CZ36899A3

CZ36899A3 - Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny a jejich použití

Info

Publication number: CZ36899A3
Application number: CZ99368A
Authority: CZ
Inventors: David Alan Owen; John Gary Montana; John Fraser Keily; Robert John Watson; Andrew Douglas Baxter
Original assignee: Darwin Discovery Limited
Priority date: 1996-08-07
Filing date: 1997-08-07
Publication date: 1999-07-14
Also published as: CN1227540A; PL331598A1; JP2000517297A; ES2217425T3; DE69729007T2; PL193829B1; NO314452B1; WO1998005635A1; EP0968182B1; KR20000029858A; AU3856497A; DK0968182T3; NO990543D0; DE69729007D1; EP0968182A1; AU730464B2; ATE266000T1; CA2263154A1; NO990543L; CZ297278B6

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů hydroxamové a karboxylové kyseliny a jejich použití v medicíně.

Dosavadní stav techniky

Metaloproteinázy, včetně matrixových metaloproteínáz (MMP), (lidské fibroblastové) kolagenázy, gelatínázy a konvertázy TNF (TÁCE), a způsoby jejich účinku, a také jejich inhibitory a jejich klinické účinky, jsou popsány ve WO-A-9611209, WO-A-9712902 a WO-A9719075, jejichž obsahy jsou uvedeny zde v referencích. Inhibitory MMP jsou užitečné při inhibici ostatních, savčích metaloproteínáz jako je skupina ádamalyzinů (neboli ADAMs), mezi jejíž členy patří konveřtáza TNF (TÁCE) a ADAM-10, které vyvolávají uvolnění TNF-a z buněk, a další, které jsou tvořeny buňkami lidské chrupavky a uplatňují se také v destrukci niyelinového bazického proteinu (MBP), což je fenomén spojený s roztroušenou sklerózou.

Ukázalo se, že látky, které mají vlastnost inhibovat působení metaloproteínáz účastnících se destrukce koriektivní tkáně, jako je kolagenáza, stromelyzin a gelatináza, zabraňují uvolňování TNF jak in vitro, tak in vivo. Viz Gearing et al (1994), Nátuře 370: 555-557, McGeehan et al (1994), Nátuře 370: 558-561, GB-A-2268934 a WO-A-9320047. Všechny tyto uváděné inhibitory mají zinek-vázající skupinu hydroxamové kyseliny podobně jako imidazolemsubstituované látky uvedené ve WO-A-9523790. Další látky, které inhibují MMP a/nebo TNF, jsou popsány ve WO-A-9513289, WO-A-9611209, WO-A-96035687, WO-A-96035711, WOA-96035712 a WO-A-96035714.

WO-A-9718888 popisuje inhibitory MMP vzorce

Ph¹-PhAX-(C]h)_;H_J-(CZ)_(l._l-CO-NHOll kde Ph’ a PH² je vhodně substituovaný fenyl, X chybí nebo jde o O, NH či S, Z znamená CONR²R³, a R¹ je H, alkyl, alkenyl, OH vhodně substituovaný fenylalkyl nébo fenyl-S0o.2-alkyl nebo alkyl-COOR⁷.

EP-A-0780386 uvádí látky, které mají inhibiční aktivitu na MMP a TNF, se vzorcem ”· » ♦ 0 0 • 0*0 0 00 0 • 00 000 000 * 0 0 0

000 00 00 y-co-crV-crV-s/oxV kde n je 0, 1, nebo 2; Y je OH nebo NHOH; R¹ je H nebo nižší alkyl; R² je H, nižší alkyl, héteroalkyl, aryl, áralkyl, arylheteroalkyl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroarylheteroalkyl, heterocyklo-, heterocyklo-nižší alkyl, heterocyklo-nižší heteroaryl nebo NR⁶R⁷; R³ je H, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroalkyl nebo nižší alkoxy; R⁴ je H, nižší alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl; R⁵ je nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkýl, heteroaryl nebo heteroaralkyl.

Látky. EP-A-07803 86 prvně popisované v US žádosti číslo 8939, zaregistrované 20. Prosince 1995, jsou stejného vzorce, kde R¹ je H; R² je H, nižší alkyl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocyklo- nebo NR6R7; R³ je H, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aralkyl; R⁴ je H nebo nižší alkyl; a R⁵ je nižší alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl.

Patentová žádost US-A-4325964 odhaluje, že určité benzhydrylové sulfinylové hydroxamáty způsobují neuropsychické zdravotní potíže.

Zayed et al, Zeitschrift fur Naturforschung (1966) 180-182, odhaluje, že N-hydroxamid kyseliny 3-fenylsulfonylpropanové je fungicid.

Podstata vynálezu

Vynález obsahuje nové látky obecného vzorce I, jež jsou užitečnými inhibitory matrixových metaloproteináz a/nebo chorob způsobených TNF-α včetně degenerativních chorob a určitých typů rakoviny.

V souladu š vynálezem jsou nové látky obecného typu reprezentovaného vzorcem I:

B-X-(CH₂)_n-CHR'-(CH₂)_m-GOY - (I) kde m a n jsou nezávisle na sobě 0 nebo 1, ale ne v obou případech 0;

Xje O, NR³ nebo S(O)₀.₂;

Y je OR² nebo NHOH;

R¹ je H nebo skupina (popřípadě substituovaná R⁹) vybraná ze skupiny alkyl C^, aikenyl C₂^_;aryl, alkyl-aryl C|^, heteroaryl, alkyl-heteroaryl CX, heterocykloalkyl, alkyl-heterocykloalkyl Ci 6, cykloalkyl nebo alkyl-cykloalkyl C₁₄₎,

R²je H nebo alkyl CX;

• · * · · ·

R³ je H, alkyl Cm, COR², NOC(R²)2, kde je každý R² stejný nebo rozdílný, CO2R⁴ nebo SO2R⁴, a

R⁴ je alkyl Cm;

B je alkyl-aryl Cm, alkyl Cm, cykloalkyl, alkyl-cykloalkyl Cm, cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, alkyl-heteroaryl Cm, heterocykloalkyl, alkyl-heterocykloalkyl Cm, aryl nebo heteroaryl, jejichž jakékoliv skupiny jsou popřípadě nahrazeny substituenty vybranými z R⁵, alkyl-R⁵ Cm, aryl (popřípadě substituovaný R⁵), aryl-Cm alky!-R⁵, alkyl-aryl Cm (popřípadě substituovaný R^s), alkylheteroaryl Čm (popřípadě substituovaný R⁵), arylÁX alkenyl-R⁷, heteroaryl (popřípadě substituovaný R⁵), heteroaryl- Cm, alkyl-R⁵, cykloalkyl (popřípadě substituovaný R⁵), benzofúzovaný cykloalkyl (popřípadě substituovaný R⁵), heterocykloalkyl (popřípadě Substituovaný R⁵), benzo-fijžovaný hcterocyklolkyl (popřípadě substituovaný R⁵), a skupin

za předpokladu, že B není benzhydryl, pokud X je SO a R¹ je H;

R³ je alkyl Cm, alkenyl-R⁷ Cm, halogen, CN, NO2, N(R⁶)2, OR*, COR⁶, CO2R², NOC(R⁶)2, NR⁶R⁷, S(O)0.2R⁸ nebo SO2N(R⁶)₂;

R⁶ jc II, nebo skupina vybraná ze skupiny alkyl Cm, ařyl, alkyl-ařyl Cm, heteroaryl, alkylheteroaryl Cm, cykloalkyl, alkyl-cykloalkyl Cm, heterocykloalkyl a alkyl-heterocykloalkyl, kde je uvedená skupina případně substituována R⁸, COR⁸, SO«.2R⁸, CO2R⁸, OR⁸, CONR²R⁸, NR²R⁸, halogen,⁴ CN, SO2NR²R⁸ nebo NO2, a pro každý případ N(R^Ď)2 jsou skupiny R⁶ stejné nébo rozdílné nebo N(R⁶)2 je heterocykloakyl popřípadě substituovaný R⁸, COR⁸, SO0-2R8, CO2R⁸, OR⁸, CONR²R⁸, NR²R⁸, halogen, CN, SO2NR²R⁸ nebo N0₂;

R⁷ je COR⁶, CON(R⁶)2, CO2R⁸ nebo SO2R⁸;

R je alkyl Cm,.aryl, alkyl-aryl Cm, heteroaryl nebo alkyl-heteroaryl Cm, a

R^y je OR⁶, COR⁶, CO2R², CON(R⁶)2, NR⁶R⁷, S(O)0.2R⁸, SO2N(R⁶)₂, ftalímídová, sukcinimidová skupina nebo skupina , ··

0*0 *00 0 · 0 · β * · ·♦ · · · · · 0 00 «

0 000 0 00 0·0 0·*

a jejich soli, solváty, hydráty, chráněné aminoderiváty a chráněné karboxyderiváty;

za předpokladu, že látka není N-hydroxamid kyseliny 3-fenylsulfonýlpropanové.

Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou povoleny pouze tehdy, je-li výsledkem takové kombinace stabilní látka.

Popis vynálezu

Výhodné látky vynálezu jsou ty, pro které platí jedna nebo více následujících;

X je S, SO nebo SO₂;

R¹ je H nebo skupina (popřípadě substituovaná R⁹) vybraná ze skupiny alkyl Cu,, alkenyl C>-<„ alkyl-aryl Ci^, alkyl-heteroaryl Ci_6, alkyl-heterocykloalkyl Ci^„ a alkyl-cykloalkyl Cf-e;

B je alkyl-aryl Ci^, alkyl Ci<,, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, alkyl-lieteroaryl C^, aryl nebo heteroaryl, jejicliž jakákoliv skupina je popřípadě nahrazena substituentem vybraným ze skupiny R⁵, alkyl-R⁵ Ch,, aryl (popřípadě substituovaný R⁵), aryl- C^alkyl-R⁵, alkyl-aryl Cu (popřípadě substituovaný R⁵), alkyl-heteroaryl Ci_r₍ (popřípadě substituovaný R⁵), heteroaryl (popřípadě substituovaný R⁵), heteroaryl- alkyí-R³, heteroaryl- Čih; alkyl-R⁵ cykloalkyl (popřípadě substituovaný R^s), benzo-fuzovaný cykloalkyl (popřípadě substituovaný R⁵), benzofúzovaný heterocyklolkyl (popřípadě substituovaný R⁵), a skupiny

2^X

O

O ·· «·© ·

9 9 99

R⁵ je , halogen, CN, NO2) N(R⁶)2, OR⁶, COR⁶, CON(R⁶)2, NR^ňR⁷ nebo S(0)o.2R^s, R⁷je COR⁶; a

R⁹ je OR⁶, CO2R², CON(R⁶)2, ftalimidová, sukcinimidová skupina nebo skupina

Obzvláště preferovány jsou látky z příkladů.

Je třeba sí uvědomit, že látky podle vynálezu obsahují jedén nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Přítomnost jednoho nebo více těchto asymetrických center v látce podle vzorce I dá vznik stereoisomerům, a v každém případe vynálezu má být porozuměno tak, že je rozšířen o všechny lakové stereoisomery, včetně enantiomerů a diastereomerů a směsi včetně jejich raccmických směsí.

Jak je používáno v této specifikaci, samostatně nebo v kombinaci, termín alkylová skupina: CX se týká přímého nebo větveného řetězce alkylové skupiny, která má jeden až šest uhlíkových atomů, což zahrnuje například metyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl a pod.

Termín ”alkenylová skupina CX se týká přímého nebo větveného řetězce alkylové skupiny, která má dva až šest atomů uhlíku a. navíc jednu dvojnou vazbu buď E nebo Z stereochemie, pokud je to aplikovatelné. Tento termín by zahrnoval například vinyl, 1-propeňyl, I- a 2-butenyl, 2-metyl-2-přopenyl atd.

Termín cykloalkylová skupina” se týká saturované alicyklické skupiny, která má tři až šest atomů uhlíku a zahrnuje například cycklopropyl, cyklobutyí, cyklopentyl, cyklohexyl,a podobně. Benzofúzovaný cykloakly! zahrnuje indanyl a tetrahydronaftyl.

Termín heterocykloalkyl” se týká saturované heterocyklické skupiny, která má od tří do šesti f

uhlíkových atomů a jeden nebo více héteroatomů ze skupiny N, O, S a zahrnuje například

9 9999 · 9

9 999 ·· « *· # * «· · azetinidyl, pyrolidinyl, tetrahydrofbranyJ, píperidinyl a podobně. ”Benzofuzovaný heterocykloalkyl” zahrnuje například indolinyl a tetrahydroqinolinyl.

Termín ”cykfoalkenyl” se týká alicyklické skupiny, která má tři až šest uhlíkových atomů a navíc jednu dvojnou vazbu. Tento termín by zahrnoval například cyklopentenyl nebo cyklohexenyl.

Terniín heterocykloalkenyl” se týká alicyklické skupiny, která má od tří do šesti uhlíkových atomů a jeden nebo více heteroatomů ze skupiny N, O, S a která má ještě navíc jednu dvojnou vazbu. Tento termín zahrnuje například dihydropyranyl.

Termín ”aryl” znamená vhodně substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu substituentem vybraným například ze skupin halogen, trifluorometyl, alkyl Calkoxy skupina, fenyl a podobně.

Termín heteroary!” se týká aromatické prstencové soustavy tvořené pěti až deseti atomy, z nichž alespoň jeden je vybrán ze skupiny O, N a S, a zahrnuje například furanyl, thiofenyl, i

pyridyl, indolyl, quinolyl a podobně.

Termín alkoxy skupina” se týká přímého nebo větveného řetězce alkoxy skupiny obsahující maximálně Šest uhlíkových atomů, jako je metoxy, etoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertbutoxy skupiny a podobně.

Termín halogen” znamená fluor, chlor, brom a jod.

Termíny ” chráněná amino” nebo chráněná karboxy” skupina znamenají amino nebo karboxy skupinu, která je chráněna způsobem důvěrně známým těm, kteří jsou odborníky v oboru. Například; aminoskupinu chrání benzyloxykarbonyl, tert-butoxykarbonyl, acetyl nebo podobné skupiny, nebo je ve formě skupiny ftalimidové nebo podobných skupin. Karboxylová skupina je chráněna ve formě snadno Štépitelnéhó esteru jako je ester metylu, etylu, butylu nebo tert-butylu.

Soli látky podle vzorce I zahrnují farmaceuticky přijatelné soli, například, kyselinami přidávané soli odvozené od anorganických nebo organických kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, p-toluensUlfonáty, fosfáty, sulfáty^ 'perchloráty, acetáty, trifluoroacetáty, propionáty, citráty, malonáty, sukcináty, laktáty, oxaláty, tartráty a benzoáty.

Soli jsou také tvořeny při reakci se zásadami. Takové soli zahrnují soli odvozené od anorganických nebo organických zásad, například alkalické solí kovu jako jsou magnesiové či kalciové soli, a organické aminové soli jako jsou morfolinové, piperidinové, dimetylamínové nebo dietylaminové soli.

Pokud je chráněná karboxy skupina v látce podle vynálezu esterifikovaná karboxy skupina, jedná se o metabolicky labilní ester podle vzorce COjR¹⁰, kde R¹⁰ znamená etyl, benzyl, fenetyl, fenylpropyl, a- nebo β-naftyl, 2,4-dimetylfenyl, 4-tert-butyIfenyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1·· · ·· · *· *··· •f (benzýloxy)benzyl, l-(benzyloxy)etyl, 2-metyl-l-propionyloxypropyl, 2,4,6trimetylbenzyloxymetyl nebo pivaloymetylová skupina.

Látky podle obecného vzorce I jsou připravovány jakýmikoliv vhodnými metodami, které jsou známy v oboru a/nebo následujícími způsoby.

Je třeba si uvědomit, že pokud je vyžadován určitý stereoisomer podle vzorce í, bude zde popisovaný syntetický proces použit s příslušným hemochirálním počátečním materiálem a/nebo budou isomery získány ze směsí využitím konvenčních separačních technik (například HPLC).

Látky podle vynálezu budou připraveny následujícími pochody. V popisu a formulacích uvedených níže jsou skupiny R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^lfl, B,XaY definovány stejně, jak bylo uvedeno výše s výjimkou toho, kdy je uvedeno jinak. Je třeba si uvědomit, že funkční skupiny jako je amino skupina, hydroxylová či karboxylová skupina, které se vyskytující v různých látkách popisovaných níže a které mají být zachovány, je nutné mít v chráněné podobě ještě před tím, než začne jakákoliv reakce. V takových případech bude odstranění chránící skupiny poslední krok v příslušné reakci; Vhodné chránící skupiny pro takovou funkčnost jsou zřejmé těm, kteří jsou odborně vzděláni v této oblasti. Pro specifické detaily viz Green a spol, Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience.

Pročeš přípravy látek podle obecného vzorce I se skládá z alkylace látky, podle obecného vzorce 11 B-XH (Π) kde B a X jsou již dříve definovány, s alkylační látkou podle vzorce ΪΙΙ

Z-(CH₂)„-CHR¹-(CH_?)_m-COY (III) nebo (je-li in = 0) akryláfem podle vzorce I V

CH₂=CR'-C0Y (IV) kde R¹ a Y jsou již dříve definovány a Z představuje vhodnou skupinu (například halogen jako je bromid nebo alkylsulfonátový ester jako je metansulfonát).

Alkylační látka podlé vzorce III je získávána v chirální nebo racemické formě. Mnohé z těchto derivátů se snadno získávají z komerčně dostupných počátečních materiálů při využití metod známých těm, kteří jsou odborně vzděláni v této oblasti (viz WO-A-9005719).

Akryláty podle vzorce IV se připravují Mannichovou reakcí ( tzn. s paraformaldehydem a piperidinem ve vhodném organickém rozpouštědle jako je 1,4-dioxaň) s dikarboxylovou kyselinou podle obecného vzorce V. ¹

HO₂C-CHR'-CO₂H (V)

9 9 99· • 9 9,

κ

000«

0«

9

9 9 9 • · · · • 0 · 0 0 0

9·9 lato reakce zahrnuje eliminační dekarboxylační krok, jehož výsledkem je přímý vznik nesaturované α,β-karboxylové kyseliny (tzn. kde Y je OH). Tato karboxylová kyselina je přeměněna standardními chemickými postupy, které jsou známy odborníkům vzdělaným v této oblasti, na estery (Y je OR²) nebo hydrOxamidy (NHOR¹¹), kde Rⁿ je vhodná chránící skupina jako je benzyl, tert-bulyl nebo tert-butyldimetylsilyl (TBDMS).

Dikarboxylové kyseliny podle vzorce V jsou připraveny například alkylaci dietyl malonátu alkylační látkou podle vzorce VI R'-Z (VI) kde Z již bylo dříve definováno, při následné hydrolýze v zásaditém prostředí.

Látky podle vzorce 11, ve kterých B představuje aryl, heteroaryl, funkční nebo jinou skupinu jako substituent střední části téže látky (B ), jsou připraveny paladicm kalalyzovanon vazbou arylu, heteroaiylu, funkční či jiné skupiny s látkou podle obecného vzorce Vil

A-B-XR¹² (Vil) kde R¹² je vhodná chránící skupina jako je metyl, tert-butyl, benzyl nebo tritýl, á kde A je halid jako jodid, bromid nebo v některých případech chlorid. Po tom následuje odstranění všech chránících skupin.

Mnoho takových reakcí katalyzovaných paladiem je známých pro ty, kteří jsou odborně vzděláni v táto oblasti, a poskytuje látky podle vzorce 11, nesoucí substituenty popisované R⁵jako jsou COR⁶, CO2R² nebo CON(R^f,)2 stejně jako arylová, heteroaryl ová, alkenylová nebo alkylová skupina vhodně substituované R⁵. Viz například Syn. Comm. (1981) 11:513; Tét. Lett (1987) 28:5093; a 1. Org. Chem. (1994) 59: 6502. Jiné skupiny popisované u B a/nebo R⁵ jsou připojeny standardními chemickými přeměnami známými odborně vzděláným v této oblasti.

Mnoho látek podle obecných vzorců II, VI a VII je komerčně dostupných a jsou připraveny standardními aromatickými, heteroaromatíckýini nebo jinými chemickými reakcemi známými těm, kteří jsou odborně vzděláni v této oblasti, z komerčně dostupných materiálů.

Je-li to nezbytné, meziprodukty podle obecného vzorce Vlil a IX

o

O *·♦· • 9 · • 9 9 99 • · 9 • 9 9

9 9 9

jsou připraveny Friedel-Craftsovou acylaci jednoduchého aromatického systému podle vzorce X Ph-XH(X) s ftaleinanhydridem. nebo maleinanhydridem, následované působením hydrazinu podle obecného vzorce XI 1LN-NHR² (XI).

Látky podle vzorce I jsou připraveny také interkonverzí jiných , látek podle vzorce I. Tak například látka pole vzorce I, kde R¹ je alkylová skupina je připravena hydrogenací (při použití paladia na uhlíku ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol, tzn. etanol) látky podle vzorce I, kde R¹ je alkenylová C_2i* skupina. Dále látka podle vzorce í, kde X je S(O)i-₂ je připravena oxidací látky podle vzorce I, kde X je S.

Karboxylové kyseliny podle obecného vzorce 1 (Y je OH) jsou přeměněny na jiné látky podle vzorce 1 jako jsou estery (Y je OR²) nebo hydroxamové kyseliny (Y je NHOH) využitím metód známých těm, kteří jsou odborně vzděláni v oblasti.

Jakákoliv získaná směs konečných produktů nebo jejich meziproduktů může být separována na základě fyzikálne-chemických rozdílů základních složek známým způsobem na čisté konečné produkty nebo meziprodukty, například chromatografií, destilací, částečnou krystalizací nebo tvorbou soli, je-li to vhodné nebo možné za daných podmínek.

