyrrolidinyl) propyl]amino]-2-oxoéthyl]- 2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %).
F = 80'C Exemple 31 N-[2-[[ (6-amino-3-pyridinyl) méthyl] [3- (1- pyrrolidinyl) propyl]amino]-2-oxoéthyl]- 2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 30, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
F = 142 C Exemple 32 N- [2- [bis [3- (diméthy ! amino) propyl] amino]-2-oxoëthyt]-2- [ [ (2, 4-dich ! oro-3méthy ! phény !) sutfony !] (2-pheny ! éthyl) ammo] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de bis [3- (diméthylamino) propyl] amine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 47 %).
RMN tH (300 MHz, DMSO) : 8, 15 (m, IH) ; 7, 86 (d, 1H) ; 7, 56 (d, IH) ; 7, 12 (m, 3H) ; 7, 0 (m, 2H) ; 4, 17 (s, 2H) ; 4, 0 (d, 2H) ; 3, 49 (t, 2H) ; 3, 25 (m, 4H) ; 2, 71 (t, 2H) ; 2, 38 (s, 3H) ; 2, 19 (m, 4H) ; 2, 11 (s, 6H) ; 2, 09 (s, 6H) ; 1, 15 (m, 4H).
Exemple 33 N- [2- [bis [3- (diméthylamino) propyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 32, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin léger blanc (rendement = 90 %).
F= 100 C
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Figure img00430001

PREPARATION XXXIX Acide 4- [ [ [2- [ [2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétyl] amino] acétyl] [3- (diméthylamino) propyl] amino] méthyl] benzènecarboximidique, éthyl ester, chlorhydrate.
On prépare une solution de 0,8 g (1,215 mM) du composé obtenu selon la préparation XXIII dans 50 ml d'éthanol. Cette solution est refroidie à 0 C dans un bain de glace puis saturée par un courant de chlorure d'hydrogène gazeux. Le mélange
Figure img00430002

réactionnel est ensuite agité pendant 48 heures à température ambiante puis concentré tD sous pression réduite. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé à l'éther et séché.
On obtient 0, 65 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 68 %).
ZD F = 45-46 C Exemple 34
Figure img00430003

2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]-N- [2- [ [ [4- (4, 5dihydro-lH-imidazol-2-yl) phényl] méthyl] [3- (diméthylamino) propyl] amino]-2- oxoéthyl] acétamide
On prépare une solution de 0,057 g (0,95 mM) d'éthylènediamine dans 30 ml d'éthanol. On ajoute, goutte à goutte, à la température de reflux de l'éthanol, 0,64 g (0,91 mM) du composé obtenu selon la préparation XXXIX en solution dans 50 ml d'éthanol, on maintient le mélange réactionnel à reflux pendant 48 heures puis on concentre sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice
Figure img00430004

greffée NFL en éluant à l'aide d'un mélange toluène/2-propanol (95/5 ; v/v). On obtient e > ainsi 0,18 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc crème (rendement =31 %).
F = 75 OC Exemple 35
Figure img00430005

2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) ami no ]-N-[2-[[[4- (4, 5dihydro-lH-imidazol-2-yl) phényl] méthyl] [3- (diméthylamino) propyl] amino]-2oxoéthyl]acétamide, dichlorhydrate
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Figure img00440001

En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon ZD l'exemple 34, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 93 %).
F=142 C PREPARATION XL N-[2-[ [ (4-cyanophényl) méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]-2-[[ (2, 4-dichloro-3méthylphényt) sulfony !] (2-phényiéthyi) am ! no] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de 4- (méthylaminométhyl) benzonitrile, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %).
F= 72 C Exemple 36 N- [2- [ [ [4- [amino (hydroxyimino) méthyl] phényt] méthyt] méthytamtno]-2-oxoéthyl]- 2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation XL, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
F = 97'C Exemple 37 N-[2-[[[ 4-[[ (acétoxy) imino ] (amino) méthyl]phényl]méthyl]méthylamino ]-2oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phénylëthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation Vin, au départ du composé obtenu selon l'exemple 36, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 82 %).
F = 50 C Exemple 38 N-[2-[ [[ 4- (aminoiminométhyl) phényl]méthy I]méthylamino]-2-oxoéthyl]-2-[[ (2, 4dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide
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Figure img00450001

En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu zl : > selon l'exemple 37, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 95 %).
F=102 C Exemple 39
Figure img00450002

N-[2-[ [[4- (aminoiminométhyl) phényl]méthyl]méthy lamino]-2-oxoéthy 1]-2-[[ (2, 4dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, chlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon tD l'exemple 38, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc amorphe (rendement = 88 %). F=130 C
Figure img00450003

PREPARATION XLI Acide 4- [ [ [2- [ [2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino acétyl] amino] acéty !] méthytamino] mëthy !] benzènecarboximidique, éthyt ester, chlorhydrate.
En opérant de façon analogue à la préparation XXXIX, au départ du composé obtenu selon la préparation XL, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60 %).
F = 47-48 C Exemple 40
Figure img00450004

2-[[2, 4-dichloro-3- méthylphény I) sulfony 1] (2-phényléthyl) amino]-N-[2-[[[ 4- (4, 5d ! hydro-l-im ! dazo !-2-yt) phényt] mëthyt] méthylam ! no]-2-oxoëthyl] acëtamide En opérant de façon analogue à l'exemple 34, au départ du composé obtenu selon la préparation XLI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide écru (rendement = 17 %).
F = 80'C Exemple 41
Figure img00450005

2- [ [2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]-N- [2- [ [ [4- (4, 5dihydro-lH-imidazol-2-yl) phényl] méthyl] méthylamino]-2-oxoéthyl] acétamide, chlorhydrate
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En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 40, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 90 %). F=100 C
Figure img00460001

PREPARATION XLII N- [2- [ [ (4-cyanophényt) méthy !] ammo]-2-oxoéthy !]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthyt phényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de 4- (aminométhyl)- benzonitrile, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 %).
F = 82'C Exemple 42
Figure img00460002

N-[2-[[[4-[amino (hydroxyimino) méthyl] phényl] méthyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4dich ! oro-3-méthy ! phényl) su ! fonyl] (2-phény ! éthy !) ammo] acétam ! de En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation XLI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
F = 100'C Exemple 43
Figure img00460003

N-[2-[[[ 4-[[ (acétyloxy) imino ] (amino) méthyl]phényl]méthyl]amino ]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation Voll, au départ du composé obtenu selon l'exemple 42, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (rendement = 50 %).
F = 104'C Exemple 44
Figure img00460004

N-2-[[[ 4- (aminoiminométhyl) phény l]méthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[ (2, 4-dichloro-3méthy ! phényt) sutfonyl] (2-phénytéthyl) ammo] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 43, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé (rendement =91 %).
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Figure img00470001
F= 130 C Exemple 45 N-2- [ [ [4- (ammoîminométhy !) phényl] mëthy !] amino]-2-oxoéthyt]-2- [ [ (2, 4-dich ! oro-3méthytphényt) sulfony !] (2-phénytéthyl) amino] acétamîde, dichtorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon z : l l'exemple 44, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83%).
F = 140'C PREPARATION XLIII Acide 4- [ [ [ (9H-fluoren-9-yl-méthoxy) carbonyl] amino] méthyl]-l-pipéridine carboxylique, 1, 1-diméthyléthylester ou 4- (Fmoc-amînométhyt)-l-Boc-pipéridme
Figure img00470002

