JPH11503422A - プロテアーゼを阻害するコハク酸誘導体 - Google Patents
プロテアーゼを阻害するコハク酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
ヒト免疫不全症候群（ＨＩＶ）のプロテアーゼ活性を阻害し、ヒト細胞内でＨＩＶの複製を阻害する化合物を開示する。従って、該化合物はＨＩＶ感染の治療するために示される。該化合物は、一般式１によって表され、式中、Ｘは例えば、アリールオキシカルボニル、アルカノイル又はアリールアルキルカルバモイル等の末端基を表し；Ａは存在しないか、又はアミノ酸又はアミノ酸誘導体であり；Ｒ1及びＲ2は何れも水素であるか、Ｒ1及びＲ2が一緒になってシクロヘキサンを形成し；Ｑは水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は低級アルコキシであり；Ｙは例えばアルキルアミノ、アルコキシ又は任意の置換アニリノ等の末端基である。
Description
【発明の詳細な説明】
プロテアーゼを阻害するコハク酸誘導体
発明の分野
本発明は、特定のレトロウイルスに対して活性を示す化合物、該化合物の製造
方法、その医薬調製物、及びレトロウイルスによって引き起こされる感染と戦う
ための化合物の使用方法に関する。
発明の背景
１９８３年、ヒト免疫不全ウイルスタイプ１（ＨＩＶ−１）として知られるウ
イルスが後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質として証明された（R.C.
Gallo 及びL.Montagnier，Scientific American，259 (4)，40（1988）参照）。
このウイルスは、不安を抱かせるほどの伝染病になった。更に最近、近い関係の
ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスタイプ２（ＨＩＶ−２）がＡＩＤＳの第２の原
因物質として同定された。
原因物質としてのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の同定、及びウイルスを大
量に増殖する方法の開発は、in vitroにおけるＨＩＶの複製を阻害する化合物の
発見を結果として生じた。この方法で同定された阻害剤化合物の最も重要なグル
ープは、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン(zidovudine)又は
ＡＺＴとして知られている）のジデオキシヌクレオシドのグループであり、更に
最近、２’，３’−ジデオキシイノシン（ジダノシン(didanosine)又はＤＤＩと
して知られる）が症候性ＨＩＶに感染した特定の患者を治療的に管理するために
用いられている。化合物のこのクラスは、逆転写を阻害することによりＨＩＶの
ライフサイクルを阻害することが見いだされている。この酵素はウイルスＲＮＡ
を二本鎖デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に変換し、それ自体、ＨＩＶ複製のために
欠くことのできない酵素である。更に、逆転写酵素を阻害するために、抗ＡＩＤ
Ｓ薬剤を開発するためのＨＩＶのライフサイクルの他の段階が標的として確認さ
れた。注意が増加している１つの標的は、ＨＩＶプロテアーゼとして知
られるＨＩＶがコードする酵素である。逆転写酵素様のこの酵素はPol 遺伝子に
よってコードされ、ＨＩＶの増殖に不可欠である。成熟ウイルス粒子中に見いだ
される構造遺伝子、例えばp17 及びp24 、及び酵素（それ自身を含む）、構造タ
ンパク質を遊離することがgag(p55)又はgag-pol(p160)中の特定の切断に影響を
及ぼす原因となる。従って、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤はＨＩＶのライフサイ
クルを遮断し得る。
最近の２，３年の間のＨＩＶプロテアーゼに対して与えられた増加した注意が
、酵素を遮断する試薬の発見に関する報告の増加に反映されている。例えば、An
nual Reports In Medicinal Chemistry, 29, 133(1994)のS.Thaisrivongsによる
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に関する最近の評論を参照されたい。後者の論評で言
及されるように、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のいくつかの有力なシリーズは、p1
7/p24 基質開裂部位配列を有するペプチド中のヒドロキシエチルアミン転移状態
アナログ（ＴＳＡ）の配置によって現実となった。
本明細書は、ヒドロキシエチルアミンＴＳＡをその中に有するコハク酸誘導体
を開示する。該誘導体はＨＩＶプロテアーゼの有力な阻害剤である。更に、ヒト
細胞内でＨＩＶが引き起こす細胞変性効果を阻害する能力が該化合物によって証
明された。相対的選択的作用の特性及び毒性の明らかな不足と共に、このような
特性は、試薬としてＨＩＶ感染と戦うための有用な化合物を与える。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の構造中のヒドロキシエチルアミンＴＳＡとスクシ
ニル部分の結合はユニークに見え、この構造上の特徴は、レニン(renin)阻害剤
と関係があるある特許出願、例えば、
1990年６月27日に公開されたP.Ham 及びS.A.Smith の欧州特許出願375 451,
1990年12月13日に公開されたS.A.Smith 及びP.Ham のオーストラリア特許出願
9056256 及び
1991年３月13日に公開されたS.A.Smith らの欧州特許出願416 740 からの最も
広い開示から構築することができる。
発明の要約
本発明を記述するのに使用するそれほどありふれていない用語及びシンボルの
いくつかの説明に対しては、「発明の詳細な説明」の項を参照されたい。
本発明の化合物は一般式Ｉによって表される化合物、又はその治療的に許容さ
れる酸付加塩である。
式中、ＸはＲ3ＯＣ（Ｏ）、Ｒ3Ｃ（Ｏ）又はＲ3ＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｒ3は
(i) 低級アルキル、
(ii) 低級シクロアルキル、
(iii) フェニル；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル又は低級アコ
キシで一置換されたフェニル；ハロゲン、アミノ及び低級アルキルからなる群か
ら選択された、同一又は異なる置換基で二又は三置換されたフェニル；
(iv) フェニル（低級）アルキル、又は芳香族部分がハロゲン、ヒドロキシ、
低級アルキル又は低級アルコキシで一置換されたフェニル（低級）アルキル、
(v) フェニル（低級）アルケニル、
(vi) １−ナフチル又は２−ナフチル、
(vii) Het 又はHet-（低級アルキル）であり、ここで、Het は、窒素、酸素及
び硫黄から選択される異種原子を１個又は２個含有する、５員環又は６員環の単
環式基又は９員環又は１０員環の二環式基を意味し、前記ヘテロ環式基は、置換
されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル又は低級
アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる置換基を１個又は２個有す
る；又は、
ＸはＲ3AＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ3Aは低級アルキル又はフェニル、又は
ＸはＲ3BＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ3Bはフェニル、ハロゲン又は低級アルキル
で一置換されているフェニル、又はハロゲン及び低級アルキルからなる群から選
択される同一又は異なる置換基で二置換又は三置換されているフェニル；
Ａは存在しないか、二価の基ＮＲ4ＣＨＲ5Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ4は水素又は低
級アルキルであり、Ｒ5は低級アルキル、１−カルボキシシクロブト−１−イル
、１−カルボキシシクロペント−１−イル、又はカルボキシ、カルバミル、（低
級アルコキシ）カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ又
はベンジルオキシで一置換されている低級アルキルであり；
Ｒ1は低級アルキルでありＲ2は水素であり、又はＲ1は水素でありＲ2は低級ア
ルキルであり、又はＲ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て１，２−シクロヘキサンジイルを形成する；
Ｑは水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は低級アルコキシであり；Ｙは炭素原子１
〜８個のアルキルアミノ、炭素原子１〜８個のアルコキシ、フェニルアミノ、又
はフェニル部分が低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミ
ノ又は低級アルキルアミノからなる群から選択される１個又は２個の同一又は異
なる置換基を有するフェニルアミノである。
本発明の化合物の好ましいグループは、一般式１で表される化合物、又はその
治療的に許容される酸付加塩であり、
式中、Ｘは
(i) Ｒ3ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ3は低級アルキル、低級シクロアルキル、フェ
ニル、フェニル（低級アルキル）、又はフェニル部分の４位がハロゲン、低級ア
ルキル又は低級アルコキシで置換されているフェニル（低級）アルキルであり；
(ii) Ｒ3Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ3は低級アルキル；低級シクロアルキル；フェニ
ル；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシで一置換されてい
るフェニル；塩素、フッ素、アミノ又はメチルからなる群から選択される同一又
は異なる置換基で二又は三置換されているフェニル；フェニル（低級）アルキル
；フェニル部分がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシで一
置換されているフェニル（低級）アルキル；フェニル（低級）アルケニル；１−
ナフチル；２−ナフチル；Het 、Het-CH2，又はHet-CH2CH2であり、
Het は上記で定義された通りであり；又は（フェニルアミノ）メチルであり；又
は
(iii) Ｒ3ＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｒ3は低級アルキル；低級シクロアルキル；フ
ェニル、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで一置換されているフェニ
