PT92666A - Processo para a preparacao de compostos heterociclicos benzocondensados - Google Patents

Description

0 inventa relaciona-se cora novos compostos tenda actividade farmacológica, com processos para a sua preparação, cora preparações farmacêuticas que os contêm e cora a sua utilização em medicina. A renina é um enzima natural, cujas perturbações estão implicadas em muitos casos de hipertensão, έ libertada para o sangue a partir do rim, fazendo a clivagem a partir de uma glicoproteina do sangue de um decapeptido conhecido como angio— tensina-I. A angiotensina-I em circulação é clivada no plasma, e no pulmlo, rim e outros tecidos dando origem a um octapeptido, angiotensina-II, a qual faz subir a pressão sanguínea tanto directaroente ao causar constrição arteriolar como indirectamente ao estimular a libertação da hormona aidosterona que retem sódio a partir das glândulas supra-renais e causando desse modo um aumenta do volume do fluido entracelular« Este último efeito è causado pela própria angiotensina-II ou por um heptapeptido produto de clivagem angiotensina-III.

Os inibidores da renina têm sido descritos como sendo úteis no tratamento da hipertensão.

Um grupo de compostos foi actua1mente descoberta, o qual inibe o enzima renina apresentando desse modo uma potencial actividade diminuidora da pressão sanguínea, útil no tratamento da hipertensão.

Foram também descritos compostos apresentando um mecanismo de acção associado como possuindo actividade anti-re-traviral e os presentes compostos podem assim ser potencialmente utilizados no tratamento de doenças causadas por retrovirus incluindo o virus da imunodeficiância humana ÍHÍV-I e 2) e HTLV I e II. Podem também ser potencialmente utilizados no tratamento de 4 outras perturbações cardiovasculares, tais como insufici'§ncia cardíaca congestiva, e apresentam efeitos benéficos sobre a prendisaqem e a. memória e actividsde sobre a melhoria da disposição,, de utilisação potencial no tratamento das perturbações do SNC tais como a doença de Alshsimer -s depressão? podem também ser de potencial uti I icação no tratamento do glaucoma,, presente invento proporciona um ou. um seu. sal f a rma c '§ v. t i c a me n t e

Consequen temsn te , o composto com a "fórmula \ i), aceitávels R,

R a

R

ECONHCHCONHCHCONHCHCH I OH αΗ2}ρ ch\a(ch2)sr4*=Jq (I) em que 7.7.7 ·— A ;« ·— * ·<« e os átomos de carbono aos quais Z, e Z^. estio 1 iga- dos, forma m um anel heteroc iclico nlo aromático com 5 membr “QÇ. E está au.s ente ou é ÍCH-,) ou CH (CH-,) _ .£ 1 í „em que n é í a. 4 ? A é -COMH- 5 -NHCO-, -COO·- —Í3 {y ,i que r é €> , i, ou 2, oi -CH. P é Θ, 1 ou. 2 ? q é 0 O u 1 f $ ê 0, 1, 2, 3 ou. 4 jj R2 é hi d r □géniop C i-6

R e R, sSo indeoendentemente seleccionados de entre hidroqénia s b ou ura suhstituintep R. é CH0Ra em que Ra é arilo ou heteroarilo facultativamente substituído ρ R._, é CHR . , R . , em eme H,... é hidroqéniD ou meti lo e R,.. é C, , Iv II I $2 ~ 11 1 iz alquilo, C-j._g cicloalquilo, arilo ou heteroarilo substituído alcanDilamino, 2-Oíopirro- 1 Ϊ-Τ , 2-o x ο ρ i pe- r i d i CH.-f ΐ. ^ em que Ri, ' ρ e um anel heteroc R4 é através de carbono ’i 1 é ami fiu? C2- lo ou ^ Ci- s. e alq —6 a icoKic ar oon usiino % lo» C_ _ cioloalquilo ou hidroKi C, , alcoKi 1—a ? C» i· alcanoiIokí amino, C, alcanoi lamino» arai no substituido por um ou dois l~/ qrupos C, .. alquilo, C» ... alquilsulfonilo, carboKi, C, , alcoxi- l~0 í~~C3 ' l“0 carbonilo, benziloxicarbonilo, aminocarbonilo ou CH<NHR,)CO._,R^ ^ em que é hidrogénio ou alcanoilo e é hidrogénio ou C, , alquilo? ou Cquand-α s é 2 a 4) R„ é ura anel hsterociclico saturado ou nao saturado ligado através de azoto; e a linha tracejada representa tuna ligação facultativa (quando E está presente)„

Valores ds Zp Z.-> s Z^ incluem aqueles em que um de entre Zj, 2.-. e Σ- está ligado a E e N, CH ou C (em que a ligação exocíclica facultativa está presente) ρ o segundo ae entre Z, , 2,,. e 1-r ê 0, s, S0, S07 ou NR era que R é hidrogénio ou alquilo ρ ;do Ulí! ds entre Z1 s Z-, é N e Q é U e Z7i é CH, e o terceira é 0, S, S0, S0--,, NR, CH^ ou OO contanto que, ura de entre Ze Zg, ou ura de entre Σ--, s Z-_5 á CH.T,, CH ou C quando ou outro é S ou 0, ou é CH0, CH, Cs NR ou U quando o outro é S0 ou. S0--, p e Z^, é yQ, -30.·-, ou C=0 q? outro é 0, S ou NR? ou Z» é Ci e

Exemplos de Z, inc1uera assi m

De preferência Z» é 1 S0.-r ou 0, é CH7 , é CH e E está ligado a Zj é SCC-, QU 2 0, Z2 é CH, é CH7 e E está ligado a Z?; ou Zj é CO, Z7 é N e Z é CH e E está 1igado a Z0» Exemplos apropriados de κ e ¥i, incluem uma metade seleccionada de entre hidrogénio, halogénio, alquilo, alquilo, Calcoxi, nitro, ciano, SH, SO^H, CHO, Ct_£ alquila substituída par bidroxi, C facultativamente ou por C, SG,->-iR_R, alcanoiloxi, amino substituída alcanailamino, um grupo NRpR^, uu9<^5 NHCONRgR^ ou NHCGRp em que R*- é hidrogénio, alquila ou benzi lo subsriituido facultativamente e é hidrogénio ou alquilo, um grupo SC-J^Ry em que m é Θ, 1 ou 2 e R7 é hidrogénio ou alquilo substituído facultativãmente por amino, acilamino, amino protegido, ou CD.-jH ou um seu éster Ctal como éster alquilico) farmacêuticamente aceitável 5 ou um grupo CH=NRg em que Rg é alquilo substituído facultativamen- te por amino ou hidroxi»

Exemplos apropriados de grupos amino substituídos facultativamentet em R /R^ incluem então um ou dois grupos seleccionados índependentemente de entre C1 alquilo ου. alquilo substituído por carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi ou. grupo amino»

Alternativamente, MR^R^ ou outros grupos amino substituídos em R /Rb podem ser pirrolidinilo, piperidinilo, morfoli-niolo ou piperazinilo facultativamente substituído em M por alquilo ou um seu N-óxido»

De preferência um de entre e é hidrogénio e o outro é CQ-,Η, CH^NHChUCO^H ou S0.->CHoCQ^H.

Jm. ·£» jL. JÍ. Z Z Z .·' \

Grupos aciio apropriados em R_, quando C, , alquilo

/ i —O substituído por acilamino, incluem Cj_.^ alcanoilo, ou benzoilo substituído facultativamente. Grupos protectores apropriados em amino protegido incluem benziloKicarbonilo e t-butiloKicarbonilo»

No que se ref í ref er "incia à bibliograf; 1. J. Med. Cs §em» 1988 tp = 1, q = 0, A = u « Med . Chem = 1987 <P = 2, q -- 0 , A — T ·«’ B d » Med. Chem, 1987 {p = 05 q * 0, A = 4. J. Med = Chem. 1987 (p = 1, q — 1 s A = 5» J» Med» Chem r 1987 q * i, A = S(0) ) WO 88/05050

H

Ir, A = CH«,-, R_ = OH)

EP-A-172346 (p = 0, q - 1, A CH-- H)

Valores apropriados de Rç e .j quando arilo incluem fenilo ou naftilo e quando heteroarilo, incluem um monocíclico com 5— ou 6—membros ou. um biciclico com 9~ ou i@—membros errtre os quais é preferido o heteroarilo monocíclico com 5- ou 6-membros. 9

Além disso, o heteroarilo monociclico com 5- ou 6-membros ou bicíclico com 9- ou Ιθ-membros contêm de preferencia um, dois ou. três heteroátomos os quais são independentemente seleccionados de entre oxigénio, azoto s enxofre e os quais, no caso de existir ma is de um heteroátomo, são iguais ou. diferentes. Exemplos de heteroarilo monocíclico com 5- ou ò-membros contendo um, dois ou tr'is heteroátomos que são seleccionados de entre a classe de oxigénio, azoto e enxofre incluem furanilo, tienilo, pirrilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo s tiadiazolilo, e piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo e triazolilo. Exemplos preferidos desses grupos incluem furanilo-, tienilo, pirrilo e piridilo, em particular 2- s 3-furilo, 2- e 3-pirrilo, 2- e 3-t.ienilo, e 2-, 3- e 4-piridilo. Exemplos de heteroarilo taicí-clico com 9- ou Kà-membros contendo um, dois ou tr‘ê‘3 heteroátomos que são seleccionados de entre a classe da oxigénio, azoto e enxofre incluem henzofuranilo, benzotienilo, indolilo s indazo-lilo, quinolilo e isoquinolilo, e quinazolilo» exemplos desses grupos incluem 2- e 3—benzofuranilo, 2- e 3—benzotienilo, e 2— e 3-indolilo, e 2~ e 3-quinolilo e, para R.., 4-benzimidazolilo,

Exemplos apropriados de grupos ou átomos para substituição facultativa de R,_ quando benzilo e R_ e R.,incluem um, dois ou tr‘ê's substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo, ^1—4 slcoxi, halo ítal como fluoro, cloro, bromo), hidroxi, nitro, e ciano»

Exemplos preferidos de R0 incluem fenilo e naftilo, e

T exemplos preferidos de quando arilo ou heteroarilo incluem fenilo, imidazol-4-ilo e —2—ilo, pirazol—1—ilo e 4—meti1pirazo1 — -l-ilo» 10

Exemplos apropriados de quando heteroarilo monocí-clico incluem os indicados para s E\,*5 de preferência 3-piri-dilo ou um seu N-óxido? ou l-imidazolilo»

Quando R^ é um anel heterocíclico saturado,, exemplos apropriados incluem piperidinilof pirrolidinilo? piperazinilo e morfolin.ilo5 facultativamente substituídos em N por grupoCs) C^__^ alquilo ou como um seu N-óxido? ou R« pode ser um amino ácido ligado a N? tal como a prolina»

De preferência o resíduo amino ácido contendo é Leu., g-pirazolilalanina ou His.

Existe um grupo de compostos com a fórmula íl) em que E é em que π ê i ou 2? Z1 é o, S, SOj S0o ou NR em que R é hidrogénio ou C,__, alquilo? i ái 1 Ô Z.-, é CR R em que R é hidrogénio e R é hidrogénio ou R,. está a y κ ~ y ~ / ligado a E na fórmula (I > s ou Ry e R em conjunto são um grupo oxo? ZT é CH^ ou é CH ligado a E na fórmula CI>$ RU é Cl-6 C-^„cs cíc 1 oalqui 1 op ou arilo ou heteroarilo substituído facultativamente? e é um anel heterocíclico saturado ou não saturado ligado através de carbono, hidroxi, i-a · í-g um ou dois grupos C^alquilo, ou C,alquilsulfonilo, ou (quando s é 2 a 4) R^ è um anel heterocíclico saturado ou não saturado ligado através de azoto? e as restantes variáveis são tal como foram definidas na fórmula <I)„ o, , aicoxi 1—ó alcanoiloxi j amino,, Calcanoilamino? amino substituído por

As abreviaturas aqui usadas podem ser as seguintess

Resíduo ftffiino Ácido

- li -

Abreviaturas histidina His isoleucina 11 e leucina Leu. 1-naftilalanina NA 1 πor1sucina Nle fenilalanina Fe

Us componentes "amino ácido” apresentam-se na ração-CS> (ou forma-L). Num aspecto particular, o presente invento pr um composto com a fórmula CIA) ou um seu. sal farmacêu aceitável» configu- oporciona ticamente

(CH-) CO-X-Y-NH-CHR 2 n (S) l-CHOH-CH9CONH(CH2 3 ^ (S) 1 s 1 4 (IA) em que y é Fe ou. NAla; Y é Leu, Ile, Nle OU “7 ‘l 1 X é 0, S, S0 ou SD, n ώ 0 j i, 2 ou 3 j s* é 2 ou 3 5 1 ο _ 1 ο _ R ^ e R, ^ são se a b nio, e uma metade eccionados inriependentemente de entre hidrogé-tal como foi aqui anteriormente indicada para. exemplos apropriados de R e R,_5 ^ a u' R-r~ é ciclohexilmstilos e

é 1 - i m i d a z o 1 i 1 o ou 4—morfolinilo.

Frequentemente, na fórmula CIA), X é Fe e Y ê Leu,

Valores apra |_í Γ* 2. >5 d U'cs para grupos alquilo em Ra* Rb p n « ;i 1SS (i/ a CIA) incluem metilo. etilo. n- e i so“ e terc—butilo, n-, iso-, BSC” * terc- R e R._. a R, ^ nas fórmu is o-propilo,, n-, sec-, s neo-pentilo. Grupos fautilo, ciclopeniilo, C_ _ cicloalquilo são ciclopropilo, ciclo-ciclohexilo, cicloheptilo e ciclooctilo.

Valores apropriados para R e R, halo incluem fiuoro, a o cloro, bromo e iodo, de preferência cloro ou bromo. A sequência à direita na fórmula (Ϊ) e (LA) é de C S)-h i d rdki pen tanoi co ou FU1 a NH(Ci-U)=R4, preferência ácido 4(S)-amino-5-ciclohexi1—3· ÍACHPA), a partir do amino ácido contendo R.

De preferência n é l, 2 ou 3.

De preferência E, incluindo a liqaclo (CR-,) CO-, está - - i n ligado na posição—3 no que se refere a Zj »

Sais farmacêuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido os quais podem ser, por exemplo, sais- com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hromídrico, ácido ortofosfórico ou ácido sulfúrico, ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido roetanessu.1 fónico, ácido toluenessulfónico, ácido acético, ácido tr i fIuoroacético, ácido propiónico,

ácida láctico, ácido tartárico, ácido fumás-ico, ácido mâlico, ácida succinico, ácido salicilico ou ácido acetilsalicílico.

Sais farmacSuticamente aceitáveis podem também incluir sais de metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, sais de metal terrosa alcalino tal como cálcio ou magnésio e amónio ou. sais de amónio substituídos, por exemplo com alquilo inferior aminas tais como trietilamina, hidroxi-alquilo inferior aminas tais como 2-hidroxietilamina, bis—Í2—hidroxietil í-atnina ou tris-(2-hidrox is ti1)amina.

Deverá ser tomado em consideração que os compostos do inventa podem existir sob a forma de solvatos, tais como hidra-tos, e estes são incluídos sempre que, um composto com a fórmula <í) ou um seu sal, sejam aqui referidos.

Os compostos com a fórmula (!) em que E está ligado a Z, /Z„/Z^. quando CH, e < IA) tem pelo menos um centro assimétrico para além do que está ligado a R^ e R.-, Cem X ε Y) e os indicados ria fórmula CIA), e são assim capazes de existir em ma is de uma forma estereoisomérica. 0 invento estende-se a cada uma destas formas e ès suas misturas. De prefertncia, a configuração nos átomos de carbono que suportam R., R._, e é a configuração-<S).

Será tomado em consideração que, quando a ligação facultativa indicada na fórmula (!) está presente, os compostos são capazes de existir nas formas E e Z <trans e cis). 0 invento estende-se a estas formas e às suas misturas.

Os compostos do invento apresentam-se de prefer@nc.ia sob uma forma farmac'1'uticamente aceitável. A expressão tarmacfu-ticamente aceitável significa, inter alia, um nível de pureza farmacêuticamente aceitável excluindo aditivos farmaefuticos q incluindo qualquer dosagem normais. Um terá qeralmente um srmsCÊuticos normais, ΘΧ s ainda com maior normais tais como diluentes s veiculas, e nã material considerado tóxico com níveis de nível de puresa farmacêuticamente aceitável valor de pelo menos 5Θ% excluindo aditivos f de preferência 75%, coí?! maior preferência 9 preferência 9'o%

Um composto do invento pode ser preparado pelos métodos estruturai referência, bibliográ-Scientific conhecidos na técnica para a síntese de compostos com análoga, tais como peptidos, e neste -aspecto ê feita, apenas com fins ilustrativos, às seguintes referência ficas s S«R« Pettit, " 5' yn t he t i c Pe o t i d es n , (Elsevier Pufa1ishxng Co. í 976). 0 presente presente invento que invento também proporciona um composto foi preparada sintétísarnenta. do

Um composto do formado pelo acoplamento com o ácido com a fórmuL presente invento pode, por exemplo, ser sequencial de amino ácidos apropriados . (11) 5

eco2h (XI) em que t i R e R, são R e K. a o a P Í1010S c :onvertiveisp ou. ρε! d r eqs.r aç ao

Li siu J. •grupos ou átomos . 1 e su bseq y.en t e acoplamento de subunidades peptídicas com a ácido com a fórmula (II), sendo as próprias subunidades preparadas passo a passoρ em qualquer dos casos pode-se utilizar métodos clássicos de solução química análogos aos utilizados na síntese peptídica.

As reacções de acoplamento podem ser efectuadas, por exemplo, activando o grupo carbcxilo reagente do ácido que entra com a fórmula (II) ou amino ácido, e reagindo este com o grupo amino da unidade substrato. Detalhes de grupos de activagão e protecção (máscara) apropriados, facultativos, e de condições de reacção apropriadas (para as reacções de acoplamento e para a introdução e remoção de grupas protectores) dando origem, de preferência, a um mínimo de racemizaçlo, podem ser encontrados na bibliografia anteriormente referida.

Será tomado em consideração que, quando A é diferente de -COíMH- ou -COO-, o grupo terminus-C é diferente de um amino ácido, caso esse em que o acoplamento é realizado com um outro precursor apropriado, tal como foi descrito nas referências bibliográficas anteriormente referidas 2., 5», £>» e 7.

Consequentemente, o presente invento proporciona ainda um processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável α qual compreende a reacção de u.m reagente com a fórmula (III) s

(III)

SiTí que R a s Rb 5 lo R a e R. r D es-pec t i vainen te ou gr upos ou é.Õ nel es corsv ert íveis P „1 idade di est á au ssn te ou. repr es en ta um amino ácido ou un pep apr opr iados5 J é 0 H ou UsTi grup o separável; e as re stantss va νξ£»χ e s Ίο ta I iu. O to for asn aqui anteriormen t e dsf i HiOSSp CQfií rea :gen c OiTi a fòr mu I a i Σ V5 2

F Η - A2 - NHCHCH(CH2)p/CH\A(CH2)sR4 OH V^z/g (IV) eííi que A" está ausente ou representa um afíiino ácido ou unidade dipeptido j apropriados de modo a que A1 -i- A~ seja ~NHCHR.S CONHCHR^CO- e as-restantes variáveis são tal como foram -aqui anteriormente defini--· rias; e em seguida, se ou A1*") dos produtos, i jsejado ou necessário despr<

OU :íu conversão de Z. , Z ou Z. 17

Z_ au Z_? R /R, em R e/ou R, e/ou formação de um seu sal 2 o · a b a b farmaefuticamente aceitável„

Exemplos apropriados de u quando um grupo separável incluem halo? tais como cloro ou bromo? e outros grupos apropriados que sejam deslocáveis por um nucleofilo amino? tal como alcoxicarboniloxi. é geralmente preferido, especialmente quando A* não se encontra ausente? contudo? que 3 seja OH? e utiliza-se um reagente de acoplamento ou um catalisador de deshidratação apropriados para efectuar a reacçãc? usualmente· carbodiimidas tais como diciclohexiicarbodiimida e especialmente as descritas nas Descrições s Exemplos que se seguem, 1 o A desprotecçlo de A e/ou A*" tem lugar convencionalmente, de acordo com o(s) grupo(s) protector(es) particular(es) utilizado(s).

Sais farmacèuticamente aceitáveis podem ser formados convenciona1men te.

Zj ? 10 ou 2·^ quando S ou SO podem ser convertidos em SO ou SO.-i respectivamente (ou S em 50.-,} por métodos de oxidação Λ- c£3nvencionais? tais como os descritos aqui a seguir para conversão (vi) para R /b"

Será evidente que compostos com a fórmula <ϊ) contendo ! a um grupo /R que seja diferente de R^/R^ e que seja convertí-vel num grupo R /R. , são intermediários novos úteis, é possível um certo número dessas conversões? não apenas para os compostos t t do produto final com a fórmula íl> quando R /R. são diferentes

r «D do R /'RkJ mas também em R^/R*., e também para os seus intermetíiá-a d =>. u rios como se segues

(i) um substituinte hidrogénio é convertível num substituinte nitro por nitração% <ii) um substituinte nitro é convertível num substituinte antino por redução? (iii) um substituinte C, acilamino é convertível num substi- i / tuinte amino por desacilação?

Civ) um substituinte amino é convertível num substituinte acilamino por acilação com um derivada da ácido carboxilico? (v) um substituinte hidrogénio é convertível num substituinte halogénio por halogenação? (vi) um substituinte C, , alquiltio ou C, , alauilsulfinilo é l-ts ^ i—ò convertível num substituinte C., .. alauilsulf inilo ou C„ . alquil- i~0 ' i-a sulfonilo respectivamente, por OKidaçlo?

Cvii) um substituinte amino, antinossulfonilo, ou MHCONH^, é convertível nuns substituinte correspondente que é substituído por um ou dois grupos alquilo., por alquilaçao em N? (viii) um substituinte amino é convertível nuns grupo NHCuNrU, por s-eacção com cianato de potássio e ácido? <ÍK) um substituinte hidrogénio è convertível num aminossulfonilo por tratamento com ClSO-rH seguindo-se •ubs t i t u i n t e

HNRnrR 6' <;·;) um substituinte ciano pode ser convertida num substituinte aminometilo por redução, 19 íkí) um substituinte bromo pode -ser convertido num substituinte cxano por reacção com cianeto de cobre (I).

As conversões <i> a <xi> constituem apenas exemplos- e não esgotam as possibilidades» Será tomado em consideração que é frequentemente desejável realizar estas conversões num estádio mais precoce» no ácido intermediário com a fórmula (II>, especialmente no que se refere à conversão (iii).

No que se refere a <i>, a nitração é realizada de acorda com processos conhecidos»

No que se refere- a íii>, a redução ê realizada com um reagente apropriado para a redução de nitroanisole em aminoaniso-le.

No que se refere a (iii), a desacilação é realizada por tratamento com uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino»

No que se refere a íiv), a acilação é realizada com um agente de acilação, tal como o o ácido ou cloreto ácido correspondente. A formilação ê realizada com o ácido livre»

No que se refere a (v), a halogenação é realizada com agentes de halogenação convencionais»

No que se refere a ívi), a oxidação é realizada a temperaturas, abaixo das temperaturas ambientes num solvente não aquoso, tal como hidrocarboneto clorinado, na presença de um perácido orgânico, tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico, ou em água na presença de um oxidante inorgânico forte solúvel, tal como um permanganato de metal alcalino ou em peróxido de hidrogénio aquoso» Να que se refere a <vii), a alquilação s realizada com um agente de alquilação correspondente tal como o cloreto ou brometo em condições convencionais, ou no caso de ami.no, a aminaçao redutora é apropriada.

No que se refere a <viii), a conversão num derivado ureido é realizada por reacção com cianato de potássio em metanol, à temperatura ambiente.

No que se refere a a mistura com CISQ^H tem lugar a baixas temperaturas è volta de ®°C e é deixada aquecer até à temperatura ambiente» A rsecção subsequente com a amina tem lugar à temperatura ambiente, num solvente tal como o etanol»

No que se refere a Cx>, a redução tem lugar por reacção com borohidreto de sódio/cloreto de cobalto tal como é descrito em Tetrahedron Letters I969 52 pp 4555-58? ou usando óxido de platina/hidrogênio.

No que se refere a (xi), a reacção tem lugar em condições convencionais.

Compostos com as fórmulas gerais (II) e (III) podem eles próprios ser preparados por meio de técnicas padrão análogas às descritas anteriormente»

Os ácidos com a fórmula <II) ou são compostos conhecidos ou são preparados por métodos análogos a estes e para compostos conhecidos estruturalmente semelhantes, por exemplo, tal como nas Descrições aqui a seguir indicadas? ou em EP—A-3501é-3 í Beecham Group p.1„c.).

AC X d 0¾ Oílí a fórmula (II) em que fc. está ligado a 2/£ ^ quando CH e n é 1-4 podem ser preparados a partir dos os corresoondente s em que n é n- i 3 a partir do derivado de ácida malónico correspondentes a qual poda então ser convertido no derivado n correspondente por métodos convencionais de homologação, tais como os métodos de Grignard e da nitrilo= Ácidos com a fórmula (II) em que fc está ligado a Z. /Z.^,/Z..r quando N5 e n é í5 2 ou. 3? podem ser preparadas por substituição nucleofílica convencional5 utilizando o correspondente derivado TL quando NH»

1 iC. O A preparação do a mino -ácido com a fórmula (V)s * * (V) H2N-CHR31-CH0H-CH2C02H (S) (S) med.. Chsni zi dfcíísC r"~£ tsA :zz iVê

Mo que se refere aos intermediários apropriados em aus R é ΰ i fsre í Le de - -UUNH~? faz—se aqui referim: ia á—- retei bi b 1 i og r á f ic as 3 = s 5. ? 6 = s 7 Í, íl O <11> S O S3 .¾ Q íi ante riormi π ΐ·*·* a r η n *

Ser è tom ado em C DíB pOS tlDS do ϊ qr t»1: 0S0 nte irr tuem um aspec to do inven Hát od Qvj partia CUÍiípO stos do P fgs. ente x Descr içõe-a f— y CíifTj Γ) 1 os a i s.quz a seguir rea1i zados sequenc i a1msn t proreqiaas de prepa .r a.L,. só dos 1D d e^c ritos nas amentos pod θϋΐ ser começando pelo acoplamento do ácido com a fórmula (II) com, por exemplo, fenilalanina ou 1-naftilaia-nina, seguindo-se acoplamento com Y, por exemplo» leucina ou histidina, e finalmente, acoplamento com o amino ácido com a fórmula (V). Contudo, num aspecto preferido, ou o ácido com a fórmula (II) é acoplada com uma unidade tripeptido formada entre o amino ácido com a fórmula <V>5 leucina, histidina ou outro amino ácido contido por e fenilalanina ou. naftilalanina? ou alternativamente o ácido com a fórmula ÍXI> é acoplada com fenilalanina ou naftilalanina e esta é acoplada com uma unidade dipeptido formada entre o amino ácido contido por e o amino ácido com a fórmula (V),

Tal como foi mencionado préviaroente os compostos do invento revelaram ser inibidores da renina, podendo assim ser potencialmente usados no tratamento da hipertensão. Podem também ser utilizados nas outras doenças e perturbações aqui anterioi·— mente referidas. 0 presente invento também proporciona u.ma composição farmacêutica que compreende um composto com a fórmula (I) ou um seu sal farmactuticamente aceitável, e um veículo farmactutica-mente aceitável. Em particular, o invento proporciona uma composição farmacêutica anti-hipertensora que compreende uma quantidade anti-hipertensora eficaz de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmactuticamente -aceitável, e um veículo farmactuticamente aceitável.

As composições são de prefertncia adaptadas para administração oral. Contudo, podem ser adaptadas para outras vias de administração, por exemplo administração parentérica para doentes sofrendo de insuficitncia cardíaca.

As composições podem apresentar—se sob a forma ds comprimidos? cápsulas? pós? grânulos? pastilhas? supositórios? pós reconstituiveis? ou preparações liquidas? tais como soluções ou suspensões orais ou parentéricas estéreis» A fim de obter uma administração consistente é preferido que a composição do invento se apresente sob a forma de unidade de dosagem. A apresentação de formas de unidades de dosagem para administração oral pode ser feita em comprimidos e cápsulas e podem conter excipienfces convencionais tais como agentes de ligação? por exemplo xarope? acácia? gelatina? sorbitol, iraga-canto, ou polivinilpirrolidonaj agentes de enchimento? por exemplo lactose? açúcar? amido de milho? fosfato de cálcio? sorbitol ou glicina; lubrificantes para formação de comprimidos, por exemplo estearato de magnésio$ agentes de desintegração? por exemplo amido? polivinilpirrolidona? glicolato de amido de sódio ou. celulose microcristalinap ou agentes de humidificação farma-cêuticamente aceitáveis tais como sulfato laurilo de sódio.

As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura? enchimento ou prensagem. Podem ser usadas operações repetidas de mistura a fim ds distribuir o agente activo no interior das composições que utilizam grandes quantidades de agentes de enchimento. Essas operações são evidentemente convencionais na técnica. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal? em particular com um revestimento entérico.

As preparações liquidas orais podem apresentai-—se sob a forma de? por exemplo? emulsões? xaropes ou elixires? ou podem ser apresentadas sob a forma de um produto seco para 24 reconstituição cora água ou outra veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbi-tol, xarope, celulose metílica, gelatina, celulose hidroxietíli™ ca, celulose carboximetílica, gel estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadasp agentes de emuisificaç-So, por exemplo lecitina, monooleato de sorfaitan, ou -acácia? veículos não-aquosos <os quais podem ser óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de cSca fraccianado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico? preservativos, por exemplo p-hidroxibenzoato da meti lo ou propilo ou ácido sórhico? e se desejado agentes de aromatização ou de coloração convencionais.

Para administração parentérica, formas de unidades de dosagem fluidas são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, e, dependendo da concentração usada, podem ser ou suspensas ou dissolvidas no veículo, Ao preparar soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilisado por filtração antes da sua introdução num frasco ou ampola convenientes e selagem. Vantajosamente, adjuntos tais como um anestésica local, um preservativa e agentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veiculo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após introdução no frasco senda a água removida sob vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo, exceptuando o facto do composta ser suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido, e da esterilização não poder ser realizada por filtração, 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão era veículo estéril, Vantajosamente, um surfactante ou agente de humedecimento é incluído na composição a fim de facilitar uma distribuição uniforme do composto, fts composições podem conter de @,i% a 99% em peso, de preferência de 10--66¾ em peso, do material activo, dependendo do método de administração» 0 presente invento proporciona ainda um método de profilaxia ou tratamento da hipertensão em mamíferos incluindo o ser humano, que consiste em administrar ao mamífero doente uma quantidade anti-hiperfcensivamente eficaz de um composto com a fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Uma quantidade eficaz dependerá da eficácia relativa dos compostos do presente invento, da gravidade da hipertensão a ser tratada e do peso do paciente. Contudo, uma forma de unidade de dosagem de uma composição do invento pode conter de 0,1 a 500 mg de um composto do inventa e ma is usualmente de 1 a 1θ€ι mg, por exemplo 2 a 50 mg ou seja 2, 3, 4, 5, 10, 20 ou 30 mg. Essas composições podam ser administradas de 1 a 6 vezes por dia, mais .usualmente de 2 a 4 vezes por dia, de um modo tal que a dose diária varie entre i e I.000 mg para um ser humano adulto de 7% kg e mais particularmente de 5 a 5Φ0 mg.