Látky podle vynálezu vykazují in vitro inhibiční aktivitu pokud jde o stromelysiny, kolagenázy a gelatinázy. Látky podle vynálezu vykazují také in vitro inhibiční aktivitu pokud jde o uvolnění I NF, odvrhování receptoru pro TNF, odvrhování receptoru pro IL-6 a odvrhování L-selektinu.

kDa receptor pro TNF (TNFRm) je proteolyticky štěpitelný ha buněčném povrchu (odvrhnutí), čímž je uvolněn rozpustný ligand-vázající fragment receptoru. Zájem vzbudilo, když se ukázalo, že ke zpracování TNFa a odvržení TNFRgo dochází současné u aktivovaných Τ buněk, což vyvolalo spekulace o tom, že se toho účastní běžná proteáza. Crowe a spol, J. Exp. Med., (1995) 181:1205, ukázali, že syntetický inhibitor zpracování TNF také blokuje odvržení TNFR.80, což předpokládá, že tyto procesy jsou během aktivace T buněk koordinovaně regulovány. Zejména se ukázalo, že místo(Ala-Val), kde proteáza štěpí pro-TNF, je přítomno také v extracelulární doméně TNFR_S0 (Ala²¹³-Val²¹⁴) na místě shodném s pozorovanou molekulovou váhou odvrženého fragmentu receptoru. Tak tedy inhibitory metaloproteináz nabízejí ochranu před škodlivým systemickým působením TNFa současně na dvou úrovních, za » 9 9 9 9

9999 • · • 99 9 •

S 99

9 9 « * 9 9 9 • 999 999 « 9

9 99 prvé tím, že zabrání uvolnění rozpustného TNFa a za druhé blokádou nahromadění se odvržených TNFRso

Synergisticky s TNF inhibitory metaloproteináz blokují uvolnění APO-l/Fas (CD95) ligandu (APO-1L), který u senzitivních cílových buněk indukuje apoptózu. Odvržení APO-l/Fas (CD95), transmemránového glykoproteinu typu I patřícího do podrodu odvozeného od receptoríi pro nervový růstový faktor/TNF, je také blokováno známými inhibitory metaloproteináz, ale ne obecnými inhibitory sérinových/cysteinových proteáz; viz Mariani a spol, Eur. J. Immunol., (1995) 25:2303; Ukázalo se, že několik dalších důležitých receptoru exprimovaných na aktivovaných T a B buňkách je také odvrhováno z buněčného povrchu působením metaloproteináz. Tyto enzymy, souhrnně označované jako odvrhovací enzymy, představují nový cíl pro inhibitory metaloproteináz, včetně látek tohoto vynálezu.

Aktivita a selektivita látek může být determinována použitím vhodných enzymových inhibičních testů, například v Příkladech A-M uvedených níže. Určité látky tohoto vynálezu mají selektivní inhibiční aktivitu, obzvláště pak silně inhibují MMP bez inhibičního účinku na uvolnění TNF a s tím souvisejících aktivit, jak bylo definováno výše. To může mít zvláštní význam tam, kde jsou tyto aktivity zodpovědné za snížení nepříznivých účinků.

Tento vynález souvisí také s metodami léčby pacientů (včetně člověka a/nebo savců chovaných pro mléko, maso nebo průmysl či jako domácí zvířata), trpících potížemi nebo nemocemi, které jsou připisovány stromelyzinu, jak bylo již dříve popsáno, a ještě specifičtěji s metodami léčby, které zahrnují podání inhibitorů matrixových metaloproteináz podle vzorce I jako účinné složky.

Podobně, látky podle vzorce Ϊ jsou používány spolu s jinými způsoby k léčbě osteoartritidy a revmatoidní artritidy a u chorob a indikací, které jsou způsobeny nadměrnou expresí těchto matrixových metaloproteináz, jak se objevuje u některých metastatičkých nádorových linií.

Jak bylo zmiňováno výše, látky podle vzorce 1 jsou užitečné v humánní nebo veterinární tmedicíně, protože jsou účinné jako inhibitory TNF a MMP. Podobně se, ale v jiném ohledu, týká tento vynález:

metod kontroly (čímž je míněna léčba nebo prevence) chorob nebo stavů vyvolaných u savců působením TNF a/nebo MMP, obzvláště u lidí, kdy metoda v sobě zahrnuje podávání efektivní dávky výše uvedené látky podle vzorce I savcům, nebo farmaceuticky akceptovatelnou sůl této látky;

·· 9·#· « · • · · · • 99

99

9 9 · • · * ·

Ι«· · · ·

9 látky podle vzorce I pro použití v humánní nebo veterinární medicíně, obzvláště pri kontrole (čímž je míněna léčba nebo prevence) chorob nebo stavů vyvolaných působením TNF a/nebo MMP; a použití látek podle vzorce 1 při přípravě léčiv pro kontrolu (čímž je míněna léčba nebo prevence) chorob nebo stavů vyvolaných působením TNF a/nebo MMP.

Choroby nebo stavy zmiňované výše zahrnují zánět!ivé choroby, autoimunitní choroby, nádorová onemocnění, kardiovaskulární choroby, choroby zahrnující destrukci tkáně, jako jsou revmatoidní artritida, ošteoartritida, osteoporóza, neurodegenerace, Alzheimerova choroba, mrtvice, vaskulitida, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, roztroušená skleróza, periodontitída, zánět dásní, a ty choroby týkající se destrukce tkáně, jako je resorpce tkáně, hemóragie, koagulace, odpověď akutní fáze, kachexie a anorexie, akutní infekce, HIV infekce, horečka, šokové stavy, reakce štěpu proti hostiteli, dermatologické stavy, hojení ran po chirurgickém zákroku, psoriáza, atopická dermatitida, epidermolytická bulóza, nádorový růst, angiogeneze a invazivita sekundárních metastáz, oftalmologické choroby, retinopatie, korneální utcerace, reperfúzní zranění, migréna, meningitida, astma, rinitida, alergická konjunktivitida, ekzémy, analýlaxe, restenóza, městnavé srdeční selháni, endometrióza, ateroskleróza, endoskleróza a na aspirinu-nezávislá anti-trombóza.

Pro léčbu revmatoidní artritidy, osteoartritidy a u chorob a stavů vyplývajících ze zvýšené exprese matrixových metaloproteináz, jak je nalézáno u určitých metastatíckých nádorových buněčných linií nebo jiných chorob způsobených matrixovými metaloproteinázami nebo zvýšenou tvorbou TNF, látky podle vzorce 1 jsou podávány orálně, místně, parenterálně inhalaci sprejů nebo rektálně v dávkovačích formulacích, které obsahuji netoxické, farmaceuticky akceptovatelné nosiče, adjuvans a přenašeče. Termín parenterální, jak je zde používáno, zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulární, intrasternální injekce nebo infuzní techniky. Navíc spolu s léčbou teplokrevných živočichů jako jsou myši, krysy, koně, krávy, ovce, psi, kočky apod., látky tohoto vynálezu jsou účinné při léčbě lidi.

Farmaceutické přípravky obsahující účinnou složku jsou ve formě vhodné pro orální použiti, například jako tablety, pastilky, vodní nebo olejovité suspenze, rozpustné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle, nebo. sirupy Či léčebné nápoje. Přípravky určené pro orální použiti jsou připravovány jakýmikoliv metodami známými v oblasti výroby farmaceutických přípravků a takové přípravky obsahují jednu nebo více látek vybraných ze skupiny sestávající se ze sladidel, látek dodávajících aroma, barvu a ochranných látek, aby byly získány farmaceuticky elegantní a chutné přípravky. Tablety obsahují aktivní látku smíšenou

3? 3 β 5β f? 9943 • ♦ ♦ fcfc • · «·· fc. φ · fcfcfcfc • · · » fcfc · ·· fcfc

3 ίβ • · · · ··· ♦ fcfc « · fcfcfc fcfcfc • fcfc • fc fcfc fcfc s netoxickým farmaceuticky akceptovatelným přenašečem, který je vhodný pro výrobu tablet. Takové přenašeče jsou například inertní ředící roztoky uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo sodný, granulační nebo rozvolňovací látky, například kukuřičný škrob nebo alginátová kyselina, vazebné látky, například škrob, želatina nebo arabská guma, a lubrikační látky, například stearát hořecnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety jsou buď nepotažené nebo potažené známými způsoby, aby se zpozdila jejich absorpce v gastrointestinálním traktu, a tím bylo dosaženo udržitelného působení po delší dobu. Například jsou použity materiály prodlužující čas potřebný k rozpuštění jako je glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát. Aby byly vytvořeny osmotické léčebné tablety pro kontrolované uvolňování, jsou k potažení využity techniky popsaně v US Patentech 44,256,108; 4,166,452; 4,265,874.

Přípravky pro orální použití jsou vyráběny jako tvrdé želatinové kapsle, kde je aktivní látka smíšena s inertní pevnou ředící látkou, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo jako měkké želatinové kapsle ve kterých je aktivní látka smíšena s vodou nebo olejovitým médiem, například olejem z burských oříšků, kapalným parafinem nebo olivovým Olejem.

Vodné suspenze obsahují aktivní materiál smíšený s přenašeči vhodnými pro výrobu vodních suspenzí. Takové přenašeče jsou suspenzní látky, například sodná karboxymetylceiulosa, metylcelulosa, hydroxypropylmetylcelulosa, sodný alginátový polyvinyl-pyrollidon, tragačantová nebo arabská guma; disperzní nebo zvlhčující látky jsou přirozeně se vyskytující fosfatidy, například lecitin nebo kondenzační produkty reakce alkylenoxídu s mastnými kyselinami, například polyoxyetylen stearát, nebo kondenzační produkty reakce etylenoxidu s aíyfatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například s heptádekaetylenoxycetanolem, nebo kondenzační produkty etylenoxidu s částečnými estery odvozenými z mastných kyselin a hexitol anhydridů, například polyoxyetylen sorbitan monooleátem. Vodné suspenze obsahují jednu nebo více ochranných látek, například etyl, n-propyl, p-hydroxybenz.oát, jednu nebo více barvících látek, jednu nebo více látek dodávajících aroma a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sachárin.

Olejnaté suspenze jsou formulovány rozpuštěním aktivní látky v rostlinných olejích, například arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej, nebo v minerálních, olejích jako jé kapalný parafin. Olejovité suspenze obsahují zahušťovací látky, například včelí vosk, tuhý parafin nebo acetyl alkohol. Sladidla, jako jsou ta uvedená výše, a látky dodávající aroma jsou přidány aby bylo dosaženo chutného přípravku pro orální použití. Tyto přípravky jsou chráněny přidáním antioxidačních látek jako je kyselina askorbová. Disperzní prášky a granule vhodné pro ·· ··»· * ·*·( «· «·

Π· · · *·» ··*

Φ Φ · * ·φ« Φ Φ φ 4 * * · · · » «4 ΦΦΦΦΦΦ •••ΦΦΦ Φφ ·· ♦ ·· ΦΦ ΦΦΦ Φ Φ φφ přípravu vodných suspenzí přidáním vody poskytují aktivní látku ve směsi s disperzní nebo zvlhčující látkou, suspenzní látkou a jednou nebo více ochrannými látkami. Přítomny jsou také vhodné disperzní nebo zvlhčující látky a suspenzní látky, které jsou uvedeny, například sladící, barvící látky a látky dodávající aroma.

Farmaceutické přípravky vynálezu existují také ve formě olejnato-vodné emulze. Olejová fáze je tvořena rostlinným olejem, například olivovým olejem nebo arašídovým olejem, nebo minerálním olejem, například kapalným parafinem nebo jejích směsí. Vhodné emulzní látky jsou přirozeně se vyskytující gumy, například arabská nebo tragacantová guma, přirozeně se vyskytující fosfatidy, například sojové bohy, lecitin, a estery nebo částečně estery odvozené z mastných kyselin nebo hexitol anhydridů, například sořbitan monooleát a kondenzační produkty reakcí uvedených částečných esterů s etylenoxidem, například polyoxyetylen sořbitan monooleát. Emulze obsahují také sladící a barvící látky.

Sirupy a léčebné nápoje jsou vyráběny spolu se sladícími látkami, například glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharózou. Takové přípravky také obsahují uklidňující, ochranné, barvící látky a látky dodávající aroma. Farmaceutické přípravky jsou ve formě sterilních inj iko vat el ných vodních nebo olej ovitých suspenzí. Tyto suspenze jsou formulovány podle znalostí v oboru, při použití takových vhodných disperzních nebo zvlhčujících látek a suspenznícli látek, které byly zmiňovány výše. Sterilní injikovatelné přípravky jsou také ve sterilním injikovatelném roztoku nebo suspenzi v netoxické parenterálně akceptovatelné rozpouštěeí látce nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi akceptovatelné přenašeče a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringierův roztok a išotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho jsou jako rozpouštěeí a suspenzní média konvenčně používaný sterilní stabilní oleje. Pro tyto účely mohou být použity jakékoliv mírné stabilní oleje včetně syntetických mono- či diglyceridů. Kromě toho při přípravě injekcí nacházejí použití mastné kyseliny jako je kyselina olejová.

Látky podle vzorce l jsou také aplikovány ve formě čípků pro rektální podání léčiva. Tyto přípravky jsou připraveny smíšením léčiva s vhodným neiritujícím přenašečem, který je pevný za běžných teplot, ale kapalný při rektální teplotě a bude se proto v konečníku rozpouštět za uvolnění léčiva. Takovými materiály jsou kakaové máslo a polyetylén glykol.

Pro místní použití jsou použity krémy, masti, gely, roztoky nebo suspenze, které obsahují látku podle vzorce Ϊ. Pro účely této specifikace zhmujě místní aplikace ústní vody a kloktadla.

Nařízené stupně dávkování od 0,05mg do 140mg na kilogram tělní váhy za den jsou užitečné při léčbě výše uvedených stavů(od 2,5mg do 7g na pacienta za den). Například záněty jsou <··· • 4 a ··· »4 444*

4 4

4 444

4 4 4

4 4 • 4 444 * 4 4 4 • 44

4d M • 4 4 I « «4 4 »4· 444 • ·

4« 44 účinně léčeny podáním látky v dávce od 0,01mg do 50mg na kilogram tělesné váhy za den (0,5mg až 3,5g na pacienta za den).

Množství aktivní látky, které je kombinováno s nosičovým materiálem, aby byla vytvořena jednoduchá dávkovači forma, se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podání. Například formulace zamýšlená pro orální podání u lidí se bude měnit od 5 do 95% celkového množství přípravku. Jednotlivé dávkovači jednotky budou obecně Obsahovat mezi lmg-500mg aktivní látky.

Je však třeba si uvědomit, že specifické dávkovači úrovně pro jakéhokoliv konkrétního pacienta budou záviset na rozmanitých faktorech, Včetně účinnosti specifické látky, která byla použita, na věku, tělesné váze, obecném zdraví, pohlaví, dietě při podávání, způsobu podání, rychlosti vylučováni, kombinaci léčiv a závažnosti konkrétní choroby, která se léčí.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady objasňují vynález. V příkladech jsou používány tyto zkratky:

TNFa Tumory nekrotizújící faktor a

LPS Lipopolysacharid

ELISA ELISÁ technika (Enzyme linked immunosorbant assay)

EDC 1 -etyl-2-dimetylaminopropylkarbodiimid

ŘT laboratorní teplota '

Meziprodukt I Yiicclylthiofcnol

Je připraven podle EP 302321.

TLC l<i 0,-3 (5 % metanol-dichlormetan) ,

Meziprodukt 2 Bis(4-benzcnkarboxylát)disulfid

Jod (1,23 g) se přidá po dávkách do roztoku 4-markaptobenzoové kyseliny (1,5 g) v metanolu (30 ml) za laboratorní teploty. Po třech hod. míchání se přidá voda (1 ml) a sulfid sodný (0,2 g) a reakce se nechá probíhat za neustálého míchání 30 minut. Metanol se odstraní in vacito a látka uvedená v názvu se izoluje filtrací jako bílá tuhá látka (1,38 g, 93 %).

Meziprodukt 3 Bis(4-N,N-dimctylkarboxamídbenzen)disulfid

Roztok meziproduktu 2 (0,5 g) ve směsi tetrahydrofuranu (15 ml) a DMF (7 ml) se míchá za laboratorní teploty. Přidá se dimetylámin hydrochlorid (0,27 g), trietylamin (1,37 ml) a EDAC (0,63 g) a reakce při míchání probíhá přes noc. Rozpouštědla se odstraní in vacuo a reziduum je «4 *94« • 9 9 9« 9

* 4 4 4 4 4 4 • * « 4 · 4 99 9 «4 · 9« «««««9

4 4 4»

4« «49 «· 99 se rozdělí mezi vodu a etylacetát. Vodní íaze se extrahuje etylacetátem a kombinované organické látky se vysuší přes MgSO₄, zfiltrují a zkoncentrují in vacuo za vzniku surového produktu, který se purifikuje na chromatografické koloně s křemencem eluované 5 % metanolem v dichlormetanu. Látka uvedená v názvu se izoluje jako bílá pevná látka (0, 245 g, 42 %).

TLC Rf 0,24 (5 % metanol-dichlormetan).

Meziprodukt 4 4-sulfanyl-N,N-dimetylbenzamid

Borohydrid sodný (0,076 g) se přidá po částech k roztoku meziproduktu 3 v etanolu. (10 ml) za laboratorní teploty a směs se míchá 16 hod.. Rozpouštědlo se pak odstraní in vacuo a reziduum se odebere s vodou. Výsledný roztok se okyselí na pH 2 a pak se extrahuje etylacetátem. Odstraněním rozpouštědla se získá látka uvedená v názvu jako bílá pevná látka (0, 23 g, 93 %). TLC Rf 0,415 % metanol-dichlormetan)

Meziprodukt 5 l-brom-5-fénylpentan-2-on

Příprava diazometanu: Reakční nádobka standardní diazometanové soupravy (pasující s CO₂kondenzátorem a poklopem a s přídavným trychtýřem) se naplní roztokem chloridu draselného (5,00 g) ve vodě (8 ml) a etanolu (10 ml). Nádobka se zahřeje na 65 °C a po kapkách se skrz přídavný trychtýř během 30 minut přidá roztok N-metyl-N-nitroso-4-toluen sulfonamidu (Diazald, 5,00 g) v dietyl éteru (45 ml). Roztok diazometanu se získá kontinuální destilací: Etyl čhloroformát se po kapkách přidá k míchanému roztoku kyseliny 4-fenylbutyrové (1, 36 g) a Nmetylmorfolinu (1,28 ml) v THF 15 ml) při -12 °C za dusíkaté atmosféry. Začne se tvořit bílý precipitát, který se odstraní filtrací po 90 min. Na filtrát se působí předem připraveným roztokem diazometanu (i6,6 mmol) v dietyléteru při 0 °C. Kombinovaný roztok diazometanu a anhydridu se míchá 3,5 hod při 0 °C a 1 hod při laboratorní teplotě. Pomalu se přidá roztok hydrogen bromidu v kyselině octové (45 %, 10 ml) a vodě (10 ml). Směs se míchá 20 minut a pak se přidá saturovaný vodný roztok NaHCOa (200 ml). Směs je extrahována etylacetátem (3 x 200 ml) a kombinované extrakty jsou promyty slanou vodou a vysušeny (MgSO₄). Rozpouštědlo se odstraní in vacuo a reziduum se eluuje z křemíkové kolony 10 % dietyléterem v hexanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvá tekutina (765 mg, 38 %).

TLC Rf0,6 (3:1 hexan-diětyléter).

Meziprodukt 6 l-(4-metoxyfenylsulfanyl)-5-fenylpentan-2-on

Na roztok meziproduktu 5 (365 nig) a 4-metoxythiofenolu (0,186 ml) v DMF (15 ml) v dusíkaté atmosféře při laboratorní teplotě se působí trietylaminem (0,210 ml). Směs se míchá 4 hod než se nalije do 0,5 N HCI (100 ml). Směs se extrahuje etylacetátem (3 x 100 ml) a kombinovaný extrakt še promyje slanou vodou a vysuší (MgSO₄). Rozpouštědlo se odstraní in vacuo a ·· ···· · 4343 8« * · · · · · · 4 4 ,_z · · ··· 9 9 999 4 * · · · · ···· «««»«·«·

44··*· 9 ·

9·· «4 4«· 44 44 reziduum se eluuje z křemíkové kolony 10 % dietyléterem v hexanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka (375 mg, 83 %).

TLC Rf 0,3 (3:1 hexan-díetyléter).

Meziprodukt 7 Mctyl-3-(4-rnetoxyfeny!suirany!)metyl-6-feny!hex-2-enoát

Metyldietyl fósfonoaeetát (0,246 ml) se přidá po kapkách do míchaného roztoku liexametyldisilazidu draselného (0,5 M v toluenu, 2,67 ml) v THF (20 ml) při -12 °C v dusíkaté atmosféře. Směs se míchá 20 minut a pak se pod tlakem dusíku při -12 °C přidá jehlou s dvojitou špičkou roztok meziproduktu 6 (365 mg) v THF (20 ml). Směs se míchá při teplotě nepřesahující 0 °C po dobu 1 hod. než se nechá zahrát na laboratorní teplotu a pak se zahřeje na 40 C po dobu 20 hod. Pak se přidá nasycený vodný roztok NH4CI (100 ml). Směs se extrahuje etýlacetátem (3 x 100 ml) a kombinovaný extrakt se promyje slanou vodou a vysuší (MgSO₄). Rozpouštědlo se odstraní in vacuo a reziduum se eluuje z křemíkové kolony 10 % dietyléterem v hexanu za vzniku shodné směsi E a Z izomerů látky uvedené v názvu jako bezbarvá kapalina (265 mg, 61 %).

TLC Rf 0,25 a 0,35 (5:1 hexan-dietyléter).

Meziprodukt 8 Metyl-3-(4-metoxyfenylsulfanyl)metyl-6-fenyl-hexanóát

Roztok meziproduktu 7 (265 mg) v etylácetátu (20 ml) se přidá do evakuované hydrogenační láhve obsahující 10 % paladium na dřevěném uhlí (150 mg). Směs je odplýnována předtím než se naplní vodíkem a třepe se pres noc. Katalyzátor se pak odstraní filtrací přes Celíte® a rozpouštědlo je odstraněno in vacuo za vzniku látky uvedené v názvu jako světle žlutá kapalina (242 mg, 91 %).

TLC R| 0,4 (5:1 hexan-dietyléter).

Meziprodukt 9 Bis(4-hydroxybenzcn)disiilÍHl

Jod (5,12 g) se přidá po částech do třepaného roztoku 4-hydroxythiopentolu (5,09 g) v metanolu (50 ml) za laboratorní teploty. Po 2 hod. třepání se přidá voda (2 ml) a sulfit sodný (0,62 g), aby se roztok odbarvil, a po krátkém třepání je směs koncentrována vysušením in vacuo. Zbytková oranžová pevná látka se rozdělí mezi dietyléter (50 ml) a vodu a obě vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou (3 x 20 ml), nasyceným roztokem slané vody (10 ml), vysuší se (MgSO₄) a koncentruje se vysušením in vacuo za vzniku látky uvedené v názvu jako žlutá pevná látka (5,06 g, 100 %).

TLC Rf 0,29 (5 % metanol-dichlormetan) ···· ··« · · 9 «9··

999« 99·· · · · * • · 9 9 9 · 99 · φ · · 9 9 ······ ··

999 9« ·Φ· · ^β·

Meziprodukt 10 Bis{4-karbamoyhnetyloxybenzen)disulfid

Meziprodukt 9 (3,00 g), 2-bromoacetamid (3,47 g) a uhličitan draselný (3,48) se zahřejí v acetonu (100 ml) k refluxu. Po 7 hod. se směs ochladí v ledu a bílá pevná látka, která precípítuje, se oddělí filtrací, promyje se acetonem, vodou a acetonem a vysuší se in vacuo do konstantní váhy za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka (3,659, 84 %).