ル；ベンジル又はフェニル部分の４位がハロゲン、低級アルキル又は低級アルコ
キシで一置換されているベンジルであり；又は
ＸはＲ3AＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ3Aは低級アルキル又はフェニルであり
、又はＸはＲ3BＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ3Bはフェニル又は２、４及び６位か
らなる群から選択される位置又は部分が低級アルキル又はハロゲンで一、二又は
三置換されているフェニルであり；
Ａはないか、二価の基ＮＲ4ＣＨＲ5Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ4は水素又はメチルで
あり、Ｒ5は上記で定義された通りであり；
Ｒ1は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチルプロピ
ル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、
４−メチルペンチル、４，４−ジメチルペンチルであり、Ｒ2は水素であり、又
はＲ1は水素でありＲ2は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１，１−
ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、３，３−ジ
メチルブチル、４−メチルペンチル又は４，４−ジメチルペンチルであり、又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１，２−シクロヘ
キサンジイルを形成する；
Ｑ及びＹは上記で定義した通りである。
化合物の更に好ましいグループは一般式１で表される化合物又はその治療的に
許容される酸付加塩であり、
Ｘは
(i) Ｒ3ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ3はイソプロピル、tert- ブチル、ベンジル又は
２−フェニルエチルであり；
(ii)Ｒ3Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ3はメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、
シクロヘキシル、フェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，
４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，３，６−トリクロロフ
ェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル
、
２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３−アミノ−２−メチ
ルフェニル、ベンジル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メトキシフェ
ニル）メチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ル、５−フェニルペンチル、２−（４−フルオロフェニル）−エチル、２−（４
−ヒドロキシフェニル）ブチル、（４−メチルフェニル）−ブチル、３−（４−
メトキシフェニル）プロピル、１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル、１
−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジニル、４−
ピリジニル、４−チアゾリル、４−イソキサゾリル、２−キノリル、３−キノリ
ル、４−キノリル、６−キノリル、８−キノリル、４−メトキシ−２−キノリル
、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、１−メチル−２
−インドリル、２，３−ジヒドロインドール−２（Ｒ又はＳ）−イル、１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノール−３（Ｒ又はＳ）−イル、２−ピリジニルメ
チル、２−モルホリノエチル、２−ピペリジノエチル、３−（４−チアゾリル）
プロピル、又は（フェニルアミノ）メチルであり、
(iii) Ｒ3ＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｒ3は低級アルキル、ベンジル、芳香族部分が
フッ素、メチル又はメトキシで一置換されているベンジルであり；又は
ＸはＲ3AＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ3Aはメチル又はフェニルであり、又は
ＸはＲ3BＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ3Bはフェニル、２−メチルフェニル、２，
４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフ
ェニル、４−クロロフェニル又は４−フルオロフェニルであり；
ＡはないかＮＲ4ＣＨＲ5Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ4は水素又はメチルであり、Ｒ5は
１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチル
プロピル、１−カルボキシシクロペント−１−イル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｒ
）−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2
、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏメチル、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ3）
Ｃ（Ｏ）Ｏベンジル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3又はＣＨ2ＣＮであり；
Ｒ1は１，１−ジメチルエチル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチ
ル、３，３−ジメチルブチル又は４，４−ジメチルペンチルでありＲ2は水素で
あり、又はＲ1は水素でありＲ2はtert- ブチル、２，２−ジメチルプロピル、１
−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル又は４，４−ジメチルペンチルであり
；Ｑは水素、ヒドロキシ又はメトキシであり；Ｙはイソプロピルアミノ、tert-
ブチルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、２−メチルプロピルアミノ、１−エ
チルプロピルアミノ、１−イソプロピル−２−メチルプロピルアミノ、１−エチ
ルブチルアミノ、１−プロピルブチルアミノ、イソプロポキシ、１−エチルプロ
ポキシ、フェニルアミノ、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒド
ロキシ、フッ素又は塩素からなる群から選択される１又は２の同一又は異なる置
換基を有するフェニルアミノである。
最も好ましいグループは式１で表されるか又はその治療的に許容される酸付加
塩であり、
Ｘはtert- ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（２−フェニル
エトキシ）カルボニル、アセチル、ベンゾイル、（２，４−ジクロロフェニル）
カルボニル、（２，３，６−トリクロロフェニル）カルボニル、（２−メチルフ
ェニル）カルボニル、（２，５−ジメチルフェニル）カルボニル、（２，６−ジ
メチルフェニル）−カルボニル、（３−アミノ−２−メチルフェニル）カルボニ
ル、フェノキシメチルカルボニル、２−キノリルカルボニル、３−キノリルカル
ボニル、４−キノリルカルボニル、６−キノリルカルボニル、８−キノリルカル
ボニル、４−メトキシ−２−キノリルカルボニル、１−イソキノリルカルボニル
、３−イソキノリルカルボニル、２−キノキサリニルカルボニル、１−メチル−
２−インドリルカルボニル、２，３−ジヒドロインドール−２（Ｒ又はＳ）−イ
ルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３（Ｒ又はＳ）−
イルカルボニル、１−オキソ−３−ピペリジノプロピル、（フェニルアミノ）メ
チルカルボニル又は（ベンジルアミノ）カルボニルであり、Ａはバリン、Ｎ−メ
チルバリン(N-MeVal)、Ｔｂｇ、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、アスパラ
ギン酸(cyPn)、アスパラギン酸(Asp)、βメチルアスパラギン酸(βMeAsp)、グル
タミン酸、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、β−メチルアスパラギン酸(
βMeAsp)(OBzl)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)又はβＣＮ−アラニン(Ala)で
あり；Ｒ1は１，１−ジメチルエチルであり；Ｒ2は水素であり；Ｑは
水素又はヒドロキシであり；Ｙは１−エチルプロピルアミノ、１−イソプロピル
−２−メチルプロピルアミノ、１−プロピルブチルアミノ、イソプロポキシ、１
−エチルプロポキシ、フェニルアミノ、（２，６−ジメチル−フェニル）アミノ
、（２，６−ジエチルフェニル）アミノ又は（２，６−ジイソプロピルフェニル
）アミノであり；Ｒ1を有する不斉炭素原子は（Ｒ）配置を有する。
本発明の化合物の他の最も好ましいグループは式１で表され、Ｘは（２−メチ
ルフェノキシ）アセチル、（２，４−ジメチルフェノキシ）アセチル、（２，６
−ジメチルフェノキシ）アセチル又は（２，４，６−トリメチルフェノキシ）ア
セチルであり、Ａはなく、Ｒ1は１，１−ジメチルエチルであり、Ｒ2は水素であ
り、Ｑは水素又はヒドロキシであり、Ｙは最後の例で定義された通りであり、Ｒ1
を有する不斉炭素原子は（Ｒ）配置を有する。
好ましい化合物の更に特定のグループは式１で表され、Ｘはベンジルオキシカ
ルボニル、２−キノリルカルボニル又は２−キノキサリニルカルボニルであり、
Ａはバリン、Tbg 、アスパラギン又はスレオニンであり、Ｒ1は１，１−ジメチ
ルエチルであり、Ｒ2は水素であり、Ｑは水素又はヒドロキシであり、Ｙは１−
エチルプロピルアミノ又は（２，６−ジメチルフェニル）アミノであり、Ｒ1を
有する不斉炭素原子は（Ｒ）配置を有する。
好ましくは、Ａが基ＮＲ4ＣＨＲ5Ｃ（Ｏ）である式１の化合物に関して、Ｒ5
を有する不斉炭素原子は（Ｓ）配置である。
本発明の範囲内において、ヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するための一般式１
