PT91530A - Processo para a preparacaom de peptideos inibidores da protease do hiv uteis para o tratamento da sida - Google Patents

Description

0 presente inventa rsfsrs-ss a compostos qus inibam a próteses codificada peio yirus da imunodeficiência humana (HIV) ou a seus sais farmacfuticaíiisnie aceitáveis e qus são importantes na prevenção da infecçlo pelo H1VS tratamento da infecção pelo HíV s no tratamento do resultante síndroma da imuno deficiência adquirida <SIDA>„ Relacionasse também com composiçSes farmacêuticas qus contêm os compostos s com um método de utilização dos presentes compostos e de outros agentes para o tratamento da SIDA, [0 ÍNT05 DQ In

Um rstrovirus designado virus da imunodefíciência humana (HíV) é o agente etiológico da doença complisKB. qus inclui uma destruição progressiva do sistema imunitário «síndroma da imuno deficiência adquiridas SIDA) e dsgsnerescSncia do sistema nervoso central perifèrica«Este virus foi anteriarments conhecido como LAv, HTLV-IIIj ou ABV, Um facto comum tía replicação do retrovirus é d processamento de pós-translação extensiva de ooliproteinas precursoras por uma protease codificada viralmente a fim de gerar proteínas virais maduras requeridas para a reunião e função virai, A interrupção deste processamento parece evitar a produção de virus normalmente infecciosos» Por exemplo, Crawfords S= et al , 5 J, Virol« ? 53=, 899 5 Í985;i demonstrou que mutaçSes ds eliminação genéticas da protease no virus da leucemia murina que evitam o processamento de proteínas estruturais precursoras resultam em partículas virais não-infecciosas, Proteínas estruturais não processadas foram também observadas em clones cie estirpes de HlV não infecciosas isoladas a partir de doentes humanos. Estes resultados sugerem que a inibição da protease do HIv representa um método viável para o tratamento da SIDA ou para a prevenção da infseção pelo HIV= ί

A sequência de nucieótidos de HIV indica a presença de lã gene ooi num grelha de leitura aberta ERatrier* L. et al = = Naiurs* 513, 277(1985)1= A homologis da sequência de amino ácidos proporciona evidência ds que a sequência pol codifica transerip-tase reversa3 uma ©ndonuclease e uma protease HIV ETohj, H= et ai; ,, EPIBO J, Í2Ò7U985)? Powers !1 = D = et al. Science* 231., 1567-<198é)p PearI, L«H« et ajL· Nsture 329= 351(1987)3=, Os requerentes demonstraram que os compostos deste invento sSo inibidorss da protease do Ηϊν=

DESCR I são......BREVE DO INVENTO

Compostos com a fórmula Σ* tal como sSo aqui definidos* sSd apresentados» Estas compostos slo úteis na inibição da protease do HIV,, na prevenção da infecçlo pelo HIV* no tratamento da infseção pelo HIV e no tratamento da SIDA* quer sob a forma tís compostos., sais farmacêuticamente aceitáveis, ingredientes para composição farmacêutica* com ou sem combinação coo· outros agentes anti-ví rais= imunomoduladores, antibióticos ou vacinas,, Sao também apresentados métodos para o tratamento da SIDA e métodos para evitar ou tratar a infecçãc? pelo HIV =

Disslgnaclo A j. a Arg Cal CCha) Cis Sli Hxb I !e Leu Lis Lst

Designação Nls Nva Orn F Fs Pro 3a r Ser Sta Tr Trp Tir Vai

ABREVIATURAS fiffiíns Acido/Rssídua D--· ou L-alanina D- ou L~arginina |3—cic lotexi lalani na D- ou L-cistsina glicina D- ou L-histidins L-isoleucina D- ou L—1-su.cina D- ou L-lisina D- ou L-;netionina L-norlsucina L-norvalina D- ou L-ornitina fenilo D~ ou L~fsnilalanina D- ou L--prolina sa rc os i n a (N-mst i1g1i ci na) D— ou L— se ri-na statinaj ácido í3Ss4S)-4-amino- 3-h i d r o >i x -6 -ene t i 1 he p t an o ic o D- ou L-trscnina D- ou L—fcriptofano fj- ou L-tirosina L--val ina BOC \Bac) Brttpo Protector t · - bu t i I α κ i c a r bon i 1 d BGM Bsr» z 11OX iiiiS t i IG CBZÍCbz) benziionicarbonil Ccarbo·-henzoKi.) DWr 2 P 4~d i n i t r o f sn i I o ΪΡΟΟ isopropDK icarboni1α Crie éter metílico Í0ietoKÍ)5 SKcepto quando ele segue imediatamente uma abreviatura de resíduo de amino ácido e em que ele representa éster metilico* pssiqnaçSq Rsaqsnte GEt etoK'is sKcspto quando ele segue imediatamenie uma abreviatura de resíduo de amino ácido e em que ele representa éster etílico cloreto de t-buti1dimeti1si1i1o HBT(HOBT) Grupo _Activadpr hidrato de i-hidroKibenzotriazoI© Ons sulfcru.Iokx de metano DCCI (DCC) uPPfii

··: boc ) DEAD HCPBA ΪΕΑ TFA reagente BOr

B0P-C1 DSO

DesignacSo EDO

uíciciDheíiilcarbcdilmida difeni1fosforilasids dicarbcnata de di-t-butilo acodicarbOKilato de distilo à.c x o d 3 -cl d ropen a x I ben ;;;:cl c o tristilamina ácida irif1uoroacéticd

Agentes.....d a_ Ac o p 1 amsn t g. besíafluorofosfata de benzotriazol-1 - i 1 ο x ϊ i r i s C d i m s t i I ~ a m i n d > f o s f ó n i o cloreto bisC2-OKO“3~oxa2olidinil) fosfínico oxalato de i\LrV -disuccinimidilo

Reagente clorohidreto de l-etíl-3-(3—dimetilaãíiriDprcpil > — carbadiifiiida DESGRIgag.......DETALHADA DQ 1MVEMT0 E APRESENTAÇÕES.....PREFERIDAS Este invento refere-se á utilisaçlo de Conspostos com a Fórmula Is suas combinações? ou seus sais f armactut icamen te aceitáveisna inibição da profcease do HIV? na prevenção tía infecçâo pelo HIV? no tratamento da infecçSo pelo Hív e no tratamento do resultante síndroma de imuno deficiência adquirida Os compostos com a Fórmula I são definidos como se segues em que A é 0 n I) R"-C- sm que R" έ a> C.j alquilo ou nSo substituído ou substituído com um ou mais ds entre i) slquilop ii 5 hidroxi| iii) carboiíl p iv) halo em que halo ê F? Cl5 Br? ou Ip sxcepto nenhum halo no adjacente ao carbonilop carbono V ) aminop vi) r 1-3 alcoKicarbonilop vii) viii) CL___ alcoKip ~ 7 Λ *7 Λ “UiJNR R™ om que R““ b R“ sao iquais ou diferentes s sSo hitirogénic; „ alquilíj ~ i. ‘*.1 ou 0·=_.~ alcoKialquilo ou reunidos entre si ou directament© para formar um heterociclo com 5-7 membros tal coma pirrolidinilo au. piperidiIo5 ou através de um heieroáiomo seleocionado de entre N5 CL e Ss para formar um heterociclo com é membros com o azoto ao qual estio ligados tais como morfolinxlo* piperasinilop ou M-Cb alquilpiperazinilos i μ ) “·ΝΡ"Έ"" p il >i) —ím~p—R ‘ em que 5

ϊ

R â hidrogénio ou 01-Λ alqaila„ 0 8 0 NR H 5Í If 1;

P S “C~ 5 “U— ? —tí“ ? —U— 3 S Π

Q R* é Hr, Cim- alquilo*, u., s1cqkí= ou NR'"R'"! ϋ kí) C_ _ cicloalquilo ou C, arilo? ;;ix) nstorociclo com 5 ou. & msmfaros5 nSo substituído ou substituído com -OH, WH·, ou 0.ξ_„ alquilcu ou xixi) arilo tís 6-10 átomos de carbono, ou nSo

substituído OU substituído CQffl Uns DU ®âXS d-S entre (a) ha1o„ íb) hidrOHi ,, <c) C.,^ alcoKi5 (d) alquilo,

Ce) "NRos em que R é definido anteriorments, 0 Π

Cf) -COR3 0 ss

Cg) -CNR,, <h> -so9nr7, Ci) —UH^WR^ 3 sl * t

S ·,*· i‘ V 0 ii < j) -N-C-R5 ou í

R (k) -N~S0oR?