On prépare une solution de 8, 66 g (40, 5 mM) de 4- (aminométhyl)-I-Bocpipéridine dans 100 ml de DCM. On ajoute 5, 26 g (40, 5 mM) de DIPEA et une solution de 10, 47 g (40, 5 mM) de chloroformate de 9H-fluoren-9-yle (ou Fmoc-CI) dans 50 ml t > de DCM. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, lavé C > par une solution saturée d'hydrogénosulfate de potassium puis à l'eau jusqu'à neutralité.
Z-P La phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 16,9 g du composé attendu qui est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.
PREPARATION XLIV Acide (4-pipéridineylméthyl) carbamique, 9H-fluoren-9-yl-méthyl ester (ou : 4- (Fmoc-aminométhyl) pipéridine), trifluoroacétate
On prépare une solution de 0,5 g (1,15 mM) du composé obtenu selon la préparation xun dans 10 ml de DCM et on ajoute 3 ml d'acide trifluoroacétique. Le
Figure img00470003

mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis concentrée z : l z : l sous pression réduite. Le résidu est repris dans du toluène et à nouveau concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est trituré dans 10 ml d'éther éthylique et le solide cristallisé formé est séparée par filtration, lavé avec 5 ml d'éther éthylique puis
Figure img00470004

séché sous vide. On obtient ainsi 0, 45 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc z : l (rendement = 87 %).
F= 167'C
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Figure img00480001

PREPARATION XLV Acide [ (l-Res-pipéridine-4-y !) méthy !] carbamique, 9-fluoren-9-yl-méthyt ester (ou : 4- (Fmoc-amino-méthyl) l-Res-pipéridine) On prépare une suspension de 5, 36g de résine fonctionnalisée (copolymère styrène à 1 % de divinylbenzène fonctionnalisé par un groupe chlorotrityl, chargé à 2, 05 mM/g en chlore actif obtenu auprès de la société Novabiochem) soit 11 mM, dans 40 ml de DCM. On ajoute 5,69 g (44 mM) de DIPEA, puis une solution de 7,43 g (16,5 mM) du composé obtenu selon la préparation XLIV. Le mélange réactionnel est agité à l'aide
Figure img00480002

d'un agitateur orbital pendant 18 heures à température ambiante. La résine est séparée eD par filtration et rincée successivement par 10 ml de DMF, 10 ml de méthanol, 10 ml de DCM, 10 ml de méthanol, 10 ml de DCM et 10 ml d'éther éthylique. Après séchage, la résine est utilisée directement pour réaliser l'étape suivante.
PREPARATION XLVI Acide 2-[[[(1-Res-4-pipéridineyl)méthyl]amino]carbonyl]-1-pipéridine carboxylique, 1, 1-diméthyléthyl ester ou [N- [ (1-Res-4-pipéridineyl) méthyl]-l- Boc-2-pipéridinecarboxamide]
On prépare une suspension de 0,158 g (0,2 mM) de la résine obtenue selon la
Figure img00480003

préparation XLV (taux de greffage : 1, 27 mM/g) dans 5 ml d'une solution à 20 % de Zn pipéridine dans la DMF. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à température ambiante puis filtré. La résine est lavée successivement avec 3 ml de DMF, 3 ml de DCM, puis 3 ml de DMF, et remise en suspension dans 5 ml de DMF. On ajoute alors 0,155 g (1,2 mM) de DIPEA, 0,138 g (0,6 mM) d'acide N-Boc-2pipéridinecarboxylique, 0,076 g (0,6 mM) de HOBT et 0,075 g (0,6 mM) de DIC. Le mélange est agité pendant 22 heures à température ambiante puis filtré. La résine est lavée successivement par 3 ml de DMF, 3 ml de méthanol, 3 ml de THF, 3 ml de méthanol, 3 ml de THF et 5 ml de DCM, puis séchée. La résine sèche est utilisée directement pour l'étape suivante.
PREPARATION XLVII Acide 2-[[[ (1-Res-4-pipéridineyl) méthyl]amino ]méthyl]-l-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester ou
Figure img00480004

2-[[[ (1-Res-4-pipéridineyl) méthyl]amino ]méthy 1]-1-Boc-pipéridine
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On prépare une suspension de 0, 2 mM de la résine obtenue selon la préparation XLVI dans 2 ml de THF et on ajoute 0,083 g (0,8 mM) de triméthyle borate puis 2 ml d'une solution 2M du complexe borane/sulfure de diméthyle dans l'éther éthylique. Le
Figure img00490001

mélange est agité à température ambiante pendant 23 heures. La résine est séparée par z : l ZD filtration, lavée par 3 ml de DCM, puis 3 ml de THF et remise en réaction en présence de 2 ml de THF, 0,083 g (0,8 mM) de triméthylborate et 2 ml de la solution 2M du complexe borane/sulfure de diméthyle dans l'éther, pendant 72 heures à température ambiante. La résine est séparée par filtration, lavée par 3 ml de DCM, puis par 3 ml de THF et agitée en présence de 2 ml de THF et 0,47 g (8 mM) de propylamin pendant 24 heures. La résine est filtrée, lavée par 3 ml de DMF, 3 ml de méthanol, 3 ml de THF, 3 ml de méthanol, 3 ml de THF et 4 ml de DCM. Après séchage, la résine est utilisée directement à l'étape suivante.
Figure img00490002
PREPARATION XLVIII Acide 2- [ [ [2- [ [2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétyl] amino] acétyl] [ (l-Res-4-pipéridineyl) méthyl] amino] méthyl]-lpipéridinecarboxylique, l, 1-diméthyléthyl ester
On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation XLVII dans 4 ml de DMF. On ajoute une solution de 0,081 g (0,6 mM) de HOBT dans
Figure img00490003

1 ml de DMF, 0, 076 g (0, 6 mM) de DIC, 0, 159 g (1, 2 mM) de DIPEA puis une solution Z > de 0,276 g de l'acide obtenu selon la préparation m dans 1 ml de DMF. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à 50 C puis 10 heures à température ambiante. La résine est séparée par filtration et lavée successivement avec 4 ml de DMF, 4 ml de DCM puis 4 ml de DMF. LA résine est ensuite soumise à un nouveau cycle de couplage avec l'acide, dans les mêmes conditions, puis lavée par 4 ml de DMF, 4 ml de méthanol, 4 ml de THF, 4 ml de méthanol, 4 ml de THF et 4 ml de DCM et séchée.
Exemple 46
Figure img00490004

