JP4224979B2

JP4224979B2 - インターロイキン１２抑制剤

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Publication number: JP4224979B2
Application number: JP2002106023A
Authority: JP
Inventors: 正和佐藤; 結子松永; 康信宇敷; 修正伊藤; 孝司西村
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-04-09
Filing date: 2002-04-09
Publication date: 2009-02-18
Anticipated expiration: 2022-04-09
Also published as: JP2003300875A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はインターロイキン１２（以下適宜、「IL-12」と略記する。）の産生抑制作用を有するアニリド誘導体及びその医薬としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
慢性関節リューマチ等の自己免疫疾患の病態形成、進展に際してIL-12等のサイトカインが関与していることが報告されており（Arthritis Rheum., 1998, 41: 306-314）、実験動物を用いた病態モデル一つであるマウス−コラーゲン関節炎モデルにおいて抗IL-12抗体が病態形成の抑制作用を示すことが報告されている（Eur. J. Immunol., 1999, 29: 2205-2212）。しかしながら十分なIL-12産生抑制作用を示す化合物は未だ報告されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はIL-12の産生を抑制し、IL-12が関与する疾患を治療に有効な薬剤を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある種のアニリド誘導体がIL-12の産生を抑制することを見出し、本発明を完成した。すなわち、
本発明は、下記式（１）
【０００５】
【化３】

［式中、Ｒはフェニル基；Ｃ_1-10のアルキル基、Ｃ_3-6のシクロアルキル基、Ｃ_1-10のアルコキシ基、Ｃ_3-8のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ジフルオロメトキシ基、フェニル基、シアノ置換フェニル基、ビフェニル基、フェニルチオ基、ニトロ基で置換されたフェニルチオ基、フェノキシ基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたフェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンズイミダゾリル基、スチリル基、Ｃ_1-5のアルコキシ基で置換されたスチリル基、Ｃ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で置換されたスチリル基、Ｃ_2-6のアルコキシカルボニル基、Ｃ_3-10のアルコキシカルボニルアルキル基、エチニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ_1-5のアルキルスルホニル基、Ｃ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル基、モルホリノ基、Ｃ_1-5のヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基で置換されたＣ_1-5のヒドロキシアルキル基、Ｃ_2-6のシアノアルキル基、Ｃ_2-6のシアノアルキルチオ基、Ｃ_1-5のアルキルチオ基、Ｃ_7-11の４−クロロフェニルスルホニルアルキルチオ基、フェニルスルホニルアミド基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミド基、フェニルカルバモイル基、Ｃ_9-13のフェニルアルケニルオキシカルボニル基、ベンズアミド基、α−シアノベンジル基、ハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基、チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリルチオ基、オキサジアゾリル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基、置換基を有するフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基、ピラゾリル基、トリフルオロメチル基で置換されたピラゾリル基、インドリル基、カルバゾリル基、ピペリジノ基、ピリミジニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたピリミジニル基、２，４−ジオキソピペリジニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換された２，４−ジオキソピペリジニル基、クマリニル基、チエノピリミジニルチオ基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基、ピペリジノスルホニル基、ピロリジノスルホニル基、ピリミジニルスルファモイル基及びＣ_1-5のアルコキシ基で置換されたピリミジニルスルファモイル基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニル基；ナフチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基及びＣ_1-5のアルキル基から選ばれる１〜７個で置換されたナフチル基；テトラヒドロナフチル基；ピリジル基；フェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキシ基、Ｃ_1-5のアルキル基、Ｃ_1-5のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたベンジルオキシ基、ジヒドロインデニルオキシ基及びＣ_1-5のアルキル基で置換されたジヒドロインデニルオキシ基から選ばれる１〜４個で置換されたピリジル基；キノリニル基；イソキノリニル基；シンノリニル基；Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたシンノリニル基；ベンゾチアゾリル基；Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたベンゾチアゾリル基；ジヒドロインデニル基；イソオキサゾリル基；Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたイソオキサゾリル基；ピレニル基；フルオレニル基；ハロゲン原子で置換されたフルオレニル基；フェナジニル基；Ｃ_1-5のアルキル基及びＣ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基から選ばれる１〜７個で置換されたフェナジニル基；フタリジル基；Ｓ，Ｓ−ジオキソベンゾチエニル基；ベンゾジオキソラニル基；ジベンゾフラニル基；Ｃ_1-5のアルコキシ基で置換されたジベンゾフラニル基；チエニル基；Ｃ_1-5のアルキル基、Ｃ_2-6のアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ_1-5のアルキルチオ基、Ｃ_1-5のアルキルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、シアノ基、フェニルスルホニル基及びハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニル基から選ばれる１〜３個で置換されたチエニル基；ピラゾリル基；Ｃ_1-5のアルキル基、Ｃ_3-6のシクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子、チエニル基及びフリル基から選ばれる１〜３個で置換されたピラゾリル基を示す。］で表される３−ヒドロキシアニリド誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するインターロイキン１２産生抑制剤である。
【０００６】
また、本発明は、下記式（２）
【０００７】
【化４】