I

R kív) -••CSiR''"! (R”') _^ s b) arilo coíii 6-iô átomos da carbonc, ou não substituído ou substituído coo um ou mais de en tre i) alquilo* ii) alcoxiy iii) hidroxi, ou iv) halos v) @ Is vi) -COR, .-¾ ll vii) -CWR75 viii) -SO^NR.-j 5 ix) -CHJsffU, .cL X) —NRCORs au xi) -MRSO^Rg c) bsterociclo com 5 ou 6 membros tal coevo é definido a seguirs 1 1 2) R"-S0o-s excsotuando a facto da R* não ser arilo*

Sfn qus 3) F^-N-SOy 1 R’“ é H ou C^- alquilo ou reunidas juntaoenie css R7 ou d i rec tamsn te para formar um hetsrocicla com 5-7 membros tal como pirrolidiniio ou piperidinilos ou através de um heteroátoma selsccionado de entre N„ 0 e 3== para formar um hstsrocielo com è membros com o azoto ao qual ales estão ligados tais como morfolinilo* piperazinilo5 ou N-C.,^ alquil-piperasinilos 0 4) i 11 r1_N-C-; k* 0

i 11 5) R1—S—C—; 6) (r1-^ em que q é 1 ou 2

ei» que Z é Qs b? ou HH? e

Q ri' è indepsrmsn temente 1) hidrogéniog l-R11 ; 2). [Rlf n 3) ~0R_ em que K é 5-L ou Ci_á alquilo 4) “NR2, 5) c, „ 1 —4 slquileno-Ri";; 1 Ci em que n ê 0—5 e ft'" " é independentemente a) Hidrogénio^ b) hidroKis ou e) U, ^ alquilos; a) hidrogénio, b) ârilas nSo substituído ou substituído coa ura mais de entre i) ha lo s ii) hidroxi 5 iii) -NH,, “NO,, “WHR5 ou -NR,, em que R é iv) H, ou alquilo, C, alquilo. V) C1__ alcoxí 5 vi) -CDDR, G vii) -CNR,? viii 5 -CH^NR,, 0 :£ ix) “CH^NHCR, X ) CN, KÍ> CF33 0 2! Kii.} -NHCR n X 1 Í1 ) arilo alcoxi. xiv) arila. s¥ ) -NRSO,R, xvi / -0P < 0) < DR )sm oue R é H ou X .i X arilo, ou 0 = : xvii) “0~C“Cí_^ alquila substituído com urn ou

rnais de affiina ou de asina quaternária;! heteraciclo com 5 ou 6 membros incluindo até 3 beteroáíomQs seleccionados de entre 0;, e S,, tal conto ifiiitíscolilDç tiaeolilOp furilo5 Dxazolilog piperidilOj tiadiacolilo» piperacinilo, pirídilo. ou pira2irtilos podendo qualquer um dos heterociclos ser nlo substituído ou substituido com um ou mais de entre i ) Hat 1 o 5 ii) hidroxi 5 i i i) --NHR,, -NR?„ iv) slquilOj v) C1 __r alcoxip vi) •COOR 3 0 5 vil) -CNROJ v í i 1) '-CH„NR^S jL. .£~ 0 :: ix) "NHCR5 X } -CNS - x i 5 CF,.f xii) -NHSO^R, a. xiii) -OPCDHOR ) siu nus R á H ou X 2 · x sri.Io5. ou 0 H ; X \f } -0--C--C.,_â alquilo substituído com uma ou mais de amina ou de assina quaternériaq d) C,. -6 ’-··-!· ·~·ι·~,a alqueniíOy não substituído QU substituído com um ou mais da entre i) hidroxi

ii> u_mA alquilos

iii) -NH.,, ~NHR5 -NRos NH Π iv) -NHCH,

NH í? v) -NH-C-NH2, vi) -COOH ,

O ·! vil) -COR? viii) -SR, ou ariltio ix) “SO^NHR, x> slquil sulfonil assino QU aril sulfon.il assino, ::i) “CONHRj 0 si .1 i ) -NHCR,

Miii) “0R„ xiv) arila alcoxi au5 kv) arilos C~.__._j cicloalquilo nlo substituído ou substituído com ui?, ou raais ds sntrs x) hidroííi, ii) 01__Δ alquilo, iii) -nh2, -NHR, -NHR,,,

NH u iv) -NH—CHs ΝΗ

II

ν) -NH-C-NH?J

vi) —CQQH 5 O

U vii) -C-QR, vi.il) -SR 5 ÍK> -SO„NH_.,

sL sL k) aiquil sulfonilamino ou aril sulfonilamina5 κ i) -CONHR 5 ou 0 li xii) -NHCRj um anel carbociclico com 5 a 7 membros ou um anel carbociclico biciclico com 7 a 1® membros que é ou saturado ou nlo saturado* tal como ciclapentanoP ciclohe«ano5 indano5 norbornanci» ou naítaneno* sendo o anel carbociclico não substituído ou substituída ca® um ou roais de entre i.) ha 1 o ii) -0Ra em aue R é H ou C. „ 1--¾ aiquiíos 0 55 iii) -COR, u V. iv) -~CNR.-,5

v) -CH,NR?S vi) “-SO„NR^ ou ~S<0)w R em que y é i ou 2, vii) ο viii) -NHCR ,

ix> C.,__n alquilo, x) "f βπ i I d 3 xi) --CF^j du R I >iii) ~W-SQ„R § g) bsnzafurilop intíolilaj ssabiciclo ciclcalquilos ou bsnsopiperidinilop 0 ii ou R4* é -OH ou -MHR1·^ em que R1'"5 é ~H? -CH, -C., _Λ alquile "•COOR« s? H é 1 C-^-? cicloalquilo ou nao substituído ou substituído oom um ou maio de sntrs ã) C4_A alquilo, b) hidroxi, c) -NR^? d) -COOR,

e) CONHR f) -NHSO^R, 0 •5 g) -MHCR5 h) arilo? i) arilo substituído coei u„ alquilo, i —s j) hsterociclo? ou k) hsterociclo substituído com C4_fl alquilo? 2) fenílo OU não substituído OU substituído COO U.Ti OU ffiais ds entre a) hidroKij Β ) -0R j c) -NHR·1'3, d) -COORj 0 li s> -CNR^3 qu 0

Tt f) -NHCR| 3) heterocielo com 5 a 7 membros tal como imidasolilo5 tiaEQlilOs furilOg owasoIilo= piperitiilo;: piperazinilo, ρiridi1d = ou pirasinilOj podendo qualquer um destes heterociclos ser nSo substituído ou substituído com um ou mais de entre i> ha 1 o 5 ii) hidroKi iii) NR,S ou iv) ϋ1“4 alquilai! X\I/C\ \

CH

H I

OH NHR13 \r«/' "CH' NHR1

R* i CH \

O £íp que K' s K ,13 sId definidos antsriormentep K é 0, S5 du NH, e 1) OH, 2) NH?, 3) OR, 4) NHR 5 a é5 irídependentemente, ausente, ou

-NH Z R' Õ à 1) i ã YR" ' em Y é R1* é qusi 0 ou a) NH, e Hg b) alquilo, não substituído ou i

substituído com uín ou mais cs entre i) ~nr22, ii > “OR5 iii) -ΝΗ50ο0^_λ alquilo5 iv) '"•WHSOí-j arilo, ou -MH80 Cdialquilaminoarilo)9 V) “CH^OR, jt!. vi > C.,_„ alquila. 0 ff vii) -COR, 0 viii) -CHnnf ·£* ix)

-NH

) N \

CN 0 ll X) -NHCR, xi) -nso2ch3, V^OH xii) -NH^^xO ph’ U xiii) u em que Αθ é iv) —NR^' 'R~w em qua H“u s sSo iguais ou diferentes e são Cii_f_ alquilo reunidos entre si directemente para formar um

hsterociclo com Ό·~/ membros, kv) arilo¥ kví) —CHO ?

Kvii) —OP(0) (OR >„ em que R é H ou arilo,, ou X £ ' X 0 Π

Kviii) --0--C-C. „ alquilo substituído com u;na ou i -¾ mais tíe amina ou de amina quaternárias c) -(CH„CH?0)pCHT ou - <CH^CH^O) _H;; 2) 3) i .-a -NÍFT')7, -NR^R"" em que e Ri,"f sSo tal como foram anteriormsnte definidos, ou

Rl7' 4)

-Rl7 em que5 r. 1 4 Y3 R“ ? s n siáo tal como foram definidos anteriormsntss s R'w é a) hidrogénios b) arilo não substituído ou substituído com um ou mais ds entre i) halo5 ii> ~0R5 em que R i H du alquilo,, 0 n iii) “COR,

•V ν 0 í iv) -€NR2? V) -CH^NR^, vi) -SQ^NR,, vii) -NR22? 0 H viix) “NHCR, ix) aiquilop X ) fenilo, XX) ~cf35 R i XÍÍ > l -N-SO^R, .-i. xixi) ^ alqui!--NR„5 X i V ) -0P(0) (0R>;)^ em que R,. ê H ou Λ ' .¾ arilo* ou 0 :: XV) “O-C-C.; __Λ alquilo substituído com uma ou mais ds sminas ou tís assinas quaternárias% c) hsterociclo? não substituído ou substituído com um ou maia de entre i) halo. ii) ~0R? em que R é Hs Ci_s alquilo,, ou C1m#} alqueniiOj 0 15 iii 5 “COR 5 ο iv) “CWR^, V) é. · vi) -SO^NR,, vi i) .d ' Q 51 viii) -MHCRs ix ) 0.{_Λ alquilo. x) fenilo 3 xi) -cf3? R 5 xii) 5 —N—SD„R3 u ‘ x i i i) fenil alquilo, 0 xiv) •“OCR „ XV ) “0P(0) <0R.. )0 em que R.; é H ou arilo, ou Λ aC. .···. 0 55 xvi) ~0”C—C., _A alquilo substituído com uma ou msís de aminas ou de aminas quaternàriass d) Um anel carbocíclico coai 5a/ membros ou carbociclico biciclico com 7 a i@ membros que é ou saturado ou nSo saturado, tal como ciclopentano, ciclohexano, indano, norborna.no ou naftaleno, senda o anel csrbaciciico nla substituído ou substituído com um ou mais de entre i) halo3 ii) -OH, em aue K ê H- ou C.: alauila, l— * 0 3Í iii) “COR, 0 iv) -cmn, JL. v) -CH^NR^s vi) -SO^NR^g vii > -nr2, 0 :s viii) -NHCR, XX } alquilo. X) fenilcjg XX) -cf3, R 5 xii) 5 -n-sd7r9 xiii) -DP(0)COR em que R é H ou x r X arilOg ou 0 li xiv) -·0—C—C4alquila substituído com uma ou mais das astinas ou amimas quatarnárias % ou sais faf'05ac@uticaffianta acoitáveis*

Nos compostos do presente invento, os componentes As Ss B e J etc. podem ter centros assimétricos e podem ocorrer como rsesmatosg misturas racémicas s como diastarsómeras individuais, estando todas as formas isomériess incluídas no srssante invento* i t

Quando qualquer variável (por exemplo arilo, heteroci--· cio,, HK% H' ir% r'

R 10

R 11 .12 .14 Λ\ R14, Rí7,

A Y, Z= stcJ ocorre mais do que uma ves em qualquer consti tuinte ou na fórmula I3 a sua definição em cada ocorrência depende da sua definição em cada uma das outras ocorrências= Combinações de subsfcituintss s/ou variáveis são apenas psrmissi-veis se essas combinações resultarem em compostos estáveis,.