Com as variações de doses acima referidas não são indicados efeitos tóxicos. 0 presente invento proporciona ainda um composto com a fórmula <I> ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para utilização no tratamento ou profilaxia da hipertensão.

Os quadros a estruturas que se seguem indicam 05 compostos e os intermediários que são preparados»

Η~ De:·~r 1.νο'"ζ'·- qu.e ss 3sgυ.0ίτ; relacionam se com a prspa— ração de intermediários s os exemplos que se seguem relacionam—se com a preparação de compostos do invento» A seguir, as abreviaturas usadas são:

Abreviatura Definição ACHPAA isohutiiaifilda de ácido 4CS> — amino-5-c ic lohe>; i 1-3 < S) -hidra;·? i pentanoico ACHPA ác ido 4 < S) -amino-5-c ic 1 ohex i 1 -3 < S)-hidγοκ i pentanoico BOC T erc-butOKicarboni1o CBZ hen zi1οxicarbon i1o Phth ftaloilo Me metilo Et etilo Fe fenilo BABA ác ido garoa-aminohuti rico Pro prolina TFA trifluoroacetato

QUADRO

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Quadro 1 (Continuação) u2i Ccs2 Oσ i 03-2Io.κ X! CU X! CU (N cs o o o O o o o o 2 2 1—1 rH H rH i—! i—| i—1 O O •H •H •H •H •H •H •H •H rs cs rH H «—1 rH rH rH rH O O 0 o 0 o o o 0 0 O O N N N N N N N ts ra 03 03 03 03 03 03 (0 2 2 Ό T3 TJ T3 Ό Ό Ό Ό U CJ P P •H iH •H •tH •H •H p 1 1 2 2 E E E E E E E E cs cs •H P •H •H P p -H co co o O 1 1 1 1 1 1 I | U U rH H H rH rH rH rH rH CO CO CO CO CS cs cs P P P p

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o 4-5 íd > iH o co N. iH cd co rH rH «—1 O O O < a ΪΓ H-* M-t Cu 00 tn cn E-i

kl PS QUADRO I (Continuação)

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IS3 O u I QUADRO 1 (Continuação) u Pá ijá CN E O tJ1 I Pá-E I Ol Pá u Pá

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Quadro

QUADRO 3 (Continuação)

tscrimiras

*QgSCriQ003}

CO^Bu D29(a) D29(b)

hstruturas Mistas (descrições) cαπtinu.sç-lo

Estruturas Mistas (exemplos)

R u = C02CH2Ph E24 R U = C0„ H E25(a) R u = CO Na E25(b) R u = l-imidazololilo E26(a) R u = 1-imidazolilo .HC1.2H 0 E26(b)

CO FeiLeuACHPA-API E33

E34(b)

CoFenLeuACHPA-AP!

.0.5 CHC13 Ε41

CO.FeriLeuACHPA-API E50(a)

E50(b)

API = 3-(l-imidazolil)propilamida

DfafSu.r*£ç§to t a) BOC-ACHPA 3~<1-imidaaolil)propilam,ida BOC-ACHPA-OH* (0,207 g), 1-hidroxibenzotriazole (HOBT) (0,098 g> e i~(3-amínopropilíimidazole (0,086 ml> foram agitados a 0*C em diroetilformamida seca (DMF) (5 ml). Clorohidreto de 1-(3-dime 11aminoprDpi1>-3—e t i1carbodiimidina (DEC) (0,139 g) foi adicionado, e a mistuira foi agitada durante 16 horas, aquecida até à temperatura ambiente, dxltiida com acetato ue etilo («*0 ml;, lavada com 5% de solução de carbonato de sédio e hidrogénio, água e solução salina? seca (Ma^SCn ) e evaporada. Isto deu origem ao composto do título (0,177 g) sob a forma de uns cleo. J. Med, Chem, 1985, 28, 1779-17v«. b) CBZ-Fe-Leu-ACHPA 5-<i~ireidazolil?prooi1amida.e»5Hf. BOC-ACHPA 3-íl-imidasolilípropilamida (0,177 g) foi dissolvida em diclorometano (4 ml), e arrefecida em gelo, Adicionou—se ácido trifluoroacético (4 ml J» A mistura foi feita girar e deixada repousar à temperatura ambiente durante 0,5 horas, sendo então evaporada, dissolvida em dimetilformamida (3 ml) e arrefecida em gelo. CBZ-Fe-Leu-OH (0,19 g> e HQBT (0,062 g) foram agitados a 0C'C em DMF seca (3 ml), e adicionou-se DEC (0,088 g). Esta mistura foi agitada a 0°C durante 15 min, adicionando-se ε-intSo diisopropiletilamina (DIPEA) (0,22 ml) e adicionou-se a solução de trifluoroacetato de assina, preparada anteriormente. Após agitado durante 16 horas, com aquecimento até à temperatura ambiente, o processo de manipulação da Descrição i(a> foi seguido. 0 produto crú foi cromatografado sobre gel da sílica usando metanol/clorofórmio (gradiente 0-10% metanol). Isto deu origem ao composto do título (0,195 g) sob a forma de um sólido branco. 43

RHN i 8) < CDC1 _ >; Θ, / o-θ , 1 {/ H, m ? 5 i , €*0-2 , 5 < 2ΘΗ , m >, Ξ, 9-3,4 (4H.i m) 4; 3,9-4,1 Í4H, m), 4,15-4,,5 C2H, m) , 5,0-5,15 Í2H, m), 5,45 <b>, 6,35-6,65 Í2H, m), 6,0-7,1 (3H, m>, 7,1-7,45 (1©H, m), 7,5-7,8 (1H, m>„

Análises 0,^, N,0, »0 = 514.-,0 requere C* 66,2; H, 7,9; N, 11,6%. -uJQ £S O é.

Encontrados; C, 65,9; H, 7,7; M, 11,3%. M.S. (sTi/ξ ) (FAB) ÍM+1 )=717 (consistente com ο»ίη.~71ό>.

Descrição 5 a) BQC-AuHKA Z-C4~ffiorfolini1)eti1amida

Este material foi formado a partir de B0C-ACHPA-0H (0,23 g) e 2-<aminoeti1)mortalino < 8,iI ml), seguindo—se a processo da Descrição lía). Isto deu origem ao composto do título <0,195 g) sob a forma de um óleo.

b) CBZ-Fe—LEU—ACHPA 2-(4--atorfolinil)etilamida.0.5HWD

Este material foi formado a partir de BOC—ACHPA 2—<4— -morfolinil>etilamida <0,195 q) seguindo o processo da Descrição iíb). o produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando <0-10% metanol/clorofórmio, gradiente). Isto deu origem ao composto do titulo í0,163 g) sob a forma de um sólido branco. RMN < 8} < CDC 1 -r ) “ 0 ,75 — 1,0 C7H, m> 3 •f ΛβΤ,-.Ο o 4. π «j / i \ x 6H, ffl) ? 2 ς XL V -rcr A. (| *»lW (2H, m), « ν' "**ώ I! Ô 1 6H, m), 3,0 *-> íí J. í <2H, m), •-£ 3 4 cr T C2H, m), 3,7 <4H, ffl) , 3,85-4 ,05 < 2H, m), 4, 2-4 ,45 i2H, iTí) A 3 - ? 95” 5,15 <2H, m), 5,3 í d) e 5,65 Cd > (ÍH>, / r. W a 15- uf η O <3H, id). 3 / ,1-7 5 *t (1 -H, m). Anàl ise; C40H c-qNcO-t •-Í í V / .0. 5H20 requre c A'·^ ~7 * s w-í ? ·* 3 H, 8, “5! » *-* 3 N, 9 »,6%.

Encontrados; C, 65,/; H, 8,1; N, 9,3%,= 44

Descrição 3 s.) BOC ftCHPfi 3—(2-oKooirrol idin-í-il) propilamida B U C — A C H r A ™ 0 H ), seguindo— composto do

Este material foi formado a partir de (43,,22 g) e 1—(3-aminopropil )-2-pirrolidinona (43,11 mi -se o processo da descrição i(a). Isto deu origem ao título (43,227 ç> sob a forma de um óleo* propiiamida .0,51-1,.,0 so de

Este material foi ΐ orm -OKOpirrolidin-t-il)propiiamida da Descrição 1 < b) 0 produto crú .do a partir de BOC—ACHPft 3— <3,22/ g 5 seguindo—se o prose foi cromatografado sobre gel sílica usando metanol/clorofórmio (0-16¾ metanol, gradiente)» Isto deu origem a.o composto do título (43,237 g) sob a forma de um sólido amarela» RMN (6') (DMSUd.. )s ¢3,7-1,1 ÍÍ=H, m) , 1,1-1,90 (m), 1.90-2,1 <2H. a .... .... m), O 1 —O 4 (5H, m) , 2,8- (2H, ffl ) 5 3 35-3 J3 ·-* J ò (m), : 4,95 :-5,15 c 3H, m) 3 **9T ·"? /,i—/, 2— 7,9 C13H, m), 8,2—8,4 (1H, m)»

Análises «0,5H._,0 requere C, 66,3ρ H, 3,1| H, 9,4*/.,,

Encontrados: C, óé,5s H, 8,1? N, 9,6%. ii.S. im/z) (FAB) (M+l) -—734 (consistente com p.m. = 733)

Descrição 4 íiridil letilamida

Este material foi formado a partir de BQC—ACHPA-OH (0,20 g) e 2-(2-aminDetil)pirídína (Θ,Θ8 ml), seguindo-se o processo da Descrição lía). Isto deu origem ao composto do titulo C 0,i 83 g)„ b) CBZ-Fe-Leu-ACHFA 2- (2-piridi 1)eti 1 amida ·, 0 *5FU0 :-ACHPA 2- (2-da descrição silica usando deu origem ao

Este material foi formado a partir de 800 -piridii )etilamida (€‘,3.83 g) seguindo-se o processo 1 (fa}» 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de metanol/cloroíórmio (0-5¾ metanol, gradiente). Isto composto do titulo (0,205 g).

Análise Encontradoss C,

Ca 1 Hcrc-Nc-O, = 0.DH.-jO requere C, *T 1 *JJ J Q £ ‘ n J. r.

N * 5 -*· Λ* 5

RiiN CS) (CDC1^)2 0 lf / s_-— 1 , ~'J J ( / ri , lil } , 1,1- 2,1 (15H, m), 2,15- “2 , *4* ( j£ll*"í 3 íTi ) 3 2,95-3,15 • f 4H, m>, 3,35-3,8 (2H, m) 4,05 (2H, m), 4,2-4,45 (2H, m), 4 •,95-5,15 (2H, m), 5,2 -5, 5 (1H, m) , 6,15- “fe, 3 i 1H, m), 6,4-6,75 C1 H, m) % 6 , / r. 05 l 1H, ffi) , 7,1- 7,4 (13H, m), 7,55-7,6 (1H, m), 8, 45-8,55 C1H, m). O “?*/ f *} i /tt n

M.S. (m/z) (FAB) CH-M 714 (consistente com p.m. = /13)

Descricão 5

BOC-AUHPA -hidroxieti lamida

Este material foi formado a partir de BOC-ACHPA-QH <<3,2.Θ g) e etanolamina (0,04 ml >, seguindo—se o processo da Descrição l<a>. Isto deu origem ao composto do título (0,134 g)« b) CBZ—Fe—Leu—ACHPA 2—hidroxieti1amida

Este material foi formado a partir de BOC-ACHPA 2~hi~ droxietilamida (0,134 g) seguindo-se o processo da Descrição líb). 0 produto crú. foi cromatografado -sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (€*—1β% metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do título (€5,134 g). RMN < S) (CDCl^)s 0 ,65-1 ,05 Í8H, m) , 1,05-1,3 (4H, m), í ,3- 1,95 (10H, m), 2,15-2 Í1H, m), 2, ώ -2,5 (1H, m>, 2,8-3,05 (1H, m), 3,05— •3,8 í 8H, m) ,85-4 1 f OU ς i. \ jd.lt η __ ϊ 111 * 3 4,15-4,3 (1H, m) , 4,35- 4,55 (1H, m), 4,85-5, 15 (2B, m), 6,5 -6,7 (1H, m), 6,75—6,9 (1H, d) , 6,95- 7,45 í 1©H, m) ? 7,45 -7,8 <1M , m) e

Análises --3^5-7^4--7 requere C, 66,25 H, S,€?5 N, 8,6% 5 Encontrados: C, 66,05 H, 7,05 N, 8,5%. M.S. (m/e) (FAB) (M+-1) = 653 (consistente com p.m. = 652)

Descrição 6

a > BQC-ft.CHPA

Este (0,201 g) e processo da De (0,,182 g) sob 2—(aceti1amino)eti1amiria material foi formado a partir de BOC-ACHPA-OH N—acetiletilenediamina (0,145 g>, seguindo—se o scriçSo iía>» Isto deu origem ao composto do titulo a forma de um óleo cor de laranja»

Descrição 7 BOC-ACHPA-NH (Cl-U > -»CO,-,E t ---------—-±—

Este material foi formado a partir de BOC-ACHPA-OH (€5,255 g) e clorohidreto de 4-aminobutanoato de atilo (0,149 g), seguindo-se o processo da Descrição lia). Isto deu origem ao composto do título <0,253 g) sob a forma de um sólido amarelo»

Descrição 8 a) éster Na—CBz-Nff-BOC-Orn benzilico

Na-CBZ-DD-BOC-Orn-OH (0,5 g) e carbonato de potássio anidro (0,21 g> foram agitados em DHF seca (8 ml). Adicionou-se brometo de benzilo (0,18 ml), e a mistura foi agitada durante 16 horas, diluida com acetato de etilo (10Θ ml), lavada com água e solução salina, seca (MgBO^) e evaporada» 0 produto crú foi cramatografado sobre gel de sílica usando clorofórmio» Isto deu origem ao composto do título <0,612 g) sob a forma de um óleo castanho claro» 1,6-1,75 (1Η, RMN <£> (CDCl^)s 1,35-1,5 (11H, m), 1,6-1,75 (1H, m), 1,8-1,95 (1H, íTí) 5 3,05-3,15 <2H, q), 4,35-4,5 C2H, m>, 5,05-5,1 C2H, s),

< ΓΗ, íb ) , 7,25—/ , 4 C10H h) (S) -BOC-ACHPA-NH C01-1-.) -XB ( NH-CBZ) COJH^Fh

Este material foi formado a. partir de BOC—ACHPA—OH Í0,20 g> e éster Na-CBZ-NS-Orn benzi1ico íΘ,32 g), seguindo-se o processo da Descrição 1(b)„ Isto deu origem ao composto do titulo <0,432 q) sob a forma de um óleo amarelo» RMN (S) (CDClT)s 0,75-1,05 (1H, m), 1,1-1,4 <4H, m), S tj $tt <· t| V ^ <1 W *-· B *-· % Α~ϊ i SJ \ii i ^ ílH, m), 3,85—3,95 <1H, m), 5,05-5,1 (2H, s), 5,15-5,2 <1H, bs), 7,25-7,45 (11H, m) 4,35-4,45 ílH, m), 4,7-4,85 C1H, m>, (2H, s), 5,45—5,0 <1H, m), 6,15—6,3 c ) <2,3—iJihidro—1,1— dioKobenzotiofene—3— il ) — ace ti 1 -Fe-Leu-ACHP A-NH <CH- )——(S) -CH (NH-CBZ) CO.CH-Ph

.0.5H„O

Este material foi formado a partir de (S)-BOC-ACHPA-—NH<CH7)_j.CH— (NH-CBZ>C0oCH^Ph <0,43 g) e í2,3—dihidro-i,1—dioxo-benzotiofene-3—il )acetil-Fe-Leu-OH (6,352 g) (Descrição 27) seguindo-se o método da descrição l(b). 0 produto crú foi croma-tografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (0-5% metanol, gradiente)» Isto deu origem ao composto do título (0,546 q) sob a forma de um sólido branco» 0,7-0 , ; W (4H, m), Θ ,85-1,05 < 4H, m>, 1,1 — í ,45 Í12H, m), ·” τς i» « jí a» íj #_;w < 2H, m), 2,4-2,65 (1H, m>, O QuT„ ·*··. i] ww 3,15 (3H, m>, (1H, m) , 3,8- 3,95 Θ5 C 2 5 5H 5 ffl / 5 Aí n 1 *4 £ 3 (2H, m> , 4,35-4, 45 \0 tzr.U 5 w-rl 5 2,7-2,85 Í2H,

— 4V m), 4,45-4,6 (2Η, m), θ,θ-5,1. (2Η, m> , 5,1-5,2 (2Η, m> 3b /1 O ii Encontrados; C, 65,2? Η, 7,0? M, 6,8%.

Análises C_,H_,Ν_0, ,3,0,5H-0 reauers C, 65,2? Η, 7,0? N, 6,8%.. Cíó / 1 D i I ' ' ... ... M.S. ím/z) (FAB) (M+l) - 1022 (consistente com p„m, = 1021)

Descrição 9

Este material foi formado a partir de Να-CB Z-W€—B0C- -Lis-OH <0,51 g> seguindo o processo d s. Descriç So 8<a). 0 oroduto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando clorofár- mio/éter de petróleo (pe, 60—80°C) í 50-1 €h3% clorofórmio, gra- diente). Isto deu origem -ao composto do titula <Θ,6Θ3 g) sob a forma de um óleo amarelo. RMN (S> i CCDC1 -j) s 1,2-1,5 C14H, ffl). i , 6“ J. , V í 1H, m), r? i •ώ- ? · w v.5 H J. 5 ( 2H m), 4,3 -4,6 C 2H, íFi ) , 5 5 0—5,1 < 2H, s), j 1 «.S '7 « J» * W 5 A- < 2H, d), 5,3- 5,45 Í1H, m), 7,2-7,5 Í10H, s). b> (S)-B0C- ACHPh —MH (CH« íCH (MH-CBZ -Ξ·—4---- )C0.-X1-i-.Ph

Este material foi formada a partir de BOC-ACHPA-GH (0,20 g) e éster Na-CBΣ-N€-BQC-lis henzílico \Φ,33 g), seguindo o processo da Descrição l(b>. Isto deu origem ao composto do título <0,421 g) sob a forma de um óleo amarelo. RMN K 0 ) (CDCl^)s €>?6-íf!0 C3H, m> ? 1., 05—1,5 (19H ? íTí) j 1 εςβτ i o«: A fj Ww A B 7 u; ( 6H íTí ), 2,1-2,45 ( fiwH ii Hl ) i; r~‘ q J. ς C2H, m), •~! ij Λ í ;0,5H, m), 5Θ •4,8 (Θ,5Η, m), 5,0-5,2 cn5 , 7,25-7,4 Í12H, m) . 3,85-4,0 <0,oH, m>, 4,3-4,45 <1Η, πι), 4,/ (5Η, m), 5,4-5,6 (1Η, m), 6,Θ5-652 ΐθ,5Η, c) <2,3—Sihidro— i i— dioxQbenzotiQfene—3—il ) — acati1—Fe—Leu-ftCHPft-MHC CH„)„-(S?-CH(NH-CBZ)CD»CH„Ph ............. ' 11 ' " " .-TJ-ΤΓ,,Μ, -- xn, .t.-run.

Este material foi formado a partir de íS)-BDC-ACHPA--MH (CH,,),, ~CH CNH-CBZ) CQ_CH__sPh (€5,42 g), seguindo o método da

Descrição 8(c). 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio C€?-5% metanol, gradiente). Isto t ítu.lo í0 .50 g) sob a f ΟΓ ma de uma c 3H, sn ) , 0, 85- 1 p Θ5 \4H, m) Λ 5 * -1,9 ffl) , 2,/—2, 0 1 \ ri, 5H , m), 2 ,9- ·-:«£? ·_* tí i- ‘—3 (4H, ,8 -3,9 (Θ, 5H, m O—.4 05 (2H ffl) , (0 ,5H, m), 4, 45— 4, 65 \2H, , 5, 0“* CT -““^ίΞΓ vi 4 4~í , wivj ( vM Λ-Γi 5 m) •7 crnr .· yt %JxJ / 3 "7 ( 2H, m) - re quere C 5 64, 9; H, 7, W, w £.*/ 3 U /» » 0 5 N , Ò , €5 Xt tt 36 (consistente CQ íii ρ. m. = 1 035} deu origem ao composto do espuma amareIa. RMN (8> ÍCD,OD> 5H. m), 3,4-3,65 i&,5H, m), : 4, J. —4,3 (1, OH, sn), 4,3-4,4 Í5H, m), 7,1-7,4 (15H, m),

Análises 1S»Η.-,Ο •J / / W 1 i> dl

Encontradoss C, 65,0? H, 7, M.8. ím/z) (FAB) <ffH-l) = 10

Descrição 1Θ a) Ácido -dihidro-i •i oloxeoenzotioτene~ •il >malénico A uma solução de ácido 2-í2,3-dihidro-l,1-dioKobenzo-tiofene-3-il)malonato de dietilo (11,6 q)t em etanol (150 ml) adicionou-se hidróxido de sódio (4 g) em égua (30 ml). A mistura foi agitada sob refluxo durante 4 horas, arrefecida e o etanol foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diluido com água (20 ml) s foi extraído com éter (3 x 1®0 ml) e diclorometano. A camada aquosa foi acidificada até pH i com ácido clorídrico 5M e foi extraída com éter (3 x 80 ml) e dxclorometano (3 x 80 mi/. Os extractos combinados (3 x éter ·*· 3 x diclorometano) foram secos sobre sulfato de sódio ε α solvente foi removido sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título <6,2 g). RMN C5) (DMSOd,)s 3,6-3,9 (2H, m), 4,1-4,3 <2H, m), 7,5-7,9 (4H, 6 rn), 13,2 (2H, b). J. Am. Chem. Soc. 1950, 72t 1985. b) Ácido <2.3—dihidro-1, l-dioxobenzptig.fene-3-il)acético Ácido 2-(2,3~dihidro~í,i-dioxobenzotiofene-3-ilJmalóni- co <1,9 g) foi aquecido em xileno sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida e extraída com carbonato de hidrogénio e sódio saturado Í2 x 50 ml). Os extractos aquosos combinados foram lavados com éter (50 ml) e acidificados até pH 2 com ácido clorídrico 5M. A mistura foi extraída com éter <2 x 8@ ml) e diclorometano (2 x 80 ml). Os extractos combinados foram secos <Na._,SO„> e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar

Á. *T origem ao composto do título (1,4 g>» RMN <S) (DMSOd,>: 2,6-2,8 Í1H, m>, 2,9-3,1 Í1H, m>, 3,4-3,6 Í1H, Ò m), 3,8-4,0 Í2H, m), 7,5-7,9 (4H, m), 12,6 (1H, b). c) Ácido (6-nitro-2.3~dihidro-l.l-diPXObenzotiofene-3-ii)-acético Ácido (2,3-dihidro-i,l-dioxobenzotiofene-3-il>acético Í2,0ô g) foi adicionada fraccionadamente a àcído azótico fumegan-te (9 ml), arrefecido num banho de água; a agitação foi mantida

durante 4,d horas» sói ido precipitado arrefecido até ®°C dos foram secos ao A solução foi vertida para água (75 ml) e o foi eliminado por filtração» 0 filtrado foi e repetiu-se a filtração» Os sólidos combina-ar para dar origem ao composto do titulo ( í ,96 g). RMN (6) (DMSOd,)s ¢3 2,8-2,9 (1H, m), 3, Θ ·-, 1 UH, dd), 3,6-3,7 (1H, m), 3,9- -4,1 Í2H, m>, 7,9 C1H, <n), 8,5 <2H, m), 12,7 (1H, b), d) íó- -Nitro-2,3 -dihidro-l,1- •d io xohen zo tio fsne~3~ 11 )~ acet ato de etilo —3~x1)— e com refluxo

Acido íó~nitro-293~dihidro-í,i-diOKobenzotiafene acético (26?57 q) foi misturado com etanol anidro í2Θ® ml) ácido sulfúrico concentrzído (15 ml) e aquecido sob durante 1,5 horas, Após concentração da solução até metade do volume, a mistura foi vertida para água íl®@ ml) e o sólido precipitado foi eliminado por filtração» Este foi seco ao ar para dar origem ao composto do título (27,59 g). , .5 (òH, t >, 2,8-i,Θ í 2H, m) , 4,1-4,3 (3H, m), 7,6 (1H, d), 5,4-3,5 (1H, 8,5 (1H, mí, RMN (ó ) (CDC5 1,2-dd), 3,8-3,9 íiH, dd) 8,6 í1H, d), e) (6—Amino—2,5—dihidro—1,1— dioKpbenzQtiofene—$—il) — acetato de etilo

Uma solução de <6~nitro“2,3~dihidro-í,i—dioKohenzotio-fene-3-il) acetato de etilo (1,47 g) em st-anal < ίβθ ml) foi hidragenada à temperatura e pressão ambientes durante 4 horas na presença de !€»% de paládio sobre carbono» 0 catalisador foi removido por filtração através de Kiese-lguhr e o filtrado foi evaporado para dar origem ao composto do titulo <1,2 g), RMN C $) (CDC1T}s i. q ií"" i> q vi* \ ΟΐΊ q t), 2,6-2,9 <£H, m), 3,2-3 3 4 C1H, d d), 3,6-3,7 (1H, m>, 3,8-3,9 (Iri, m>, 4,1-4,2 C2H, q>, Ô q -7,Θ (2H, m), 7,1-7,2 (1H, m)« f) *ζ| X Ο X Q bSH ZDtlof SHS" -3-il>- -acetato de etilo (ó-Amino—2,3-dihidro-l » i—dioxobensotiofene-3-il /acetato de etilo (10,81 q) foi misturado com ácido hromídrico aquoso com aquecimento para auxiliar a solução» A solução foi então arrefecida até 0°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de nitrito de sódio (2,80 g) em água (4,5 ml) (libertação de fumos castanhos)» Uma vez terminada a libertação a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente» Adicionou-se bronze de cobre (0,5 g>, levando a uma efervescência imediata» Após aquecimento suave durante 30 minutos a solução de côr púrpura foi vertida para gelo, 0 bronze de cobre residual foi separado por filtração através de Kieselguhr e o filtrado foi extraido com clorofórmio (3 x 50 ml)» Os extractos orgânicos combinados foram secos í Na._SO _) e os solventes- foram removidos sob pressão reduzida para dar origem a ácido í6-brDffio-2,3-dihidro~l»l-diDxobenzotiofene-3--iDacético (8 g), Isto foi aquecido até refluxo em etanol anidro (150 ml) e ácido sulfúrico concentrado (6 ml> durante 1,5 horas» Após arrefecimento, a solução foi concentrada até metade do volume, vertida para água e extraída com clorofórmio (4 x 5Φ ml)» As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com carbonata de hidrogénio e sódio (2 x 30 ml), secas íNa-SO»> e os solventes ~ *r foram removidos para dar origem ao composto do título (8,13 g). RMN (8) (CDC 3 L^)s 1,2-1 ,3 í3H, dd), "jr f * -3,8 (1H, m), : 3,9-4,0 < 1H, ffl) , *-y / 3 / C1H, dd), 7,9 <11 t), 2,7-2,9 (2H, m), 3,3-3,4 (1H, Í1H, m), 4,1-4,3 (2H, q), 7,2-7,3 d)» 54 g) <6--Ciano-2.3-dihiáro-i . l~àioxobenzafciofene-3-il) acetato dg etilo (6-BromD-2,3-dihidra-i , i-diaxobenzotiofene-3-il )acetato de etilo (13,11 g> foi misturado com DHF <12® ml) e agitado á temperatura ambiente com cianeto de cobre (I) <6,9 g)« A solução resultante foi submetida a refluxo durante a noite sob azoto. Após arrefecimento, o complexa de cobre foi cindido com 1,2-dia-minoetano aquoso <5®® ml). A solução azul resultante foi extraida com éter (5 x 1ΘΘ ml>» Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (10® ml), e os solventes foram removidos in vácuo para dar origem a um sólido de cor bege (5,88 g)« Este foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando acetato de etilo/ éter de petróleo íp»s. 6®~8®°C> (0-3®% de acetato de etilo, gradiente) para proporcionar o composto do título (4,98 g)= RMN <S> (CDCl-Jí 1,2- -1,3 <3H, t) , 2,8-3,0 (2H , mí, 3,3-3,5 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 4,, ®- -4,3 C3H, m), 7,6 í 1H, d>, 7,9 (1H, dd), 8,1 íd). h) (6~(B0C~aminometii)—5,3-dihidro-i,1—dioxobenzotiofene— 3-11)acetato de etilo (6-Ciano-2,3-dihidro—1,1-dioxobenzotiofene—3-il>acetato de etilo <í,é3 g) e cloreto de cobalto (II) bexahidrato (2,78 g) foram agitados em metanol (3® ml). Adicionou-se fraccionadamente borohidreto de sódio <0,67 g), e a suspensão preta assim formada foi agitada durante 1 hora, diluída com água (2®® ml), acidificada (ácido clorídrico 5M), sendo então basificada com amónia aquosa em excesso. Esta solução foi extraida com clorofórmio, e o extracto foi seco ÍNagSO^) e evaporado até se obter um óleo castanho <1,78 g>. Este foi dissolvido em diclorometano (30 ml), e adicionou-se dicarbonata de di-terc—butilo <i,27 g) e trietil-amma ml), A solução foi agitada durante 16 horas, diluida com clorofórmio <5€í ml), lavada com ácido clorídrico Θ,5Η, seca ) e evaporada. Este produto crú foi purificado por croma-tografia sobre gel de sílica usando clorofórmio, Isto deu origem ao composto do título <1,42 g) sob a forma de uma goma incolor. <S)d <CDC1_»); 1,3 (-->H , t ), 1,45 (9H, s), 2,75 C1H) e 2,95 (ABX), 3,35 (1H) e 3,7b C1H) (ABX), 4,0 (1H, m), 4,2 C2H, 4,4 <2H, d), 5,0 Í1H, b), 7,4 <1H, d) , 7,55 (1H, d). 7,65 <1H, e). i> Ácido <6-(BQC-aminometiI?-S.,5~dihírfro-l,1-dioxobenzo-tiofene-S-il)acético (ó-ÍSOC-aminometil >-2,3-dihidro—l, 1—dioxobensotiofene--3-il)acetato de etilo <1,37 g) foi dissolvido em etanol <20 ml), e adicionou-se hidróxido de sódio (solução aquosa a 1®%, 2,0 ml), A mistura foi feita girar, e deixada repousar durante 2 horas, diluida com água (200 ml), acidificada (ácido clorídrico 5H>, e extraída com clorofórmio. 0 extracto foi seco (Na„SO.) e evapora-do para dar origem ao composto do título (1,25 g) sob a forma de uma espuma branca» RMN <$> (CDCl^)s 1,5 (9H, s), 2,8 3,75 Í1H, dd), 4,0 Í1H, b), 4,4 7,55 <1H, d), 7,65 (ÍH, s)« ,05 (2H, ABX), 3,4 <1H, 5,0 <b>, ' (2H, bd), 7,4 UH, dd), d> 5 - 56 -