［式中、Ｒ'がフェニル基；Ｃ_1-10のアルキル基、Ｃ_3-6のシクロアルキル基、Ｃ_6-10のアルコキシ基、Ｃ_3-8のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ジフルオロメトキシ基、フェニル基、シアノ置換フェニル基、ビフェニル基、フェニルチオ基、ニトロ基で置換されたフェニルチオ基、フェノキシ基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたフェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンズイミダゾリル基、スチリル基、Ｃ_1-5のアルコキシ基で置換されたスチリル基、Ｃ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で置換されたスチリル基、Ｃ_2-6のアルコキシカルボニル基、Ｃ_3-10のアルコキシカルボニルアルキル基、エチニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ_1-5のアルキルスルホニル基、Ｃ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル基、モルホリノ基、Ｃ_1-5のヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基で置換されたＣ_1-5のヒドロキシアルキル基、Ｃ_2-6のシアノアルキル基、Ｃ_2-6のシアノアルキルチオ基、Ｃ_1-5のアルキルチオ基、Ｃ_7-11の４−クロロフェニルスルホニルアルキルチオ基、フェニルスルホニルアミド基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミド基、フェニルカルバモイル基、Ｃ_9-13のフェニルアルケニルオキシカルボニル基、ベンズアミド基、α−シアノベンジル基、ハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基、チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリルチオ基、オキサジアゾリル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基、置換基を有するフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基、ピラゾリル基、トリフルオロメチル基で置換されたピラゾリル基、インドリル基、カルバゾリル基、ピペリジノ基、ピリミジニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたピリミジニル基、２，４−ジオキソピペリジニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換された２，４−ジオキソピペリジニル基、クマリニル基、チエノピリミジニルチオ基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基、ピペリジノスルホニル基、ピロリジノスルホニル基、ピリミジニルスルファモイル基及びＣ_1-5のアルコキシ基で置換されたピリミジニルスルファモイル基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニル基；ナフチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基及びＣ_1-5のアルキル基から選ばれる１〜７個で置換されたナフチル基；テトラヒドロナフチル基；ピリジル基；フェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキシ基、Ｃ_1-5のアルキル基、Ｃ_1-5のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたベンジルオキシ基、ジヒドロインデニルオキシ基及びＣ_1-5のアルキル基で置換されたジヒドロインデニルオキシ基から選ばれる１〜４個で置換されたピリジル基；キノリニル基；イソキノリニル基；シンノリニル基；Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたシンノリニル基；ベンゾチアゾリル基；Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたベンゾチアゾリル基；ジヒドロインデニル基；イソオキサゾリル基；Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたイソオキサゾリル基；ピレニル基；フルオレニル基；ハロゲン原子で置換されたフルオレニル基；フェナジニル基；Ｃ_1-5のアルキル基及びＣ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基から選ばれる１〜７個で置換されたフェナジニル基；フタリジル基；Ｓ，Ｓ−ジオキソベンゾチエニル基；ベンゾジオキソラニル基；ジベンゾフラニル基；Ｃ_1-5のアルコキシ基で置換されたジベンゾフラニル基；チエニル基；Ｃ_1-5のアルキル基、Ｃ_2-6のアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ_1-5のアルキルチオ基、Ｃ_1-5のアルキルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、シアノ基、フェニルスルホニル基及びハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニル基から選ばれる１〜３個で置換されたチエニル基；ピラゾリル基；Ｃ_1-5のアルキル基、Ｃ_3-6のシクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子、チエニル基及びフリル基から選ばれる１〜３個で置換されたピラゾリル基を示す。］で表される３−ヒドロキシアニリド誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【０００８】