TLC Rf 0,23 (5 % metanol-dichlormetan)

Meziprodukt 11 2-(4-sulfanylfenoxy)acetamid

Meziprodukt 10 (1,46 g) a borohydrid sodný (0,45 g) se zahřejí k refluxu v absolutním etanolu po dobu 90 min. Borohydrid sodný se přidá k refluxní směsi (VÝSTRAHA) dokud se reakce neukončí tenkovrstěvnou chromatografií. Po ochlazení se roztok koncentruje vysušením in vacuo a reziduum se rozpustí ve vodě (40 ml). Základní vodní směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dietyléterem (100 ml). Éterový roztok se promyje vodou (2 x 50 ml)), nasyceným roztokem slané vody (20 ml), vysuší se (MgSO₄) a koncentruje se vysušením in vacuo za vzniku látky uvedené v názvu jako oranžová pevná látka (1,22 g, 84 %).

TLC Rf 0,54 (5 % metanol-dichlormetan)

Meziprodukt 12 Dibenzyl(3-sukcinimidopropyl)malonát

Hydrid sodný (60 % disperze v minerálním oleji, 4,4 g) se přidá k roztoku dibenzylmalonátu (29,5 g) v THF (300 ml) a směs se třepe za laboratorní teploty 30 minut. Pak se přidá po kapkách roztok l-bromo-3chlorpropan (10 ml) v THF (30 m). Roztok se zahřeje k refluxu po dobu 18 hod., pak se ochladí a odpaří se in vacuo. Olejovité reziduum se rozředí acetonem (300 tni) á přidá se jodid sodný (20 g). Roztok se třepe za laboratorní teploty 18 hod., odpaří se a zbytek se rozdělí mezi vodu a hexan. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší (MgSÓ₄) a odpaří za vzniku světle žlutého oleje, který se rozředí v suchém DMF. Přidá se sukcinimid draselný (15 g) a směs se zahřeje na 80 °C po dobu 18 hod. Směs se ochladí, nalije do vody (500 ml) a extrahuje se dietyléterem (3 x 200 ml). Éterové vrstvy se slijí, promyjí se vodou, vysuší a odpaří. Reziduum se purifikuje na chromatografické koloně, eluuje se dietyléterem za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvý olej (9,65.g, 23 %).

TLC Rf 0,45 (díetyléter)

Meziprodukt 13 l-(2-hromoetylj-3,4,4-trinietylhydantoin

Hydrid sodný (60 % disperze v minerálním oleji, 1,7 g) se přidá k roztoku 3,4,4f trimetylhydantoinu (5,5 g) v ĎMF (20 ml) za laboratorní teploty. Směs se třepe 30 min.j pak se po kapkách přidá dibrometan (3,5 ml) a směs se třepe přes noc. Směs se přidá do vody (200 ml) « · ···« ©· · ·· · ·· ·* ©·· « · · · · · · • · ·*· · · ··· © * · · • « ··· « ·· ··©··· ©···«· * · ·· ©·« ·· ··· ·· ·· a extrahuje se dietyléterem. Éterová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a odpaří. Reziduum se puntíkuje na chromatografické koloně, eluuje se dietyléterem za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka (4,2 g, 50 %).

TLC RfO,5 (dietyléter)

Meziprodukt 14 l-(3-jodopropyl)-3,4,4-trinietylliydantoiii

Hydríd sodný (60 % disperze v minerálním oleji, 2,2 g) se přidá k roztoku 3,4,4trimetylhydantoinu (7,1 g) v DMF (50 ml) a směs se za laboratorní teploty třepe 1 hod. Pák se přidá 3-chloro-l-brompropan (4,9 ml) a směs se třepe přes noc. Pak se směs nalije do vody (300 ml) a extrahuje se dietyléterem, éterová vrstva se vysuší (MgSO₄), odpaří a reziduum se rozpustí v acetonu (100 ml), do kterého se přidá jodid sodný (10 g). Směs se zahřeje k refluxu 18 hod., pak se. odpaří a reziduum se rozpustí v dietyléteru, promyje se vodou, vysuší se (MgSO₄) a odpaří za vzniku látky uvedené v názvu jako hnědý olej (11 g, 70 %).

TLC RfO,85 (dietyléter)

Meziprodukt 15 4-benzoylbenzentbiol

Třepaný roztok monohydrátu hydrosulfidu sodného (43g) v N-metylpyrolidinonu (400 ml) se za dusíkové atmosféry zahřeje na 160 °C za podmínek Deana a Starka; 10 ml vodního azeotropu se sebere během 90 min. Směs se ochladí na 140 °C a přidá se 4-chlorbenzofenon (50 g). Směs se 3 hod třepe při 160 °C a pak se nechá přes noc ochladit na laboratorní teplotu. N-metylpyrolidinon se odstraní in vacuo a černá olejovitá látka se rozpustí ve vodě (500 ml). Roztok se okyselí 6 N HCI a směs se extrahuje etylacetátem (3 x 300 ml). Slitě extrakty se promyjí slanou vodou a rozpouštědlo se odstraní in vacuo za vzniku hnědé pevné látky (41. g). Pevná látka se rozpustí v elylacetátu (500 ml) a roztok se extrahuje NaOH (5 %, 4 x 200 ml). Slité extrakty se okyselí 6 N IIC! na pi l 3 a vzniklý precipitát je oddělen filtrací, promyje se vodou a vysuší in vacuo za vzniku látky uvedené v názvu jako béžová pevná látka (21 g, 43 %).

TLC R_t 0,4 (3:1 hexan-etylacelát)

Meziprodukt 16 Bcnzó|l,3]dioxol-5-thiol

Připravil se podle Ilitotsuyahgi a spol (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1995, 1387-1390) z 5bromobenzo[l,3]diozolu jako bezbaivý olej (7,48 g, 61%),

TLC Rf 0,5 (10 % etylacetát/hexan)

Meziprodukt 17 4-acetylsuiranyltetrahydropyran

Dietylazodikarboxylát (7,24 ml) se přidá k třepanému roztoku tri fenyl Fosfinu (12,1 g) v THF (80 ml), a třepe se za laboratorní teploty 10 min. Přidá se kyselina thioloctová (3,29 ml) a tatrahydro-4H-pyran-4-ol (2,3 g) (VÝSTRAHA: exotermická reakce) a směs se za laboratorní ·* «··· ·· ··♦· ·· · · · 9 9 »99

I 9 99 9 » 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 »9 99 9 99 9 99 4 9 «· teploty třepe 18 hod. Po odstranění THF při sníženém tlaku se směs třepe s hexanem (50 ml) a vodou (50 ml) za vzniku precipitátu, který se odstraní filtrací. Biťazický filtrát se oddělí a vodná fáze se jednou, extrahuje hexanem (50 ml). Sebraný hexanový extrakt se promyje vodou (30 ml), _slanou vodou (10 ml), vysuší (MgSO₄) a odpaří za vzniku žluté kapaliny (2,73 g). Po purifikaci na chromátografické koloně a eluuaci hexanem/dietyléterem (10:1) vzniká látka uvedená v názvu jako světlé žlutá kapalina (0,98 g, 27 %).

TLC Rf 0,20 (hexan/dietyléter (10:1))

Meziprodukt 18 tetrahydiOpyran-4-thiol

Borohydrid sodný (0,278 g) se přidá do třepaného roztoku meziproduktu 17 v metanolu (15 ml) při 0 °C za dusíkaté atmosféry. Po 2 hod. je přidán další borohydrid sodný (0,370 g) a směs se nechá zahřát na laboratorní teplotu a třepe se dalších 18 hod. Reakce je pak zastavena přidáním 1 M kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a směs se extrahuje dietyléterem (2 x 30 ml). Slité organické extrakty jsou promyty slanou vodou (10 ml), výsušeny (MgSO₄) a koncentrovány in vacuo za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvá tekutina (0,472 g, 60 %).

TLC Rf 0,7 (3:1 hexan-etylacetát)

Meziprodukt 19 l-benzoyI-4-bromopiperidm

Benzoyl chlorid (1,41 g) se přidá k roztoku 4-bromopiperidin hydrobromidu (2,45 g) v THF (30 ml) při 0 °C a pak následuje trietylamin (2,2 g, 2,2 eq). Roztok se třepe za laboratorní teploty 1 hod. a odpaří se Reziduum se rozředí v dichlormetanu (100 ml), promyje se vodou, 1 M HC1 a nasyceným dihydrogenuhličitanem sodným, vysuší se a odpaří se za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvý olej (2,76 g, 100 %).

!!;(' R, 0,55 (élcij

Meziprodukt 20 l-benzoyl-4-(acetylsiilfanyl)piperídin

Thioacetát draselný (2,3 g) se přidá k roztoku meziproduktu 19 v DMF (50 ml) za laboratorní teploty. Směs se 3 dny třepe za laboratorní teploty, pak se přidá voda a extrahuje se éterem. Rozpouštědlo se promyje vodou a roztokem dihydrogenuhlíčitanu sodného, vysuší se a Odpaří za vzniku látky uvedené v názvu jako světle jantarový olej (2,6 g, 100 %).

TLC R_f 0,45 (éter)

Meziprodukt 21 l-benzoylpiperídin-4-thiol

Na roztok thioaceťátového meziproduktu 20 (2,6 g) v metanolu (100 ml) se působí borohydridem sodným (1,2 g) a směs se třepe za laboratorní teploty 4 hod., pak se'odpari a reziduum se rozpustí ve vodě. Roztok se okyselí pevnou kyselinou citrónovou a extrahuje se • φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφ φφφ dichlormetanem (2 χ 100 ml). Rozpouštědlo se promyje slanou vodou, vysuší se a odpaří se za vzniku látky uvedené v názvu jako hnědý olej (2,0 g),

TLC R_f 0,3 (éter)

Meziprodukt 22 1-(ert-biiíyloxycarbonyl-4-bromopipcridin

Roztok di-tert-butyldikarbonátu (4,4 g) v dichlórmetanu se přidá k suspenzi hydrobromidu 4brorňopiperidinu (5,0 g) v dichlórmetanu (100 ml) při 0 °C, pak následuje trietyiamin (5,1 g). Roztok se třepe 3 hod. za laboratorní teploty, pak se promyje vodou, 0,5 M HC1 a nasyceným roztokem dihydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří se za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvý olej (5,3 g, 99 %).

TLC Rj 0,70 (éter)

Meziprodukt 23 l-tert-butyloxycarbonyl-4-(acetylsulfanyI)piperidm

Thioacetát draselný (4,4 g) se přidá k roztoku meziproduktu 23 (5,3 g) v DMF (100 ml) a směs se zahřeje na 100 °C po dobu 4 hod., pak še ochladí a přidá se do vody. Směs se extrahuje éterem a rozpouštědlo sé promyje vodou a dihydrogenuhliČítanem. sodným, vysuší se a odpaří za vzniku látky uvedené v názvu (5,1 g, 96 %).

TLC R_r 0,60 (éter)

Meziprodukt 24 4-(4-sidfanylbenzoyl)pyridin

Suspenze hydrogensulfidu sodného (6 g) v DMF (100 ml) se zahřeje k refluxu na 1 hod., pak se ochladí a přidá se 4-(4-chlorobenzoyl)pyridÍn (5 g). Směs še zahřeje k refluxu na 2 hod., pak se ochladí a přidá se do vody. Hnědý roztok se promyje éterem, pak se okyselí kyselinou citrónovou a extrahuje se dichlormetanem (2 x 100 ml). Rozpouštědlo se vysuší a odpaří za vznikli látky uvedené v názvu jako béžový prášek (2,4 g, 50 %). ,

TLC Rf 0,45 (éter)

Podobným způsobem se připraví

Meziprodukt 25 2-(4-suIfanylbenzoyl))thiofen

Z 2-(4-fluorobenzoyl)thiofenu (10 g) jako béžová pevná látka (4, 50 g, 42 %).

TLC R, 0,65 (éter).

Meziprodukt 26 4-metoxy-l-(2-fenylelylsuiranyl)benzen

Roztok 4-metoxybenzen thiolu (5,7 g), trietylaminu (4,1 g) a 2-bromoetylbenzenu (5,6 ml) v DMF (50 ml) se při 0 °C třepe 2 hod., pak se přidá k vodě a extrahuje se éterem. Rozpouštědlo se promyje vodou, 1 M NaOH a slanou vodou, pak se vysuší a odpaří za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvý olej (8,9 g, 95 %).

TLC Rf 0,80 (éter) toto·· to · · • · to to • to

Meziprodukt 27 Dibenzyl-2-(3-ftalimidopropyI)malonát

Na roztok dibenzylmalonátu (20 g) v bezvodém THF (200 ml) se při 0 °C působí hydridem sodným (60 % disperze v minerálním oleji, 3,1 g). Směs se nechá zahřát na laboratorní teplotu a za dusíkové atmosféry se třepe 30 min. Na směs se pák působí roztokem N-(3bromopropyl jftalimidu (20,5 g) v THF (100 ml) a zahřeje se k refluxu na 12 hod. Reakce se pak ochladí, filtruje se a filtrát se odpaří in vacuo. Reziduum se rozdělí mezi étylacetát (200 ml) a nasycený vodný chlorid amonný (150 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml), slanou vodou (100 ml), vysuší se (MgSO₄), filtruje se a filtrát se odpaří in vacuo. Reziduum se pročistí na chromatografičké koloně se silika-gelem a eluuje se 20 % etylacetátem v hexanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (17,5 g, 50 %).

TLC Rf 0,16 (20 % etyíacetát-hexan)

Podobně byl připraven;

Meziprodukt 28 Dibenzyl-2-(2-ftalimidoctyl)malonát

Z dibenzylmalonátu (20 g) a N-(2-bromoetyl)ftalimidu (18,7 g) jako průhledná guma (32 g, 100 %).

TLC Rf 0,15 (20 % etylacetát-hexan).

Meziprodukt 29 dibcnzyl(2-(3,4,4-írimetylhydantoin-l-yl)etyI)malonát

Z dibenzylmalonátu (4,8 g) a meziproduktu 13 (4,2 g), jako bezbarvý olej (7,2 g, 100 %).

TLC Rf 0,4 (dietyléter).

Meziprodukt30 dibenzy,(3-(3,4,4-trimetylhydantoin-l-yl)propyl)malonát

Z dibenzylmalonátu (5,7 g) a meziproduktu 14 (6,2 g), jako bezbarvý olej (7,1 g, 80 %).

'fl.C R| 0,53 (dietyléter).

Meziprodukt 31 dibenzyl (3fcnylpropyl)ina(onát

Z dibenzylmalonátu (30 g) a l-bromo-3-fenylpropanu (21 g), jako bezbarvý olej (34 g, 80 %), TLC R_r 0,48 (20 % etylacetát-hexan).

Meziprodukt 32 dibenzyl propylmálonát

Z dibenzylmalonátu (22 ml) a 1 -bromopropanu (7,3 g), jako bezbarvý olej (25,9 g, 100%),

TLC Rf 0,31 (20 % etylacetát-hexan).

Meziprodukt 33 diétyl (3-(etoxykarbonyl)propyl)malonát

Z dieťylmalonátu (5 g) a etyl 4-brómbutyrátu (6,65 g), jako průhledná guma (3,79 g, 45 %). TLC Rf 0,29 (20 % etylacetát v hexanu).

0* 0001 » *0

0 0« » 0000 0 0 • 000 • 0 * 0 ♦ 0 0 0 •·0 «00 • 0 0 0 00

Meziprodukt 34 2-metylen-5-ftalimidopentanová kyselina

Na roztok meziproduktu 27 (16,75 g) v dioxanu (200 ml) se působí 10 % paladiem na dřevěném uhlí (1,7 g) a hydrogenace probíhala za atmosférického tlaku, dokud se spotřeba vodíku nezaslavila. Katalyzátor se odstraní Filtrací přes Celíte® a na filtrát se působí piperidinem (3,2 g) za laboratorní teploty. Po 30 min. se na reakci působí formaldehydem (37 % roztok ve vodě, 15 ml), třepe se 2 hod. za laboratorní teploty a pak se zahřeje na 80 °C po dobu 2 hod. Směs je pak ochlazena, rozpouštědlo se odstraní in vacuo a reziduum se rozdělí mezi étylacetát (200 ml) a vodnou kyselinu citrónovou (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml), slanou vodou (100 ml), vysuší se přes síran horečnatý, filtruje se a filtrát se odpaří in vacuo. Reziduum se pročistí přes chromatografickou kolonu na silika-gclu za eluče 40 % etylacetátem v hexanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (12,2 g, 70 %).

TLC R_f 0,44 (50 % etylacetát-hexari).

Podobně se připraví:

Meziprodukt 35 2-mctylen-4-ftalimidobutanová kyselina

Z meziproduktu 28 (10 g) jako bílá pevná látka (5 g, 93 %).

TLC R_r0,J2 (50 % etylacetáLhexan).

Meziprodukt 36 2-metylen-5-sukcinimidopentanová kyselina

Z meziproduktu 12 (9,65 g) jako bezbarvý olej (2,85 g, 59 %).

TLC Rf 0,6 (dietyléter).

Meziprodukt 37 2-metylen-4-(3,4,4-trimetylhydantoin-l-yl)butanová kyselina Z meziproduktu 29 (7,2 g) jako bezbarvá pevná látka (1,5 g, 37 %),

TLC Rj 0,35 (etylacetát)

Meziprodukt 38 2-inctylen-5-fenyIpentanová kyselina

Z meziproduktu 31 (17,6 .g) jako bezbarvý olej (5 g, 60 %).

TLC R_t 0,31 (20 % etylacetát-hexan)

Meziprodukt 39 2-metylen-5-(3,4,4“trimetylhydantoin-l-yl)pentanová kyselina

Z meziproduktu 30 (10 g)jako bezbarvý olej (5,4 g, 95 %).

TLC Rr 0,4 (etylacetát)

Meziprodukt 40 2-metylen-34enylpropanová kyselina

Z dibenzylmalonátu (10 g) jako bezbarvý olej (4,5 g, 100 %).

TLC Rf0,34 (dietyléter).

Meziprodukt 41 2-metylenpentariOvá kyselina

Z meziproduktu 32 (25,9 g) jako bezbarvý olej (5,8 g, 64 %).

2.1 • «99 ·«« 9 · 9 «99« · * «««9» 9 99 9 99«· Λ

9« 999* 999999«« ·:·<

9 9 9 9 9 9 «99 99 «99 ' 99 99 A

TLC Rf 0,33 (etylacetát).

Meziprodukt 42 l-metylenbutan-l,4-dikarboxylová kyselina

Na roztok meziproduktu 33 (3,79 g) v etanolu (10 ml) se působí vodou (50 ml) a hydroxidem draselným (4,65 g). Reakce se zahřeje na 100 °C po dobu 2 hod. a organické rozpouštědlo je odstraněno in vacuo. Vodné reziduum se promyje etylacetátem (50 ml), oddělí se a zásaditá •í vrstva se okyselí 6 M kyselinou chlorovodíkovou ná pH 1. Produkt se extrahuje etylacetátem (3 x 100 ml), extrakty se slijí, vysuší přes síran hořečnatý a zfiltrují. Filtrát se odpaří in vacub a na reziduum se působí píperidínem (0,7 g) za laboratorní teploty. Po 30 min. se na reakci působí fornialdehydem (37 % roztok ve vodě, 3,3 ml), třepe se 2 hod. za laboratorní teploty a pak se zahřeje na 80 °C po dobu 2 hod. Směs se ochladí, rozpouštědlo se odstraní in vacuo a reziduum se rozdělí mezi etylacetát (100 ml) a 10 % vodnou kyselinu citrónovou (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml), slanou vodou (50 ml), vysuší se přes MgSO₄, zfiltruje se a filtrát se odpaří in vacuo. Reziduum se pročisti přes chromatografickou kolonu na silika-gelu za eluce 50 % etylacetátem v hexanu za vzniku látky uvedené v názvu jako,bílá pevná látka (1,0 g,

%).

TLC Ri 0,28 (50 % etylacetát v hexanu).

Meziprodukt 43 2-metyIcn-3-metylbutanová kyselina

Piperidin (6 ml) se přidá k roztoku isopropylmalónové kyseliny (5 g) v dioxanu (70 ml) a třepe se 30 min. Přidá se formaldehyd (vodný 37 % roztok, 6 ml) a reakce se protřepává 16 hod.

Reakce se zahřeje na 80 °C po dobu 2 hod., ochladí se na laboratorní teplotu a rozdělí sémezi etylacetát a vodu. Vodná fáze se okyselí na pH 1 a extrahuje se dichlormetanem. Slité organické fáze se vysuší a rozpouštědlo se odstráiií in vacuo za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvý olej (3,1 g, 79 %).

TLC Rf 0,5 (5 % metanol/dichlormetan).

Podobně se připraví:

* ’ I

Meziprodukt 44 2-inetylen-4-(pyrid-2-yí)butanová kyselina

Z 2-(2pyridyletyl)malonové kyseliny (2,5 g) jako bezbarvá pevná látka (1,80 g, 90 %). I

TLC R_f 0,3 (ÉlOAc)

Meziprodukt 45 2-bromóetyI-5-ftalimidopentanová kyselina I

Na meziprodukt 34 (1,0 g) se působí 45 % hydrogen bromidem v kyselině octové (30 ml) za I laboratorní teploty. Po 3 hod. se roztok nalije do vody (300 ml) a produkt se extrahuje I etylacetátem (3 x 100 ml). Extrakty se slijí, promyjí se vodou (100 ml), slanou vodou (100 ml), I vysuší se přes MgSO₄, zfiltrují se a filtrát se odpaří in vacuo. Reziduum se vysuší I *·*· • 0 0 · ♦ · 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 · * · 0 0 0

0 0 0 0 00 000 000

000000 00 00 000 00 000 00 00 azeotropně toluenem (2 χ 10 ml) za vzniku látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (1,3 g, 100 %).

TLC Rf 0,34 (50 % etylacetát-hexan).

Podobně se připraví:

Meziprodukt 46 2-bromometyl-4-ftalimidobutanová kyselina

Z meziproduktu 35 (4,7 g) jako bílá pevná látka (5,3 g, 85 %).

TLC Řf 0,36 (50 % etylacetát-hexan).

Meziprodukt 47 2-bromometyI-5-sukcinimidopentanová kyselina

Z meziproduktu 36 (2,86 g) jako bezbarvá pevná látka (2,5 g, 63 %).

TLC Rf 0,3 (etylacetát).

Meziprodukt 48 2-bromometyl-4-(3,4,4-trimetylhydantoin-l-yl)butanová kyselina Z meziproduktu 37 (1,5 g) jako bezbarvá pevná látka (0,8 g, 45 %).

TLC Rf 0,2 (5 % metanol-dichlormetan).

Meziprodukt 49 2-bromoinetyl-5-(3,4,4-triinetylhydantoin-l-yl)pentanová kyselina

Z meziproduktu 39 (5,4 g) jako viskózní olej (4 g, 56 %).

