JP2618597B2 - 新規なテトラペプチド誘導体 - Google Patents
新規なテトラペプチド誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K5/06—Dipeptides
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- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗腫瘍作用を有する新規なテトラペプチド誘
導体に関し、さらに詳しくは式 式中、 R1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異なり、それぞれ
水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を表わし； Ｑは 又は−A2−R7の基を表わし、ここで A1は直接結合又は を表わし、 Ｙは水素原子又は−COR6を表わし、 R5は水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を表
わし、 R6はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルキルオ
キシ基又は （ここで、R8及びR9は同一もしくは相異なり、それぞれ
水素原子、低級アルキル基、フエニル基又はＳ、Ｏ及び
Ｎから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む４〜７員
の複素環式基を表わすか、 或いは R8とR9はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてさ
らにＳ、Ｏ及びＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含ん
でいてもよい４〜７員の複素環式環を形成していてもよ
い）を表わし、 A2は直接結合又は低級アルキレン基を表わし、 R7はシクロアルキル基、アリール基又はインドリル基
を表わす、ただし、R1及びR2がイソプロピル基を表わ
し、R3がsec−ブチル基を表わし、R4がメチル基を表わ
し、そしてＱがα−（２−チアゾリル）フエネチル基を
表わす場合を除く、 で示されるテトラペプチド誘導体又はその塩に関する。
導体に関し、さらに詳しくは式 式中、 R1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異なり、それぞれ
水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を表わし； Ｑは 又は−A2−R7の基を表わし、ここで A1は直接結合又は を表わし、 Ｙは水素原子又は−COR6を表わし、 R5は水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を表
わし、 R6はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルキルオ
キシ基又は （ここで、R8及びR9は同一もしくは相異なり、それぞれ
水素原子、低級アルキル基、フエニル基又はＳ、Ｏ及び
Ｎから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む４〜７員
の複素環式基を表わすか、 或いは R8とR9はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてさ
らにＳ、Ｏ及びＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含ん
でいてもよい４〜７員の複素環式環を形成していてもよ
い）を表わし、 A2は直接結合又は低級アルキレン基を表わし、 R7はシクロアルキル基、アリール基又はインドリル基
を表わす、ただし、R1及びR2がイソプロピル基を表わ
し、R3がsec−ブチル基を表わし、R4がメチル基を表わ
し、そしてＱがα−（２−チアゾリル）フエネチル基を
表わす場合を除く、 で示されるテトラペプチド誘導体又はその塩に関する。
背景技術 海の軟体動物であるアメフラシ類縁のタツナミガイ
（Dolabella auricularia）から細胞生長抑制作用及び
／又は抗新生物作用を有するペプチドの単離は今までに
いくつかなされており、それらのペプチドはドラスタチ
ン１〜15と称されている。このうち、ドラスタチン10
は、1987年ペチツト等によりインド洋産のタツナミガイ
から抽出された下記構造式をもつペンタペプチドで、既
知の化合物の中で最強の細胞生長抑制作用を有する化合
物として知られている（ペチツト等，ジヤーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー（J.Am.C
hem.Soc.）,109巻,6883頁，（1987年）及び特開平２−1
67278号公報参照）。
（Dolabella auricularia）から細胞生長抑制作用及び
／又は抗新生物作用を有するペプチドの単離は今までに
いくつかなされており、それらのペプチドはドラスタチ
ン１〜15と称されている。このうち、ドラスタチン10
は、1987年ペチツト等によりインド洋産のタツナミガイ
から抽出された下記構造式をもつペンタペプチドで、既
知の化合物の中で最強の細胞生長抑制作用を有する化合
物として知られている（ペチツト等，ジヤーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー（J.Am.C
hem.Soc.）,109巻,6883頁，（1987年）及び特開平２−1
67278号公報参照）。
また、近年になつて、ドラスタチン10そのものの全合
成については発表がなされたが（アメリカ特許第497874
4号参照）、その誘導体に関しては、現在までのところ
全く知られていない。
成については発表がなされたが（アメリカ特許第497874
4号参照）、その誘導体に関しては、現在までのところ
全く知られていない。
本発明者らは、ドラスタチン10の誘導体について研究
を重ねた結果、前記式（Ｉ）で表されるある種のドラス
タチン10アナローグが、ドラスタチン10よりも高い細胞
増殖制御作用を有することを見いだした。さらに、これ
らの化合物の多くはドラスタチン10よりも治療比（最大
有効量/30％延命率の用量）が大きく且つ毒性も低いの
で抗腫瘍剤として優れていることを見いだした。
を重ねた結果、前記式（Ｉ）で表されるある種のドラス
タチン10アナローグが、ドラスタチン10よりも高い細胞
増殖制御作用を有することを見いだした。さらに、これ
らの化合物の多くはドラスタチン10よりも治療比（最大
有効量/30％延命率の用量）が大きく且つ毒性も低いの
で抗腫瘍剤として優れていることを見いだした。
即ち、ドラスタチン10のアミノ酸アナローグがオリジ
ナルのドラスタチン10よりも高活性を示すばかりでな
く、意外なことにそのチアゾール環にカルボキシル誘導
体を導入することにより、その作用が格段に増強するこ
とを認めた。更に全く驚くべきことに、チアゾール環を
除去したような誘導体が、ドラスタチン10よりも遥かに
高活性であることを見出した。
ナルのドラスタチン10よりも高活性を示すばかりでな
く、意外なことにそのチアゾール環にカルボキシル誘導
体を導入することにより、その作用が格段に増強するこ
とを認めた。更に全く驚くべきことに、チアゾール環を
除去したような誘導体が、ドラスタチン10よりも遥かに
高活性であることを見出した。
発明の開示 これらの知見をもとに完成した本発明の態様は以下の
三つのカテゴリーに分類し得る。
三つのカテゴリーに分類し得る。
（１） ドラスタチン10のアミノ酸置換体およびそれら
の合成 （２） チアゾール環のカルボキシル誘導体およびそれ
らの合成 （３） チアゾール環を除去したテトラペプチド誘導体
およびそれらの合成 カテゴリー（１）に属する化合物群の合成については
後記フローシート１、２、３で説明され、カテゴリー
（２）に属する化合物の合成については後記フローシー
ト４、５で説明される。またカテゴリー（３）に属する
化合物群の合成については後記フローシート６で説明さ
れる。
の合成 （２） チアゾール環のカルボキシル誘導体およびそれ
らの合成 （３） チアゾール環を除去したテトラペプチド誘導体
およびそれらの合成 カテゴリー（１）に属する化合物群の合成については
後記フローシート１、２、３で説明され、カテゴリー
（２）に属する化合物の合成については後記フローシー
ト４、５で説明される。またカテゴリー（３）に属する
化合物群の合成については後記フローシート６で説明さ
れる。
本明細書において「低級」なる語は、この語が付され
た基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４
個以下であることを意味する。
た基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４
個以下であることを意味する。
前記式（Ｉ）において、「低級アルキル基」は直鎖状
又は分枝鎖状のいずれであってもよく、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、イソヘキシル基等が挙げられ、「ア
ラルキル基」はアリール−低級アルキル基の意味であ
り、例えばベンジル、フエネチル基等が挙げられる。ま
た、「低級アルコキシ基」は低級アルキル部分が上記の
意味を有する低級アルキル−Ｏ−基であり、例えばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、te
rt−ブトキシ基等が包含され、「アラルキルオキシ基」
はアラルキル部分が上記の意味を有するアラルキル−Ｏ
−基であり、例えばベンジルオキシ、フエネチルオキシ
基等が包含される。さらに、「低級アルキレン基」は、
直鎖状又は分枝鎖状のいずれであつてもよく、例えばメ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メ
チルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、1,2−ジ
メチルエチレン基等が挙げられ、「シクロアルキル基」
としては、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル基等の炭素原子数３〜７
個を有するシクロアルキル基が挙げられ、「アリール
基」としては例えばフエニル、ナフチル基等が挙げられ
る。
又は分枝鎖状のいずれであってもよく、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、イソヘキシル基等が挙げられ、「ア
ラルキル基」はアリール−低級アルキル基の意味であ
り、例えばベンジル、フエネチル基等が挙げられる。ま
た、「低級アルコキシ基」は低級アルキル部分が上記の
意味を有する低級アルキル−Ｏ−基であり、例えばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、te
rt−ブトキシ基等が包含され、「アラルキルオキシ基」
はアラルキル部分が上記の意味を有するアラルキル−Ｏ
−基であり、例えばベンジルオキシ、フエネチルオキシ
基等が包含される。さらに、「低級アルキレン基」は、
直鎖状又は分枝鎖状のいずれであつてもよく、例えばメ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メ
チルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、1,2−ジ
メチルエチレン基等が挙げられ、「シクロアルキル基」
としては、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル基等の炭素原子数３〜７
個を有するシクロアルキル基が挙げられ、「アリール
基」としては例えばフエニル、ナフチル基等が挙げられ
る。
R8又はR9において「Ｓ、Ｏ及びＮから選ばれる１又は
２個のヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式基」を表わ
す場合の害複素環式基の例としては、アゼチジニル、フ
リル、チエニル、ピリジル、ピペリジニル、アゼビニ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル基等が挙げられ、一方、R8とR9が
「それらが結合する窒素原子と一緒になつてさらにＳ、
Ｏ及びＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含んでいても
よい４〜７員の複素環式環」を表わす場合の該複素環式
環の例としては、アゼチジノ、ヒロリジノ、ピペリジ
ノ、１−パーヒドロアゼピニル、ヒペラジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ基等を挙げることができる。
２個のヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式基」を表わ
す場合の害複素環式基の例としては、アゼチジニル、フ
リル、チエニル、ピリジル、ピペリジニル、アゼビニ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル基等が挙げられ、一方、R8とR9が
「それらが結合する窒素原子と一緒になつてさらにＳ、
Ｏ及びＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含んでいても
よい４〜７員の複素環式環」を表わす場合の該複素環式
環の例としては、アゼチジノ、ヒロリジノ、ピペリジ
ノ、１−パーヒドロアゼピニル、ヒペラジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ基等を挙げることができる。
しかして、 の基の例としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、フエニルアミノ、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フエニルアミノ、フリルアミノ、ピリジルアミ
ノ、２−チアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピリ
ミジニルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