2-[[ (2, 4-dichloro-3- méthylphény l) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]-N-[2-oxo-2-[ (2pipéridineylméthyl) (4-pipéridineylméthyl) amino] éthyl] acétamide, bis trifluoroacétate
On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation XLVIII dans 4 ml de DCM et on ajoute 0,4 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange est
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agité pendant 1, 5 heures à température ambiante puis la résine est filtrée et rincée à l'aide de 5 ml de DCM puis 5 ml de méthanol. Les filtrats réunis sont concentrés sous flux d'azote et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie préparative HPLC, à l'aide d'une colonne 250x20 mm chargée de phase stationnaire INERTSIL PREP. ODS obtenue auprès de la société G. L. Sciences Inc., et en éluant à l'aide d'un mélange eau/acétonitrile en gradient et en présence de 0,05 % d'acide trifluoroacétique.
On obtient ainsi 117 mg du produit attendu.
LC/MS (Grad. C) : 2,32 mn
En suivant le cycle des étapes de la préparation XLVI à l'exemple 46 et en modifiant la nature de l'acide mis en oeuvre lors de la préparation XLVI, on obtient les composés des exemples suivants : Exemple 47
Figure img00500001

2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]-N- [2-oxo-2- [bis (4-pipéridineylméthyl) amino] éthyl] acétamide, bis trifluor- acétate LC/MS (Grad C) : 2,17 mn Exemple 48
Figure img00500002

2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2- phényléthyl) amino]-N-[2-[[ (1-méthyl- 4-pipér ! d ! neyl) méthyt] (4-pipéridiney ! méthy !) amino]-2-oxoéthy !] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad C) : 2, 20 mn Exemple 49 2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]-N- [2- [ [ (l-éthy !-4-pipéridîne) méthy !] (4-pipéridineyIméthy !) amîno]-2oxoéthyllacétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad C) : 2, 30 mn PREPARATIONIL N-[(1-Res-pipéridine-4-yl)méthyl]-2-nitro-benzènesulfonamide
On prépare une suspension de 0,158 g (0,2 mM) de la résine obtenue selon la
Figure img00500003

préparation XLV (le taux de greffage est de 1, 27 mM/g) dans 5 ml d'une solution à 20 % de pipéridine dans la DMF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante
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pendant 5 heures puis filtré. La résine est lavée sur filtre par 2 ml de DMF puis 2 ml de DCM, puis mise en suspension dans 5 ml de DCM. On ajoute 0,077 g (0,6 mM) de DIPEA puis une solution de 0,133 g (0,6 mM) de chlorure de 2-nitro-benzènesulfonyle
Figure img00510001

dans 2 ml de DCM. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 heures à température t > e ambiante puis filtré. La résine est lavée successivement par chaque fois 2 ml de DMF, méthanol, THF, méthanol, THF et DCM, puis utilisée pour l'étape suivante.
PREPARATION L Acide 4- [2- [ [ (2-nitrophényl) sulfonyl] [1-Res-4-pipéridineyl) méthyl] amino] éthyl]-l- pipéridinecarboxylique, l, 1-diméthyléthyl ester
On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation In das 1 ml de THF et on ajoute 0,52 g (2 mM) de triphénylphosphine en solution dans 2 ml de THF, puis une solution de 0,46 g (2 mM) de l'ester 1, 1-diméthyléthylique de
Figure img00510002

l'acide 4- (2-hydroxyéthyl)-l-pipéridinecarboxylique dans 1 ml de THF, puis 0, 20 g (1 mM) de DIAD. Le mélange est agité pendant 30 mn à température ambiante et on ajoute à nouveau 0,20 g (1 mM) de DIAD. Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures. La résine est filtrée, lavée par 2 ml de DCM puis 2 ml de THF et soumise à un nouveau cycle d'alkylation dans les mêmes conditions. La résine est ensuite séparée et lavée successivement par chaque fois 2 ml de DMF, méthanol, THF, méthanol, THF et DCM. La résine greffée ainsi obtenue est utilisée à l'étape suivante.
PREPARATION LI Acide 4-[2-[[(1-Res-4-pipéridineyl)méthyl]amino]éthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1, 1-diméthyléthyl ester
On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation L dans 5 ml de DMF. On ajoute 0,22 g (2 mM) de thiophénol puis 0,12 g (1,2 mM) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 22 heures à température ambiante, puis la résine est séparée par filtration et rincée successivement avec chaque fois 2 ml de DMF, méthanol et THF. On la soumet une seconde fois au cycle réactionnel décrit ci-dessus et on la lave sur filtre successivement par chaque fois 2 ml de DMF, méthanol, THF, méthanol, THF et DCM. La résine ainsi obtenue est utilisée pour l'étape suivante.
PREPARATION LII
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Figure img00520001

Acide 4- [2- [ [2- [ [2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino acétyl] amino] acétyl] [ (l-Res-4-pipéridineyl) méthyl] amino] éthyl]-lpipéridinecarboxylique, 1, 1-dimethylethyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XLVI, au départ de la résine obtenue selon la préparation LI, on obtient la résine attendue.
Exemple 50
Figure img00520002

2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]-N- [2-oxo-2- [ [2- (4-pipéridineyl) éthyl] (4-pipéridineylméthyl) amino] éthyl]- acétamide, bis trifluoroacétate
En opérant de façon analogue à l'exemple 46, au départ du composé obtenu selon la préparation LII, on obtient le produit attendu.
LC/MS (Grad B) : 2,22 mn
En opérant de façon analogue à la série des étapes allant de la préparation L à l'exemple 50 et en modifiant la nature de l'amino-alcool introduit à la préparation L, on obtient les composés selon l'invention suivants : Exemple 51
Figure img00520003

2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]-N- [2-oxo-2- [ [2- (l-pipéridineyl) éthyl] (4-pipéridineylméthyl) amino] éthyl]- acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2,45 mn Exemple 52
Figure img00520004

2-[ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphenyl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]-N- [2-oxo-2- [ [2- (l-pyrrotinyt) éthyt] (4-pipér ! dineylméthy !) amino] éthyt]acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2, 42 mn Exemple 53 2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2- phényléthyl) amino]- N-[2-[[2- (hexaméthylèneimino) éthyl] ( 4-pipéridineylméthyl) amino ]-2-oxoéthyl] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2,57 mn Exemple 54
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Figure img00530001

2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]- N-[2-[ [ (1- méthy 1- 3-pipéridineyl) méthyl] (4-pipéridineylméthyl) amino]-2-oxoéthyl] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2,35 mn Exemple 55 2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]-N-[2-[[ (l-méthyl- 2-pipéridineyl)méthyl](4-pipéridineylméthyl)amino]-2-oxoéthyl] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2,43 mn Exemple 56
Figure img00530002

2- [ [ (2, 4-dichIoro-3-méthylphényI) su ! fonyl] (2-phénytéthy !) amino]-N- [2- [ (3- aminopropyl) (4-pipéridineylméthyl) amino]-2-oxoéthyl] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2,20 mn Exemple 57
Figure img00530003

2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phény léthyl) amino]- N-[2-[[3- (diméthylamino) propyl] ( 4-pipéridineylméthyl) amino ]-2-oxoéthyl] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2, 78 mn Exemple 58
Figure img00530004