TLC Rf 0,35 (etylacetát).

Meziprodukt 50 2-bromometyl-3-fenylpropanová kyselina

Z meziproduktu 40 (26,2 g) jako bezbarvý olej (33,2 g, 86 %).

TLC Rf 0,45 (1:1 etylacetát-hexan).

Meziprodukt 51 2-(bromonictyl)pentanová kyselina

Z meziproduktu 41 (4,8 g) jako bezbarvý olej (7 g, 85 %).

TLC IL 0,36 (20 % etylacetát-hexan).

Meziprodukt 52 2-broinometyl-5-fcnylpcntanová kyselina

Z meziproduktu 38 (3,4 g) jako bezbarvý olej (4,2 g, 87 %).

TLC Rf 0,32 (20 % etylacetát-hexan).

Meziprodukt 53 l-(broinómetyl)butan-l,4-dikarboxylová kyselina

Z meziproduktu 42 (0,6 g) jako bílá pevná látka-(0,8 g, 88 %).

TLC Rr O;38 (50 % etylacetát v hexanu).

Meziprodukt 54 2-bromometyl-3-metylbutanová kyselina

Z meziproduktu 43 (3,1 g) jako bezbarvý olej (4,6 g, 87 %),

MS 196 MH⁴.

»β 4444

4 • · 44 «β 444« • 4 • 444 «4 4« • «4 ·

- . . 4 4 4 · · 4 4> 4 4 44 4 4 «· ·

4 4 ··· · >

444 4 4 ··· β 4 · ·

Meziprodukt 55 hydrobromid 2-bromometyl-4-(2-pyridyl)butanové kyseliny

Meziprodukt 44 (1,8 g) se rozpustí ve 48 % roztoku HBr/kyselina octová (20 ml) a třepe se 2 hod., pak se odpaří in vacuo a azeotropně isopropanolem (4 χ 100 ml) za vzniku látky uvedené v názvu jako béžová pevná látka (3,3 g, 90 %).

TLC R_r 0,40 (1:4:4 voda/EtOAc/MeOH).

Meziprodukt 56 MetyI-2-(bromometyl)-5-fenylpentanoát

Na meziprodukt 52 (5,0 g) se působí roztokem diazométanu v dietyléteru. Odstranění rozpouštědla in vacuo dává vznik látce uvedené v názvu jako bezbarvý olej (5,2 g, 100 %).

TLC Rf 0,31 (5 % etylacetát - hexan).

Meziprodukt 57 MeťyI'2-acetylsuÍfanylmetyl-5-fenylpentanoát

Na roztok meziproduktu 56 v DMF se působí thioacetátem draselným (6 g) při 60 °C po dobu 18 hod. Směs se pak přidá kvodě a extrahuje se éterem. Rozpouštědlo se promyje vodou, slanou vodou, vysuší se a odpaří sé za vzniku látky uvedené v názvu jako hnědý olej (8,5 g, 90 %).

TLC R_f 0,8 (éter).

Meziprodukt 58 Metyl-2-chlorosulfonylmctyl-5-fenylpentanoát

Chlor s nechá procházet přes suspenzi meziproduktu 57 (0?7 g) v ledové vodě (20 ml) po dobu 30 min. Žlutá suspenze se pak extrahuje dichlormetanem a rozpouštědlo se promyje vodou, metabisiřicitanem sodným a slanou vodou, pak se vysuší a odpaří se za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvý olej (0,7 g, 100 %).

TLC R_r0,45 (éter).

Meziprodukt 59 2-(4-liydroxy-3,5-dinietylbcnzoyI)benzoová kyselina

Připraví se podle Chem. Ber., 1983, 116, 970.

Meziprodukt 60 4-(4-liydroxy-3,5-dimctylfenyI)-2-mctyl-l-(2H)ftalazinon

Připraví se podle Chem. Ber., 1983, 116, 970.

Meziprodukt 61 l-tert-butoxykarboiiylpipcridin-4-thiol

Borohydrid sodný (5,0 g) se přidá k roztoku meziproduktu 23 (5,1 g) v metanolu (200 ml). Roztok se třepe 2 hod. při laboratorní teplotě a pak se odpaří in vacuo. Reziduum se pečlivě rozpustí ve vodě a přidá se kyselina citrónová (5,0 g). Produkt se extrahuje dichlormetanem (2 x 100 ml), extrakty se slijí, vysuší přes síran horečnatý, zfiltrují a filtrát se odpaří in vacuo za vzniku látky uvedené v názvu jako světle žlutý olej (4,70 g, 98 %).

TLC R_f 0,40 (éter).

*0 0000 • ·

00« * * 0

0 0 a» 000 ·*» · 00 0 0 0 0 0 0 0

0 000 « 00 0 • 0 0* 000 *00

0 0 0 0

000 00 00

Meziprodukt 62 2-(4-benzoylfenylsulfanylmetyl)-5-fta)iniidopentanová kyselina Roztok meziproduktu 45 (1,0 g) v THF (20 ml) se pročistí dusíkem 5 min. a pak se na nej působí meziproduktem 15 (0,7 g) a trietylaminem (1,0 ml). Směs sé za laboratorní teploty třepe 24 hod. a pak se odstraní rozpouštědlo in vacuo. Reziduum se rozdělí mezi etylacetát (100 ml) a vodu (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje etylacetátem (50 ml), extrakty -se slijí, promyjí slanou vodou, vysuší přes síran horečnatý a zfiltrují. Filtrát se odpaří in vacuo a reziduum se pročistí na chromatografické koloně se silika-gelem, eluuje se 50 % etylacetátem v hexanu za vzniku látky uvedené v názvu jako průhledná guma (0,5 g, 35 %).

TLC Rf 0,33 (50 % etylacetát-hexan).

Podobně se připraví:

Meziprodukt 63 3-(4-benzoylfenylsulfanyl)propanová kyselina

Z meziproduktu 15 (1,5 g) a 3-brómopropionové kyseliny (1,07 g) jako bílá pevná látka (0,32 g, 16%).

TLC Rf0,05 (50 % etylacetát-hexan).

Meziprodukt 64 2-(4-acetyIfenyIsulfanylmetyl)-5-fcnyIpentanová kyselina

Z meziproduktu 1 (0,37 g) a meziproduktu 52 (1,34 g) jako oranžový olej (0,5 g, 41 %).

TLC Rr 0,47 (5 % metanol-dichlormetan)

Meziprodukt 65 2-(thiazol-2~ylsuIfanylnietylJ-5-íenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 52 (1,16 g) a 2-merkaptothiazolu (0,5 g) jako bezbarvý olej (0,125 g, 5 %).

TLC Rf0,6 (5 % metanol-dichlormetan)

Meziprodukt 66 2-(4-N,N-dimctyÍkarbamoylfcnylsulfanylmctyl)-5-fenýlpcntanová kyselina

Z meziproduktu 52 (0,2 g) a meziproduktu 4 (0,344 g) jako bezbarvý olej (0,29 g, 59 %).

TLC R₍ 0,22 (5 % metanol-dichlormetan) a _

Meziprodukt 67 2-(4-mctoxybcnzcnsullany!metyl)-5-fcnylpeňtanová kyselina Z 4-metoxybenzenthiolu (O,556.g) a meziproduktu 52 (1,08 g) jako světle žlutý olej (-1,021 g, 78 %).

TLC Rf 0,80 (50 % etylacetát-hexan)

Meziprodukt 68 2-(4-mctoxyfenylsulfanylmetyl)-5-ftaliniidopentanová kyselina Z meziproduktu 45 (1,0 g) a 4-metoxybenzenthiolu (0,45 g) jako průhledná guma (1,1 g, 94 %). TLC Rf 0,62 (4 % metanol-dichlormetan) *4 • 4 4·4» · 4

444 · 4 • 4

444

4« *444 • »4 • · ···

4*4

Meziprodukt 69 2-(4-metoxyfenyIsulfanylmetyl)-5-ftalimidobutanová kyselina

Z meziproduktu 46 (0,37 g) a 4-metoxybenzenthiolu (0,47 g)jako průhledná guma (0,92 g, 78

%). 1

-i

TLC Rr 0,19 (2 % metanol-díchlormetan) ’

TLC Rf 0,41 (50 % etylacetát-hexán) .. J

Meziprodukt 70 5-fenyl-2-(fenyIsullanylnietyI)pentanová kyselina

Z benzenthiolu (0,107 g) a meziproduktu 52 (0,248 g) jako mléčný olej (0,223 g, 82 %).

TLC Rf 0,46 (4:1 hexan-etylacetát)

Meziprodukt 71 2-(2-metoxyfenylsulfanylmetyl)-5-fenylpentanová kyselina

Z 2-mětoxybenzenthiolu (0,324 g) a meziproduktu 52 (0,597 g) jako bezbarvý olej (0,539 g, 74 %).

TLC Rf 0,29 (20 % etylacetát-hexan)

Meziprodukt 72 2-(3-mctoxyfenylsulfanylmctyl)-5-fenylpentanová kyselina

Z 3-metoxybenzenthiolu (0,318 g) a meziproduktu 52 (0,585 g) jako bezbarvý olej (0,662 g, 93 %).

TLC Rf 0,29 (20 % etylacetát-hexan)

Meziprodukt 73 2-(4-(karbamoyImctyloxy)fenylsulfanylmetyl)-5-fenylpcntanová kyselina

Z meziproduktu 11 (0,503 g) a meziproduktu 52 (0,744 g) jako bílá pevná látka (0,884 g, 86 %).

TLC Rf 0,41 (5 % metanol-diclilormétan)

Meziprodukt 74 2-(4-benzoylfenyIsulfanylinetyl)-5-fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 52 (5,6 g) a meziproduktu 15 (4,6 g) světle jantarový olej (7,5 g, 92 %).

TLC Rf 0,32 (3: í hexan-etylacetát)

Meziprodukt 75 2-(pyrid-4-ylsidfanylmctyl)-5-fcnylpěntanová kyselina

Z 4-merkaptopyridinu (0,33 g) a meziproduktu 52 (0,84 g) jako bílá pevná látka (0,53 g, 58 %).

TLC Rf.0,45 (etylacetát)

Meziprodukt 76 2-(4-mctoxyrcnyl$ulfanyliuctyl)-5-sukcinimidopentanová kyselina

Z meziproduktu 47 (1,5 g) a 4-metoxybenzenthiolu (0,71 g) jako bezbarvý olej (1,56 g, 80 %).

TLC Rf0,3 (dietyléter)

Meziprodukt 77 2-(4-benzoylfenylsulfanylmctyl)-5-sukcinimidopentanová kyselina

Z meziproduktu 15 (0,21 g) a meziproduktu 47 (0,29 g) jako bílá pevná látka (0,34 g, 80 %).

TLC Rr 0,27 (etylacetát)

Μ 9 99 3 a a a 9 a a • * a a a a 9 >

·· ·*· aa aaa ·· ·<

Meziprodukt 78 2-(4-acetamidolsulfanylmetyl)-5-fenylpentanová kyselina

Z 4-acetamidobenzenthiolu (0,17 g) a meziproduktu 52 (0,28 g) jako bezbarvý olej (0,25 g, 45

%)- .

TLC R_r 0,5 (dietyléter)

Meziprodukt 79 2-((1 -metylimidazol-2yl)inctylsulfanyI)-5-lenylpentanová kyselina

Z 2-merkapto-l-metylimidazolu (1,14 g) a meziproduktu 52 (2,8 g) jako bílá pevná látka (0,5 g, .1.6 %).

TLC Rf 0,30 (6 % metanol-dichlormetan)

Meziprodukt 80 2-(4-metoxyfenylsuIfanyImetyl)-5-(3,3,4-trimctyl-hydantoin-lyljpentanová kyselina

Z 4-metoxybenzenthiolu· (0,28 g) a meziproduktu 49 (0,68 g) jako bílá pevná látka (0,64 g, 80 %).

TLC Rf 0,4 (etylacetát)

Meziprodukt 8i 2-(4-nietoxyfenylsulfanyÍnietyl)-4-(3,3,4-trimétyl-hydantoin-lyl)buta nová kyselina

Z.meziproduktu 48 (0,48 g) a 4-metoxybenzěnthiolu (0,21 g) jako bílá pevná látka (0,49 g, 87 %).

TLC Rf 0,31 (etylacetát)

Meziprodukt 82 2-(4-metoxylcnylsulfanylmctyl)-3-fenylpropanová kyselina

Z meziproduktu 50 (2,43 g) a 4-metoxybenzenthiolu (1,4 g) jako bílá pevná látka (2,95 g, 98 %).

TLC Rf0,55 (etylacetát)

Meziprodukt 83 etyl 4-(4-metoxyfenyl)sulfanylbutanoát

Z 4-metoxythiofenolu (10,0 g) a etyl 4-bromobutyrátu (10,2 ml) jako bezbarvá tekutina (16,7 g,

%).

TLC Rr0,5 (3:1 hexan-dietyléter)

Meziprodukt 84 2-(4-inetoxyfčnylsulíanylnietyl)peiitanová kyselina

Z meziproduktu 5 (2,0 g) a 4-metoxybenzenthiolu (1,3 ml) jako žlutý olej (2,6 g, 99 %).

TLC Rf 0,40 (50 % etylačetát-hexan)

Meziprodukt 85 l-(4-metoxyfenylsulfanybnetyl)biitan-l,4-d«karboxylová kyselina Z meziproduktu 5 (0,6 g) a 4-metoxybenzenthiolu (0,38 g) jako průhledná guma (0,57 g, 76 %).

TLC Rf 0,36 (50 % etylacetát v hexanu) • · ·

9 9 9 9

9 • 9

999

Ss 9 9 9 9 • 9 ·

9 999

9 9 • 9 9

999

9 9

9

Meziprodukt 86 3-metyl-2-(4-metoxyfenylsulfanyImetyl)butanová kyselina

Z meziproduktu 54 (3,5 g) a 4-metoxybenzeiithiolu (2,51 g) jako bezbarvý olej (3,26 g, 71 %). TLC Rf.0,25 (5 % metanol-dichlormetan)

Meziprodukt 87 2-|(benzo(l,3)dioxol-5yl)siiIfanylnietylJ-5-fenyIpentanová kyselina

Z meziproduktu 16 (2,0 g) a meziproduktu 52 (3,52 g) jako žlutohnědý olej (3,78 g, 85 %).

TLC Rj· 0,52 (5 % metanol-dichlormetan)

Meziprodukt 88 2-[(4-trifluoromctoxyfenylsulfanyl)metyl]-5-(l,5,5- trimetyl hydantoin-3-yl)pentanová kyselina

Z meziproduktu 49 (0,51 g) a 4-triťluorometoxybenzenthiolu (0,29 g) jako bezbarvý olej (0,47 g, 70 %).

TLC Rf 0,32 (50 % hexan/etylacetát s kapkou kyseliny octové)

Meziprodukt 89 2-l(4-trinuorometoxyfenyIsulfanyl)metyl]pentanová kyselina Z meziproduktu 51 (2,00 g) a 4-trifluorometoxybenzenthiolu (1,99 g) jako světle žlutý olej (2,78 g, 88%).

TLC Rf 0,5 (hexan/etylacctát/kyselina octová (200:50:3))

Meziprodukt 90 2-(quinolin-2-ylsulfanyl)metyl-5-fcnylpentanová kyselina

Z 2-merkaptoquinolinu (256 mg) a meziproduktu 52 (0,3 g) jako bezbarvá pevná látka (0,3 g, 50 %).

TLC Rf 0,40 (etylacetát)

MS 352 IM1T J

Meziprodukt 91 2-(4-benzoylfenyl)suÍfanylmetyl-4-(3,3,4-trÍmetýlhydanťoÍn-lyljbntauová kyselina

Z 4-merkapťobenzofenonu (0,17 g) a meziproduktu 48 (0,2 g) jako bílá pevná látka (0,2 g, 85 %).

TLC Rf 0,5 (éter)

MS 470 [M*]

Meziprodukt 92 2-(4-bcnzoylfcnyI)sulfanylmetyl-5-(3,3j4-trimetyIhydantóin-lyl)pentanová kyselina

Z 4-merkaptobenzofenonu (0,34 g) a meziproduktu 49 (0,40 g) jako světle jantarový olej (0,52 g, 62%)

TLC Rf 0,45 (etylacetát)

MS 468 [M‘j ♦» 9 999

9 9 • 9 9 9 9 • · 9 • 9 9

9 9 9 fl S «ϊίβ 99 99 • · · · · 9 * • 9 9·· 9 9 « • · ·> 9·«*·« • 9 9 «« »9 »99 9 · «9

Meziprodukt 93 2-(4-benzoylfenyl)suIfanyImetyl-3-fenylpropanová kyselina

Z 4-merkaptobenzofenonu (0,85 g) a meziproduktu 50 (0,80 g) jako světle žlutá guma (0,1,01 g, 59%)

TLC R, 0,60 (éter)

MS 372 [MH‘J .

Meziprodukt 94 2-(4-mctoxyfenyl)sulfanylmetyl-4-(pyrid-2-yl)butanová kyselina Z meziproduktu 55 (1,0 g) a 4-metoxybenzenthiolu (0,42 g) jako bezbarvý olej (0,25 g, 25 %).

TLC Rf 0,25 (1.0 % MeOH/dichlormetan)

MS318[MH']

Meziprodukt 95 2-(4-(4-pyridinoyl)fenylsiilfanyl)mety]-5-fenylpentanová kyselina Z meziproduktu 24 (1,1 g) a meziproduktu 52 (1,40 g) jako bílá pevná látka (1,62 g, 80 %)

TLC R_f 0,6 (EtOAc)

MS 406 [M⁴]

Meziprodukt 96 2-(4-(2-thienoyl)fenyl$uiranyl)mctyl-5-fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 25 (1,3 g) a meziproduktu 52 (1,40 g) jako bílá pevná látka (1,8 g, 85 %)

TLC Rf 0,6 (éter)

MS 410 [MI-ť]

Meziprodukt 97 2-(4-(4-pyridinoyl)fcnyl)sulfanylmetyl-5-(3,3,4*trimetylhydantoin-lyl)pentanová kyselina

Z meziproduktu 24 (0,21 g) a meziproduktu 49 (0,34 g) bílá pevná látka (0,25 g, 65 %)

TLC Rf 0,50 (10 % MeOH/dichlormetan)

MS 469 [MH]

Meziprodukt 98 2-(4-(2-thicnoyl)fenyl)suIfanylmetyl-5-(3,3,4-t*'in»etylhydantoin-lyljpentanová kyselina

Z meziproduktu 25 (0,66 g) a meziproduktu 49 (1,0 g) jako bílá pevná látka (1,3 g, 90 %)

TLC Rf 0,70 (EtOAc)

Meziprodukt 99 2-(4-hydroxyfenyl)sulfanylmetyl-5-fenylpentanová kyselina

Z 4-merkaptofenolu (1,26 g) a meziproduktu 52 jako bezbarvý olej (3,0 g, 95 %)

TLC R_f 0,63 (éter)

Meziprodukt 100 2-((quinolin-8-yl)suiranylmetyl)-5-renylpentanová kyselina

Z 8-quÍriolin thíolu (120 mg) a meziproduktu 52 (170 mg) jako bezbarvá pevná látka (105 mg,

%).

TLC R_f 0,50 (éter).

¢3 9 a a a »»U

1-191 ► 9 4 ► 9 i

9 |

999 · · 9 • · « · •ai ·«· • 9

9·

Meziprodukt 101 2-(luran-2~ylmetylsulfanyl)inetyl-5-fenylpentanová kyselina

Tert-butoxid draselný (415 mg) se přidá do třepaného roztoku furfuryl thiolu (0,186 ml) v dichlormetanu (20 ml) při 0 °C za dusíkové atmosféry. Směs se třepe než se přidá roztok meziproduktu 37 (500 mg) v dichlormetanu (5 ml). Směs se nechá zahřát na laboratorní teplotu atřepesé 6 hod. než se nalije do HCi (0,5 M, 100 tni). Směs-se extrahuje etylacetátem-(2-x 100 ml). SlitéOrganické fáze se promyjí slanou vodou a vysuší Se (MgSO*). Rozpouštědlo se odstraní in vacuo za vzniku látky uvedené v názvu jako žlutý olej (560 mg, 99 %).

TLC Rf 0,3 (4:1 hexan-etylacetát)

Podobně se připraví;

Meziprodukt 102 2-(cyklopcntyIšulfanyI)metyI-5-fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 52 (500 mg) a cýklopentanthiolu .(0?198 ml) jako světle žlutý olej (540 mg, 99 %).

TLC Rf 0,4 (4:1 hexan-etylacetát)

Meziprodukt 103 2-(benzylsiilfanyimetyI)-5-fcnylpentanová kyselina

Z benzylmerkaptanu (0,059 g) a meziproduktu 52 (0,128 g) jako bezbarvý olej (0,116, 78 %).

TLC Rf 0,49 (Hexan-etylacetát-kyselina octová (200:50:3))

Meziprodukt 104 5-fcnyL2-[(tetrahydropyran-4-ylsiilfanyl)metýl]-pentanová kyselina

Z meziproduktu 18 (0,4 g) a meziproduktu 52 (0,700 g) jako světle žlutý olej (0,99 g, 94 %).

TLC Rf 0,50 (hexan/dietyléter (1:1))

MS 373 [M+NH/]

Meziprodukt 105 2-(2-fenylctylsulfanyImetyl)-5-fcnylpentanová kyselina

Héxametyldisalizid draselný (0,5 M v toluenu, 20 ml) se přidá k roztoku fenetyl merkaptanu (0,7 g) v THF (50 ml) při -78 °C a roztok se třepe 10 min., pak se po kapkách přidá roztok meziproduktu 52 (1,4 g) v THF (10 ml) a směs se třepe 3 hod. a nechá se zahrát na laboratorní teplotu. Směs se pak přidá k vodě a roztok' se promyje dietyléterem,. okyselí Se. kyselinou octovou a extrahuje se éterem. Éterová vrstva se promyje vodou a slanou vodou, vysuší se a odpaří a reziduum se pročistí na chromatografické koloně a eluuje se 20 % etylacetátgm v hexanu zá vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvý olej (1,30 g, 78 %).

TLC Rf 0,3 (20 % etylacetát-hexan).

Podobně se připraví.

Meziprodukt 106 2!-{3-fenyIpropylsulfanyl)metyí-5-fenyÍpentanová kyselina

Z fenpropyl merkaptanu (1,5 g) a meziproduktu 52 (2,8 g) jako bezbarvý olej (1,6 g, 50 %).