Descricão ii a) Acetato de (5-formil~2.3-dihidrobgnzofu.ran-5-iI )~ acetato de etilo A <2,3-dihidrobenzofuran-3-illacetato de etilo <10,55 g) em DMF seca (1β,5 ml) adicionou-se cuidadosamente, com agitação, cloreto de fosforilo <55 ml). Esta mistuta foi agitada, sob refluxo durante 5 horas, arrefecida, e vertida cuidadosamente para. água <75€> ml) com agitação, mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. Esta solução foi arrefecida e extraida com éter (3 x 15Θ ml), e o extracto foi lavado com solução de carbonato de sódio a 10¾ <100 ml), saca <Na„SO_) e evaporada sob pressão reduzida para dar origem a um óleo castanho <7, 94 g) = Isto foi cromatografado sobre gel de sílica usando éter/éter de petróleo (p,e, 60—80°C) <10-50% éter, gradiente), dando origem a (2,3-dihidrobenzofuran--3-il)acetato de etilo recuperado <2,59 g), e ao título do composto <5,15 g), contaminado com cerca de 25% de uma impureza derivada do dihidrobenzofurano, não identificada. RMN Í8) <CDCi7)s 1,3 <3H, t), 2,5-2,9 <2H, ABX>, 3,9 C1H, m), 4,2 <2H, q), 4,4 (1H, dd>, 4,9 <1H, t), 6,9 <1H, d), 7,7 <2H, m), 9,85 <1H, s). b) <5-CiariO-2B3-dihidrobenzofuran-5-il)acetato de etilo (S-Formi1-2,3-d i hidroben zofuran-3-i1)acetato de etilo <€>,92 g) e clorobidreto de hidroxilamina <0,27 g> foram agitados em etanol <2© ml) durante 5 horas. A. solução foi concentrada e vertida para água. 0 produto crú foi extraído para cloro 15—? r m x ix, seco (Na2S04> e evaporado. A eluiçlo através de gel de sílica usando clorofórmio deu origem a um sólido ceroso <0,80 g). Isto foi agitado em dioxano seco <6 ml) com trietilamina <1,8 ml), e arrefecida sír gela» Adicianou-se durante 6 minutas anidrida trifluorcacética (0,50 ml), e a mistura foi agitada durante 6 noras, senda aquecida até à temperatura ambiente» Adicionou-se ácida clorídrico 2M (1®@ ml), e o produto foi extraído para clorofórmio» 0 extracto foi lavado com solução de carbonato de sódio e hidrogénio a 5%, seco (Na^SO^ e evaporado. D aldeído residual foi removido por tratamento com borohidreto de sódio (ô,#5 g) em metanol (1Θ ml)« Q produto crú foi cramatografada sobre gel de sílica usando éter/éter de petróleo íp.e. é>®~80°C> C10-507. de éter, gradiente). Isto deu origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco <0,52 g), ainda contaminado com cerca de 30% de impureza não identificada da descrição 11 < a >. RMN (ò) (CDCl-ç) s 1,3 <3H, 4,2 <2H, q), 4,35 <1H, dd> t) ,85 C1H, t) 2H, ABX), 3,9 , 6,85 (1H, d). <1H, m), 7,4-7,5 (2H, m). c) (5-(B0C-aminpmetii)-2»3-dihidrpbenzofaran-3-il)- acetato de etilo

Este material foi formado a partir de <5-ciano-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de efcilo <2,92 g>, seguindo-se o processo da Descrição 10<hí» A amina intermediária foi purificada por extracção a partir do éter para ácido clorídrico ®,5 M, seguindo-se basificação e extracçao para clorofórmio, antes da conversão no carbamato. Isto deu origem, sem necessidade de purificação cromatográfica, ao composto do título <1,79 g> sob a forma de um óleo de côr ambar» RMN i8) <CDCl^)s •t *T <3H, t), 1,45 Í9H, s), 2,55 (1H> r~_ O O p: < 1H) (ABX), 3,85 Í1H, ITl) g 4,15-4,3 <5H, n), 4,75 <1H, t> L· η O JJ .* w (1H, d), 7,®-7,l (2H, m). 58 58 il )- d) Ácido (5-í8QC-aminometil )-2Í>5-dihidrabenzofuran acético

Este material foi for til}-2,3~dihidrabensofuran“3-i3 seguindo o processo da Desc 5 composto do título (1.,34 g> sol RMN (.8) (CDC1 _,) « · L ,45 (9H, s) , UH, m), 4,2 (2H, b), 4 s3 UH, 7,0- ~t 4 cr / q X vJ < 2H, ffl) . rnadcj a partir de C5— (BOC—aminome-faceta to de etilo (l,è9 g), ição 1Φ(i )» Isto deu. origem ao > a forma de uma espuma branca * 2,65 í.lH) e 2,85 <ÍH> <ABX) , 3,85 dd), 4,75 (1H, t), 6,75 ílH, d),

Descrição 12 a) CBZ—Fe—Leu—ACHFA-NH (CH.-.) -XU-~.E t.

Este material foi formada a partir de BOC—ACHPA—NH(CH?)^.CO^Et <0,8® g) (Descrição 7) seguindo o processo da Descrição iíb). 0 produto crú. foi cromatografado sobre gel :a usando metanol/clorofórmio <D-5% metanol, gradiente), e em seguida cristalizada a partir de éter. Isto deu origem ao composto do título <&599 g) sob a forma de um pó branco. RMN (6) (CDCl^JS 0,75-1 ,05 (8H , m) , 1,05-1,9 <19H , mi < 4H, m) , 3,1 (2H, m) , 3, í 5—3,3 C2H, m) , 4,0 (2H, ffl) , 4, 4,2- 4,45 ΐ 2H, m), 5,05 (2H, m) jj J 5 ·-> C i.H, d), 5,7 (d) , 6,4 (d), 6,55-6,7 CÍH, m >, 7,1- 7,4 í m) * 1 <2H, q), 6,2 id ) , b) Fe-Leu-ACHPA-NH(CH„),CCUEt.HC1 ............. —.mg.—..jj ^r.---------------------—- CBZ-Fe—Leu—ftCHPA—NHíCH^í-.CO^Et (€‘,99 g) foi hidrogenado em etanol (25 ml) sobre 10% de paládio sobre carbono (pasta aquosa a 10%, 1,6 g, adicionada em 3 porções) durante 15 horas. 0

o, e o acidif ii diluído .11 tr (0 CL 0 foi evapora— ado COiH um ligeiro com água (50 ml>, e catalisador foi deparado por filtraçã do, dissolvido em etanol (3 ml), excesso de ácido clorídrico aquoso, seco por congelação» Isto deu. origem g) sob a forma de um sólido cinzento» só composto do título \©,S3 RMN CS) C CDC1 -») s -3 (11H, m) , -~p. i; jí. 2» 4 3,8-4,05 i ·-.·» * 5 m), 6,7'o (d), 6, 8o {d !s/-l,0 C 4H, m>, 4,1 < 2H, /,15~/,4 /H, isí 5 3 “ Q—X í 5 q), 4 ,45 í 7H„ Hl ) « i ,0-i »35 C2H, m) , (ÍH, m) , C 9H, h§) , T *"5—.T -yer •3* *f ·£— " g VtJ 6,4-6,6 1 *ΤΪ=Γ£_O 4 i, JJ WW ji. q J.í 2H, m), Í1H, m),

Descrição 13 opilamida a) BOC-Fe—Leu-ACHPft 3—í1—xmxdãiOl de BGC-ACHPA 3-(1-a)) e BOC-Fe—Leu—OH <h>» 0 produto crú metanol/clorofôrmio composto do título

Este material foi formado a partir -imidasolil)propilamida (1,53 g) (Descrição i( (1,60 g>, seguindo o processo da Descrição 1 foi cromatografado em gel de sílica usando C€s~10% metanol, gradiente)» Isto deu origem ao

Cl b) F e-L su-ACHPA d-(1-i mi dazo1í1)ρrορ i1ami da»2(CF - ,H) RMN (S) (CDCl-y) s T , ' í , 0-_f < 8H, m) , í ,05-1,9 (2H, m) ? ^9 Θ C 2H, m) 3 o 2,5 (2H, m) , ,9- 3,6 ( 5H, ffi) , •3 ,9-4,5 ‘ i 6H, m), 5,1 <b>, 6,4 (b), ó 5 C? (bd), 7 ,0 < i H, s) 5 * 5 AVZ •O *_? < 1H —» \ **** 5 ? / « , 15-7 ? 4 (m > , 7,65 (1H, S ) 3-í1-imidazo1i1)pro~ adicionou—se ácido ida durante í hora, s A uma solução de BOC-Fe-Leu-ACHPA piiamids (€>,6Θ g) em dielorometano (6 ml) trifluoroacêtico Có ml)» A mistura foi agita filtração deram então evaporada» Trituração com âter/pentano e origem ao composto do título <>3,62 g) sob a forma de um sólido branca»

Descrição 14 a) N-(2-(i-Imidazolil)etil)fta1imida N-(2-Bromoetil )f talimida (3, í4 g) e imidasole <θ,68 g) foram agitados a 60°C em DMF seca {1Θ ml) durante ó4 horas» A mistura foi diluida com acetato de etilo (10© ml) e água (10© ml). As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraida com clorofórmio e as camadas oroSnicas combinadas foram secas (HqSO,.)

*T e evaporadas. 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/c1orofórmio (0-2% metanol, gradiente)» Isto deu origem ao composto do título (1,97 g) sob a forma de um sólido branco. 4,0-4,1 (2H, t), 4,25-4,35 Í2H, t), 6,9-sí, 7,35-7,45 UH, s), 7,65-7,8 (2H, m), 7,0 (ÍH, RMN iS) (CDC13>s s), 7,0-7,1 (1H, < 2H, m). b) l-(2-Aminoetil)imidazole .2HC1 N-<2-(1-Imidazolil)stil)ftalimida (0,231 g) e hidrato de hidrazina (6,93 ml) foram agitados em etanol (10 ml) durante 1 hora» A mistura foi evaporada, e α resíduo foi misturada com água (2 ml), acidificado com ácido clorídrico 5 M e deixado repousar durante a noite» Foi separado por filtração um precipitado branco e o filtrado foi seco por congelação. 0 produto foi dissolvido em metanol, filtrado e evaporado» Isto deu origem ao composto do título (0,158 g) sob a forma de um sólido amarelo» 61 RMN íi?) (CDCl^J: 3,5-3,6 <2H, m), 4,6-4,7 (2H, m>, 7,6-7,7 <1H. m), 7,75-7,8 (1H, ffl), 8,1-9,2 < ÍH, m). c) BOC-ACHrA 2— C1—imidazolx.1)etxlantida

Este material foi formado a partir de BQC—ACHPA—OH <©,225 g) b l-(2-aminoetil) imidszole ...2HC1 <©,15 g), seguindo o processo da descrição Ka), mas incorporando a adição de DIPEA (€i,3 ml) à mistura da reacção. T sto deu origem ao côa riposto !*í m W W título <©,18/ g) sob a forma de um a espuma branca» RMN CS) (CDCl^ís 0,7-©,85 C 2H, ffl), 4 λ cr_1 ·=== i ·? ET|4 Ã i} Vw a jj w*—r \ 1 wll tj m), í , 55— 4 ocr .1 q l~I\J (5H, m), 2,25—2 ,5 \2H, m), o, 4-3 , b= (6H, m), 3, 9-4,0 C1H, ffl) , 4,©5 -4,2 <1H, <R) , 4,7-4,9 (ÍH, ffl) , 6,85—6,95 í1H, s), 6,95- 7,©5 (ÍH, — \ ~~ ~~ s/, /,o—/,a (1H, s >«

Descrição 15 N-(4-(l-lmiaazolii)butil)ftalimi do

Este material foi formado a partir de M-<4-bromobu.til )~ ftalimida (2,©8 g> e imidazole <1,©1 g>, seguindo o processo da Descrição i4<a), mas com um tempo de reacção de 3 horas. 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando meta-nol/cloroférmio <©-5% metanol, gradiente). isto deu origem ao composto do título (1,263 g) sob a forma de um óleo amarelo. RMN <*) CCDCi-j.)s 1,7© <2H, m), 1,85 (2H, m), 3,7 <2H, t), 4,© <2H, t), 6,9 (ÍH, s>, 7,©5 Í1H, s), 7,5 Í1H, s), 7,7 (2H, ffl), 7.85 (2H. bj ). b) ί — (4 ~ Am i η o -bu til) imidazols ii.nu j

Este material foi formado a partir de N~(4-(l-imidazo-lilJbutil)ftalimida \Θ,282 g>, seguindo o processo da Descrição 1.4<h) , Isto deu origem ao composto do titulo <Θ,22 q) sob a forma de um sólido branco» RMN ( Ò ) (CDtOD>5 1,7 (2H,m), 2,0 <2H, m), 3,0 (ZH, m), 4,35 (2H, m), 7,6 (1H, m), 7,75 <1H , m) , 9,05 ί1H, m), c> BOC—ACHPA 4-íl-imidazolil)butilamida

Este material foi formado a partir de BOC-ACHPA-OH C0524 g) e l-(4-aminobutil)imidazole »2HC1 CΘ,2Θ9 g), seguindo o : da Desc riç ão 14 (c) 0 n 3Ó4 çj) sob ♦S for ma (CDC1 0, 9 Í2H, m> i, q), •v cr *~l “ W -4, 1 (5H, m) 1 (iH, s), ? 5 (1H, m) 1,1-1,9 (24B, m> isto deu origem ao composto do m/

Desc r i c St o 1 ó a) (5~CartaoKi-2,3-d ihidroben zofuran-5-i1) · acetato de etilo •acetato de etilo :C ad i c i on ou.-se, 2 fÔ0 g) em agua : durante mais 30

A (5-formil-2?3-dihidroberizofuran-3“il) £2,@0 g) (Descrição 11 (a)) em água (1Θ€> ml) a 75° com agitação vigorosa, permanganato de potássio ( £50 ml), durante 1*3 minutos, Após agitação a 75':‘C com acetato de minutos, adicionou-se HC1 5M £Í0 ml), seguindo-se suficiente metabissulfito de sódio (sólido) para dar origem a uma solução transparente, a qual foi arrefecida e extrsirfa

eti Ια <3 κ 5€* ml). Estes sxtractos orgânicos combinados foram então extraídos- com solução de carbonate;: de hidrogénio e sódio a 5% (3 x 30 ml). A acidificação destes exiractos aquosos combina" dos, a extraeção para clorofórmio (3 x 30 ml), secagem (NaoS0„> e evaporação sob pressão reduzida deu origem ao composto do titulo c i ,e r 1 g) sob a formai de um sólida castanho. RMN <*'} íCDCl-U ϊ 1,3 .Jí Í3H, t), 2,55-2,9 < 2H, ABX), 3,9 <1H, 4,2 <2H, q), 4,4 Í1H, d d) , 4,9 < ΪΗ, t), 6,85 UH, d), 7,8 {1H, s) , S, <3 í 1H, d) „ b) í 5— (Ben z i 1 o x i c a r boni 1 ) —2 <, 3-d i hidroben zof uran~3 —i I) — acetato de etilo <0,39 g), ben silo <Θ ml>. A mis duas vezes evaporada. (5—Carfaox i-2,3—dihidrobenzofursn-carbonato de potássio anidro < ,21 ml) foram agitados durante 6Ú tura foi diluida com acetato de com água, e com solução sali o produto foi cromatografado 3—il)acetato de etilo 0,33 g> e brometo ds horas em DMF seca <4 etila <50 ml), lavada na§ seca CMa„SD„> e .« jíj. sobre gel de silica usando éter/éter de petróleo íp.s te). Isto deu origem ao composto de um óleo incolor. = 60-80°C) do titulo \0-30% éter, gradien— <0,48 g) sob a forma RMN (o) (DDCl-j.) s 1,2 (3H, t), 2,7 <2H, ABX), m), 4,8 <1H, t), 5,3 Í2H, s), 6,7 UH, d), 7,7-8,0 < 2H, m). ,0-4,5 Í4H, t 7,1-7,4 (5H, q, s) , 64 - 64 -

% Ϊ Acido (a-ί bengiloxicarbonil )~2,5~dihirfroben;;c3furan—5— xl)-acético (5 \Ben<íi 1 oxicarboni 1 )~2,3'~dihidroben2ofuran—3—il) írg-tato de etilo (1,54 g) foi agitado em dioxano <20 ml). Hidróxido de lítio hidrato <θ,19 g) foi adicionado sm água (1Θ ml>- Após agitação durante Í6 horas, a mistura foi vertida para áqua <200 ml) , aoidif j.ucída i.hCl 5ti) , e o produto foi extraído para cloro— fórmio e evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, θ extraido para solução de carbonato de hidrogénio e sódio a 5%. Este extracto foi acidificado (HC1 SM), e o produto foi extraído para clorofcrmio, seco (SMa^bO^) e evaporado, dando origem ao compôsí-O do titulu <1,17 g) soo -a forma d© uin sólido esbranquiça— do. *1 ·3·{“ ** n «u>5 (5H, RMN (.5) (CDCl^)s 2s65 Í1H) e (1H? dd) 9 4,85 <1H, t>, 5,,3 m> ? 7,9-8,® (2H, m). 2,95 C1H) (ABX), 3,9 <1B, m>, <2H.? s) , 6,8 <1H, d), 7,3-7,5

Descrição 1/ a) 5-Aminooentanoato .HC1 de metilo

Clorohidreto de ácido O-aminopentanoico (5,25 g) foi dissolvido em metanol (20 ml), e arrefecido em gelo. Adicionou—se cloreto de tionilo (8 ml) gota a gota com agitação. Após agitação durante 16 horas, com aquecimento até k temperatura ambiente, a mistura foi evaporada. Isto deu origem ao composto do título (5,95 g) sob a forma de um sólido branco. RMN (5) {CDvDD> s 1,7 (4H, m), 2,45 (2H, m) (3H, s)„ 2,95 (2H, m) .-7 65

b) BUC—AUHPA—NH <UH-.) „CU_.Ms --2~-—-yí-

Ests- ma ter icil foi formado a partir de 5-aminopent HC1 de metilo < 0 3 14 g> í seguindo o processo da Descrição anoato 14(c)« de um

Isto deu origem ao composto do titulo CΘ..31 g) sob a forma ó1eo amarslo. RMN (8) * r\T\r^ t \ „ \ LtUl* ã.^.) Z ._*s 0,8- -13 05 C 2Hp n i), 1,1 —1,9 <24H, 0¾ } ρ ·ώ q <£» ij í 5H 3 m > 3 3 5 25 C2H? q ) s w, ·«', 8*—í í 1 i“f « /Π / , ·-' g / ( ««ifi r, s), 3,95 í IrL m) 3 4 3 75 <1H, m) 3 6,3 í1H3 m>.

Descrição 18 a) j\j-(4-<4-Meti I pioerasin-l-i 1 )butil) f talimida

Este material foi formado a partir de N- (4-uroínohu ti 1)-ftalimida <í,28 g) e í-meiilpiperazina <1?Θ ml), seguindo o processo da Descrição Í4<a)s mas á temperatura ambiente. Isto deu origem ao composto do titulo <€?,6i g) sob a forma de um óleo amareIo. 8 (13H, m), 3,7 RMN (S) ¢0001,-) s í 555 í£H„ m). i ,7 (2H, m) (2H 9 t)j 7 3 7 (2H 3 m)3 7 3 85 (2H, m>. b) 1 - (4-flflj i n obu til) -4 "-me 111 g i os ra zin a = 3Ht

Este material foi zin-í-il)buti1)ftalimida i& ç3o 14(b). Isto deu origem forma de um sólido branco. formado a partir N-<4-<4~me ti1pipera-25 g), seguindo o processo da descri-ao composto do titulo < 03 29 g> sob a RMN (5) (CD-3-0D) s 1,7-2,1 (4H, m), m)3 3 3 55-4 3 2 < 9H, m), 9í 15 <4HS m) -· n * (2H,

C ) BQC—ftCHFfi 4-<4-roetilsiperazin-l-i1)hutilamida

Este material foi formado a partir de 1—(4-aminDbutil> — -4-metilpiperazina «3HC1 (Θ,23 q>, seguindo o processo da Descrição 14íc>« Isto deu origem ao composto do titulo (θ,33 g)« RMN (.5') (CDCl^)s 0 ,8-1,05 (2H, m), 1,1- -1,4 (4H, m), 1,4-1,9 (20H, m > „ . —r —2,8 (í òH, cn) p ·»' jj ó í 2H, m), 3,6 (1H, m), 3,7 (1H, t), 3,95 í 1H, 1 ffl) , 4,75 (1H, m)»

Descrição 19 a) N-<3-(4-Meti1piperazin-l-i1)propi1)ftalimida

Este material foi formado a partir de N—(3-bromapra— pi1)ftalimida (1,21 g) seguindo o processo da Descrição íS(a)= Isto deu. origem ao composto do titulo (0,66 g) sob a forma de um álea amarelo» RHN íS) (CDC1 -j.) s 1,85 (ΞΗ, quintet), 2,2 C3B, s>, 2,5 Í2H, t), 2 , €>-2 5 8 (8H, tal, 3 , 65 <2H, t), 7,7 (2H, Ml, 7,85 C2H, ml, b) l-(3~fifliinopropil)-4-meti1oiperaz ina »3HC1

Este material foi formado a partir de N-í3-(4-metilpi~ perazi—1—il)prapil)ftalimida <0,36 g>, seguindo o processo da

Descrição 14(b>„ Isto deu origem ao composto do titulo (0,34 q>. RMsM ( S) < CDnrOD) s 2,25 í 2H, m >, 3,0-3,2 (4H, ml, 3,4-3,8 (6H, ml, ' » w * n i 5 UI / e c)

BOC-flCHFA 5-(4--me t i 1 o í psr a ξ i π -1 - i I) propilamida

Este material foi formado a partir de 1-Í3—aminopro— pil)-4-metilpiperazine .3HC1 <©,21 g), seguindo o processo da descrição 14(01. Isto deu origem ao composto do título (©,28 g>. RMN <S) CCDC1 ,T) s ©, 75- -1, ©5 / OLi .ts i \ Α.Π íj li! / ç 1, 1-1,4 C 6M, m), 1,4-1,55 í 9H, ffl) , 1,6“ 1.9 í 7H, ffl) S --¾ -*n_--¾ ·£· 5 £· 9 *-s í 4H, ffl) , _··*:« "7 jC. n .il. j / <1©H, m), 3,35 < 2H, m), m), 3,95 <3H, m) , 4,8 (1H, m).

Descrição 2© a) N-(2-(4-iietilpiperazin—1-il )etil) f talimida

Este material foi formado a partir de N-<2-bromaetil ftalimida <3,45 g), seguindo o processo da Descrição 18<a>, 0 produto crú foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (©-1©% metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do título <#,54 g) sob a forma de um sólido de côr creme. RMN ÍS> (CDCl^)s 2,25 C2H, t), 7,7 C2H, m>, b > i~(2~AffiinoetiX)- <3H, s), 2,65 <2H 7,85 C 2H, m). -meti1piperasina ÍSH, b) --'«£5 :hci M-< 2-í 4-meti1pi— o processo da título <#,25 g) mpura.

Este material foi formado a partir de perazin—1-il)etil)ftalimida <#,25 g), seguindo

Descrição 14íb>« Isto deu origem ao composto do sob a forma de uma espuma amarela ligeiramente i RMN CS) (CDtOD)s \2H, m t C2H. m). <3H, 68

c) BOC-ACHPA 2-< 4-metilpiperazin-l~il)etilamida

Este material foi formado a partir de Í-í2-aminoetil5--4-metilpiparszine »3HC1 í©,25 g), seguindo o processa da Descrição 14 < c)» Isto deu origem ao composto do título {@,23 g). RMN iS) CCDC1-») : ©,9 (2H, m) , 1 ,1-1,4 C5H, m), 1,5 < VH, m) 1 y £3“ ç \ LJH ^ iit ) i$ 2,2-2,7 (15H» m), 3,3 C1H, m) , 3,5 í1H, m), *-’* 5 <IH, m), o—4- *2 •J j Q “ji. {3H, m), 4,8 {1H, m).

Descrição BOC-ACHPA 5-(dimetilamino)propilamida a partir de BOC-ACHPA—OH {©,1 ml) seguindo o processa composto do título (©,27 g)

Este material foi formado í@,23 g> e 3—dimetilaminopropilamino da Descrição i(a>« Isto deu origem ao sob a forma de um óleo amarelo» RMN \S) (CDClT)s ®»,75-: . *1 * l,©5 (2H C1©H, m), 1,6-1,9 C1H, IH / í$ ol. it jÍiJ (3H, m), : 3,35 {2H, m), 3,6 (1H, / >{ ·») vJ X 1 í ij m>» Descricão *2^ <A } , 3~D i hid r0-3-0; m>, 1,1- -1,4 {3H, iTi) , 1,4- 1, 6 C6H, s), 2,4 (2H, t) , 2,15- 'ai j 7 m), 3,95 (1H, d), 4,8 {1H, d) 3 1H-isoindo1-1-i1idins) acetato de etilo (Carbeloximetilene)trifenilfosforano {4,15 g> e ftalimida (©,81 g) foram aquecidos sob refluxo em tolueno seco <2© ml) sob azoto durante 18 horas» 0 solvente foi removido in vácuo» e o produto foi cromatografado sobre qel de sílica usando áter/áter de gradiente) » Isto deu. origem forma de um pó amarelo isómero»$ petróleo /p.e» 60—80°C) <50-70% éter, ao composto do título (0,87 g) sob a claro» RMN indica a presença de um único RMN (5) (CDC1^>: 1,35 <3H, t), 4,3 (2H, q), 5,8 (1H, s). T A_*7 O ' «! ^ 5 7 (4H, m) , 9,65 (1B, b)» * W. Flitsch, S,K» Schindler, Synthesis 1975» 685» b) -Sihidro-ó-OKO-1H-isoindole-1-acetato de ei < 2,3—Dihidro—3—οκσ—1H—isoindol — 1—i1idine)acetato de etilo foi hidrogenado sobre 10% rfe paládio sobre carvão (80% de pasta aquosa, 0,15 g) em etanol (25 ml) durante 4 horas» 0 catalisador foi separado por filtração, e a evaporação do solvente proporcionou o composto do título (0,17 g) sob a forma de um sólido branco» RMN í S) (DMSOd,)s 1,15 o s q), 4,9 (1H, t), 7,5-7 c) Ac ido 2,3-d i hidro-: <3H, t), 2,6 e 2,95 C2H, A3X), 7 (4H, m), 8,7 Í1H, b)« -QKo-lH-isoindolg-1-acético 4,1 <2H =

Este material foi formado a partir de 2,3-dihidro-3- 17 g), seguindo o processo composto do título (0,042 o;ío-lH“isaindole-Í-acetato de etilo (Θ da Descrição 10(i)« Isto deu origem ao g> sob a forma de um sólido branco» RMN Co) (DMSOd,) o m), 8,6 (1H, s), 2,5 e 2,8 (2H, ABX), 12,3— í 2„8 (1H, b)» 4,9 (1H. t), 7,4-7 <4H, d) áster (25 -d i h i d r o - 5 -ο x o ~1H-is o i n d ο I s --· i -· a c e t i i ) -Fe-Leu bensílico

Este material foi formado a partir de ácido 2,3-dihi-dra-3-GKO-j.H-isoindale-i-acético (€^53 g> e de éster Fe-Leu ben^ilicos CF.TCO__H (1,6-1 q>, seguindo o método da Descrição ò jÍ. 14(c)=, 0 produto crú foi cromatoqrafado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio 2% metano15 gradiente)» Isto deu origem ao composto do título (1,02 g) sob a forma de um sólido amarelo» !,8-3,2 (3H, (6H s m) , 1,55 (3H, m), 2 ,®5 (ÍH, s) , o o=; ·— 3 — — m>, 4,5 (i H, (u Ϊ, 4 ,B ííH, m), 5,1 (1H, m), 5H, d) 5 7,05 (1HS m), 7 15 <2H, s), 7,15- f , .sív- / . So (3H, m) (1,5H. (1H, m) ~7, 3 (2,5H, m) s / , 3 (5H,, m) m } , / , 3 l 0 q íjH } tt e)

(2,3—Oihid ro-6-ρκΰ-1H— i soi ndo 1 e— í ~ace t i 1 ) F e—Leu—OH

Este material foi formado a partir de éster (2,5—dihi-dra—3-OKO-1H—isoindole— I—acetil )Fe~Leu. bensílico (1,02 g), seguindo o processa da Descrição 22<b)» Isto deu. origem ao composto do título (0,76 g>»

RMN < S) (CD^QD)s 0 \ ííh 3 Iti ), 1,6-1 s8 (3H3 m), 2,5 UH, m), 2,65 i 1H „ m), 2,85 (ÍH, iTí) , 3 415“ 3 3 25 k 1H 3 fn), 4,5 k 1H, t), 4,7—4,85 í 1H, m), 7,25 í 5H, m) 3 7 s 4-7 ,6 (3H, m), 7,7-7,8 (1HS m), 0 T__0 U J 3 J í 1H, m > >

Descrição a> Ácido 4-<B0C~amino)butanoico

Acido 4-arainobutanoico <10,44 g> foi dissolvido numa mistura de dioxano <2&Θ ml) e hidróstido de sódio aquoso θ,5M <20© ml), e arrefecido em gelo. Adicionou-se di-terc-butildicarbonato <24 g)5 e a mistura foi agitada durante 0,5 hora, aquecendo até à temperatura ambiente» O dioxano foi removido sob pressão reduzida, e adicionou-se acetato de etilo <1Θ€» ml)« Após acidificaçSo até pH 3 (ácido clorídrica 5Μ), a mistura foi estraida com acetato de etilo» 0 eKtracto foi seco <NaoS0.) e evaporado in vácuo» dando origem ao composto do título» <18,3 g) sob a forma de um óleo amarelo» RMN (S) <CDC13>í 1,45 <9H, s), 1,8 <2H, quintet), 2,4 Í2H, t), 3,2 (2H, b), 4,7 Í1H, b). b) 4-(BQC-amino)butanoato de benzilo

Este material foi formado a partir de ácido 4-<B0C-ami-no/outanoico il8,c· g/, seguindo o processo da Descrição 8(a) «Isto deu origem ao composto do título <24,4 g>. RMN (S) <CDC1_») s 1,45 <9H, s), 1,8 <2H, 3,15 <2H, q), 5,2 <2H, s), 7,35 <5H, s). quintet), 2,4 <2H, t), c) BQC-ACHFA-NH< CH=)^Q^CH^Ph

Este material foi formado a partir de BOC-ACHPA-OH <0,93 g) e 4-(BOC-amino)butanoato de benziia <1,15 g), seguindo o processo da Descrição l(b). Isto deu origeffl âo compo5to do titulo <1,10 g)*

RMN <$) (CDC1, ) a 0,8-2, '3 < 24H, m) , 2, 1-2,5 (4H, m), 3,3 <2H, q >, 3, 6 (1H, m), 3 r\ar ξ iy λ tst / ·ϊ lj t| *? w \ i í ! n ili / i| -t n .·' w \ ϊ Π is Ifí f g t-í ij il t p is ) 15 3 1 1H, b), 7,35 (5H, s)» d) ACHPA-NH( CH._. > „CO„CH JPh . CF-..CO.-.H BQC- ACHPA-NH(CH,)^CO,CH,Ph (1,10 g) foi dissolvido em diclorometano (20 ml), e adicionou-se ácido trifluoroacético (2Θ ml). Depois de repousar durante 0,5 hora, a evaporação in___vácuo deu origem ao composto do título (1,43 g>. RMN CS) í CD-jOD) O cr «{ *.~5 .ti. q (4H, m) í 5H, s), 0,9 <2H, m>, 1,€η·1,5 <6H, m) 3,15 <2H, t), 3,9 C1H, m). 1,5-1.,8 (7H, m>, 5,0 (2Ή, s), 7,25 e) BDC-Fe—Leu-ACHPA—NH < CH„) ^CD,-.CH.-..Ph v.* jÇ. À.