2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]-N- [2- [ [2- [méthyl (phény ! méthyl) amino) éthyl] (4-pipéridineylméthyl) amino]- 2-oxoéthyl] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2, 78 mn Exemple 59 2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]-N- [2- [ [2- (4-méthy !-l-piperaziny !) éthy !] (4-pipéridineytméthy !) amino]-2oxoéthyl] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 1, 93 mn Exemple 60 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)
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Figure img00540001

amino]-N- [2-oxo-2- [ (4-pipéridineylméthyl) (4-pyridinylméthyl) amino] éthyl]acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2, 75 mn PREPARATION LIII N-Res-1, 4-butanediamine On prépare une suspension de 7, 32 g (15 mM) de résine fonctionnalisée (analogue à celle mise en oeuvre pour la préparation XLV) dans 60 ml de DCM. On ajoute 3, 88 g (30 mM) de DIPEA et 2, 65 g (30 mM) de 1, 4-butanediamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante puis la résine est filtrée ZD et lavée successivement par chaque fois 15 ml de DCM, méthanol, DCM et éther éthylique. Elle est ensuite utilisée pour l'étape suivante.
PREPARATION LIV N-Res-N'-[ (2-nitrophényl) sulfonyl]-1, 4-butanediamine On prépare une suspension de 0, 2 mM de la résine obtenue selon la préparation LVI, dans 5 ml de DCM et on ajoute 0, 077 g (0, 6 mM) de DIPEA, puis 0, 133 g (0, 6 mM) de chlorure de 2-nitrobenzènesulfonyle dans 2 ml de DCM. Le mélange réactionnel est agité 30 heures à température ambiante puis filtré. La résine est lavée Zn > successivement par chaque fois 2 ml de DMF, méthanol, THF, méthanol, THF et DCM, puis utilisée pour l'étape suivante.
En opérant ensuite de façon analogue aux étapes décrites pour les préparations L, z : l LI, Ln et l'exemple 50, au départ de la résine obtenue selon la préparation LIV et en modifiant de façon appropriée la nature de l'alcool lors de la première étape, on obtient les composés selon l'invention suivants : Exemple 61 N- [2- [ (4-aminobutyl) [2- (diméthylamino) éthyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro- 3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2, 72 mn Exemple 62 N- [2- [ (4-aminobutyl) [3- (diméthylamino) propyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4d ! ch) oro-3-méthy ! phényt) su ! fonyl] (2-phény ! ethyt) amino] acetamide, bis trifluoroacétate
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LC/MS (Grad A) : 2, 70 mn Exemple 63 N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2, 4-dichloro- 3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,80 mn Exemple 64 N-[2-[[(4-aminobutyl)[2-(1-pipéridineyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro- 3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,88 mn Exemple 65
Figure img00550001

N-[2-[ (4-aminobutyl) [2- ( 4-pipéridineyl) éthyl]amino ]-2-oxoéthyl]-2-[[ (2, 4-dichloro- 3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2, 72 mn Exemple 66 N-[2-[ (4-aminobutyl) (3-pipéridineylméthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[ (2, 4-dichloro-3- méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,72 mn Exemple 67
Figure img00550002

N-[2-[ (4-aminobutyl) [ (1-méthyl-3-pipéridineyl) méthyl]amino ]-2-oxoéthyl]-2-[[ (2, 4dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,75mn Exemple 68
Figure img00550003

N-[2-[ (4-aminobutyl) [ (1-méthyl-2-pipéridineyl) méthyl]amino ]-2-oxoéthyl]-2-[[ (2, 4dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,82mn Exemple 69
Figure img00550004

N-[2-[ (4-aminobutyl) [2- (hexaméthylènimino) éthyl]amino ]-2-oxoéthyl]-2-[[ (2, 4dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate
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Figure img00560001

LC/MS (Grad A) : 2, 98mn Exemple 70 N-[2-[ (4-aminobutyl) [2- ( 4-méthyl-l-piperazinyl) éthyl]amino ]-2-oxoéthyl]-2-[[ (2, 4dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2, 48mn Exemple 71 N- [2- [ (4-aminobutyl) [2- (4-pyridinyl) éthyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad C) : 3, 02mn Exemple 72 N- [2- [ (4-ammobuty !) [3- (4-pyridinyl) propy !] ammo]-2-oxoéthy !]-2- [ [ (2, 4-dîchloro-3méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2, 73mn Exemple 73 N-[2-[ (4-aminobutyl) [3- (3-pyridinyl) propyl]amino]- 2-oxoéthyl]-2-[[ (2, 4-dichloro-3méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2, 75mn Exemple 74 N- [2- [ (4-aminobutyl) [3- (2-pyridinyl) propyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2, 77mn Exemple 75 N- [2- [ (4-aminobutyl) [2- [ [ (éthylamino) carbonyl] oxy] éthyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, trifluoroacétate LC/MS (Grad D) : 5, 93mn Exemple 76 N- [2- [ (4-aminobutyl) [3- [ [ (éthylamino) carbonyl] oxy] propyl] amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, trifluoroacétate
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Figure img00570001

LC/MS (Grad D) : 5, 97mn Exemple 77 N-[2-[ (4-aminobutyl) [ 4-[[ (éthylamino) carbonyl]oxy ]butyl]amino ]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, trifluoroacétate LC/MS (Grad D) : 6,12mn Exemple 78
Figure img00570002

N-[2-[ (4-aminobutyl) [3-[[ (méthoxy) carbonyl]amino ]propyl]amino ]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, trifluoroacétate LC/MS (Grad D) : 5,82mn Exemple 79
Figure img00570003

N-[2-[ (4-aminobutyl) [ 4-[[ (méthoxy) carbonyl]amino ]butyl]amino ]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, trifluoroacétate LC/MS (Grad D) : 5,82mn Exemple 80
Figure img00570004

N- [2- [ (4-aminobutyl) (3-aminopropyl) amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3méthytphény !) su ! fonyl] (2-phény ! éthy !) amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2, 65mn PREPARATION LV 5-[3-[[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]propyl]-1-(triphénylméthyl)-1-H-imidazole En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de 1- (4aminobutyl) pyrrolidine et de 1 (triphénylméthyl)-I-H-imidazole-5-propanal, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 35 %). nD22= 1,596 PREPARATION LVI
Figure img00570005

2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]- N-[2-oxo-2-[ [4- (l-pyrrolidinyl) butyl] [3-[1- (triphénylméthyl)-lHimidazoI5yl] propyl]amino] éthyl] acétamide.
<Desc/Clms Page number 58>
On prépare une solution de 1, 84 g (4mM) de l'acide obtenu selon la préparation in dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute une solution de 1, 97 g (4 mM) de l'amine obtenue à la préparation LV dans 20 ml d'acétonitrile, puis 1,67 g (4,4 mM) de HBTU (hexafluoro phosphate de 0-benzotriazol-l-yl-N, N, N', N'-tétraméthyluronium) puis 0,59 g (4,4 mM) de HOBT et 0,57 g (4,4 mM) de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité 20 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'aide d'une solution de soude diluée, puis à l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 3,6 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 87 %).
F= 72 C Exemple 81
Figure img00580001