TLC R_r 0,86 (éter) fcfc 9939 • »· fcfc··

8» 9989 • · fcfcfc* «9 99 • « 1 fcfc « • fcfc fcfc 4

9 fc 9 · fcfc • fcfc

Meziprodukt 107 2-(2mctylpropyIsulfanylmctyl)-5-fenylpentanová kyselina

Z išobutyl merkaptanu (0,9 g) a meziproduktu 52 (2,8 g) jako bezbarvý olej (2,6 g, 90 %).

f

TLC Rf 0,83 (dietyléter)

Meziprodukt 108 2-(l-benzoylpipcridin-4-yl)sulfanylmetyl-5-fcnylpentanová kyselina

Z meziproduktu 21 (2,0 g) a meziproduktu 52 (2,0 g) jako bezbarvý olej (1,6 g, 50 %).

TLC Řj 0,34 (éter)

Meziprodukt 109 2-(l-tert-butyloxykarbonyl)piperidin-4-yI)$ulfanylihetyl-5fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 61 (4,2 g) a meziproduktu 52 (5,2 g) jako bezbarvý olej (4,5 g, 53 %).

TLC Rf 0,3 (1:1 éter/hexan)

Meziprodukt 110 2-(4-metoxyfenylsulfanyImctyl)-5-(mctoxykarbonyl)pentanová kyselina

Na roztok meziproduktu 85 (0,5 g) v metanolu (10 ml) se působí 4-toluensulfonovou kyselinou (16 mg) za laboratorní teploty. Směs se zahřeje na 40 °C při dusíkové atmosféře po dobu 2 hod., pak se nechá ochladit a rozpouštědlo se odstraní in vacuo. Reziduum se rozdělí mezi etylacetát (100 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší přes síran hořecnatý, zfiltruje se a filtrát se odpaří in vacuo. Reziduum se pročistí na cliromatografické koloně se silika-gelem, eluuje se 40 % etylacetátem v hexanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (0,38 g, 72 %).

TLC Rf0,48 (50 % etylacetát v hexanu).

Meziprodukt 111 metyl 2-(4-bromfcnylsulfanyIinetyl)-5-fenylpentanoát

Na roztok meziproduktu 46 (4,70 g) a 4-bromothiofenolu (4,79 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se působí 1.0 % hydroxidem sodným ve vodě (4,0 ml) a zahřeje se krefluxu po dobu 3 hod. Reakční směs se koncentruje ve vodném reziduu in vacuo a rozdělí se mezi dietyléter (250 ml) a vodu (150 ml). Organická fáze se vysuší přes síran hořecnatý, koncentruje se na oxidu křemičitém in vacuo a pročistí se na chromatograíické koloně se silika-gelem eluovaným 20 % etylacetátem v hexanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvý olej (6,46 g, 71 %).

TLC Ri 0,2 (3 % etylacetát-heptan).

Meziprodukt 112 metyl 3-(4-mctoxyfcnylsulfanyl)propanoát

4-metoxythíofenol (4,80 g) se přidá do třepaného roztoku metylakrylátu (3,08 ml) v dichlormetanu (60 ml) při 0 C. Přidá se uhličitan draselný (4,72 g) a směs se nechá zahřát na laboratorní teplotu pres noc. Směs sé zfiltruje přes Celíte® a rozpouštědlo še odstraní in vacuo za vzniku látky uvedené v názvu jako žlutá tekutina (7,70 g, 100 %).

• * • ···

4* ···· • 44 « • 4 444 4 · ««44 4« • * « « « «

444 44 444

TLC Rf 0,3 (2:1 hexan-etylacetát)

Podobně se připraví:

Meziprodukt 113 metyl 3-(4-bromfenylsuIfanyl)propanoát

Z 4-bromothiofenolu (6,26 g) jako žlutý olej (8,75 g, 96 %).

TLC Rf Ó, 5 (60 % etylacetát-hexan)

Meziprodukt 114 metyl 344-(chlorfenyl)fenylsulfanyImetyl}-propanoát

Na roztok meziproduktu 113 (2,80 g) a 4-chlorbenzenborové kyseliny (1,91 g) v THF (80 ml) za laboratorní teploty při dusíkové atmosféře se působí diehloro bis(trifenylfosfin)palladiem (II) (1,43 g). Vodný roztok uhličitanu sodného (2 M) se přidá a směs se zahřeje k refluxu přes noc. Směs se ochladí na laboratorní teplotu a THF se odstraní in vacuo. Reziduum se rozpustí v dietyléteru, promyje se slanou vodou a vysuší se (MgSOG Rozpouštědlo se odstraní in vacuo á reziduum se eluuje z kolony se silika-gelem 10 % dietyléterem v hexanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (700 mg, 22 %),

TLC Rf 0,2 (5 % dieťyléter-hexan)

MS 323 MNH/

Podobně se připraví:

Meziprodukt 115 metyl 2-|4-(4-chlorfeňyl)fcnylsulfanyl)metyll-propanoát

Z meziproduktu 111 (5,20 g) a 4-chlorbenzenborové kyseliny (2,48 g) jako bezbarvý olej (4,07 g, 74 %).

TLC Rf 0,3 (10 % dietyléter-heptan)

MS425 MH

Meziprodukt 116 3-(4-broinfcnylsu!fanyl)propanová kyselina

Na roztok meziproduktu 113 (1,01 g) a vody (5 ml) při 0 °C se působí hydroxidem lithným (154 mg). Směs sc nechá pomalu zahřát na laboratorní teplotu a přes noc se třepe. Směs se okyselí na pH 5 10 % kyselinou citrónovou a naředí se vodou (75 ml) a etylacetátem (100 ml). Vodná fáze se extrahuje etylacetátem (100 ml) a slité organické fáze se promyjí slanou vodou a vysuší (MgSO-i). Rozpouštědlo se odstraní in vacuo za vzniku látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (890 mg, 93 %).

TLC Rf0,3 (1;2 hexan-etylacětát)

MS 323 MH¹

Podobně se připraví:

Meziprodukt 117 3-|4-(chlorfcnyl)lenylsuHanyljpropanová kyselina

Z meziproduktu 1Ί4 (450 mg) jako bílá pevná látka (430 mg, 100 %).

44 4444 · ·

4 444 • 4 4 4 · · · • · · · ·

4 4 • 4 4

44 4

TLC Rf 0,3 (10 % dietyléter-hexan)

MS 244

Meziprodukt 11S 3-(4-mctoxyfenyl)$ulfanylpropanová kyselina

Z meziproduktu 112 (5,00 g) jako bílá pevná látka (4,40 g, 94 %).

Meziprodukt 119 3-(4-metoxyfcnýlsulfanylmctyI)-6-fcnyIhexanová kyselina Z meziproduktu 8 (240 mg) jako bezbarvý olej (234 mg, 100 %).

TLC Rr 0,1 (3:1 hexan-dietyléter).

Meziprodukt 120 4-(4-metoxyfenyl$iilfanyl)butanová kyselina

Z meziproduktu 83 (5,00 g) jako bílá pevná látka (4,10 g, 92 %).

TLC R| 0,l (3:1 hexan-dietyléter).

Meziprodukt 121 2-[4-(4-chIorfenyl)fénylsulfanylmetyl]-5-fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 115 (1,57 g) jako bílá pevná látka (1,42 g, 93 %).

TLC Rf 0,3 (10 % díetýléter-heptan).

MS 428 MNH/

Příklady

Příklad 1 2-(4-bcnzoylfenylsulfinylmctyl)-5-fcnylpentanová kyselina

Roztok meziproduktu 74 (84 mg) v dichlormetanu (10 ml) se ochladí na 0 “C a působí se na něj 4-elilorbénzoovou kyselinou (73 mg). Reakce se zahřeje na laboratorní teplotu a třepe se 3 hod. Reakční směs se koncentruje na oxidu křemičitém in vacuo a pročistí se chromatografií se silikagclem eluovaným 1 % kyselinou octovou a 1 % metanolem v dichlormetanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvý olej (42' mg, 48 %).

TLC Rf 0,10 (30 % etylacetát-hexan).

MS 421 MH'

Podobně se připraví:

Meziprodukt 122 3-(4-metoxyfenylsulfinyl)propanová kyselina

Z meziproduktu 118 (1,00 g) jako bílá pevná látka (688 mg, 63 %).

TLC Rf Ó, 1 (1:2 hexan-etylacetát).

MS 229 MH' • 9 999 φ «9 9 9 9 • 9 9 9

999 9

999

999 «

I

999

999 999

Příklad 2 2-(4-benzoylfenyIsulfonylmetyl)-5-ftaIimidopentanová kyselina

Na roztok meziproduktu 62 (0,4 g) v metanolu (50 ml) se působí za laboratorní teploty roztokem Oxonu® (0,52 g) ve vodě (10 ml). Směs se třepe 24 hod. a organické rozpouštědlo se odstraní in vacuo. Reziduum se rozředí vodou (100 ml) a extrahuje se etylacetátem (3 x 100 ml). Organické extrakty se slijí, promyjí slanou vodou (40 ml), vysuší se přes síran horečnatý a zfiltrují se. Filtrát se odpaří in vacuo a reziduum se pročistí na chromatografické koloně se silikagelem eluóvaným 2 % metanolem v díchlormetanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (0,37 g, 87 %).

TLC Rf 0,24 (2 % metanol-dichlormetan).

MS 506 Ml f

Podobně se připraví:

Meziprodukt 123 3-(4-benzoylfcnylsulfonyl)propanová kyselina

Z meziproduktu 63 (0,257 g) jako bílá pevná látka (0,20 g, 69 %).

TLC Rf0,3 (etylacetát).

MS 319 MIT'

Přiklad 3 2-(4-acetylfenylsiilfonylmetyl)-5-fenylpentanová kyselina

Z meziproduktů 64 (0,12 g) jako krémová pevná látka (0,094 g, 72 %).

TLC RfO,43 (10 % metanol-dichlormetan).

MS 374 MH'

Meziprodukt 124 2-(2-tliiazolylsulfonylmetyl)-5-fenylpcntaUová kyselina

Z meziproduktu 65 (0,125 g) jako bezbarvý olej (0,094 g, 67 %).

TLC Rr 0,4 (5 % métanoLdichlormetan).

MS 341 MH'

Příklad 4 , 2-(4-N,N-dimetylkarbamoylsulfonylnietyl)-5 fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 66 (0,289 g) jako bezbarvý olej (0,250 g, 83 %).

TLC R| 0,36 (10 % metanol-dichlormetan).

MS 404 MH'

Příklad S 2-(4-metoxyfenylsulfony]metyl)-5-ftalimÍdopentanová kyselina

Z meziproduktu 68 (0,9 g) jako bílá pevná látka (0,7 g, 72 %).

TLC R_t O,58 (5 % metanol-dichlormetan).

MS 432 MH*

Příklad 6 2-(4-métoxyfenylsulfonylmetyl)-4-ftalimÍdobutanová kyselina

Z meziproduktu 69 (0,9 g) jako bílá pevná látka (0,8 g, 82 %).

«· 4999 •49 * • · ·4 9 9

4 ·«« •4 4 9

4*9 ·* «444

4 «4 4« ·· 94 • 4 4 9

4 φ «

444 444 ·

4«

TLC Rf 0,19 (4% metanol-dichlormetan).

MS 418 MÍT*

Meziprodukt 125 3-(4-bromfenylsulfonyI)propanová kyselina Z meziproduktu 116 (260 mg) jako bílá pevná látka (241 mg, 83 %).

TLC R_f0_;3 ( 1:2 hexan-etylacetát)..... ......

MS 294 MH' · . .

Meziprodukt 126 3-[4-(chlorfenyl)fenylsulfonyljpřopanová kyselina Z meziproduktu 117 (195 mg) jako bílá pevná látka (196 mg, 90 %).

TLC R_f 0,2 (10 % dietyléter).

MS 341 MNÍT,'

Meziprodukt 127 3-(4-mctoxyfenylsulfonyI)propanová kyselina Z meziproduktu 118 (1,00 g) jako bila. pevná látka (1,13 g, 98 %).

TLC Rf 0,2 (1:2 hexan-etýlacétát).

MS 262 MNU?

Příklad 7 2-(furan-2-ylmctyIsuIfonylmetyl)-5-fcnýlpentanová kyselina

Z meziproduktu 101 (560 mg) jako bezbarvý olej (401 mg, 64 %).

TLC Rf 0,3 (3:1 hexan-etylacetát).

MS354 MNH/

Příklad 8 2-(cyklopentylsulfonyImetyl)-5-fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 102 (540 mg) jako bezbarvý olej (387 mg, 64 %).

TLC Rf 0,3 (3 :T hexan-etylacetát).

MS 342 MN 1-1/

Příklad 9 3-(4-metoxyfcnýlsuIfonylmetyI)-6-fcnýIhexanová kyselina Z meziproduktu 11 (230 mg) jako bezbarvý olej (157 mg, 62 %).

TLC Rf 0,2 (1:2 hexan-etylaceíát).

MS 394 MNH?

Příklad 10 2-(4-mctoxyfenylsulfonylmetyl)-5rfenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 67 (0,5 g) jako bílá pevná látka (0,52 g, 95 %).

TLC Rf 0,61 (50 % etylacetát-hexan).

MŠ 380 MNH₄‘

Příklad 11 2-(bénzylsulfonyImetyl)-5-Fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 103 (0,569 g) jako bílá pevná látka (0,613 g, 98 %).

TLC Rf 0,53 (50 % etylacetát-hexan),

I »· « * * • · « « • · « ·*

MS 364 ΜΝΗ/

Příklad 12 5-fenyl-2-(fenyl$ulfonylmetyl)pentanpvá kyselina

Z meziproduktu 70 (0,494 g) jako bílá pevná látka (0,543 g, 100 %).

TLC Rf 0,52 (50 % etylácetát-hexan).

MS 348 MNIL

Příklad 13 2-(2-nietoxybenzensidfonyInictyl)-5-fcnylpcntanová kyselina

Z meziproduktu 71 (0,539 g) jako bezbarvý olej (0,561 g, 95 %).

TLC Rf 0,47 (50 % etylacetát-hexaň).

MS 380 MNH/

Příklad 14 2-(3-metoxyfenyÍsulfonylmetyl)-5-fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 72 (0,610 g) jako bezbarvý olej (0,617 g, 92 %).

TLC R_f 0,58 (50 % etylacetát-hexan).

MS 380 MNH?

Meziprodukt 128 2-(4-(kárbáihoylihetylóxy)fénýlsuHbriýlmetyl)-5-fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 73 (0,864 g) jako bílá pevná látka (0,653 g, 70 %).

TLC Rf 0,29 (5 % metanol-dichlormetan).

MS 423 MNH?

Příklad 15 2-(4-bcnzoylfenylsidfonylnietyl)-5-fcnylpentanová kyselina

Z meziproduktu 74 (7,5 g) jako bezbarvá pevná látka (7^4 g, 91 %),

TLC Rf 0,3 (1:1 etylacetát-hexan).

MS437MH*

Příklad 16 2-(pyrid-4-ylsulfonyImetyl)-5-fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 75 (0,52 g) jako bílá pevná látka (0,55 g, 96 %).

TLC Rf 0,25 (5 % metanol-dichlormetan).

MS 334 MH*

Meziprodukt 129 2-({4-acctylammo)fcnylsidfonýlmetyl)-5-fcnylpentanová kyselina ,

Z meziproduktu 78 (0,2 g) jako bezbarvá pevná látka (0,12 g, 56 %).

TLC Rf 0,3 (etylacetát).

MS 390 MH*

Meziprodukt 130 2-((l-mctylimidazól-2-yl)sulfonýImetyl)-5-fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 79 (0,5 g) jako bílá pevná látka (0,35 g, 64 %).

TLC Rf0,2 (6 % metanol-dichlormetan).

·· 0*00

0* • 0 000 • 0 0

S 9 «

000

0 0

0

0 • 0 0 • 0 00

0 ·

0· 1

000 000

0

00

MS 337 ΜΗ'

Příklad 17 2-(2-fenyletylsulfonylmetyI)-5-fenyIpentanová kyselina

Z meziproduktu 105 (1,35 g) jako bílá pevná látka (1,40 g, 94 %).

TLC R|· 0,5 (dietyléter).

MS361MH'

Příklad 18 2-((2-metylpropyl)suIfonylmetýl)-5-fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 107 (2,6 g) jako bílá pevná látka (1,70 g, 59 %).

TLC Rf 0,5 (40 % dietyléter-hexan).

MS 312 M'

Příklad 19 2-(4-inc(oxyfenylsulfony,metyl)-5-sukcinimopentanová kyselina

Z meziproduktu 76 (1,56 g) jako bílá pevná-látka (1,4 g, 82 %).

TLC Rf 0,15 (etylacetát).

MS 383 M'

Příklad 20 2-(4-benzoylfenyl)sulfonylmetyl)-5-sukcinimopentanová kyselina

Z meziproduktu 77 (0,34 g) jako bílá pevná látka (0,28 g, 78 %).

TLC R| 0,2 (etylacetát-).

MS 457 M'

Příklad 21 2-(4-metoxylenylsulfonylinetyl)-5-(3,3,4-triinetylliydantoÍn-l-yl)periťánová kyselina

Z meziproduktu 80 (0,8 g) jako bílá pevná látka (0,6 g, 70 %).

TLC Rf 0,4 (6 % metanol-dichlormetan).

MS 427 Mí 1'

Příklad 22 2-(4-metoxyfcnylsiilfonýlmctyl)-4-(3,3,4-trÍriictylhydantoin-l-yl)butanová kyselina í > t

Z meziproduktu 81 (0,57 g) jako bílá pevná látka (0,5 g, 79 %).

TLC RfO,35 (10 % metanol-dichlormetan).

MS 413 MIL’

Příklad 23 2-(4-:nietoxyfenylsulfonylnietyl)-3-fenylpropanová kyselina

Z meziproduktu 82 (2,95 g) jako bílá pevná látka (3 g, 90 %).

TLC R| 0,43 (etylacetát).

MS 334 M'

Meziprodukt 131 4-(4-metoxyfenyIsulfonyl)butanová kyselina

Z meziproduktu 120 (1,00 g) jako bílá pevná látka (1,12 g, 98 %).

»0 00 « 0 « 0 0 «000 • 0 0 «0 0

00« »0 0000 • 0 0 • · *4· • · · 0 β 9 *· ♦'·

TLC Rf 0,2 (2:1 hexan-etylacetát).

MS 259 MH⁴

Příklad 24 2-[4-(4-chlorfcnyl)fenylsulfbnyl)metyl]-5-fenylpentanová kyselina Z meziproduktu 121 (1,24 g) jako bílá pevná látka (1,01 g, 75 %).

TLC Rf 0,2 (10 % dietyléter-heptan).

MS 443 MH⁺

Příklad 25 2-[4-metoxyfcnylsuIfonylmetyllpcntanová kyselina

Z meziproduktu 84 (2,6 g) jako bílá pevná látka (2,2 g, 74 %).

TLC Rf 0,32 (5 % mětanol-dichlormetan).

MS 287 )M+H)

Meziprodukt 132 2-(4-metoxyfcnylsul(bnylmetyl)-5-(metoxykarbonyl)pentanová kyselina

Z meziproduktu 110 (0,3 g) jako bílá pevná látka (0,2 g, 61 %).

TLC Rf 0,19 (50 % etylacetát v hexanu).

MS 345 MH'

Příklad 26 3 nietyl-2-(4-nietoxyfenylsulfony!niťtyl)hutaiwvá kyselina

Z meziproduktu 86 (3,26 g) jako bílá pevná látka (2,3 g, 63 %).

TLC Rf 0,43 (JO % metanol/dichlormetan).

Meziprodukt 133 2-((benzo[l,31d>°^x°F5-yl)sulfonylmetyl)-5-fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 87 jako bezbarvý olej (3,4 g, 81 %).

TLC Rf 0,48 (10 % metanol/dichlormetan).

Příklad 27 2-[(4-trifluormetoxyfenylsulíbnyl)metyl]-5-(l,5,5-triinctylhydantoin-3yl)pcntanová kyselina

Z meziproduktu 88 (0,47 g) jako bílá pevná látka (0,49 g, 96 %).

TLC Rf 0,43 (hexan/etylacetát (1:2) s kapkou kyseliny octové).

MS 481 (MH¹).

Příklad 28 2-((trinuormétoxyrcnylsulfonyl)nictyl]pentanová kyselina

Z meziproduktu 89 (2,77 g) jako bílá pevná látka (2,79 g, 91 %).

TLC Rf 0,73 (50 % hexan/etylacetát s kapkou kyseliny octové).

MS 358 (M+NH/)

Meziprodukt 134 5-fenyl-2-((tetrahydropyran-4-ylsulfonyl)nietyl)pentanová kyselina

Z meziproduktu 104 (0,99 g) jako voskovitá bila pevná látka (0,62 g, 57 %).

TLC Rf 0,10 (etylacetát/hexan/kyselina octová (49:49:2)).

0 0 » 0 « >« 000 • 9 ··*«

9 9 9 9 S · · ·· · * to · to *9 9 to

Příklad 29 2-((quinolin-2-yl)sulfanylmetyl)-5-fenyIpentanová kyselina

Z meziproduktu 90 (0,2 g) jako světle žlutá guma (0,1 g).

TLC R_f 0,53 (60 % EtOAc-hexan).

MS 384 (MH*)

Příklad 30 2-(4-bcnzoylfenyl)sulfonylmetyl-4-(3,3»4-trimetylliydantoin-l-yl)butanová kyselina

Z meziproduktu 91 (0,3 g) jako bílá pevná látka (0,20 g, 66 %),

TLC Rf 0,54 (10 % MeOH/dichlormetan).

MS 486 (M‘)

Přiklad 31 2-(4-bcnzoylfcnyl)sulfonyimetyl-5-(3,3>4-trimetylhydantoin-l-yl)pentanová kyselina

Z meziproduktu 92 (0,6 g) jako bílá pevná látka (0,25 g, 40 %).

TLC Rf 0,50 (10 % MeOH/dichlormetan).

MS 500 (M⁴)

Příklad 32 2-((4-bcnzoylfenylsulfonyl)metyl)-3-fenylpropanová kyselina

Z meziproduktu 93 (1,10 g) jako bílá pevná látka (0,80 g, 60 %).

TLC R_f 0,60 (10 % MeOH/dichlormetan).

MS 408 (M*)

Meziprodukt 135 2-((l-bcnzoylpipcrÍdm-4-yl)siilfonylmctyl)-5-fenylpcntanová kyselina

Z meziproduktu 108 (1,6 g) jako bilá pevná látka (1,05 g, 26 %).

TLC RfÓ,57 (EtOAc).

MS 443 (M )

Příklad 33 2-((4-metoxyfcnyl)sulfonylmetyI)-4-(2-pyridyI)butanová kyselina

Z meziproduktu 94 (0,25 g) jako bílá pevná látka (0,26 g, 100 %).

TLC Rf 0,22 (10 % MeOH/dichlormetan).

MS 350 (MH')

Meziprodukt 136 2-(4-(4-pyridinoyl)fenylsulfbnylmetyl)-5-fenylpentaiiová kyselina

Z meziproduktu 95 (1,62 g) jako bílá pevná látka (1,20 g, 65 %).