本発明において、Ｃ_1-5のアルキル基とは炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基などを挙げることができる。Ｃ_1-10のアルキル基とは炭素原子数１〜１０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などを挙げることができる。Ｃ_3-6のシクロアルキル基とは炭素原子数３〜６のシクロアルキル基を意味し、それらはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。Ｃ_1-5のアルコキシ基とは炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基などを挙げることができる。Ｃ_1-10のアルコキシ基とは炭素原子数１〜１０の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基などを挙げることができる。Ｃ_3-8のシクロアルコキシ基とは炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ基を意味し、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を挙げることができる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。Ｃ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基とは、炭素原子数１〜５のアルキル基が２個窒素原子に置換したアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基などを挙げることができる。Ｃ_2-6のアルコキシカルボニル基とは炭素原子数２〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基を挙げることができる。Ｃ_3-10のアルコキシカルボニルアルキル基とは、炭素原子数３〜１０の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシカルボニルアルキル基を意味し、例えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基などを挙げることができる。Ｃ_1-5のアルキルスルホニル基とは炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメトキシスルホニル基などを挙げることができる。Ｃ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル基とは炭素原子数１〜５のアルキル基が２個窒素原子に置換したアミノスルホニル基を意味し、例えばジエチルアミノスルホニル基などを挙げることができる。Ｃ_1-5のヒドロキシアルキル基とは炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のヒドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基などを挙げることができる。Ｃ_2-6のシアノアルキル基とは炭素原子数２〜６の直鎖又は分岐鎖状のシアノアルキル基を意味し、例えばシアノメチル基などを挙げることができる。Ｃ_2-6のシアノアルキルチオ基とは炭素原子数２〜６の直鎖又は分岐鎖状のシアノアルキルチオ基を意味し、例えばシアノメチルチオ基、２−シアノエチルチオ基、１−シアノエチルチオ基などを挙げることができる。Ｃ_1-5のアルキルチオ基とは炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基などを挙げることができる。置換基を有していてもよいＣ_7-11のフェニルスルホニルアルキルチオ基としては、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換された炭素原子数７〜１１のフェニルスルホニルアルキルチオ基があるが、本発明においては、４−クロロフェニルスルホニルアルキルチオ基が好ましく、４−クロロフェニルスルホニルエチルチオ基がより好ましい。Ｃ_9-13のフェニルアルケニルオキシカルボニル基とは、炭素原子数９〜１３の直鎖又は分岐鎖状のフェニルアルケニルオキシカルボニル基を意味し、例えば３−フェニルプロペン−２−イルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
【０００９】
また、製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によって合成することができる。すなわち、本発明の化合物は下記式（ａ）
ＲＮＨ₂ （ａ）
（式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物もしくはそれらの塩と、下記式（ｂ）
ＣｌＣＯＣＯＯＲ'' （ｂ）
（式中、Ｒ''はＣＨ₃又はＣＨ₂ＣＨ₃である。）で表される化合物を溶媒中で塩基の存在下に反応させることによって下記式（ｃ）
ＲＮＨＣＯＣＯＯＲ'' （ｃ）
（式中、Ｒ、Ｒ''は前記と同義である。）で表される化合物を得、更にアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の通常用いられる方法でエステル加水分解することにより下記式（ｄ）
ＲＮＨＣＯＣＯＯＨ（ｄ）
（式中、Ｒは前記と同義である。）で表される化合物もしくはそれらの塩とした後、下記式（ｅ）
【００１１】
【化５】