の化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩、及び薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物が含まれる。
また、本発明の範囲は、式１の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を
有効量投与することを含む、ヒトにおけるＨＩＶ感染の治療方法を含む。
また、本発明の範囲は、抗−ＨＩＶに有効な量の式１の化合物又はその薬学的
に許容される酸付加塩でヒト細胞を処理することを含む、ＨＩＶ病原に対して上
記細胞を保護するための方法を含む。
式１の化合物の製造方法についても以下に詳述する。
発明の詳細な説明
一般
一般に、アミノ酸及び保護基を示すために本明細書で用いられる略語は、生化
学命名のIUPAC-IUB 委員会の推薦に基づく。European Journal of Biochemistry
138，９(1984)を参照されたい。例えば、Val 、Ile 、Leu 、Asp 、Glu 、Asn
、Gln 、Ser 及びThr は、それぞれ、Ｌ−バリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイ
シン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−グルタ
ミン、Ｌ−セリン及びＬスレオニン残基を表す。
アミノ酸に関する「残基」なる用語は、対応するアミノ酸からカルボキシル基
のヒドロキシ及びα−アミノ基の水素を１個取り除くことによって由来する基を
意味するものとする。
本明細書において単独又は基との組み合わせで用いられる「低級アルキル」な
る用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子を
含む分岐鎖アルキル基を意味するものとし、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１
−エチルプロピル及び１，１−ジメチルエチル（tert- ブチルとしても知られて
いる）を含む。
本明細書において単独又は基との組み合わせで用いられる「低級シクロアルキ
ル」なる用語は、３〜６個の炭素原子を含む環状炭化水素基を意味するものとし
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
本明細書において用いられる「低級アルコキシ」なる用語は、１〜６個の炭素
原子を含む直鎖アルコキシ基及び３〜４個の炭素原子を含む分岐鎖アルコキシ基
を意味するものとし、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキソキシ、１−メチ
ルエトキシ、ブトキシ及び１，１−ジメチルエトキシを含む。後者の基は、一般
にtert- ブチルオキシとして知られている。「（１−８Ｃ）アルコキシ」なる用
語は、１〜８個の炭素原子を含むアルコキシ基を意味するものとし、例えば、メ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、１−エチルプロポキシ及び１−プロピル
ブトキシを含む。
本明細書において用いられる「アミノ」なる用語は一般式−ＮＨ2の基を意味
するものとする。本明細書において用いられる「低級アルキルアミノ」なる用語
は、１〜６個の炭素原子を含むアルキルアミノ基を意味するものとし、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メチルエチルアミノ及び２−メチル
ブチルアミノを含む。本明細書において用いられる「（１−８Ｃ）アルキルアミ
ノ」なる用語は、１〜８個の炭素原子を含むアルキルアミノ基を意味するものと
し、例えば、メチルアミノ、プロピルアミノ、１−エチルプロピルアミノ及び１
−プロピルブチルアミノを含む。
本明細書において用いられる「ハロゲン(halo)」なる用語は、臭素、塩素、フ
ッ素及びヨウ素から選択されるハロゲン基を意味するものとする。
「１，２−シクロヘキサンジイル」なる用語は、基の隣接している炭素原子か
ら２個の水素原子を除去することにより生ずる二価のシクロヘキサン基を意味す
るものとする。本発明の実施例においては、２個の炭素原子がＲ1及びＲ2を有し
ているものである。
本発明において用いられる「Het 」なる用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択
される異種原子を含む、５員環又は６員環の単環式基、又は９員環又は１０員環
の二環式基は、１又は２個の置換基を有する飽和又は不飽和ヘテロ環式基から水
素原子を除去して得られる一価の基を意味するものとする。任意には、ヘテロ環
式基は１又は２個の、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ
又は低級アルキルアミノ等の置換基を有していてもよい。適当なヘテロ環式基、
及び任意の置換ヘテロ環式基は、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジ
ン、ピロール、１Ｈ−イミダゾール、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、ピラゾ
ール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、２−
メチルチアゾール、２−アミノチアゾール、２−（メチルアミノ）チアゾール、
ピペリジン、１，４−ジオキサン、４−モルホリン、ピリジン、ピリミジン、２
，４−ジメチルピリミジン、インドール、１−メチルインドール、２，３−ジヒ
ドロインドール、キノリン、４−メトキシキノリン、イソキノリン、キノキサリ
ン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを含む。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」なる用語は、非毒性
であり、一般に成分に対して逆の作用をしない、活性成分に対して不活性な賦形
剤を意味するものとする。
本明細書において用いられる「有効量」なる用語は、in vivo においてＨＩＶ
に対して効果的であるのに十分な本発明の予定された量を意味するものとする。
本発明において用いられる他の記号：
製法
式１の化合物は、４又は５個の構造単位又は断片から構成される。２つの末端
単位は、アシル残基（Ｎ末端）と、アルキルアミノ、アルコキシ又はアリールア
ミノ残基の何れか（Ｃ末端）とである。中央の単位は、存在するか又はしないア
ミノ酸又はアミノ酸から誘導される残基（一般式１の残基Ａを参照）、及び２つ
の非ペプチド性断片（１，３（Ｓ）−ジアミノ−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタ
ノール残基及びスクシニル残基）である。
断片は、アミド結合によって、又はＣ末端がアルコキシ基である場合には、エ
ステル結合によって結合している。事実上この特徴によって、適当な断片の段階
的なカップリングを含むペプチド合成において通常に用いられている方法で適宜
調製することができる。このような方法は、一般的な教科書、例えば、"Annual
Reports In Organic Synthesis - 1990"，K.turnbullら編，Academic Press，In
c.，San Diego，CA，USA，1990（及びそれに先立つ年報），"Vogel's Textbook
Of Practical Organic Chemistry"，B．S．Furnissら編，Longman Group Limite
d，Essex，UK，1986，及び"The Peptides: Analysis，Synthesis，Biology"，E.
Grass ら編，Academic Press，New York，NY，USA，1979-1987，Volumes １〜９
等に記載されている。
従って、一般に、式１の化合物は、適当な断片、即ち存在するか又はしないア
ミノ酸又はアミノ酸残基誘導体、及び化合物の非ペプチド性断片（Ｎ末端アシル
及びＣ末端アミノ又はオキシ残基を含む）の逐次段階的なカップリングを含む方
法によって調製することができ、もし必要であれば競争反応部位を除去するため
に適当に保護され、もし存在するのであれば式１の化合物を得るための段階的カ
ップリングの完了後、保護基を除去する。
前述した方法の一般的な特徴は、適当な保護基を用いた多種のアミノ酸又はア
ミノ酸誘導体残基（又は、必要であれば非ペプチド性断片）の反応側鎖基の保護
であり、上記保護基は最終的に保護基が除去されるまで、反応部位で化学反応が
起こらないようにする。上記断片の遊離のカルボキシ基が第二の断片の遊離のα
−アミノ基とカップリングする間、α−アミノ保護基による断片のα−アミノ基
の保護も一般的である。α−アミノ保護基は、α−アミノ基のところで生じると
いう次のカップリング工程を許容するために選択的に除去することができるもの
である。
反応物質の遊離のカルボキシ基と、他の反応物質の遊離のアミノ基との脱水カ
ップリングを促進するためのカップリング剤の使用が知られており、例えば、前
述した"The Peptides:Analysis，Synthesis，Biology"，Volumes 1〜8 を参照さ
れたい。適当なカップリング剤の例は、１，１’−カルボニルジイミダゾール又
はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。他の例は、Ｎ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−エチル−Ｎ’−〔（３−ジメチルアミノ
）プロピル〕カルボジイミドの存在下の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであ
る。非常に実用的で有用なカップリング剤は、商業的に入手できる（ベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート単独、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で
の使用である。他の非常に実用的で有用なカップリング剤は、商業的に入手で
きる２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
カップリング剤を不活性溶媒、例えば２塩化メチレン、アセトニトリル又はジ
メチルホルムアミド中で処理する。過剰量の有機アミン、例えば、ジイソプロピ
ルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンを反応混合物にｐＨを約８に維持する
ように加える。反応温度は、通常、−２０℃〜約３０℃であり、反応時間は２〜
１８時間である。
反応を、下記反応図に説明し、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びＹは上記に定義し
た通りであり、ＰＧはアミノ保護基（例えばBoc 又はＺ）を表す。