Tal como é aqui usada excsqtuando quando notados a expressão 5,alquilon pretende incluir grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados tanto de cadeia linear como de cadeia ramificada tendo um número especificado de átomos de carbono (fie é metUa, Et é atilo,, Pr è propilcs, 8u é bufcilo)s "alcoxi" representa um grupo alquilo com um número indicado de átomos tíe carbono ligados através de uma ponte de oxigénios ”csrboxin é -COOHp e “cícloalquilo" pretende incluir grupos tíe anel saturado, tais como cieloprooilo, eiclobutilo, ciclopeniilo, ciclohsxila (Cih) s cicloheptiloi "alquenilo" pretende incluir cadeias de hidracarbcnsto com configuração quer linear quer ramificada s uma ou rnais ligações não saturada(s) carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longa da cadeia, tais como eisnilo, propenilo, butenilo, penteniio, etc» "Halo” , tal como ê aqui usado,, significa fluoro, cloro» bromo e iodo; e "contrailo” é usado para representar uma espécie pequena» simples, carregada negativamenta,, tal como cloreto, brometo, Hidróxido, acetato, trifluorosceiaio, psrclorato, nitrato, bensoato, malaato, iartra-ta, hemitartrato, sultonato de ber«seno, ato»

Tal como é aqui usada, com as eKcepçSes que forem indicadas, “ariIoSi pretende significar fenilo CF) ou naftilo,, i!Carbociclico51 pretende significar qualquer anel de carbono com 5 a 7 membros estável ou anel de carbono hiciclico com 7a 1©

X membros, podendo qualquer um deles ser saturado ou parcialmente nio saturado« A expressão heterociclo, tal como è aqui usada excep-tuanao quando for referido de im modo difsrente3 rsoresenta um anel mono- ou bicíclico com 5 a 7 membros ou um anel hetsroclc11-co bicíclico com 7 a 10 membros que é ou saturada ou nSo saturada:; b que consiste em átomos tís carbono e em um a trfs heteroáto-mos seieccionados de entre o grupo que consiste em N,= 0 s S=. e em que os átomos de azoto, carbono ou enxofre podem ser oxidados facultativamente? e a heteroátomo azoto pode facultativaroente ser quaterni zado, e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um dos ansis heterocíc1icos atrás definidos é fundido com u® anel de henzeno» 0 anel heterociclícd pode ser ligado a qualquer hstsroátomo ou átomo de carbono o que resulta na criação de uma estrutura estável» Exemplos dessas elementos heterocícli-cos incluem piperidinilo, piperazinilos 2-oxopiperazinilo, 2"oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4--piperidonilQ3 pirrolidinílo3 pirazolilo:, pirazolidi-nilo,, imidasol i lo, Imidazolinilo5 imidazol idini lo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, indsnilo, iscxacolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilc, tiazolitíinilo, isatlazclilO:; quinuclidinilo? isotiazolidinilo, iodolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazo-Iilo3 bsnzQpiranilo, benzotiazol1lo, bencoxacoliloj furilo= tetrahidrofuriloj tetrabiaropiranilo, tienilo, foenzotisnilo3 sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfoiinilo, e oxadia-zulila.

Uma apresentação dos compostos do presente invento inclui os compostos com a Fórmula I em que B está indepsndsntemente presente duas vezes e Z é 0. Nesta apresentação, ê preferível que ã seja NH0 e Q seja \

Uma segunda apresentação dos compostos do presente invento consiste nos compostos com a Formula 1 em qua B está presente uma vez e Z é 0» Nesta apresentaçios é preferível que Q se j a

H

\I/CH \;

OH P Iw

c ^ I OH encontrs

Uma terceira apresentação dos compostos do presente inventa inclui os compostos com a fórmula í em qus se ausente» Nesta apresentação, é preferível qus 0 ssja Η

R I'CH

X

OH

W

OU

H

C ^IOH

Uma quarta aprosontaçSo dos compostos do prssents invento inclui os compostos com a Fórffiula I sa qus B á

Uma quinta apresentação dos compostos do presente invento inclui os compostos com a fórmula 1 sm que B s \

χΧ

s Β se encontra ausente ou presente uma vsz=

Uma sesta apresentação dos compostos do presente invento inclui os compostos com a Fármula I sm que 8 s OH R9

-NH NHa R9

-NH R9

O

O estando B ausente ou presente uma vs?j s

J é -NH

uma sétima apresentação dos compostos do prassnis invento inclui os compostos com a Fórmula I em qus A é Q R--0-- ou R-S0o- com a condiçSo de κΛ nSo ser arilo quando ligado a S|; B é R9 NHj

-NH

-NH R9

O

R9 O 8 encontra-se ausente ou presente uma vez g e

J ✓ e

NH

R17 · -* n

'<·<- \

Μ' -(i s i-dimetiletilaminocarbonil)-b(S)-amino-4-(y>-hidroni-é-fεπί 1 -2 CR) - < f sni 1 meti 1 > he>;anoi 1 -1suci I~f sni Ia 1 ani 1 amid-a ij

N'~(2 Ξ-dimsti1propanoi1)-5(8)-amino-4(S)-hidroKi-ò-feni1-2(R5-C-f sn i 1 me t i 1) he >; an o i 1 -1 suc i 1 - f an í 1 a 1 an i 1 a m 1 d a s Cs

N‘-{ζ-iisnGÍ1)~S < S)-sffiinQ—4(S)—hidrasi-à-feniI—2(H)~<feniImatiI)-hs-xanoi 1-lsue i Γ-feni Islani lamidap Dg

Im' — <'ss3“"dÍ!nstiIbutânoi 1 )-5íS)--amino~4<b’)-hidroKÍ-6—fsni i-2(R>~-< f-eniljnetl thsxanoil--Ieucil-fsnilalanilaniidap Es

Ν'~ < 3-fen i1propanoi1)-3 < S >-amina~4 < a)-hidroxi-6-fsn11-2ÍK)-(fani-imstil/hexanoil-Isucil-fenilslanilamida*

Outras compostos preferidos do presente inventa incluem compostos F? B, H5 © d¥ como ss segues Fs OH /Ph

HOOC

O M-bsn 2il~N'“C succinoi 1 >-&{ b'>-a<nifio--4 C S)-hid roKÍ-6-fen i 1-2 (R) ·-- (f e- nilmstil>hexanoil isolsucil amidag 6s

HOOC M~ í 2 <R) -hidrox1-1(8) -indaniI) -~N1 -Csuccinoi 1) -o (S) -amino-4 (tí) --Ήχΰ·--r o k i - è- f sn i 1 ·“ 2 (R) - C f en i I me t i ! ) - he x an am i d a s

Hg

IM~ {2 í R) -hidroxi—í CS)~iridaní I >—N' - (matanessal f onil >-5(S)-amino-4 ( — 8)“hidroxi-ó-fsni1-2(R)-Cfenilmeti1)hexanamidag Js

Μ(2 í R) - h i d r o x i - i í S) - i n d an i 1> -N' - í 5~ο x o-2 (S) -1 s t ra h i d r o f u r an i 1 c a -rboni I) -5 í S> ~amino-4 (S)-hidroxi-6-feni I-2 í R) — í f-eni Imet i I) hexanain-ida:. ou sou sal farmac®uiicatnsnta aceitável»

Outros compostos preferidos incluem os que se seguems N' -·· (2 3 2~d imsti 1 propanoi 1>-5 < S > -amino-4 < S) -hidrox i-ò-feniI -2 (R > -(fenilmetil>~-hexanoil- Lsu-Fe-amida» M'-C1si-dimetiletilaminocarbonil}-5<S>~amino-4íS)-hidrQxi-2ÍR>~f™ eniImstiI-hexanoiI-Leucil-Feni1-alani1-amida» N' - C 3-f eni 1 propanoi 1) --5 í S) -amino) -4 í S) -hidroxi-é-f eni 1-2 (R) -- ( f anil meti 1 >-hexanoii~LsuciI-Feni1-alani1-amidas W' -succ inoi 1 -5 (S) --amino-4 (S) -hid rox i-ò-f eni 1 -2 (R) - C f en i 1 me ti 1) he-xanoil-N-(fenilmetil)-lle-amida5 ff-(2 CR) -hidroxi~l CS) -irsdani 1) -N' -(4-t—huti Idimstilsi liloxifautano-)--5(8>-âí?sino-4CS)-hidroxi-ò-f eni1-2CR}~ (fenilmetil) hexanamida» 7--