2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfony 1] (2-phényléthyl) amino]-N-[2-[[3- (IHimîdazot-5-y !) propyt] [4- (l-pyrro ! idmyl) buty !] amino]-2-oxoéthyt] acétamide On prépare une solution de 3, 6 g (3, 86 mM) du produit obtenu selon la préparation LV, dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute 0, 42 g (3, 86 mM) d'anisole puis 15 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à tD température ambiante puis concentré sous pression réduite. On ajoute 100 ml de toluène au résidu et on concentre à nouveau sous pression réduite afin d'entraîner l'acide trifluoroacétique. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/10/1 ; v/v/v). On obtient ainsi 2,1 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (rendement = 78 %).
F= 114 C Exemple 82 2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]- N-[2-[[3- (IH- imidazol-5-yl) propyl] [4- (l-pyrrolidinyl) butyl] amino]-2-oxoéthyl] acétamide, dichlorhydrate
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En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 81, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98%).
F=122 C PREPARATION LVII 2, 4-dichloro-N, 3-diméthyl-benzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de chlorhydrate de méthylamine et d'un excès de triéthylamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %) F= 112C PREPARATION LVIII N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =51 %) F=120 C PREPARATION LIX
Figure img00590001

N-[2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl]méthylamino ]acétyl] glycine On prépare une solution de 4, 65 g (11 mM) de l'ester obtenu selon la préparation LVm ZD dans 100 ml de THF et on ajoute une solution de 0,96 g (23 mM) de lithine dans 20 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 50 C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec de l'eau et acidifié à 5 C avec une solution
Figure img00590002

IN d'acide chlorhydrique. Le mélange est extrait par du DCM et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 3, 79 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %). z : l F=154 C PREPARATION LX Acide [ (4-cyanophényl) méthyl] méthylcarbamique, phénylméthyl ester
Figure img00590003

On prépare un mélange de 7 g (47, 9 mM) de [ (4-cyanophényl) méthyl] méthanamine dans z : l 60 ml de DCM et on ajoute 5, 8 g (57, 5 mM) de triéthylamine. Le mélange est refroidi à Zn
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Figure img00600001

0 C et on ajoute goutte à goutte une solution de 9, 8 g (57, 5 mM) de chloroformate de benzyle dans 20 ml de DCM. Le mélange est ensuite agité pendant 20 heures à t : l température ambiante puis lavé par une solution d'acide chlorhydrique 0, 1 N, puis par de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 11, 4 g du produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 87 %). nD22 = 1,564 PREPARATION LXI Acide [[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylcarbamique, phénylméthyl ester On prépare un mélange de 11, 3 g (40 mM) du composé obtenu selon la préparation LX dans 40 ml d'éthylènediamine et on ajoute 0,64 g (20 mM) de fleur de soufre. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 100 C puis refroidi. On ajoute de l'eau
Figure img00600002

et on extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur t : l sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/5/0,05 ; v/v/v). On obtient ainsi 11 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %).
F = 84 C
Figure img00600003

PREPARATION LXII Acide 4, 5-dihydro- 2-[ 4-[[ méthyl[ (phénylméthoxy) carbonyl]amino ]méthyl]phényl]lH-imidazole-l-carboxylique, 1, 1-diméthyléthyl ester On prépare une solution de 3, 22 g (10 mM) du composé obtenu selon la préparation LXI ZD dans 45 ml de DCM, et on ajoute 1,34 g (11 mM) de N, N-diméthylaminopyridine, puis, goutte à goutte, une solution de 2,4 g (11 mM) de dé-tert-butyl dicarbonate dans 45 ml
Figure img00600004

de DCM. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis ZD lavé à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N, puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique puis filtré et séché. On obtient ainsi 4 g du produit attendu sous forme de fins cristaux blancs (rendement = 94 %).
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Figure img00610001
F=124 C PREPARATION LXIII Acide 4, 5-dihydro-2- [4-[ (méthylamino) méthyl] phényl]-lH-imidazole-lcarboxylique, 1, 1-diméthyléthyl ester On prépare un mélange de 4, 23 g (10 mM) du composé obtenu selon la préparation LXII dans 80 ml de méthanol et on ajoute 0, 4 g de charbon palladié (à 10 % Pd). Le mélange Zn ZD est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante et pression atmosphérique pendant 2 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/10/0, 1 ; v/v/v). On obtient ainsi 2, 5 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 90 %).
F = 65'C PREPARATION LXIV Acide 2- [4- [ [ [2- [ [2- [ [ (2, 4-d ! ch ! oro-3méthylphényl) sutfonyï] méthy ! amîno] acétyl] amino acétyl] méthylamino] méthyl] phényl]-4, 5-dihydro-lH-imidazole-lcarboxylique, l, 1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ des composés obtenus selon les préparations LIX et LXIV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %).
F=61 C Exemple 83 2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] méthylamino]-N- [2- [ [ [4- (4, 5-dihydrolH-imidazol-2-yl) phényl] méthyl] méthylamino]-2-oxoéthyl] acétamide En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la Zn préparation LXIV, on obtient après purification par chromatographie sur gel se silice ZD (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque ; 95/5/0, 1 ; v/v/v), le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
F= 72 C
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Figure img00620001

Exemple 84 2-[ [ (2, 4-dichloro-3- méthylphényl) sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4- (4, S-dihydrol-imidazo !-2-yt) phényt] méthyt] méthytammo]-2-oxoethyt] acétam ! de, chlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 83, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 88 %).
F = 162 C PREPARATION LXV 2, 4-dichloro-3-méthyl-N- (l, l-diméthyléthyl)-benzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de tert-butylamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %).
F=150 C PREPARATION LXVI N-[2-[[ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] [l, l-diméthyl éthyl] amino] acétyl] glycine, éthyl ester On prépare une solution de 3 g (10 mM) du composé obtenu selon la préparation LXV dans 80 ml de DMF anhydre et on ajoute 0,264 g (11 mM) d'hydrure de sodium. Le
Figure img00620002

mélange est agité pendant 1 heure à température ambiante puis on ajoute goutte à goutte lb ZD e ZD une solution de 2, 98 g (11 mM) de l'ester éthylique de la N- (2-iodo-acétyl) glycine. Le ZD Z : D mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante puis versé sur de l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient ainsi 1,87 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %).
F = 180'C PREPARATION LXVII N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][1,1-diméthyléthyl]amino] acétyl] glycine
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En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 80 %).
F=178 C PREPARATION LXVIII
Figure img00630001

2-[[ (2, 4-dichloro-3- méthylphény l) sulfonyl] [1, I-diméthyléthyI]amino]-N-[2-oxo-2- [ [4- (l-pyrrolidinyl) butyl] [3- [1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-5-yl] propyl] amino] éthyl] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ de l'acide obtenu selon la c préparation LXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige z : l (rendement = 95 %).
F = 85'C
Figure img00630002

Exemple 85 2-[[ (2, 4-dichloro-3- méthylp hényl) sulfony I]amino ]-N-[2-[[3- (IH-imidazol-5-y 1) propyl] [4- (l-pyrrolidinyl) butyl] amino]-2-oxoéthyl] acétamide En opérant de façon analogue à l'exemple 81, au départ du composé obtenu selon la préparation LXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (rendement = 67 %).
F=88 C Exemple 86 2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] amino]-N- [2- [ [3- (lH-imidazol-5-yl) propyl] [4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl] acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 85, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé (rendement = 75 %).
F=55 C
Les structures chimiques des composés selon l'invention décrits ci-dessus sont résumées dans le tableau 1 dans le cas où R représente un groupe phényléthyle, et dans le tableau 2 dans le cas où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
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Figure img00640001