一２の必要な出発物質は、３（Ｓ）−（ジベンジルアミノ）−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタンニトリルの水素化アルミニウムリチウム還元によっ
て製造される。前者の化合物は、M.T.Reetz らのTetrahedron Lett.，29，3295(
1988)に既に開示されている。
式３の出発物質は、公知の出発物質から公知の方法によって製造することがで
きる。例えば、適当な置換コハク酸無水物（化合物３のスクシナモイル部分に相
当する）と適当なアミン又はアルコール（化合物３のＹ部分に相当する）との低
温（−４０〜２０℃）でのピリジン溶液中における反応は、容易に所望のスクシ
ナモイル誘導体又は式３のコハク酸モノエステルを提供する。光学的に純粋な置
換コハク酸無水物の製造方法は、T.Polonaki，らのJ.Chem.Soc．Perkin Trans．
I，629(1988)に記載されている。コハク酸無水物の他の製造方法については、Co
mprehensive Organic Chemistry，D．Barton及びW.D.Ollis 編，Pergamon Press
,Oxford，UK，1979，vol．2，pp．661-694 を参照されたい。また、前述の適当
なアミン又はアルコール（フェノールを含む）は商業的に入手できるか、標準方
法で製造することができる。例えば、Comprehensive Organic Chemistry, ibid
，Vol．1，pp．579-662及びVol．2，pp．1-184 を参照されたい。
Het を含んでいるものを含む、アシル部分（即ち、式１のＸ基）についての適
当な必須の酸性出発物質は良く知られているか、公知の方法で製造することがで
きる。例えば、Comprehensive Organic Chemistry，ibid，Vol．2，pp．593-622
を参照されたい。
本発明の式１の化合物は、治療的に許容される酸付加塩の形態で得られる。こ
の様な塩の例は、タンニン酸又はカルボキシメチルセルロース等の重合体酸だけ
でなく、酢酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸又は
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸等のハロゲン
化水素酸等の無機酸との塩である。望むなら、特定の酸付加塩は、R.A.Boissonn
asらのHelv．Chim．Acta，43，1849(1960)に記載された方法で適当なイオン交換
樹脂と処理することにより、例えば非毒性の薬学的に許容される塩である他の酸
付加塩に変換される。
一般に、式１のペプチドの治療的に許容される塩はペプチド自身と生物学的に
全く同等であり、本発明の範囲に含まれる。
生物学的側面
式１の化合物、又はその治療的に許容される塩のＨＩＶプロテアーゼ阻害特性
及びＨＩＶ病原に対する保護効果は、生物化学的、微生物学的及び生物学的手段
によって証明することができる。
式１の化合物、又はその治療的に許容される塩のＨＩＶプロテアーゼ阻害特性
を証明するための特に有用な手段は、「組換えＨＩＶプロテアーゼＨＰＬＣ検定
」である。この方法は、ＨＩＶポリプロテインの公知のＨＩＶプロテアーゼ切断
部位を含むアミノ酸配列を有するデカププチド（基質）のＨＩＶプロテアーゼに
よる酵素的切断を阻害することの試験化合物の能力に基づく。H.G.Krausslichら
，Proc.Natl.Acad.Sci．USA，86，807（1989）を参照されたい。式１の例となる
化合物について得られた結果を伴うこの検定の詳細が、後述する実施例において
詳述される。
式１の化合物、又はその治療的に許容される塩のＨＩＶ感染に対する細胞を保
護する能力は、ヒトＴ４細胞系内でのＨＩＶの細胞変性における試験化合物の阻
害活性を評価するための微生物学的方法によって証明することができる。このよ
うな方法の典型は、S.Harada及びN.YamamotoのJpn.J.Cancer Res(Gann)，76，43
2(1985)及びS.HaradaらのScience，229，563(1985)に記載されたものである。後
者の方法に基づく検定は、後述する実施例に記載されている。
ヒトにおけるＨＩＶ感染と戦うために本発明の化合物又はその治療的に許容さ
れる塩を用いる時、ペプチドは１又はそれ以上の薬学的に許容される担体を含む
媒体中で、経口、局所又は非経口的に投与され、担体割合は、化合物の溶解性及
び性質、投与経路及び生物学的プラクティスの選択により決定される。経口投与
としては、化合物又はその治療的に許容される塩は、それぞれ薬学的に許容され
る担体中に活性成分を予定量、５〜１５０ｍｇの範囲で含むカプセル又は錠剤等
の単位投与形態で処方される。局所投与としては、活性薬剤を０.０１〜２％、
好ましくは０.０５〜１％含む薬学的に許容される媒体中で処方される。このよ
うな処方は、クリーム、ローション、舌下投与の形態で処方され、又は好ましく
は経皮パッチ又は頬パッチである。非経口投与としては、式１の化合物は、薬学
的に許容される媒体又は担体を含む組成物として、静脈、皮下又は筋内投与で投
与さ
れる。注射による投与としては、無菌水性媒体中の水溶液中の化合物を用いるこ
とが好ましく、媒体はバッファー又は保存剤等の他の溶剤を含んでいてもよく、
溶液を等張にするための薬学的に許容される塩又はグルコースを十分量含んでも
よい。
上記処方のための適当な媒体又は担体は、標準の薬学のテキスト、例えば"Rem
ington's Pharmaceutical Sciences"，18th ed.，Mack Publishing Company，Ea
ston，Penn.，1990に見られる。
化合物の投与量は、投与形態及び特に選択した活性薬剤によって変化するだろ
う。更に、投与量は、特に治療に置かれる宿主によって変化するだろう。一般に
、治療はペプチドの最適投与量より実質的に低い投与量で開始する。従って、投
与量は、環境下における最適な効果に到達するまで小さい増加によって増加する
。一般に、化合物は、有害又は有毒な副作用を起こさないで抗ウイルスの効果的
な結果を提供する濃度で投与するのが最も好ましい。
経口投与としては、化合物又はその治療的に許容される塩は、０.５〜１５ｍ
ｇ／体重ｋｇ／日投与され、好ましくは０.５〜５ｍｇ／ｋｇ投与される。全身
の投与に関しては、前述した変化が生ずるが、一般式１の化合物は１μｇ〜１０
０μｇ／ｋｇ／日の濃度で投与される。
上記に開示した処方はＨＩＶ感染の治療に対して効果的かつ比較的安全な薬物
であるが、有益な結果を得るために、他の抗ウイルス薬物又は薬剤と上記処方を
同時に投与する可能性は排除されない。このような他の抗ウイルス薬物又は薬剤
は、可溶性ＣＤ４、ジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ネビラ
ピン(nevirapine)、セキナビル(sequinavir)、２’，３’−ジデオキシシチジン
、トリソジウムホスホノホルメート(trisodium phosphonoformate)、リババリン
(ribavarin)、アシクロビア(acyclovir)又は抗ウイルスインターフェロン（例え
ば、α−インターフェロン又はインターロイキン−２）を含む。
以下の実施例は、本発明を更に説明する。溶液の百分率又は比は、特に断らな
い限り容量対容量の関係を表す。温度は、摂氏を意味する。核磁気共鳴（ＮＭＲ
）は、Bruker 200MHz 又は400MHzスペクトロメーターで記録した（４００ＭＨｚ
のスペクトルは、スペクトルの序文でそういうものとして知られている）。ＭＮ
Ｒ
スペクトルの化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランに対するppm
として報告される。本明細書で用いられる略語又は記号は、以下のものを含む。
Boc:tert- ブチルオキシカルボニル；tert-Bu :tert- ブチル；Bzl ：ベンジル
；DMF:ジメチルホルムアミド；HEPES:Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ
’−２−エタンスルホン酸；Et: エチル；Et2O: ジエチルエーテル；EtOAc:酢酸
エチル；HPLC: 高速液体クロマトグラフィー；Me: メチル；MeOH: メタノール；
Ph:フェニル；PhO:フェノキシ；Pr: プロピル；TBTU: ２−（１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフ
ルオロボレート；TFA:トリフルオロ酢酸；Ｚ：ベンジルオキシカルボニル。
実施例１
４−〔（１−エチルプロピル）アミノ〕−２（Ｒ）−tert−ブチル−４−オキ
ソブタン酸
２（Ｒ）−tertのブチルジヒドロ−２，５−フランジオン（１０.０ｇ，６４m
mol；T.Polonski，J.Chem.Soc.Perkin Trans．I，629(1988)に記載された）のピ
リジン溶液（２３０ｍｌ）を−４０℃に冷却した。１−エチルプロピルアミン（
６.７ｇ，７７mmol）のピリジン（２０ｍｌ）溶液を２０分以上かけて上記冷却
した溶液に滴下した。反応混合液を室温（１０〜２２℃）まで温め、３.５日間
攪拌した。減圧下に揮発成分を除去し、油状残留物を得、酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）に溶解し１０％クエン酸水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出し有
機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去し
、半固体物質を得、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で共沸蒸留(coevaporation
し、白色固体を得た（１５.４ｇ、収率９９％）。融点: 104-108 ℃、〔α〕24 D
-3.2°(c = 1，MeOH)．〔α〕24 Hg365 -22.2°(c = 1，MeOH)．1H NMR（CDCl3,
400 MHz）δ0.86(t，J = 7.6 Hz，3H)，0.88(t，J = 7.3 Hz，3H)，1.02(s, 9H
)，1.35(m，J = 7.0 Hz，2H)，1.51(m，J = 7.0 Hz，2H)，2.40(dd，J = 14.5，
3.3 Hz，1H)，2.53(dd，J = 14.3，11.4 Hz，1H)，2.78(dd，J = 11.3, 3.3 Hz
，1H)，3.75(m，1H)，5.37(d，J = 8.9 Hz，1H).FAB-MS(m/z): 243(M+H)+。
実施例２
１−アミノ−３（Ｓ）−（ジベンジルアミノ）−４−フェニル−２（Ｒ）−ブ
タノール
M.T.Reetz ら，Tetrahedron Lett., 29 ，3295（1988）に記載された３（Ｓ）
−（ジベンジルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリル
（５０.８２ｇ，１４３mmol）の無水ジエチルエーテル溶液（２５０ｍｌ）を、