で表される化合物もしくはそれらの塩を用いて、アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化することによって合成することができる。
また、本発明化合物は上記式（ｅ）の化合物もしくはそれらの塩と上記式（ｂ）の化合物を塩基の存在下に反応させて下記式（ｆ）
【００１２】
【化６】

（式中、Ｒ''は前記と同義である。）で表される化合物を得、更にアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の通常用いられる方法でエステル加水分解の条件下で反応させることにより下記式（ｇ）
【００１３】
【化７】

で表される化合物もしくはそれらの塩を得、上記式（ａ）で表される化合物もしくはそれらの塩を用いて、アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化させることによって合成することもできる。
【００１４】
上記反応で塩基を用いる場合の塩基としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、ジムシルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、tert−ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン等のアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を用いることができ、鉱酸とは例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸等であり、有機酸とは例えば酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等である。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用いることができる。
【００１５】
【発明の効果】
本発明の３−ヒドロキシアニリド誘導体はIL-12の産生抑制作用を有し、ヒト及び動物におけるIL-12のサイトカインが関わる疾患、例えば慢性関節リューマチ等の自己免疫疾患治療薬として有用である。
【００１６】
この目的のためには、本発明の化合物を常用の増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤などに調整し、経口的あるいは注射剤として投与することができる。
【００１７】
本発明の化合物は、成人の患者に対して１〜１０００ｍｇ／日を数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。
【００１８】
以下、試験例を挙げて本発明の化合物のインターロイキン１２産生抑制作用を説明する。
【００１９】
【試験例】
［ヒト末梢血単核球画分インターロイキン１２産生抑制作用］
健常人より調製した末梢血リンパ球を96穴タイタープレートに播種し（3x10⁵ cell/well）、リコンビナントINF-γ（ファーミゲン社，終濃度1000U/ml）及びDMSOに溶解した被検薬（DMSO終濃度0.1%）を加え、37℃で3.5時間炭酸ガスインキュベーター中で培養後SAC（Staphlococcus aureus Cowan I、カルビオケム社製、終濃度0.0003％）を加え更に18時間培養を行った。培養上清を回収し、上清中のIL-12p70濃度をELISAキット（Quantikine M MURINE mouse IL-12p70 R&D Systems ファーミゲン社製）を用いて測定し、溶媒投与時の培養上清中に含まれるIL-12p70量との比較を行い産生抑制率を求めた。
その結果を表１に示す。
【００２０】
【表１】
表１

【表２】
表１の続き

【表３】
表１の続き

【００２１】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
［実施例１］化合物１の合成
（１）３−アミノフェノール（43.66g）のジメチルホルムアミド（以下DMFと略す）（170ml）溶液にトリエチルアミン（61.3ml）を加え、さらにクロログリオキシル酸エチル（49.2ml）を氷冷下滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗結晶をエタノールで再結晶して白色結晶のエチル２−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソアセタート（26.55g）を得た。
【００２２】
（２）エチル２−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソアセタート（26.30g）のメタノール（300ml）溶液に1.7mol/l水酸化ナトリウム水溶液（150ml）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。濃塩酸を液性が酸性になるまで氷冷下で滴下しながら攪拌し、溶媒を留去した。残渣を水で洗浄後乾燥させ、粗結晶の２−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソ酢酸（19.52g）を得た。
【００２３】
（３）２−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソ酢酸（5.30g）とアニリン（3.40ml）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（以下、HOBtと略す。）（5.93g）のDMF（100ml）溶液に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチル）カルボジイミド（以下、WSCと略す。）（6.73g）を加え、80℃で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルを溶媒に用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄した後に乾燥させ、標題化合物（表２中の化合物１）（6.00g）を得た。
融点２４６．５−２４８．０℃
【００２４】
対応する原料を用いて実施例１と同様の操作を行い、表２に示す化合物２〜３４、３９〜６９、８３〜１９２を得た。
【００２５】
［実施例２］化合物７０の合成
（１）２−（２−アミノフェニル）インドール（0.50g）のテトラヒドロフラン（以下、THFと略す。）（10ml）溶液にトリエチルアミン（0.50ml）を加え、さらにクロログリオキシル酸エチル（0.30ml）を氷冷下滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を留去して粗結晶のエチル２−[２−（２−インドリル）アニリノ]−２−オキソアセタート（0.74g）を得た。
【００２６】
（２）エチル２−[２−（２−インドリル）アニリノ]−２−オキソアセタート（0.74g）のメタノール（20ml）溶液に0.95mol/l炭酸ナトリウム水溶液（5.1ml）を氷冷下加え、室温で３日間攪拌した。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、粗結晶のエチル２−[２−（２−インドリル）アニリノ]−２−オキソ酢酸（0.67g）を得た。
【００２７】
（３）エチル２−[２−（２−インドリル）アニリノ]−２−オキソ酢酸（0.67g）と３−アミノフェノール（0.33g）とHOBt（0.51g）のDMF（14ml）溶液にWSC（0.57g）を加え、80℃で３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、更に酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（表２中の化合物７０）（0.18g）を得た。
融点２２６．０−２２６．５℃
【００２８】
対応する原料を用いて実施例１と同様の操作を行い、表２に示す化合物３５〜３８、７１〜８０、１９３〜２９４を得た。
【００２９】
［実施例３］化合物８１の合成
実施例１と同様の操作を行い合成した化合物７４（0.10g）のメタノール（5.0ml）溶液に2.5mol/l水酸化ナトリウム水溶液（0.15ml）を氷冷下加え、50℃で４時間攪拌した。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、表題化合物（表２中の化合物８１）（0.090g）を得た。
融点＞３００℃
【００３０】
[実施例４] 化合物８２の合成
実施例１と同様の操作を行い合成した化合物７５（0.10g）のジメチルスルホキシド（5.0ml）溶液に、tert−ブトキシカリウム（0.039g）を氷冷下加え、50℃で４時間攪拌した。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、表題化合物（表２中の化合物８２）（0.062g）を得た。
融点２３８．５−２４０．０℃
表２に合成された化合物の一覧を示す。
【００３１】
【表４】
表２