基等を挙げることができる。
ノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、フエニルアミノ、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フエニルアミノ、フリルアミノ、ピリジルアミ
ノ、２−チアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピリ
ミジニルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
基等を挙げることができる。
前記式（Ｉ）の化合物において好ましい一群の化合物
は、Ｑが （ここでR5は前記の意味を有する）を表わす場合の化合
物であり、この中でも特にR1、R2、R3、R4及びR5のうち
４つの基がドラスタチン10（R1及びR2がイソプロピル基
で、R3がsec−ブチル基で、R4がメチル基で、R5がベン
ジル基である化合物）と同じ基を表わし、残りの１つの
基のみがドラスタチン10と異なる基を表わす場合の化合
物がとりわけ好適である。
は、Ｑが （ここでR5は前記の意味を有する）を表わす場合の化合
物であり、この中でも特にR1、R2、R3、R4及びR5のうち
４つの基がドラスタチン10（R1及びR2がイソプロピル基
で、R3がsec−ブチル基で、R4がメチル基で、R5がベン
ジル基である化合物）と同じ基を表わし、残りの１つの
基のみがドラスタチン10と異なる基を表わす場合の化合
物がとりわけ好適である。
また、好ましい別の一群の化合物は、R1及びR2がイソ
プロピル基を表わし、R3がsec−ブチル基を表わし、R4
がメチル基を表わし、そしてＱが （ここでR5はベンジル基を表わし、R6は前記の意味を有
する）を表わす場合の化合物である。
プロピル基を表わし、R3がsec−ブチル基を表わし、R4
がメチル基を表わし、そしてＱが （ここでR5はベンジル基を表わし、R6は前記の意味を有
する）を表わす場合の化合物である。
さらに、好ましい別の一群の化合物は、Ｑが−A2−R7
（ここでA2は低級アルキレン基を表わし、R7は前記の意
味を有する）を表わす場合の化合物である、この中でも
特にR1及びR2がイソプロピル基を表わし、R3がsec−ブ
チル基を表わし、R4がメチル基を表わし、そしてR7がア
リール基を表わす化合物が好適りである。
（ここでA2は低級アルキレン基を表わし、R7は前記の意
味を有する）を表わす場合の化合物である、この中でも
特にR1及びR2がイソプロピル基を表わし、R3がsec−ブ
チル基を表わし、R4がメチル基を表わし、そしてR7がア
リール基を表わす化合物が好適りである。
なお、本発明の前記式（Ｉ）の化合物において、置換
基R1、R2、R3、R4及びR5並びにメトキシ基が結合してい
る炭素原子は不整炭素原子であるので、それらは任意の
Ｒ又はＳの立体配置を有することができ、それらは全て
本発明の範囲に包含されるが、薬理活性の点からみる
と、ドラスタチン10と同じ立体配置を有する化合物が好
ましい。
基R1、R2、R3、R4及びR5並びにメトキシ基が結合してい
る炭素原子は不整炭素原子であるので、それらは任意の
Ｒ又はＳの立体配置を有することができ、それらは全て
本発明の範囲に包含されるが、薬理活性の点からみる
と、ドラスタチン10と同じ立体配置を有する化合物が好
ましい。
本発明により提供される前記指揮（Ｉ）の化合物の代
表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のもの
を挙げることができる。
表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のもの
を挙げることができる。
上記各基において、Meはメチル基、Etはエチル基、Pr
はプロピル基、Buはブチル基、Peはペンチル基、Bzlは
ベンジル基、Phはフエニル基、Npはナフチル基を意味し
ている。
はプロピル基、Buはブチル基、Peはペンチル基、Bzlは
ベンジル基、Phはフエニル基、Npはナフチル基を意味し
ている。
前記式（Ｉ）のテトラペプチド誘導体は塩として存在
することができ、そのような塩の例としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、酢酸塩を挙げることができる。
することができ、そのような塩の例としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、酢酸塩を挙げることができる。
本発明によれば、前記式（Ｉ）のテトラペプチド誘導
体は、例えばペプチド化学の分野で周知の液相合成法
（イー・シユレーダー及びケイ・リユブケ著「ザ・ペプ
タイズ」第１巻、76〜136頁、1965年アカデミツク・プ
レス発行参照）に従つて各アミノ酸又はペプチドフラグ
メントを縮合させることにより製造することができる
が、特に下記式（II） 式中、R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 のトリペプチドフラグメントと、下記式（III） 式中、R4は前記の意味を有し、Ｑは 又は−A2−R7の基を表わし、ここでY1は水素原子又はメ
トキシカルボニル基を表わし、 A1、A2及びR7は前記の意味を有する、 のフラグメントとを縮合させることにより合成するの
が、上記式（II）及び（III）の各フラグメントの合成
し易さ、それらの縮合時においてラセミ化の心配がない
こと等から最も好適である。基Ｑにおいてチアゾール環
の４−位の置換基Ｙがメトキシカルボニル基以外の基−
COR6を表わす場合の化合物を得るためには、Ｙがメトキ
シカルボニル基を表わす式（Ｉ）の化合物を製造した
後、そのメトキシカルボニル基を所望の基−COR6に変換
すればよい。
体は、例えばペプチド化学の分野で周知の液相合成法
（イー・シユレーダー及びケイ・リユブケ著「ザ・ペプ
タイズ」第１巻、76〜136頁、1965年アカデミツク・プ
レス発行参照）に従つて各アミノ酸又はペプチドフラグ
メントを縮合させることにより製造することができる
が、特に下記式（II） 式中、R1、R2及びR3は前記の意味を有する、 のトリペプチドフラグメントと、下記式（III） 式中、R4は前記の意味を有し、Ｑは 又は−A2−R7の基を表わし、ここでY1は水素原子又はメ
トキシカルボニル基を表わし、 A1、A2及びR7は前記の意味を有する、 のフラグメントとを縮合させることにより合成するの
が、上記式（II）及び（III）の各フラグメントの合成
し易さ、それらの縮合時においてラセミ化の心配がない
こと等から最も好適である。基Ｑにおいてチアゾール環
の４−位の置換基Ｙがメトキシカルボニル基以外の基−
COR6を表わす場合の化合物を得るためには、Ｙがメトキ
シカルボニル基を表わす式（Ｉ）の化合物を製造した
後、そのメトキシカルボニル基を所望の基−COR6に変換
すればよい。
反応は、一般に、不活性溶媒、例えばクロロホルム、
酢酸エチル、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、アセトニトリル等の中で、必要に
応じて有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）等の
存在下に、縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（DCC）ジフエニルホスホリルアジド（DPPA）、シ
アノりん酸ジエチル（DEPC）、いわゆるBOP試薬等で処
理することにより行うことができる。
酢酸エチル、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、アセトニトリル等の中で、必要に
応じて有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）等の
存在下に、縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（DCC）ジフエニルホスホリルアジド（DPPA）、シ
アノりん酸ジエチル（DEPC）、いわゆるBOP試薬等で処
理することにより行うことができる。
反応温度は、通常−10℃乃至室温、好ましくは０℃前
後であり、式（II）の化合物に対する式（III）の化合
物、有機塩基及び縮合剤の各々の使用割合は、式（II）
の化合物１モル当り式（III）の化合物は少なくとも１
モル、好ましくは1.0〜1.1モル程度用い、有機塩基は２
モル程度、縮合剤は等モル程度用いるのが有利である。
後であり、式（II）の化合物に対する式（III）の化合
物、有機塩基及び縮合剤の各々の使用割合は、式（II）
の化合物１モル当り式（III）の化合物は少なくとも１
モル、好ましくは1.0〜1.1モル程度用い、有機塩基は２
モル程度、縮合剤は等モル程度用いるのが有利である。
基Ｑにおけるチアゾール環の４−位の置換基Ｙがメト
キシカルボニル基を表わす化合物から基−CO−R6を表わ
す化合物への変換は、例えば、R6がヒドロキシ基を表わ
す場合はアルカリ加水分解することにより行うことがで
き、また、R6が他の低級アルコキシ基又はアラルキルオ
キシ基を表わす場合は、R6がヒドロキシ基を表わす場合
の化合物を、常法に従い、エステル化することにより行
うことができ、一方、R6が を表わす場合には、アンモニア、一級アミン又は二級ア
ミンで処理することにより容易に行うことができる。
キシカルボニル基を表わす化合物から基−CO−R6を表わ
す化合物への変換は、例えば、R6がヒドロキシ基を表わ
す場合はアルカリ加水分解することにより行うことがで
き、また、R6が他の低級アルコキシ基又はアラルキルオ
キシ基を表わす場合は、R6がヒドロキシ基を表わす場合
の化合物を、常法に従い、エステル化することにより行
うことができ、一方、R6が を表わす場合には、アンモニア、一級アミン又は二級ア
ミンで処理することにより容易に行うことができる。
かくして、目的とする式（Ｉ）のテトラペプチド誘導
体が生成し、反応混合物からの単離、精製は、再結晶、
イオン交換クロマトグラフイー、ゲルろ過、高速液体ク
ロマトグラフイー等により行うことができる。
体が生成し、反応混合物からの単離、精製は、再結晶、
イオン交換クロマトグラフイー、ゲルろ過、高速液体ク
ロマトグラフイー等により行うことができる。
なお、前記反応において出発原料として使用される前
記式（II）及び前記式（III）の化合物は、従来の文献
に未載の新規な化合物であり、その構成成分である各ア
ミノ酸を液相合成法で縮合することにより容易に製造す
ることができる。
記式（II）及び前記式（III）の化合物は、従来の文献
に未載の新規な化合物であり、その構成成分である各ア
ミノ酸を液相合成法で縮合することにより容易に製造す
ることができる。
本発明の式（Ｉ）のテトラペプチド誘導体は、ドラス
タチン10よりも高い細胞増殖抑制作用を有しており、急
性骨髄白血病、急性リンパ球白血病、慢性黒色腫、肺の
腺癌、神経芽腫、肺の小細胞癌、胸部癌、結腸癌、卵巣
癌、膀胱癌などの治療に有用である。
タチン10よりも高い細胞増殖抑制作用を有しており、急
性骨髄白血病、急性リンパ球白血病、慢性黒色腫、肺の
腺癌、神経芽腫、肺の小細胞癌、胸部癌、結腸癌、卵巣
癌、膀胱癌などの治療に有用である。
細胞成長抑制作用のスクリーニングは、リンパ球白血
病P388細胞を用いて行った。この結果を下記表に示す。
病P388細胞を用いて行った。この結果を下記表に示す。
表 化合物の実施例No. ED50（μg/ml） 1 3.1×10-6 4 1.7×10-6 5 3.1×10-5 15 2.4×10-7 16 2.7×10-5 23 ＜1.0×10-6 25 ＜1.0×10-6 26 ＜1.0×10-6 28 2.9×10-6 ドラスタチン10 7.0×10-4 本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、その
用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カプセル剤、
軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ
錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液
体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローシヨン、スプレー
など）のいずれかの製剤形態に調製して用いることがで
きる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、
果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレ
ングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステ
ル、シロツプ、エタノール、プロピレングリコール、ワ
セリン、カーボツクス、グリセリン、塩化ナトリウム、
亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙
げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を
含有することもできる。
用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カプセル剤、
軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ
錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液
体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローシヨン、スプレー
など）のいずれかの製剤形態に調製して用いることがで
きる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、
果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレ
ングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステ
ル、シロツプ、エタノール、プロピレングリコール、ワ
セリン、カーボツクス、グリセリン、塩化ナトリウム、
亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙
げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を
含有することもできる。
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形
に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合に
は0.1〜50重量％の濃度で、そして液体形態の場合には
0.05〜10重量％の濃度で含有していることが望ましい。
に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合に
は0.1〜50重量％の濃度で、そして液体形態の場合には
0.05〜10重量％の濃度で含有していることが望ましい。
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめ
とする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の
診断等により広範に変えることができるが、一般に１日
当たり、0.01〜50mg/kg程度とすることができる。しか
し、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて
上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を
投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日
１回又は数回に分けて投与することができる。
とする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の
診断等により広範に変えることができるが、一般に１日
当たり、0.01〜50mg/kg程度とすることができる。しか
し、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて
上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を
投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日
１回又は数回に分けて投与することができる。
以下、参考例及び実施例により本発明をさらに説明す
る。
る。
なお、参考例及び実施例において用いる化合物番号に
対応する化合物の構造については、以下のフローシート
１〜６を参照されたい。ここで、Ｚはベンジルオキシカ
ルボニル基、Meはメチル基、BUtはtert−ブチル基、Boc
はtert−ブトキシカルボニル基、Bzlはベンジル基を表
わし、R1、R2、R3、R4、R5、R6及び−A2−R7は前記の意
味を有している。
対応する化合物の構造については、以下のフローシート
１〜６を参照されたい。ここで、Ｚはベンジルオキシカ
ルボニル基、Meはメチル基、BUtはtert−ブチル基、Boc
はtert−ブトキシカルボニル基、Bzlはベンジル基を表
わし、R1、R2、R3、R4、R5、R6及び−A2−R7は前記の意
味を有している。
参考例１−Ａ 化合物１−Ａ（化合物１においてR3＝CH3である化合
物）の製造 Ｚ−アラニン11.15g（50ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン、140mlに溶かし、これにカルボニルイミダゾール
9.72g（60ミリモル）を投入し室温で４〜５時間攪拌す
る。
物）の製造 Ｚ−アラニン11.15g（50ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン、140mlに溶かし、これにカルボニルイミダゾール
9.72g（60ミリモル）を投入し室温で４〜５時間攪拌す
る。
一方マロン酸モノメチルエステルカリウム塩17.16g
（110ミリモル）と無水塩化マグネシウム7.60g（80ミリ
モル）とをテトラヒドロフラン150mlにけん濁させ55゜
の水浴上で加温しつつ６時間攪拌する。ついでこの反応
液を氷冷し、これに上記の反応液を一度に注入し直ちに
冷却浴を除いて室温にて24乃至48時間攪拌のつづける。
（110ミリモル）と無水塩化マグネシウム7.60g（80ミリ
モル）とをテトラヒドロフラン150mlにけん濁させ55゜
の水浴上で加温しつつ６時間攪拌する。ついでこの反応
液を氷冷し、これに上記の反応液を一度に注入し直ちに
冷却浴を除いて室温にて24乃至48時間攪拌のつづける。
反応液に水少量を加え、析出したワックス状沈澱から
澄明な上清液をデカントし、これを減圧濃縮して油状物
を得る。上記ワックス状残渣およびこの油状物それぞれ
に酢酸エチルおよび氷冷した4N塩酸を加えてふりまぜて
溶かし両方合せたのち分液し、水層を再び酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を氷冷2N塩酸および飽和重曹水
で洗い、乾燥し、溶媒を留去して淡黄色油状物13.50gを
得る。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:1））で精製し、無
色〜微黄色の油状物として目的の化合物１−Ａを得る。
12.96g（92.9％）。
澄明な上清液をデカントし、これを減圧濃縮して油状物
を得る。上記ワックス状残渣およびこの油状物それぞれ
に酢酸エチルおよび氷冷した4N塩酸を加えてふりまぜて
溶かし両方合せたのち分液し、水層を再び酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を氷冷2N塩酸および飽和重曹水
で洗い、乾燥し、溶媒を留去して淡黄色油状物13.50gを
得る。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:1））で精製し、無
色〜微黄色の油状物として目的の化合物１−Ａを得る。
12.96g（92.9％）。
［α］D 26−17.7゜（ｃ＝1.01、MeOH）1 H−NMR（CDCl3,δ）1.38（3H,d,J＝7.1Hz）、3.55（2
H,s）、3.72（3H,s）、4.45（1H,m,J＝7.1Hz）、5.11
（2H,s）、5.25〜5.55（1H,m）、7.34（5H,s） 参考例１−Ａと全く同様にして参考例１−Ｂ、１−
Ｃ、１−Ｄ、１−Ｅを行ない、化合物１−Ｂ、１−Ｃ、
１−Ｄ、１−Ｅをそれぞれ油状物として得た。
H,s）、3.72（3H,s）、4.45（1H,m,J＝7.1Hz）、5.11
（2H,s）、5.25〜5.55（1H,m）、7.34（5H,s） 参考例１−Ａと全く同様にして参考例１−Ｂ、１−
Ｃ、１−Ｄ、１−Ｅを行ない、化合物１−Ｂ、１−Ｃ、
１−Ｄ、１−Ｅをそれぞれ油状物として得た。
参考例２−Ａ 化合物２−Ａ（化合物２においてR3＝CH3である化合
物）の製造 参考例１−Ａで得た化合物１−A12.96g（46.45ミリモ
ル）をメタノール380mlに溶かし、−78゜で攪拌しつつ
水素化ホウ素ナトリウム3.56g（93.67ミリモル）を一度
に投入する。冷却攪拌を６時間つづけたのち氷冷した1N
塩酸を徐々に加え、酸性になったことを確認したら減圧
濃縮し、析出した油状物を酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を飽和重曹水で洗ったのち乾燥し、溶媒を留去
すると結晶12.93が得られる。イソプロピルエーテルか
ら再結晶して目的の化合物２−Ａが融点78゜の無色針状
晶として得られる。11.09g（85.0％）。
物）の製造 参考例１−Ａで得た化合物１−A12.96g（46.45ミリモ
ル）をメタノール380mlに溶かし、−78゜で攪拌しつつ
水素化ホウ素ナトリウム3.56g（93.67ミリモル）を一度
に投入する。冷却攪拌を６時間つづけたのち氷冷した1N
塩酸を徐々に加え、酸性になったことを確認したら減圧
濃縮し、析出した油状物を酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を飽和重曹水で洗ったのち乾燥し、溶媒を留去
すると結晶12.93が得られる。イソプロピルエーテルか
ら再結晶して目的の化合物２−Ａが融点78゜の無色針状
晶として得られる。11.09g（85.0％）。
［α］D 28−4.4゜（ｃ＝1.00、MeOH） C14H19NO5として 計算値 Ｃ＝59.77％ Ｈ＝6.81％ Ｎ＝4.98％ 実測値 Ｃ＝59.83％ Ｈ＝6.92％ Ｎ＝5.07％1 H−NMR（CDCl3,δ）1.15（3H,d,J＝6.8Hz）、2.35〜2.
55（2H,m）、3.70（3H,s）、3.85〜4.15（1H,m）、5.09
（2H,s）、7.34（5H,s） 参考例２−Ａと全く同様にして参考例２−Ｂ、２−
Ｃ、２−Ｄ、２−Ｅを行ない、化合物２−Ｂ、２−Ｃ、
２−Ｄ、２−Ｅを得た。
55（2H,m）、3.70（3H,s）、3.85〜4.15（1H,m）、5.09
（2H,s）、7.34（5H,s） 参考例２−Ａと全く同様にして参考例２−Ｂ、２−
Ｃ、２−Ｄ、２−Ｅを行ない、化合物２−Ｂ、２−Ｃ、
２−Ｄ、２−Ｅを得た。
参考例３−Ａ 化合物３−Ａ（化合物３においてR3＝CH3である化合
物）の製造 参考例２−Ａで得た化合物２−A9.78g（34.80ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド100mlに溶かし、酸化銀40.
0g（172.41ミリモル）とヨウ化メチル50mlを加え、35゜
の水浴中５時間攪拌する。濾過し、酸化銀をジメチルホ
ルムアミドで洗い、濾洗液を合せて50゜以下で減圧濃縮
する。残渣を酢酸メチルで充分抽出し、酢酸エチル層を
５％チオ硫酸ナトリウムついで飽和重曹水で洗い、乾燥
し、溶媒を留去して黄色油状物10.43gを得る。シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン−酢
酸エチル（5:1））で精製して目的の化合物３−Ａを微
黄色油状物とし得る。7.63g（71.0％） ［α］D 25−39.8゜（ｃ＝1.03、MeOH）1 H−NMR（CDCl3,δ）1.21（3H,d,J＝6.8Hz）、2.47（2
H,d,J＝6.2Hz）、2.80（3H,s）、3.38（3H,s）、3.64
（3H,s）、5.13（2H,s）、7.34（5H,s） 参考例３−Ａと全く同様にして参考例３−Ｂ、３−
Ｃ、３−Ｄ、３−Ｅを行ない、化合物３−Ｂ、３−Ｃ、
３−Ｄ、３−Ｅをそれぞれ油状物として得た。
物）の製造 参考例２−Ａで得た化合物２−A9.78g（34.80ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド100mlに溶かし、酸化銀40.
0g（172.41ミリモル）とヨウ化メチル50mlを加え、35゜
の水浴中５時間攪拌する。濾過し、酸化銀をジメチルホ
ルムアミドで洗い、濾洗液を合せて50゜以下で減圧濃縮
する。残渣を酢酸メチルで充分抽出し、酢酸エチル層を
５％チオ硫酸ナトリウムついで飽和重曹水で洗い、乾燥
し、溶媒を留去して黄色油状物10.43gを得る。シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン−酢
酸エチル（5:1））で精製して目的の化合物３−Ａを微
黄色油状物とし得る。7.63g（71.0％） ［α］D 25−39.8゜（ｃ＝1.03、MeOH）1 H−NMR（CDCl3,δ）1.21（3H,d,J＝6.8Hz）、2.47（2
H,d,J＝6.2Hz）、2.80（3H,s）、3.38（3H,s）、3.64
（3H,s）、5.13（2H,s）、7.34（5H,s） 参考例３−Ａと全く同様にして参考例３−Ｂ、３−
Ｃ、３−Ｄ、３−Ｅを行ない、化合物３−Ｂ、３−Ｃ、
３−Ｄ、３−Ｅをそれぞれ油状物として得た。
参考例４−Ａ 化合物４−Ａ（化合物４においてR3＝CH3である化合
物）の製造 参考例３−Ａで得た化合物３−A6.60g（21.36ミリモ
ル）をジオキサン100mlに溶かし、1N水酸化ナトリウム2
3.5ml（23.5ミリモル）を加えて室温で２乃至３時間攪
拌する。反応液に20％クエン酸を加えてpH4.0としたの
ち減圧濃縮し、析出した油状物を酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、乾燥し溶媒を留
去すると無色〜微黄色の油状物が残る。
物）の製造 参考例３−Ａで得た化合物３−A6.60g（21.36ミリモ
ル）をジオキサン100mlに溶かし、1N水酸化ナトリウム2
3.5ml（23.5ミリモル）を加えて室温で２乃至３時間攪
拌する。反応液に20％クエン酸を加えてpH4.0としたの
ち減圧濃縮し、析出した油状物を酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、乾燥し溶媒を留
去すると無色〜微黄色の油状物が残る。
これをジクロルメタン60mlに溶かし濃硫酸0.8mlを加
え、耐圧瓶中にてイソブテン25mlと室温にて48乃至96時
間振りまぜる。反応液を飽和重曹水に注入し、窒素ガス
を吹き込んでイソブテンと大部分のジクロルメタンを除
去したのち析出した油状物を酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和重曹水で洗浄し乾燥する。溶媒を留去し
て残った黄色油状物（7.32g）をシリカゲルクロマトグ
ラフィ（溶出液：ベンゼン−酢酸エチル（10:1））で精
製し目的の化合物４−A6.31g（84.1％）を無色〜微黄色
の油状物として得る。
え、耐圧瓶中にてイソブテン25mlと室温にて48乃至96時
間振りまぜる。反応液を飽和重曹水に注入し、窒素ガス
を吹き込んでイソブテンと大部分のジクロルメタンを除
去したのち析出した油状物を酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和重曹水で洗浄し乾燥する。溶媒を留去し
て残った黄色油状物（7.32g）をシリカゲルクロマトグ
ラフィ（溶出液：ベンゼン−酢酸エチル（10:1））で精
製し目的の化合物４−A6.31g（84.1％）を無色〜微黄色
の油状物として得る。
［α］D 27−33.0゜（ｃ＝1.02、MeOH）1 H−NMR（CDCl3,δ）1.21（3H,d,J＝6.8Hz）、1.44（9
H,s）、2.38（2H,d,J＝6.2Hz）、2.82（3H,s）、3.38
（3H,s）、3.5〜3.85（1H,m）、3.85〜4.4（1H,m）、5.