Μ~ < 2 ί R) -hidrox i—1 < S) -indan i 1) —N' -- (mstansssul f on i 1) -’o CS) —airtino—4 í --Sl-hitiroxi-ó-feniI-2<R)-C fenilmstil >hsxanamida , M-<2<R)”hidroxi—1. (Sl-indaní1 >-M' -í4“hidrGxibutano>~5CS>~amina~4í-8>-hidroxi~é-feni l-2CR}-f eni liiísti l-hexanamida, H~ C 2 < R) -hld roK i-1 í S) -indan i 1) ~N' ~~L 2- (2~L 2-me tox is tox i 1 s tox i) s toxicar bonii j--5(S)-smino—2<R)-ben2Íl--4íS)—hidroKÍ—6—fenilheKanamida? N* — (meianessulfoniI>-5 < S >-amino-4í 3 >-nidrox i-ó-fsniI-2(R)~(fsni1-fiietil )hSKanoii-N-i;2u3-dihidrDxiprDpil j-val amida, ou seus sais farmacfufcicamsnts aceitáveis» 0 sal ou sais farmacfuticamente aceitável (aceitáveis) dos compostos com a Fórmula I (sob a forma de produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo) incluem os sais nao tóxicos convencionais ou os saís ds amónio quaternário destes compostos, que sâo formados, por exemplo, a partir de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos» Exemplos desses sais de adição da ácido incluem acetato, adi pato, alginato, aspartato, benzoato, benze-nassulfonafco5 bissulfato, butirato, citrato, canfaraio, caníor™ sulfonato, c ic1opentanepropiooato, digluconato, sulfato de dodsciia» sulfonsio de etana, fumarata, glucahsptanoato, glicero-fosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, ciorohidreto, brofiíohidreta, iodohidreta, sulfanato ds 2~iiidroxietano3 lactato, malesto, metanessulfonato, 2-naftalenessulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pscfcinato» persulfato, propioriato de 3-fenilo, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, s undecanoato» Gs sais básicos incluem sais de amónio, sais de metal alcalino tais como sais de sódio e de potássio, sais ds metal terroso alcalino tal como sais ds cálcio s de magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais ds -v. .· ácidos diciclGhsKilaffiinaj N~mstil~-D~qlucsffiina» e sais com amino tais como arginina5 lisinaj stc« Acontece também que os grupos contendo acato básico podem ser quaternarizados com agentes tais como ha1etos de alquilo inferior? tais como cleretos5 brometos a iodetos ds metilo» etiIo5 propilo s buiiloq sulfatos tíe dialquilo tais como dimetiIo5 distilo» dibutilos e sulfatos tíe diamilo» hsletos de cadeia longa tais como cloretos» brometos s iodetos de dscilOj lauriio5 miristilo s sstsarilo5 haletos ds aralquilo tais como brometos ds bsncilo s ds fenetilo e outros»

Os ínibidores da protease do Hlv cdiií a Fórmula I podem ser preparados tíe acordo com processos bem conhecidos para a preparação ds análogos ds peptido a partir dos seus amino ácidos constituintes ou dos seus análogos»

Em geral9 uma vez feito o substituints B» o resto da síntese segue o principio e a pratica da formação da ligação amida pelos métodos ds acoplamento da síntese de peptidos de fase solução ou de fase sói ido»A adição e remoção de um ou mais grupos prctectares constituem também uma ptática típica»

As estruturas e as abreviaturas para os componentes G das inibidores tío presente invento inclusiíis -9

um isostero dipsntido hidroxistilsno preparado5 por exemplo* por meio de uma lactona intermediária de acordo com Evans? B«E« et al 3 r. OrgChenu 5Θ* 4615(1985) ou Kemqf* 0.4= J= Org» Chsm» 51, 3921(1980)= Vias sintéticas para isosteres de ligação peptidica semelhante5 tais como

Cal[ CHCOH)CH2]Val, rápidamente 0 encontram-se disponíveis* intermediário *

BOC-CalCCHtOH)CH,,jVai-QH lacfcona é obtida a partir de intermediários preparados usando métodos descritos por P» Buhlmayer st ai , no Requerimento da Patente Europeia No= 184=55®-A2„ Outras vias sintéticas para isasteres de ligaçSo peptitíica de earaetaristicas semelhantes sSo descritos nos que se seguems a» Sselke et al, in Pestides« Structure and

Function - . Prpceedinqs of... the Eiqht.....American

Peρtido 8'ymo(ed* V»J» Hruby and D.H = Rich>pp* 579-82=; Piercs Chemical Co=;i Rockford, ILp b== Dnt Pais |t sl in European Patsnt Appln= 17348Í-A2p

Ca A.H» Fr ay et al, Jc Orq. Chem-, 514828-4833 Í198Ò)ρ s d» Ma Szslks st ajb PCI In ta Appl« WO 84 o35044s

Estruturas s abreviaturas para outros componentes G dos inibidorss do presente invento incluems

ssntío tíUC—f-iUHPA—Ufc. t. ala.., Ja Med» Chem» * preparado pelo método descrita por Boger et 28;! 1779-179Θ (1985);;

Η Statine (Sta) sendo BuC-Sia-Ubi preparado de acordo com o processo descrito por Rich et al=s Qrg» Chetn», 43, 3624 (1978)?

senda BOC—AHPRA—OEt preparada tal coma foi descrita par Kich et a.I=:5 J» Org» Cheai»» 23? 27-33 i 198®)s

senda BOC-AmStaíCBZ) preparado tal coma é indicado no Esquema que se seque 5 s sendo BOC-AmACHPAíCBZ )-0H preparado tal cosío é ilustrado no Esquema substituindo BOC-Sta-OEt por BOC—ACHPA-OEts

Sintese da 3-amino-3-desoxi-(35, 45)-estatina:

0 CHo-S-Cl (1.1 eq.) -3 II 0 r. t. piridina 1-3 hr. v

Eváp., 35°C v Pump 2-4 dias manipulação aquosa Et0Ac/107o de ácido citrico V (Pré-agitado antes de dissolução do produto crú)

Oleado a partir de EtOAc/Hexano

CDCI3 rendimento superior a 95% pureza superior a 95% (CPD, RMN) <nBu)4N^Í3 Θ 1 eq., 45eC, 18 hr.

V

+ 20% eliminação

Manipulação aquosa 100% de eliminação

CHCl3/EtOHV

Pt02/H2 40 lbs., 4 hr.

BOC-NH

-OEt

A amina é protscçSo da função isolada por sxtracçlo para ácido amina realisa-ss como ss ssguss fraco o

A

+ excesso de reagente CBZ (R predominantemente na posição 3 como indicado) A hidrólise básica dá origem ao ácido livre para incorporação na síntese dos compostos com a Fórmula Ip ou -46- -46-

a 11 e r n a t ivaroente9 este material pode ser preparado tal como é descrito por Jonss et al- em Peptidas* Síructure and____Functipn *

Froceedings of ths Ninth American Pegtids Svmposium (etís* C. 11 = Dsb£rs V» J„ Hruby and K„ D= Kopple) ρρ = 759-62, 1965, Píeres

Chemical Co* , Rockford, IL= s ArroNsmith et. ai., J * Chenu Soc = Chsro. Commun» 755-7 {1986) ; e Raddats st ai.,: Pufolished Eur = Pat* Appl* 161,58B| com métodos eficientes para a preparaçSo do componente B estatina substituída em 2 (tal como

numa forma apropriadamente protegida descrita em Pufcn Eur» Pai = Appln. íS7?409 (com outras referencias pertinentes incluindo D,= Vaber et al,5 Biochenu Soc = Trans„? 12=, 956-959 (1984) e l-L Stsin st ai ,3 Fed. Proc» 45» 869= Afostract No 4151 (1986) =

Entre os acoplamentos usados para formar os compostos deste invento encontrai!»—se os tipicamente realizados pelo método da earhotíiimitía com reagentes tais como diciclohsxilcarbodiimids, ou N-stilc, tr-C3~dimetilamxnopropí1) carbodiimida* Outros métodos para a formação da ligação bmida ou peptido incluem, mas nSo ss limitam a vias sintéticas por meio de um cloreto ácido, acida, anidrido misturado ou éster activstíQ= Tipicamente, sao realizados acoplamentos de amida em fase de solução com ou sem fragmentos de peptido* mas pode-se utilizar al ternativansente a síntese de fase sólida por meio das técnicas clássicas de Nsrri-field. h selecção de grupos protestares é» em parte» ditada par condiçSes da acoplamento particulares» e em parta pelos componentes asino ácido e peptido envolvidos na rsacção» Os grupos protestares de amino utilizados habitualmenta incluem os que são bem conhecidos nesta tècnica? por exemplo·, substituintes protectorss de urstano tais como benziloxicarbonilo (carbobenzo··· xi)? p--meioxiearbohenzoxi » p—ni trocarbobenzoxi ? t-buti loxicarbo-nilo» ate» é preferido utilizar t-butilaxicarbonilo <BOC) para a protscçlo do grupo «-amino* em parte devido ao grupo prot.ee tor BOC ser rápidamente removido por ácidos reiativamenfce suaves tais como ácido trifluoroacético <TFA>5 ou cloreto de hidrogénio em acetato de etilo» Por meia destes processas a grupa A pode ser adicionado a compostos B-B-B-d desprotegidos com a Fórmula I» 0 grupo OH de Tr e Ser pode ser protegida pelo grupo Bzl (benziIo) e o grupo fe-amino de Lis pode ser protegido pelo grupo IPOC ou pelo grupo 2-clarabenziloxicarbanilo (2--C1-CBZ)» 0 tratamento com HF ou hidrogenação catalítica são utilizados tipicamente por remoção de 1PQC ou 2-C1-CBZ» é apresentado a seguir um esquema para a preparação ds compostos com a fórmula I» 0 Exempla 1 ilustra espscificamente a aplicação do esquema (I) que se segue a compostos específicos»

BocNH v /CHO (CHs)aSiCH2M3Cl

BocNH \ ,/\X 1) ÍCPBA -ΒΓ

Baee

OH BocNH

s1CCH3)3 15 — . Et ,0 2) (BOC)2° 2) malonato de dietiletóxido de sódio

BocNH

1) LIOK

\£V 2) Âcidò cítrico BocNH .T.

QUADRO I

— PhCH2- PhCH2- PhCH2- PhCH2- PhCH2-

-H — (CH2

-ch2 -0(CH2)2Ph

PhCH2-

PhCH2- -(CH2)2OCH3

PhCH2- -ch2^(J n SN—/

ch2- -CH2Ph ch3(ch2)3- -ch2ph

PhCH20 ’“CH2- -CH2Ph

R\_

PhCH2OCH2- -ch2ch=ch -CH2Ph

CH-j I ó PhCH2OCH-

<ch3)2chch2-

PhCH2- (CH3)2CH-

I

-CH2CH(CH3)2 çh3 -chch2ch3 -CH2Ph -CH2Ph -CH2Ph

PhCH2-

I

PhCH2- -(CH2)3Ph

PhCH2- -ch2-

PhCH2- -ch2- nh2

PhCH2-

0 ,-nhcch3

N

‘N— I H

PhCH2-

PhCH2- ‘CHo- -CH2Ph

PhCH2-

-ch2

N

V -CH2SPh

PhCH2-

PhCH2- ch3

PhCH2- -CH2CH3.