Este material foi formado a partir de ACHPfi-NHíCH,.S)T— CO.-,CH-,Ph .CF-CO^H (0,50 g) e BOC-Fe-Leu-OH (1,1 g), seguindo o processo da Descrição 14(c). Isto deu origem ao composto do titula, RMN í o) (CDCIT)s 0,8-2,0 . .(33H , m> •7 1 —O S 5 -s- , i '1 (4H, m) *“? i ET B 4. 1{ 7 ·—1 B X L·.' (3H m), 3,3 QH, g), 4,0 (1H, m) , 4 O “ TJ -4,65 (3H, m) , 5, 1 (2H, s). ET · ·—* ? e 5,4 (ÍH, 2>íb), Ò B O Ò , / (2H, m), 6,9 (1H, Π5) , 7, í -8,4 (1ΘΗ, m)«

Descrição 24 a> àcido 5-<BOC-amino)propanoico

Este material foi formado a partir de β—alanina (1 ,78 g), seguindo o processo da Descrição 2o. a)» Isto deu origem ao composto do título (3,41 g> sob a forma de um sólido branco,

RMN e 6 UO (CDCl,)s *w* 35 íb) í1H)5 i,45 í9H, s), 1€*,1 íiB, b)=. í 2H, m)5 ,4 Í2H,

Ri) 5 5,1 íb) h) 5-(B0C-am±no)prppanoatp de henzilo

Este material foi formado a partir de ácido 3-ÍBOC-ami-no) propanoico (1,45 g>, seguindo o processo da Descrição 8ias) » 0 produto crú foi croma.togra.fado sobre gel de sílica usando meta— nol/clorofórmio (0-2% metanol, gradiente·)» Isto deu origem ao composto do título <2,1 g>» RMN ( S > í CDC1 -v > ?. 1,45 (9H, s), 2,55 C2H, } 5 *-e p **· \ !2H ij ΙΠ 2 p 5,05 (1H , b), 5,15 <2H, s), 7,35 (5H, m) » c) BUC-ACHPA-NHí CR-.} «CO.-XR-.Ph a partir de BOC-ACHPA—OH benzilo (0,29 g>, seguindo-deu origem ao composto do -se o

Este material foi formado g) e 3-íB0C-amino)propanoato de processo da Descrição l(b> = Isto

título (0,38 g)B RMN m), í 3H, (ò‘) <CDClTís 0,7-1,6-1,9 (7H, m), m), 3,95 <2H, d) 1,Θ5 (2H, m 2,15-2,5 4 < ÍH, ), 1,1-1,4 (4H., í 3H, m), 2,6 ( d), 5,15 <2H, cn) 2H, s) , 1,4-1,55 < 9H, t), 3,45-3,65 7,35 í5H, s).

Descrição z5

Acido 2(8)-(CBZ-amino)-4-\BOC-amino)hutanoico

Este material foi formado a partir de ácido 2<S)-~CCBZ— -amino)—4—aminobutanoico (0,27 g>, seguindo o processo da Descrição 23<a>. Isto deu origem ao composto do título (0,23 g) sob a forma de um óleo incolor» RMN iS) ÍCBCl^) 5 1,30-1 jò c 1@H, m) , 2,@ í1H, m), 2,4 Í@,5H, m), 3,1 C λΙ“Ι ç III / ij %' 3 4 í @,5H, ffl) 5 4,4 \ IH3 m), 5,1 (2H, 5), 5,2 í @,5H, m>, tSL Q rJ 5 O (1H, m) , 6,8 (@ cru m) , 7 3 35 (5H, s> * b> (CBZ-amino)-4-íBQC-amino>fautanoato dg benziIo a partir de ácido 2CS>-<CBZ-g>, seguindo o processo da composto do título (@,37 g)

Este material foi formado -amino-4- (BOC-amino> butanoico (0,3i Descrição 8<a), Isto deu origem ao sob a forma de um óleo amarelo. RMN í S) (CDCl-y.) 5 1,4 í9H, s>, 1 ,05 (@,oH, m), 1,7 (1Η, < 1H, m), 3,@ C1H, m), 3,4 í1H, m ), 4,5 (1H, m) , 5,@5 (1H (2H, s), cr 4sr / OU ^ í xJ \ 3 ^ * , 0,6 í @,dH , m), 7,3-7,4 í1@H, ffl). c) (S) -BPC—ACHFA-NH (CH._) -CH (NH-CBZ ) CO^O-UPh

Este material foi <@,23 g) e 2(8)-(CBZ-amino seguindo o processo da Descriç to do título (@,47 g). RMN ($) (CDCl^)s 0,75-1,Θ5 (2H, i 1@H, m) , 1,6— •1, v (6H, m>, 2,0-2 i 2H, m>, 3,95 C1H, d) , 4,45 <1H, 5,15 (2H, s> 3 5,7 <1H, ΠΙ ^ *í O 3 ‘{nado a par -tir Qfcf BO C—ACHPA 0 1 < BQC· -amino] ibutanoa to < 0,35 Q > ? 1 (b) » Isto deu. ori gem ao cocnpos“ m>, 1,Θ5-1, ,35 <6H, m) 3 1,35- 1,6 45 (3H, m! >, 3 ,05 C1H? m) , 3 3 5 -U m), 4,7 o f (1H, m), 5,1 (2H, B ) * 1H, m), 7,3o ( 1@H, s). )acetil— d) (2,3-Dihidro—1,1-dioKobenzotiofene—5-il

Fe-Leu-ACHPA-NH < CH-)(S) -CH (NH-CBZ ) CQ^CH.-»Ph

Este material foi formado a partir de (S)—BOC—ACHPA—NH— íCH2)2^H(Ni-HCBZ)CQ2CH2pb (@,47 g), seguindo α processo da Descrição 8C c) „ 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio <©-27 metanol , gradiente)» Isto deu origem ao composto do titulo <©,43 g) sob a forma, de uma espuma branca» RMN ΐ S) (CD.J3D) s .^1 ?. 7-# ,85 <4H, m) 3 ©, 85- 1 5 1 © Í4H, m), 1, ©5· ” I ? < 7H, m), 1,45-1, < 7H, m) , 1,75 •i JL q <2H, m ) , 2,1 < ÍH, m) 3 r-k ^cr 3 -λ* <2H, m), 2,4—2,ò ΐ 1 H, m> , O ”7cr X» q / u _2 Q 3 * <2H, ) , 2,9 -3,15 < 1 H, m) ? 3,15 >~3, -5 <2H, m) 3 *-* 3 4—3 « és <2H, ) 3 3,85 ( 0 ,5H, m . _ 3 -J 5 Qsr .· ul ( SH a~ 3 w*n 3 m), 4,2- 4,4 <2H, ífl) 3 4, <©,5H » m) , 5, wo < 2H, m) 3 5 3 i. íTí) ? •-T ; f 3 ·£**“' 7,4 í15H, m) , 7 3 4-7 ,55 < 2H, m) 3 7,55-7 ,7 <2H, sn) n

O

Descrii

Fe-Leu-ACHPA -3- ( í-imidasol i 1) propi iamida

Este material foi formado a partir de C82-Fe-Leu-ACHPA 3~<i-imidazolil)propi1amida <3,© g) (Descrição 1<b), seguindo o processo da Descrição 22<b)»0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (Θ—té?* metanol, gradiente)» Isto deu. origem ao composto do titulo <1,4 g) sob a forma de um pó amarelo claro» RMN {S) <DMhGd,) O S ‘Ô 5 / i ς ^T’ Í24H, ffl), 2,1 1 ’2H, m>, 2,55- -.Λ*? **7 < 1H, m), 3,0 í 3H, m>, 3 ? O \ 1-Ή s m), 3,9 < 2H, t), Λ ***· < 1H, q >» 4,9 < 1H, m), is, 85 < 1H, b) -7 1 — 3 : j i 3 *-· < 6H, m), 7,4-7»8 <4H, m), 8,2 eiH, d).

Descrição 2/

<2.,5-DihidrQ--l»1—dioKobsnzotiofene—5-i1 )acetil—Fe—Leu—QH dro-1,i

Este material foi formado a partir d i o x o ben 2 o t i o f en e—3- i 1) acético < ©,5© g) de ácido <2,3~dihi-< Descr içSo í ©< b))

e éster Fe-Lsu. metílico .CH-^CO^H <0,65 g>, seguindo o processo da Descrição 14íc>, e subsequente hidrólise seguindo o processo da Descrição 10(i). Isto deu origem ao composto do titulo <50, g>. í 11H, 0,1 < 9H, m) RHN («·) (CDC1 -*) s 0,6-2,0 (9H, m> , 2 o m>, 9,4 tlH, b).

Descrição 29

a) 2~-<F‘ent-4~en~l-ii )~2,.-3-dihidro~í , l-dioKobenzotiofenQ 2,3-Dihidro—í ,1—dioKobenzatiofene <2,οθ g), foi dissolvido em THF (20 ml) e arrefecido até -30° sob azoto» Adicionou-se gota a gota iM-butil lítio <Í,6M em hsxano, 9,3 ml). Após 1 hora adicionou-se 5-bromopent-l-ene <1,8 ml) numa porção e a agitação foi mantida durante 3 horas. Q solvente foi removido sob pressão reduzida e os resíduos foram divididos- entre diclorometano íi©0 ml) e água <100 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina <2 κ 100 ml) e seca <Ma?SO^)„ A remoção dos solventes deu origem a um produto crú que foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio <θ-1% metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do título <0,93 g) sob a forma de um óleo ligeiramente corado. m), 2,0-2,3 C3H, m), 2,9-3,0 Í1H, C2H, m>, 5,7-5,9 <1H, m), 7,3-7,6 RMN CS) (CDCl^)s 1,6-1,9 Í3H, m), 3,4-3,5 C2H, m), 4,9-5,1 <3H, m), 7,7 <1H, m). b) Ácido 4~(2,3-dihidro-í.í-dioxobenzetiofene-2~il)- butanoico 2-(Pent-4-en-l-il)-2,3-dihidro-l,1-diOKobenzotiofeno (1,26 g) foi misturado em acetona <5€i ml) a 0°C e adicionou-se

carbonato de hidrogénio e sódio (θ,22 g) numa porção, Adicionou™ -se permanganato de potássio (3,24 g) durante- 1,5 horas- Após remoção da acetona sob pressão reduzida o resídua foi misturado com água (10® ml) e ácido sulfúrico diluído (5 ml) e adicionou-se sulfito de sódio, Quando a solução ficou transparente foi sktraída com acetato de etilo <3 x 5® ml). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com solução de carbonata de hidrogénio e sódio (2 κ 5Θ ml). As fases aquosas combinadas foram acidificadas (ácido clorídrico 5M) e extraídas com acetato de etilo (3 x 5Θ ml). Após secagem (Na^SO^) os solventes foram removidos in vácuo para dar origem ao composto do título (0,96 g) sob a forma de um sólido branco, RHÍM (d) 2,8-3,0 2,3 (2H, tn>, 2,1 <1H, bs). (DMSOd.)s t,ó~í,S <28, m>, 1,8-2,® (1H, m) Í3 ’ ' ' íiH, m), 3,4-3,7 (28., m), 7,4-7,8 <4H, m), c) Acido 4-(6-nitro-2.5-dihidro-l, i-dioxobenzotiofene-2-il )-butanoico Ácido 4-(2,3-dihidrD-l,l-dioxDbensotiofene-2-ί1>butanoico (®,96 g) foi adicionado fraccionadamente a ácido azótico fumegante (fc ml) e arrefecido num banho de água, A agitação foi mantida durante 4 horas. A solução foi vertida para água (10® ml) e extraída, com acetato de etilo (2 x 3€s ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas <Na~SO^) e os solventes foram removidos in vacuo. A dupla recristalização a partir de acetato de etilo/éter de petróleo (p.e. 6®-8®c'C) deu então origem ao composto do titulo <€í,47 g) sob a forma de um sólido branco.

C DsiSOd f ) O 3,í (1H, s 1 ?ó-l,7 (2H, m), 1,9' -2,0 C1H, m), 2,3-2 ,4 Í2H m> , 3,0-3,9 (2H, m), 7,8 í 1H, d), 8,4-8 5 6 C2H RMN (.5) m), 3,0 m),

V

Descrição 29

a) terc-Butii 5η3-είίΗίϋΓΡ-2-ακο·-1Η--ί;6Π^2ίτ{3·^5Ξ^^-i-propanoatQ 2-Hidroxiben2Ímida2Die (3,® g>, carbonata de potássio anidro (4,64 g), e acrilato de terc~butil° *3,4 m·^ foram agitados em DMF í5€* ml > durante 16 horas» A mistura foi diluida com acetato de etilo (3Θ® ml}, lavada bem cdffl água e solução salina,, seca (Na._jSO^) e evaporada in vácuo. dando origem a um óleo leitoso» Este foi misturado com clorofórmio e filtrado, e evaporado de novo. A recristalisação a partir de clorofórmio/éter de petróleo Cp»e» 6®—8®°C> deu então origem composto do titulo í®„93 q) sob a forma de um sólido branco» RMN (5) (CDCl^)s 1,4 (9H, s), 2,7 C2H, t), 4,15 C2H, t), 7,1 <4H, s), 9,5 (1H, h)„ b)

Ac ido 2.3—dihj rf rn-2-οκο- IH-ben z imidaξο 1 e- l -propanoico 2,3-Dihidra-2-oKa-lH-ben2imida2ole-i—propanoato de terc-bu-tilo (0,29 g) foi dissolvido numa mistura de diclorometano (5 ml) e ácido trifluoroacético (5 ml), e deixado repousar durante 4 horas» Os solventes foram então removidos in vácuo. A trituração com clorofórmio e filtração deu origem ao composto do titulo <®,,1S g) sob a forma de um sólido branco» RMN <$) <DMSOdé)s 2,6 <1H, m), l®,35 (1H, s). (2H, t), 4,®

Í2H 5 C3H, ín>,

Descrição 50

3 J 4— (4-BromofeniI tio) acetoacetato de etilu 4-Brofflotiofenol (5 g) foi dissolvido em piridina seca. í IS ml) o A isto adicionou-se 4—cioroe.ceioe.cetsto de etilo (-·ί·,ό5 ml) gota a gota com agitação. Após 15 minutos a mistura da reacção foi aquecida até ίΦΦ° num banho de óleo durante Θ,25 horas sendo então arrefecida até a temperatura ambiente. Adicionou—se éter (lo ml), sendo então a piridina dissulvida em ácido clorídrico 5M, Após separação a camada aquosa foi posteriormente extraída com éter (3 κ 5@ ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (75 ml), solução salina (35 ml) e secas (Na^SO.K A remoção do solvente deu origem ao composto do título (7,,60 g) d> (5-Bromobensptiofena-3-il)acetato de etilo 4-(4~.Bromof0niltio)acetoacetato de etilo (7?όθ g) foi adicionado a um excesso agitado de ácido polifosfórico e a agitação foi mantida a 65° durante 4 horas. Após arrefecimento, a mistura da reacção foi vertida para água (2ΘΘ ml) e extraída com éter (3 x 2Θ© ml). Os extracíos etéreos combinados foram lavados com solução de carbonato de sódio (2 x 10© ml>. secos íMa^SO,) * já *r sendo o solvente removida sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título <4 g). !N (5) ÍCDCl-y) % 1 0-1 ·? * ç 1 (3H, t), 3,8 <2H, s). 4,1-4 4 (1H, 5), 7,5 < 1H, dd) , 7,7 (1H, d), 7,9 (1H, In). q.i c> (5—Cianobenzotiofene—3—il)acetato dg atilo

Este material foi formado a partir de ío-bromobensotio-fene-3-il>acetato de etila (2á , 42 g> seguindo a processo da Descrição I®(q), Isto deu origem ao composto do titulo <16,63 g). RMN < 8) (CDC1-.)s O»q) , 7,5-7 5 h < 3H , 1,2-15-3 <3H, t) 3 3,8-3,9 Í2H, s) m), 7,9—S,Ô í1H, d), 8,1 ílH, m)« 4,1”4,3

C2H d) <5~Ciano--l, l-dipKQÕenaotlofene—3-il >acetato de etilo (5-Cianobensotiofene-3~il)acetato de etilo (1,52 g) foi misturado com ácido acético (i® ml) e agitado com 3®% de solução de peróKido de hidrogénio (3,8 ml) á temperatura ambiente durante 5 minutos, A mistura foi então aquecida até refluKo durante 15 minutos, arrefecida e diluída com água <2® ml). A suspensão resultante foi extraída com clorofórmio <5 x 3® ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na^SO^). A remoção do solvente deu origem ao composto do título {1,67 g). RMN <$) ÍCDCU) s 7,8-8,1 <3H, m>. <3H, 4, Λ C2H, q), 6, <1H, nw e) (5—Ciano-2,3—dihidro-1,1-dioxobensoteiofene- 3-11)acetato de etilo

Este material foi formado a partir de (5-ciano-l,1-dio-xobenzotiofene-3-il>acetato de etilo í®,5® g) seguindo-se o processo da Descrição 22\b>, mas usando acetato de etilo como solvente. Isto deu. origem ao composto do titulo <€),48 q)« C1H, RMN (.5) ÍCDClT)s 1,2-1,4 C3H, m>, 2,7-3,® C2H, m) 81

"f'} C_5. (BOC—amino.ote.toil )-2,3-dihidro-1«1-dioxpbengotiofeng- 3-11)acetato de etilo

Este material foi formado a partir de <5—ciano—2,3—di— hidro-1,l-dioxobenzotiofene-3-il)acetato de etilo (Θ,83 B>, seguindo o processo da Descrição 10(h>« ft purificação por croma— tografia sobre gel de sílica usando clorofórmio proporcionou o composto do título í©,34 g) sob a forma de um óleo incolor» RMN <1H,<4H, <S> (CDClT)s 1,2 (3H, t), 1,35 C9H, s>, 2,75 (1H, •Js dd), 3,4 Í1H, dd), 3,6-3,85 UH, n), 3,9 UH, m> σι), 7,3-7,45 (2H, m), 7,5 (1H, t), 7,65 Í1H, d). dd) 4 <:>nr JS J-. H ? W ,0-4,25 g) Acido (5—(BOC—aminometil)—2.3—Hihidro—1,1—dioxobenzp— tiofene-5-iI>acética

Este material foi formado a partir de {5-íBOC-aminome- > acetato de etilo 10(i>. Isto deu origem til>-2,3—dihidro-i,1-dioxobenzotiafene—3—xl (€»,34 g), seguindo o processo tia descrição ao composto do titulo <0,3 g> =

RMN UH (S) <DHSDdè>s 1,4 <9H, dd), 3,7-3,9 (2H, m>, s>, 2,65 Í1H, dd>, 2,9 UH, dd), 3,4 4,2 (2H, d), 7,3-7,5 Í3H, m), 7,7 UH, d>,

UH bs)«

Descrição 31

Ácido (F»—rnrBii 1 -?.3—Hí h-i Hmhenzofuran-5-iScèticD < 5-for mi 1 -2,3~d.i~ tíescr j. ç a o 11 (a)) s deu origem ao de uma impureza

Este material foi formado a partii- de hidrobenzofuran—3—il)acetato de etilo U,o2 9> ( seguindo o processo da Descrição < x >»» Isto composto do título contaminado com cerca de -íja

derivada do dihidrobencofurana, nSo identificada, sob a forma de um pó amarelo claro (1,24 o)» UH, m), 4,4 UH, 7,8 (1H, s), O w 7 jU dd), í 1H, RMisl <£> <DHSGd ,) s 2,0-2,9 <2H, ABX > , 3,85 4,85 UH, t), 6,95 UB, d), 7,75 UH, dd) s>, 12,3 ÍIH, h). ta) (5-Forinil-2,3-dihidrobenzofurgtn-3~il )acetato de terc-butilo

Uma mistura de ácido (5—formi 1 —2,3—dihidrobenzofu.ran~3— -iUacético C3 g) e ácido sulfúrico concentrado (0,25 ml) em dioxano (20 ml) foi arrefecida num banho de acetona/dióxida de carbono enquanto se adicionava isobutileno (6© g) sob a forma de um liquido. A mistura foi selada numa bamba de pressão, deixando--se aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 72 horas. Após arrefecimento, a pressão foi libertada e o isobutileno em excesso foi deixado separa-se por fervura gradual à medida que os reagentes iam alcançando a temperatura ambiente, A mistura da reacção foi vertida para acetato de etilo/hidróxido de sódio aquoso a 10% Usi> arrefecidos pelo gelo, A camada orgânica foi separada, lavada com hidróxido de sódio aquoso a 13% frio, e solução salina iNa.-,SQ -) e o solvente foi evaporado in vácuo para proporcionar o composto do título <Θ,6ό g> sob a forma de um óleo castanho claro. RMN ($) (CDCl^)s 1 UH, dd), 4,9 UH, 5 Í9H, s>, 2,4-2,9 (2H, m) , 3,8 UH, m), t), 6,9 C1H, d), 7,7 (1H, m, 9,8 (lHss) 4,4 c) (5- (Me tox icar bon i 1 me ti 1 aat inutne t i 1) -Ξ«3-d i h id roben ca f uran- 5—11)acetato de terc—butilo -3· ran A uma mistura agitada de <5-formil-2,3-dihidroben;-:ofu-il)acetato de terc—butilo (€*,75 g), trietilamina (0,4 ml) e 83 -

crivos moleculares 4A em pó préviamente secos (6 g) em etanol seca (30 ml) adicionou-se glicinata de metilo «HC1 (0,36 g). Após agitação durante 3 horas., adicionou-se fraccionadamente ciano-borohidreta de sódio <0,18 g) durante 1 hora e a agitação foi mantida à temperatura ambiente durante 72 horas. A filtração e a evaporação do filtrado in vácuo proporcionou um resíduo amarelo o qual foi misturado com acetato de etilo e lavado com água e solução salina. A camada orgânica foi ““ ÍNa2S04! B evaporada até à secura in vacuo. A purificação por cromatografia sobre gel de sílica usando éter proporcionou o composto do título (0,,26 g) sob a forma de um óleo verde claro. RMN iS) (CDCU): 3,7—3j,9 (6H, m), -7,2 Í2H, m)„ í,45 <9H, s), 2,4-2,8 1,3 <1H, dd), 4,75 (1H, < 3H, m), 3,4 <2H, s >, t), 6,7 (1H, d), 7,01- d) Ãuido <5-<metoKicarbonilmetilaminometil)-2,3- di_hidroben£Qfuran-3-il)acético .CF„COJi

Uma mistura de ácido trifluoroacético (8 ml) e de ácido acético glacial (2 ml) a 0°C foi adicionada a (5-(metoKÍcarbonil-metilaminometil)—2,3—dihidrabensafuran—3—il>acetato de terc—buti— lo (Θ,Ι/5 g) e a solução resultante foi agitada a @°C durante 1,5 horas. A evaporação até à secura in vacuo proporcionou α composto do título (0,18 g).

BM

IN (S> (CD-^QD) s 2,5-2,9 C2H, m) (1H, dd>, 4,75 Í1H, t>, 6,8 3,75-4 (61 Ί5 iTi ) ς 4ς2 (2H, s>. 1H , d ) , 7 73¾ g li (IH? dd)* 7,35 (1H, d >. M.S. im/z) r requere 279.1107. Encontrados: 1107 e) âcido (5-(N-BQC“N~tmefcoxicarbonilÍnetil )aminometil)- 2 5-dihidrobenzofuran~?-i 1)acético A uma mistura arrefecida, pelo gelo de ácido ÍS-Cmetoxi-carbonilmetilaminoiTietil >-2,3-dzhidrQbensofuran-3-il)acético .CFTCQ„H (®, 18 g> e trietilamina C®,19 ml) em clorofórmio (1® ml) adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo í®,ii g>. Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas5 adicionou-se clorofórmio <te® ml) e a mistura foi lavada com água e í&% de ácido cítrica» A camada de clorofórmio foi extraída com carbonato de sódio saturado <3 κ 1€» ml). Os extractos básicos combinados foram acidificados com ácido cítrica sólido e extraídas para acetato de etilo» Os extractos de acetato de etilo foram secos (Na^SO^) e evaporados -in vacua para proporcionar o composto do título í€í,®9 a) sob a forma de um semi-sólido verde claro» RMN (CD-rOD> : ó 1,4 Í9H, d), 2,4-2, 75 (2H, m), 3,6 í 3H, s >, 3,65· -3,9 < 4H, m>f 4,1 <1H, dd) , 4 , -½ (2H, s) , 4,6 <1H, t>, 6,6 (1H, d), 6,9 í1H, bd), 7, '35 ( ÍH , bs) » M.S. (m/H > C„ 0Η.τ,Η=·Νΰ- requere ·$/9„1ό3Ι» Encontrados: 379.1629. i 9 λ.·-5 i f) <5-tBQC-N-(Hetoxicarbonilmetil)aminometil)-2»5-dihidmhg>nzofuran-3—i 1)acetil-Fe-Leu-ACHFfl 3-( 1-imidasolil) orooils^da

Este material foi formado a partir de ácido (5—íN—BQC— -M-ímetoxicarbonilmetilJaminometil)-2,3-dihidrobenzofuran~3-il)-acética ίθ,$77 a>, seguindo-se o processo do Exemplo 33» 0 produto crá foi cromatografado sobre gel de sílica usando meta-nol/clorofórmio ίθ-12% metanol» gradiente). Isto deu origem ao composto do título C®,15 g) sob a forma de uma espuma verde c1aro» RMN (8) (CD-,OD)s 0,8-2,1 <33H, m), 2, M«S n) : 9 8“ •3 9® C ÍH m), 4 ς 3-4,: (2H 9 m > Cm/ f 7 j (FAB (5" ·( N- BOC-i 3 i 9 1 —3 3 3 C -iH 3 sTl > 1-H, m) 3 4,7 (ÍH, m) 45 CÍH5 s)

2 9 O \ òri A ffl) i 5 O 9 / 5 ( 4H 9 ill ) 9 944 (consistente i 1H, 6,és (ÍH, ni) :om ρ,ίΓι. 943) (ÍH: dihidrobenzofuran—3—IX íacetil-he—Leu~AUHFfi ·_--( í imidazolil)arppilamíria

Este material foi formado a partir de <5—<N—BOC—N—(me-to>; icarbon i 1 meti 1) aminome t i 1) ~2 5 3~d ihidroben zof uran-3-i 1) ace ti 1 --Fe—Leu-ACHPA 3~(í—imidazolil)propilamida í©,131 g), seguindo o processa da Descrição l©(i)s esceptuando o facto da misturai ser neutralizada com ácido clorídrico 2H sendo em seguida extraída para acetato de etilo, Isto deu origem ao composto do título (Θ,1 g) sob a forma de uma espuma verde claro» RMN í8) (DMSQd.) o :»0- (3H. nu 2,55-2,8 (3H 3 Hl) 5 3 , Ô C 3H« iTe ) 3 3,5-3,9 { é'H ffl) , 3 n 9w* (2H9 t>9 4gí (ÍH, m) g 4,3 C4H, m), 4sè í 1H? m), 6,7 (ÍH, m) , 6 ,9 (ÍH, s) 3 75Θ (2H, m) 9 7, í -7 9 4 (7H, ffi> , “? L· * 3 { ? 1.! \ \ j. s I ? ^ / n / (ÍH, m> 3 852Ξ' (ÍH, ÍT|)m 009} M«S« (πι/z) (FAB) (M+l) = 930 (consistente com p»m.

Descrição 32 a) éster (5--(BQC—aminometil)—2,3—dihidro— 1 a 1—dioxobenzo— tiofene-3-iI)acetil-Fe-His metilico de ácido (5— íBOC— 3-i1)acé ticο í Θ 534 fcste material foi formado a partir -aminometil)-2s3-dihidro-l,l-dioxobenzotiofen s éster g) (Descrição 3Θ < q > > e éster Fe-His metiIico ,2<CF-íC0oH) (Θ,,52 g), seguindo α processo de acoplamento da Descrição iíta)» 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol /'clorofórmio metanol? gradiente)» Isto deu origem ao composto do título (Θ,ό® g) sob a forma de uma espuma branca» RMN (ô) ÍDMSOd^)s 1,4 (9H» 2x $ jj **> Λ-. τι TJ C ÍH, iií ) 9 2 3 0 K 2H 9 ffl) ***? θα:- 9 .· •4 5 Φ Cm)? 4 5 25 (2H ? m)5 4 ? 7 í 2F I 3 ffl } , 6,85 MU -| \ "7 V j. Π ij L> .· rt / jt jLvJ í i t 3 l ÍSi-i M), ~7 "ζ-* ? -7,45 í 2H? m>, 7,55-7,ò5 (21· í ? m> , 8,4 C 2H, m>» □) (5-BOC-aminpmetil )—2,3-dihirfro-l, 1 -diοκobenzo- tiofene-3—il )acetil—Fe—His—OH, e o correspondente sal ciorohidre-· to Éster (5-í80C-a<ninometil)-2,3-dihidro—1,1-d ioKoben zo-tiofene—3—il Jacetil—Fe—His metílico <Θ,48 g) foi hidrolisado seguindo o processo da descrição 1©(i}= Após diluição com água e neutralização (ácido clorídrico 511)s a mistura foi extraida com acetato de etilo» 0 e>;tracto foi seco (Ma._.SO,, e evaporado ir· vácuo para dar origem à base livre do titulo (D,22 g) sob a forma de um só lido branco» RMN ( 8) í DHSOd,)5 1,4 ô <9H, s>, 2,4 (m), 2,6-3,5 í m), 4,15 (m>, 4,35 (2H , m) , 4,6 í 214, m) , 6,8 í í H, d). 7,1-7,3 (5H, m). 7,35 (2H, ffl) g / , νϊ ( ώΗ , m) 3 7?65 (1H, d), 8,4 (2H, ffl) . A acidificação da fracção aquosa (ácido clorídrico 5M) e a e«tracção como a anterior deram origem ao sal clorohidreto do título (©,17 q ) sob a forma de um sólido branco» RMN <S) < DMSOd,> * 1,4 (VH, s), 2,4 lm}, 23 6—3,8 í m)3 4,15 (2H, d), 4,55 \ zH 9 iií } 5 7 515-7,4 (8H 5 ffl)? 7,5 ( 1H, ffl} ? / 3 65 (1H, d), 8,45 <1H, d) 3 83 6 / 4 |4 ·> \ Q Q \ J. H 9 C / 9 Q?Q (1H5 d).