13（2H,s）、7.34（5H,s） 参考例４−Ａと全く同様にして参考例４−Ｂ、４−
Ｃ、４−Ｄ、４−Ｅを行ない、化合物４−Ｂ、４−Ｃ、
４−Ｄ、４−Ｅをそれぞれ油状物として得た。
H,s）、2.38（2H,d,J＝6.2Hz）、2.82（3H,s）、3.38
（3H,s）、3.5〜3.85（1H,m）、3.85〜4.4（1H,m）、5.
13（2H,s）、7.34（5H,s） 参考例４−Ａと全く同様にして参考例４−Ｂ、４−
Ｃ、４−Ｄ、４−Ｅを行ない、化合物４−Ｂ、４−Ｃ、
４−Ｄ、４−Ｅをそれぞれ油状物として得た。
参考例５−Ａ 化合物５−Ａ（化合物５において R3＝CH3である化合物）の製造 参考例４−Ａで得た化合物４−A0.70g（2.00ミリモ
ル）をｔ−ブタノール・水（9:1）20mlに溶かし５％パ
ラジウム炭素0.1gを加え水素気流下２時間攪拌する。反
応後触媒を濾別、洗浄し、濾洗液を減圧濃縮する。残る
油状物をベンゼン30mlに溶かし、再び減圧濃縮し、更に
この操作をもう一回くり返す。得られた油状物をＺ−バ
リン0.56g（2.23ミリモル）と共にアセトニトリル10ml
に溶かし氷冷攪拌下DCC 0.43g（2.09ミリモル）を投入
する。まもなく結晶が析出する。少くとも３時間０゜
で、その後氷のとけるにまかせ一夜攪拌をつづけたのち
反応液を酢酸エチルでうすめ、結晶を濾別し酢酸エチル
で洗う。濾洗液を減圧濃縮しシロップ状残渣を酢酸エチ
ルに溶かし不溶物があれば濾別したのち酢酸エチル溶液
を氷冷2N塩酸および飽和重曹水で洗い、乾燥し、溶媒を
留去して無色油状物1.01gを得る。シリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン−酢酸エチル
（5:1））で精製して目的の化合物５−A0.67g（74.4
％）を無色油状物として得る。
ル）をｔ−ブタノール・水（9:1）20mlに溶かし５％パ
ラジウム炭素0.1gを加え水素気流下２時間攪拌する。反
応後触媒を濾別、洗浄し、濾洗液を減圧濃縮する。残る
油状物をベンゼン30mlに溶かし、再び減圧濃縮し、更に
この操作をもう一回くり返す。得られた油状物をＺ−バ
リン0.56g（2.23ミリモル）と共にアセトニトリル10ml
に溶かし氷冷攪拌下DCC 0.43g（2.09ミリモル）を投入
する。まもなく結晶が析出する。少くとも３時間０゜
で、その後氷のとけるにまかせ一夜攪拌をつづけたのち
反応液を酢酸エチルでうすめ、結晶を濾別し酢酸エチル
で洗う。濾洗液を減圧濃縮しシロップ状残渣を酢酸エチ
ルに溶かし不溶物があれば濾別したのち酢酸エチル溶液
を氷冷2N塩酸および飽和重曹水で洗い、乾燥し、溶媒を
留去して無色油状物1.01gを得る。シリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン−酢酸エチル
（5:1））で精製して目的の化合物５−A0.67g（74.4
％）を無色油状物として得る。
［α］D 28−31.4゜（ｃ＝1.02、MeOH）1 H−NMR（CDCl3,δ）0.8〜1.1（6H,m）、1.17（3H,d,J
＝6.8Hz）、1.45（9H,s）、2.25〜2.45（2H,m）、3.00
（3H,s）、3.37（3H,s）、3.68（1H,dd,J＝12.1Hz,6.2H
z）、4.35〜4.75（（2H,m）、5.09（2H,s）、5.56（1H,
br,d）、7.33（5H,s） 参考例５−Ａと全く同様にして以下の化合物を得た。
＝6.8Hz）、1.45（9H,s）、2.25〜2.45（2H,m）、3.00
（3H,s）、3.37（3H,s）、3.68（1H,dd,J＝12.1Hz,6.2H
z）、4.35〜4.75（（2H,m）、5.09（2H,s）、5.56（1H,
br,d）、7.33（5H,s） 参考例５−Ａと全く同様にして以下の化合物を得た。
参考例６−Ａ 化合物６−Ａ（化合物６において R3＝CH3−である化合物）の製造 参考例５−Ａで得た化合物５−A0.65g（1.44ミリモ
ル）をｔ−ブタノール・水（9:1）15mlに溶かし、５％
パラジウム炭素50mgを加え、水素気流下２時間攪拌す
る。反応後触媒を濾別、洗浄し、濾洗液を減圧濃縮す
る。油状残渣をベンゼン30mlに溶かし再び減圧濃縮、こ
の操作を更にもう一回くり返す。得られた油状物をジメ
チルホルムアミド6mlに溶かし、N,N−ジメチルバリン0.
25g（1.72ミリモル）とDEPC 0.29g（1.78ミリモル）と
を加え、均一な溶液になるまで室温で攪拌したのち氷冷
し、トリエチルアミン0.17g（1.68ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド1mlに溶かした液を４分間で滴下する。
その後少くとも４時間０゜で、氷のとけるにまかせ一夜
攪拌したのち透明な反応液を酢酸エチルでうすめ、酢酸
エチル溶液を飽和重曹水で充分洗ったのち乾燥する。溶
媒を留去して残った淡褐色油状物0.66gをシリカゲルの
クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル・ヘキサン
（1:1））で精製して目的の化合物６−A0.46g（71.9
％）を無色油状物として得た。
ル）をｔ−ブタノール・水（9:1）15mlに溶かし、５％
パラジウム炭素50mgを加え、水素気流下２時間攪拌す
る。反応後触媒を濾別、洗浄し、濾洗液を減圧濃縮す
る。油状残渣をベンゼン30mlに溶かし再び減圧濃縮、こ
の操作を更にもう一回くり返す。得られた油状物をジメ
チルホルムアミド6mlに溶かし、N,N−ジメチルバリン0.
25g（1.72ミリモル）とDEPC 0.29g（1.78ミリモル）と
を加え、均一な溶液になるまで室温で攪拌したのち氷冷
し、トリエチルアミン0.17g（1.68ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド1mlに溶かした液を４分間で滴下する。
その後少くとも４時間０゜で、氷のとけるにまかせ一夜
攪拌したのち透明な反応液を酢酸エチルでうすめ、酢酸
エチル溶液を飽和重曹水で充分洗ったのち乾燥する。溶
媒を留去して残った淡褐色油状物0.66gをシリカゲルの
クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル・ヘキサン
（1:1））で精製して目的の化合物６−A0.46g（71.9
％）を無色油状物として得た。
［α］D 27−56.5゜（ｃ＝1.00、MeOH）1 H−NMR（CDCl3,δ）0.8〜1.1（12H,m）、1.15（3H,d,J
＝7.0Hz）、1.45（9H,s）、2.27（6H,s）、3.05（3H,
s）、3.38（3H,s）、3.55〜3.85（1H,m）、4.35〜4.65
（1H,m）、4.65〜4.95（1H,m）、0.88（1H,br,d） 参考例６−Ａと全く同様にして以下の化合物を得た。
＝7.0Hz）、1.45（9H,s）、2.27（6H,s）、3.05（3H,
s）、3.38（3H,s）、3.55〜3.85（1H,m）、4.35〜4.65
（1H,m）、4.65〜4.95（1H,m）、0.88（1H,br,d） 参考例６−Ａと全く同様にして以下の化合物を得た。
参考例７ 化合物７−Ａ（化合物７においてR4＝Ｈである化合物）
の製造 無水テトラヒドロフラン10mlに23.8％LDAテトラヒド
ロフラン：ヘキサン（1:1）溶液7ml（15.5ミリモル）を
−20℃で窒素雰囲気下、攪拌しながら滴下する。ついで
ドライアイス−アセトン浴で−78℃に冷却する。酢酸ベ
ンジル2.3g（15ミリモル）を30分間かけて滴下し、−78
℃で５分間攪拌した後、Boc−Ｌ−プロリナール2.0g（1
0ミリモル）をテトラヒドロフラン10mlに溶かした溶液
を１時間かけて滴下する。−78℃で10分間攪拌した後、
氷冷した1N塩酸30mlを加え、室温まで温度を上げる。酢
酸エチルで抽出し、水洗乾燥後溶媒を減圧で留去し、ヘ
キサン：酢酸エチル（5:1）を溶出液とするシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的の化合
物７−A 1.12g（32.0％）を油状物として得た。
の製造 無水テトラヒドロフラン10mlに23.8％LDAテトラヒド
ロフラン：ヘキサン（1:1）溶液7ml（15.5ミリモル）を
−20℃で窒素雰囲気下、攪拌しながら滴下する。ついで
ドライアイス−アセトン浴で−78℃に冷却する。酢酸ベ
ンジル2.3g（15ミリモル）を30分間かけて滴下し、−78
℃で５分間攪拌した後、Boc−Ｌ−プロリナール2.0g（1
0ミリモル）をテトラヒドロフラン10mlに溶かした溶液
を１時間かけて滴下する。−78℃で10分間攪拌した後、
氷冷した1N塩酸30mlを加え、室温まで温度を上げる。酢
酸エチルで抽出し、水洗乾燥後溶媒を減圧で留去し、ヘ
キサン：酢酸エチル（5:1）を溶出液とするシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的の化合
物７−A 1.12g（32.0％）を油状物として得た。
［α］D 25−23.7゜（ｃ＝1.26、CHCl3） MS 331、2761 H−NMR（CDCl3,δ）1.46（9H,s）、2.47（2H,d,J＝6.8
Hz）、3.7〜4.3（2H,m）、5.15（2H,s）、7.2〜7.4（5
H,m） 参考例８ 化合物８−Ａ（化合物８においてR4＝Ｈである化合物）
の製造 参考例７で得た化合物７−A 560mg（1.6ミリモル）を
ジクロルメタン27mlに溶かし氷−食塩で冷却下BF3・Et2
O 202μｌ（1.6ミリモル）を加え、ジアゾメタン（32ミ
リモル）のエーテル溶液を30分間で滴下する。氷−食塩
で冷却下さらに２時間攪拌後飽和重曹水2mlを加える。
不溶物を濾過して除いた後、酢酸エチル抽出して水洗
し、乾燥する。溶媒を減圧で留去してヘキサン：酢酸エ
チル（5:1）を溶出液とするシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、油状の目的の化合物８−Ａ
を378mg（65.0％）得た。
Hz）、3.7〜4.3（2H,m）、5.15（2H,s）、7.2〜7.4（5
H,m） 参考例８ 化合物８−Ａ（化合物８においてR4＝Ｈである化合物）
の製造 参考例７で得た化合物７−A 560mg（1.6ミリモル）を
ジクロルメタン27mlに溶かし氷−食塩で冷却下BF3・Et2
O 202μｌ（1.6ミリモル）を加え、ジアゾメタン（32ミ
リモル）のエーテル溶液を30分間で滴下する。氷−食塩
で冷却下さらに２時間攪拌後飽和重曹水2mlを加える。
不溶物を濾過して除いた後、酢酸エチル抽出して水洗
し、乾燥する。溶媒を減圧で留去してヘキサン：酢酸エ
チル（5:1）を溶出液とするシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、油状の目的の化合物８−Ａ
を378mg（65.0％）得た。
［α］D 25−58.7゜（ｃ＝0.52、CHCl3） MS 241、2181 H−NMR（CDCl3,δ）1.46（9H,s）、2.47（2H,d,J＝7.5
Hz）、3.34（3H,s）、3.6〜4.3（2H,m）、5.14（2H,
s）、7.2〜7.4（5H,m） 参考例９ 化合物９−Ａ（化合物９においてR5＝CH3である化合
物）の製造 システアミン塩酸塩6.82g（60ミリモル）をジメチル
ホルムアミド50mlに溶かしトリエチルアミン8.4mlで中
和した溶液と、Boc−アラニノール8.75g（50ミリモル）
を酸化して得た粗BocL−アラニナールをジメチルホルム
アミド50mlに溶かした溶液を混合して、室温で１晩攪拌
する。溶媒を減圧で留去して生じた結晶を酢酸エチルに
溶解し10％クエン酸、飽和重曹水で洗った後酢酸エチル
層を乾燥する。溶媒を減圧で留去して白色結晶の目的の
化合物９−A 4.93g（42.6％）を得た。
Hz）、3.34（3H,s）、3.6〜4.3（2H,m）、5.14（2H,
s）、7.2〜7.4（5H,m） 参考例９ 化合物９−Ａ（化合物９においてR5＝CH3である化合
物）の製造 システアミン塩酸塩6.82g（60ミリモル）をジメチル
ホルムアミド50mlに溶かしトリエチルアミン8.4mlで中
和した溶液と、Boc−アラニノール8.75g（50ミリモル）
を酸化して得た粗BocL−アラニナールをジメチルホルム
アミド50mlに溶かした溶液を混合して、室温で１晩攪拌
する。溶媒を減圧で留去して生じた結晶を酢酸エチルに
溶解し10％クエン酸、飽和重曹水で洗った後酢酸エチル
層を乾燥する。溶媒を減圧で留去して白色結晶の目的の
化合物９−A 4.93g（42.6％）を得た。
融点 81.0〜84.1℃ MS 232（M+）、1591 H−NMR（CDCl3,δ）1.24（3H,d,J＝6.6Hz）、1.45（9
H,s）、2.1（1H,br）、4.42（1H,d,J＝8.1Hz） 参考例10 化合物10−Ａ（化合物10においてR5＝CH3である化合
物）の製造 参考例９で得た化合物９−A 1.34g（5.77ミリモル）
と二酸化マンガン12.5gをベンゼン58ml中55℃で1.5時間
攪拌する。懸濁液を濾過して溶媒を減圧で留去し、ヘキ
サン：酢酸エチル（5:1）を溶出液とするシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的の化合
物10−Ａを油状物として、118mg（9.0％）得た。
H,s）、2.1（1H,br）、4.42（1H,d,J＝8.1Hz） 参考例10 化合物10−Ａ（化合物10においてR5＝CH3である化合
物）の製造 参考例９で得た化合物９−A 1.34g（5.77ミリモル）
と二酸化マンガン12.5gをベンゼン58ml中55℃で1.5時間
攪拌する。懸濁液を濾過して溶媒を減圧で留去し、ヘキ
サン：酢酸エチル（5:1）を溶出液とするシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的の化合
物10−Ａを油状物として、118mg（9.0％）得た。
［α］D 22−36.0゜（ｃ＝1.29、CH2Cl2） MS 228（M+） 1721 H−NMR（CD2Cl2,δ）1.43（9H,s）、1.56（3H,d,J＝7.