Slo adicionados grupos B á sstrsmidsds terminal c:arbo-kíIcj por meio de, por exemplo, acoplamento de amido no Esquema II«. Ver Exemplo 1 para ilustração especifica,,

ESQUEMA II

compostos com os Produtos do Es^eman“Q^aroeí. substituintes indicados no Ouadro

QUADRO II

Râ B-E-J â EL PhCH2- -CH2-CH=GH-Ph -LeuPhe[NH2] <g)-CB2- -CH2Ph -LeuPhe[NH2] PhCH2- -CH2Ph -Ile[NH2] PhCH2- -CH2Ph -LeuNH. --NHS02CH V PhCH2- -CH2Ph -LeuPhe[0GH3] PhCH2- -(ch2)3ch3 -LeuPhetNH2] PhCH2- -CH2Ph -IleNH/V.Ph

PhCH2- -CH2-<g> oV -LeuPhe[NH2] ch3(ch2)3- -CH2Ph -LeuPhe[NH2] PhCH2- -CH2Ph -LeuNH^^. OH PhCH2 -CH2Ph Ph -ValNH. , ,N(CH3) N/v PhCH2- -LeuPhe [NH2] PhCh2- -CH2Ph 0 II -LeuNH. /— NHCCH3 PhCH2- -CH2Ph -LeuNH ./\-— OH PhCH2- -CH2Ph -LeuPhe V.2, —— 1=Β=1

PhCH20 CH2- -CH2Ph -IleNH. n(ch3)2

PhCH20-CH2- -CH2-CH2-CH2-Ph -IlePhe[NH21 ch3

PhCH20-CH- -CH2Ph -IleNH.

A

OH

Ph

PhCH2- -CH2Ph -(CH2)2NHS02CH3

PhCH2- -CH2-CH=CH-Ph

f J -CH2Ph

PhCH2-

-NH A V ™:

Ph A remoção do grupo protector Boc é seguida pela preparação de aminas aciladas de acordo com o Esguema III, que é especificaifiente ilustrado pelo Exemplo 1.

A _lV- 0 li (CH3)3CCH2C- PhCH2- Λ—

B-B-J i -CH2Ph -LeuPhe[NH2]

Á a- -Ar JL·B=J_

0 II

(CH3)3CC- PhCH20^( ))-CH2- -CH2Ph -NH^^CONH2

Ph

Outros grupos terminais do lado terminal amino sao adicionados por rsacçSo da amima com o desejado cloreto ácido;= tal como um electrofilos na rsacçlo no Esquema íVs

ESQUEHfi IV

Os em que A é definido na fórmula 1, Ver também Exemplo compostos do produto do Esquema IV incluem os do Quadro IV„

QUADRO V

Δ —&V- B-B-J ch3so2- PhCH2- -CH2Ph -Leu Phe Nfl2 (ch3)3cnhso2- PhCH2- -CH2CH=CHPh -nh^ ^—m1

-ch2 -NHCH2Ph 0

II ch3c- ch3ch- OCH2Ph

0 II (ch3)2n-c-

Phe -CH2Ph -Ile[NH2] Ο Ο I» ll H0CCH2CH2C- PhCH2-

OH -CH2Ph 0 Οli Ιί H0CeH2CH2C- PhCH2- Grupos J adicionais Esquemas Va e Vb:

são adicionados pelos

V

De um modo semelhante com outros grupos J no âmbito da definição da Fórmula 1„ Ver também EKsmplo 4» Compostos do produto incluem os dos Quadros que se seguem= QUADRO Vã

NH-R O

BocNH E9 a 14

ι CN 1 -- NH-R14 PhCH2- ~CH2Ph “NH-(CH2)2CH(CH3)2 PhCH2- /..Λ /NH2 ~CH2Ph -NH-CH2' / V Y

PhCH2- jo; -CH2ph -NH-CH2' N7 PhCH2- A CH3 JO. -CH2ph -NH-CH''' / PhCH2- Cl A .A' \ / -CH2ph -NH-CH2 Y Cl

Quadro Vb °h R9 0 2* _Ε\—

PhCH2- -CH2Ph

PhCH2- -CH2Ph -Ν Ν\_/ \ Ph

um grupo J benzopiperdinilo conh2

PhCH2 -CH2Ph

Os compostos da presente invento são úteis na inibição da processe do na prevenção ou tratamento da infeeção pelo vírus da imunodsficiêneia humana (HIV), a no tratamento das consequentes condições patológicas tais como a SIDA» 0 tratamento cia SIDA„ prevenção da infecção pelo HIV ou tratamento da infseção pelo HIV é definido como incluindo, mas não se limitando ao5 tratamento de uma ampla série de estadias de infeeção pela HIV;; SIDA, ARC (complexo relacionado com a SIDA), tanto sintomáticos como assintofiláticos, e exposição real ou potencial ao HIV* Por exemplo, os compostos deste invento são úteis na prevenção da infecção pelo Hív após suspeitada exposição passada ao HIV por meio de5 por exemplo, transfusão sanguínea, picada acidental por agulha:: ou sxposiçãoo ao sangue do doente durante a cirurgia»

No presente invento, compostos com centros assimétricos podem ocorrer como racsmatos, misturas racémicas e como diastere- èmeros individuais, sendo todas as formas isoméricas dos compos..... tos incluídas no presente invento»

Com esta finalidade, os compostos do presente invento podam ser administrados oralments, parentáricamente (incluindo injseções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injseção intrassternal ou técnicas de infusão)s por pulverização para inalação, ou rsctalmente, em formulações de unidade tís dosagem contenda veículos, adjuvantes s veículos convencionais nla tóxicos farmaclaticamente aceitáveis.

Assim, da acordo com o presente invento prepareiona-se ainda um método para o tratamento e uma composição farmactatica para o tratamento da infecção pelo HIV e da SISDA» D tratamento envolve a administração a um doente necessitando desse tratamento de uma composição farmacêutica compreendendo um veicula farmacêutica s unia quantidade tsrapêutícamenta eficaz da um composto da presente invenção, ou um seu sal farmacêutieamsnts aceitável =,

Estas composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma aa suspensões ou de comprimidos administráveis oralmsnts;; pulverizações nasais? preparações injectáveis estéreis, por exemplo, sob a forma ds suspensões aquosas ou oleosas injectáveis estéreis ou supositórios*

Suando administradas oralmente ou como suspensãos estas composições slo preparadas da acordo com técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica e podem conter celulose microcristalína para proporcionar volume, ácido aloinico ou alginato de sódio como agente de suspensão, celulose mstillca como promotora da viscosidade, e agentes edulearantes/ds sromati-cação conhecidos na técnica,, Como comprimidos de libertação imediata, estas coiuposições podem conter celulose microcristali-na, fosfato tiicàlcíco, amido, estearato ds magnésio e lactose e/ou outros excipientes, agentes de ligação, agentes ds extensão, agentes ds desintegração, tíilusntss e lubrificantss conhecidos na técnica =

Quando administradas por aerosal nasal ou por inalação, estas composições são preparadas tíe acordo com técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica s podem ser preparadas como soluções em solução salina, utilizando álcool bsnzilico ou outros preservativos apropriados, promotores da absorção para aumentar a biodisponib.ilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes ds solubilícação ou tis dispersão conhecidos nesta técnica*

íarma-

As soluções ou suspsnsõss infectáveis podem seriadas ds acordo com uma técnica conhecida* usando oiluentes ou sc/lventes apropriados nSo tóxicos, parentéricamente aceitáveis, tais como manitol* 1gS-butanediol, água* solução de Ringer ou solução de cloreto ds sódio isatónico* ou agentes apropriados de dispersão ou humidificação s suspensão* tais como óleos finados* suaves3 estéreis, incluindo mono- ou digiiceridos sintéticos, s ácidos gordos* incluindo o ácido dísícd.

Quando administradas por via rectal scsh a forma ds supositórios,, estas composiçSes podem ser preparadas misturando a droga com um excipiente apropriado não irritativo, tal como manteiga de cacau, esteres ds glicsrido sintéticos ou polietileno glicois, que são sólidos às temperaturas habituais, mas que se liquefazem s/ou se dissolvem na cavidade rectal a fim de libertar a droga. Níveis de dosagem na ordem dos ®*02 a 5*θ ou 10,0 gramas por dia são úteis no tratamento ou prevenção das situações antsriormente indicadas, com doses orais duas a cinco vezes mais elevadas. Por exemplo* a infscçlo por HIv é tratada sficazmente pela administração ds 1Φ a 50 miligramas do composto por quilograma do peso corporal de uma a irfs vezes por dia. Deva contudo tomar-se em consideração* que o nível de dosagem especifica e a frequfncia da dosagem para qualquer - doente em particular vão depender de uma série de fautores incluindo a actividade do composto especifico utilizado, da estabilidade metabólica e do tempo ds seção desse compostos, da idade* pesa corporal * estado geral de saude5 sexo, regime dietético, modo e altura da adiRinis-tração* taxa de excreção* combinação da droga e gravidade da situação particular, e da terap@uti.ca a que a hospedeiro está submetido.