【表５】
表２の続き

【表６】
表２の続き

【表７】
表２の続き

【表８】
表２の続き

【表９】
表２の続き

【表１０】
表２の続き

【表１１】
表２の続き

【表１２】
表２の続き

【表１３】
表２の続き

【表１４】
表２の続き

【表１５】
表２の続き

【表１６】
表２の続き

【表１７】
表２の続き

【表１８】
表２の続き

Claims

下記式（１）

［式中、Ｒはフェニル基；Ｃ_1-10のアルキル基、Ｃ_3-6のシクロアルキル基、Ｃ_1-10のアルコキシ基、Ｃ_3-8のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ジフルオロメトキシ基、フェニル基、シアノ置換フェニル基、ビフェニル基、フェニルチオ基、ニトロ基で置換されたフェニルチオ基、フェノキシ基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたフェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンズイミダゾリル基、スチリル基、Ｃ_1-5のアルコキシ基で置換されたスチリル基、Ｃ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で置換されたスチリル基、Ｃ_2-6のアルコキシカルボニル基、Ｃ_3-10のアルコキシカルボニルアルキル基、エチニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ_1-5のアルキルスルホニル基、Ｃ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル基、モルホリノ基、Ｃ_1-5のヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基で置換されたＣ_1-5のヒドロキシアルキル基、Ｃ_2-6のシアノアルキル基、Ｃ_2-6のシアノアルキルチオ基、Ｃ_1-5のアルキルチオ基、Ｃ_7-11の４−クロロフェニルスルホニルアルキルチオ基、フェニルスルホニルアミド基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミド基、フェニルカルバモイル基、Ｃ_9-13のフェニルアルケニルオキシカルボニル基、ベンズアミド基、α−シアノベンジル基、ハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基、チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリルチオ基、オキサジアゾリル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基、置換基を有するフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基、ピラゾリル基、トリフルオロメチル基で置換されたピラゾリル基、インドリル基、カルバゾリル基、ピペリジノ基、ピリミジニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたピリミジニル基、２，４−ジオキソピペリジニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換された２，４−ジオキソピペリジニル基、クマリニル基、チエノピリミジニルチオ基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基、ピペリジノスルホニル基、ピロリジノスルホニル基、ピリミジニルスルファモイル基及びＣ_1-5のアルコキシ基で置換されたピリミジニルスルファモイル基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニル基；ナフチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基及びＣ_1-5のアルキル基から選ばれる１〜７個で置換されたナフチル基；テトラヒドロナフチル基；ピリジル基；フェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキシ基、Ｃ_1-5のアルキル基、Ｃ_1-5のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたベンジルオキシ基、ジヒドロインデニルオキシ基及びＣ_1-5のアルキル基で置換されたジヒドロインデニルオキシ基から選ばれる１〜４個で置換されたピリジル基；キノリニル基；イソキノリニル基；シンノリニル基；Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたシンノリニル基；ベンゾチアゾリル基；Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたベンゾチアゾリル基；ジヒドロインデニル基；イソオキサゾリル基；Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたイソオキサゾリル基；ピレニル基；フルオレニル基；ハロゲン原子で置換されたフルオレニル基；フェナジニル基；Ｃ_1-5のアルキル基及びＣ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基から選ばれる１〜７個で置換されたフェナジニル基；フタリジル基；Ｓ，Ｓ−ジオキソベンゾチエニル基；ベンゾジオキソラニル基；ジベンゾフラニル基；Ｃ_1-5のアルコキシ基で置換されたジベンゾフラニル基；チエニル基；Ｃ_1-5のアルキル基、Ｃ_2-6のアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ_1-5のアルキルチオ基、Ｃ_1-5のアルキルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、シアノ基、フェニルスルホニル基及びハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニル基から選ばれる１〜３個で置換されたチエニル基；ピラゾリル基；Ｃ_1-5のアルキル基、Ｃ_3-6のシクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子、チエニル基及びフリル基から選ばれる１〜３個で置換されたピラゾリル基を示す。］で表される３−ヒドロキシアニリド誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するインターロイキン１２産生抑制剤。
下記式（２）