TLC R_f 0,65 (10 % MeOH/dichlormetan).

MS

Meziprodukt 137 2-(4-(2-thienoyl)fenyIsulfonylmetyl)-5-fenylpentanová kyselina Z meziproduktu 96 (1,8 g) jako bílá pevná látka (1,6 g, 80 %).

TLC R_r0,60 (10 % MeOH/dichlormetan).

• 4 · a

44 4 • 4 4 « • 4 4·· 4 • 4 4 4 4

4 »4

444

4 4 ·

4*4 **·

4 • 4 44

MS 442 (M)

Meziprodukt 138 2-(4-(4-pyridinoýl)fenylsulfonylmetyl)-5-(3,3,4'trimetylhydantoin-lyl)pcntanová kyselina

Z meziproduktu 97 (0,25 g) jako bílá pevná látka (0,12 g, 50 %).

TLC Rf 0,45 (EtOAe).

MS39f(M*‘)

Meziprodukt 139 2-(4-(2-thienoyl)fenylsulfonylmetyl)-5-(3,3,4-trimctylhydantoin-lyljpcntanová kyselina

Z meziproduktu 98 (1,3 g) jako bílá pevná látka (1,2 g, 85 %).

TLC R_f 0,4 5 (EtOAe).

MS 506 (M¹)

Meziprodukt 140 2-((4-hydroxyfenyI)sulfonylmetyl)-S-fenylpentanová kyselina Z meziproduktu 9 (3 g) jako bílá pevná látka (3,1 g, 95 %).

TLC Rr 0,30 (EtOAe).

MS 348 (M')

Příklad 34 2-((quinolyn-8yl)sulfonylmctyl)-5-fenylpcntanová kyselina

Z meziproduktu 100 (100 mg) jako bílá pevná látka (60 mg, 55 %).

TLC Rr 0,30 (EtOAe),

MS 391 (M*)

Příklad 35 2-(3-fenylpropylsulfonyl)metyl-5-fenylpentanová kyselina

Z meziproduktu 106 (1,6 g)jako bezbarvá pevná látka (1,45 g, 90 %).

TLC Rr 0,75 (éter).

MS 374 (M')

Meziprodukt 141 4-inetoxy-l-(2-fenyletylsulfonyl)benzen

Z meziproduktu 26 (8,9 g) jako bílá pevná látka (10 g, 100 %).

TLC Rf 0,75 (éter).

Příklad 36 3-(4-mctoxybenzensulfonyl)-4-fenylbutahová kyselina n-butyl lithium (12,5 mmol) se přidá k roztoku meziproduktu 141 (2,75 g) v THF při -78 °C a roztok se třepe 4 hod. při této teplotě, pak se po kapkách přidá roztok brómacetátu lithného (10 mmol). Směs se třepe při -78 “C 2 hod., pak se zahřeje na laboratorní teplotu, ukončí se reakce naředěnou HC1 a odpaří se in vacuo. Reziduum se rozpustí ve zředěném NaOH, promyje se éterem, okyselí vodnou HC1 a extrahuje se etylacetátem. Extrakty etylacetátu se slijí, promyjí ····

9· Utt

9·· 9*9 9999

99·99 99999 9999 ·· 9999 99 999 «99 β 9 Β 9 9 9 9 9

9· 999 99 ··· 99 99 vodou, vysuší a odpaří a reziduum se pročistí mžikovou chromatografií a eluuje se 40 % EtOAc v hexanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka (150 mg, 7 %).

TLC R_f 0,40 (40 % EtOAc/hexan).

Meziprodukt 142 2-((l-tert-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)sulfonylmctyl)-5fcnylpentanová kyselina

Oxone®(13 g) se přidá k roztoku meziproduktu 109(4,5 g) a acetátu sodného (5 g) v metanolu (200 ml) a vodě (50 ml) za laboratorní teploty a směs se třepe 18 hod., pak se odpaří, zředí vodou a produkt se sebere filtrací za vzniku látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (3,50 g, 75 %).

TLC Rf 0,35 (EtOAc).

MS 439 (M¹)

Meziprodukt 143 Metyl 2-((pyrrolidiň-l-yl)suIfonylmetyl)-5-fenylpentanoát Pyrrolidin (0,2 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 58 (0,7 g) a trietylaminu (0,5 ml) v dichlormetanu (20 ml) při -10 C a roztok se třepe 18 hod., pak se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným a 0,5 M HCI. Rozpouštědlo se vysuší a odpaří a reziduum se pročisti mžikovou chromatografií na koloně a eluuje se 40 % éterem v hexanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvý olej (0,16g, 25%).

TLC R_f 0,28 (40 % éter/hexan).

Meziprodukt 144 2-((pyrrolidin-l-yl)sulfonylmctyl)-5-fenylpentanová kyselina

Hydroxid lithný (100 mg) se přidá k roztoku esteru meziproduktu 143 (0,16 g) v metanolu (5 ml), THF (10 ml) a vody (5 ml) a roztok se třepe 6 hod., pak se odpaří in vacuo a reziduum se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se promyje éterem, pak se okyselí kyselinou citrónovou a extrahuje se dichlormetanem. Dichlórmetanové extrakty se slijí a promyjí vodou, vysuší se a odpaří za vzniku surového produktu. Tento materiál se pročistí mžikovou chromatografií na koloně a eluuje se 60 % ctcrem v hexanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvý olej (60 mg, 40 %).

TLC Rf 0,40 (60 % éter/hexan).

Příklad 37 N-hydroxyamid 2-(4-benzoylfenylsulfonylmetyl)-5-ftalimidopentanové kýseliny

Na roztok podle přikladu 2 (0,1 g) v bezvodém THF (10 ml) se působí za laboratorní teploty O(tert-butyldimetylsilyl)hydroxylaminem (0,032 g) a hydróchloridem l-(3-dimetylaminop!ropyl)-3etylkarbodíimidu (0,042 g). Směs se třepe 24 hod. a organické rozpouštědlo se odstraní in vacuo. Reziduum se rozdělí mezi vodu (30 ml) a etylacetát (50 ml). Organický extrakt se

0« « 0 0 « 0 0 0 «000 » 5

0 00 0 • · · 0 0 0 0 · 0 · 0 0 00 0 « « 00 000 000

0 0 * 0

00000 00 00 promyje slanou vodou (40 ml), vysuší se přes síran hořečnatý a zfiltruje se. Filtrát se odpaří in vacuo a reziduum se rozpustí v THF (10 ml). Na roztok se při 0 “C působí 1,0 M roztokem fluoridu tétrabutylamonného v THF (1,0 ml) a třepe se 1 hod. Rozpouštědlo se odstraní in vacuo a reziduum se rozdělí mezi etylacetát (50 ml) a vodu: (40 ml). Organická vrstva se promyje slanou vodou (20 ml), vysuší se přes Síran horečnatý, zfiltruje a filtrát se odpaří in vacuo. Reziduum se pročistí na chromatografické koloně se silikaTgelem a eluuje se 2 % metanolem v dichlormetanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (0,06 g, .58 %).

TLC Rf 0,74 (etylacetát).

MS 521 MH*

Podobně se připraví:

Příklad 38 N-hydroxyamid 3-(4-benzoylfenylsulfonyl)propanoyc kyseliny

Z meziproduktu 123 (0,158 g) jako bílá pevná látka (0,032 g, 20 %).

TLC Rf 0,15 .(5 % metanol/dichlormetan). · ^: = ~ *

MS 334 MFC

Příklad 39 N-hydroxyamid 2-(4-acctylfenyIsiilfonylmctyl)-5-fenyIpentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 3 (0,080 g) jako bílá pevná látka (0,022 g, 30 %).

TLC Rf 0,36 (5 % metanol/dichlormetaň).

MS 389 MH'

Příklad 40 N-hydroxyamid 2-(thiazol-2-ylsulfonylmctyl)-5-fenylpcntanovc kyseliny

Z meziproduktu 124 (0, í 25 g) jako olejovitá semi-solidňí látka (0,023 g, 26%).

TLC Rf0,3 (5 % metaiiol/dichlormetan),

MS 354 MH'

Příklad 44 N-hydroxyamid 2-(4-N,N-dimctylkarbamoylfenyIsidfanylmetyl)-5, fenylpentanové kyseliny ,

Z produktu podle příkladu 4 (0,232 g) jako bílá pevná látka (0,046 g, 25 %).

TLC Rf 0,49 (1.0 °/o metanol/dichlormetan).

MS419MH'

Příklad 42 N-hydroxýamid 2-(4-nietoxyfcnylsulfonylmetyl)-5-ftaIimidopentanové . kyseliny

Z produktu podle příkladu 5 (0,35 g) jako bílá pevná látka (0,12 g, 43 %).

TLC R_f 0,52 (5 % metanol/dichlormétaň).

MS 447 MH' *

« fcfcfc • fc • · fcfc

I · · fc » fcfc · fcfcfc fcfcfc fc fc • · fcfc

Příklad 43 N-hydroxyamid 2-(4-metoxyfenylsulfonyImetyl)-4-ftalimidobutanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 6 (0,3 g) jako bílá pevná látka (0,11 g, 35 %).

TLC Rj 0,48 (5 % metanol/dichlormetan).

MS 433. MH' fc

Příklad 44 N-hydroxyamid 3-(4-bromfenylsulfonyl)propanové kyseliny

Z meziproduktu 125 (130 mg) jako bílá pevná látka (87 mg, 64 %).

TLC R_t 0, i (1:2 hexan-etylacetát).

MS 310 MH'

Příklad 45 N-hydroxyamid 3-f4(chlorfcnyl)fenylsullonyl|propanové kyseliny

Z meziproduktu 126 (123 mg) jako bílá pevná látka (39 mg, 30 %).

TLC Rj 0,1 (10 % dietyléter-hexan).

MS 341 MH'

Příklad 46 N-iiydroxyamid 3-(4-metoxyfcnylsulfonyl)propanové kyseliny

Z meziproduktu 127 (764 mg) jako bílá pevná látka (100 mg, 12 %).

TLC Rf 0,1 (1:2 hexan-etylacetát).

MS 277MNH0

Příklad 47 N-hydroxyamid 3-(4-mctoxyfenylsulfmyl)propanové kyseliny

Z meziproduktu 122 (200 mg) jako bezbarvý olej (32 mg, 15 %).

TLC Rf 0,1 (1:1 hexan-etylacetát).

MS 261 MNI 1/

Příklad 48 N-hydroxyamid 2-|(4-benzoylf’enyl)sulfinylmctyl|-5-fenylpentanové kyseliny

Z produktu podle přikladu 1 (450 mg) jako bílá pevná látka (42 mg, 9 %).

TLC Rf 0,3 (etylacetát).

* f »

MS 436 MH+

Příklad 49 N-hydroxyamid 2-(furan-2-ylmetylsulfonylmetyl)-5-feiiylpentanové kyseliny Ž produktu podle příkladu 7 (350 mg) jako bezbarvý olej (228 mg, 62 %).

TLC Rf 0,4 (1:2 hexan-etylacetát).

MS 369 MNH,'

Příklad 50 N-liydroxyamid 2-(cyklopentylsulfonylmetyl)-5-fenylpentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 8 (342 mg) jako bezbarvý olej (265 mg, 75 %).

TLC Rr0,2 (1 ;2 hexan-etylacetát).

MS 357 MNH/ «0 ··* ««Φ· • «

4 4

0 00

0» 400« • « «0 004

0 0 0 0 0 * 9

09

Příklad 51 N-hydroxyamid 3-(4-metoxyfenylsulfonylmetyl)-6-fenylhexanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 9 (135 mg) jako bezbarvý olej (86 mg, 61 %).

TLC Rf 0,2 (1:2 hexan-etyl acetát).

MS 392 MH’

Příklad 52 N-hydroxyamid 2-(fcnylmetylsulfonylmetyl)-5-fenylpentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 11 (0,559 g) jako bílá pevná látka (0,500 g, 86 %).

TLC Rf0,41 (etylacetát-hexan (2:1)).

MS 362 MH'

Příklad 53 N-hydroxyamid 5-fenyl-2-(fenylsulfonylmeíyJ)pcntanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 12 (0,478 g) jako bílá pevná látka (0,394 g, 79 %).

TLC Rr0,51 (etylacetát-hexan (2:1)).

MS 348 MH'

Příklad 54 N-hydroxyamid 2-(2-metoxyfenylsuironylinetyl)-5-fenylpcntanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 13 (0,547 g) jako bílá pevná látka (0,392 g, 69 %).

TLC Rf 0,25 (etylacetát-hexan (2:1)).

MS 378 MH'

Příklad 55 N-hydroxyamid 2-(3-metoxyfenylsulfonylmetyl)-5-fenylpentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 14 (0,636 g) jako bílá pevná látka (0,460 g, 70 %).

TLC Rf 0,48 (etylacetát-hexan (2:1)).

MS 378 Ml1'

Příklad 56 N-hydroxyamid 2-(4-(4-clilorfcnyI)fenylsuIfonyImetyl)-5-fenylpentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 24 (0,511 g) jako bílá pevná látka (0,348 g, 66 %).

TLC Rf 0,61 (etylacetát-hexan (2:1)).

MS 459, 461 (M-0+NH₄‘)

Příklad 57 N-hydroxyamid 2-(4-(karbamoylmctylpxy)bcnzensulfonylmetyI)-5fcnylpcntanové kyseliny

Z meziproduktu 128 (0,297 g) jako bílá pevná látka (0,049 g, 16 %).

TLC Rf 0,18 (etylacetát)

MS 422 M-O+NH/

Příklad 58 N-hydroxyamid 2-(4-benžoylfenylsulfonyImetyl)-5-fenyIpentanové kyseliny Z produktu podle příkladu 15 (7,4 g) jako bezbarvá pevná látka (3,80 g, 50 %).

TLC Rf 0,42 (10 % metanol-dichlormetan) «9»9 »9 9999

9 9 »99

9 « 9« φ 999«

999 *9 999 *9 99

MS 452 ΜΗ*·

Příklad 59 N-hydroxyamid 2-(4-metoxyfenyIsulfonylmetyl)-5-fenylpentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 10 (0,425 g) jako bílá pevná látka (0,185 g, 40 %).

TLC Rf 0,31 (etýlacetát-hexan (2:1)).

MS 378 MH'

Příklad 60 N-hydroxyamid 2-(pyrid-4-ylsulfonylmetyl)-5-fenylpentanové kyseliny Z produktu podle příkladu 16 (0,23 g) jako bezbarvá pevná látka (0,2 g, 80 %).

TLC Rf 0,2 (5 % metanol-dichlormetan)

MS 337 MH*

Příklad 61 N-hydroxyamid 2r(4-acetylaminofenylsulfonylmetyl)-5-fenylpentanové kyseliny

Z meziproduktu 129 (0,12 g) jako béžová pevná látka (0,04 g, 32 %).

TLC Rf 0,2 (5 % metanol-dichlormetan)

MS 406MH¹

Příklad 62 N-hydroxyamid 2-(l-metyIimidazóI-2yIsiilfonylmctyl)-5-fenylpentanové kyseliny

Z meziproduktu 130 (0,2 g) jako bílá pevná látka (0,06 g, 31 %).

TLC Rf 0,35 (10 % metanoLdichlormetan)

MS 352 (MH+)

Příklad 63 N-hydroxyamid 2-(2-fcnylctyl)snlfonylmetyl)-5-fenylpcnťanové kyseliny Z produktu podle příkladu 17 (0,5 g)jako bílý prášek (0,23 g, 42 %).

TLC R| 0,4 (dietyléter).

MS 376 (MH+)

Příklad 64 N-hydroxyamid 2-(2-mctylpropyl)sulfonylmctyl-5-fenylpentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 18 (1,7 g) jako bílá pevná látka (0,85 g, 47 %).

TLC R_f 0,32 (dietyléter).

MS 328 (MH+)

Příklad 65 N-hydroxyamid 2-(4-metoxyfenylsulfonylmetyl)-5-siikcinimidopentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 19(1,15 g) jako bílá pevná látka (0,90 g, 74 %).

TLC Rf 0,3 5(10% metanol-dichlormetan)

MS 398 (M+) ·· «444 • 4

4 44 «« «444 ·· ·· » 4 4 4 4 4 4 « 444« 4 4« « · 4*4 · 4« · 4 4 4« «

44SS44 « 4

444 44 «44 44 44

Příklad 66 N-hydroxyamid 2-(4-benzoylfenyl)sulfonylmetyl)-5-sukcinimidopentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 20 (0,26 g) jako bílá pevná látka (0,22 g, 79 %).

TLC Rj 0,45 (10 % metanol-dichlormetan)

MS471(M+)

Příklad 67 N-hydroxyamid 2-(4-metoxyfenylsulfonylmetyl-5-(3,3j4-trimctyIhydantQÍnl-yl)pentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 21 (0,6 g) jako bílá pevná látka (0,45 g, 70 %).

TLC R_f 0,55 (10 % metanol-dichlormetan)

MS 442 (MH*)

Příklad 68 N-hydróxyamid 2-(4-mctoxyfenylsulfonylmetyl-4-(3,3,4-trimctylhydantoinl-yl)bntanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 22 (0,42 g) jako bílá pevná látka (0,22 g, 53 %).

TLC Rf 0,32 (10 % metanol-dichlormetan).

MS 428 (MH+)

Příklad 69 N-hydroxyamid 2-(4-metoxylenylsulfonylmetyl-3-fenylpropanové kyseliny Z produktu podle příkladu 23 (1,7 g) jako bílá pevná látka (1,4 g, 78 %).

TLC Rf 0,55 (10 % metanol-dichlormetan).

MS 349 (M+)

Přiklad 70 N-hydroxyainid 4-(4-mctoxyfenylsu!fonylmetyl)butanové kyseliny Z meziproduktu 131 (500 mg) jako bílá pevná látka (210 mg, 40 %).

TLC R, 0,1 (1:2 hexan-etylacetát).

MS 291 MNH?

Příklad 71 N-liýdroxyamid 2-T[4-metoxyfenylsulfonylmetyllbutanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 25 (500 mg) jako bitá pevná látka (390 mg, 73 %).

TLC R_f 0,29 (5 % metanol-dichlormetan).

MS 302MH⁴

Příklad 72 N-hydroxyamid 2-(4-metoxýrenylsulfonyImetyÍ)-5(mctoxykarbonyl)pentanové kyseliny Z meziproduktu 132 (0,2 g) jako bílá pevná látka (0,08 g, 38 %).

TLC R_f 0,45 (10 % metanol v dichlormetanu).

MS 360 MH'

3 ·« ·

Z produktu podle příkladu 26 (2,2 g) jako bílá pevná látka (0,46 g, 34 %).

TLC Rf 0,2 (10 % metanol/dichlormetan).

MS 302 MH

Příklad 74 N-hydroxyamid 2-((benzo|1,3]dioxoi-5-yl)sulfanylmetyl)-5-fenylpentanové kyseliny

Z meziproduktu 133 jako světlehnědá pevná látka (1,636 g, 70 %).

TLC R_t· 0,36 (10 % metanol/dichlormetan).

MS 328 (MH+)

Příklad 75 N-hydroxyamid 2-((4-trífluormetoxyfenylsuIfonyl)metyl)-5-(l,5,5tl imetylliydantoin-3-yl)pentanovc kyseliny

Z produktu podle příkladu 27 (0,46 g) jako bílá pevná látka (0,36 g, 77 %).

TLC Rf 0,16 (etylacetát/hexan (3:1) s kapkou kyseliny octové).

MS 496 (MIÍ¹)

Příklad 76 N-hydroxyamid 2-((4-trifluormetoxybenzensulfonylmetyl)pentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 28 (2,70 g) jako bílá pevná látka (2,09 g, 74 %).

TLC Rf 0,53 (10 % metanol/dichlormetan).

MS 373 (M+NH₄')

Příklad 77 N-hydroxyamid 5-fenyl-2-((tetrahydropyran-4-ylsulfonyl)mctyl)pcntanové kyseliny

Z meziproduktu 134 (0,60 g) jako bílá pevná látka (0,40 g, 65 %).

TLC R| 0,20 (etylacetát/hexan (5:1) s kapkou kyseliny octové).

MS 373 (M+NH?)

Příklad 78 N-hydroxyamid 2-((qiiinolin-2-yl)suifonylmctyl)-5-fenylpentanové kyseliny Z produktu podle příkladu 29 (100 mg) jako světle žlutá pevná látka (0,046 g, 42 %).

TLC Rf 0,5 (6 % MeOH/dichlormetan)

MS 396 (MH')

Příklad 79 N-hydroxyamid 2-(4-benzoylfcnyI)sulfbnyÍmctyl-4-(3,3,4-trimetyIhydantoinl-yl)butanové kyseliny

Z produktu podle přikladu 30 (0,25 g) jako bílá pevná látka (0,20 g, 80 %).

TLC Rr 0,55 (6 % MeOH/dichlormetan)

MS 501 (M*) ·· «*·« II ··«♦ ♦♦ ·· aaa a·· a a « a a a aaa * a ··» * · · · • · «aa a aa aaa aa a

9 9 3 9 9 93 «a aaa a· ··· a· aa

Příklad 80 N-hydroxyamid 2-((4-benzoylfenyl)sulfonylmetyÍ)-5-(3,3,4trímetylhydantoin-l-yl)pentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 31 (0,25 g) jako bílá pevná látka (0,20).

TLC R_f 0,50 (6 % MeOH/dichlormetan)

MS 515 (M')

Příklad 81 N-liydroxyamid 2-((4-benzoylfenyl)sidfony!metyl)-3-fenylpropanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 32 (0,80 g) jako bílá pevná látka (0,43 g, 50 %).

TLC Rr 0,43 (10 % MeOH/dichlormetan)

MS 423 (M*)

Příklad 82 N-hydroxyamid 2-((l-bcnzoylpiperidin-4yl)sulfonylmctyl)-5-fenylpentanové kyseliny

Z meziproduktu 13 5 (1,05 g) jako bílá pevná látka (0,85 g, 80 %).

TLC R_f 0,43 (7 % MeOH/dichlormetan)

MS 458 (M¹)

Příklad 83 N-hydroxyamid 2-((l-tert-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)sulfonylmetyl)-5fenylpentanové kyseliny

Z meziproduktu 142 (3,5 g) jako bílá pěna (2,40 g, 66 %).

TLC R_r0,7 (7 % MeOH/dichlormetan)

MS 454 (M‘)

Příklad 84 N-liydroxyainid 2-(4-nictoxyfcnyl)siiHbnylinctyl)-4-(pyrid-2-yl)bíilanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 33 (0,26 g) jako bílá pevná látka (0,20 g, 75 %),

TLC R_r0,5 (10 % MeOH/dichlormetan) ^Γ ! t

MS 365 (MH‘)

Příklad 85 N-hydroxyamid 2-((4-pyridinoylfenyl)sulfonylmetyl)-5-fenylpentanovc kyseliny

Z meziproduktu 136(1,08 g) jako bílá pevná látka (0,75 g, 67 %).