Descrição 55 a) 4-~Ftalimidobutanoato de atilo

Este material foi formado a partir dr ftalimida (10,0 g) s 4-bromobutirato de stilo (9,7 ml) seguindo o processo da Descrição 8ía>« 0 composto do titulo ίΐό,ό g) foi obtido sob a forma ds uíti sólxdo esbranquiçado» RMN (S) (CDCX-ç) (2H, t) , 4,1 C2! 3H, t) , 2,0 í2H, m) 7 Í 2H, m), 7,85 (2H, ,4 í 2H, t > -yt- D) ds etilo C1,, 5-Di hidro-1 -o;<s-2H- íoindol-2-3. i >~butanoato

foi agitado a W°C 4-Ftaiimidobutanoato ds stilo (2,0 em metanol (1.2D ml). Adicionou-se borohidreto de sódio (0,58 g), seguindo-se após 2Θ minutos ácido clorídrico 5M (1 ml). A mistura da rescção foi evaporada, e o resíduo foi dividido entre clorofórmio (10© ml) e água (2Θ ml). A fase orgânica foi seca CiMa_SO,) *1* e evaporada para dar origem ao intermediário hidroxilactam, o qual foi hidrogenado seguindo o processo da Descrição 22(b>. 0 composto do titulo (1,89 g) foi obtido sob a forma de um óleo transparente. RMN CS) CCDC1^> s 1,2 (3H, t), 2,® (2H, quint), 2,4 <2H, t), 3,55 (2H, t), 4fÔ5 \2H, q), 4,4 Í2H, s), 7,4-7,55 Í3H, m), 7,85 (1H, m) 98 c *' Acido 4-( 1 ,-3"dihirfro~Í~QKP~2h~iscãndcd--~2"-ii ?butanoico

Este material foi formado a partir de 4—í:í,3~dihidro-Í--o;-;o~2H~isoindol-2~il) butanoato de etilo í€?,2ô g), seguindo o processo da Descrição 1Θ(i.) = Isto deu origem ao composto do titulo (0,23 q) sob a forma de um álea transparente o qual cristalizou ao repousar. RMN <£> ÍCDCU.) s 2,0 <2H, quint>, 2,45 Í2H, t), 3,7 í2H, t), 4,4 <2H, s), 7,4-7,6 (3H, m>, 7,85 (1H, m>, 8,9-10,7 (1H, b).

Desc ri cão c>4 Éster N-(3-FtalímidopropiI>-Pra metilico fcste material foi formado a partir de éster N-< 3 ramo propil)ftalimida (1,45 g> e éster Pro metilico .HC1 (0,89 g), seguindo o processo da descrição 1S(a5„ u produto crú foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio <ã-27 metanol, gradiente)= Isto deu origem ao composto do título (0,88 g) sob a forma de um óleo amarelo» RMN C S) í CDC1 ) « “f · » 1 3 7-2 3 0 (5H3 m), 2305 í í H , ffl ) 3 2,3-2,55 Í2H, m), 2 g í 1H, m> 3 “7* í2H3 m), T £.ετ_*Τ O íOIJ »M»e l| Uvi Π / l « íflí 5 --* q / (3H, s), 7,7 C2H, m) ? 7,85 <2H, m), h> éster W-(3-aminpprppil>-Pro metilico ,2HCi

Este material foi formado a partir de éster N-(3-ftali— midopropil)-Pro metilico (0,88 g>, seguindo o processo da Descrição 14ía>. Isto deu origem ao composta do titulo (€3,83 g) sab a forma de um sólido amarelo» 89 —

2,45 (ôH m), *·>£./ —t \ ώ q U \ ϋ»Π >} til í g 3, Θ5 (2H, t), 3H, s), 4 ,55 (1 ϊ"Ί ij C Í 3 c ) éster fc»liC—AuHPA—MHtCH-,Pro metílico il. w

Este material foi formado a partir de éster N-<3-amiro-prapil)-Pra metílico «2HC1 <0=38 g) seguindo a processo da descrição i4<c>* 0 produto crú foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio ίθ-5% metanol, gradiente)« Isto deu origem ao composto do titulo <@,25 q)« RMN (*) (CDCl^)s o Λ CS_ í,05 (2H, m), í,w5—1,3b (óh, m), 1,45 < OU /1 í jj s) , 1,5-1,8 (7H, m) 5 1,8-2,0 í 5H, m), 2,0-2,55 (5H, m), 2,8 ( 1HS m), 3 =, 2 í 2H, m), 3,4 (2H, m), 3,6 <ÍH, m), 3,75 (3H, m), 4,0 ( 1H, -« \ U } * 4,85 (1H, rf),

Descrida 35 e.) 3- (2-Aminoeti 1) piridina 3-Piridilacetonitrilo (©,5 ml) foi hidrogenado em etanol (15 ml) na presença de amónia Csp, gr= 0,88, 3 ml) sobre Níquel de Raney (suspensão aquosa assente, 1,5 ml) durante 7Θ horas» 0 catalisador foi separado por filtração, o filtrado foi evaporado e o resíduo foi dividido entre solução de carbonato de potássio s clorofórmio. A camada orgânica foi seca CK.7CO-.T) o evaporada para dar origem ao composto do título (0,56 g) sob a forma de um óleo amarelo» 5 C 2H, m) RMN Í8) (CDC1-3-) s

•C. sj y uJ l Í.J I jt Hl - ij IJ (1H, m), 7,55 (i.H= ra), 8,45 (2H, m)

b) BOC—ACHi-Ά 2- (o-pirid i 1) stl Ia mi d-a

Este material foi formado a partir de BOC-ACHPA-OH (Θ?38 g) e de 3-(2-aminoetiI)ρiridin-a <©,13 g), seguindo-se o processo da Descrição l(a). 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (8-57 metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do titulo <©,32 g) sob a forma de uma espuma amarela. RMN í δ) (CD-,OD) a 0 ,8-1 ,1 ( 1H, m), 1,15-1,6 (5H, m), 1 & i 4. J í 5 (9H, 1 S), 1,6- 1,9 (7H, m) 5 ·£· ος (2H, m), 2585 (2H, t), 3 ,45 / *7U v A~t s q m), s q Õ‘J < 1H, m), 3,95 < 1H, íll ) q < m) , 7,4 i1H, m), 7 , 75 < 1H, m) , S3 1.5 (b) , 8,4 (2H, m \

Descrição 36

4- C 5-Aminoet i 1) pi r idine. 2Ch-ruD^H

Este material foi formado a partir de 4-piridilacetoni-trilo (Θ55 g), seguindo o processo da descrição 35(a). 0 produto crú foi dissolvido em diclorometano <4© ml). Bicarbonato de di-terc-butilo (0,88 g) foi adicionado s a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura da reacçSo foi evaporada s crornatografada sobra gel de sílica usando meta- • CBtiC—amino) · nol/cloroférmio (O—5% metanol, gradiente) etil)piridina assim isolada foi convertida no composto da («3,45 g) seguindo o processo da descrição 23ía). RMN CS) iCD-rOD) (4H, m), 8,Θ5 (2H, m), Q QR { r?u W 2 OiJ S Λ.Π r. fft ) s b) BOC-ftC-APA 2-(4-oiridiI)stiIamida

Este material foi formado a partir de BOC-ACHPA-QH g), seguindo o c r oíiis t og r a f ad o (0-5% metanol, í@,38 g) sob a (@,38 g> e 4-(2-aminoetil)piridina»2CF^CQ?H (0,45 processo da Descrição líb). 0 produto crú foi sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio gradiente). Isto deu origem ao composto da título •forma de uma espuma castanha. RMN <$) (CDCl,)s 0,75-1,35 Í2H, s), 1,5- -1,8 (óH, m), •7 *?—*? 4.=¾ m), 3,9 <1H, m), 4,75 í1H, d), (2H. i d). ( m>, 1,05' -1,4 í 5H, Hl) , 1,4o Í9H, 2H, m>, 2 ,85 (2H, t) » 3,55 (3H, 6,7 (1H, m), 7,15 (2H , d ) , 3,45

Exemplo la

(2.5-Dihidro-l.l-dipxobensatiofene-5-il)acetil-Fe-Leu-ftCHPft 3-<1-imidazolillorooilamida.H^O CBΣ~Fe-Lsu —ACHPA 3-( 1-iíBÍdasolil Ipropilamida (0,146 g) (Descrição i(b) foi hidrogenada sobre 10% de paládio sobre carvão (pasta aquosa a 60%, 0,07 g) em etanol (20 ml) durante 3 horas, ft mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado. 0 produto foi dissolvida em dimetilformamida (DHF) seca (5 ml), e adicionou—se ácido (2,3-dihiriro-i,l-dioKobenzotiofene-3-il)acético (0,051 g) (Descrição lô(b)) e 1—hidroxibensotriaaole ÍH0BT) (0,030 g).ft solução foi arrefecida em gelo, e adicionou—se clorohidreto de 1—(3-dimetilaminopropil >—3—etilcarboddiiínida (DEC) (0,043 g), agitando-se em seguida durante 16 horas, e aquecendo até á temperatura ambiente, ft solução foi diluída com acetato de etilo (50 ml), lavada com solução de carbonato de hidrogénio e sódio a 5%, água, e solução saiina, s-sca \p$a 2S04) e evaporada. 0 produto crú. foi cromatografado sobre gel x 1 xcs usando

Q-?

Is tu metanol/clorofórmio (Θ-ISS metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do titulo í€'·.,ΦΒΘ g>» RMN <·$) < CDC1 ) ã 0,7 - A i. 5 ’ 05 / /H 3 Hl í* , 1 , 3"s.Sr ·"-! CT A 5 U <21H 3 m) o s -3, S <8H, iTi ) , d, 8— r 15 (4H n IFs > 5 4 ,15-4, 35 < 1 H, m), 4 , 65-· 4,85 (1H, m; 3 6,5 e 6, 6 < ÍH 2 2xd), 6 3 8 -7 a 4 í 11H, m ) 3 7,4-7,6 < 2H, m), 7,7 (1H 5 d), — a .· jj .· <1H, ffi) , 8,0 e 8 B j£. 5 UH, 2 xd > . Anál X s C42H 58 N0-,8. o / H __tQ requere c 3 62,3? H, 7,op N, 10 |I 4*/n u Encontra doss C3 AO 4 « u ·— u * i 3 •*y 5 *—1 5 N, 1 0, 0%.

Exemplo 1b i 1) aceti 1' <2.,3~Dihidro~í , í-dioxohenzotiof ene-

Fe-Leu-ACHPA 5-Cl-imidazolil)orooilamida „HC1 A base livre correspondente <Exemplo Ha)) <0,026 g) foi dissolvida em metanol <2 ml), e acidificada com ácido clorídrico em excesso <0,5 Mi„ A solução foi diluida com água <30 ml) e imediatamente seca por congelação. Isto deu origem ao composto do título <0,028 q) sob a forma de um sólido branco lanugento. RMN < 8) ( DIltíOD r ) % O 0,7-í ,€> <?H, m) 3 1 ,0-1,8 < 17H , m) 5 X ,9 <2H, m), 2,05- , ·-' < 2H, m)g 2,6-2,9 < 2H, m). 15 14H, In; rç *7„*T qí~- < 3H, m), 4,15 <2H, m) 3 4 5 3o < 1H, m) , 4,65 < ÍH, ffi) , 4, 9 <1H, m)3 7,15" •7,5 <7H, m), 7 3 5-7 g 9 (6H. iTi) 3 W ^ uí £5 f! srcr Z’/Tj Í2H. iTi ) 3 8 3 9 (1Η 5 s). M » ::·.. (i«i/ z) (FAB; (Γ1+1) 791 (consistente com p, s base 1xvre = 790).

Exemplo

(2,5-Dihlclr Fe—Leu—ACHP O'

1B1~d i ox oben s o t i of en 5-5~- í 1) ac e t i i~ 2--(4-morfoIinil )etilamida «MJ dt; CBZ —Fe—Leu—ACHPA Sd 2<b>>, seguindo o cromatografado sobre —10% metanol5 gradi— (0,074 g)»

Este material foi formado a partir 2-(4—morf o11n i i > et x1amx da (0 .·, í ò3 g) (Dss-c r iç processo do Exemplo 1Ca)= 0 produto crú foi gel de sílica usando metanol/clorofórmio <® ente)» Isto deu origem ao composto do titulo RMN <$) (CDCl^>s 0,7-1,0 (7H, m) , 2,2-: íií ) , 3 5 Sb-4 51 \ 3H , m), 4 ,3 (1H, jn), 4 , / Análises 0Λ._,Η; JNi_0oS»H.-50 requere C, 4.d b 1 J D Z Encon trados s C, 61,85 H, 7,6 5 H ? S, 5% ,, Exemplo Adicionai c J 1 X CÍÍ1 5 ΙΪΙ / 5 C1Η π In)« εζ. ·-* ? w

<5H H * N. 0 composto correspondente ao do Exemplo 2, mas em que s é preparado de um modo análogo»

Exemplo 3 (2,3-Dihidrp-lBl-dÍPXobensptiofene-3-ilJacetil-Fe-Leu—ACHFA 5~( 2-oxopirrQlidin-l~.il) oropi1amida

Este ! Oi f D» mado a partir

de CBZ—Ft?—Leu—ACHPA

3-(2~oxopirroIidin-i-ilIpropilamida (*3,176 g) (Descrição 3<b>>, seguindo o processo do Exempla l(a)= 0 produto crú foi cromato-grafado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (0-5% metanol, gradiente)» Isto deu origem ao composto do titulo (0,155 g) sob a forma de um sólido branco» 94

RMN (S) í CD-yQD) ϊ Θ 5 85-1 ? 25 (OH 5 m), X y ilw J. 3 έί { \ 7H, m)3 1,6 -1,,9 (9H5 m)? 159-2,25 C4H, m), jC. 5 *-1 2,55 (4H? m)5 6-3,®5 (4H, m) , T r~> cr T í*j ·«* ς v ? ν’ ς «£, . —}.j | 1 T rir- ·*- r— % '«Ή q ífl J a ·»' 5 οΐϋ ·—= r. vJ (ffl) ? 'X g_ --= 5 õd 1 oh ? m) •X. T—.& -·?*=, y ·-.* y . sj j-t-i (6H 5 m) ., 4.,3- 4,8 C2H, m), 4,8-5 , 15 (ffl) ? •7 t—t *=; ( 5H í, m)5 7,55- 7,85 ( 4Η n iU )

•e; C.,Η.. . í 4-0,.,8.1,5 H„0 r %ò O i \J Cj .rados; C, 61,7? H, 7., 5; N ptSTl C W s; Di J 7 J Π tj N, 8,&%. M.S» ím/z) itftB> ÍM+1) = 8Θ8 (consistente com p.m. = 8®/)

Exemplo 4 (5,5-Sihidro-l . l~-diQKsbenzotíDfene-“-s-ii )acetii-Fe-Leu—ACHPA 2- (2-pi riri i1 >e ti 1 amida ,H„0

Este material foi formado a partir tie CBZ-Fe-Leu-ACHPA 2-(2-piridil)etilamida (®,141 q> (Descrição 4(b>>, seguindo o processo do Exemplo l(a). '0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (Θ-5% metanol., gradiente)» Isto deu origem ao composto do título <Θ,®66 g) sob a forma de um sólido branco» RMN (6' > (CDT0D) s Θ,8-1 , 15 (8H, m) , 1,2-1,55 (7H, m), í,55-2,© <9H, mí, 2,25-2,4 (2H, m) , 2,4 5-2, 75 (1H, m ), 2,8-3,2 (6H, m), 3,2-3,5 (m), 3,55- -3,9 (3H, m) , 3,8· -4,2 <3H, m>, 4,65-5,15 (m), 7,25-7,5 (9H, m>, 7,5-7 ,95 í 5H, m), 8,45-8,6 í 1H, m). ftné.l ise s . H^O requere C , 64 , 15 H 5 7.4? N, 8,7’/.,

Encontrados; U, 64, 5, H, /,3¾ Μ, 8,6%. M.S. (m/2) (FAEO (H-*-l > = 780 (consistente com p.m» = 787). i 1- tir de CBZ-Fe-Leu-ACBPA í b))? seguindo o proces-toqrafado sobre gel de metanol5 gradiente) Isto q> sob a forma de um

Exemplo 5 (2,3-Dihidro-l n l-dioxobenzotiofeno-5-il )acet Fe-Leu-ACHPA 2-hidroxietilamida ,Η.,.Ο

Este material foi formado a par 2-hidroxietilamida í©,Ô4ó g> (Descrição 5 so do Exemplo i (a} 0 produto foi croma, sílica usando metanol/clorofórmio deu origem ao composto do título (Φ,Θ27 sólido branco RMM (8) (CD-yUD) 5 © =,· 65— 1 s ©5 <BH, m) ? 1, Í7H, m) 3 1,Β -15 9 (1H q m) 3 2,15-2,4 <2H O T— Λ. 3 .* •3 31 ΟΗ 3 sTi) 3 3 5 5—3 5 7 (2H 3 m)3 3375-3 m) 3 4 3 3-4 3 45 ( IH3 m)q 435 -4365 UM, ffi) p -7575 í 3H 3 m) . 1—1 •Sr A B 3 ®> 4 ( ÒH 3 STi ) 3 1 3 4p~ í 3 tí© 3 q ç ÓO \ 1 H q ) q 1H 3 m) 3 3 3 9—4«©5 ('.·;!H 3 -7,45 (6H3 m), 7,45-

Anâlises C——,Νι,0ο5>Ηηυ c.8 ο/^8 2 Encontrados: C, 61,v5- H3 requsre C? &Í3 •7 A q Kl ? S7' / 3 *T 3 !M 3 /3 ϋ/ti e H, H, I1.S. í m/ /FAB) ÍM+1 72/ (consistente com ρ = m

Exemplo 6

(2.3-Dihidro—1=,l-dioxobenzotÍQfene-5-il)acetil-Fe-Leu-ACHPA 2- (ace ti 1 ami η o) et i 1 amida . 2H.-vO

Este material foi formado a partir de BOC-ACHPA 2--<ace-tiIciiTiinolstilamida (©3182 g) (Descrição 6) e 2j,3—dihidro—i,l—dio— xobenzotiofens-3-il)acetil-Fe-Leu-ACHPA (©,2©5 g) (Descrição 27) seguindo o processo da descrição ICbK 0 produto cru foi cromato-grafado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (©*-!©% 96 “Λ metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do titulo (65,188 q> sob a forma de um sólido amarelo» RMN Í6) (CD_OD)s Θ,Τ-Θ,Ο (3H, nu ©,8— í,Θ5 í 4H, m), 1,05-1,45 (7H, m) , 1 ,5- - Ί Q (8H, m), 1 ,9-2,0 i3H 3 m), í—. »"j í—, i jL j jS. jíL ] , 4 (2H, m) , 2,45- -·*> 3 65 í 1H, ! ffi) 5 2,75-2,9 C 2H, m), **7 •ώ- 3 *4 *-s l .1 <1H, m), 3„ i · ~3,4 (m), *-£ 5 45-3 ,6 (1Η, m), 3,6~3, 75 C 0, 5H, m), 3,8-3,9 (0 , 5H, m), 3,9-4,15 (2H, m), 4,2-4,3 <Ô,5H, ml, 4,3-4,4 <Θ,5Η, m), 4,5-4,6 (1H, m), 4,7-4,9 <m>, 7,2-7,35 <5H, m), 7,35-7,7 Í4H, m).

Análises .2H.?0 requer 59»8s H, N,

Encontrados s C. H = 8, 767 5 M.S« <m/z) (FAB) (M+1) = 768 <consistente com o„m. EKemplo (2.,3-Dihidro-l, l-dioKobenzptiofene-3-il) acetil-)- e-Leu—ACHPA-NH -í CH._.) _,C0 _E t

Este material foi formado a partir de BOC-ACHPA-NH(CH._t) ^CO^Et (o, 25 g). (Descrição 71 seguindo o processo do Exemplo 6= 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de silica usando metanol/clorofórmio (¢5-5% metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do titulo (0,257 g> sob a forma de um sólido amarelo. , i i RMN ($) (CDTDD)s 0,7-0,85 C4H, m), 0,9-1,0 <4H, m), 1, m) , 1,45— 1, 85 < i 0H, m) , ··? o jL. 3 / w jl. 3 / <2H, ta), 2,95- 3, €^5 (1H, m). 3,8-3,9 (0,5H, m), 4,25-4,3 <&,5H, dd), 4 3 vJ ' (9H, ‘Λ. , *t (4H, m )5 Z, 45-2,65 <1H, m), ffl ) 5 3 ', i —o, i oH, m;, 3,4- -Ύ £.<=: ,€5 (2 :H, m), 4,05-4,15 (2H, m), :, 5H, m), 4,5-4,55 < 0,5H, m) ,

r,2-7,35 <6Hg fii)5 /,35-/,4 {©,5H, m), /,4-/,45 C©55H, m) 5 7,45- •7 :> 6 (2Η =, m} , 7, 6~7,7 *· 2H , m > = ,€í%n Encontra /,α; i5-i, /

Aná 1 ise = C - „H , jsj »0„S requere C, 63,3; H, -tf s~ γ ’ doss C, 63,2? H, 7,6? N, 7„©%. M*S, (m/z) (FAB) (1*8-1) = 797 (consistente com p.m» = 796)

Exemuio 5a. (2.,5-Dihidro-l,l-dioxobenzotiofene—6-il)acetil-Fe~ Leu-ACHFA-NH(CHL·)-.CG-,Η -1,5H-0 (2,3-Dihidro—l5 i~diaKobsnzotiafene-3-il)acetil-Fe—Leu--ACHPA-NH(CH.-,)TCO^Et (Θ,118 q) (Exemplo 7) em etanol (5 rol) e hidróxido de sódio (solução aquosa a Iβ%, €/,©8 ml) foram agitados durante 19 horas» A solução foi diluída com água (6© mi), lavada com clorofórmio, acidificada com ácido clorídrico 5 H, e extraída com clorofórmio, 0 extracto foi seco ÍMgSO^}, e evaporado para dar origem ao composto do título (©,©8 g) sob a forma de uma espuma amarela = RMN (5) < :cd -*.DD ) % O ©,6Θ—© *3 5 C -5 H, m) g ©,S5-1 g ©o (5Bp m) 1 g 1 -1 g 4 (feH ;i m) 5 •L q 45' -1,9 (í &H, r. 2 , 15 O 4 (4H ? iTs )g ; 2,4-2, ,65 ( 1 H g m) 3 r> -ycí_o ·£· 3 .* íP ut* q 9 <2 H, m) , ΐΓ-, V*_í -*r O 3 1 ( 1H, m) , 3,4-3 ,7 ( IHg m> g *-? g ó i-3, 9 (0,5H , m) —t* *~r ? 9-45' 05 C 2H, iTí \ -* 3 Ã.L 4 _ C ® g 5H g m) g 4 g 35“ -4 B 4-5 (tí >,5H 3 m), 4,4 •5- "4 3 6 < 1H , m), T ,1 / 5 í 5H s m)g 1 ^ ”3*^—/ 4 í *T (IHg m) 3 7 ? 4—7,45 (1 u 1 I 5 m), es* "7 / 3 W / q ò ( Ξ :H,, m) p 7 • -7 ~7ET 3 w / 3 / %J \ zíi 5 m) « 4U ψ2" * ,5H2q rsciusrs C A »4 T » wv 3 ·-* 3 Hg 7g2| N, 6g9%„ N, 4“* W— - — · ♦ —· —* ‘ — — ;i » s M » * ji ' s i]ât

Encontrados? Cs M,S, (m/z > (FAB) íM+i) 769 (consistente com p»íiit AR j /&o

Exemplo 8b (2.,5~Dihiriro~l » l-diosobensotíofene-S-il)aceti I-Fe-Leu-ACHPfl-NH < CH,-,) -CO-Na 0 ácido livre correspondente- (Exemplo 8(a>> (Θ,44 g> foi dissolvido em metanol (2 ml), s adicionou—se hidróxido de sódio (solução aquosa 1,15 mg/ml? 2,0 ml>= A solução foi diluida com água (30 ml) e seca por congelação dando imediatamente origem ao composto do título (0,045 g> sob a forma de um sólido branco lanuqento. m) 5 1 ,ô- 1 -5-S ( I; í , m) , Ϊ 4-1,8 .O L •h. q u (1H, m), 2,65-2,85 (2H, ffi) 3 ), 3 ·- 5 ·“' (0»25H, m >, 3, 3-3,4 ·«.* « / **" ò 5 Ç$ (0,5 , m), 3,8-3,95 (2H, 5 (© ,5H, m>, 4,4-4 3 5 C €5,5H, m) 3 d) g 7 3 3—7,4 C 0,25H g d), RMN í S) (CD_,OD) s 0,5-0,95 (8,5H, m) , i,® (9H, m), 2505-2,25 C4H, m), 2 2,85-3,0 <1H, m) , 3, €5-3, (€í, 2nH , m) , 3 ,4-3,55 (0, m), 4,15-4,2 (€5,25H, m) , 7,1-7,25 (5H, m), 7,25 7,4-7,5 (2H, m), 7,5-7,6

Exemplo y (2.,3-Dihidro-l » l-dioKobenzotiofene-3-il )acstil-Fe—Leu—ACHPA—WHC CH—

• (S)—CH(NH-)CO-H , HC i.3H_0 oranco < 2-3-Dihidro— 1, i-dioxobenzotiofene—3-il ) aceti 1-Fe—L.eu--ACGPA-NH(CH—.)Ύ— CB) —CH(NH—CE*Z )CO—.CH.-,Ph (0,203 q) (Descrição 8(c)) foi hidrogenado sobre 1Φ% de paládio sobre carvão (pasta aquosa, a 6Φ%5 0528 g) em etanol (30 rol) durante 4 horas» A mistura foi filtrada e evaporada» O produto foi dissolvido em metanol (2 ml) e acidificada com um ligeira excesso de ácido clorídrico diluido» A solução foi diluida com água (3© ml) © imediatamente seca por congelação» Isto deu. origem ao composto do titulo (€5,046 g) sob a forma de um sólido '

Cr — RMN (6) (CD-OD) 5 ©„7-1,β (8H, ffl) , I ,©5-1,45 (8H, m>, 1,5-1,8 (8H, (0=,59, m), 4,45-4,55 (1H, <n>, 7,2-7,35 (5H, <n) ín>. 5 ·· 3 -c Í4H.

Análises C_ H^oN^0„S,HCL ,3R-,0 requere C, '41 59 ‘5 9 l_Jw q f“í ! H, 7,5? N. .9%, ? 3 -s- 3 !ncontrados s C = H, 7,1? N, 7,9%, 85- 2,θ ( 2H, «η), “5 “r ·£» 3 £* k Q . 3 - (2H , ffl ) 2 ,95-3,1 <: ;,35 ‘""O 5 * 45 (1H, ffl), 3,45- 9 ( 1H, m) g ,9-4,05 (: M, S» (ro/s5 (hAB) (M+í) = /9tí (consistente com p.m. de base livre 797),

Exemplo 10

(2,5-Dihidro-l,l"-dios<Qbengotiofer;e~3-il)acetil— Fe—Leu-ACHPA-NH (CH_,) - í S) -CH (MH-) CO-H , HC1.2H.-.Q ,3-dihidro-i, 1-

Este material foi formado a partir de -dioxobenzotiofene-3-i1)acet i1-Fe-Leu-sftuHPA-NH(CH„) -< 8)-CH(NH-C- 4 Z )C07CH7F'h (©,22 g) (Descrição 9<c)) seguindo o processes do Exemplo 9. Isto deu. origem ao composto do título (0,114 g) sob a forma de um sólido amarela claro. RMN (§) (CD^j DD): 0,7 0-0 ,95 (4H , ffl) 3 1 ,0 “1,1 5 (5 H, ffl) 3 1 , í t*í l ,85 (17H , ffl) , 1,: B5-2, 1 ( 2H, m) , 2 ,3-2, 45 (2 H, m \ ” / g «si» ET_ =£ , 75 ( 1H, m), 2,8- •7 ,”iC O , (3H , ffl) , 3 05- 3 75 ií, ffl) 9 *-* ,5 -3,8 ( Θ r. 5H, ffl i) , 3,85- 4,0 (1H, ffl), 4,6 -4,15 ( 2H, ffl ) , 4 Tf 3 05—4 4 (© , 5H, ÍTf β rj 4, 4— Λ 55 (0, 5H, ffl) , 4,55 “4 3 / <1H, m) 3 7 n ’Jix / 3 O fll ) g / r— —r 3 ϋ / ,85 <4H 3 m) a / Q7 i / t| 7 su i Í7„0s h.

Análises CaoHc,N^O^S == HC1,2H.~=0 requere C, i jÍ O i ϋ 7

Encontrados s C, 56,7? H, 7„3s N, δ,1%, 1 ©0

M«S» ím/z) íhAB) (ΙΊ+1) = SÍ2 (consistente com p = m» da base livre = 811)«

Exemplo 11 (ò-CBOC-aminoiTietil )-2»5-dihidro-l«1-dioxobenzptio-f ene-5-i 1) acefc i 1 —Fe—Leu—ACHPA-NH (CH._,) -,.CQ.-.Et de ácido CÒ-íBOC--· -3—il)acético (θ,ΐό C0oEt «HC1 (©3 25 g) descrição 14 (c ) . 0 s í1i ca usando met a-

Este material foi formado a partir aminometil)-2,3-dihidro—i,i-dioxobenzotiof ene· g> (Descrição 16C i) > e Fe-Leu-ACHPA-NHÍCH^)^.-ÍDescrição 12(5)), seguindo o processo da produto crú foi cromatografado sobre gel de nol/clorofórmio í©~5% metanol, gradiente)= Isto deu origem ao composto do título (Θ ,23 g) sob a forma da uma goma castanho alaranjado» RMN (5) (CDTOD)s © „ 7— 1,©5 (9H3 m>, I,©0— x,0 ( Λ ÚíH 3 iil í 3 136-1,9 (8Hm) , 2 3 25 (2H ? .75 > 3 2,35 í 2.H, m) 3 2,7-3,1 v m x 3 o> 3 2 í 2H 3 m)3 3,6-339 ím), 3,95 ( 2H, m), 4,1 Í2H, m)3 4,3 (ÍH , m) 3 4 3 4 -4,7 (m)3 . 0- \ Π5 .1 M. (m/z) (FAB) CM+i) ~ 926 (consistente com o,

Exemplo 12 (5- (BOC-aminometi 1) -2«3--dihidrobenzof uran—5-i 1) acet i 1 — Fe-Leu-ACHPA 3-(1-imidazo1i1)propi1aroida «0«5H-Q

L-iOO (Descri—

Este material foi formado a partir de ácido cf^co2h> mento da aminometil)-2,3-dihidrohenzofuran-3-i 1)acético (©,©96 g) ção ilCd)) e Fe-Leu-ACHPA 3-<1-imidazoii1)prapilamida »2( <0?2Í g) (Descrição 13(b))s seguindo o processo de acopla 101

Descrição í(b). 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (0-10% metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do titulo <@,15 g> sob a forma de um pó branco. RMN (S) (BMSOd,) s 0,6-1,0 C9H, m>, 1,0-1,85 (24H, m>, 2,0- Q * * (3 H , m ), 2,50 (m > s 2, cr _ LJ%J .7 Q jL jj 7 Í1H, In) , 2 ·«♦. *“l» , V-O 3 1 (3H, m) , 3,6 (1H, m> 3 3, 7-4,1 (6H, m) 3 4 *7... ij jIí 4,4 (2H, m), 4,6 í í H , m), 4, 8-4,9 (1H, m) 3 6 , 65 (1H, 2xd>, Ò 5 RS (ÍH, s), 6,9-7 »05 (2H, m), 1-7.4 (8H, m) 3 7, 6 (1H, m), 7, 75 í 1H m) •y 9 · n 9-8,4 (2H, m).