冷却したLiAlH4（８.１０ｇ，２１３mmol）と無水ジエチルエーテル（５００ml
）との混合物に加えた。混合物を、４.５時間攪拌しながら室温まで温めた。混
合物を再び０°に冷却した。酢酸エチル（１００ml）を１５分かけてゆっくりと
加えた。攪拌を０°で１５分続けた。２Ｎ NaOHの冷却した（０°）溶液（２５
０ml）を反応混合物に滴下して加え、白色の懸濁液／乳濁液を得た。濁った有機
層上清を分離し、懸濁液／乳濁液の残留物を４５μｍのフィルターに通した。ろ
液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を一緒にして最初の有機層に加えた。NaCl/Na2
SO4で乾燥した後、溶液を約１００mlの容量の濃縮し、５°に１８時間放置した
。沈殿した物質を分離し、ヘキサン（３００ml）で砕き、ろ過で集め減圧下に乾
燥し標題の化合物を白色固体で得た（３４ｇ，収率６６％）。融点: 72-76 °〔
α〕24 D -1.9 °(c = 1，MeOH).〔α〕24 HG365 -24.0°(c = 1，MeOH)．1H NMR
（CDCl3，400 MHz）δ2.68(dd，J = 12.6，7.6，7.2 Hz，1H)，2.81（dd，J = 1
2.6，3.8，3.5 Hz，1H)，2.86-3.00(m，2H)，3.08(dd，J = 14.1，7.6，7.3 Hz
，1H)，3.59(d，J = 13.7 Hz，2H)，3.69(m，1H)，3.71(d，J = 13.7 Hz，2H)，
7.16-7.35(m，15H)． FAB-MS(m/z): 361(M+H)+。
実施例３
Ｎ4−［３（Ｓ）−（ジベンジルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル］−Ｎ1−（１−エチルプロピル）−３（Ｒ）−tert−ブチルブタン
アミド
実施例２に記載した１−アミノ−３（Ｓ）−（ジベンジルアミノ）−４−フェ
ニル−２（Ｒ）−ブタノール（５.００ｇ，１３.９mmol）の溶液、実施例１に記
載
した４−（１−エチルプロピルアミノ）−２（Ｒ）−tert−ブチル−４−オキソ
ブタン酸（３.７０ｇ，１５.２mmol）、TBTU（５.３０ｇ，１６.５mmol）及びＮ
−メチルモルホリン（６ｍｌ，５４.５mmol）のアセトニトリル溶液（６０ml）
を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル
に溶解した。溶液を１Ｎアンモニア水（４×）及び食塩水（２×）で洗浄した。
脱色した炭及びNa2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下除去した。残留物を、溶出液
として8:2（ヘキサン／酢酸エチル(8:2)、続いてヘキサン／酢酸エチル(1:1)を
用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を一緒にした
後溶媒を除去し、得られた黄色の残留物をヘキサンで砕き、減圧下に乾燥し標題
の化合物を白色固体で得た（４.４３ｇ，収率５５％）。融点: 110-112 °〔α
〕24 D +6°（c = 1，MeOH)．1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ0.82(s，9H)，0.86(t
，J = 7.3 Hz，3H)，0.88(t，J = 7.3 Hz，3H)，1.23-1.38(m，2H)，1.43-1.58(
m, 2H)，1.95(dd，J = 11.6，3.2，2.9 Hz，1H)，2.26(dd，J = 13.7，2.9 Hz，
1H)，2.40(dd，J = 13.4，11.8 Hz，1H)，2.93(m，1H)，3.02(m，1H)，3.18(dd
，J = 14.0，4.1 Hz，1H)，3.33(dt，J = 14.6，4.7 Hz，1H)，3.42(d，J = 13.
4 Hz，2H)，3.58(broad s，1H)，3.70(d，J = 13.4 Hz，2H)，3.70-3.81(m，3H)
，5.00(broad t，J = 5.5 Hz，1H)，5.20(d，J = 9.2 Hz，1H)，7.15(d，J = 7.
0 Hz，3H)，7.20-7.37(m，12H)． FAB-MS(m/z): 586(M+H)+。
実施例４
Ｎ4−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｎ1−（１−エチルプロピル）−３（Ｒ）−tert−ブチルブタンジアミド
実施例３の標題の化合物（６.４３ｇ，１０.９７mmol）をメタノール（１００
ml）に溶解した。２０％Pd(OH)2/C（２００mg）及び氷酢酸（５ｍｌ）を溶液に
加えた。混合液をH2雰囲気中で１.５時間攪拌した。その後、混合液を４５μｍ
の膜でろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を
Na2CO3の飽和水溶液（３×２０ml）及び食塩水（２×）で連続的に洗浄し、Na2S
O4で乾燥し濃縮して固体を得た。固体をジエチルエーテルで砕き、表題の化合物
を白色粉末で得た（３.５３ｇ，収率７９％）。融点 155-158 °〔α〕24 D -14
.0 °(c
= 1，MeOH)．1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ0.85(t，J = 7.3 Hz，3H)，0.87（t, J
= 7.3 Hz，3H)，1.01(s，9H)，1.26-1.41(m，2H)，1.41-1.58(m，2H)，2.36(dd
，J = 13.8，2.9，2.6 Hz，1H)，2.43-2.50(m，2H)，2.60(dd，J = 13.8，11.4
Hz，1H)，2.98-3.09(m，2H)，3.15(m，1H)，3.52-3.60(m，2H)，3.72(m，1H)，5
.40(d，J = 8.9 Hz，1H)，6.50(broad t，J = 5.4 Hz，1H)，7.18-7.33(m，5H)
． FAB-MS(m/z): 406(M+H)+。
実施例５
Ｎ1−（１−エチルプロピル）−Ｎ4−｛３（Ｓ）−｛［Ｎ−（２−キノリルカ
ルボニル）スレオニル］アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
｝−３（Ｒ）−tert−ブチルブタンジアミド
a) Ｎ1−（１−エチルプロピル）−Ｎ4−｛３（Ｓ）−｛［Ｎ−（tert−ブチ
ルオキシカルボニル）スレオニル］アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル｝−３（Ｒ）−tert−ブチルブタンジアミド：
Ｎ−Boc-Thr-OH（０.６５ｇ，２.９６mmol）及び実施例４の表題の化合物（１
.０９ｇ，２.６９mmol）を、DMF（２５ml）中のTBTU（０.９５ｇ，２.９６mmol
）及びＮ−メチルモルホリン（０.９０ml，８.１８mmol）でカップリングした。
３時間後、溶液を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を１
Ｎアンモニア水溶液及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮し半固
形物を得た。５％メタノールを含む酢酸エチル溶液を溶出液として用いたフラッ
シュクロマトグラフィーによる精製により、所望の化合物を白色固体として得た
（１.４３ｇ，収率８８％）。この白色固体を、更なる精製なしで、以下の工程
に用いた。
b) Ｎ1−（１−エチルプロピル）−Ｎ4−｛３（Ｓ）−［（スレオニル）アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−３（Ｒ）−tert−ブチル
ブタンジアミド：
本実施例の(a)の項の生成物（１.４３ｇ，２.３５mmol）をTFA/CH2Cl2（3:7,
１００ml）に溶解した。溶液を室温で２０分間攪拌した。揮発成分を減圧下に除
去して所望の化合物を固体として得た（１.６５ｇ）。該固体を以下の工程に用
いた。
c)本実施例の表題の化合物：
(b)の項の粗生成物（１.６５ｇ）及び２−キノリルカルボン酸（０.４５ｇ，
２.６０mmol）を、DMF（２５ml）中のTBTU（０.８３ｇ，２.５８mmol）及びＮ−
メチルモルホリン（１.３ml，１１.８mmol）を用いてカップリングした。室温で
４時間後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を１Ｎ
アンモニア水溶液及び食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下に
除去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール(70:25:5)を用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を逆相ＨＰＬＣ（移
動相としてTFA の０.０６％アセトニトリル溶液／０.０６％TFA 水溶液を使用）
により更に精製し、本実施例の表題の化合物を白色固体として得た（凍結乾燥後
、０.９７ｇ，収率６２％）。融点 110-125 °〔α〕24 D +21.4 °(c = 1，MeO
H)．1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 0.83(t，J = 7.6 Hz，3H)，0.86(t，J = 7.6 Hz
，3H)，1.05(s，9H)，1.20(d，J = 6.4 Hz，3H)，1.24-1.38(m，2H)，1.4-1.57(
m，2H)，2.43(d，J = 11.5 Hz，1H)，2.55-2.73(m，3H)，3.11(dd，J = 13.3，4
.5 Hz，1H)，3.20(m，1H)，3.63(m，1H)，3.70(m，2H)，4.27(m，1H)，4.4-4.7(
m，4H)，5.65(d，J = 8.9 Hz，1H)，6.83(q，J = 7.3 Hz，1H)，6.87-6.98(m，3
H)，7.01(t，J = 5.9 Hz，1H)，7.08(d，J = 7.0 Hz，2H)，7.66(dt，J = 7.0，
1.0 Hz，1H)，7.82(dt，J = 8.3，1.3 Hz，1H)，7.92 (d，J = 8.0 Hz，1H)，8.
19(d，J = 8.6 Hz，1H)，8.25(d，J = 8.6 Hz，1H)，8.36(d，J = 8.6 Hz，1H)
，8.85(d，J = 8.3 Hz，1H)． FAB-MS(m/z): 662(M+H)+，684（M+Na）+。
実施例６
Ｎ1−（１−エチルプロピル）−Ｎ4−｛３（Ｓ）−｛｛２，６−ジメチルフェ
ノキシ）アセチル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−
３（Ｒ）−tert−ブチルブタンジアミドの調製
実施例４の表題の化合物（０.０２０ｇ，０.０４９mmol）、（２，６−ジメチ
ルフェノキシ）酢酸（０.０１ｇ，０.０５３mmol）及びTBTU（０.０２０ｇ，０.