0 presente invento também se dirige às combinaçSes de compostos inibídores da protease do HIV com um ou mais agentes úteis na tratamento da SIDA,

Por eKempIos os compostos deste invento podem ser administrados em combinação com os agentes antivirais, imunomodu-ladores, antibióticos ou vacinas ou outras suas formas derivadas tal como é indicado no Quadro VI Cfontes HarketietterB SMov, 3£b. 1987, pp, 2Ó-27 π Genetic Engineering Ne^js, J an „ 198tí ? Vol. Bj 233 s QUADRO VI1 A« Antivirais Nome da Droaa AL-72Í Fabricante Ethigen IndicacSa ARC? pbl 3ETASERQN (interferon beta) Tritan Biosciencss SIDAp ARCS K8 CARRISYH í polimanoacetato) Carrington Labs ARC CYTOVENE *ganciclovir) Synies PHU DDC (didesoMicitidina) Hoffmann-Lã Rochs SIBA5 ARC FOBCARNET (fosfonoformato de tri-sódio) HBXra HiJ Inf, HIV» CMV retinits

‘Abrsviaturasi SIDA (Síndroma de Imuno Deficitncia Adquirida)p ARC (complsKo relacionado com a SIDA) 5 CMV (Citomegalovirus,, que origina una iníscçlo oportunista que resulta sm cegueira ou morte rms doentes com SIDA)p HIV CVirus da Imunodsficifncia Humana, práviaments conhecido como LAV? HTLV-III ou ARV)p KS (sarcoma de Kaposi)p PCP (pneumcínía por Pneumonocysíis carinií,, uma infecçao oportunista) s PSL (1 irrfadsnopatia generalizada persistente) ,=

Home da Droga

Fabricante

Indicado HPA-23

Rhone-roulsnc tíants .LnfsccSo por Hlv □rnidyl (sfiornitina)PEPTIDE T (ssqufncia oc t a psp t i d i. C B. > RETICULOSE < nucleofosfo-~ proteína)RETROVIR ícidovudinas AZT)

Merrsll Dow PCr Península Labs SID

RIFABU7IN

Advanced Virai Sii)AP ARC Research Burroughs Wellcome SIDA, ARC avançado SIDA pediátrica^ KS? HIV assint-, Hlv menos grave, ©η vo 1 v i. snsn to neurológico, Adria Labs ARC ísnsamicina LM 4v/> ΐ trisetrsKato)

Werner-Lambsrt

PCP

Nomeda Drsqa vIRAZOLE C ribavirin) WELLFERDM taifa intsrferon) ZOVIRAX (acyclGvir) B.

ABPP (taropirifíiina)

AMPLIBEN CRNA mal combinado) (Anticorpo interfsron alfa anti-humano)

Facto?- Estimulador ds Colónias (8M-CSF) CL24Ó,738 (CL.246 =, 738)

Usno Fins uhem Industry

EâMniÇMiM

viratok/ICN

BurrDughs Wellcome·

Burrouqhs Wellcome 1 munQniodul adores

DuPont HEM Research

Advanced Biotherapy Concepts

Bandoz Benstics Institute

American Cynamid

Indicacao SIDfí= ARC? KS

K3? H1VS em eomfo = com RETRDvIR

81DA? AEC, em cofflb* com RETROVIR 8IDA3 KS Avançados

8IDA3 ARCs K8 SIDA, ftRCs KIV9 KS

Mogp cia Drcqa Fabricante Indicação luirsg SIDA, ARO, PSL ,KS I Flfí;ES"2 Imrsq SIDA, ARC, PSL, KS IMUTHXQL nerisux Instítute SIDA, ARC Cdietil ditio- carbansa to) IL—2 Catus SIDA, KS ( intarlsuki.n-2) IL-2 Hoffniann—La Rocha SIDA, K3 í intsrlsukin~2> IWTROW-A 8chsring-Plougn KS < intsrfsron alfa) ISOPRINOSINE MeKport ARC, PSL, HIV í inosina prsnabeH) Pharsiiaceu ticais doentes ssro- positivos C nstionins·- INI qrnft. arr encefalin) Pnarmacauticals ΜΤΡ-ΡΕ C murasnyl-iripspfido)

fcabrieante

Ioái£â£la Ortho InfecçSo por HIV Pharmacauticals Hoffmann-La Roche KS Ortho anemia grave assoe= Pharmaceuticals com SIDA & terapêu tica com RETROVIR DuPont SIDA3 ARO femjãi.jJresa THYHOPENTIN (TP-5) «composto timico)

ROFERON (intsrfsran alfa) ίsriiropoietina recombinante í TREXAN (nalirenons) INF (fsetor necrose Genstsch ARC„ em combinação tumor) interferon gama C = Antibióticos

PEMTAM 3Θ© LyphoMed PCP

Ciseiicnato de pantamidina) D» Vacinas

Pode-se usar qualquer uma de uma série de vacinas contra SIDA e HIV presentemente em estudo e desenvolvimento em combinação com os compostos deste invento os seus sais ou formas derivadas„ no tratamento ou prevenção da SIDA e de doenças com caracteristicas semelhantes causadas pelo HIV» » »

Deverá ser tomado síb consideração que o âmbito das combinaçSss dos compostos deste invento com antivirais = imunomn-duladorssj antibióticos ou vacinas contra a SIDA nlo se è lista indicada no Quadro anterior,, mas inclui em principio qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil para d tratamento da SIDA*

SiMUSE A preparação s sintess segue9 em gerals a Patente dos E = U»A= No» 4 = 66i«473| Evans5 B*E„ et al,s d» Org» Chssí. 5 5®P 4é:I.5? ' 1985) p Evans; B>E» et al * ? "A Stersocontrol led Synthesis of Hydroxyethylene Dipeptide Isosteres5n rroc= Anu Pept. Symp., 9, 743-6<198)5 and Luly, J«R„ et al»? J„ Org» Cheffi» 52 ? 1487 (1987), todos aqui incorporados como referência» EXEMPLO 1

Preparação de N' -·(2-tienocarbonil) -Pítí) -amino-4(S)-hi-· droKi-6~fenil-2CR)-<feni 1 mstil l-he^anoil-Lsucil-~fen.ilalanil amifla,. Composto C

Passo As Preparação de 3<S)-l í i »l~DimstilstD;{icarbonil laminoj-2(RS)-h id ro x i-4-f eni1-1-1 r i me 111si1i1bu tano A uma suspensão agitada de magnésio rotativo \9S79 g„ 4D3 mmol) em éter dietilico seco <2Θ® ml) sob azoto adicionou-se clorometiltrimetilsilano <5® ml» 358 mmol>„ A rsacçlo foi inici&ús. por meio de aquecimento suave sendo então arrefecida num banho de gelo para manter um refluxo suave» Depois da sxotermia ficar completa a reacçlo foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sendo então arrefecida até 78°C num banho de oslo/acsiona» à solução de Oriqnsrd adicionou-se qota a qota com

agitação uma solução de N--2CS)-~Γ < 1 , 1-dimetiletoxicarbonil )aminoj--· --3-feniI propicnaldeido C 19?3 g? 77,4 inmol) sei éter dietílico ssco (25# ml> gota a gota de modo a manter-se a temperatura da rsacção abaixo de -55*0,= A suspensão cinzenta resultante foi deixada aquecer até â temperatura ambiente senda sntlo agitada durante 3® minutos s em seguida arrefecida bruscaments vertendo-a para uma mistura de gelo (5## g) e 1®% de ácido citrico (5#® ml)= A fase orgânica foi colhida s a fase aquosa foi extraída com étsr dietilico <3X3®# ml > = Os extractos orgânicos foram lavados com 1®% de ácido cítrico (1X3®® ml) s solução salina (1Χ2®Θ ml)? secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados,, s concentrados para dar origem a 3\S)-C (1 „ l-dimetileto;<icarbonil )aminDj-2(RS)~ "-•hidroKÍ-4-fenil"“l-“trimstl.lsilil butano crú (2&v& g? rendimento crú quantitativo) sob a forma ds um óleo amareiog obtendo-se uma amostra analítica por cromatografia de baixa pressão (gel ds sílicas crivo Ξ3®·-4®®? éter dietílico_hsKsnoss 3®%s7®%> seguindo--se rscristalização a partir de heptano. p„f„ = ?l-95°Cp análise elementar. ealc„ para C.,NO^Si /337,= 53) i Λ Ο Ο Λ ·-> C, 64,®5? H, 9,23? N, 4,15? brscon trados s C, 64,15? H, 9,13? N, 4,22? íal^

Passo B s Fjispaj^ç^lçLJâ^^i^2u^MiílSláuiXMÍÍliíLzÍ3M.t§ll9. A uma solução agitada do produto do Passo A <22,8 g5 67,5mmol> em clorato ds metilena seco <4®® ml) arrefecida num banho de gelo sob azoto adicionou-se numa corrente fina trifluo-rsto ds boro eterato (43 ml, 345 mmol). A scluçSa foi deixada aquecer até á temperatura ambiente e nessa altura foi agitada durante 4 dias. A raacçao fai arrefecida num banho de gelo a arrefecida bruscaments pela adição gota a gota de hidróxido de sódio a i©% (40® ml). A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída com cloreto ds metileno (2X25® ml). Gs extracfcos orgânicos combinados foram lavados com solução salina C1K2®® ml)p escoe sabre sulfato de magnésio anidro, filtrados, s concentrados para darem origem a 3<B>---amino-4“feniX-l-butsno crã <14,2 g) sob a forma ds um óleo amarelo.