Análises 0,_,H, _M_,0_ „ 0„5H^D requere C„ 60,4? H. S©5 M„ 11.1%, 4q 437 / O J. * ......

Encontradoss C, 65,4p H, 8,0? N, 1®,?%» M.S. ím/z) (FAB) (M+l) = 972 (consistente com p.m. = 871). Exemplo 15 (5-~( Aminometil )-2.,5-dihidrobenzofuran-5-il )acetil-Fs-Leu—ACHPA 5—<1—imidazolil)propilamida

Este material foi formado a partir de (5-(B0C~aminome-til)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il>acetil-Fe-Lsu-ACHPA 3-<i-imidazo-lil)propilamida (0,12 q> (Exemplo i2), seguindo o processo da Descrição 13(b). A trituração com éter, e filtração deu origem ao composto do título (€?, 12 g) sob a forma de um pó branco. RMN CS) (DMSGd,): O 0,6=— 1,0 (S !H. Si! :) , 1,0—1. O M «11 \ ·» n 5 O KL *tH 3 lii / , X n 7 (2H, m), li, 05-2,4 (3H, m), 2,6- 2,85 ( 1H, m>, 2,9- --- tj 1 \ r. íTl ) ιτ C* It C* ϊ m), T O ·-> 3 7 (4H, m), 4,1-4,5 (5H, m), 4,6 Í1H, m>. 4,9 (iH, b), 6 ,8 (1H, 2xd), 7,1—7,4 í 8H. iit) 5 / (1H, s), 7, / un, s), 7,8 ííh. 5> , 7,9-8,15 (3H, m), 8. 15 -8,4 ( 2H, m >, 9,θ (1H, s), 14,5 (vb ) .

Análise; 1N-?Oi»k.‘í;c.-,HO„Frr) ,2H^Q requere C, 55,5; H, 6,4;; N, 9,6%, Encontrados; C, 55,6 p H, 6,4p N, 9;i6%„ (consistente com p»m» de base livre M»'3» (m / 2 ) í F A.W > (l-H 1) & / / - 771),

Exemplo 14 (2 =;5—PihidrQ— 1 * 1— dioKobenzotiofene—-3— il) Fe-Leu-ACHPA 4—<1—imidazolilibutilamid a :etil- ,HC1 2H„0 (Ιο gel

Este material foi formado a partir de SOC—ACHPA 4--imidazolii Ibutilamida (® ,346 g> (Descrição 15<c)) , seguindo processo do Exemplo 6 = 0 produto crú foi cromatografado sobre de sílica usando metanol loroférmio (Θ-57 metanol, gradiente) 0 produto foi dissolvido em metanol <2 Iml), e acidificado com um ligeiro excesso de ácido clorídrico diluido* A solução foi diluida com água <3Θ ml) e imediatamente seca por congelação» Isto deu origem ao composto do titulo CΘ,27 g) sob a forma de um sólido branco» RMN (ô) ( 00-430 ); 0 75—® ,95 (4H, m), 0,95-1,1 (5H, ml, 1,15-1,5 (6H 5 m), 1,5-2,® 5 (11H , m), 2,3-2,4 (2H, m>, Λ f-i "?ϊτ ? *F Á. $ * xJ (1H, m), 2,3-3,® < 2H, m), 3v0—3. 15 (xi*i, nu 5 (3H, m), -3,85—4,1 (3H, m), Λ Λ ** H ~f 5 5 <3H, m /, 4,5-4,65 (1H, m), 7,25-7,35 (5H, m), 7,35-7,0 C6H, m) Ο Λ—Ci 3 · f. -· * j 1 (1H, ffl)»

Análise; C^-^HiAN^D7S»HCl »2H.^D requere C, 5Β,9ρ Η, 7,5| N, 9,6*

Encontrados; C, 59,3? H, /,2; N, 9»27»» M»S» (ui /z) (FAB) (M+i) = 8®5 (consistente com p»m» da base livre ~ 804)»

t xemp lo 1¾ (2,5-Pihidro-l.. í -ri i ο κ obenzotiof sne-5-i! F e—Leu—ACHF*fi (l-imidasolil)et±Xamida HC1,2H_0

Este material foi -imidasoli1)stilamida Cô, 18 formado a partir de BOC· g) (Descrição 14(c)),

ACHPA í 1- seguindo o processo do Exemplo 6= 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de silica usando metanol/clorofórmio <0-20% metanol,, gradiente), e convertido no sal clorohidreto tal como foi descrito no Exemplo

Anàlises C,Η.-,N,0-,8.HC1„2h\_,U requere 41 2o o 7 2 ^ H, N. fcncon trados s C, o/,6; L v» is! O w a ; η ; : M,S. (m/z) (FAB) (rl-tí > 776) . (consistente com p.m» de base livre = 2,, 5-d i hiri roben cof uran--3-i 1 )- (5" Ben siloxica r bori i 1 acati1-Fe-Leu-ACHPA 3 l-imi-dasol i l )orooilamida xicarbonil

Este material foi formado a >-2 5 3-d ihidrobenzofuran-3-i1 partir de é.cido (5~Benzi 1 o~ lacético <θ?15 g) (Descri- 14. Isto deu origem ao compost u du tí tuia / j L53 Θ t sob â forma de ! um sói ido branco» RMN ( δ > ( CD-J □D) s Φ,tí_ -1 r, & ( 3H,, m), 4 £ 50- 1 o A 5 «=- í 5H 5 iTi) 9 ^ : ο-i { A. * ET CT p w%»í ( ϋΗ p m) , 1 ? 55- 2?€> (8H r, m) s 2 , -j*— «£_ t| Kmf (3H ffi) r, T* O SJ w 5-3 5 ( ?5 ( 2H; i m) **y rt O u 1 r> X R .si. (1H , m) 3 «;i ·-* ? *—1 5-3 5 85 (2H 5 ffl) 5 *~s ?9- 4, 25 (2H, m), 4 5 3-4, ,55 (2hl, m),, »*y ***** / ,s .:· -7,5 C 5H, ui) 5 7,5- -Ύ 5 85 ( ÔH n m) 3 9 -Ά : jj v -9,1 (1H, ? m ) . 0 produto crú foi çlo 16íc)>, seguindo o processo do Exemplo 12 104 cromatoqrafado sobre qel de sílica usando metanol/clorofórmio , metanol, gradiente)» Isto deu origem so composto do ti tu lo g>. ) (CD,DD)s @,75-1,15 O (9H 5 sn) = 1,2-1,55 C 5H, m), 1,6- 7 1B w _ v {-, ·? π "5 / -j·: 5 „ \ !!i / ^ jÍ ij ·-* Z. j; / \ u-'Π p II1 i íj O 7· ~3 *. 4 C 5H, m) , 3,65-4 , Φ C1H, ffl), • p 25 (4Hp m)? 4 p 3-4 3 55 Í2H, m), 4,55-4,85 Í3H, m), 5,3 —5,, 5 i } p O p V ( ΐ H p ÍO / ρ /si, \ 1 H, s ), 7 , 2-7,6 (11H, m>, 7,8 CiH, m > , \ :,0-1 7,9-8=1 Í2H, m)

txeiiipio i/ (5-Carbo;--:i-25-dihidrobenzofuran-3-i 1 ? aceti I-Fe-Leu-ACHP A 5— <1 - i m i d a z o 1 i 1)p rop i1am ida »HC1 = 3HO

Ests material foi formado a partir de C5-(benziloxicar-bon i1)-2,3-di hid roben zofuran-3-i1)aceti1-Fe-Leu- ACHPA 3-<1-imi-dazolil)propilamida {@,25 g) (Exempla 16) seguindo o processo do Exemplo 9. Isto deu origem ao composto do título (@,19 g) sob a forma de um sólido branco = RMN ( 6’ ) í CD-rr OD) 3 0,6- 1 5 (9H , ffl) , I p I 1 p 45 (6H , ffl) , 1 £7 5 w -1,9 (9H, m), 2,@5 (2H , ffl) o O p jí. .ji. tt 55 (3 H, ffl) , 2?6”2 , / o (0 ,5H, ffl) 5 2,8- 2,85 (0,5 H, m), 2 ,9-3 ,05 < 1H, m), 3,05 _·-> í ·-* 5 A. ** *·-. H, ffl) , 3,6 -3, / (1H, ffl) , •y ·τ O p / 3,9 QH, ffl), 4,0 (2H , ffl >, 4,2- 4a4 Í4H , ffl > _ 4,45 -4, 7 (2H, ffl) , 6,8 \1H, m), 7,1 -7,4 í 6H , ffl ) , 7 BB (IHp s > c / , / (1H P Íf3 >, 7,75 —7 7 / p / (2H, ffl), 8,9 5 (1 H, m) Anál ises C43 H.5BN ^GgaBCl» 3H.-JJ regue r s L.- p %«?8 p O „ , H, / p Lj 2 N, 9 / «/ p O /8 s Encontrados s C, 58,5? H, “7 O a ·' *3 ·*" 9 H, 9 5 4% « M. S. <m/z) ( FAB) C M-f 1 ) s= 787 (cons istente CQffi p =,ffl* de ba. se 1 ivre 185

18

Exempla <2=,3—Dihidro— í , 1—dioxofeenzotiofene-3~i1 )acetil-Fe-

Leu-ACHPA—NH (UH) ^LOrjvle = U » 5H„Q

Este material foi formado a partir de EíOC-ACHPA-MH<CH.-,) „CD._Ms (0,3i q) CDescricSo I7(b>), seguindo o processo do Exemplo 6= O produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo/éter de petróleo (p.e. 6©—80°C) (60-100¾ acetato de etilo, gradiente)» Isto deu origem ao composto do titulo <0,34 q> sob a forma de um sólido amarelo» RMN (β) (CD-j.0] D) 5 0,75—0,9 (4H, m) , 0,9-1,05 C 4H, m), 1,1-1 ,45 <6H, ffl) , 1,45- -1,9 (12H, m>, 2,2—2, 4 (4H, m) n /CT s| jÍ. 3 "T ^ 3 Οϋ (114, m>, <5 X—^i (2H, m), 2,9—, 1 < 114, mi , 3,1-3,25 (3H, a>), r?* ·„*«{<_J •3,4 (0,5 H, m ) , 3 , 4-3 ,6 (1H, m), 3,65 Í3H, m), 3,8-3,9 < 0,5H, m), 3,9- 4,0 <2,5H , m) , 4,25 < 0,5H, m), 4,4 (0,5H, ra), 4,55 (0,5H, ffl ) , f ? ·ώ~ 7,35 (5-H, m) , 7,35-7,4 (0,2514, m), 7,45 <0,25H, d) ? ' ? wt •7,6 í 1, 75H 5 m) 7 , 6- / , 7 (15 75H , m) »

Análises C^.-,Η- 0,514.-, U requere C, 62,6g B, 7,6? B, 6,8¾ Encontradoss C, 62,4% Η, 7,5? N, 6,8¾.. 14. S, ím/z) (FAB) <M+'i) = 797 (consistente com p„m» - 796),

Exemplo 19

(2,3-Dihidrp-l..l-dioxobenzotiofene-S-il)acetil-te— Leu—ACHPA-NH < OU) .,CCUH -1 -~2Z—-r as— bste material foi formado s —d i o x o ben z o t i o f en e—3—i1)ace ti1—Fe—Leu partir ACHPft- de <2,3-dihidFO“í,l-•NH(CH2)4C02Me. e,5H20 1 06

ί ®, 16 g) <Exemp1 o produto crú foi cr no1/clorofórmio <5 composto do título 18), seguindo o processo do Exemplo 8 (a). 0 omatografado sobre gel de sílica usando meta--40% metanol, gradiente). Isto deu origem ao 10,10 g> sob a forma de um sólido branco» RMN (S) (CD^OD)2 0,65--1,>35 (8H, m) 3 i 3 05— i 3 45 (8H, m) 1 5 a 345-1,9 (1 Θ14, m) 4 ir;__o ς i» q i u· λ- tj 4 (414 3 m) 3 2 3 4-Z , / L i rs. o). 2,8 “t* •»s 9 í (3 14 ? m >, *T 1 —·~?ΕΓ J 5 J. ·.} ς Í3H, m), *? ϋ.—Τ’ T^k ί *1 u ffl) 3 3 3 8-4, 1 (314 3 m) , 4 n 25 (€i, 5H, m) , 4,4 (Θ,5H 3 m ) 3 4 3 5 < Θ 3 5H 3 (B) j 4 3 / 4 » 8 (& 3 5H 3 m> ? 7 3 2— / 3 --<5 (5H, m), **7 -pr* ·~τ / 9 ‘-'*J / a 4 (Θ3 25H, m) » 7 3 4-7 5 45 (o 325H 3 m) 9 ** 3 45-7 3 6 (1,75H, m)3 7,6-7 3 7 (1,75H 3 m)» M*3« (m/ z) (FAB) (M+l) = 783 (c: onsistente com ρ,m» — 7 o \ U? .··_ I s

Em em p 1 o___ 2Θ (5»3-Dihiriro-1 Lsu.-ãCHPh 4- C 4 l-digxobencotiofene-3-il )acetil-f-g-roeti 1 pi peraz in—1—il) fau. t i 1 ami d a»2HC1 partir de BGU-AUHPA 4-(4-g) (Descrição íS(c>),

Este material foi formado -meti 1 piperazin-l-i 1 > buti lamida CΘ, seguindo o processo do fado sobre gel de s metanol, gradiente), e foi descrito no Exemplo

Exemplo 6» 0 produto crú foi cromatogra— ilica usando metanol/clorofórmio (0—20% convertido no sai clorohidreto tai como 14» Isto deu origem ao composto do titulo a) sob a forma de um sólido branco, RMN (S) (CD^O D) s 0, 7-0, 9 (4H 3{ ÍO >, 0,9-1 ,05 <4H. , m) : 9 1,1- -1 , 4-5 (7Η, ffi) 3 1, ?45· -13 75 ( 8H, m) 3 1, 75- 1 „ 9 (3H 5 sn) V “‘“,- 5 .Í-. 9 ,4 ί 2H, m) , Ο Λ *4. ? * %í™ jE = / (114 3 m> 9 ,9 ( 2H 9 íl: ) ij o Sm 9 / w ·-' s 15 ( 414 3 ffl) 3 •rr 3 Í5” *7* “ .Jt **v (414, m) .i V * t ,4- 3,45 ( 0 , 5H , ffi) 3 3 ,45 1 O* 5 9 ÍBH, m) , 3,9- -4,1 c 3H, m >, 4,25 < Θ ? 5H, ? m ), 4 3 35 (0 5 5H 3 ffi) 3 JH q 5 ί Θ 3 5 'H, ffl) , Á1. **/ - » 9 / "4 ,8 ( 114, ffi ) , -7, f 35 (5H, ffi) , 7 ,35- / U / ( 4H? iTi ). . (m/z)

M.S (fab) <«+i> 83/ íconsistente com p,m de base livre 83ò) n

Exemplo 21 (2,3-Dihidro-i , l-dio;mbenzotiofene-3-il Jacetil· -amida.2HC1

Leu-ACURA λ- (4-me til pi pera s i η -1 ~i 1 )p r o p i

Este material foi formado a partir de BOC-ACHPA 3-Í4--metilpiperazin-l-il)propilamida (0,28 g) (Descrição 19(c>), seguindo o processo do Exemplo é>= 0 produto crú foi cromatogra-fado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (0~3©% metanol, gradiente), e convertido no sal clorohidreto tal como foi descrito no Exemplo 14» Isto deu origem ao composto do título (0,19 g) sob a forma de um sólido branco= 1,1—í,40 (/H 2,45-2,7 (1H, 3,35-3,45 (1H, 4,25 C 0,5H, m > < í H, ffl), 7,2— ffl > 5 1 ,5- 1,9 ffl ) , 2 ,9 ( 2H, ffl), 3. 45- 3.8 4,35 (0, 5H, t=: , ς *—1 vJ \ 5H μ ui) , (m/ z) (FAB) (11+1 ) (consistente com p»m» de base livre RMN í.S) (CD^OD)s 0,75- 1 ,05 (6Ή, m) (9H, m), 1,95 <2H, m) , ™ 5 -s <2H, ffl), ffl) , 3,0 (3H, m>, 3,05- •γ ·»* 1 i í 5 (1H, m) (7H, m), 3,8 UH, m), 4: 1?« 1* v C 2H, m), ffi) , 4,55 —4, ó5 <0,5 H, m í t i 4 ,65-4 ,75 ,45 (1H„ m) (3«, - 822.

Exemplo 25 (2„5-Dihidro-l Leu—ACHPA 2— í 4·· l-dioKQbenzotiofsne-3-il)aceti mstilpiperazin-j-il )e t i 1 a m i d a 1-Fe- partir de BOC—ACHPA 2—(4— g> ( Ejbsc ri pão 2€í ( c ) ),

Este material foi formado a -metilpiperázin-l-il )etilamida («3,23

produto crú. foi cromatogra-metanol/elorofórmio iΘ-20% ao composto do título C Φ, 14 seguindo o processo do Exemplo 6= 0 fado sobre gel de sílica usando metanol? gradiente). Isto deu origem g) sob a forma de um sólido branco. RMN (¢) (CD vOD) s ,_ΐ 0S 7-0 = O I - (4H 3 m), 0,9 -1,05 < 4H m \ 1,1- i , 4 < óH, m), 1,45-1, 9 (BH 3 IR \ O O / i| ϋ. tj ó. 3 4 < 5H, m) O ã- 5 ·* S ‘ “J Í9H, m), 2 .75-2,V <2H, m), 2 3 * w --1 3 1 < 1H5 m) 7* 3 O o 1 r-. *-* 5 ·£· 5 < 1H, ffl) , 5 4*“· 3,65 (1 H, m) , 3 , 85 (0 3 5H 5 m) 3 ,95 <21 i, m>, 4 ,25 <€?, 5H, m ), 4 ,4 (0 , 5H, m ) 4,55 <0,5 H, m), 4,7-4 5s < 0, ,5H 5 m) 3 **7 i? 3 **7 35 <; 5H, m) = 7 3 35-7 » / 5 C 4H 3 m> , <« Cf Λ u

Análises C,,-J-í, ΛΝ,0-,5.2«5Η^0 requere 0 4o &4 o / 2

Encontradoss C, 60sl? Hf. 7,6p Ns 9,6%. H.S» (m/z) írAB) CM+1) = 809 (consistente com p.m =

Exemplo (2.13—Dihidro— 1 , 1—dioaobensotiofene—õ— i 1 /acetil— te—

Leu-ACHPA 3- (d ima ti I amino) propi 1 -a ui ida , 1 , 51-UQ

Este material foi formada a partir de BOC—fíCHPA 3-Cdi·--meti1amino)propilamida <0S27 g) (Descrição 21), seguindo o processa do Exemplo 6„ 0 produto crú foi cromatografado em gel de sílica usando metanol/clorofórmio (0—30% metanol:, gradiente). Isto deu origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo. RMN (6Ί (CD-rOD> s 03 7— 0 e W < 4H 3 í7i) , 0,9 -1,05 C4H, iií). 1,1-1,4 C 6H 3 m) , 1,45-13 9 ('1 0H, m> ς .u. s “í __ *“l U»t (8H, m), 2,45 C 2H, m). 2,5- 2,65 (1H, m)3 2,85 < 2H, m) 3 O 3 0 <1H, m), 3,2 < 3H 3 m), 3 , 35-3 ? 65 ( ÍH, !li ) , 3 3 85 C 03 5H 3 ITl ) tj 3,9 5 < 2H, m), 4,25 í0,5H, quxntet)5 4,4

- i©9 C©?5Η, m), 4,05 (©?οΗ, q), 4?7-458 (θ , 5Η9 m) , 7,2-/,35 (5Η, m) , 7,35--757 (4Η, «η) *

Análises Cfl .Η, ,Ν^Ο-,δ» 1 *5Η.-,0 requere C, 6 1,9 s Η, 8,í ξ N, 8,8% = *r i 01 %-í í <£.

Encontrados? C, 61,8¾ H, 7,8? N, 8,8% = / 6 /)» M.b» (ίπ/ΐ) íKA8) (rH-1) = 768 Ccqnsistente com D.ffl.

Exempla 24 < 23-D i h i d r ο-3-ο κ o— í H— i so i nde 1 e- í —ac e t i 1 > ~F e-Leu-ACHPA-MH í CH^.) ,CO„CH„Ph

Este material foi formado a partir de <2,3-dihidro-3-—oxo—IH—isoindole—1—acetí 1) — Fe—Leu—OH í€v,41 q) (Descrição 22(a>> e BOC-ACHPA—ΝΒίΟΗ^Ι-,ΟΟ,,ΟΗ,,ΡίΊ (Θ,52 g) (Descrição 23(c>>, seguindo u pi- DCfcBbu da desnrí.çssd 1 \ b) = ís lq d?=:U οι- ,i.qem ao composto do titu.lo (©,45 q) sob a forma de um sólido amarelo» H r, ffl) 3 1 „ il—*[ rt l q i A íj 8 ( 8H j. m) 65-3 y1 C 5H 3 m) H *~! 5 ·-* (1H 5-4 3 9 Í3H, m), 5 g ©5 (2H r, 95 Í4H, m> r, CJCÇ, -3,7 -} -1,4 IH / í! A— K >=.! i. t! w (4H 3 m> 3 m)3 4,2-4,4 (IH, m) 3 fií } , / j / 3 4 C 5H 3 m) 5 8,2-8 5 5 í 3H, m) „ om ρ = m„ 823).

HnS» (m/z) (FAB) M+l) = 824 (consistenete com ρ = m„ 823)

Exemplo 25a

D i h i d r o—3*—o xo- ÍH— iso i ndole— I acetil—t e—Leu—ACHPfi-

Este material foi formado a partir de <2,3—dihidro—3— -oxo-lH-isoindole-i -acsti 1) -FeHLeu-ACHPA-NH (CH._t) _,.CO.-,CH.-jPh < Θ, 21 g) (Exemplo 24), seguindo d processo tía Descrição 22Cb)= Isto deu origem ao composto do amarelo. titulo (0,13 g) sob a forma de um sólido RM N < S) (CD-j-OD) n 7—1 , 05 (3H, m) 3 1,05 — 1 , 4 5 í eH , m). 1 4. n w -1 0 ·*· 9 * (10H, m> "jt· t Q *. J *—Γ t 4H ? m >, 2,5 (1H, m ) 3 2 A_2 R < 1H, m), 2,9 (IH9 tís } 5 0, €5 ( 1H, m), 3, 1- *-j 9 ·—* c 2 3 -_jH 3 m), tf o?*sr ·_* 3 .· %j (2H, m ), 4, 25 ( 0,5H, m) 9 4,4 (0 ,5H , m >, 4„45 -4 p €5 (0, 5H 3 m), sS -7 ii ** 9 / 9 75 ( 5H , m i) , 4 ,85-4 ς 7 w · i 1H, m) , 4 , 95 -5,©5 ( 0» 5H3 m) T 3 .*3 25 (6H, ffl ), 7 ,4 i 3 í 3H, m), *7 *7-·' 9 ** -7,8 (1 H, m> „ M.b. ím/s) <FAB> (M+l) = 7õ4 (consistente com p.m. = 73-5)

Exemplo 25b (23—Dihidro—3—okp— IH-isoindol e—1—acet i 1) —Fe—Leu-ACHPA-NH(CH„.)„GG_Na -g— 2;

Este material foi formado a partir do correspondente ácido (©,12 g> (Exemplo 25ía>>, seguind S(b>. Isto deu origem ao composto do título (0,1 g) sob a forma de um sólido branco. do o processo do Exemplo lo titulo <0,1 g) sob a fc RMM (5) (UD-^OD)s 0,7-1,05 (8H, m> , 1,05-1,45 (6H, m) , 1,45—1 ,Y (10H, m), 2,15-2,35 C4H, m), 2,4-2,7 (1H, m), 2,7-2,85 (1H, m), 2,9 Í0,5H, m), ó,® (1H, m), 3,2 < 3H, m) (Θ,5H,

ui iS» (m/z) íFftJtf) (M+i ) /34 (consistente com !IÍ r. de

tóL. XwíiJ vre ffl), 4 3 4 í Θ ?5H3 m), 4,5 í ΘsOH 3 m> 3 A *7—4. *7«? *r $ f *Tjit c @ 5 OH 3 m) 5 4 3 tí5 (1H. ! Í!Í ) ti !; y·~ (©5H, ffi) , / »| ai»”*** / a uO (5B p m >3 —T rt T / 3 4~* / 3 7 (3H, ffi), Í1H, sTi). =7." £ j't e isipl o jí. o ca < 5 „ 3—D ihidro—3—οκ-o— 1H«isoindoi e- í-aceti 1) —Fe—Leu—ACHFA 3-(1—imidazoli1)progilamida

Este material foi formado a oartir de ácido 2,3-dihi- d ro—3-oxo-iH-isoindoie-i-acé t icο í Θ«2/ (descrição 22(c) ) , seguindo o processo do Exemplo 12= 0 produto erú foi purificado por cromatografia em gel de silica usando metanol/clorofórmio C Θ-15/ metanol ? gradiente), D composto do titulo C €>, 19 g> foi isolado sob a forma de um sólido branco. RMN ( S > < DfiSDd .. ) s &, 6—2,Θ (24H, m) o 5 m) (2H, m) >2H, 2, 7—2, 9 C1H, m), 2 , 9-3 ? 1 (3H , m >, 3 s H—4 , & (4H, m) ? 4,2—4,4 < 1H? m)3 4 5 6—4 5 9 i 3H ? ra) 3 6 5 8—6 , 9 ( 1H 5 'os) , 7 ? 1 —7 ? 5 (1 —H, m) ,7,5-7,6 (2H, ffl), 7,7-7,8 (1H, m), 8,2-8,5 Í3H, m). 11 »8 = (m/z> (FAB) (11+1) = 756 (consistente com p,m. /55)

Exemplo 26b

(2,3-Di hi d ro-ã-ox o-1H-i soindo1g-1-ac et i1)-Fe-Leu-ACHPA 3-( í-iffiidazoiil )prooilamida ,HC1»5H.-/J ba

Este material foi formado a partir vre (Exemplo 26(a)) (@,19 g> seguindo o da correspondente processo descrito no exemplo 14. 0 composto do titulo <0,19 g) foi isolado sob a for m a de um sólido branco» RMN ($) ÍDMSOd,)s ó 0, ó-2, <3 1 í 2óH, ίΐΐ ^ 3 2,0-3,2 </H, m), 3 ,9-5,0 Í9H, m) , /, t--'— 7,8 li4H, m), 8,2- n / <uê }J L_s C3H, m), 9,1 (1H, s), 14,5 (1H, bs)

Exemplo 27 5-Dihidro-I,1—dipxobensotiofene—il)aeeti I-Fe-Leu-ftCHFA-NH< CH„)„CO„CH^Ph

Este material foi formado a partir de BOC-ACHPA-NHíCH._,>^CO^CH^Ph <Θ,38 q) (Descrição 24 Cc)), sequinda έ. £ έ. έ. o processo da Descrição 8<c). 0 produto crú foi cromatografado em gel de sílica usando metanol/clorofórmio í θ~2% metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do título <0,30 g) sob a forma de um sólido amarelo claro. ffl ) , 1 5 0 m / o 4.s._~ x. js Tw *?* i 3 --1 » i w *-s 3 3 (1H, .οι), 3,4-3,7 (3H, ffi), 3,85 í ZH ? íTf) f cr -s cr W g ÃW (2H , ffl), 7,2-7,45 (10H, RMN <ò) ÍCD^ODÍs »,hd 1,5-1,95 C8H, m), 2,3 íiH, m), 3,0-3,1 (1H, m> (3H, m), 4,5-4,8 7,45-7,75 <4H, m>. 1,1—1,Ό CóH, m), 7 <2H, ffl), 2,75-2,95 <2H, 4,1 :£Í ) π M.S. (m/z) (FAB) (14-4-1) = 845 (consistente com p.m. - 844)

And X Í« , .HC1.2f-L,Q requere 5? /o z n. l 1 n i—1 ; s it c.n c on t Γ S.u 03 !í

15 H N, 11,6%

Exemplo 28

(2,3-Dihidro-l, i-dioxosenzqtiofene-3-i 1 )acetil-Fe-Leu-ftCHPft-NHC CH )-CG„H .i,5H-G (2,3-Dihidro-i , l-dioxobenzotiofsne-3-il )acetil-s-e-L.eu- foi hidroqenada -ACHPA—NH(CH^)^CO^CH^Ph í©, í 4 g) í ExempIo sobre 1©% de paládio sobre carvão (pasta aquosa a όΦ%, ®, 1 g) em etanol (3® ml) durante 4 horas» A mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado» 0 produto foi dissolvido em solução a 5%

de c a r bon a tu C8 hidruQ -i n io e sód io, la vado com acs tato de .«A. fcp t. i 1 o 5 ac idific qS i_! { éc ido cl or ' X dri LC ο 5M I), @ 0 xtra ido c os cloro TÕ raio » 0 ex trac to foi seca (Na :0 *r e sva por ado pcár a dar ar igem ao campos- to dO 13. tuia / 0 , ©94 g ) s ob 3. for ma de LUTi 5 ólido hr anco» RMN (*} (CD_»0D) % s Φ, 7- O Í3H , m) , Θ i ^ 9— í = ®5 (5H, STí) , 1,1 -1 ,4 í 6H, m) , í , 45 -1,6 (2 H, m), i ,6- " \ ,9 i 6H, m) ,25 ( 2H, m), ,45- 2,65 / "T H, m), 2,85 2H, m) 5 ~ ,© (1H, m) -ζ ,1-3 ,25 í 1H, m) , “t* q ww ·_<, o5 * ***»: \ vl*l H, m) , 2,85 ( 2H, m) 3 UH, m> , 1-3 ,25 ( 1H, m), *7 ‘7E.*· 3 -->iJ —T í pwr q DO ,95 <2H5 m), 4,20 <©,5H, quintet), 4,3! (3H, m) ? 3, tíO ϊ (â, 5H, tu) . <®,,5H, m) , 4,55 <0,5H, t), 7,2-7,35 <5H, m), 7,35-7,7 (4H, m)

Análises C^H^N^OçS» i »5Η?0 requere C, 59,9ρ H, n

Encontradoss C, 59,6p H, 7,3p N, 7,©%» M»S« ím/z) (FAB) (M+l) = 755 (consistente com p»m« = 754) 114 fc-Kgínpla 2?