TABLEAU !
Figure img00640002
Figure img00640003

Ex R1 R2 n Sel Activité 1- (CH2) 4-NH2 NH 1 TFA - = NH.
2- (CH2) 3-NH,-/-\-H 1 TFA c 3- (CHN "1 = N 4- (CH,) r/- - 1 \== NH - NH2 NH2 5- (CH,) -NO . '' NH, NH 6 1 2HCI 'NH2 6- (CH2) 3N0-o- < NH 1 2HCI - NH 6 (CH2) 3NS eC8, pH 1 2H Cl 7- (CH2) r-NO yc-' 1 \= NH 8- < CHN - - 1 - NH2 N
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Figure img00650001

9- (CHO-y-C 1 - NHl 10- < CHN--C ' C, 11- (CHNQ Vc 1 - NHl c 'NH 2 12- < CHN - 1 NH 2 NH, 13- (CHNQ-fY-C 1 \-//--'NH2 NH 14- (CHN-Y-C 1 2HCI - NHl 'N H 2 15- (CH2) 4-N (CH3) 2 -OH C, - NHl - (CH2kN (CH3h--0-N-O-COCH 1NH2 . 7- (CHs) 4-N (CH3) 2 , NH.
NH 2 18- (CH2) 4-N (CH3) 2, r" 1 2HCI -eNH 'NH2 19- (CH2) 3-N (CH3) 2 H 1 \=/NH
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Figure img00660001

20- (CH2) 3-N (CH3) 2 T'\-H 1 2HCI -c 21- (CH2) 3-N (CH3) 2 N-0-COCH3 - Tc' 22- (CH2) 3-N (CH3) 2 H -c \NH2 23- (CH2) 3-N (CH3) 2-Y-c 1 2HCI \=/NH, NH2 NH 24-CHN-H-Q-é : NH 1 2TFA -e -'N H, 0- -H'- ! r/A 26- (CH2) 4-OH--CN-H 1 1 TFA 26- (CH2) 4-OH-/-H 1 1TFA 27- (CH2kNH-COCH3--cN-H 1 1 TFA '- (N-H''' 28- (CH2) rN/'ycONH-CH, 1 29- (CH2) 3"N0-Q-CONH-CH3 1 1HCI 30- (CHN-)- 31- (CHNQ , 2 1 2HCI
<Desc/Clms Page number 67>
Figure img00670001

- (CH2) 3-N (CH3) 2-CH2-N (CHs) 2 33- (CH2) 3-N (CH3) 2-CH2-N (CH3) 2 2 2H Cl 34- (CH2) 3-N (CH3) 2 c 1 35- (CH2) s-N (CH3) 2/=\ N-i 1 2HHI N 36-CH3 -OH NH2 2 37-CH3 N-0-COCH, 37"3 C ss NH 2 NH, C, 40-CH3 N] \-y 40-C H3 oCPX 1 41'-/-c HCI 1 1 HCI N
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Figure img00680001

42 H-,-eNH 1 =NH, 43 H/== N-O-COCH- < NH2 44 H H 2 'NH2 - NH2 45 -Y-c 1HC) 'NH2 46-CH-0-N-H 1 2TFA 45 H < "pH 1 1 H C I M 47-CHN-H-GN-H 1 2TFA 48-CH (N-CH,-N-H 1 2TFA 2 3 49-CHN-C2H5-GN-H 1 2TFA 50- (CH2) N-H-GN-H 1 2TFA
<Desc/Clms Page number 69>
Figure img00690001

51-f-N")-N-H 1 2TFA 52- (CHNj-N-H 1 2TFA 53- (CHNQ-N-H 1 2TFA 54-CH-GN-H 1 2TFA 2 N-CH H, C 55-CH-GN-H 1 2TFA 56--" N-H 1 2TFA 57- < --cH 58 (CHN/=.-N-H 1 2TFA THF 58 (CH) N'' {DN-H 1 2TFA 59 í\-GN-H 1 3TFA - (CH)-N N-CH
<Desc/Clms Page number 70>
Figure img00700001

60-CHN--cN-H 1 2TFA 61- (CH2),-N (CH3) 2-CH2-NH2 3 2TFA 62- (C' :-'H3) 2-CH2-NH2 3 2TFA 63- (CHNQ-CH2-NH2 3 2TFA 64-CHN)-CH2-NH2 3 2TFA 65--K-N)-CH2-NH2 3 2TFA 66 -CH2-NH2 3 2TFA - CHJ 67 --CH2-NH2 3 2TFA -CH 20 68-CHr--CH2-NH2 3 2TFA N- 69-CH2-NH2 3 2TFA eo \-CHz-NHz o 9TFA OH- (CHN j 0 ) r- 70- (cH,) NN-cH,-CHs-NHz 3 Yp
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Figure img00710001

71- (CH2) N-CH2-NH2 3 2TFA 72- (CH2) N-CH2-NH2 3 2TFA -CH2-NH2 73- (CH2) (-CH.-NH2 3 2TFA 3 N -CH2-NH2 3 2TFA 74- (CH 3 2TFA N 75-----CH2-NH2 3 1TFA 0 zu (CH2) 3"0-W-NH-C2Hs-CH2-NH2 3 1TFA 0 zu (CH- -NH-C2Hs-CH2-NH2 3 1TFA 0
<Desc/Clms Page number 72>
Figure img00720001

78-'-- -CH3-CH2-NH2 3 FA 0 78 0 3 1 TFA 79- (CH-NH--0-CH3-CH2-NH2 3 1TFA 79 il 3 1 TFA 80- (CH') 3NH,-CH2-NH2 3 2TFA 80- (CH2) i--NH2-CH2-NH2 3 2TFA 81- (CHN-H -N 1 1 82- (CH') 4N N 2 2HCI N
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Figure img00730001

Tableau 2
Figure img00730002
Figure img00730003

Ex R Ri R2 n Sel CH3 CH3 N 83 D 1 N CH N 84 CH3 CH3 J"V. cD 1 HCI N 1 1 85"- (CHN-CHj 2 - CH\ J1N 86 H- (CH2) 4N,) N 2 2HCI - CH0 J1
<Desc/Clms Page number 74>
Activité biologique Les composés de la présente invention ont été évalués pour leur propriété analgésique dans le test de douleur induite par le formaldéhyde chez la souris (Shibata, M., Ohkubo, T., Takahashi, H. & R. Inoki. Modified formalin test : characteristic biphasic pain response. Pain, 38,347-352). En résumé, une administration de formaldéhyde (0,92 % dans le sérum physiologique) est effectuée dans la patte arrière et la durée de léchage,
Figure img00740001