０６mmol）をDMF（１.５ml）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（１００μｌ，
０.９mmol）を溶液に加えた。反応混合液を室温で２.５時間攪拌し、次いで１Ｎ
NH4OH水
溶液を加えることにより急冷した。混合液を、０.０６％TFA 水溶液−０.０６％
TFA アセトニトリル溶液のグラジエントを用いたC-18逆相カラム上でＨＰＬＣに
直接かけた。適当な分画を一緒にし、凍結乾燥後、表題の化合物を非晶質固体と
して得た（０.０１２ｇ）。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 0.86(t，J = 7.3 Hz，3H
), 0.88(t，J = 7.3 Hz，3H)，1.09(s，9H)，1.25-1.4(m，2H)，1.44-1.58(m, 2
H)，2.12(s，6H)，2.41(d，J = 10.8 Hz，1H)，2.59(m，1H)，2.89(dd，J = 14.
3，8.9 Hz，1H)，3.04(dt，J = 14.0，4.8 Hz，1H)，3.27(dd，J = 14.3，3.8 H
z，1H)，3.66(m，1H)，3.73(m，1H)，3.87(ddd，J = 17.2，7.0，2.6 Hz，1H)，
4.08(d，J = 15.0 Hz，1H)，4.22(d，J = 15.0 Hz，1H)，4.32(dq，J = 8.4，5.
1 Hz，1H)，5.45(d，J = 9.5 Hz，1H)，6.88(d，J = 8.6 Hz，1H)，6.93-7.02(m
，3H)，7.2-7.32(m，5H)．FAB-MS(m/z): 568(M + H)+，590（M + Na）+。
本実施例で用いた（２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸は、以下のように調製
した。２，６−ジメチルフェノール（５００ｇ，４.０９mol）、エチルブロモア
セテート（４８０ml，４.３０mol)及び無水K2CO3（６９０ｇ，５.０mol）をアセ
トン（２リットル）中に懸濁し、混合液を室温で５６時間攪拌し、次いで還流さ
せて２４時間加熱した。１Ｎ NaOH（１リットル）を加え、加熱を更に４時間続
けた。その後、固体のNaOH（１５０ｇ，３.７５mol）を加え、加熱を更に４８時
間続けた。室温まで冷却した後、アセトンを減圧下に除去した。残留物を濃塩酸
でｐＨ１に調整した。得られた黄褐色の沈殿を集め、水で洗浄し、空気乾燥しイ
ソプロパノールで結晶化し、４８０ｇの物質を得た。後者の物質を酢酸エチルか
ら再結晶することにより精製し、（２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸を白色針
状結晶として得た（３８６ｇ，収率５２％）。融点 137.5-13° 1H NMR(CDCl3
)δ 2.30(s，6H)，4.50(s，2H)，7.0(m，3H)，10.35(broad s，1H)．MS(CI/イソ
オクタン)m/z: 181(M+1).比較できる純度の生成物（７３.７ｇ）の第二の生産物
が、母液を濃縮することにより得られた。生成物の全収量は４５９.７ｇ（収率
６２％）であった。
後者の方法に従い、出発物質として２，６−ジメチルフェノールを適当なフェ
ノールに置換することにより、他のフェノキシ酢酸誘導体を得ることができる。
例えば、２，４−ジメチルフェノールは（２，４−ジメチルフェノキシ）酢酸を
与える。
実施例１〜６の方法に従い、適当な中間体を用いることにより、以下の実施例
の表に例示する、一般式１の化合物の他の例を得ることができる。
実施例７
以下の表１〜８は、1991年８月28日に公開された、P.C.Anderson，S.Rakhit及
びC.Yoakimの欧州特許出願443 560 に記載された組換えＨＩＶプロテアーゼＨＰ
ＬＣ検定による試験をした場合の式１の例示された化合物について得られた結果
を挙げる。この検定により得られた検定は、IC50として報告されて、ＨＩＶプロ
テアーゼの５０％阻害を生ずる試験化合物の濃度を表す。
更に、表１〜８は、既に上述したHaradaらによって開示された細胞培養検定を
基礎とする、後述するプロトコールに従った抗ウイルス（抗−ＨＩＶ）について
検定した時の式１の例示された化合物について得られた結果を挙げる。ＨＩＶが
細胞内で迅速に複製するので、形質転換細胞が用いられた。
細胞培養検定
1. 試験化合物を、５mg/ml の濃度になるようにジメチルスルホキシドに溶解
した。得られた溶液は、使用するまで４°に保存することができる。
2. 得られた溶液をPRMI 1640（Gibco Laboratories，St．Lawrence，MA，USA
)で４倍（４×）希釈し、試験するための最終濃度にした。いったんPRMI 1640で
希釈すると、溶液は４時間以内に細胞培養検定に用いた。
3. 後者の溶液（５０μｌ）を９６穴の平底マイクロタイタープレートに３つ
づつ加えた。また、PRMI（５０μｌ）をコントロールウエルに加えた。
4. C8166 細胞（５×１０4）、１０％加熱不活性牛胎児血清（ＦＣＳ）、１
２.５μｌ／ｍｌゲンタマイシンを含むHEPEAバッファー入りRPMI 1640 （ｐＨ＝
７.２）（完全培地）（５０μｌ）を全てのウエルに加えた。
5. １００μｌの完全培地に含まれる５０倍のH9/HTLC-IIIBストック（５０％
ＦＣＳ中に細胞培養上清として液体窒素中に保存）のTCID50を全てのウエルに加
えた。ウイルスストックの感染力価は、C8166 細胞におけるエンドポイント希釈
によって前もって決定しておいた。ストックの力価は、−１９３°で保存した時
６〜１２ヶ月間安定である。
6. 次いで、マイクロタイタープレートを、３７°、５％ＣＯ2の湿らせたイ
ンキュベエーターの水平な棚に７２時間おいた。
7. 次いで、プレートを除去し、融合細胞(syncytia)の中心を低位相差光顕微
鏡でカウントした。どのような融合細胞の形成の証拠を示す各々の細胞のクラス
ターが、融合細胞の１つのセンターと見られる。コントロールウエルは、ウエル
当たり２５〜７５の融合細胞のセンターを有する。
8. 融合細胞形成の阻害の割合は、以下の式によって計算される。
阻害の割合＝
100×(コントロールウエル 中の融合細胞の中心)−(試験ウエル 中の融合細胞の中心)
コントロールウエル 中の融合細胞の中心
細胞融合形成の５０％阻害を生ずる試験化合物の濃度、即ちEC50は、希釈溶液
の連続的な３段階の希釈及び試験化合物の種々の濃度に対する細胞融合形成の阻
害割合をグラフにプロットする技術を用いて決定する。
下記の表において、検定結果が、見出しのIC50（ｎＭ）の下における前述した
組換えＨＩＶプロテアーゼＨＰＬＣ検定及び見出しのEC50（ｎＭ）の下における
細胞培養検定からの例示された化合物について挙げられる。表に挙げられた化合
物のいくつかについて、EC50は決定されていない（ＮＤ）ことに注意されたい。
更に、他の化合物は以下の通りである。：
Ｎ1−（１−エチルプロピル）−Ｎ4−｛３（Ｓ）−｛｛（２，５−ジメチルフ
ェニル）カルボニル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−ブチル｝−３（Ｒ）−tert−ブチルブタンジアミド、
Ｎ1−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ4−｛３（Ｓ）−｛｛２，５−ジメチ
ルフェニル）カルボニル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−ブチル｝−３（Ｒ）−tert−ブチルブタンジアミド、
Ｎ1−（１−エチルプロピル）−Ｎ4−｛３（Ｓ）−｛｛２，６−ジメチルフェ
ニル）−カルボニル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−ブチル｝−３（Ｒ）−tert−ブチルブタンジアミド、
Ｎ1−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ4−｛３（Ｓ）−｛｛２，６−ジメチ
ルフェニル）カルボニル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−ブチル｝−３（Ｒ）−tert−ブチルブタンジアミド、
Ｎ1−（１−エチルプロピル）−Ｎ4−｛３（Ｓ）−｛｛２，６−ジメチル）−
アセチル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）
−ブチル｝−３（Ｒ）−tert−ブチルブタンジアミド、及び
Ｎ1−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ4−｛３（Ｓ）−｛｛２，６−ジメ
チルフェノキシ）アセチル｝アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−ブチル｝−３（Ｒ）−tert−ブチルブタンジアミド。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 233/78 Ｃ０７Ｃ 233/78
235/20 235/20
237/34 237/34
271/22 271/22
275/16 275/16
Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12
215/02 215/02
215/20 215/20
215/24 215/24
217/26 217/26
295/14 295/14 Ｚ
Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ
，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，
ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ
Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ
，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 グース イングリッド
カナダ ケベック エイチ９エイチ ３ア
ール７ カークランド カレ サークル
63