(Ξπ5-Dihiriro-1 „ 1— dioKobensQtiofsne-5—il )acstii-Fs-Leu-ACHFA-NH(CH-,?(S)~CH C MH„)CCuH .HC1.1.5H,Q

Este material foi formado a partir de (2,3-dihidro-l,1--dioKoben z □ t i of ene-3- i1> ac st iI -Fe-Lsu-ACHPA—NH i ϋΗηS > -CH i NH—C-Z )CO^-tCH,-,Ph (&?25 g) (Descrição 25Cd ) ) 5 seguindo o processo do jl. ism ao composto do título (Θ,. 15 g> sob a sto deu orii SÓlidO hran * 0 ,7-1 X 1 Η g íTi) Ig m) H 4g€? íTí ) IE 7 g 1 5-' 5-7 g 65 <2Hg 1.0 (7H, m) V 1 g 5H; RMN \S) (DMSDd lTi } g Ξ g 4~2. m)g 3,8 <3Hg m)g 4g€? <€í55H, m) , 4,35 (ÍH, m), 4,65 QH- 4gS—5gl (IHg lTi } g / g 1 O-7 g 35 ( 4H g fíí ) p 7 g 30~ / g 4 ílHg Π} ) <lHg m)g 7, 3 (| 1 -¾ g C3 í OH g ÍU t ίϊί / , l n k/—2 U Vi / 'ΓΙ .·; íii f 1 V jÍh » iTí ) g O g 1 O g Ο V OH g g m.) g Ά—-Ύ ts· 7o ί1Η? ffi)s 8,Θθ (1H, m)

Análises C£,,= i -75H_,0 requere C5 5ôg7s H? Tv ϋ / ϋ / ji. Encontradosí C, 56,9s H, 6,9i N, 0,3%. M.8. ím/z) (FAB) ÍM+1) = 784 (consistente com p„m» de base livre - 783). •j-cemplo 30 (23-Dihidro—1,1 —d ioKoben zotiofene— Leu-ACHFA 2-(2-giridil)etiIamida M-,G»5f-i-,0 i 1) e.c 5“ ii i i-Fe— '1 JLClQ a ^'5 a viLínul··" -----------~--~~— (2,3-Dihidro—1,í—dioxobenzotiofene-3 2-Í2—piridil)etilamida .H^Q <0,12 g) g ____.1.,_!— __ ii i «ÃL.SÍ i-j. Ι-F Bí (Exemolo 4) •Leu—ACHPA foi dissolvida 115

em di.c 1 or ornet ano seco (5 ml), e arrefecida -em gelo. Adicionou-se ácido 3-c 1 oroperox.1 henzoico (0,632 g) e a reacção foi agitada durante 14 horas, aquecendo até à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada e o produto cru foi cromatografado em gel de sílica usando metanol/clorofórmio (6-5% metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do título <*3,11 g) sob a forma, de um sólido branca. RMN ( 8) (CD-^OD) s 0 ,7-1,05 < 8H, m), 1 , 6)5-1,4 C 6H, m > , 1 ,4-1,9 Í8H, m), 2,2-2,35 <2H, m), 2,45-2,65 (1H, m), 2,85 (2Ή, fs) , 3,0 (1H, m), 3,15 Í2H, m). 3,25 <1H, m), 3,4 —0,65 (òH, m), Ύ O v1 js (j -4,05 (3H, m) , 4,25 (Θ,5H, m) , 4,35 (Θ,5H, m), 4,5 í 0,5H, t), 4,7 -4,8 (Θ ,5H, m), 7,2-7,45 Í8H, m), 7,45-7,55 < 4H, m), 7,55- ' / 5 / Í2H, m), 7,8 5-7,95 <1H, m). 8,3 (1H, m). Análises C „ -Jí _~,Ν „0 4 o j igS. 0.5CHC 1 v 0.5H.-,a requsre 0, 59, 9; f J L· Q a 1 l 5 3 W 3 N, 8,0 %„ Encontrados; C, 59,7¾ H, ώ,Βρ N, 7,7%. M.B. (m/ (hAh) (M+l) — 8*34 (consistente com o.m. = 663). (è—Nitro-2.3-dihidrQ—1 . l—dioKobenzotiofene-3-il )-acetil-Fe—Leu—ACHPA 5—(1—imidazolil)propilamida fcste material foi formado a partir de ácido <6-nitro~ (Descri -2,3-dihidro-l , l-dioxobenzofciofene-3—il)acético (€5,16 çáo I6(c)), seguindo o processo do Exemplo 12. 0 produto crú foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando metanoi/clo— rofórmio <0-10% metanol, gradiente) para dar origem ao composto do título (0,17 a). RMN RMN («5 í UD_j OD) ã m > , 3,9- -4,1 (4H, m), 6 7 7 (1H, m), 8,2-8 Exemplo (29H , fli) , Ο -ΰ_ 3 ? Θ Q (1H, s) , / tt X (1H 5 (2H, m>. <3H5 m), 3,1-3,3 <2H, ΙΠ / , / IJ jl™ / I1 r \ oH , ffi } Γ. (&—Amino-2-S-dibidro-t ,.· 1—dioaobenzotiofene—3-iI ) — acetll-Fe-Leu-ACHPfl 5—(i-imidazolil)propilamida

Este material foi formado a partir de Cè-nitro-2,3-di <l-xmida-

hidro-í,i-dioxabenzotiofene-3-il)acetil-Fe-Lsu—ACHPA zolil)propilamida (0,15 g> (Exemplo 31), seguindo o processo da Descrição 22<b)« 0 composto do título ίβ,ΙΘ S) foi isolado sob a forma de um sólido ligeiramente corado. RMN (5) ó,8—7,8 M.S. (m/z) (FAB) (M+l) ·” 806 (consistente com p„m E xemolo 32b ( LD-.OD >3 8: (11H, m) roí 2,0 (2H. mi ~)L. i , m) 2HC1 (é—Amino—2,3—dihiriro—1,1—dioxpbenzotiofene—3-il)— acetil-FE-Leu-ACNFA 3—(1-imidazolil)propilamida

Este material foi formado a partir da. base livre correspondente (Θ,15 g) (Exemplo 32(a)), seguindo o processo do Exemplo 14« O composto do título (0,15 g) foi isolado sob a forma de uro sólido incolor. RMN (S) ( CD-rrO D) s 0,7-1,9 C2ϊH, m), 2,0-2,2 (2H, cn >, 2,3—2,4 í 2H m) , 3,9- 4,1 ( 2H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 7,2-7,4 (óH, m), 7,5—7,i <3H, m), / íj Ò*** 7,7 (ÍH, m), 9,0 \ 1 l*i, s), 117 Aná 1 ise s ϋ.._,Η,__Ν.^0_3 » 2HCI DV / / Encontrados2 C, 57 ,3» H, 6

requere C, 6p N, 1154¾„ H, N, 11

Exemplo 33 4-(6-Mitrp--2r,2-dihidro-l , 1-dÍDKQben.zotiof ene-2~i 1 butanoi1—Fe—Leu—ACHPA 5—<1-imidasoli1)oropi1amida

Este material foi formado a partir de ácido (6-nitro--“2,3—dihidro—1, í—dioxobenzotiofene—2—il) butanoico (0, 14 q) (DescriçSo 28<c>>, e Fe-Lsu-ACHPft 3-<l-imidasolil)propi1amida í0,25 g) (Descrição 2ò> seguindo o processo da Descrição Ha). 0 produto crú foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando metanol/clorofórmio (0—10% metanol, gradiente) para dar origem ao composto do titulo (0,14 g>„ 4- (ò-AiTiino-2 , 3-dihidro-l butanoi1-Fe-Leu-ACHPA 5- gí-dioKobencotiofene-2-i1) — ?1—imidazoli1)propi1amida RMN (6') (CDCl^)s A T—V 1 V ς / ^3 I < 29H s m>5 2,3-2,5 (4H, m), 2,9—3,6 (1 %?H, m > , 3,9· -4 ,7 (7H , m > , 6,7 (1H;; m), 7,Φ i2H, m), 7,1-7,4 (7H, m>, *7 cr.«? i. / ς w J jj w < 2H , m) ? *7 ~7 í 5 O í 5 / U.H, d), 8,4 (ΓΗ, m), 3 3 %-8 3 έί ( i H 3 ÍA ;* ti Exemplo 34a

C é-π i t ro-2 53-d i-ACHPA 3-( 1-imi-ndo o processo da titulo <0,083 g)

Este material foi formado a partir de hidro-i ,l-dioxobenzofciofene-2-il)butanoi1-Fe-Leu dazolilIpropilamida (0,14 g) (Exemplo 33>, segui DescriçSo 22íb). Isto deu origem ao composto do sob a forma de um só1idd branco RMN < S) < DMSOd)s ò 0,6-1,8 Í29H, m), 1,9-2,0 ( Í2H, m), 2,0-2,2 (4H m), -3,6 (6H, m), 3,8 (2H, bs), 4,1 (21 -i, t), 4,3 t í H, m)

i 18 4,5- 4 5 45 (1H 4,9 (1H, d), 6,6-6,9 í 2H, m), /,1-7,4 (9H 5 m) , 7,5 (18, 5) -? p p t p w (1H, m)5 8,1 ”8 ii -X* ( '-?H π ÍTí } r. M.S» Cm/ z) (FAB) CrH-i ) = 834 (consistente com o»m, = 83v 5) ..

Exemplo 54b 4-Í6-Afflino-2«3-dihirirc3— 1 , 1-dioKobenzotiof ene—2-i 1 ) — butanoil-Fe-Leu-ACHFA 3—<1-imidazolil)oropilamida = 2801«4H„0 fcste material foi fornssdu a partir da base livre correspondente ίβ,Θ83 g) (Exemplo 34(a)5, seguindo o processo do Exemplo 14= 0 composto do t í tu1o < 0 3 079 q) foi isolado sob a furma de Um laòlidu branco» BMW (S) (DMSOd.)s Θ,/—2,2 ò < -528 3 m) , 2 3 6-2 3 8 (2H 3 m)3 3 3 0—-53 2 (5H3 m> i, 4,2 (2H, m), 4,3 (1H, m)3 4 3 5 (1H 3 m)3 638 ÍIH3 s), 6,9-7,1 < 2H, ffl) , 7,1-7,3 Ç7H3 ffi), 754 <18, 115)3 737 (1H, s), 738 (1H, s)3 7,9 (1H, m) 5 8,1 —S, 2 í 2rf 3 m)3 9,1 U.H3 s), 143Θ -14, B (b)= An á 1 x se s p u κι n cj -~MP 1 A7. 7^7° “ —n-'1 = 48.-,0 requere C, 54,0? N3 10 30%» Eneon— tradosa C, 53,9? N, 9,7%=

Exemplo 35 (6—(BOC—aminometil)— 2% 5—dihiriro—in1—d1οκ obenso— tiof ene-3-i 1) aceti i -Fe-Leu-ACHPA-NH (CH.-,) -^CO.-.CH.-ph

Este material foi formado a partir de ácido (6--( B0C~ -aminometil )-2,3-dihidro~l, i-dioxobenzatiofene-3-i 1)acético (·Φ, 1 í Q> (Descrição 10íi) e BOC-Fe-LELKACHPA-NHíCHl^CO.yOH^Ph <Θ,23 g) (descrição 23(e>), seguindo o orocesso da descrição 1Cb), 0 5

gel de silica usando metanol/ fite)» Isto deu origem ao campos-de um sólido amarelo. produto crú foi cromatografado em clorofórmio (Θ~5% metanol 9 qradie to do titulo (€^,14 g) sob a forma RMN <«) (CDC1~)! .Js & ,/“2 5 u C 3ôH, _ \ *-*V *—% T ITi/íj jL. π jj / i M > ? 2 , 9-3 5 4 i m) ? 3,90 (2H 5 m), 4,3 Í2H 5 m) , 5,1 C 2H, Í3 £ j; Ò ? / ™* / s ' C17H s m)« M.S. (m/ z) (FAB) (Μ·»· 1) = 9SS ( consistsnte com p.m. = 987) ΪΞx emo 1 o 00 5—i 1'? ao et—

(6" (BOC-aminometi 1) -2 H 5—d i hid r o-1.1 -d ioxohen zot io-f ene 11 —Fe—Leu—ACHPA—NH C CH,..) -.CQ^H

Este material foi formado a partir de (6~<BOC-aminome-til )-2s3~dihidro“l, l-dioxobenzotiofene-S-il)aceti 1 -Fe-Leu-ACHPA---"WH(CH7).,rCO.-jCH.^Ph C Θ, 14 g> (Exemplo 35), seguindo o processo da Descrição 22<b). Isto deu origem ao composto do titulo C ô, 12 g) sob a forma de um pó amarelo. RMN <«> (CD^uD)s 0,65-1,1 i 8H , !!i ) , 1,2-1,95 (25H, ífi ) , **· 5 ·*· -2,4 C 4H, m) , 2 , / —2 , V5 í 2H , iTi), 3,15-3,3 í 3H, m >, 4,0 (2H , m), 4 v~ I IJ Jm. -4,4 (2H, m) 5 7,1-7,7 (12H, m). 1*1 tf 0 u (m/ z ) (F AB) (M+1) — 89 8 (consis tente com p.m. = 897)

Exempla 3/

(6—(fiminoetll)-2 n 5-d i h i d ro—1.1-dloxofaen cot i ofens-3-i 1) aceti I -Fe-Leu-AGHPA-NH < CH-) ^CCUH .CF^CCUH

Este material foi formado a partir de íó-ÍBOC-aminome-til >-253-dihidro~'1 , i-dioxobenzotiofane-3-il)aceti 1-Fe-Leu-ftCHPA-

12Θ -ΜΗ(CH,-,)^.CQ._:H (0,12 g) (Exemplo 5-6) , -seguindo o processo da ^ .i " Descrição 13C b} „ Isto deu origem so composto do título (Θ, :iΦ g) sob a forma de um pó amarelo claro. RMN CS) (CD^OD) ?. .Jj 0,6- 1,u5 (9H, m), 1,95-1,9 C15H, m). (3H, } ti ^ j* 4 !2 *i £> (1H, m) , 2, 6—o i; 3 í 5H, m >, 3,8-4,Θ (2H, wó $ 4^2 í 2.H, 3) ? 4?4 (iH5 m), 7,1-7,4 (7 H, m), 7,4-8,4 (5H, m). '41 59 5 9' 6; H„ 6,és fí

Encontrados s C / s M, M.S. im/z) (FAB) ÍM+I) = 798 (consistente com o*m» de base livre

Exemplo 38 (5-- C BOC-aminometil )-2 „ 3-d i hidroben5of ur ,í 1 \ «i jú 1 CvL. Cf (.1 F e-Leu.-ACHPA~MH (CH„) ^C0„O-UPh Este material foi formado a partir de ácido (5--ÍBOO--aminonseti 1) -2,3—dibi-drobenzofuran—3—i 1)acético CΘ , i& g) (Descrição 11 (d) )3 seguindo o processo do Exemplo 35= 0 produto crú foi cromatografado em gel de sílica usando metanol/clorofórmio \ DÃ metanol, gradiente)= Isto deu origem ao composto do titulo (0,13 g) sob a forma de um sólido amarelo. M.S. ím/z) (FAB) (M+l) = 940 (consistente com p.m» = 959).

Exemplo 39 (5-tíOC-aminometi1)-2»S-dihidrobenzofuran- .1 lacetil-

Fe-Leu-ACHPA-NH(UH_)_CO„H

Este material foi formado a til)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)acetil .^CO.-jCH.-jPh (D513 g} (Exemplo 385 , segui 22(fa>. Isto deu origem ao composto do partir de O-CtíOU-aminome--Fe-Leu-ACHPA-NH<Ci-L) ndo o processa da Descrição titulo (0,12 g) sob a forma de um sólido cinzento claro. H. 3.. (m = 849). :AB) 8Ό0 q C11+23) C c on s i s t en t e :om j, E x shi μ 1 u 4Θ

(5-(Aminometil)-2,5-gi h i d roben aofuran-3-i1> acet i1-Fe-Leu—ACHPA-MH (C-H„) _CQ „H . CF-X-O.-1-ί. Q= 51-U.Q til )-2,3 (0,11 g)

Este material foi formado a partir de (S-ÍBOC-aminome™ d i hid roben 2Qf uran-3-i 1 > acet i 1 -Fe-Leu-ACHPA-NH (0Ho } ^CO.^H (Exemplo 39)s seguindo o processo da Descrição 13(b). forma de um

Isto deu origem ao composto do titulo (Φ,ΐβ g) sob pó esbranquiçado. RMN (¢) (DMSOd4): 0,6-1.0 (8H = m>, 1,0-1=8 ( 1 £>f“l m)? 2,1 5-2,35 (3H, m>, 2,7 UH, m), dw ç 8"~·*4 n i C3H, 7 77-7 — j / w ‘J J 95 (3H, m), 4,1 (0,5H, dd) , 4,3 (ÍH, m), 4 i: D l 1 H 3 fil } $ g 9 \ i Η n fíi S ti Cr a 8 (1H V-,TÍ v It Α.Π U / K 7,1-7 <1H, m), 7,8-8,3 (4H, mí.

Rn 1 :L ílN, 8,0%. ^41^59^5¾~ S‘ -'•j.Hu.ípFi =0,oi H.-^D) requere Encontrados? C, 58,8ρ Η, 7 = θρ H, 7,ó% U , m), 2,Θ5 (1H m), 3, b í 1H, m) 4,4 (0,5H, t> ,4 (9H, m>, , 59,2i H, / 5 Ϊ M«S. í ai =749). (i-AB) (11+1) retí -%consistente com p«i de base livre

Exemplo 41 (v „ 5-Sihidro·-Leu-ACHPA 5~( 2—g κ o—í H—feens i midazo ie— í—propano iI)—re~ 1-imidazoiil )propilamida «0.5CHC1-.

Este material foi formado a partir de ácido 2,3-dihi-dro-2-oxo—IH-foenzimidazole—1-propanoico (9,4336 g> (Descrição 29íb)5 seguindo o processo do Exemplo 33« 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio (0--15% metanol ? gradiente). Isto deu origem ao composto do título (0,071 g) sob a forma de um sólido branco» RMN (s ) c DMSOd 6 ) s ( 3,7 -ί,Θ <8H, m), 1,© 5 / ( 1 óH ? m) 3 k 5 / 1,9 (3H, ffi ) 5 •"3 3 λ r i V 2H, m \ / f 2. 54 C2H, t), 2,7 < 1H, m> ? ς Cf""*"· 1 C 3H j iTi > , 3,85 (4H 3 ffl ) » ·—5 J ·· w ( itl l tj t) , 4 ,3 (1H, m ) , 4 ?35 ( iH3 m )» 4, V ( 1H, m) , 6 , 85 í 1H, m) 3 u QS 5 í w ( 3H ? _ \ —? ΛΕΓ Hfr. / tt ( IH, ΙΏ ) B / 3 X —"7 c: C7H 5 m), 7 , Í3 í 1H, m >, 7?75 ( ÍH, m) , 8, 2 C1H, m > , 8 q «st· 8, 4 ( 1H 5 5 1»), 10 ,8 (1H, s> . ‘5 —

Análises C^.-jicroNaO. „0,o<CMC 1Ύ) requere C, 6ί„4ρ H, /,lj N, 13,4% Encontradoss C, 61,4, H, 7,2s N» 13, M«S. (m/ e :Ab> (M4-1) ϊ= 771 (consistente com p»m« = 7/Θ>

Exemplo 42 (5—<BQC-ami.nometii )-2,3-dihiriro-i , i—diQKQbensotio—fene-3~il )acet-i 1 -Fe-Leu-ACHPA -5-(1 -imidazoli 1) -prooilamida «2H_0

Este -aminometiI)-2, g) \ PesorxçcíQ produto crú foi «material foi formado a partir «de ácido Co-íBOC-3-dihidro-i , 1—dioxobenzotiofene—3-il)acético <€*, ii 3Θ <g)5, seguindo o processa da Exempla 33« 0 cramatografado «em «gel de sílica usando metanol—

Isto «deu «origem ao /clorofórmio <0—10¾ metanol, gradiente) forma de um pó branco» composto do título ¢0,,15 g> sob RMN \ δ ) (DnHQd,> s 59 m), ji g / (2H, m), *> i •C* , S , J. 3,7- -4,0 (4H, m>, 4. ··? í 05-1 bd>, 4,3 <1H« m> 31H, m), 2,0b- -2,2 (2H, m) •~g “Γ·~ 5 λ. j (1H, H, m) , 3,2 (2 H, = m), 3,35-3 cr i 1 U g nJ ϊ iíl j m), ,es { 1 x j P.. 2- 4,a-4,v ( 1 H 5 ff! ) , 6 , 85 C 1 H , S» ) 5 / 5 Análise; CQHi_0N_;Q s.2Í-U0 Encontradoss C, 60,2;; H, M«S. (íTi/z> (FAB) (M+l) - mí (2H, -equere c-. tconsis com 10,5%

Exemplo 43 (5-CAfiiinometil)-2,3-dihidro-l»l-dlonobenzotiofene—5— il)acetil—Fe-Leu-ACHFA 5-(l—imidazolil)oropilamida {ηι··· .*·\ .·**, t t i t λ «Lf” -^uu^rS«H ~50 partir de (S-iBOC-aminome--3-i1)aceti1—Fe—Leu-fíCHPA 3 g) (Exemplo 42), seguindo igem ao composto do titulo

Este material foi formado a til)—2,3—dihidro—1,1—dioxoneçzofciofene 3--( i-imidazolil Jpropilamida »2H.Tí0 (Θ, 1 o processo do Exemplo 23, Isto deu or (0,12 g) sob a forma de um pó branco. 124 RMN (8) iDMSOd,)s 0, 6-1,8 o (1H, m) , 2 3 75 C 21 i» m) 5 2 <1H, m)? 456 <1H, m) ? 7 51 m> 3 9,, 1 (1Η, s). (22H, tT; ^ 1 Q 9-3 ? 5 (7H 3 m> / 5 4 i 6H 3 !il ) 3 7 í2H 3 m), 2,1 (2H 3 m) 3 2,4 3 4 3 1 ~4 3 -3 C4H, m), 4 3 35 ,5-7,9 <6H, m>, 8,3 (5H?

Análises Ctl-Ji. .Ν-,Ο—S 4õ ól /7 8,3%» Encontradoss C = 3 (wr-nJ^F^ > „ i-UD requere C, 49, H, 49,9; H, 5 „ 5 s N, 8,4%, H„S = ím/z) <tA.tí) <M+1) = 820 (consistente com p.m. de base livre * 819),,

Exemplo_44 (5- (Carboximeti laminometi 1) -2,3-dihidrobenzof ura.n-i il)a.ceti1—Fe—Leu—ACHPfi 3—(1—imida.zolil) propilamida „3 (Cí“ _.CQ ...H)

Este material foi formado a partir de (5-íN-BOC-N-ícar-boximeti 1) aminometi 1) -2 ? 3-diSiidrobenzof uran-3—i 1) aceti1-Fe-Leu--ACHPA 3-íl-imidazolil)propilamida (@,®95 g) (Descrição 31<g>>, seguindo o processo da Descrição 23<d>* 0 produto foi dissolvido numa quantidade mínima de metanol? diluida com áqua destilada e seca por congelação a fim de proporcionai r 0 composto do título C &, 1 g > „ RMN (δ) <DMS0d6>: ©, 7-138 (22H, m), 1,9 (2H, m) 3 2 3 05 -233 (2H3 m) 3 2355 (1H, m>, 2 37 ÍIH3 m)3 3305 (4H , m) 3 3,5-4-37 (12H, m), ô 3 8 (1H 3 ffl) 5 7 1 -7 / 3 i /3 4 (9HS m)3 7sé5 CIH3 s) 3 7 3 / (1H 3 m)3 7,85 <ÍH, m), 8 5 25 < 3H 3 m } „ 9', 0 C1Η, 5)0 Análises C45H A3N7°8' 3 (C^HQ^F-^) requere C5 ·=*·"? 7n U nr Q y uil, e ’J i] Π 13 w tt O n, 8.4%. Encontradoss C5 5233 HP 5,9; N, 8,1%.

Μ,S. ím/z) (FAB) (γη- 1) = 83® (consistente cora ρ,πι» de base livre = 829),

Exemplo 45 (5— (BOC-aminomet i 1 )-2..3-dihidro— 1 , 1 —a i d k oben z o t i o— f ene~-3-i 1) ace ti 1 -Fe-His—ACHPA-MH < CH„) _CO„CH„Ph .. .....................—— - -.............................—- — ....................................y.

Este material foi formado a partir de í5-CBOC-aminome-til )-2,3-dihidro~i,1—dioKobenzotiofene—3-illacetil—Fe-His-OH (0 , 24 y) (riwlo

Co)), seguindo o processo da Descrição 23(e), 0 produto crú foi cromatografado em gel de sílica usando metanol/clorofórmio CΘ-1@% metanol, gradiente). Isto deu. origem ao composto do titulo í®,23 g) sob a forma de um pó côr de laranja claro» RMN (S) (DMSOd, ) 3 Ó5-0 ti 95 C 2H, m) « í , ®—1,5 Cl 5H, m) , i , 5—1,8 ó · .. .. .... <7H? m) , 1s 9-2,2 C 2H , m), 2 3 4 (3H, m), 2,7 í 3H, m), 2,9 (2H, m), 3,€í5 (3H? m) 5 3,2 (íHf. m), 3,65-3,9 (3H, m), 4,2 C2H, d), 4,45--4:,7 (2H, m) , 4,9 (Θ,5Η, m) , 5,® (Θ,οΗ, m)3 5,®5 (2H, 2ks), 6,7-6,9 C1H, m), 7,1-7,4 <13H, m), 7,4-7,55 <2H, m), 7,7 <1H, d), 7,75 í 0,5H, m) , 7,85 í 0,5H, m >, 8,4 (2H, m >, 11,6- í 1,9 (1H, m). 10115 M.S» Cm/z) (FAB) (M+l) :i2 (consistente com p»m.

Exemplo 46 C5-(BOC-aminometi1) fene—5—i 1) aceti 1 —Fe·

•2,3F-dihidro~l „ 1 His—ACHPA-NH (CH

d npKirfPi ,) tCO.-íH n z otio—

Este material foi formado a partir de <5-(BOC-aminome— til)—2,3—dihidro—1,1—dioxDbenzotiofene—3—il)acetil-Fe—His-ACHPA— -NHÍCH^J-rCOoCHoFh (ô,22 q> (Exemplo 45), sequindo o processo da

Descrição 22(b). Isto deu origem ao composto do título <Θ,19 g) sob a forma de um sólido amarelo claro» RMsM < S) (DMSOd .. ) s Ò 0,7- •1,0 (2H, ffl) , 1,0-Ι,Ξ (15H, m), 1,5-1,9 (7H iií ) η X. 5 1“ •2 »35 (4H, íTi ) , 2,8 í 2H, m >, 2,9-3,5 (9H, m), 4,25 (3H, m) 4,65 \ 31- i, m >, 6,9 -7,0 (1H, m) , 7, 1-7,45 í1=H, m), 7,6 (1H, d) 7 jí 0 i 1H, iií / *? típZ íiH, m>, S,4 (1H, _ * ο βζβς ?· i*u ίϊϊ / t| i_< tj w w X Π rj m)» 944 (consistente com p»m. M.S» ím/z) (FAB) í M+1) = 922, (M+2i __ \

Exemplo 47

(5--( Aminometil )-2„3-dxhidrp-ll-rixoxofaenzotiofsne-5-11) aceti 1 -Fe-His-ACHPA-NH < CH„) -XQ^J-i»5 (CF-XO-J-j) »2H-.Q

Este material foi formado a partir de (5-(BOC-aminome-til )~2,3-dihidro-í , l-dioxobenzotiofene~3-il>acetiI-Fe~His~ACHPA-~NH(CH._,)_CO_H (0,18 g) (Exemplo 46), seguindo o processo da Descrição 23(d>» 0 resíduo foi dissolvido em água e seco por congelação, dando origem ao composto do título (0,21 g) sob a forma de um pó branco ianugento» RMN í S) (DMSOd,)s -0,/-1,45 (8H, m), 1,40-1, 8 í / H, m), 2, Θ- 2,1: (2H, m>, 2,2 (2H, m>, 2,45 (1H, m), 2,6-2,8 C 2H, ffl) p«.T O n Xm B O ·»* q Xm (6H m), ·-' j xL-~J (ÍH, m> , 4,15 (b), 4,55-4,8 (2H, m) , 5,0 (1H, b) "7 O.». .· t| X.. / jt 35 (ϊ-ίΠ ij m /» 7,35-7,5 (1H, m), 7,6 C3H, m), 7, 8 (2H, m), 8,: C3H, b), 8,5 (1H, m), 8,7 (1H, m), 9,€5 (1H, m) , 1 2,1 UH, vb) 14,25 (21 H, b>» N,

Análises Ca 1 Η^ΝτΟ,-,Β = 3CCXiO.-X-j·) *>Ή.->0 requere C, 47, ©s H, 8,2%. Encontradoss C, 46,9 f N, H, 4,9s N, 8,2%. 127

M.S. (ffl/s) (FAB) (M+l) = 822 (consistente com p.m. de base livre - 821)„

Exemplo 48 (5- (BOC-aminorneii 1 >-2i5-dihidro-l c i-dip^obengotiof ene-5-il )a.cetil-Fe-His-ACHF,A 5~( 1-imidasolil) propilamida .3 (CF-XO~H)*CH.-X1 „ f Bl partir de (5- BGU- aminome- ene* -3—i 1) aceti 1 -Fe —His -ACHPA g> (Exemplo 48 > , seg uindo o processo do Exemplo 4/= Isto deu origem -ao composto do titulo (0,14 g) sob a forma ds um pó branco lanugento. RMN í*) (DMSOd , > s o 0,7-1 ,45 < 8H, m) 3 1 ,45 -1,85 (OH, m), í,9 (2H m), 2,0“ 2,2 (2H, m), 2 s 4 (1Η, m), 2,55 _O 8 (2H, fH ) tt 2,8- 3,9 C m) 4,1 í 2H, m), 4,2 (2H 5 m }, 4 π 5-43 8 < 2H, ffl) q vJ r. vvJ (1H, ta), — 1 cr,_7 .* £ J. W t >) ( 5H 5 ÍB ) , 7,4 <ÍH 3 SR ) , 7,55—7,7 <4H, m), 7,75 (1H, m), 7,8—B, < 2H 3 2xm / η 8Π ^ 5 (4H, m+b )5 8,7 (1H, m) , 8,95 _C 1 í ^ i <2H, m) .

Análises .CH0C1? requere C, 47,3? H, 4,9? N, 9,97». Encontradoss Cs 47,4ρ Η, 4,8ρ N, 10,2%. 11.S. (m/s) <i-AB> (M*i5 = 844 (consistente com p.m. de base livre = 843).