qui reflète l'intensité de la douleur, est enregistrée de 0 à 5 min (1ère phase) et de 15 à 30 min (2nde phase) après l'injection. Le pourcentage d'inhibition de la seconde phase de t > léchage induite par le formaldéhyde est donné, pour quelques composés selon ZD l'invention, dans le tableau suivant :
Figure img00740002
<tb>
<tb> Exemple <SEP> Dose <SEP> (mg/kg) <SEP> Voie <SEP> % <SEP> d'inhibition <SEP> de <SEP> la
<tb> d'administration <SEP> 2 <SEP> nie <SEP> phase <SEP> de <SEP> léchage
<tb> 14 <SEP> 10 <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 93
<tb> 82 <SEP> 10 <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 63
<tb> 84 <SEP> 30 <SEP> i. <SEP> p <SEP> ; <SEP> 57
<tb> 25 <SEP> 30 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 87
<tb> 23 <SEP> 30 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 98
<tb> 24 <SEP> 10 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 76
<tb> 35 <SEP> 10 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 92
<tb>
i. p. : intrapéritonéale s. c. : sous-cutanée
Ces résultats témoignent d'une baisse très sensible de la douleur après administration des composés.
Les composés de la présente invention sont utiles pour le traitement de diverses formes de douleur telles que l'hyperalgésie inflammatoire, l'allodynie, la douleur neuropathique associée, par exemple, au diabète, à des neuropathies (constriction du nerf sciatique, lombalgies), à toute forme de traumatisme, à une intervention
Figure img00740003

chirurgicale (extraction dentaire, ablation des amygdales), à une cystite interstitielle, à ZD une maladie inflammatoire du colon, à un cancer.
<Desc/Clms Page number 75>
Par ailleurs, il a été vérifié que certains composés de la présente invention réduisent significativement la migration de neutrophiles induite par injection intra- pleurale de carragénine chez la souris selon les modalités précédemment décrites (A. L. F. Sampaio, G. A. Rae, & M. G. M. O. Henriques. Participation of endogenous endothelins in delayed eosinophil and neutrophil recruitment in mouse pleurisy.
Inflamm. Res., 49,170-176, 2000).
Ainsi, les composés de la présente invention peuvent-ils être utiles aussi pour traiter toute pathologie associée à un recrutement de neutrophiles comme par exemple, le syndrome de détresse respiratoire aigu, le psoriasis, les obstructions pulmonaires chroniques, les maladies inflammatoires du colon, la polyarthrite rhumatoïde.
L'activité des composés selon l'invention, mise en évidence au cours des tests biologiques, est significative de propriétés antalgiques et permet d'envisager leur utilisation en thérapeutique.
Selon l'invention, on préconise l'utilisation des composés définis par la formule I, ainsi que de leurs sels avec des acides non toxiques, en tant que principes actifs de médicaments destinés à un traitement chez les mammifères, notamment chez l'homme, vis à vis de la douleur ou de certaines maladies généralement caractérisées par une migration massive de neutrophiles.
Parmi les maladies qui peuvent être traitées au moyen d'une administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins l'un des composés de formule I, on peut citer les hyperalgésies inflammatoires, les douleurs neuropathiques, les douleurs associées à un traumatisme ou à un cancer, les maladies inflammatoires du côlon, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, les obstructions pulmonaires chroniques ou le
Figure img00750001

syndrome de détresse respiratoire aiguë.
ZD
La dose de principe actif dépend du mode d'administration et du type de pathologie ; elle est généralement comprise entre 0,05 et 10 mg/kg. En fonction du
Figure img00750002

traitement envisagé, les composés de formule 1 ou leurs sels pourront être associés à ZID d'autres principes actifs, et seront formulés avec des excipients couramment utilisés.
Dans le but d'obtenir une action rapide, notamment lorsqu'il s'agit de traiter une douleur, le mode d'administration du médicament se fera de préférence par injection, par exemple par voie intramusculaire ou sous-cutanée.

Claims (12)