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 下記一般式１で表される化合物、又はその治療的に許容される酸付加塩。 式中、ＸはＲ3ＯＣ（Ｏ）、Ｒ3Ｃ（Ｏ）又はＲ3ＮＨＣ（Ｏ）であり、 Ｒ3は (i) 低級アルキル、 (ii) 低級シクロアルキル、 (iii) フェニル；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル又は低級ア コキシで一置換されたフェニル；又はハロゲン、アミノ及び低級アルキルからな る群から選択された、同一又は異なる置換基で二又は三置換されたフェニル； (iv) フェニル（低級）アルキル、又は芳香族部分がハロゲン、ヒドロキシ 、低級アルキル又は低級アルコキシで一置換されたフェニル（低級）アルキル、 (v) フェニル（低級）アルケニル、 (vi) １−ナフチル又は２−ナフチル、 (vii) Het 又はHet-（低級アルキル）、ここで、Het は、窒素、酸素及び硫 黄から選択される異種原子を１個又は２個含有する、５員環又は６員環の単環式 基又は９員環又は１０員環の二環式基、前記ヘテロ環式基は、置換されていない か、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル又は低級アルコキシか らなる群から選択される同一又は異なる置換基を１個又は２個有する； ＸはＲ3AＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ3Aは低級アルキル又はフェニル、又 はＸはＲ3BＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ3Bはフェニル、ハロゲン又は低級アルキ ルで一置換されているフェニル、又はハロゲン及び低級アルキルからなる群から 選択される同一又は異なる置換基で二置換又は三置換されているフェニル； Ａは存在しないか、又は二価の基ＮＲ4ＣＨＲ5Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ4は水 素又は低級アルキルであり、Ｒ5は低級アルキル、１−カルボキシシクロブト− １−イル、１−カルボキシシクロペント−１−イル、又はカルボキシ、カルバミ ル、（低級アルコキシ）カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシ、 シアノ又はベンジルオキシで単置換されている低級アルキルであり； Ｒ5を有する炭素原子が（Ｓ）配置を有し； Ｒ1は低級アルキルであり、Ｒ2は水素であり、又はＲ1は水素であり、Ｒ2は 低級アルキルであり、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合している炭素原子と一緒に なって１，２−シクロヘキサンジイルを形成する； Ｑは水素、ヒドロキシ、ハロゲン又は低級アルコキシであり；及び Ｙは炭素原子１〜８個のアルキルアミノ、炭素原子１〜８個のアルコキシ、フ ェニルアミノ、又はフェニル部分が低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ 、ハロゲン、アミノ又は低級アルキルアミノからなる群から選択される１個又は ２個の同一又は異なる置換基を有するフェニルアミノである。 2. Ｘが (i) Ｒ3ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ3は低級アルキル、低級シクロアルキル、フ ェニル、フェニル（低級）アルキル、又はフェニル部分の４位がハロゲン、低級 アルキル又は低級アルコキシで置換されているフェニル（低級）アルキルであり ； (ii) Ｒ3Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ3は低級アルキル；低級シクロアルキル；フェ ニル；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシで一置換されて いるフェニル；塩素、フッ素、アミノ又はメチルからなる群から選択される同一 又は異なる置換基で二又は三置換されているフェニル；フェニル（低級）アルキ ル；フェニル部分の４位がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコ キシで一置換されているフェニル（低級）アルキル；フェニル（低級）アルケニ ル；１−ナフチル；２−ナフチル；Het 、Het-CH2，又はHet-CH2CH2であり、Het は上記で定義された通りであり；又は（フェニルアミノ）メチルであり；又は (iii) Ｒ3ＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｒ3は低級アルキル；低級シクロアルキル； フェニル、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで一置換されているフ ェニル；ベンジル又はフェニル部分の４位がハロゲン、低級アルキル又は低級ア ルコキシで一置換されているベンジルであり；又は ＸはＲ3AＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ3Aは低級アルキル又はフェニルであ り、又はＸはＲ3BＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ3Bはフェニル又は２、４及び６位 からなる群から選択される位置又は部分が低級アルキル又はハロゲンで一、二又 は三置換されているフェニルであり； Ａは存在しないか、又は二価の基ＮＲ4ＣＨＲ5Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ4は水素 又はメチルであり、Ｒ5は上記で定義された通りであり； Ｒ1は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチルプロ ピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル 、４−メチルペンチル、４，４−ジメチルペンチルであり、Ｒ2は水素であり、 又はＲ1は水素でありＲ2は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１，１ −ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、３，３− ジメチルブチル、４−メチルペンチル又は４，４−ジメチルペンチルであり、又 はＲ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１，２−シクロ ヘキサンジイルを形成する； Ｑ及びＹは請求の範囲第１項に定義した通りである、請求の範囲第１項に記 載の化合物又はその治療的に許容される酸付加塩。 3. Ｘが(i)Ｒ3ＯＣ（Ｏ）であり、式中、Ｒ3がイソプロピル、tert−ブチル、 ベンジル又は２−フェニルエチルであり、(ii)Ｒ3Ｃ（Ｏ）であり、式中、Ｒ3は メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、４− クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６− ジクロロフェニル、２，３，６−トリクロロフェニル、２−メチルフェニル、４ −メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２ ，６−ジメチルフェニル、３−アミノ−２−メチルフェニル、ベンジル、（４− フルオロフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、２−フェニルエ チル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２ −（４−フルオロフェニル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル、 （４−メチルフェニル）ブチル、３−（４−メトキシフェ ニル）プロピル、１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル、１−ナフチル、 ２−ナフチル、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、 ４−チアゾリル、４−イソキサゾリル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノ リル、６−キノリル、８−キノリル、４−メトキシ−２−キノリル、１−イソキ ノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、１−メチル−２−インドリル 、２，３−ジヒドロインドール２（Ｒ又はＳ）−イル、１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノール−３（Ｒ又はＳ）−イル、２−ピリジニルメチル、２−モル ホリノエチル、２−ピペリジノエチル、３−（４−チアゾリル）プロピル、又は （フェニルアミノ）メチルであり； (iii) Ｒ3ＮＨＣ（Ｏ）であり、式中、Ｒ3は低級アルキル、ベンジル又は芳 香族部分がフッ素、メチル又はメトキシで一置換されているベンジルであり； ＸはＲ3AＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり、式中、Ｒ3Aはメチル又はフェニルであ るか、又はＸはＲ3BＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）であり、式中、Ｒ3Bはフェニル、２−メチ ルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４， ６−トリメチルフェニル、４−クロロフェニル又は４−フルオロフェニルであり ； Ａは存在しないか、ＮＲ4ＣＨＲ5Ｃ（Ｏ）であり、式中Ｒ4は水素又はメチ ルであり、Ｒ5は１メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピ ル、 ２−メチルプロピル、１−カルボキシシクロペント−１−イル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ ）ＯＨ、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（Ｒ）−Ｃ Ｈ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＯＢｚｌ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3又はＣＨ2ＣＮで あり； Ｒ1は１，１−ジメチルエチル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブ チル、３，３−ジメチルブチル又は４，４−ジメチルペンチルであり、Ｒ2は水 素であり、又はＲ1は水素でありＲ2はtert−ブチル、２，２−ジメチルプロピル 、１−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル又は４，４−ジメチルペンチルで あり、Ｑは水素、ヒドロキシ又はメトキシであり、Ｙはイソプロピル アミノ、tert−ブチルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、２−メチルプロピル アミノ、１−エチルプロピルアミノ、１−イソプロピル−２−メチルプロピルア ミノ、１−エチルブチルアミノ、１−プロピルブチルアミノ、イソプロポキシ、 １−エチルプロポキシ、フェニルアミノ、又はメチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ヒドロキシ、フッ素又は塩素から選択される１又は２個の同一又は異 なる置換基を有するフェニルアミノである、請求の範囲第２項に記載の化合物又 はその治療的に許容される酸付加塩。 4. Ｘがtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（２−フェニ ルエトキシ）カルボニル、アセチル、ベンゾイル、（２，４−ジクロロフェニル ）カルボニル、（２，３，６−トリクロロフェニル）カルボニル、（２−メチル フェニル）カルボニル、（２，５−ジメチルフェニル）−カルボニル、（２，６ −ジメチルフェニル）カルボニル、（３−アミノ−２−メチルフェニル）カルボ ニル、フェノキシメチルカルボニル、２−キノリルカルボニル、３−キノリルカ ルボニル、４−キノリルカルボニル、６−キノリルカルボニル、８−キノリルカ ルボニル、４−メトキシ−２−キノリルカルボニル、１−イソキノリルカルボニ ル、３−イソキノリルカルボニル、２−キノキサリニルカルボニル、１−メチル −２−インドリルカルボニル、２，３−ジヒドロインドール−２（Ｒ又はＳ）− イルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３（Ｒ又はＳ） −イルカルボニル、１−オキソ−３−ピペリジノプロピル、（フェニルアミノ） メチルカルボニル又は（ベンジルアミノ）カルボニルであり；ＡがVal 、N-MeVa l 、Tbg 、Ile 、Leu 、Asp(cyPn)、Asp 、βMeAsp 、Glu 、Asn 、Gln 、βMeA sp(OBzl)、Ser 、Thr 又はβCN-Alaであり；Ｒ1が１，１−ジメチルエチルであ り；Ｒ2が水素であり；Ｑが水素又はヒドロキシであり；Ｙが１−エチルプロピ ルアミノ、１−イソプロピル−２−メチルプロピルアミノ、１−プロピルブチル アミノ、イソプロポキシ、１−エチルプロポキシ、フェニルアミノ、（２，６− ジメチルフェニル）アミノ、（２，６−ジエチルフェニル）アミノ又は（２，６ −ジイソプロピルフェニル）アミノであり；Ｒ1を有する不斉炭素が（Ｒ）配置 を有する、請求の範囲第３項に記載の化合物。 5. Ｘが（２−メチルフェノキシ）アセチル、（２，４−ジメチルフェノキシ） −アセチル、（２，６−ジメチルフェノキシ）アセチル又は（２，４，６−トリ メチルフェノキシ）アセチルであり、Ａが存在しないか、又はＲ1が１，１−ジ メチルエチルであり、Ｒ2が水素であり、Ｑが水素又はヒドロキシであり、Ｙが 最後に定義された通りであり；Ｒ1を有する不斉炭素が（Ｒ）配置を有する、請 求の範囲第３項に記載の化合物。 6. Ａがベンジルオキシカルボニル、２−キノリルカルボニル又は２−キノキシ アニリルカルボニルであり、ＡがVal 、Tbg 、Asn 又はThr であり、Ｒ1が１， １−ジメチルエチルであり、Ｒ2が水素であり、Ｑが水素又はヒドロキシであり 、Ｙが１−エチルプロピルアミノ又は（２，６−ジメチルフェニル）アミノであ り、Ｒ1を有する不斉炭素が（Ｒ）配置を有する、請求の範囲第１項に記載の化 合物。 7. 下記(i)〜(xiii)からなる群から選択される、請求の範囲第１項に記載の化 合物。 (i) Ｒ1を有する炭素原子が（Ｒ）配置を有し、Ｒ1が１，１−ジメチルエチ ルであり、Ｒ2及びＱがそれぞれ水素であり、ＹがＮＨＣＨＥｔ2であり、Ｘ及び Ａが下記組み合わせの１つにより定義される、一般式１の化合物： (ii) Ｒ1を有する炭素原子が（Ｒ）配置を有しており、Ｘが２−キノリル カルボニルであり、Ｒ1が１，１−ジメチルエチルであり、Ｒ2及びＱがそれぞれ 水素であり、Ａ及びＹが下記組み合わせの１つにより定義される、一般式１の化 合物： (iii) Ｒ2及びＱがそれぞれ水素であり、Ｘ、Ａ、Ｒ1及びＹが下記組み合 わせの１つにより定義され、Ｒ1を有する不斉炭素原子に関して（Ｒ）又は（Ｓ ）のジアステレオマー化合物である、一般式１の化合物： (iv) ＸがＺであり、ＡがＶａｌであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が（ＣＨ3）3 ＣＣＨ2であり、ＱがＨでありＹがＮＨＣＨＥｔ2であり、Ｒ2を有する不斉炭素 原子に関して化合物が（Ｒ）又は（Ｓ）ジアステレオマーである、一般式１の化 合物。 (v) ＸがＺであり、ＡがＶａｌであり、Ｒ1及びＲ2がそれらが結合してい る炭素原子と一緒になって１，２−シクロヘキサンジイルを形成しており、Ｑが Ｈであり、ＹがＮＨＣＨ2ＣＭｅ3、ＮＨＣＨＰｒ2又はＮＨＣＨＥｔ2であり、Ｒ1 及びＲ2を有する炭素原子に関して化合物がシス異性体である、一般式１の化合 物。 (vi) ３（Ｒ）−tert−ブチル−４−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ ル−３（Ｓ）−｛［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）スレオニル］−アミノ｝ブ チルアミノ｝−４−オキソブタン酸イソプロピルエステル； (vii) ３（Ｒ）−tert−ブチル−４−｛２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ ル−３（Ｓ）−｛［Ｎ−２−キノリルカルボニル）アスパラギニル］アミノ｝− ブチルアミノ｝−４−オキソブタン酸１−エチルプロピルエステル； (viii)Ｎ4−｛３（Ｓ）−｛［Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）−tert−ブ チルグリシル］アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ1 −（１−エチルプロピル）−３（Ｓ）−tert−ブチルブタンジアミド； (ix) Ｎ4−｛３（Ｓ）−｛［Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）バリル］ア ミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝−Ｎ1−（１−エチルプ ロピル）−２（Ｒ）−tert−ブチルブタンジアミド； (x) Ｎ1−（１−エチルプロピル）−Ｎ4−｛３（Ｓ）−｛［Ｎ−（２−キノ リルカルボニル）スレオニル］アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−ヒ ドロキシフェニル）ブチル｝−３（Ｒ）−tert−ブチルブタンジアミド； (xi)Ｎ1−（１−エチルプロピル）−Ｎ4−｛３（Ｓ）−｛｛２，６−ジメチ ルフェノキシ）アセチル｝−アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−ヒド ロキシフェニル）ブチル｝−３（Ｒ）−tert−ブチルブタンジアミド； (xii) Ｒ1を有する炭素原子が（Ｒ）配置を有し、Ａがなく、Ｒ1がtert‐ ブチルであり、Ｒ2及びＱがそれぞれ水素であり、ＹがＮＨＣＨＥｔ2であり、Ｘ が（１−メチル−２−インドリル）カルボニル、（４−クロロフェニル）カルボ ニル、（２，４−ジクロロフェニル）−カルボニル、（２，３，６−トリクロロ フェニル）カルボニル、（２−メチルフェニル）カルボニル、（３−アミノ−２ −メチルフェニル）−カルボニル、（２，４，６−トリメチルフェノキシ）アセ チル又は（２，６−ジメチルフェニル）アセチルである、一般式１の化合物；及 び (xiii) Ｒ1を有する炭素原子が（Ｒ）配置を有し、Ａがなく、Ｒ1がtert− ブチルであり、Ｒ2及びＱがそれぞれ水素であり、Ｙが（２，６−ジメチルフェ ニル）アミノであり、Ｘがベンジルオキシカルボニル、（２，６−ジメチルフェ ノキシ）アセチル又は（２，５−ジメチルフェニル）カルボニルである、一般式 １の化合物。 8. 請求の範囲第１項に記載の化合物又はその治療的に許容される酸付加塩、及 び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。 9. 請求の範囲第１項に記載の化合物又はその治療的に許容される酸付加塩の有 効量を投与することを含む、ヒトにおけるＨＩＶ感染の治療方法。 10. 請求の範囲第１項に記載の化合物又はその治療的に許容される塩の抗ＨＩＶ に有効な量でヒト細胞を処理することを含む、ＨＩＶの病原に対してヒト細胞 を保護する方法。 11．アミド結合により、もしくはＣ末端アルコキシ又はアリールオキシ残基の場 合にはエステル結合により連結された４又は５個の構造断片（即ち、Ｎ−末端ア シル残基；存在するか又はしないアミノ酸又はアミノ酸残基誘導体；１，３（Ｓ ）−ジアミノ−４−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール残基；スクシニル残基及び Ｃ−末端アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ又はアリールオキシ残基 ）を有する、請求の範囲第１項で定義される一般式１の化合物又はその治療的に 許容される酸付加塩の製造方法であって、 a)下記の工程で連続的段階的に断片をカップリングする工程： (i) もし存在する場合は、反応性側鎖基を、保護基が最終的に除去されるま で、化学反応部位で化学反応が起こらないようにする適当な保護基で保護し、 (ii)断片のα−アミノ基を、その断片の遊離のカルボキシ基が第２の断片の 遊離のα−アミノ基とカップリングする間、α−アミノ保護基で保護し；該α− アミノ保護基が該α−アミノ基のところでそれに続くカップリング工程を許容す るために選択的に除去され；及び、必要であれば、 b)請求の範囲第１項の化合物を得るために、カップリングが完了したときに 保護基を取り除く工程： 及び、所望であれば、化合物を治療的に許容される酸付加塩に変換する工程 ：を特徴とする方法。
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