2Hz）、4.9〜5.2（2H,m）、7.26（1H,d,J＝3.3Hz）、7.
67（1H,d,J＝3.3Hz） 参考例11−Ａ 化合物11−Ａ（化合物11においてR4＝Ｈ、R5＝PhCH2で
ある）化合物の製造 参考例８で得た化合物８−A 220mg（0.604ミリモル）
をｔ−ブタノール：水（9:1）9mlに溶かしパラジウム炭
素を50mg加え水素気流下攪拌する。反応終了後、反応液
を濾過して溶媒を減圧下留去すると固形物が165mg（0.6
04ミリモル）得られる。これをアセトニトリル3mlに溶
かしBOP試薬267mg（0.604ミリモル）、既知化合物であ
る化合物10−Ｂ（化合物10においてR5＝CH2Phである化
合物）から得られるトリフルオロ酢酸塩192mg（0.604ミ
リモル）を加え、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン19
5mg（1.51ミリモル）を滴下する。室温で１晩攪拌した
後、溶媒を減圧下留去してジクロルメタンに溶かし、10
％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、乾燥し
た。溶媒を減圧で留去し、得られた粗生成物をジクロル
メタン−メタノール（50:1）を溶出液とするシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーで精製した。目的の化合物
11−Ａを無定形粉末として262mg（94.4％）得た。
2Hz）、4.9〜5.2（2H,m）、7.26（1H,d,J＝3.3Hz）、7.
67（1H,d,J＝3.3Hz） 参考例11−Ａ 化合物11−Ａ（化合物11においてR4＝Ｈ、R5＝PhCH2で
ある）化合物の製造 参考例８で得た化合物８−A 220mg（0.604ミリモル）
をｔ−ブタノール：水（9:1）9mlに溶かしパラジウム炭
素を50mg加え水素気流下攪拌する。反応終了後、反応液
を濾過して溶媒を減圧下留去すると固形物が165mg（0.6
04ミリモル）得られる。これをアセトニトリル3mlに溶
かしBOP試薬267mg（0.604ミリモル）、既知化合物であ
る化合物10−Ｂ（化合物10においてR5＝CH2Phである化
合物）から得られるトリフルオロ酢酸塩192mg（0.604ミ
リモル）を加え、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン19
5mg（1.51ミリモル）を滴下する。室温で１晩攪拌した
後、溶媒を減圧下留去してジクロルメタンに溶かし、10
％クエン酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、乾燥し
た。溶媒を減圧で留去し、得られた粗生成物をジクロル
メタン−メタノール（50:1）を溶出液とするシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーで精製した。目的の化合物
11−Ａを無定形粉末として262mg（94.4％）得た。
［α］D 27−86.4゜（ｃ＝0.43、MeOH） MS 428、3681 H−NMR（CDCl3,δ）1.47（9H,s）、2.29（2H,d,J＝6.2
Hz）、3.27（3H,s）、5.63（1H,m）、7.1〜7.3（6H,
m）、7.40（1H,d,J＝3.3Hz） 参考例11−Ｂ 化合物11−Ｂ（化合物11においてR4＝CH3、R5＝CH3の化
合物）の製造 参考例11−Ａと全く同様に、既知化合物
である化合物８−Ｂ（化合物８においてR4＝CH3である
化合物）と参考例10で得た化合物10−Ａを処理して、目
的の化合物11−Ｂを得た。収率62.0％、油状物。
Hz）、3.27（3H,s）、5.63（1H,m）、7.1〜7.3（6H,
m）、7.40（1H,d,J＝3.3Hz） 参考例11−Ｂ 化合物11−Ｂ（化合物11においてR4＝CH3、R5＝CH3の化
合物）の製造 参考例11−Ａと全く同様に、既知化合物
である化合物８−Ｂ（化合物８においてR4＝CH3である
化合物）と参考例10で得た化合物10−Ａを処理して、目
的の化合物11−Ｂを得た。収率62.0％、油状物。
［α］D 26−100゜（ｃ＝1.3、MeOH） MS 365、324、3091 H−NMR（CDCl3,δ）1.26（3H,d,J＝6.7Hz）、1.48（9
H,s）、1.63（3H,d,J＝6.7Hz）、3.43（3H,s）、5.2〜
5.6（1H,m）、7.23（1H,d,J＝3.3Hz）、7.69（1H,s,J＝
3.3Hz） 参考例12−Ａ 化合物13−Ｃ（化合物13においてR6＝OCH2Phである化合
物）の製造 既知物である化合物13−Ａ（化合物13においてＲ＝OC
H3である化合物）0.87g（2.4ミリモル）をエタノール5m
lに溶かし1N水酸化ナトリウム3mlを加える。室温で30分
間攪拌後溶媒を減圧で留去して水を加えクエン酸で酸性
とした後、酢酸エチルで抽出した。水洗して無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去すると化合物13−
Ｂ（化合物13においてR6＝OHである化合物）の結晶0.68
g（83.3％）が得られた。
H,s）、1.63（3H,d,J＝6.7Hz）、3.43（3H,s）、5.2〜
5.6（1H,m）、7.23（1H,d,J＝3.3Hz）、7.69（1H,s,J＝
3.3Hz） 参考例12−Ａ 化合物13−Ｃ（化合物13においてR6＝OCH2Phである化合
物）の製造 既知物である化合物13−Ａ（化合物13においてＲ＝OC
H3である化合物）0.87g（2.4ミリモル）をエタノール5m
lに溶かし1N水酸化ナトリウム3mlを加える。室温で30分
間攪拌後溶媒を減圧で留去して水を加えクエン酸で酸性
とした後、酢酸エチルで抽出した。水洗して無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去すると化合物13−
Ｂ（化合物13においてR6＝OHである化合物）の結晶0.68
g（83.3％）が得られた。
この結晶70mg（0.2ミリモル）をジクロルメタン0.5ml
に溶かし、４−ジメチルアミノピリジン2.4mg（0.02ミ
リモル）、ベンジルアルコール30mg（2.4ミリモル）を
加え、氷冷下DCC 50mg（2.4ミリモル）を加える。氷冷
下１時間攪拌後室温で１晩攪拌する。析出した結晶を濾
別した後、濾液を酢酸エチルでうすめ、飽和重曹水、飽
和食塩水で洗い、乾燥する。溶媒を減圧で留去し得られ
た粗生成物を、TLC［展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル
＝2:1］で精製して融点111.5〜113.4゜の結晶（化合物1
3−Ｃ）79.6mg（91.0％）を得た。
に溶かし、４−ジメチルアミノピリジン2.4mg（0.02ミ
リモル）、ベンジルアルコール30mg（2.4ミリモル）を
加え、氷冷下DCC 50mg（2.4ミリモル）を加える。氷冷
下１時間攪拌後室温で１晩攪拌する。析出した結晶を濾
別した後、濾液を酢酸エチルでうすめ、飽和重曹水、飽
和食塩水で洗い、乾燥する。溶媒を減圧で留去し得られ
た粗生成物を、TLC［展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル
＝2:1］で精製して融点111.5〜113.4゜の結晶（化合物1
3−Ｃ）79.6mg（91.0％）を得た。
［α］D 26＋8.38゜（ｃ＝0.37、MeOH） MS 483（M+）、382、3651 H−NMR（CDCl3,δ）1.38（9H,s）、3.31（2H,br.d,J＝
5.5Hz）、5.1〜5.3（2H,m）、5.4（2H,s）、7.0〜7.5
（10H,m）、8.04（1H,s） 参考例12−Ｂ 化合物13−Ｄ（化合物13においてR6＝NHPhである化合
物）の製造 化合物13−B 28.2mg（0.0809ミリモル）をジクロルメ
タン0.5mlに溶かし、BOP試薬35.8mg（1.0当量）及びア
ニリン9mg（1.2当量）を加え、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン15.7mg（1.5当量）を滴下する。室温で一晩
攪拌した後反応液を減圧濃縮する。これをジクロルメタ
ンに溶かし10％クエン酸水飽和重曹水飽和食塩水で洗い
乾燥した。粗組成物をヘキサン−酢酸エチル（2:1）を
展開溶媒とするpreparative TLCで精製し目的の化合物1
3−D 35mg（100％）を結晶として得た。
5.5Hz）、5.1〜5.3（2H,m）、5.4（2H,s）、7.0〜7.5
（10H,m）、8.04（1H,s） 参考例12−Ｂ 化合物13−Ｄ（化合物13においてR6＝NHPhである化合
物）の製造 化合物13−B 28.2mg（0.0809ミリモル）をジクロルメ
タン0.5mlに溶かし、BOP試薬35.8mg（1.0当量）及びア
ニリン9mg（1.2当量）を加え、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン15.7mg（1.5当量）を滴下する。室温で一晩
攪拌した後反応液を減圧濃縮する。これをジクロルメタ
ンに溶かし10％クエン酸水飽和重曹水飽和食塩水で洗い
乾燥した。粗組成物をヘキサン−酢酸エチル（2:1）を
展開溶媒とするpreparative TLCで精製し目的の化合物1
3−D 35mg（100％）を結晶として得た。
［α］26 D−15.7゜（ｃ＝0.305、MeOH） MS 423、3681 H−NMR（CDCl3,δ）1.42（9H,s）、3.31（2H,d J＝6.