Passo Cs Preparação ds M-3(S>~l <I., l-Dimetiletoxi-carbonl 1 ? amino3.--4-r.fen i I -i-bu terso

Uma solução do produto do Passo B (14,2 g) em dicarbo·· nato da di-tero—bu.tilo (31 =Θ g? 142 msol) em cloreto ds metilena seco (20® ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, lavada com 10% ds ácido cítrico (3ΚΙΘΘ ml)3 água (1K1©# ml)5 bicarbonato ds sódio saturado (3X125 ml)? e solução salina (1X25® ml)3 seca sabre sulfato ds magnésio anidro9 filtrada, e concentrada para dar origem a M-3CS)-l (1;I i-dimetiletoxicarboni1 >-affiina3~4~-fsnilbutena crú (34,0 g) sob a forma ds um éiea amarelo, O produto crú foi purificado por cromatoqrafia ds baiKa pressão (gel ds sílica5 crivo 230-4003 coluna 10x2® csp éter dietílicos-hswanos,. 2Θ%ϊ8®%) para dar origem a Ν-3(Β)-Γ C15 i-dimetiietoxicar-boni1)a®ina3-4-feni1-i~butena (Í633 g, rendimento ds 97,6%) sob & forma de um sólido branco,Obteve—se uma amostra analítica por rscristalisaçSa a partir ds heptana» p„f» = é7s,5“68?5°Cp análise elementar, calculada para C„,_.Η_, MO^ C247534)s C, 72384ρ H, S.õóp W? 5?éép Encontradass CP 72,78ρ H? 8576k N? 5Pè4,

Passo Ds Preparação de 1{R)-E1'(S>—(1,1-Dimetil- a tox icarboni1)amino-2-feni 1 s t i 1 3 o x i rano A uma solução do produto do Passo C C9S4 q, 38 cansoI) em clorato ds metileno seco < i®@ cnl) arrefecida nus banho ds gelo s sob azoto adicionou-se ácido S-cloroperoxibensoico (grau técnico, 8Θ-85%n 41 q, ^ 2®β omboI). A mistura foi agitada a ®°C durante 18 horas e a 25°C durante 23 horss5 sendo então diluida com éter

distilico <3oo ml>s e vertida para sulfito de sódio a 1Θ% aquoso arrefecido pelo gelo (1 L). A camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraida com éter disillieo (3X100 ml), Os sxtractos orgânicos foram lavados com sulfato de sódio a Ιθ% (3 x 1Θ0 ml) 5 bicarbonato de sódio saturado <3X100 írí > ? e solução salina (ΙκΙΦΘ ml), secos sobre sulfato de sódio anidro? filtrados e concentrados para dar origem a um sólido branco, 0 produto cru foi purificado por cromatografia tís baixa pressão Cgel de sílica crivo 230-4005 coluna 8 X 15 cmp acetato de stiloshs>íanos5 25%s75%> para dar origem a 1CR>—C1'(S>-<1 5l-dimetiletoxicarho-nil )áfflino-2“fsniletil Xoxirano C7?0 g;, rendimento de 7β%) sob a forma de um óleo transparente o qual cristalizou após repousar. Obteve-se uma amostra analítica por r©cristalização a partir de bsptano, p,f, = 51=5~52°Cs análise elementar^ calculada para C1B.H91NO^ <263 ? 34 >8 05 68542π H, 8?04o W. 5?32ρ

Encontradoss C, 68,22ρ Η, 8;i2ô§ N, 5,29s [a^2® = -ls34°,

Passo Eo Preparação tís ÍSS5 1'8}“3~earboetoxi~5-Ci-<15l-dimstiletoxicartaonillamino)—2—fenil-stil)-dihítirof uran-2-<_3H)-ona

w 0 produto do Passo D5 9,93 y5 foi dissolvido em 1ΦΘ mL de stanol absoluto e foi adicionado a uma solução de 2,6 g de sódio e 2051 mL de malonato de distilo em 17Φ mL de stanol absoluto. Após agitação durante a noite5 a rescção foi acidificada ate ρΗ~4 com 10% as ácido cítrico e extraida com 2% 5Φ© mL de éter, Os extractos orgânicos combinados foram lavados 1X500 mL de H.-jO, 1X500 mL de NaHCO^ saturados 1X500 mL de solução salina saturada s secos sobre Os solventes foram removidos e o produto crú foi purificado por meio de cromatografia de baixa pressão sobre qel de sílica fazendo-se a eluição com 50% de •áter/hexanos (ou EtOAc/hexano)« 0 rendimento do produto

X semi-sólido foi ds íô5ô ga As Ultimas fracçSss continham 2,5 g do isómero 5R não desejado sob a forma de um sélitío branco»

Passa F; Preparação ds <5S, 1! S>--3--~carbostaKÍ-3~ feniImetil~5-<i-C<i,Í--tíiffietiletoKicartaonil)-afflino)-2-fenileti1>dihidrofuran-2-(3H)-cna 0 produto do Passo E, i©,é= g, foi dissolvido em i©© ml. ds atanol absoluto contenda 3,7 mL de brometo de benzi la s foi adicionado a uma solução de ®571 o de sédio em 1©© mL de stanol absoluto» A solução foi aquecida até 5©°C durante 1,5 horas, sendo então arrefecida num banho ds gelo e acidificada com 500 mL de í©% ds ácido citrico, A mistura foi entraida com 3Χ5Θ© mL da éter s os SKtractos ds éter combinados foram lavados com 4Θ© mL ds H^0? 4Θ0 mL ds solução salina, sacos (HgSOn) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar origem a 13 ,á g de um álea incolor que em cromatoqrafia ds placa delgada se apresentava essencialmente homogénea (25% de acetato de etilo/hexanos)„

Passo 13s Preparação de (3R, 58, i ’ S)-3-Benzil~5·- C1-( (1.3 l~disetileto>;icarbonil >amino)-2-fenileti1Idihidrofuran-2-(3H)-ona 0 produto do Passo F, 13,6 g, foi dissolvido em 250 mL ds i ;i2”-dimeto>ÍÍ stano, adicionando-se-Ihe 117 mL de híáréaído de lítio lii á temperatura ambiente, Apás agitaçla durante 12 horas» os solventes foram removidos sob pressão reduzida, o residuo foi suspenso sm 2Θ© mL de i©% tie ácida citrica e traída com 3X5®© ml. de éter dietilico» Os eKtractos de éter combinados foram lavados com 5Θ® mL ds solução salina, secos íivSq80„> s concentrados atá à secura, 0 residuo foi dissolvido em 25© mL ds tolusna, aquecido até refluxo durante 12 horas, sendo então concentrado até á secura sob pressão reduzida, A purificação por

cromstagrafia de pressão média sobre gel de sílica, facendo-se a eluição com 15% de acetato de etilo/hexanos deu origem a 3,2 g da 3R-!actona sob a forma de uma espuma transparente» Uma eluição posterior coí os mesmos solventes deu origem a ó,I5 g tíe 38-Iac-tona sob a forma de um sólido branco»

Passo Hs Preparação tíe ácido N'-<i=i-dimstiletoxícarbonil>- 5(S)-affiino—4(S> —í 1 % 1' -dimetilstil—1,1—dimstiIsili-- loKi)-6-fenil-2<R)-(fenilmetilj-hexanoico <3R, 58« i'S>-3~Benzi1-5-<1 —(1,1—dimetiletoMicarbonil)-anino>-~2~-fenilstiI>dihidrofuran~2-<3H)-ona? ®,5 g» foi dissolvido em 3® mL da uma mistura 2si ds stilsno glicol éter dimetilico/-égua5 adicionando-se-1 he 5 ml. de hidróxido de 11 tio Ui á temperatura ambiente» Após agitação durante 1 hora3 o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre 2® ml. de clorofórmio e 2® mL ds 1®% de ácida cítrica. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 3 X 2® mL de clorofórmio» As camadas orgânicas combinadas foram secas (Ma^SO.) e o solvente foi removido a fim ds proporcionar ®,4é g de ácido hitíroxi crú. Este resíduo foi dissolvido em 5 ml. de DnF seca e ®?B45 g ds clorato ds terc-buti1 diroetilsililo s adicionou-se ® = 725 g de imidasole» Apés agitação durante 1B horas» a reacção foi vertida para 5® mL de água e extraída com 3 X 20 mL de acetato ds atila. Os sxtractos orgânicos combinados foram lavados com 3 X 2® mL de 10% ds ácido cítrica, i X 2® mL de água, 3 X 1® mL de solução aquosa saturada de Na^COc., e 2® mL de solução salina» Após sí. secagem CMa^SO»), o solvente foi removido e o resíduo resultante foi dissolvido numa mistura tíe 5 ml tíe THF, 5 mL de ácido acético glacial, s 2 mL ds água» A mistura foi agitada durante 4 horas» sendo então vertida para 5® mL de água e extraída com 3X2® ml. ds éter» Os sxtractos de éter combinados foram lavados com 2X2® mL de água, solução salina» secos (Na^BO*), s o solvente foi - ΐ. removida:: A purificação por meio de cramatografia da pressão média sobra qe! da silica* fasando-se a eluiçao com HsOH/CHCI.... deu origem a 0553 g do produto sob a forma de um sólido branco.

Passo Is Preparação ds N'~C1,i-dimetilstOKicarbonil)-518)- amxno~4C8>~<1 % 1'-dimetilstil-19 i-dimetilsililoxi)~ á-fsniI-2C R>~ C f eni lineti I )-he;ianoleuci i~f eni lalanil-ifflMã 0 produto do Passo H, Θ5Ι38 gs foi dissolvido em 1Θ mieis DMF ssca= s adicionou-se-lhs ©=.124 g ds leucinil-fenilalanil clorohidrsto ds amido hemihidrato,, ©„©51 g da hidrato ds l-hidro-xibsnsotriasols s ©,©69 ç as clorohidrsto as 1—etil-3-C3—dimetiI--· aminopropil)carbodiimida» Adicionou-se tríetilamina à solução em agitação até o pH atinqir 855, Após agitação durante 2 horas., a rsaeção foi vertida para 8Θ mL ds água e foi entraida com 5 X ΪΘ ml. de acetato de eólio, Os extractos orgânicos combinados foram lavados com 3Χ2Φ mL de í©% de ácido c:ítricog I X 2© mL de água.: 3X2© mL de uma solução aquosa saturada ds Na^CQ_,: 3© mL ds •1*1 ·<1: solução salina, secos CNa^SQ^):, e o solvente foi removido para dar origem a ©P2 g do produto após purificação por meio ds cronatografia de placa delgada preparativa C5% de metanol/clorofórmio) »

Passo J !; Preparação derr-(i?l-dimstiletoKicarbonil)-5(8)-amino-4CS)-hidroxi-é-fenil-2(R)-C feniImeti1)-hsKanoil-lsucil-fsnilalanll amlda 0 produto do Passo I, ©?2 g5 foi colocado num frasco sendo-lhe adicionados 2 mL de uma solução In de fluorsto de tstrabutí1amónio em THF» Após agitação durante 2 horass o solvente foi removido in vacuo, s o resíduo foi misturado com 5© mL ds 1©% de metanol/clorofórmio e feito passar através de uma camada -8ί-

de gel de sílica= 0 solvente foi removido in vácuo, e o restante sólido foi triturado com acetato de etilo» 0 sólido foi filtrado através de uma camada de sílica e lavado com acetato da atilo. A camada de gsl de sílica foi então lavada com clorofórmio (20® mi.) » A solução de clorofórmio do produto foi evaporada para proporcionar ©,©74 g do produto crú» A solução ds acetato ds atilo foi concentrada* s o resíduo foi cromatografado sobre gel do sílica* fazenda~se a eluíçlo com metanol/clorofórmio para dar origem a 0*054 g adicionais do produto. 0 rendimento combinado do produto foi de ®*123 gs p»f« 2i3-2i®°C»