TLC R_f 0,40 (7 % MeOH/dichlormetan)

MS 453 (MH¹)

Příklad 86 N-hydroxyamid 2-(4-(2-thienoyl)fenylsulfonylmetyl)-5-fenylpentanové kyseliny

Z meziproduktu 137 (1,4 g) jako bílá pevná látka (0,85 g, 57 %).

999« » 9 9

I 9 9*9

9999 99 99

9 9··

999 9 99 *

999 999 β

·«» 99 99

TLC R_f 0,63 (10 % MeOH/dichlormetan)

MS 457 (M⁴)

Příklad 87 N-hydroxyamid 2-((4-(4-pyridinoyl)fenyl)suIfonýlmetyl)-5-(3,3,4trimctylhydantoin-l-yl)pentanové kyseliny

Z meziproduktu 138 (0,1 mg) jako bílá pevná látka (0,025 g, 26 %).

TLC R, 0,60 (10 % MeOH/dichlormetan)

MS5Í7(MH‘)

Příklad 88 N-hydroxyamid 2-((4-(2-thienoyl)fenyl)suIfonylmetyl)-5-(3,3,4trimetyIhyda ntoi n- l-yl)pcntanové kyseliny

Z meziproduktu 139 (1,2 g) jako bílá pevná látka (0,66 g, 60 %).

TLC Rf 0,52 (7 % MeOH/dichlormetan)

MS 363 (M⁴)

Příklad 89 N-hydroxyamid 2-((4-hydroxyfenyl)súlfonylmetyI)-5-fenyípentanové kyseliny

Z meziproduktu 140(0,35 g) jako bílá pevná látka (0,20 g, 60 %).

TLC IL 0,40 (7 % MeOH/dichlormetan)

MS 363 (M¹)

Příklad 90 N-hydroxyamid 2-((pyrrolidm-1-yl)sulfbnylmetyl)-5-fenylpentanové kyseliny ..

Z meziproduktu 144(60 mg) jako bezbarvá pevná látka (30 mg, 50 %).

TLC Rf 0,40 (7 % MeOH/dichlormetan)

MS 340 (M')

Příklad 91 N-hydroxyamid 2-((qiiinolin-8-yl)siilfonýlmetyl)-5-fenyIpentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 34 (60 mg) jako bílá pevná látka (20 mg, 30 %).

TLC Rf 0,30 (5 % MeOH/dichlormetan)

MS 396 (MH¹)

Příklad 92 N-hydroxyamid 3-(4-metoxyfenylsulfónyl)-4-fenyIbutanové kyseliny Z produktu podle příkladu 36 (100 mg) jako bílá pevná látka (60 mg, 60 %).

TLC Rf 0,30 (6 % MeOH/dichlormetan) ’

MS 348 (M*)

Příklad 93 N-ltydroxyamid 2-(3-fěnylpropylsulfonylmetyl)-5-fenylpentanové kyseliny t

Z produktu podle příkladu 35 (1,45 g) jako bílá pevná látka (1,35 g, 90 %).

TLC Rf 0,42 (5 % MeOH/dichlormetan) ·· 9999 99 9999 99 9»

990 999 9999

9 999 9 9 999 9 9 9 9

99999999 999 9·9

9 9 9 3 9 93

999 99 99* ·· »9

MS 389 (Μ⁴)

Příklad 94 N-hydroxyamid 3-(4-chlorfenylsulfonyl)butanové kyseliny . Z 3-(4-chlorfenylsulfonyl)butanové kyseliny (2,63 g) jako bezbarvá pevná látka (l,00.g, 37 %). TLC Rf 0,37 (5 % MeOH/dichlormetan)

MS 277 (M')

Příklad 95 N-hydroxyamid 2-(4-metoxyfenylsulfanyl)-5-fenylpcntanové kyseliny

Z meziproduktu 67(0,53 g) jako bezbarvá pevná látka (0,17 g, 31 %).

TLC Rf 0,25 (5 % MeOH/dichlormetan)

MS 345 (M⁺)

Příklad 96 N-hydroxyamid 5-fenyl-2-(4-(fenylmetyl)fenylsulfonylmetyl)-pentanovc kyseliny

Látka podle příkladu 58 (0,203 g) a trietylsilan (0,42 ml) se v trifluoroctové kyselině (10 ml) přivedou k refluxu po dobu 30 hod. Rozpouštědlo se odstraní in vacuo a reziduum se roztírá s hexanem (dvakrát) a po vysušení in vacuo zanechá červenou pevnou látku (0,253 g). Surový červený produkt se pročistí chromatografií na křemíku a eluuje se 4 % metanol/dichlormetanem a sebere se frakce při R_f 0,27 za vzniku bílé pevné látky. Další pročištění této bílé pevné látky na koloně za eluace 2 % metanol/dichlormetanem dá při Rf 0,14 vznik bílé pevné látce (0,10 g). Aby se odstranily zbytkové stopy původní hydroxamové kyseliny, reziduum se dále čistí následujícím, způsobem: 2,4-dinitrofenylhydrazin (0,15 g) se suspenduje v metanolu a působí se na něj koncentrovanou kyselinou sírovou (0,3 ml) a zahřátá směs se zfiltruje. K tomu se přidá roztok produktu pročištěného na koloně v metanolu (3 ml) a směs se krátce zahřeje. Přidá se aceton (1 ml) a směs se nechá vykrystalizovat. Pevná látka se odstraní filtračí a reziduum získané koncentrací filtrátu sc zředí vodou (20 ml) a extrahuje se etylacetátem (2 x 30 ml). Slité organické extrakty se pak promyjí vodou (2x10 ml), slanou vodou (10 ml), vysuší se (MgSCL) a odpaří še iň vacuo. Pročištěním červené pevné látky chromatografií na křemíku za eluace 4 % metanol/dichlormetanem vznikne látka uvedená v názvu jako světle oranžová pevná látka 0,061 g, 31 %).

TLC Rf 0,29 (4 % metanol/diehlormetan)

MS 439 (M-O+NH?)

Příklad 97 N-liydroxyamid 2-((piperidin-4-yl)sulfonylmetýl)-5-fenylpentanové kyseliny

Kyselina trifluoroctová (20 ml) se přidá k roztoku kyseliny podle příkladu 83, (2,4 g) v dichlormetanu (20 ml) za laboratorní teploty a roztok se třepe 2 hod., pak se odpaří in vacuo a • 4 ··· • · * *44

44····· ·· ··

4 4 · 4 «

4 ··· 4 · 4 · ··· · 44 44 ·4 4

8 a 3 ® 8 39 • 4 ··· »4 ♦·· 44 4« reziduum azeotropně toluenem (2 x 50 ml). Vzniklá pevná látka se pak vysráží z metanolu přidáním éteru za vzniku látky uvedené v názvu (1,54 g, 65 %).

TLC R_f 0,25 (10 % MeOH/dichlormetan 2 % NH₄0H)

MS 323 (MH¹)

Příklad 98 N-hydroxyamid 2-((l'-bcnzyIpiperidin-4-yl)sulfonylmetýl)-5-fenyípentanové kyseliny

Triacetoxyborohydrid sodný (0,22 g) se přidá k roztoku látky podle příkladu 97 (0,23 g), trietylaminu (60 mg) a benzaldehydu (106 mg) ve směsi dichlormetanu (10 ml) a metanolu (2 tni). Směs se třepe při laboratorní teplotě 6 hod., pak se odpaří in vacuo a reziduum se rozdělí mezi vodu a dichlormetan. Organické rozpouštědlo se promyje vodou, vysuší se a odpaří a reziduum se pročistí chromatografií a eluuje se 6 % MeOH v dichlormetanu a 1 % NH₄0H za vzniků látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (60 mg, 25 %).

TLC Rf 0,35 (6 % MeOH/dichlormetan 1 % NH₄0H)

MS 445 (MH*)

Podobně se připraví:

Příklad 99 N-hydroxyamid 2-((1 -(4-kyanobenzyl)pÍperidin-4-yl)šulfonyImeiyl)-5fcnvlpentanové kyseliny

Z produktu podle příkladu 97 (0,23 g) a 4-kyanobenzaldehydu (65 mg) jako bílá pevná látka (35 mg, 14%).

TLC Rf 0,40 (6 % MeOH/dichlormetan)

MS 470 (Mil')

Meziprodukt 145 N-tert-butyloxyamid 2-((4-hýdroxyfenyI)sulfonyImetyl)-5iciiylpcnlanovc kyseliny

EDC (2,0 g) se přidá k roztoku meziproduktu 140 (3,5 g), trietylaminu (1,0 g) a hydrochloridu O-tert-butylhydroxyaminu (1,3 g) v dichlormetanu (100 ml) za laboratorní teploty a směs se třepe 18 hod. Směs se pak promyje vodou, 1 M HCI a nasyceným dihydrogenuhličitanem sodným, vysuší se a odpaří za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka (4,0 g,.95 %).

TLC R_f 0,46 (éter).

Meziprodukt 146 N-tert-butyloxyamid 2-((benzyloxyfenyl)suHbnylmetyl)-5fenylpcntanové kyseliny .

Benzyl bromid (0,16 g) se přidá k suspenzi meziproduktu 145 (0,42 g) a uhličitanu česného (0,33 g) v DMF (10 ml) a směs se za laboratorní teploty třepe 18 hod,, pak se přidá do vody a

9999

9 9

9 99 9

9 9 * · 9

999 » 9 9 9 9

9 • 9*9 ·· • 9 9 9

9 9 9

99« 9*9 β

9 * * extrahuje se éterem. Rozpouštědlo se promyje vodou a slanou vodou, vysuší se a odpaří. Reziduum se pročistí mžikovou chromatografií na koloně a eluuje se éterem za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvý olej (0,25 g, 50 %).

TLC Rf 0,70 (éter).

Podobně se.pnpraví: , . . .

Meziprodukt 147 N-tert-butyloxyamid 2-(4-(l-metyIet-l-yloxy)fenyIsuIfonylmctyI)-5fenylpentanové kyseliny

Z meziproduktu 145 (0,42 g) jako bezbarvý olej (0^35 g, 80 %).

TLC R_f 0,65 (éter).

Meziprodukt 148 N-tert-butyloxyamid 2-((4-butyloxy)fenylsuHonylmetyl)-5fcnylpcntanové kyseliny

Z meziproduktu 145 (0,42 g) jako bezbarvý olej (0,40 g, 90 %).

TLC R_f 0,75 (éter).

Meziprodukt 149 N-tert-butyloxyamid 2-((4-cyklopcntyloxy)fenylsulfonylmetyl)-5fcnylpentanové kyseliny

Ž meziproduktu 145 (0,42 g) jako bezbarvý olej (0,40 g, 90 %).

TLC Rf0,68 (éter).

Meziprodukt 150 N-tert-butyloxyamid 2-(4-(4-benzýloxy)fenylsUlfonylmetyl)-5fenylpentanovc kyseliny

Z meziproduktu 145 (0,42 g) jako bezbarvý olej (0,35 g, 75 %).

TLC R_f0,63 (éter).

Příklad 100 N-liydroxyamid 2-((4-benzyloxyfcnyl)sulfonylmetyl)-5-fenylpentanové kyseliny

Roztok meziproduktu 146 (0,17 g) v TFA (10 ml) a díchlormetanu (10 ml) se třepe pres noc a odpaří se in vacuo. Reziduum se azeotropuje toluenem, pak se pročistí mžikovou chromatografií na koloně, eluuje se 7 % metanol/dichlormetanem za vzniku látky uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka (0,06 g, 40 %).

TLC Rf 0,45 (5 % MeOH/dichlormetan).

MS 453 (M)

Přiklad 101 N-hydroxyamid 2-(4-(l-metylet-l-yloxy)feny|sulfonylmctyI)-5fenylpentanové kyseliny

Z meziproduktu 147 (0,35 g) jako bílá pevná látka (0,20 g, 48 %).

TLC R_f 0,25 (5 % MeOH/dichlormetan).

9944

4 4

4 449

4 4

9 4 ·· 4*44 · 4

4 94«

4 « 4

3 3 · 4 · 4

4» »4

9 4 4

949 444 ί

44

MS 405 (Μ*)

Příklad 102 N-hydroxyamid 2-((4-butyIoxy)fenyIsulfonylmetyl)-5-fenylpentanové kyseliny

Z meziproduktu 148 (0,40 g) jako bílá pevná látka (0,20 g, 45 %).

TLC Rf 0,30 (5 % MeOH/dichlormetan).

MS 419 (M)

Příklad 103 N-hydroxyamid 2-((4-cyklopentyloxyfcnyl)sulfonylmetyI)-5-fenylpentanové kyseliny

Z meziproduktu 149 (0,40 g) jako bílá pevná látka (0,15 g, 33 %).

TLC Rf 0,30 (5 % MeOH/dichlormětan).

MS 431 (M¹)

Příklad 104 N-hydroxyamid 2-(4-(4-kyanobenzyloxy)fenylsuIfonylmctyl)-5fenýipentanovc kyseliny

Z meziproduktu 150 (0,25 g) jako bílá pevná látka (0,265 g, 100 %).

TLC Rf 0,25 (6 % MeOH/dichlormetan).

MS 469 (M')

Příklad 105 N-hydroxyamid 2-((4-(l-liydroxy-l-fenylmetyl)fenyl)sulfonyImétyl)-5fenylpentanové kyseliny

Borohydrid sodný (0,38 g) se přidá k produktu podle příkladu 58 (0,45 g) v MeOH (100 ml) a roztok se třepe 2 hod., pak se odpaří a reziduum se rozpustí ve vodě, okyselí se kyselinou citrónovou a extrahuje se elylacetátem. Organická vrstva se promyje slanou vodou, vysuší se a odpaří za vzniku surového produktu, který se pročistí chromatografií na koloně a eluuje se 7 % MeOH v dichlormetanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (0,43 g, 95 %). TLC Rf 0,53 (7 % MeOH/dichlormetan).

MS 454 (M')

Příklad 106 Hydrochlorid N-hydroxyamidu 2-(pyrid-4-ylsuIfony!metyl)-5-fcnylpentanové kyseliny

Produkt podle příkladu 60 se rozpustí v dichlormetanu a působí se na něj nadbytkem 1 M HCI v dietyléteru a pak se odpaří za vzniku látky uvedené v názvu jako světle žlutá pevná látka (0,20 g).

Příklad 107 4-[4-(metoxykarbonyl)metoxy-3,5-dimetylfenyl]-2-metyl-l(2H)ftalazinon Meziprodukt 60 (1,40 g) se přidá k suspenzi hydridu sodného (0,24 g) v DMF (30 ml) při 0 °C. Po 30 min. třepání se přidá metyl bromacetát (1,15 g) a směs se třepe 18 hod. Přidá se voda (90 >· 9999 » 9 9

9 999

i.

• · ·

9 9 »· ··♦

9999 99 99

9 9 9 9 9 9

9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 999 999

9 9 S 9

999 ·* *· ml) a vzniklý precipitát se sebere filtrací a vysuší se in vacuo za vzniku látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (1,54 g).

MS 353 (Ml-f)

Příklad 108 4-(4-(karboxy)metoxy'3,5-dimeťylfenylj-2-meíyl-l(2H)ftalazinon

-Monohydrát hydroxidu lithného (0,22 g) se přidá k roztoku produktu podle příkladu 107 (1,52 g) ve vodném tetrahydrofiiranu (1:1 50 ml) a reakce se třepe 18 hod. Směs se koncentruje in vacuo a reziduum se okyselí 10 % kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklý precipitát se sebere za vzniku látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (1,36 g).

MS 338 (MH’)

Přiklaď Í09 4-(4-(liydroxyaminokarbonyl)metoxy-3,5-dímetyIfenyl]-2-metyll(2H)ftaIazinon

Na roztok produktu podle příkladu 108 (1,15 g) v dichlormetanu (30 ml) se působí ťrietýlamiňem (0,52 g) následovaný, isopropenyl čhloroformátem (0,41), a směs se třepe 1 hod. Pak se přidá O-tert-butyldimetylsilylhydroxylamin (0,50 g) a směs se třepe 18 hod. Reakční směs se promyje 1Q % kyselinou citrónovou (20 ml), nasyceným dihydrogenuhliěítanem sodným (20 ml) a koncentruje se do suchosti in vacuo. Na roztok reziduální pevné látky v tetrahydrofuranu (30 ml) a vodě (5 ml) se působí 1 M roztokem fluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu (1 ml) a třepe se 1 hod. Vzniklá surová směs se koncentruje na křemíku a pročistí se chromatografií, eluuje se 5 % metanolem v dichlormetanu za vzniku látky uvedené v názvu jako bílá pevná látka (0,10 g).

Rr 0,18 (5 % metanol v dichlormetanu).

Příklad A

Inliibicc aktivity kolagcná/y

Účinnost látek podle vzorce I při inhibici kolagenážy se určovala postupem podlé Cawstona a Barretta (Anal Biochem., 99:340-345, 1979), kde se 1 mM roztok testovaného inhibitoru nebo jeho ředěni inkubújí při 37 “C po dobu 16 hod. s kolagenem a kolagenázou (pufrováno 50 mM i

Tris, pH 7,6 obsahujícím 5 mM CaCE, 0,05 % Brij 35, 60 mM NaCl a 0,02 % ŇaNí). Kolagen se acetyluje ³II nebo se připraví ¹⁴C kolagen podle Cawstona a Muřphyho (Methods in Enzymology, 80:711, 1981). Výběr radioaktivní značky nezmění schopnost kolagenážy degradovat kolagenní substrát. Vzorky se zcentrifugují, aby se usadil nenatrávený kolagen, a t

álikvotní část radioaktivního supernatantu se dá stranou pro změření na scintilačním přístroji jako míra hydrolýzy. Aktivita kolagenážy v přítomnosti 1 mM koncentrace inhibitoru nebo jeho • 4 · ft ft ft •ft 4···

4· ·· • · · ft 9 » ftftftft · ftftft 9 · ··· · ft * * ·· ftftftft 9ftft«ftftV9 ?li ·«·»·· · · ft· ··♦ ·· ··· 99 ft* ředěních se porovná s aktivitou kontroly, která je bez inhibitoru, a vyjádři se jako koncentrace inhibitoru, která má 50 % inhibiční aktivitu pro kolagenázu (IC50).

Přiklad B

Inhibice aktivity stromelyzinu

Účinnost látek podle vzorce I při inhibici stromelyzinu se určovala-postupem podle Nagase a spol. (Methods in Enzymológy Vol 254, 1994), kde se 0,1 mM roztok testovaného inhibitoru nebo jeho ředění inkubují při 37 “C po dobu 16 hod. se stromelyzinem a ³H-transferinnem (pufrováno 50 mM Tris, pH 7,6 obsahujícím 10 mM CaCl₂, 150 mM NaCl, 0,05 % Brij 35 a 0,02 % NaN₃). Transferrin se karboxymetyluje ³H jodooctovou kyselinou. Aktivita stromelyzinu v přítomnosti 1 mM koncentrace inhibitoru nebo jeho ředěních se porovná s aktivitou kontroly, ktérá je bez inhibitoru, a vyjádří sé jako koncentrace inhibitoru, která má 50 % inhibiční aktivitu pro stromelyzin (IC50).

Příklad C

Inhibice aktivity gelatinázy

Účinnost látek podle vzorce I při inhibici stromelyzinu se určovala postupem podle Harrise a Kranelio (Biochem. Biophys. Acta, 258.566-576, 1972), kde se 1 mM roztok testovaného inhibitoru nebo jeho ředění inkubují při 37 “C po dobu 16 hod. s gelatinázou a teplemdenaturovaným Ή nebo ¹⁴C-acetylovaným kolagenem (pufrováno 50 mM Tris, pH 7,6 obsahujícím 5 mM CaCl₂, 0,05 % Brij 35 a 0,02 % NaN₃). ³H nebo ^,4C gelatin se připraví denaturaci ³H nebo ¹⁴C-kolagenu připraveného podle metody Cawstona a Murphyho (Methods in Enzymológy, 80:711, 1981) 30 min inkubací při 60 °C. Nenalrávený gelatin se vysráží přidáním kyseliny írichloroctové a centrifiigaci. Aktivita gelatinázy v přítomností 1 mM koncentrace inhibitoru nebo jeho ředěních se porovná s aktivitou kontroly, která je bez inhibitoru, a vyjádří se jako koncentrace inhibitoru, která má 50. % inhibiční aktivitu pro gelatinázu (IC50).

Příklad P

Fluoro metrické měření inhibice aktivity MMP

Účinnost látek podle vzorce Ϊ při inhibici kolagenázy-1 (MMP-1), kolageriázy-2 (MMP-8), koIagenázy-3 (MMP-13) gelatinázy-A (MMP-2), gelatinázy-B (MMP-9) a stťomelyzinu-1 (MMP-3) se určovala podle následujícího postupu:

Inhibitory se rozředí v dimetylsulfoxidu obsahujícím 0,02 % β-merkaptoetanol, a připraví se jejich seriální ředění. Aktivovaný enzym se ínkubuje v pufru obsahujícím 50 mM Tris, pH 7,4, 5 níM CaCl₂, 0,002 % NaN₃ a Brij 35 v přítomnosti či nepřítomnosti inhibitoru. Vzorky se « 0 • 0 00 » · «

#β «·« » · · 0 0 0*00 • 0 «00 preinkubují při 37 °C po dobu 15 min. před přídánim fluorometrického substrátu (Mca-Pro-LeuGly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH₂) do konečné koncentrace 10 μΜ. Pro měření se inkubuje 20-30 min. při 37 °C a pak se metoda odečítá na Fluoroscanu II při L_cx (340 nm) a λ^, (405 nm).

Aktivita enzymu se porovná s aktivitou kontroly, která je bez inhibitoru, a vyjádří se jako končentracč inhibitoru, která má 50 % inhibiční'aktivitu pro stromelyzin (TC50).

Příklad E

Inhibice tvorby TNFa

Účinnost látek podle vzorce 1 při inhibicí tvorby TNFa se určovala postupem podle následujícího postupu. 100 μΜ roztok testovaného inhibitoru nebo jeho ředění se inkubují při 37 °C v 5 % atmosféře CO₂ s THP-1 buňkami (lidské monocyty) resuspendovanými v médiu RPMI 1640 s.20 μΜ β-merkaptoetanolem při hustotě 1 χ 10⁶ buněk/ml, a stimulovanými EPS. Po 18 hod. se změří hladina TNFa pomocí komerčně dostupného ELISA kitu (R & D Systems).

Aktivita v přítomnosti 0,1 mM koncentrace inhibitoru nebo jeho ředěních se porovná s < aktivitou kontroly, která je bez inhibitoru, a vyjádří se jako koncentrace inhibitoru, která z 50 % inhibuje tvorbu TNFa.