［式中、Ｒ'がフェニル基；Ｃ_1-10のアルキル基、Ｃ_3-6のシクロアルキル基、Ｃ_6-10のアルコキシ基、Ｃ_3-8のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、ジフルオロメトキシ基、フェニル基、シアノ置換フェニル基、ビフェニル基、フェニルチオ基、ニトロ基で置換されたフェニルチオ基、フェノキシ基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたフェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンズイミダゾリル基、スチリル基、Ｃ_1-5のアルコキシ基で置換されたスチリル基、Ｃ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で置換されたスチリル基、Ｃ_2-6のアルコキシカルボニル基、Ｃ_3-10のアルコキシカルボニルアルキル基、エチニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ_1-5のアルキルスルホニル基、Ｃ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル基、モルホリノ基、Ｃ_1-5のヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基で置換されたＣ_1-5のヒドロキシアルキル基、Ｃ_2-6のシアノアルキル基、Ｃ_2-6のシアノアルキルチオ基、Ｃ_1-5のアルキルチオ基、Ｃ_7-11の４−クロロフェニルスルホニルアルキルチオ基、フェニルスルホニルアミド基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミド基、フェニルカルバモイル基、Ｃ_9-13のフェニルアルケニルオキシカルボニル基、ベンズアミド基、α−シアノベンジル基、ハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基、チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリルチオ基、オキサジアゾリル基、ハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基、置換基を有するフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基、ピラゾリル基、トリフルオロメチル基で置換されたピラゾリル基、インドリル基、カルバゾリル基、ピペリジノ基、ピリミジニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたピリミジニル基、２，４−ジオキソピペリジニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換された２，４−ジオキソピペリジニル基、クマリニル基、チエノピリミジニルチオ基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基、ピペリジノスルホニル基、ピロリジノスルホニル基、ピリミジニルスルファモイル基及びＣ_1-5のアルコキシ基で置換されたピリミジニルスルファモイル基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニル基；ナフチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基及びＣ_1-5のアルキル基から選ばれる１〜７個で置換されたナフチル基；テトラヒドロナフチル基；ピリジル基；フェノキシ基、ハロゲン原子で置換されたフェノキシ基、Ｃ_1-5のアルキル基、Ｃ_1-5のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたベンジルオキシ基、ジヒドロインデニルオキシ基及びＣ_1-5のアルキル基で置換されたジヒドロインデニルオキシ基から選ばれる１〜４個で置換されたピリジル基；キノリニル基；イソキノリニル基；シンノリニル基；Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたシンノリニル基；ベンゾチアゾリル基；Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたベンゾチアゾリル基；ジヒドロインデニル基；イソオキサゾリル基；Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたイソオキサゾリル基；ピレニル基；フルオレニル基；ハロゲン原子で置換されたフルオレニル基；フェナジニル基；Ｃ_1-5のアルキル基及びＣ_2-10のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基から選ばれる１〜７個で置換されたフェナジニル基；フタリジル基；Ｓ，Ｓ−ジオキソベンゾチエニル基；ベンゾジオキソラニル基；ジベンゾフラニル基；Ｃ_1-5のアルコキシ基で置換されたジベンゾフラニル基；チエニル基；Ｃ_1-5のアルキル基、Ｃ_2-6のアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ_1-5のアルキルチオ基、Ｃ_1-5のアルキルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、シアノ基、フェニルスルホニル基及びハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニル基から選ばれる１〜３個で置換されたチエニル基；ピラゾリル基；Ｃ_1-5のアルキル基、Ｃ_3-6のシクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子、チエニル基及びフリル基から選ばれる１〜３個で置換されたピラゾリル基を示す。］で表される３−ヒドロキシアニリド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。