4）、4.9−5.4（2H,m）、7.0〜7.8（11H,m）、8.09（1
H,s） 同様にして参考例12−Ｃ、12−Ｄを行ない、以下の化
合物を得た。
4）、4.9−5.4（2H,m）、7.0〜7.8（11H,m）、8.09（1
H,s） 同様にして参考例12−Ｃ、12−Ｄを行ない、以下の化
合物を得た。
参考例13−Ａ 化合物15−Ａ（化合物15においてR4＝CH3、R6＝OCH3で
ある化合物）の製造 既知物である化合物13−A 330mg（0.91ミリモル）を
ジクロルメタン1.4mlに溶かし氷冷下、トリフルオロ酢
酸を0.6ml加え室温で1.5時間攪拌する。溶媒を減圧で留
去してエーテルを加えると結晶化する。この白色結晶を
濾取して乾燥する。収量339mg（98.9％）。
ある化合物）の製造 既知物である化合物13−A 330mg（0.91ミリモル）を
ジクロルメタン1.4mlに溶かし氷冷下、トリフルオロ酢
酸を0.6ml加え室温で1.5時間攪拌する。溶媒を減圧で留
去してエーテルを加えると結晶化する。この白色結晶を
濾取して乾燥する。収量339mg（98.9％）。
この結晶314mg（0.835ミリモル）をアセトニトリル4.
2mlに溶かし、BOP試薬369mg（0.835ミリモル）及び既知
物である化合物14（R4＝CH3）240mg（0.835ミリモル）
を加え、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン270mg（2.0
9ミリモル）を滴下する。室温で１晩攪拌した後反応液
を酢酸エチルでうすめ、10％クエン酸水、飽和重曹水、
飽和食塩水で洗い、乾燥した。粗生物をジクロルメタン
−メタノール（50:1）を溶出液とするシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物15−A 43
1mg（97.1％）を粉末として得た。
2mlに溶かし、BOP試薬369mg（0.835ミリモル）及び既知
物である化合物14（R4＝CH3）240mg（0.835ミリモル）
を加え、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン270mg（2.0
9ミリモル）を滴下する。室温で１晩攪拌した後反応液
を酢酸エチルでうすめ、10％クエン酸水、飽和重曹水、
飽和食塩水で洗い、乾燥した。粗生物をジクロルメタン
−メタノール（50:1）を溶出液とするシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物15−A 43
1mg（97.1％）を粉末として得た。
［α］29 D−61.5゜（ｃ＝1.02、MeOH） MS 499、4401 H−NMR（CDCl3,δ）1.12（3H,d,J＝7.0Hz）、1.47（9
H,s）、3.35（3H,s）、3.95（3H,s）、5.4〜5.7（1H,
m）、7.22（6H,m）、8.05（1H,s） 参考例13−Ａと同様にして以下の化合物を得た。
H,s）、3.35（3H,s）、3.95（3H,s）、5.4〜5.7（1H,
m）、7.22（6H,m）、8.05（1H,s） 参考例13−Ａと同様にして以下の化合物を得た。
参考例14−Ａ 化合物17−Ａ（化合物17において−A2−R7＝CH2CH2−Ph
の化合物）の製造 既知化合物８−Ｂ（化合物８においてR4＝CH3の化合
物）から参考例11にしたがって得られるカルボン酸30.5
mg（0.106ミリモル）をアセトニトリル1mlに溶かし、BO
P試薬51.6mg（1.1当量）及びフエネチルアミン14.1mg
（1.1eq）を加え、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン2
0.6mg（1.5当量）を滴下する。室温で一晩攪拌した後反
応液を減圧濃縮する。これをジクロルメタンに溶かし10
％クエン酸水、飽和重曹水飽和食塩水で洗い乾燥した。
粗生成物をジクロルメタン−メタノール（10:1）を展開
溶媒とするpreparative TLCで精製し、目的の化合物17
−A 38.3mg（92.5％）を粉末として得た。
の化合物）の製造 既知化合物８−Ｂ（化合物８においてR4＝CH3の化合
物）から参考例11にしたがって得られるカルボン酸30.5
mg（0.106ミリモル）をアセトニトリル1mlに溶かし、BO
P試薬51.6mg（1.1当量）及びフエネチルアミン14.1mg
（1.1eq）を加え、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン2
0.6mg（1.5当量）を滴下する。室温で一晩攪拌した後反
応液を減圧濃縮する。これをジクロルメタンに溶かし10
％クエン酸水、飽和重曹水飽和食塩水で洗い乾燥した。
粗生成物をジクロルメタン−メタノール（10:1）を展開
溶媒とするpreparative TLCで精製し、目的の化合物17
−A 38.3mg（92.5％）を粉末として得た。
［α］26 D−21.6゜（ｃ＝1.02、MeOH） MS 358、3171 H−NMR（CDCl3,δ）1.19（3H,d,J＝7.0Hz）、1.48（9
H,s）、3.37（3H,s）、7.1−7.4（5H,m） 参考例14−Ａと全く同様にして以下の化合物を得た。
H,s）、3.37（3H,s）、7.1−7.4（5H,m） 参考例14−Ａと全く同様にして以下の化合物を得た。
参考例15 化合物18−Ａ の製造 化合物８を出発原料とし、フローシート６に示したご
とく脱ベンジル化（参考例11参照）、脱BOC化、Ｚ化の
各工程を経由して得たＺ化カルボン酸とトリプタミンと
から参考例14−Ａと同様にして化合物18−Ａを得た。
とく脱ベンジル化（参考例11参照）、脱BOC化、Ｚ化の
各工程を経由して得たＺ化カルボン酸とトリプタミンと
から参考例14−Ａと同様にして化合物18−Ａを得た。
［α］28 D−6.4゜（ｃ＝1.41、MeOH） MS 593、5601 H−NMR（CDCl3,δ）1.0−1.3（3H,m）、3.28（3H,
s）、6.9−8.0（6H,m） 実施例１ 化合物12−Ａ（化合物12においてR1、 R4＝CH3、R5＝PhCH2である化合物）の製造 参考例６−Ｇで得た化合物６−G 108mg（0.222ミリモ
ル）に氷冷下濃塩酸1mlを加え１時間攪拌する。減圧乾
固したのちジメチルホルムアミド2mlに溶かし氷冷しな
がらトリエチルアミン0.15mlを加える。トリエチルアミ
ン塩酸塩が析出してくるがそのまま減圧乾固して乾燥す
る。一方既知化合物である化合物11−Ｃ（化合物11にお
いてR4＝CH3、R5＝PhCH2である化合物）105mg（0.222ミ
リモル）を酢酸エチル0.4mlに溶かし氷冷下2N塩化水素
／酢酸エチルを3.3ml加える。室温で１時間攪拌したの
ち溶媒を減圧で留去し、乾燥する。得られた吸湿性結晶
をジメチルホルムアミド1.6mlに溶かし上記のトリペプ
チドカルボン酸に加え氷冷下90％DEPC 40ml（0.222ミリ
モル）とトリエチルアミン62μｌ（0.444ミリモル）を
加える。氷冷下１時間攪拌後、室温で１晩攪拌する。溶
媒を減圧で留去してジクロルメタンに溶かし飽和重曹
水、飽和食塩水で洗い乾燥する。溶媒を留去した後ジク
ロルメタン−メタノール（20:1）を溶出液とするシリガ
ケルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的物
を含むフラクションを、更にヘキサン：ジクロルメタ
ン：メタノール（2:7.5:2.5）を溶出液とするセファデ
ックスLH＝20クロマトグラフィーで精製した。目的の化
合物12−Ａを無定形粉末として137mg（78.4％）得た。
s）、6.9−8.0（6H,m） 実施例１ 化合物12−Ａ（化合物12においてR1、 R4＝CH3、R5＝PhCH2である化合物）の製造 参考例６−Ｇで得た化合物６−G 108mg（0.222ミリモ
ル）に氷冷下濃塩酸1mlを加え１時間攪拌する。減圧乾
固したのちジメチルホルムアミド2mlに溶かし氷冷しな
がらトリエチルアミン0.15mlを加える。トリエチルアミ
ン塩酸塩が析出してくるがそのまま減圧乾固して乾燥す
る。一方既知化合物である化合物11−Ｃ（化合物11にお
いてR4＝CH3、R5＝PhCH2である化合物）105mg（0.222ミ
リモル）を酢酸エチル0.4mlに溶かし氷冷下2N塩化水素
／酢酸エチルを3.3ml加える。室温で１時間攪拌したの
ち溶媒を減圧で留去し、乾燥する。得られた吸湿性結晶
をジメチルホルムアミド1.6mlに溶かし上記のトリペプ
チドカルボン酸に加え氷冷下90％DEPC 40ml（0.222ミリ
モル）とトリエチルアミン62μｌ（0.444ミリモル）を
加える。氷冷下１時間攪拌後、室温で１晩攪拌する。溶
媒を減圧で留去してジクロルメタンに溶かし飽和重曹
水、飽和食塩水で洗い乾燥する。溶媒を留去した後ジク
ロルメタン−メタノール（20:1）を溶出液とするシリガ
ケルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的物
を含むフラクションを、更にヘキサン：ジクロルメタ
ン：メタノール（2:7.5:2.5）を溶出液とするセファデ
ックスLH＝20クロマトグラフィーで精製した。目的の化
合物12−Ａを無定形粉末として137mg（78.4％）得た。
［α］D 27−89.0゜（ｃ＝0.60、MeOH） MS 741、6931 H−NMR（CDCl3,δ）2.32（6H,s）、2.96（3H,s）、3.3
2（3H,s）、3.40（3H,s）、5.56（1H,m）、6.8〜7.3（9
H,m）、7.73（1H,d,J＝3.3Hz） 実施例２−14 実施例１と全く同様にして実施例２〜14を行ない、以