  1. Figure img00760001
    Figure img00760002
    REVENDICATIONS 1. Composé dérivé de la N- (phénylsulfonyl) glycine, caractérisé en ce qu'il est ZD choisi parmi l'ensemble constitué par : i) les produits de formule
    Figure img00760006
    un groupe
    Figure img00760005
    un groupe
    Figure img00760004
    dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C]-C4 éventuellement substitué par un groupe phényle, R) représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C, C4 OU ZD un groupe (CH2) m-R'2 n et m représentent chacun indépendamment 1, 2, 3 ou 4, R2, R'2 représentent chacun indépendamment un groupe
    Figure img00760003
    Figure img00760008
    un groupe ZD
    Figure img00760007
    <Desc/Clms Page number 77>
    Figure img00770001
    un groupe
    un groupe c CH-0--R
    Figure img00770002
  2. 2 6 un groupe
    Figure img00770003
    un groupe
    Figure img00770004
    Figure img00770007
    un groupe Z : D
    Figure img00770006
    R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C4, Z > R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe COCH3, un groupe COOCH3, ou un groupe alkyle en C1-C4, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe phényle, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CONHC2H5, R7 représente un atome d'hydrogène,
    Figure img00770005
    Figure img00770009
    un groupe
    Figure img00770008
    <Desc/Clms Page number 78>
    Figure img00780002
    un groupe CD
    Figure img00780001
    Figure img00780004
    un groupe
    Figure img00780003
    un groupe CONHCH3 Z : D Rs représente un atome d'hydrogène, un groupe NH2, ou un groupe alkyle en C)-C4, 2 CD-ZD p = 4, 5 ou 6 ii) les sels d'addition des composés de formule 1 ci-dessus avec un acide.
    Figure img00780005
    2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R représente un groupe phénylméthyle.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R représente un groupe alkyle en CI-C4.
    Figure img00780006
  4. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que : RI représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C]-C4 ou un groupe (CH2) m-R'2 m représente 1, 2, 3 ou 4, R'2 représente un groupe
    <Desc/Clms Page number 79>
    Figure img00790006
    un groupe ZD
    Figure img00790005
    ---CH-0--R 2 g , OU
    Figure img00790004
    un groupe
    Figure img00790003
    un groupe
    Figure img00790002
    un groupe
    Figure img00790001
    un groupe
    R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, tD R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe COCH3, un groupe COOCH3, ou un groupe alkyle en Cl-C4, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C]-C4, éventuellement substitué par un groupe phényle, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CONHC2Hs, R8 représente un atome d'hydrogène, p = 4,5 ou 6.
    Figure img00790007
  5. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en que : R2, représente
    <Desc/Clms Page number 80>
    Figure img00800002
    un groupe
    Figure img00800001
    R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C ;-C4, de préférence c méthyle, Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, de préférence méthyle, R7 représente un atome d'hydrogène,
    Figure img00800008
    R3 représente un atome d'hydrogène,
    Figure img00800007
    un groupe
    Figure img00800006
    un groupe
    Figure img00800005
    @ groupe
    Figure img00800004
    un groupe ZD
    Figure img00800003
    <Desc/Clms Page number 81>
    Figure img00810002
    un groupe
    Figure img00810001
    un groupe CONHCH3 R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe NH2,
  6. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que RI ou R2 comprennent dans leur structure un groupe amidinyle .
    Figure img00810006
    un groupe
    Figure img00810005
    un groupe
    Figure img00810004
    un groupe
    Figure img00810003
  7. 7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R2 représente un groupe phénylamidine.
  8. 8. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R2 représente un groupe 2imidazolyle.
  9. 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés suivants :
    <Desc/Clms Page number 82>
    N- [2- [ [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] amino]-2oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, dichlorhydrate N- [2- [ [ [4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] [3- (diméthylamino) propyl] amino]-2oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, dichlorhydrate N-[2-[[[4- (aminoiminométhyl) phényl] méthyl] (4-pipéridinyléthyl) amino]- 2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate N- [2- [ (4-aminobutyl) (4-pipéridineylméthyl) amino]-2-oxoéthyl]-2- [ [ (2, 4-dichloro-3méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino] acétamide, bis trifluoroacétate 2- [ [ (2, 4-dichIoro-3-méthy ! phényl) suIfonyl] (2-phényIéthyI) amino]-N- [2- [ [ [4- (4, 5dihydro-l H-imidazol-2-yl) phényl] méthyl] [3- (diméthylamino) propyl] amino]-2oxoéthyl] acétamide, dichlorhydrate 2-[[ (2, 4-dichloro- 3-méthylphényl) sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4- (4, 5-dihydro-IHimidazol-2-yl) phényl] méthyl] méthylamino]-2-oxoéthyl] acétamide, chlorhydrate 2- [ [ (2, 4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] (2-phényléthyl) amino]-N- [2- [ [3- (lHimidazol-5-yl) propyl] [4- (I-pyrrolidinyl) butyl] amino ]-2-oxoéthyl]acétamide, dichlorhydrate
  10. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec au moins un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule 1 selon l'une des revendications 1 à 9, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide.
    Figure img00820001
    <Desc/Clms Page number 83>
  11. 11. Utilisation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition avec un acide, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur.
    Figure img00830001
  12. 12. Utilisation d'un composé de formule 1 ou de l'un de ses sels d'addition avec un acide, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies inflammatoires.
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CA002434124A CA2434124A1 (fr) 2001-01-08 2002-01-07 Derives de la n(phenylsulfonyl)glycine et leur utilisation en therapeutique
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IL15656502A IL156565A0 (en) 2001-01-08 2002-01-07 N-(phenylsulphonyl) glycine derivatives and their therapeutic use
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US10/451,617 US20040063725A1 (en) 2001-01-08 2002-01-07 Novel n(phenylsulphonyl)glycine derivatives and their therapeutic use
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1757606E (pt) * 2001-02-24 2009-05-26 Boehringer Ingelheim Pharma Utilização de derivados de xantina como produto farmacêutico, bem como seu processo de preparação
WO2003070229A2 (fr) * 2002-02-22 2003-08-28 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Utilisation d'inhibiteurs de proteinases pour le traitement de maladies auto-immunes
FR2840897B1 (fr) * 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE602004021358D1 (de) 2003-03-25 2009-07-16 Fournier Lab Sa Benzosulfonamide derivate, deren verfahren zum herstellung, und deren verwendung zur behandlung von schmerzen
FR2853648B1 (fr) * 2003-04-11 2006-08-18 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de benzenesulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
CA2873524C (fr) 2006-05-04 2018-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Une forme polymerique de 1-((4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl)-3-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-yl)xanthine
EP1852108A1 (fr) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Compositions d'inhibiteurs de la DPP IV
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
DE102006039003A1 (de) * 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
JP5250627B2 (ja) * 2007-08-14 2013-07-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
EP2025673A1 (fr) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamides ayant activité analgésique
WO2009021758A1 (fr) * 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamides ayant un effet analgésique
EP2025675A1 (fr) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamides ayant activité analgésique
WO2009021945A1 (fr) * 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamides à effet analgésique
EP2025668A1 (fr) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamides ayant activité analgésique
ES2733348T3 (es) * 2007-08-17 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
GB0807828D0 (en) * 2008-04-29 2008-06-04 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
US20110190322A1 (en) * 2008-08-14 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
CN102753161A (zh) 2009-11-27 2012-10-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
WO2011138421A1 (fr) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinaison thérapeutique
EP3124041A1 (fr) 2010-06-24 2017-02-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Traitement du diabète
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
ES2713566T3 (es) 2011-07-15 2019-05-22 Boehringer Ingelheim Int Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (fr) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dérivé de xanthine en tant qu'inhibiteur de dpp-4 pour l'utilisation dans le traitement de troubles associés aux podocytes et/ou un syndrome néphrotique
WO2013174767A1 (fr) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dérivé de xanthine en tant qu'inhibiteur de la dpp-4 à utiliser dans la modification de l'apport alimentaire et dans la régulation des préférences alimentaires
CN103965050B (zh) * 2013-02-01 2015-09-30 清华大学 一种卤代芳环类化合物及其制备方法
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2508444A1 (fr) * 1981-06-29 1982-12-31 Irceba Nouveaux derives sulfonyle du tryptophane utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation
EP0614911A1 (fr) * 1993-02-15 1994-09-14 Sanofi Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1996040639A1 (fr) * 1995-06-07 1996-12-19 Fournier Industrie Et Sante Derives de benzenesulfonamide comme antagonistes de la bradykinine
WO1997024349A1 (fr) * 1995-12-29 1997-07-10 Fournier Industrie Et Sante Derives de 1-benzenesulfonylpyrrolidine comme antagonistes du recepteur de la bradykinine
WO1997025315A1 (fr) * 1996-01-11 1997-07-17 Sanofi Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl)aminoacides ayant une affinite pour les recepteurs de la bradykinine
WO1998003503A1 (fr) * 1996-07-24 1998-01-29 Fournier Industrie Et Sante Derives de n-benzenesulfonyl-l-proline en tant qu'agonistes de la bradykinine b2
WO1998024783A1 (fr) * 1996-12-04 1998-06-11 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
WO1999000387A1 (fr) * 1997-06-27 1999-01-07 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT84171B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados das n alfa-aril-sulfonilamiminoacil-p- -amidinofenil-alaninamidas, bem como dos seus derivados de sintese e das composicoes farmaceuticas que os contem
PT84170B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas
DE4206858A1 (de) * 1992-03-05 1993-09-09 Behringwerke Ag Glycopeptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
US5714497A (en) * 1993-02-15 1998-02-03 Sanofi Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
JP4179878B2 (ja) * 2001-02-02 2008-11-12 中外製薬株式会社 ペプチド誘導体

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2508444A1 (fr) * 1981-06-29 1982-12-31 Irceba Nouveaux derives sulfonyle du tryptophane utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation
EP0614911A1 (fr) * 1993-02-15 1994-09-14 Sanofi Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1996040639A1 (fr) * 1995-06-07 1996-12-19 Fournier Industrie Et Sante Derives de benzenesulfonamide comme antagonistes de la bradykinine
WO1997024349A1 (fr) * 1995-12-29 1997-07-10 Fournier Industrie Et Sante Derives de 1-benzenesulfonylpyrrolidine comme antagonistes du recepteur de la bradykinine
WO1997025315A1 (fr) * 1996-01-11 1997-07-17 Sanofi Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl)aminoacides ayant une affinite pour les recepteurs de la bradykinine
WO1998003503A1 (fr) * 1996-07-24 1998-01-29 Fournier Industrie Et Sante Derives de n-benzenesulfonyl-l-proline en tant qu'agonistes de la bradykinine b2
WO1998024783A1 (fr) * 1996-12-04 1998-06-11 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
WO1999000387A1 (fr) * 1997-06-27 1999-01-07 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique

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