Exemplo 50¾ 4~<2n5-£>ihirfra-~'i , i-dioxpbenzotiofen Fe-Leu—ftCHPA 5—í1—imidazolil)propil 2—i 1 mi da butanoil-

Este material foi formado a partir de ácido 4-(2,3-di-hidro-1, i-dioííobenzotÍQfene-2-il )butanoico (0,20 g> = (Descrição 28 ífo)}, seguindo o processo do Exemplo 12., 0 produto crú foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando metanol/clorofórmio (0-5% metanol,, gradiente) para dar origem ao composto do titulo (0,25 g) sob a forma de um pó branco. RMN ($> (DMSOd, ) s 0,6- ,*n ‘ " 1 j 0 C ?H, m), 1,0—1 ,9 (21H, m), 2,0- -2,4 C5H, m) , li. j / o j í ( ôH r: m > ^ 3, 4- „ A (2H, m), 3,8-4,u C4H, m), 4,2-4,4 (1H ? ίπ)? 4?íá~*5?© (iH? m) *1 6,9 (ÍH, s), 7,1-7,4 (7H, m?, 7,5-7,9 (òH, m), 8,1-8,3 í 2H, m) , M.S. (m/z) (FAB) (M+l) 819 (consistente com p,m. 818) 129

Exemplo 50b 4~-(2»5~Dihidro-í Bl-dioxpbenzotipfene-5-il)butanoil-Fe-Leu-ftCHPA 5- ( i-imidazo 1 i 1) propi 1 amida . HC1»1,, 5H-.0 A**

Este material foi formado a partir da correspondente base livre (Exemplo 5& \a>> (©,23 g), seguindo o processo do

Exemplo l(b>» 0 composto do título (©,21 g) foi isolado sob a forma de um pó branco» RHH ( £> í DMSnd..) e> Htt >·*?, •«t* _ / — 1 ,8 < 30H, m)j i 1,V -2,4 (6H , m> •“5 *T 5 5 ·* --»T -«* q CòH m) , •3 «·*· £| 3,5 (2H, m) 3 ,7 ( 2H, m), 4,1- 4,4 Í3H, m) , 4,5 í 1H, m) 4,9 c 1.H, os 5, 7, 1-7 ?4 (6H, ffl) , 7,5- -7,9 C7H, ra), O 1 ‘Jc í -8,3 {2H, m) 9,1 ( 1H, s), 14, ti 1 si ^ 1H, bs) a

Análises C^H^^LO^S/HCl„ 1 ,5H.-;u requere G, 09,'?s H, 7,5, N, 9,5%, Encon trados s C , 59,7 p H , 73 s N, 9 , 4%«

Exemplo 51 (6—(BOC—aminometil)—2..3-dihidro—1»1-dÍQXobensotio-fene-3-il)acetil-Fe-Leu-ACHFA 5-<1-imidazolil)-propi1amida»2H„0

Este material foi formada a partir ue ácido C ó~(BOC--aminometil >~2,3-dihitíro-l , i~dioxabenzoticfene-3-il)acético (©,22 g> (Descrição í©(i>>, seguindo o processo do Exemplo 33» 0 produto crú foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando metanol/clorofórmio (€?—!©% metanol, gradiente), dando origem ao composto do título (©,19 g) sob a forma de um sólido branco»

RMN í *5 (DliSOd ,) s 0,6~ ò ig9 \33Hg Hl) g 2 g ®5~2 g 2 <2H, m) g 2 g 4 ( IHg m) 5 2 r> 7 (2H 5 m)5 2 5 9-3 g1 C 4H g m)g 3 g 5 (m), 3, «Ϊ ÍJ Λ / *r ç & Í5I-L m)g 4?2 (2H? m), 4535 <1H, m>, 4,65 (IHg <R>, 4g8~4g8 (1H, í n >, 6 ? 85 (IHg s) 3 / 5 X ' / !J S ( 1 òH g ÍFi g B g ^ Bg 4t) l ÍÍS } b H„S« (m/z> (FA.h) <M-+-í> = 920 (consistente com ρ » m„ = 91*

Exemplo 52 (è-(Aminometi11-il)acetil-Fe-Leu :,3-dihidro-ACHFA 3- ( i -· 1 , 1-diPKPbengotipf ene-3-imidazolil>propilamida n (CF^.CQ„H) til)-2,3-dihidro-l3i“diaxabenzotiofene~3-il>acetil—Fe-leu-ACHPA 3~(i-imidazolil>propilamida Í0519 g) (Enemplo 51), seguindo o processo da descrição 23(d>, A trituração com éter deu então· origem ao composto do titulo C® ,2i g> sob a forma de um sólido branco» RMN (S) < DMSOd) ?. O 0g 7~1 g 0 (aH g m)g 1,0-1,45 (6H, m >, 1,45-1,7 (7Hg m)g 1,75 (IHg d>g 1,9 (2H g flí ) g 2 g 1 ( 2H , m > 5 2,4 (IHg m) g 2,75 (2H g m), 2,9- 3,15 (3Hg In) g 3,25 (ÍH, m), 3,5 (m)g 3g 75—5 g 9 ( m > g 4 g 1 5 (4H g m) 5 4,35 (1H, iTl ) g 4 g 6D í 1 H 5 rí ), 4,9 (IHg b) g 7 -j =- 7 Í J ld J -~J ( 5H g m ) g 7,35 (1H, t). 7,45 CIH, dd), / g 65 (2Hg m) g 7,75 (IHg 5 ) g 7,8 (2H g m >, 8 g 2-8 g 4 (5H, sTi), 9,®5 { ΓΗ, s>, 14 ,45 (IHg b)» Análises C43H61N7° Γ- \ ''—; Γ! G—r / requere C, 50, 6 g H, 5,5; ÍM p â”/ * ‘1 i| Cf r. te w n

Encontrados; C, 5Θ,4; H, 5,5; N, 8,/%,

Análise; C„ ,_,H, ,-.N -..0 „a 4a 6V / ύ Enron trados: C, 6€*, 1 2H._,U requere C, ό0,3ρ Hg 7,35 N, í 0, i %»

Hg •7 *7 u N. 10,2%. Í3Í e base livre Μ. S. Citi/z) (FAB > ί M+ i) = 82Θ í cana is ten te com p» m» = 83.9) .

Exemplo 53 4—(1,3—PihirirQ— 1—οκο—2H— isoindol— 5~ i 1) butanoi 1-i-e—Leu— ACHFA 5~ (1 -imidasol i 1) propi 1 amida

Este material foi formado a partir de ácido 4“(i,3-di-hi.dro-l~oxo-2H-isoindol-2-il)butanoico (Θ. 13 g) (Descrição 33(c 5), seguindo o processo do Exemplo 33« 0 produto crô foi cromatografado em gel de sílica usando metanol/clorofórmio (5-10% metanol, gradiente)» Isto deu origem ao composto do titulo (0,29 g 5 sob a forma de uma espuma branca = RHN (S) (DMSOd,)s O 0 H êr-φ n 95 C8H, m>, 0,95· -1,4 Í7H, m), í ,4· -1,9 < 11H, m) Η Λ J 7vi a.. J í 5 (4H, m), (7H, ITI), 3,75-4,0 C4H, m), 4,©-4,ó (4H, m), 4,85 (1H, ÍH / ij ϋ p O-vJ í. 1H, **T á _-7 *tfí=· » 5 1 í 5 *~u-! (7H, m) , (51-L m)s í 1H, ti

-d , JJ (1H, m)

Exemplo 54 Éster (2,3—dihidro— í « 1— dioxobenzQtiofene—3— il )acetil— Fe-Leu-ACHFA-NH(CH.-.) --Pro meti 1 ico = HG1»2K_0. 0„ 5CHC1-,

Este material foi formado a partir de éster BOC-ACHFA-—MHCCl-U,)7-Pro metiIico <©;i25 g) (Descrição 34(c)) seguindo o processo do Exemplo 6« 0 produto crú foi cromatografado em gel de sílica usando metanol/clorofórmio (0-10¾ metanol, gradiente), e convertido no sal clorohidreto tal como foi descrito no Exemplo Kh). Isto deu origem ao composto do título (0,24 g) sob a forma de um sólido branco»

RMN < 6Ί (CD-,OD); Θ ?85 í 4H? m) 3 ©595 í <=vtl > Wi 1 q m S ; 1,5- 1 ,8 (8H3 m)3 1 o—r? 1 ( 3H 5 Os >3 2 O f :: — 2H, 2 ? 45 - **7 65 (2H, m> 3 7 RS λ— η ww C2H 3 ffl) 5 3SÔ5 í 1b5 m> 3,4 ( 2H 3 ffl ) 3 -—*3 65 í @ 3 5H 5 m) ? ·-= 3 (1H5 m) 3 í2H5 m) 3 4 3 25 (03 5H 3 ffl ) 3 4,: •«.‘vJ ÍÔ ,5H, (Π ) 5 4,4 í Θ5 H g m)3 4,75 < OH 3 m ) 3 / 5 35 ( 5H, m '> ? *"> <2Η, m) m) i ~ό ν> 7 ί4Η, ιτι)

I I5ss C «s-H , _N_G 3 , *ft> oD D 7 HC1 &2Ho0«S9j( CHC1T) / jj o. /a π hncon trados c, 3 *3 r, / η H ^ 6,9; H Ν, Μ, 8« (m/z) (FAB) (M+l) ~ 852 (consistente com p»m, de base livre asn

Exemplo 55a (5,5-Dihiriro-l , i-diPKPbenzotiofene-3-il )acetil-Fe-

Leu-ACHPft 2~(5—piridil)etilamida

Este material foi formado a partir de BOC-ACHPA 2~(3--piridil)etilamida íθ?3Ξ g) (Descrição 35(0)), seguindo o processa do Exemplo 6» 0 produto crú foi eromatagrafado em gel de sílica usando metanol/clorofórmio (Θ-5% metanol, gradiente), Isto deu origem ao composto do tí tu. lo ((? 3 36 g sólida branco, RMN (5) (CD^OD)s Ô,8 (2 H 3 m) 3 1 3 0 C 5H3 1,4-1,9 ( 9H 3 EU> 3 2 3 2 ( 2H 3 ffl) 3 2,4· —7 ,Α,^ί ( ’i Am tt w w \ Ã π 3 j 0 ClHf m)? 331-3.33 (1H? m> 3 3 3 45 (3H 3 m)3 (05 5H 3 ffl) 5 4 5 35 ('1H 5 m), 4,45- 7 3 %J*J (05 5H p m 7 3 2-7 3 35 (6H3 m)3 7 5 4-7 5 8 (5H, m) 3 833-8345 m> <2H, m) D a forma de um x,l-i =4 , on. o {4H t m) m> "4 3 · m>

i ττ —

Exemplo 55b í2.)i/3rPihldro-l .·. i-dipxobengotiofene-ó-i 1 >acetil-Fe-Leu—ACHFA 2-<5~airidil)etilamida, HC1

Este material foi formado a partir da correspondente-base livre (Exemplo 55(a>> (0,Í7 q), seguindo o processo do

Exemplo iíb>» Isto tíeu origem ao composto do titulo \©?18 g) sob a forma de um sólido branco»

Exemplo 5ó (2.r3—Olhidro—i, l~dioxobenzptiQfene~5— il)acetil~Fe~

Leu-ACHPfl 2~(3—oiridil letilamida hi-óxido

Este material foi formado a partir tíe í2,3-dihidro-l,i--dioxobensotiofene-3-il)acetil-Fs-Leu~ACHPA 2-(3-piridilletilami-da (0,18 g) (Exemplo 55 <a))? seguindo o processo do Exemplo 3Θ. 0 produto crú foi cromatografado em gel de sílica usando meta-nol/clorofórmio (0-10% metanol, gradiente). Isto deu origem ao composto do título (0,18 g) sob a forma de um sólido branco.

Dados Biológicos

Inibição da renina humana in vitro A actividade inibidora da renina foi valiada como a percentagem da modificação da actividade da renina no plasma humano na presença e na ausincia do composto» A fonte de plasma foi sangue colhido de voluntários saudáveis. A actividade da renina foi definida pela diferença nos níveis da angiotensina I entre duas metades de uma amostra? uma incubada a ο·7-’C e a outra a 4° durante 2 horas» Ds níveis da angiotensina I foram medidos cora (NEN/DuPon15 Stevenaqe)„ Os resultados foram calculados como a média de pelo menos duas„ deterrainaçSes duplicadas e valores de CI_„ foram calculados por meio de análise de reqrssslo linear de pelo menos tr ês concentrações do composto» Os resultados l foram os seguintes? L-oiTipasto -P Cl_... ( κ 1Θ M> Eiía) 15 E3 t-yy Eó E13 87 E14 EIS 3® E19 Λ CT l w 95 E34a 12 E37 4-4- E41 η t E43 12 E44 48 E50a 14 E51 53

Claims (3)

1. RE I VI MD IC AC-SES lã» - Processo para a preparação de um composto com a fórmula ou um seu sal farmactuticamenie aceitáveis R. R, Γ

   Z ECONHCHCONHCHCONHCHCH(CH2) /CH\ A( CH2)SR4 H. OH /2 zi (i; em que ZZ?3 Z7 e os átomos de carbono aos quais Z* e Z.T estão ligados, formam um anel heterocíclico não aromático com 5 membros; E está ausente ou é <L*H„) ou CHÍCH_> „ em que n é i a 4? A é -CONH-j -NHCO-j -COO- -SÍO) - em que r é <31 ou 25 ou p é '3, í ou 2? q é β ou 1; s é ©, 1P 2, 3 ou 4; R è hidroqénio? C .. alquilo ou, quando A é -Cri-, -, h i d rο x i ; R„ e R, são indspendentsmente seleccionados de entre hidrogénio ou um substituintej Rj é CH.-pR.g em que Rq é arilo ou heteroarilo substituído faculta— tivamenteξ R2 á CHR10Rn ím que R1 é hidrogénio ou meti lo e R11 é C^,_g alquiloj C-^_g cicloalquilDj arilo ou heteroarilo substituído facultativamente5 ou R1- ^ é a.mino,, C?_T alcanoilamino, 2-oxopirro-lidinilop 2—QKOpiperidinilo ou C1alcoxicarbonilamino; 136 -

   fenila? e é um anel heterocíclico -saturado ou nSo saturado l iqado

   não saturado ligada através de azoto? e a linha tracejada representa uma ligação facultativa (quando E está presen te); caracterizado por compreender a reacção de um reagente com a fórmula (IH)s

   (III)

   unidade dipeptidica, J é OH ou um grupo separável? e as restantes variáveis são tal como foram aqui anteriormente definidas? com um reagente com a fórmula (IV)s *3

   Η - A2 - NHCHCH(CH2)p/CH\A(CH2)s^4 OH (IV) sííí que -> Z, ausei uma un idade dipi 1 :ídic-s de modo a que A +AJ_ seja -NHCHR,CONHCHR„CQ— e as restantes variáveis são tal como foram I Z aqui anteriormente definidas? e em seguida, se desejado ou nec essá rio, a desprotecção Cem A1 ou A^) dos pn conversão de ^ q £ x-.s OU. ©i*It O U ÍI I'*-O*3 £. i9 fc2 ~UÍ Z^, R e/ou R, r> ©/OU «â foríB«ãÇ«lQ d© UfÍ2 seu 3© X f cã 15 d« aceitável &‘iD R ' /R, : a b -áaí i b i r s r

   51 - Processo de acordo com -a reivindicação 1, ca.rac- SU :ado pQ Γ 'ro· s prepa Γ ri r um Cs DfllpOS to em que !lub d© entr te? £ 15 Z2 0 ;tá 1 ig -5 d Q a E e é N, i CH OU C Cem qt íe a. I Ig 5 çao ΘΚ DC ic 1 i ca ta ti va SS tá pres ©n te) 5 o segu ndo de sn tre Z 1 r. £ .-5 © “7 é ϋ jj 1, so -’-5 ou NR em que ! R i è hid rogenio uu C ^ _ o al qui lo s e O ilro é 0, w/ a O O 5 07, ímH 5 i_-H .-, OU L> =0 — - í_lj> i s_a n j__. i_D que 1 9 5.i m de i 7 1 © z ou um de· erit rs Z2 e Z-,» sei ia UH,-., CH ou C quando o S S Í3 ou 0 , ou é UH. *“· 5 o H 5 C, NR ou N quando o ou t ro é 80 ou e Z? © so Qfl ou C-Q qj uando um de ©Π tre L í e *7 £.*7 0 M e o outro é 0 .··* !, Ϊ3 UU NR? ou Z1 é CU, é 0 e Z- é CH» 3â« ~ Processo de acordo com -a rsivx ndicação 2, c arac- tei^izado por se preparar um composto em que 1 j_ é SO.-, ou 0, 2y è CH, Z-ç é CH2 e E i está ligado •a Σι-,, em que Z1 é SO.-, ou 0, Z-ι é CH e E está 1igado a Z-?j ou Z j è C0, Z.7 é N e Z·^ é CH e E está liqado a 7 1

   4â, - P caçSes 1 a 3, car que R e são C, , al l-o Iquilo, C, X Processa de acordo com qualquer uma das reivindi- CHO, C, i “ alcanoiloxi, amino sufasti alcoxi, nitro, ciano, SH, SO^H, alquilo substituído por hidroxi, C. tuido facultativamente ou por C, _ alcanoilamino, um grupo NR‘ R. , a-/ ' o òJ SO^NR^R, , CD.-,R,_, NHCONRj-R, ou NHCOR_ em que é hidrogénio, C, , alquilo ou benzilo substituído facultativamente e é hidrogénio ou C1 . alquilo, um qrupo SCO) R_ em que m é ô, 1 ou 2 e R_ é hidrogénio ou C, , alquilo substituído facultativamente por 1 Ò amino, acilamino, amino protegido, ou CO^H ou. um seu éster JÍm farmaceuticamente aceitável (tal como um éster C,alquiiico)? ou um grupo CH=NR0 em que R0 è Cí , alquilo substituído faculta- Q d I Ò tivamente por amino ou hidroxi. 5é„ ~ Processo de acordo com a reivindicação 4» carac-terizado por se preparar um composto em que em que um de entre R_ Cv e R^ é hidrogénio e o outro é CH.-,ΝΗ^, CQ._,H, CH _NHCFL,CCL,H ou SO._,CH„CLUH» 6§« - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5j caracterizado por se preparar um composto em que em que o resíduo de amino—ácido contendo R^ é Leu, B-pirazolila-lanina ou His* 7ã» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que é (LH2>!n em que n é 1 ou 2 % 1 ’ Éf D t; D j| SO, tíO.-, ou NR em que R é hidrogénio ou Cjalquilo; 2 ' è CR Ry λ y em que K„ Λ é hidrogénio e é hids-' ogénio ou R est ligado a E na fórmula (I), ou Rv e R em conjunto são um grupo oxop Z-?' ê CH2 ou é CH ligado a E na fórmula CI > 5

   ou arilo ou heteraarilo R,, é G, , alauilo, C_» 0 cicloalquilo, ii 1 —ò ' b substituída facultativamentes e Ra é um anel heterocíclico saturado ou não saturado ligado através de carbono, hidroxi» C, , sIcokí, C, , alcanoiloííi, arnino, C^_-y alcanoilamino? amino substituído por um ou dois gruoos C, , alquilo, ou C, , alquilsulfonilo, ou (quando s é 2 a 4) é um anel heterocíclico saturado ou não saturado ligado através de asotop e as restantes variáveis· são tal como foram definidas na reivindicação 1, Sé» ~ Processo de acordo com a reivindicação i s carac-terizada por se preparar um composta com a fórmula (IA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitáveis

   * * ( CH2 * nCO~X_Y_NH"CHR3'L-CHOH-CH2CONH ( CH2 ) (S) (S) (IA) em que X é Fen ou NA1 as Y é Leu 5 Ile, Nle ou Hisj 7 1 *"í é 0,, S, SO ou SLU s n è e, 1, 2 ou 3; S i é 2 ou 3? R^1 e R,~ são D tal como foram definidos para R e a na reivindicação 4. om qualquer uma das reivindi— reparar um composto em que E 9§. - Processo de acordo cações 1 a 8, caracterizado por se

   14Θ — é (CH^>n em que n é 1, 2 ou 3 e E está ligado na posição-3 no que se refere a 10âB — Processo d© acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por se preparar um composto em que ·* a sequfncia de amino-ácido contendo R^. ou R_/ a ΝΗ<ΟΗ^> R , é ácido 4íS)-amino-5-ciclo-hexil-3(S)-hidroxipentanoico (ACHPA). llâ» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações í a í©5 caracterizado por se preparar um composto em que s é 2, 3 ou 4 e R4 é i-imidazolilo, 2-imidasolilQ? 4-fflorfolinilo, 2—oKopirrolidin-i—ilo, 2-piridilo? 2-pxridi1-N-ÓKido, 3-piridilo, hidroxietilo, acetilamino, 4-metilpiperazin-l-iio, piperazin-i--ilo ou dimetilamino. 12§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre o grupo consistindo ems 3-(i-imidazolilJpropilamida de (2 ηο-3-i1)aceti1-Fen-Leu-ACHPA5 •dl—hidro—1 ,, i-dioKobenzotiof e- 2-í4-fflorfoLini?s. >etilamida de (2?3-di-hidro—191-dioMObenzotiof e-ηο-3-i15 aceti1-Fen-Leu-ACHPA3 3-(2~oxopirrolidin—1—il>propilamida de (2? ben zotiofeno-3-i1)aceti1-Fen-Leu-ACHPA, di-hidro-15i-díoxo- 2-í2-piridil)etilamida de -i1)aceti1-Fen-Leu-ACHPA5 2-hidroxietilamida de (2 (2 o o·—di—hidro— 1 ? 1— dxoxobenzotiofeno—3— 53—oi—hxdro—1>·1—diuxobenzotiofeno—3—il)— aceti1—Fen—Leu—ACHPA3
2. 2- C i-ifflidazol11Jetilamida de n 0-3-i1)acet i1-Fen—Leu-ACHPA, 3- i1-imidaza1i1)propi1amida de drobenzofuran-3-iI>acetil—Fen—L <2s3-di~hidra-i 3 i-diaxafaenzatiofe- <253-di—hidro-i 5 1-diaxabenzatiafe- í d \ benzx idkicerboni X / 23 ·-> eu- ACHPA 3 3~í 1-imidazolil Jpropilamida de <b-carboxi-253-di-hidrofaenzafuran--3-i1)aceti1 HF sn-Leu-ACHPA í2s3-di-hidro—il~dioxobenzotiofeno· ÍCH^) ,CQ _íis r,<2,3—rfi-hidro-í s i—dioxobenzDtiofenD' {CH^KCOJ-!, .Λ 4 j.·: · iI)aceti1—Fen—Leu—AUHPA—NH— i 1) aceti 1 —Fen—Leu-ACHPA—NH— 4— <4—metiIpiperazin— l—il)butilasTiida. de ben z α t i α f en o-3 - i 1 > ac e t i 1 -F en -Leu-ACHPA, (zs3-di-hidro-i,í-d i dκo- 3-<4-metilpiperazin-l-il/propilamida de ben zatiofeno-3-i 1) ace ti 1 -Fen-Leu.-ACHPA 5 di-hidro-i 5 í—dioKo- 2”(4”*metilpiperazin“i“il íetilamida de (z33-di—hidro-1, i-dioxoben-zatiafeno-3-i1)aceti1—Fen—Leu—ACHPA5 3-(dimetilamino)propila<nida de C2,3-di-hidro-l,l-dioxobenzoiiofe-no-3~i1)aceti i-Fen-Leu-ACHPAs (Ξ ,i 3-di-hidro—3—oxo—iH—isoindole— 1—aceti i > —Fen—Leu—ACHPA—NH(CH0) -r éim ·«* CO,CH,Ph, Λ*. jd ( 2.! 3-d i-hidro-3-οκο—i H—isoindol e-i-acet i 1) -Fen-Leu-ACHPA-NH (CH.~j) CQ.-jH , 3-(í-imidazolil)propilamida de (253-di-hidro—3-okq—iH-isoindole— -i-acetil>-Fen-Leu-ACHPA, <2?3-di-hidro—151—dioxabenzotiofeno· ( L-H-y } t-tC0L.’f“SrpP h r: i1)acetil-Fen-Leu-ACHPA-NH- <2,3-di-hidro-l 5 i-dio>cobenzotiofeno-3-(CH^CO^-Ç χ1)aceii1-Fen-Leu-ACHPA-NH- \2 *Edi Hxdro 151 dxoKtjbsnjSoiixoTsno (CH„) - í S) -CH (NH„) CO._,H, i1>atetil-hen-Leα-AϋΗPR-ΜH - N--ÓKxdo da 2—(2-piridilJetilamida d© zotiafeno-3-i1)acetiI-Fen-Leu-ACHPA, -di—nidro-i51—diosíoben- 3~< l-imidazolil )propilamida de (à-nitro-z,3-di-hidro-i 5 l-dioxo— benzqtiofeno 3 í1>aceti1-Fen—Leu—ACHPA« 3~( 1-imidazolil >propilamida de (6- am i n o-2 5 3-tí í - h i d ro- i , í-dioKo-benzotiofeno-3-i1)acetil-Fen-Leu-ACHPA5 3-( i~iffiidazoIil )propilamida de 4-(6-nitro-2s3-di—hidro-I Kobenzotiofeno-2-i1)butanail-Fen-Leu-ACHPA, i-tíio- 3-< i-imidazolil )propilamida de 4-íè-amino xobenzatiofeno-2-i1)butanoil-Fen-Leu-ACHPA3 s3-di—hidro-i5 í-dio— (6—ÍBQC-aminometil) -2 ? 3 - d i - h i d r o-15 i-dio til-Fen-Leu-ACHPA-NH< CH?)^CG^CH^Ph, obenzotiofeno-ó-i1)ace- (6-(BOC-aminometi1>-2?d-di-hidro ti1-Fen-Leu-ACHPA-NHí CH7 > TCOpH, l-diojíobenzotiofeno-3-il)ace- O—i ? 1—dioKobenzotiofeno-3-il Jacetil—f~e· hidrobenzofuran-3-i1)aceti1-Fsn-Leu- <6— í a'Π i nome til) -2 5 3—d i—h i d v n -Leu—ACHPA-NH í CH.-:) -jCO^H 5 (5-C BOC-aroinometi1)-2,3-d i--ACHP A-NH í CH2) -CD--;CH.7Ph,, <5-BOC-aminometi1 )-2 5 3-di-hidrobenzafuran-3-i1>acetil-i-en-Leu--ACHPA-NH (0Ho) _.CO^H, i5~(aminometiI)-2,3-di—hidrobenzofuran—3—i1)acetiI—Fen-Leu—ACHPA--WH (OH.-,) ^.CO^H s 3-í l-imidazolil Jpropilamiria de Í2y3-di-hidra—2-aKO-íH”benzimxda-zele-l —propsnoi 1) -Fen—Leu-ACHPA , 3-íl-imidazolil>propilamida de (5-íBOC-aminometil)-2?3—di—hidro-— 1, 1—d iοκoben zot iofeno—3—i1 )acetil~ Fen—Leu—ACHPA, 3-íi-imidazolilIpropilamida de ÍS-íaminometil )-2?3~di-hidrD-3i,1--d ioxoben zotiofeno-3-i1)aceti1-Fen-Leu-ACHPA, 3~í í—imidazolil )propilamida de Í5—ícarboKimetilaminDmetil >-2„3-—di-hidrofoenzofuran—3-i1)acetiI-Fen-Leu-ACHPA5 í5-~íBOC-aminometil >-253—di-hidro-i s l-dÍDKobenzotÍDfsnD-3-il )ace-t i 1 —F en— His—ACHPA—NH í CH„) ?CO._CH._Ph , í 5— í BQG-aminometii ) —2,3—di—hidro—i ? i— dioxabenzatiaf eno—3— il) ace— ti 1 -Fen-His-ACHPA-NH í CH,,) ,,ΟΟ-Η s (5-íaiTiinometiI >-2;!3-di-hidro-l l-diOKObenzotÍDfenD-3-il Jacetil--Fen-ΗIS—ACHPA-NHí CH2)^CO^H, 3-í l-imidazolilJpropilamida de í5-íBOC-aminometil)-2?3--di-hid ro--1,l-dioKobenzotiofeno-3-il)acetil-Fen-His-ACHPA, 3-í1-imidazolil)propilamida de íS-íaminometil)-2,3-di-hidro-i,1--d ioxobenzot iofeno-3-i1> ac et i1-Fen—Hi s-ACHPA 145

   3-< 1-ijnidazolil )propila<nida de 4-(2s3-di—hidro-i s l-diosíobenzotia-feno-2-i1)butanoi1—Fen-Leu-ACHPA? 3~< i-imidazolil Iprapilamida de Cè-Í BOC-ansinometil)-2?3-d i-hidro-•“1 y l-dioKobenzotiofeno-3-il }acetil-Fen-Leu-ACHPA,

   2~<acetiIamino>etilamids de (2,ύ—rii-hidro-1,1—dioxobenzatiafeno— -3-x i > sc eti 1 —Fen—Leu—ACHPA (233-di—hidro-1 , í-dioxobsnzotiofeno - (CH._,) _j.CGv.Et ? sL o £. i 1) acst i 1 -i- en—Leu—ACHPA—NH— (2r,3-di-nidro-í 3 l-dionobenzotiofeno— - í CH_,) -j-CO.-.H, .ce til -Fen-Leu-ACHP A—MH- 2?3-di—hidra-i , 1—diaKobenzatiofena-A-il )acetil-Fen—Leu—ACHPA—NH- < CH?) < S) -CH < NH._) ΟΟ,,Η, / r?_ di—hidra—i , i-dioxoben zatiofsno-i-i 1 >acetil—Fen—Leu-ACHPA-NH- (CHo)4-(S)-CH(WH^)C0oH3 íà-CBOC-sminometil> -2 3 3-di-hid ro~ i 3 i-d iοxohen z o t iof eno~3~i I )ace-ti 1 -Fen— Leu—ACHPA—NH (O-L-J ^CO,_Et, 3-4l-imxdazalilípropxlamxdade (S-CBOC-aminometil)-2?A-di-hidro ben zofuran-3-i1)acetiI-Fen—Leu—ACHPA5 3-<i-imidazoli1)propilamida de (S-íaminametil)-233-di-hidrabenzo furan-3-i1)scet iI-Fsn—Leu-ACHPA, di-hi 4-< 1-iiTiidazoiiI Jbutiiamida de ηο-3-il)acetil-Fen—Leu—ACHPA,
3. 3-C l-isnidazolil) propilafflida de (6-< aminometi 15 ~2,3-d i-hid ro-1,1--dioxohenzotiofeno—3-i1)aceti1-Fen—Leu-ACHPA, 3-{1-ifflidazolil)propilamida de 4™(1?3-di-hidro-l-oxO-2H-isaindol--2-il)butanoi1-Fen—Leu—ACHPA, éster metilico de í2,3-di-hidro-l?i-dioxobenzaticfena-3-il)aceti 1 —Fen-Leu-ACHPA—NH í CH._;) 7-Pro, 2-(3—piridil)etilamida de (2,3-tíi—hidro—1?1—tíioxobenzotiofeno—3-~ i i >ace t i1-Fen-Leu-ACHPA N-óxido da 2-(3-piridilíetilamida de í 2 3 3~d i-hid ro- í, í -d ioKohen— zotiofeno-3-i1)aceti1-Fen-Leu-ACHPA, (2,3-di-hidro— 151—dioxobenzotiof eno—3- 2-(4-piridil)etilafflida de -i1)aceti1-Fen-Leu-ACHPA, N—óxido de (2,3—dí—hidro—i 3 í— dioxobenzotiofeno—-5— il )acetil-Fen— -Leu-ACHPA 2-(4-piridil)etilafflida3 3-<2~imidazolil>propilamida de (2,3-di-hidro-I,I-dioxobenzotiofe-no-3~i1)aceti1-Fen-Leu-ACHPA, 3—(2—piridil )propila<nida de (2,3—di—hidro—i 31—dioxobenzotiofeno— -3-i1)aceti1-Fen-Leu-ACHPA , Í4fc di-hidra-i „ 1-diaxo- N-óxido da 3-í2-piridi1)propilamida tíe ben zotiofeno-3—i1)acetiI—Fen—Leu-ACHPA, í2s3-di-hidro-l ? 1-dioxobenzotiofeno- 3-<M-prolinil}propilamida de —3—i1)aceii1-Fen—Leu—ACHPA, 4-<piperazin-l-il Jbutiiamida de {2,3-di—hidro-151— dioxobenzotio-feno-3-i1)aceti1-Fen-Leu-ACHPft, e sais farmacêuticamente aceitáveis de qualquer um das compostos anteriores» Lisboa, 21 de Dezembro de 1989

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