下の化合物を得た。
2（3H,s）、3.40（3H,s）、5.56（1H,m）、6.8〜7.3（9
H,m）、7.73（1H,d,J＝3.3Hz） 実施例２−14 実施例１と全く同様にして実施例２〜14を行ない、以
下の化合物を得た。
実施例15 化合物16−Ａ（化合物16において R4＝CH3、R6＝OCH3である化合物）の製造 化合物６−H 93mg（0.192ミリモル）に氷冷下濃塩酸
0.5mlを加え１時間攪拌する。減圧乾固したのち、ジメ
チルホルムアミド2mlに溶かし、氷冷しながいらトリエ
チルアミン0.15mlを加える。トリエチルアミン塩酸塩が
析出してくるが、そのまま減圧乾固して乾燥する。
0.5mlを加え１時間攪拌する。減圧乾固したのち、ジメ
チルホルムアミド2mlに溶かし、氷冷しながいらトリエ
チルアミン0.15mlを加える。トリエチルアミン塩酸塩が
析出してくるが、そのまま減圧乾固して乾燥する。
一方、参考例13−Ａで得た化合物15−A 102mg（0.192
ミリモル）を酢酸エチル0.4mlに溶かし、氷冷下2N塩化
水素／酢酸エチルを3.3ml加える。室温で１時間攪拌後
溶媒を減圧で留去し乾燥する。得られた吸湿性結晶をジ
メチルホルムアミド0.8mlに溶かし、上記のトリペプチ
ドカルボン酸に加え氷冷下90％DEPC 35mg（0.192ミリモ
ル）とトリエチルアミン54μｌ（0.384ミリモル）を加
える。氷冷下１時間攪拌後、室温で１晩攪拌する。
ミリモル）を酢酸エチル0.4mlに溶かし、氷冷下2N塩化
水素／酢酸エチルを3.3ml加える。室温で１時間攪拌後
溶媒を減圧で留去し乾燥する。得られた吸湿性結晶をジ
メチルホルムアミド0.8mlに溶かし、上記のトリペプチ
ドカルボン酸に加え氷冷下90％DEPC 35mg（0.192ミリモ
ル）とトリエチルアミン54μｌ（0.384ミリモル）を加
える。氷冷下１時間攪拌後、室温で１晩攪拌する。
溶媒を減圧で留去してジクロルメタンに溶かし、飽和
重曹水、飽和食塩水で洗い乾燥する。溶媒を留去した後
ジクロルメタン：メタノール（30:1）を溶出液とするシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目
的物フラクションをさらにヘキサン：ジクロルメタン：
メタノール（2:7.5:2.5）を溶出液とするセファデック
スLH−20クロマトクラフィーで精製した。目的の化合物
16−Ａを無定形粉末として100mg（62.0％）得た。
重曹水、飽和食塩水で洗い乾燥する。溶媒を留去した後
ジクロルメタン：メタノール（30:1）を溶出液とするシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目
的物フラクションをさらにヘキサン：ジクロルメタン：
メタノール（2:7.5:2.5）を溶出液とするセファデック
スLH−20クロマトクラフィーで精製した。目的の化合物
16−Ａを無定形粉末として100mg（62.0％）得た。
［α］27 D−64.7゜（ｃ＝0.66、MeOH） MS 799、7511 H−NMR（CDCl3,δ）2.33（6H,s）、3.02（3H,s）、3.3
2（6H,s）、3.95（3H,s）、5.53（1H,m）、6.8〜7.5（7
H,m）、8.05（1H,s） 実施例16−22 実施例15にしたがって実施例16〜22を行ない、以下の
化合物を得た。
2（6H,s）、3.95（3H,s）、5.53（1H,m）、6.8〜7.5（7
H,m）、8.05（1H,s） 実施例16−22 実施例15にしたがって実施例16〜22を行ない、以下の
化合物を得た。
実施例23 化合物16−Ｉ（化合物16において R4＝CH3、R6＝OButである化合物）の製造 1.化合物16−A 120mg（0.142ミリモル）をジメチルホル
ムアミド5mlに溶かし氷冷下1N水酸化ナトリウムを0.16m
l加える。氷冷下で30分間、ついで室温で90分間攪拌す
る。氷冷して1N塩酸を0.16ml加えたのち溶媒を減圧で留
去して、ジクロルメタンに溶かし、析出した塩化ナトリ
ウムを濾去する。濾液をヘキサン：ジクロルメタン：メ
タノール（2:7.5:2.5）を溶出液とするセファデックスL
H−20クロマトグラフィーで精製した。目的物は再び水
に溶かして凍乾し、化合物16カルボン酸（R6＝OH）の粉
末114mg（96.5％）を得た。
ムアミド5mlに溶かし氷冷下1N水酸化ナトリウムを0.16m
l加える。氷冷下で30分間、ついで室温で90分間攪拌す
る。氷冷して1N塩酸を0.16ml加えたのち溶媒を減圧で留
去して、ジクロルメタンに溶かし、析出した塩化ナトリ
ウムを濾去する。濾液をヘキサン：ジクロルメタン：メ
タノール（2:7.5:2.5）を溶出液とするセファデックスL
H−20クロマトグラフィーで精製した。目的物は再び水
に溶かして凍乾し、化合物16カルボン酸（R6＝OH）の粉
末114mg（96.5％）を得た。
2.上記カルボン酸30mg（0.024ミリモル）をジクロルメ
タン0.5mlに溶かし、ドライアイス−アセトンで冷却下
濃硫酸10μｌとイソブテン1mlを加え、封管中２日攪拌
する。反応液に飽和重曹水5mlを加えてジクロルメタン
で抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を減圧で留去しヘキサ
ン：ジクロルメタン：メタノール（2:7.5:2.5）を溶出
液とするセファデックスLH−20クロマトグラフィーで精
製し、目的物の化合物16−Ｉを無定形粉末として13mg
（62.5％）得た。
タン0.5mlに溶かし、ドライアイス−アセトンで冷却下
濃硫酸10μｌとイソブテン1mlを加え、封管中２日攪拌
する。反応液に飽和重曹水5mlを加えてジクロルメタン
で抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を減圧で留去しヘキサ
ン：ジクロルメタン：メタノール（2:7.5:2.5）を溶出
液とするセファデックスLH−20クロマトグラフィーで精
製し、目的物の化合物16−Ｉを無定形粉末として13mg
（62.5％）得た。
［α］25 D−60.6゜（ｃ＝0.35、MeOH） MS 841、840、7931 H−NMR（CD2Cl2,δ）1.58（9H,s）、2.57（6H,br.）、
3.02（3H,s）、3.31（6H,s）、5.46（1H,m）、7.0〜7.4
（7H,m）、7.93（1H,s） 実施例24 化合物16−Ｊ（化合物16において である化合物）の製造 化合物16カルボンサン（R6＝OH）21.5mg（0.026ミリ
モル）をアセトニトリル0.5mlに溶かし、BOP試薬11.5mg
（１当量）及び２−アミノチアゾール2.6mg（１当量）
を加え、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン5mg（1.5当
量）を滴下する。室温で一晩攪拌した後反応液を減圧濃
縮する。これをジクロルメタンに溶かし、10％クエン酸
水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い乾燥した。粗生成物
をジクロルメタン−エタノール（10:1）を展開溶媒とす
るpreparative TLCで分取し、目的物フラクシヨンをさ
らにヘキサン：ジクロルメタン：メタノール（2:7.5:2.
5）を溶出液とするセフアデツクスLH−20クロマトグラ
フイーで精製し、目的物の化合物16−J 13.7mg（57.7
％）を無定形粉末として得た。
3.02（3H,s）、3.31（6H,s）、5.46（1H,m）、7.0〜7.4
（7H,m）、7.93（1H,s） 実施例24 化合物16−Ｊ（化合物16において である化合物）の製造 化合物16カルボンサン（R6＝OH）21.5mg（0.026ミリ
モル）をアセトニトリル0.5mlに溶かし、BOP試薬11.5mg
（１当量）及び２−アミノチアゾール2.6mg（１当量）
を加え、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン5mg（1.5当
量）を滴下する。室温で一晩攪拌した後反応液を減圧濃
縮する。これをジクロルメタンに溶かし、10％クエン酸
水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い乾燥した。粗生成物
をジクロルメタン−エタノール（10:1）を展開溶媒とす
るpreparative TLCで分取し、目的物フラクシヨンをさ
らにヘキサン：ジクロルメタン：メタノール（2:7.5:2.
5）を溶出液とするセフアデツクスLH−20クロマトグラ
フイーで精製し、目的物の化合物16−J 13.7mg（57.7
％）を無定形粉末として得た。
［α］28 D−48.8゜（ｃ＝0.25、MeOH） MS 910、8671 H−NMR（CDCl3,δ）3.01（3H,s）、3.33（3H,s）、3.3
7（3H,s）、5.52（1H,m）、7.05（1H,d,J＝3.5Hz）、7.
2−7.3（6H,m）、7.50（1H,d,J＝3.3Hz）、8.16（1H,
s） 実施例25 化合物16−Ｋ（化合物16において R4＝CH3、R6＝NH2である化合物）の製造 化合物16−A 21mg（0.025ミリモル）をアンモニア−
飽和メタノール3mlに溶かし室温に１時間報知する。溶
液を減圧で留去してヘキサン：ジクロルメタン：メタノ
ール（2:7.5:2.5）を溶出液とするセファデックスLH−2
0クロマトグラフィーで精製し、目的の化合物16−Ｋを
無定形粉末として20mg（96.0％）得た。
7（3H,s）、5.52（1H,m）、7.05（1H,d,J＝3.5Hz）、7.