Příklad F

Inhibice odvrhování L-selektinu

Látky podle vzorce I jsou posuzovány při měření odvrhování L-selektinu mononukleárními buňkami periferní krve (PBMC). PBMC se izolují standardní procedurou při využití Ficollu 100 μΜ roztok testovaného inhibitoru nebo jeho ředění se inkubují 20 min. při 37 “C v 5 % atmosféře CO₂ s 4 χ 10⁶ PBMC/ml stimulovanými PMA. Buňky se zcentrifugují a supematánt sé testuje na sL-selěktin pomocí komerčně dostupného ELISA kitu (R & D Systems).

Aktivita v přítomnosti 100 μΜ koncentrace inhibitoru nebo jeho ředěních se porovná s aktivitou kontroly, která je bez inhibitoru, a vyjádří se jako koncentrace inhibitoru, která z 50 % inhibuje odvrhování L-selektinu:

•Přiklad G

Inhibice odvrhování sIL-lRU

Látky podle vzorce ř jsou posuzovány při měření odvrhování sIL-lRÍI mononukleárními buňkami periferní krve (PBMC). PBMC se izolují standardní procedurou při využití Ficollu. 100 μΜ roztok testovaného inhibitoru nebo jeho ředění se inkubují 18 hod. pň'37 ®C v 5 % t

atmosféře CO₂ s 2 χ 10⁶ PBMC/ml stimulovanými IL-13. Buňky se zcentrifugují a supematarit se testuje na sIL-lRII pomoci komerčně dostupného ELISA kitu (R & D Systems).

»νι· φ» V··· φφ φφφ «φφ φφφφ φ ♦φφφ φ φφφφ φ φφ φ φ · Φφφ « φφ φφφφφφ

5R φφφφφφ φφ φφ φφ* «φ φφφ φφ φφ

Aktivita v přítomnosti 100 μΜ koncentrace inhibitoru nebo jeho ředěních se porovná s aktivitou kontroly, která je bez inhibitoru, a vyjádří se jako koncentrace inhibitoru, která z 50 % inhibuje odvrhování L-selektinu.

Příklad H

Inhibice odvrhování SIL-6R

Látky podle vzorce I jsou posuzovány při měření odvrhování sIL-6R buňkami HL-60. PBMC se izolují standardní procedurou při využití Ficollu. 100 μΜ roztok testovaného inhibitoru nebo jeho ředění se inkubují 24 hod. při 37 °G v 5 % atmosféře CO₂ s 2 χ 10⁶ HL-60 buňkami/ml Stimulovanými PMA. Buňky se zcentrifugují a supematant se testuje na sIL-6R pomocí komerčně dostupného ELÍSA kitu (R & D Systems).

Aktivita v přítomnosti 100 μΜ koncentrace inhibitoru nebo jeho ředěních se porovná s aktivitou kontroly, která je bez inhibitoru, a vyjádří se jako koncentrace inhibitoru, která z 50 % inhibuje odvrhování IL-6R.

Přiklad 1

Inhibice odvrhování TNF-RII

Účinnost látek podle vzorce 1 při inhibici odvrhování TNF-Rll se posuzuje následujícím postupem. 100 μΜ roztok testovaného inhibitoru nebo jeho ředění sé inkubují při 37 °C v 5 % atmosféře CO₂ s buňkami THP-1 (lidské monocyty) resuspendovaňými v médiu RPMJ 1640 s 20 μΜ β-mérkaptoetanolem při hustotě 1 χ 10⁶ buněk/ml, a stimulovanými LPS. Buňky se zcentrifugují a superňatant se testuje na sTNF-Rll pomocí komerčně dostupného ELISA kitu (R & D Systems).

Aktivita v přítomnosti 100 μΜ koncentrace inhibitoru nebo jeho ředěních se porovná s aktivitou kontroly, která je bez inhibitoru, a vyjádří se jako koncentrace inhibitoru, která z 50 % jnhibuje odvrhování TNF-Rll.

Příklad J

Model krysí adjuvantní artritidy

Látky podle obecného vzorce I se posuzovaly u krysího modelu adjuvantní artritidy způsobfem popsaným B.B. Newbotildern (1963), Br.J.Pharmacol., 21, 127-136 a C M. Pearsonem a F D. Woódem (1959), Arthritis Rheum, 2, 440-459. V krátkosti, samcům krys kmene Wistar (180200 g) se injikuje u základny ocasu Frěundovo adjuvans. Po dvanácti dnech se odpovídající zvířata rozdělí náhodně do experimentálních skupin. Látky podle obecného vzorce I jsou dávkovány ode dne 12 až do konce experimentu v den 22 buď orálně jako suspenze v 1 % metylcelulóze nebo intraperitoneálně v 0,2 % karboxymetylcelulóze. Velikost zadní tlapky se

000 0 ·*0 00* · • 0000 * 0000 0 00 0 0 0 000 0 00 000 000 00000 0 00

000 00 000 00 00 měří každý druhý den óde dne 12 dále a na konci experimentu se pořídí rentgenové snímky zadní tlapky. Výsledky se vyjádří jako procentuální zvětšení velikosti tlapky v porovnání s hodnotami ze dne 12.

Příklad K

Model xcnograftu myšího ovariálního karcinomu

Látky podle obecného vzorce I se posuzovaly u nádorového modelu xenograftu ovariálního karcinomu na základě způsobu popsaného B. Davisem a spol. (1993), Cancer Research, 53, 2087-2091. VB krátkosti, u tohoto modelu se samicím nu/nu myší inokuluje do peritonéa 10⁹buněk OVCAR3-icr, Látky podlé obecného vzorce I se podávají orální cestou jako suspenze v 1 % metylcélulóze nebo intraperitoneálně jako suspenze ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem v 0,01 % Tweenu-20. Na konci experimentu se spočítají intraperitoneální buňky a zváží se jakékoliv vzniklé pevné nádory. V některých pokusech je vývoj nádoru sledován měřením nádorově specifických antigenů.

Příklad L

Krysí inodcl karcinomu prsní žlázy

Látky podle obecného vzorce 1 se posuzovaly u HOSP.l krysího karcinomu prsní žlázy jako nádorového modelu (S. Eccles a spol. (1995), Cancer Research, v tisku). U tohoto modelu se samicím krys kmene CBH/cbi inokuluje 2 χ 10⁴ nádorových buněk do krční žíly. Látky podle obecného vzorce I jsou podávány orální cestou jako suspenze v 1 % metylcelulóže nebo intraperitoneálně jako suspenze ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem v 0,01 % Twccnu-20. Na konci experimentu (4-5 týdnů) se krysy usmrtí, odstraní se jim plíce a po 20 hod. fixaci v Mathacarnu se jednotlivé nádory spočítají.

Přiklaď M

Myší B16 model melanomu

Anti-metastatický potenciál látek podle obecného vzorce I se posuzuje na myším modelu B16 melanomu na C57BL/6 myších. Myším se intravenózně injikuje 2 χ 10^s myších nádorových buněk B16/F10 sebraných z iri vitro kultury. Inhibitory jsou podávány orální cestou jako suspenze v 1 % metylcelulóže nebo intraperitoneálně jako suspenze ve fyziologickém roztoku píT 7,2 pufrovaném fosfátem v 0,01 % Tweenu-20. Myši se 14. den po inókulaci usmrtí, odstraní se jim plíce a zváží se před fixací v Bouinově roztoku. Počet kolonií přítomných na povrchu t

každé plíce se spočítá okem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

I. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle obecného vzorce 1 •B-X-(CH₂)_n-CHRí-(CH₂)„_rCONHOH (l\ kde m a n jsou nezávislé na sobě 0 nebo 1, ale ne obě 0;

X je O, NR³ nebo S(0)o-2i

R¹ je H nebo skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkýl Cj^, alkenyl C2-6, aryl, alkyl-aryl Ci_6, heteroaryl, alkyl-heteroaryl Cw, heterocykloalkyl, alkyl-heterocykloalkyl C].₆, cykloalkyl a alkylcykloalkyl (A, a uvedená skupina je případně substituována R⁹;

R² je H nebo alkyl Či._c;

R³ je I I, alkyl Ci.6, COR², NOC(R²)2, kde každé R² jc stejné nebo rozdílné, CO₂R‘^l nebo SO2K¹, a R⁴ je alkyl Ci-e;

B je alkyl-aryl C^,, alkyl Ci^, cykloalkyl, alkyl-cykloalkyl C,.₆₎ cykloaíkenyl, heterocykloalkenyl, alkyl-heteroaryl Či_g, heterocykloalkyl, alkyl-heterocykloalkyl C1-6, aryl nebo heteroaryl, jejichž jakékoliv skupiny jsou popřípadě nahrazeny substituenty vybranými z R⁵, alkyl-R⁵ C|.(„ atyi (popřípadě substituovaný R⁵), aryl-Ci_ů alkyl-R⁵, alkyl-aryl Ck, (popřípadě substituovaný R⁵), alkylbeteroaryl Ci^ (popřípadě substituovaný Ř⁵), aryl-C2^ alkenyl-R⁷, heteroaryl (popřípadě substituovaný R⁵), hctcroaryl-Ci+ alkyl-R⁵, cykloalkyl (popřípadě substituovaný R⁵), benzofúzovaný cykloalkyl (popřípadě substituovaný R⁵), heterocykloalkyl (popřípadě substituovaný R⁵), benzo-fúzovaný heterocyklolkyl (popřípadě substituovaný R⁵), a skupin za předpokladu, že B neni benžhydryl, pokud X je SO a R¹ je H;

R⁵ je alkyl Cw, alkenyl-R⁷ C2+„ halogen, CN, NO₂, N(R⁶)2, OR⁶, COR⁶, CO2R², NOC(R⁶)2 NR⁶R⁷, S(0)o.2R⁸ nebo SO2N(R⁶)2;

·· ·»*♦ • ·

R⁶ je H, nebo skupina vybraná ze skupiny alkyl Cm, aryl, alkyl-aryl Cm, heteroaryl, alkylheteroaryl Cm, cykloalkyl, alkyl-cykloalkyl C]_g, heterocykloalkyl a alkyl-heterocykloalkyl, kde je uvedená skupina případně substituována R⁸, COR⁸, SOo.2R⁸, CO2R⁸, OR⁸, CONR²R⁸, f

NR²R⁸, halogen, CN, SO2NR²R⁸ nebo NO2, a pro každý případ N(R⁶)2 jsou skupiny R⁶ stejné nebo rozdílné nebo N(R⁶)2 je heterocykloakyl popřípadě substituovaný R⁸, COR⁸, SO«,2R⁸, CO2R⁸, OR⁸, CONR²R⁸, NR²R⁸, halogen, CN, SO2NR²R⁸ nebo NO2;

R⁷ je COR⁶, CON(R⁶)2, CO2R⁸ nebo SO2Ř⁸;

Λ

R jě alkyl Cm, aryl, alkyl-aryl Cm, heteroaryl nebo alkyl-heteroaryl Cml a

R⁹ je OR⁶, COR⁶, CO2R², CON(R⁶)2j NR⁶R⁷, S(O)0.2R⁸, SO2N(R⁶)₂, ftalimidová, sukcinimidová skupina nebo skupina

O a jejich soli, sol váty, hydráty, chráněné aminoderiváty a chráněné karboxyderiváty;

za předpokladu, že derivát hydroxamové a karboxylové kyseliny není N-hydroxamid kyseliny 3fenylsulfonyl propanové.
2. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle vzorce la

B-ŠíOjj^-CCHXCHRČÍCH^-COOR² (la), kde m a n jsou nezávisle na sobě 0 nebo 1, ale ne obě 0;

R¹ je alkyl C m (případně substituovaný R⁹),'alkyl-aryl Cm (případně substituovaný R²) nebo alkyl-heteroaryl Cm (případně substituovaný R²);

R² je H nebo alkyl Cm,

B je alkyl-aryl Cm, alkyl Cm, cykloalkyl, alkyl-heteroaryl Cm, aryl nebo heteroaryl Cg, jejichž jakákoliv skupina je případně nahrazena substituentem vybraným z R⁵, aryl (případně substituovaný R³), heteroaryl (případně substituovaný R⁵) a skupin:

*99

9 9 9 9 99 • 9

9 99 9 9 • 4 I 9 9 9

99 99

9 ·· 9

9 9 9 9

R⁵ je halo, N(R⁶)2, OR⁶, OC,.6 alkyl-R⁷, COR⁶, CO2R², NOC(R⁶)2 nebo NR⁶R⁷;

R⁶ je alkyl Cm případně substituovaný jedním nebo více atomy F nebo arylem, a pro každý případ N(R⁶)₂ jsou skupiny R⁶.stejné nebo rozdílné;

R⁷ je NOC(R⁶)₂; a

R⁹ je OR⁶, ftalimidová, sukcinimidová skupina nebo skupina

O nebo jejich soli, solváty či hydráty.
3. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle nároku I, kde

R¹ je H nebo vhodně substituovaný alkyl, alkenyl, aryl, alkyl-aryl, heteroaryl nebo alkyllicteroaryl;

B je alkyl-aryl Cm, alkyl Cm, cykloalkyl, alkyl-héteroaryl, beterocykloalkyl, aryl Cú nebo heteroaryl C₅_₆, jejichž jakékoliv skupiny jsou popřípadě nahrazeny subštitUentý vybranými z R⁵, Cm alkyl-R⁵, C₂_₆ alkenýl-R⁵, aryl (popřípadě substituovaný R⁵), aryl Cm alkyl-R⁵, aryl-Cí-e alkenyl-R⁷, hetroaryl (popřípadě substituovaný R⁵), cykloalkyl (popřípadě substituovaný R⁵), heteiocykloalkyl (popřípadě substituovaný R⁵), benzo-fúzovahý beterocykloalkyl Cs^ (popřípadě substituovaný R⁵), a skupin:

• · 449 9

449 ee eeee

9 4 4

9 4 «4* • 4 4 4 ee »9 94«
4 4 9 4

4 4 4 · «44 «4« « 4 «· 44

2^X

O

Říje alkyl C«, C_M alkenyl-R⁵, halogen, CN, NO2, N(R⁶)2, OR^fl, OCM alkyl-R⁷, COR⁶, CO2R²,

NOC(R⁶)2, NR⁶R⁷, S(0)o.2 nebo SO₂N(R⁶)₂; a

R⁶ je H, alkýl, aryl, alkyl-aryl, heteroaryl nebo alkyl-heteroaryl.

4. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle nároku 2, kde

B je alkyl-aryl C_w, alkyl C_w, cykloalkyl, alkyl-heteroarýl Ci.₆₎ aryl Cí nebo heteroaryl CYb, jejíchž jakákoliv skupina je připadne nahrazena substituentem vybraným zR⁵, aryl (případně substituovaný R⁵), heteroaryl (případně substituovaný R⁵) a skupin:

a R⁵ je halo, N(R^Ú)₂, OR\OC_m alkyl-R⁷, COR⁶, CO2R², NOC(R⁶)2 nebo NR^ŮR⁷;
5. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle nároku 1 nebo 3, kde X je S(O)o-₂.
6. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle jakéhokoliv z přédchozích nároků 1 až 5, kde

R^l je H nebo skupina (případně substituovaná R⁹) vybraná ze skupiny alkyl Ci^, alkenyl C₂+, alkyl-aryl Ci-ů, alkyl-heteroaryl Ci.₆₎ alkyl-heterocykloalkyl Ci+a alkyl-cykloalkyl Cb₆.

44 4*99 9» 9999 99 99 • · · «44 4494 • ·444 4 4 444 4 44 4

4 * 444 4 44 4444*4

44**** **

49 *94 4« ·«* 44 *4
7. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle jakéhokoliv z předchozích nároků 1 až 6, kde

B je alkyl-aryl Ci_6, alkyl Cj^. cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, alkyl-heteroaryl C _t-_G, aryl nebo heteroaryl, jejichž jakákoliv skupina je případně nahrazena substituentem vybraným Z R³, CI-6 alkyl-R³, aryl (případně substituovaný R³), aryl- Ci-calkyl-R⁵, alkybaryl Ci-6(případně substituovaný R⁵), alkyl-heteroaryl Ci-e (případně substituovaný R³), heteroaryl (případně substituovaný R³), heteroaryl-Ci-6 alkyl-R⁵, heteroaryl-Cj^, alkyl-R⁵ cykloalkyl (případně substituovaný R⁵), benzo-fúzovaný cykloalkyl (případně substituovaný R⁵), heterocykloalkyl (případně substituovaný R⁵), benzo-fúzovaný heterocykloalkyl (případně substituovaný R⁵), a Skupin:
8. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle jakéhokoliv z předchozích nároků 1 až

7, kde iVje halogen, CN, NO₂, N(R⁶)2, OR⁶, COR⁶, CO2R², CON(R⁶)2, NR^ňR⁷, S(O),,.2R\
9. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle jakéhokoliv z předchozích nároků 1 až

8, kde R⁷ je COR⁶.
10. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle jakéhokoliv z předchozích nároků 1 áž 9, kde R⁹ je OR⁶, CO2R², NOC(R⁶)2, ftalimidová, sukciniinidová skupina nebo uvedená skupina.
11. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle jakéhokoliv z předchozích nároků 1 až 1.0, kde ni je 0;

I»

B je aryl C₆ nebo heteroaryl C₅.₆ nahrazený uvedenými substituenty;

R⁵ je alkýl C_w, alkenyl C₂.₆. halo, CN, NO₂, N(R⁶)2, OR⁶, COR⁶, CO2R², CON(R⁶)₂„ NR⁶R⁷, S(O)_u.₂R⁸ nebo SO2N(R⁶)2.

** 9999 99 9999

9 9 9 9 9 9

9 · ·«· · · ·<· • · 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 999 99 999 • · » 9 • 9 9 9

9 999 999

9 ·

99 99

R⁹ je OR⁶, COR⁶, CO2R², CON(R⁶)2, NR⁶R⁷, S(O)<«R’, SO2N(R⁶)2, ftalimidová nebo sukcininiidová skupina.
12. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle jakéhokoliv nároku 1, 3 a 5 až 11, které j sou hyd roxamovou kyselinou, kde

XjeSO₂;

B je aryl nebo heteroaryl, jejichž jakákoliv skupina je případně substituována R⁵; a

R⁵je COR⁶.
13. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle jakéhokoliv nároku 1, 3 a 5 až 11, které jsou hydroxamovou kyselinou, kde

-XjeSO₂;a

B je cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykloalkenyl, hetěrocykloalkyl nebo alkyl-heterocykloalkyl Ci-6, jejichž jakákoliv skupina je případně nahrazena substituentem vybraným z R⁵, Cw alkyl-R⁵, C2_6 alkenyl-R⁵, aryl (případně substituovaný R⁵), aryl- Ci^ alkyl-R⁶, Cw alkyl-aryl (případně substituovaný R⁵), Ci-řř alkyl-heíeroaryl (případně substituovaný R⁵), aryl-C₂^ alkenyl-R⁷, heteroaryl (připadne substituovaný R⁵), hetéroaryl-C^ alkyl-R⁵, cykloalkyl (případně substituovaný R⁵), benzoťuzovaný cykloalkyl (případně substituovaný R⁵) , hetěrocykloalkyl (případně substituovaný R⁵), a benzoťuzovaný hetěrocykloalkyl (případně substituovaný R⁵) za předpokladu, že B je substituovaný cykloalkyl.
14. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 vybrané z 4-[4(inetoxykarbonyl)metoxy-3,5-dimetylfenyl]-2-metyl-l(2H)-ftalazinonu, 4-[4-(karboxy)metoxy3,5-dimetyIfenyl]-2-metyl-l(2H)-ftafazinonu a 4-[4-(hydroxyaminokarbonyI)metoxy-3,5k dimety!fenyl]-2-metyl-1 (2H)-ftalazinonu,
15, Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 vybrané z těch příkladů, které byly poprvé odhaleny v Přihlášce číslo 9707427.2.
16. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle nároku 12 nebo 13, které jsou zde doloženy piříkladěm.

·· »*94 »3 9999 33 99 ob · · « · ···· · 00· , V · ··· » fl · · * · ··· » fl « 0*00«« ♦····· ·» *· ··· 00 »00 00 00
17. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle jakéhokoliv z předchozích nároků 1 až 16 ve formě jediného enantiomerů nebo diastereomerů.

í _
18: Farmaceutický přípravek pro použití v terapii v y z n a č u j í c í se tím, zeje tvořen deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle jakéhokoliv z předchozích nároků 1 až 17 a farmaceuticky přijatelným roztokem nebo nosičem.
19. Použití derivátů hydroxamové a karboxylové kyseliny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 16 pro výrobu medikamentů pro léčbu nebo prevenci stavů souvisejících smatrixovými metaloproteinázami nebo způsobených TNF a či enzymy účastnícími se odvrhování L-selektinu, TNF receptorů nebo IL-6 receptorů.
20. Použiti podle nároku 19, kde jsou stavy vybrány z nádorových onemocnění, zánětů a zánětlivýeh chorob, tkáňové degenerace, periodontální choroby, oftálmologické choroby, dermatologických chorob, horečky, kardiovaskulárních následků, hemoragie, koagulace a odpovědi akutní fáze, kachexie, anorexie, akutní infekce, HIV infekce, šokových stavů, reakcí štěpu proti hostiteli, autoímunitních chorob, reperíuzních zranění, meningitidy, migrény a na aspirinu-nezávislé anti-trombóze.
21. Použití podle nároku 19, kde jsou stavy vybrány z nádorového růstu, ángiogeneze, invazivity a šíření nádoru, nietastazování, malígnantních ascitů a malignantních pleurálních výpotku.
22. Použití podle nároku 19, kde jsou stavy vybrány z mozkové ischémie, ischemické choroby srdeční, revmatoidní artritidy, ošteoartritidy, osteoporózy, astmatu, roztroušené sklerózy, neurodegenerace, Alzheimerovy choroby, aterosklerózy, mrtvice, vaskulitidy, Crohnovy choroby a ulcerativní kolitidy.
23. Použití podle nároku 19, kde jsou stavy vybrány z komeální ulcerace, retinopatie a hojeni ran po chirurgickém zákroku.
24. Použití podle nároku 19, kde jsou stavy vybrány zpsoriázy, atópické dermatitidy,

I chronických vředů a epidermolytické bulózy.

»» a » a a a a a a·»

5 a φ • · · a a aaa

Μ ίΐίί • · · • · · ♦· • · 9 5 • · · « * · · · aa · f a a a • a a a a »«a a«a a a « a
25. Použití podle nároku 19, kde jsou stavy vybrány z periodo ntitidy a zánětu dásní.

i i
26. Použití podle nároku 19, kde jsou stavy vybrány z rinitidy, alergické konjuktivitidy, ekzémů a analýlaxe.
27. Použití podle nároku 19, kde jsou stavy vybrány z restenózy, městnavého srdečního selhání, endometriózy, aterosklerózy a endosklerózy.
28. Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny podle jakéhokoliv nároku 1, 3, 5 až 11 a 14, kde R? není alkyl substituovaný CON(R⁶)2.