2−7.3（6H,m）、7.50（1H,d,J＝3.3Hz）、8.16（1H,
s） 実施例25 化合物16−Ｋ（化合物16において R4＝CH3、R6＝NH2である化合物）の製造 化合物16−A 21mg（0.025ミリモル）をアンモニア−
飽和メタノール3mlに溶かし室温に１時間報知する。溶
液を減圧で留去してヘキサン：ジクロルメタン：メタノ
ール（2:7.5:2.5）を溶出液とするセファデックスLH−2
0クロマトグラフィーで精製し、目的の化合物16−Ｋを
無定形粉末として20mg（96.0％）得た。
［α］25 D−65.8゜（ｃ＝0.41、MeOH） MS 784、7361 H−NMR（CDCl3,δ）2.48（6H,s）、3.06（3H,s）、3.3
3（6H,s）、5.50（1H,m）、7.0〜7.6（7H,m）、8.04（1
H,s） 実施例26−27 実施例25のアンモニア飽和メタノールの代りに70％エ
チルアミン水溶液又は５％ジメチルアミン水溶液を用い
て下表に示す化合物を得た。
3（6H,s）、5.50（1H,m）、7.0〜7.6（7H,m）、8.04（1
H,s） 実施例26−27 実施例25のアンモニア飽和メタノールの代りに70％エ
チルアミン水溶液又は５％ジメチルアミン水溶液を用い
て下表に示す化合物を得た。
実施例28 化合物19−Ａ（化合物19において −A2−R7＝CH2CH2Phの化合物）の製造 化合物６−H 27.7mg（0.057ミリモル）をジクロルメ
タン0.3mlに溶かし、氷冷下トリフルオロ酢酸0.3mlを加
える。室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧で留去したの
ち、充分減圧乾燥する。一方化合物７−A 22.3mg（0.05
7ミリモル）を氷冷下2N塩化水素／酢酸メチルに溶かし
室温で１時間攪拌する。溶媒を減圧で留去し乾燥し、ジ
メチルホルムアミド0.5mlに溶かし、上記のトリペプチ
ドカルボン酸に加え、氷冷下95％DEPC9.8mg（1.0当量）
とトリエチルアミン16μｌ（２当量）を加える。氷冷下
１時間攪拌後、室温で一晩攪拌する。
タン0.3mlに溶かし、氷冷下トリフルオロ酢酸0.3mlを加
える。室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧で留去したの
ち、充分減圧乾燥する。一方化合物７−A 22.3mg（0.05
7ミリモル）を氷冷下2N塩化水素／酢酸メチルに溶かし
室温で１時間攪拌する。溶媒を減圧で留去し乾燥し、ジ
メチルホルムアミド0.5mlに溶かし、上記のトリペプチ
ドカルボン酸に加え、氷冷下95％DEPC9.8mg（1.0当量）
とトリエチルアミン16μｌ（２当量）を加える。氷冷下
１時間攪拌後、室温で一晩攪拌する。
溶媒を減圧で留去してジクロルメタンに溶かし、飽和
重曹水、飽和食塩水で洗い乾燥する。溶媒を留去した後
ジクロルメタン−メタノール（10:1）を展開溶媒とする
preparative TLCで分取し、目的物フラクシヨンをさら
にヘキサン:CH2Cl2:MeOH（2:7.5:2.5）を溶出液とする
セフアデツクスLH−20クロマトグラフイーで精製した。
目的の化合物19−Ａを35.8mg（89.5％）を無定形粉末と
して得た。
重曹水、飽和食塩水で洗い乾燥する。溶媒を留去した後
ジクロルメタン−メタノール（10:1）を展開溶媒とする
preparative TLCで分取し、目的物フラクシヨンをさら
にヘキサン:CH2Cl2:MeOH（2:7.5:2.5）を溶出液とする
セフアデツクスLH−20クロマトグラフイーで精製した。
目的の化合物19−Ａを35.8mg（89.5％）を無定形粉末と
して得た。
［α］25 D−38.0゜（ｃ＝0.566,MeOH） MS 701、6581 H−NMR（CD2Cl2,δ）1.16（3H,d,J＝7.0Hz）、2.23（6
H,s）、3.00（3H,s）、3.30（3H,s）、3.34（3H,s） 実施例28と同様にして以下の化合物を得た。
H,s）、3.00（3H,s）、3.30（3H,s）、3.34（3H,s） 実施例28と同様にして以下の化合物を得た。
実施例39 化合物19−Ｌ（化合物19において の化合物）の製造 化合物18−Ａを参考例５−ＡにしたがってＺを所越し
た生成物と、化合物６−Ｈとを実施例28にしたがって反
応して目的の化合物19−Ｌを得た。
た生成物と、化合物６−Ｈとを実施例28にしたがって反
応して目的の化合物19−Ｌを得た。
［α］27 D−25.9゜（ｃ＝0.255,MeOH） MS 740、6971 H−NMR（CDCl3,δ）2.64（6H,br.）、3.03（3H,s）、
3.30（6H,s）、7.0−7.7（5H,m）、8.4（1H,m）
3.30（6H,s）、7.0−7.7（5H,m）、8.4（1H,m）
Claims (7)
- 【請求項１】式 式中、 R1、R2、R3及びR4は同一もしくは相異なり、それぞれ水
素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を表わし； Ｑは 又は−A2−R7の基を表わし、ここで A1は直接結合又は を表わし、 Ｙは水素原子又は−COR6を表わし、 R5は水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を表わ
し、 R6はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルキルオキ
シ基又は （ここで、R8及びR9は同一もしくは相異なり、それぞれ
水素原子、低級アルキル基、フエニル基又はＳ、Ｏ及び
Ｎから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む４〜７員
の複素環式基を表わすか、或いは R8とR9はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてさら
にＳ、Ｏ及びＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含んで
いてもよい４〜７員の複素環式環を形成していてもよ
い）を表わし、 A2は直接結合又は低級アルキレン基を表わし、 R7はシクロアルキル基、アリール基又はインドリル基を
表わす、ただし、R1及びR2がイソプロピル基を表わし、
R3がsec−ブチル基を表わし、R4がメチル基を表わし、
そしてＱがα−（２−チアゾリル）フエネチル基を表わ
す場合を除く、 で示されるテトラペプチド誘導体又はその塩。 - 【請求項２】Ｑが （ここでR5及びＹは請求の範囲第１項の意味を有する）
を表わす請求の範囲第１項記載のテトラペプチド誘導体
又はその塩。 - 【請求項３】Ｙが水素原子を表わす請求の範囲第２項記
載のテトラペプチド誘導体又はその塩。 - 【請求項４】R1及びR2がイソプロピル基を表わし、R3が
sec−ブチル基を表わし、R4がメチル基を表わし、R5が
ベンジル基を表わし、そしてＹが−COR6（ここでR6は請
求の範囲第１項の意味を有する）を表わす請求の範囲第
２項記載のテトラペプチド誘導体又はその塩。 - 【請求項５】Ｑが−A2−R7の基を表わし、ここでA2が低
級アルキレン基を表わす請求の範囲第１項記載のテトラ
ペプチド誘導体又はその塩。 - 【請求項６】R1及びR2がイソプロピル基を表わし、R3が
sec−ブチル基を表わし、R4がメチル基を表わし、そし
てR7がアリール基を表わす請求の範囲第５項記載のテト
ラペプチド誘導体又はその塩。 - 【請求項７】請求の範囲第１項記載のテトラペプチド誘
導体又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5503479A JP2618597B2 (ja) | 1991-08-09 | 1992-08-06 | 新規なテトラペプチド誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22353491 | 1991-08-09 | ||
| JP3-223534 | 1991-08-09 | ||
| JP22539191 | 1991-08-12 | ||
| JP3-225391 | 1991-08-12 | ||
| JP5503479A JP2618597B2 (ja) | 1991-08-09 | 1992-08-06 | 新規なテトラペプチド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2618597B2 true JP2618597B2 (ja) | 1997-06-11 |
Family
ID=26525532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5503479A Expired - Fee Related JP2618597B2 (ja) | 1991-08-09 | 1992-08-06 | 新規なテトラペプチド誘導体 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (2) | EP0934950B1 (ja) |
| JP (1) | JP2618597B2 (ja) |
| KR (2) | KR0185440B1 (ja) |
| AT (2) | ATE190983T1 (ja) |
| AU (2) | AU662551B2 (ja) |
| CA (1) | CA2115355C (ja) |
| DE (2) | DE69232552T2 (ja) |
| DK (2) | DK0598129T3 (ja) |
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| SG (1) | SG87056A1 (ja) |
| WO (1) | WO1993003054A1 (ja) |
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| KR100286242B1 (ko) * | 1992-05-20 | 2001-04-16 | 스타르크, 카르크 | 돌라스타틴 유도체 |
| JPH08504415A (ja) * | 1992-12-16 | 1996-05-14 | ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト | 新規のペプチド、該ペプチドの製造及び使用 |
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| WO1996033212A1 (fr) * | 1995-04-21 | 1996-10-24 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Nouveaux derives peptidiques |
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| US20010009901A1 (en) | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US5741892A (en) * | 1996-07-30 | 1998-04-21 | Basf Aktiengesellschaft | Pentapeptides as antitumor agents |
| US5939527A (en) * | 1996-07-30 | 1999-08-17 | Basf Aktiengesellschaft | Tetrapeptides as antitumor agents |
| US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
| US6103698A (en) | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| US6143721A (en) | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| ATE293638T1 (de) * | 1997-09-24 | 2005-05-15 | Univ Arizona | Synthetische antineoplastische wirkstoffe abgeleitet von dolastatin 15 sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US6686445B1 (en) | 1997-09-24 | 2004-02-03 | Arizona Board Of Regents, Acting For And On Behalf Of Arizona State University | Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same |
| US6015790A (en) * | 1997-10-06 | 2000-01-18 | Basf Aktiengesellschaft | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6323315B1 (en) * | 1999-09-10 | 2001-11-27 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin peptides |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| AU1730701A (en) * | 1999-12-07 | 2001-06-18 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | Rheumatism remedy containing tetrapeptide derivative as active ingredient |
| US7256257B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-08-14 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| US6884869B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| KR20010079252A (ko) * | 2001-06-27 | 2001-08-22 | 홍진의 | 주름형 드럼을 갖는 드럼 필터 |
| EP1428530B1 (en) * | 2001-09-20 | 2008-08-20 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Tetrapeptide derivative crystals |
| WO2004010957A2 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Seattle Genetics, Inc. | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
| BR122018071808B8 (pt) | 2003-11-06 | 2020-06-30 | Seattle Genetics Inc | conjugado |
| ES2715776T3 (es) * | 2004-11-12 | 2019-06-06 | Seattle Genetics Inc | Auristatinas que tienen una unidad de ácido aminobenzoico en el extremo N |
| US7772177B2 (en) | 2005-05-18 | 2010-08-10 | Aegera Therapeutics, Inc. | BIR domain binding compounds |
| US8343928B2 (en) | 2005-07-07 | 2013-01-01 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain replacements at the C-terminus |
| WO2007008848A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus |
| US7750116B1 (en) * | 2006-02-18 | 2010-07-06 | Seattle Genetics, Inc. | Antibody drug conjugate metabolites |
| MY159563A (en) | 2006-05-16 | 2017-01-13 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| WO2009012256A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Genentech, Inc. | Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| ES2381788T3 (es) | 2007-07-16 | 2012-05-31 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-CD79b e inmunoconjugados y métodos de uso |
| US20090035848A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-05 | Robert Hickey | Moving bed biofilm reactor (mbbr) system for conversion of syngas components to liquid products |
| IL287292B (en) | 2008-01-31 | 2022-09-01 | Genentech Inc | and fusion antibody-drug-cd79b engineered antibodies cysteine- |
| PL2842575T3 (pl) | 2008-03-18 | 2018-02-28 | Seattle Genetics, Inc. | Koniugaty aurystatyny lek łącznik |
| RU2567544C2 (ru) | 2010-02-12 | 2015-11-10 | Фармасайенс Инк. | Bir домен iap связывающие соединения |
| US8828401B2 (en) | 2011-11-17 | 2014-09-09 | Pfizer Inc. | Cytotoxic peptides and antibody drug conjugates thereof |
| EP2889287B1 (en) * | 2012-09-20 | 2016-08-31 | Celltrion, Inc. | Dolastatin-10 derivative, method of producing same and anticancer drug composition containing same |
| AU2012395148B2 (en) | 2012-11-24 | 2016-10-27 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
| PL3082877T3 (pl) | 2013-12-17 | 2020-02-28 | Novartis Ag | Cytotoksyczne peptydy i ich koniugaty |
| WO2015127685A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Charged linkers and their uses for conjugation |
| WO2015183978A1 (en) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Agensys, Inc. | Derivatives of dolaproine-dolaisoleuine peptides |
| MX2016016515A (es) | 2014-06-13 | 2017-04-27 | Novartis Ag | Derivados de auristatina y conjugados de los mismos. |
| EP3689910A3 (en) | 2014-09-23 | 2020-12-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method of using anti-cd79b immunoconjugates |
| CA2991973C (en) | 2015-07-12 | 2021-12-07 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| JP6928354B2 (ja) | 2015-07-24 | 2021-09-01 | ペティット，ジョージ，ロバート | クインスタチン化合物 |
| WO2017058808A1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Sirenas Llc | Anti-cancer compounds and conjugates thereof |
| WO2017170637A1 (ja) * | 2016-03-29 | 2017-10-05 | 東レ株式会社 | ペプチド誘導体及びその用途 |
| KR102459469B1 (ko) | 2016-11-14 | 2022-10-26 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
| US20230000995A1 (en) * | 2019-10-28 | 2023-01-05 | Ariel Scientific Innovations Ltd. | Dolastatin 10 analog |
| AU2022338463A1 (en) | 2021-09-03 | 2024-03-21 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention |
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|---|---|---|---|---|
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| US4978744A (en) * | 1989-01-27 | 1990-12-18 | Arizona Board Of Regents | Synthesis of dolastatin 10 |
| US6034065A (en) * | 1992-12-03 | 2000-03-07 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide phenethylamides of dolastatin 10 |
| US5635483A (en) * | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
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