Passo Ks A Preparação de 5(3) -amino--#·- < S >-hidrox i-ó-feni1 ~2(P > ~ (fsnilmeti! )-he;;anoil-Lsucí 1-Fsnilalanil Amida A uma solução de 35® mgs» (©*49 msiol) de Ν' (1 * ti 1 stoi )carboni 1 )“-5(S)-amino-4CS)-hiaroKÍ-ó-f sni 1--· 2(R>-C fenil- meti1)-hexanoi1-Leuci1-Fenilalani1 Amida dissolvida em 15 mis de cloreto de metileno a ©°C adicionaram-sa 5 mis de ácido trifluo-roacético. Após 30 minutos* uma cromatografia de placa delgada (CPD) revelou que a reacção estava completa» A solução da reacção foi concentrada* o resíduo foi dissolvido em 25 mis de cloreto ds metileno s transferido para um funil de separação» A camada orgânica foi lavada com 2 x 5® ml de soluçlo saturada de MaHCO_„ e a cansada orgânica foi seca (Na^SO^) foi filtrada e concentrada para dar origem ao produto crú o qual se revelou suficientemente puro para ser usado na reacção seguinte»

V

Passa Ls A preparação ds hT-Cc-tienocarbonil;-o(ó>~-amino-~4\S)-- hidroxi· b-f sní 1 —2(R)-( f sniImetiI)-hexanoí I--Leuci 1 ~

Esoi lâlâOil --âffi ida A uma solução de 3® mgs (®5©49 mmol > de 5C8}--amino~· ™4 í S) -hid γόη i-é-f sn i 1 ~2 (R) - ( f en i I me ti I) ~h-SKanai 1 --Lauc: i 1 -Fen i 1 a 1 s-nil Amida em i® mis de dimeiil formamida desgaseificada (DliF) adicionaram-ss 1® mgs <=?®74 mmol) ds hidrata de í—hidroxibanco-triasole íHOBT)5 14 mgs <0?®74 mmol) de clorohidreto ds i~í3HDi-metilaaiincíprapil )"-3"etiIcarhodiiíi!Ída (EDO e 7 mgs <®»©55 nunol) ds ácido tiofeno—2-carboKi1ico= D pH da solução foi ajustado para câs de 9»© com tristilamina e a rsacçao foi agitada â temperatura ambiente» Apés 18 horas uma cpd indicou que o acoplamento estava completa» A DHF foi removida in vacuo s a rssiduo foi dissolvido em 26 mis de cloreto de metileno que foi lavado com 2 X 2® mis ds i®% de ácido cítrica em solução» 2® mis ds solução saturada de M®HCD.r e a camada orolnica foi seca» filtrada e concentrada para dar origem ao produto crã= 0 resíduo foi purificado usando cromatoqrafia de camada preparativa (5% nsOH/CHCL.^3 810,-» placa com ©P5 mm) para dar origem a 18 mgs do composto tío titulo p„í„ 232-234°C„

Preparação ds H" “(3-fenilpropanoiI }“bC8>-amino~4<S)H"i--· dro;;i-à-fsr.il-2CR>-(fenilaietil )-heManpil-Leucil-Fenilalanil aroida., Composto E A uma solução de ©P®38 mmol ds 5\3)-amirsD-4(S)-2-(R)--í fsní Imetil )“he;ianoil-Leucil-Fenilalanil amido em 1® mis de cloreto de meti leno que continham 1® μΐ < 0 3 072 mmol) de trietil-amina slo adicionados 1® μΐ C®5®7® mmol) de cloreto ds 3-fenil-propanoilo» Após 3 horas a rsacção ê vertida num funil separador Ρ

-83-

•N - s é lavada com 2X1® mis de i®% de solução de ácido cítrico# 1® mis ds solução saturada ds NaHCO.T= A fase orgânica é seca» filtrada-# e concentrada até á secura» 0 concentrado é feito passar através ds uma camada de Si0o que é eluida com 5% de MeOH/CHCl-j. para dar origem ao produto crú. Esta é posteriormsnte purificado usando CLEP de fase reversa numa coluna Water C-18 para dar origem ao produto desejado» EXEMPLO, 5

Preparação de Ν' 1#Í-Dimetiletilcarbonil >-5(S)-amino”· -4(S)-hidrosci-ò-f eni 1-2(R) -\ 4-hidrD;<if enilmeti 1 ) hsxanai 1-1 suei 1-enilalanil amida

Passo Au Preparação de U’~-i1#1-DimetiIstaKÍcarbonil)-5(8)- amino-4 í S) -hidro>í eni 1-2R-C 4-hidroKif eni Imeti 1) -·

Henanoi1-1eucil-fenilalanil amida A uma solução agitada de N'1, l-dimstilstoHicsrboni 1 >--· -5CS)-ãisinD—4 (S)-“hidroxi-6-fsnil-2<R> -(4-benzi 1 οκΐΐeni imetiI) ha->?anoil-leucil~fsnilalanil amida# 25 mqs em 1Φ mL de tstrahidrofu-· rano adicionou-se uma suspensão ds 10% ds paládio sobre carbono# 25 mg» em 1® mL de etanol absoluto» A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 4 horas á temperatura ambiente# sendo então filtrada s concentrada até á secura» 0 resíduo foi dissolvido em 1 mL ds tstrahidrofurano e adicionou-se 1 mL de água» Prscipiteu-se um sólido branco que foi recolhido e seco sob vácuo sobre Ρ,,Ο*.» 0 rendimento foi de 20 mg de produto puro» p»f „ 222-223CC» í C # Η # M) * -84-

Passa Bs Preparação de P(S)“amino“4(S)-hidroKÍ-à--fenil“^<R)~· C4--hidroKÍf sni Imeii 1) hexanoí 1 —leuci I—f sni lalani I~

De um modo substancialmente semelhante ao descrito no Passo K da Exemplo 13 W'-íl5l~dimatiIefcoxicsrboniI>--5íS)--amino·--"••4(B)“hidroKi-é""fenil“2í R)”(4-hidroKÍfenilmetil) hexanoi 1-1 suei 1--fenilalanil amida é convertida no produto mencionada»

Passo Cs Preparação de N'-( i ,, i-dimetiletilcarbonil )--5<S>- aasino-4 < 8) -hidrox i-é—fen i 1 -2 < .R > — í 4-hidrox i f sn i 1 meti 1) ·· hexanoil-Teuc en i la.lan i 1 amida

Seguindo substancialments o processo descrito no Passa L do Exemplo i» mas utilizando a amina do Passo B deste Exemplo s ácido oivàlico» é obtido o produto descrita»

Preparação da N-bensil-N' -<4-hidroxifeniIfisetilcarha·--nil )-5(S)-amino-4<S)-hidroKi-ò~fen,il-2J,R)-( fenilmeiil Ihexanoico carboxamlda

Passo As Preparação de N-benzil“-N'-C 1 ? l-dimetiletQKicarbonil)-5 (S) -asiinc-4 f S) — hid rοκ i-6- f en i 1 -2 (R) — ( f en i 1 me t i 1) -he.Kanoi.cp carboKamiàa 0 sal ds 11 tio da benzil assina foi preparada adicionando 0?5 ml. de uma solução 2S5M de n-butil lítio a 0S134 g de benzil amina em Xô raL de THF seco a -~78°Ct, h isto adicionau—se ô?i g de C3R5 5S? 1' S)~-3-benzil“5~{ i-í (15 i~dimetiletoi-cicarbor.il > — amina)~2-feniletil)dihidrafuran-2~(3H)-ona em 5 mL ds THF» Após agitação durante Ϊ5 minutos, a reacção foi arrefecida bruscaments >

pela adição ds 15 mL Οε 1Θ% ds ácido cítrico, e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente» 0 volume foi triplicado pela adição de acetato de etilo» A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi lavada com acetato de etilo» As soluçSes orgânicas combinadas foram lavadas com 3 x 1Θ mL ds 10% de ácido cítrico, í x 20 mL de solução saturada de Na^CO..., *£ O * solução salina, e sacas (Νβο80Λ). 0 solvente foi removida in vácuo para proporcionar um sólido branco » 0 sólido foi rscrista-1 içado a partir de hexano/aeetsto ds etilo para proporcionar ©50ó5 g do produto sob a forma da um sólido cristalino;; p = f» i91--i92°C.

Passo Sif Preparação da M-benzi 1-b < a)-amino-4 C8)-hidroMi-ó-fen.lI-2<R)~< fenilmet.il)hexanolco carboxamida 0 grupo protsctor da amina s removido seguindo substancial mente o processo descrito no Passo K do Exemplo i proporcionando o produto desejado»

Passo Cs Preparação de W-faenzil-N'-(4-hidraxifenilmetil“ carboni 1 >-5(8>-amino~4 (S)-hidro-KÍ-é-f enil- 2SEL~S f

Um novo grupo protector ds amina ê adicionado ao produto do Passo B deste Exemplo, seguindo substancialmsnte o processo descrito no Passo L do Exemplo 1, mas substituindo o ácido 2-tiofenecarboxílico aqui usado, s substituindo além disso ácido 4—hidroxifenilacético» έ obtido o produto indicado»

EiaíPLo......5

Preparação de N'~< 1,1-dimetiletilaminosulforniI )--4(8)--a»; ino-3 í S) ~h id rox i-5-c ic 1 ahs>; i I pen tana 11 -1 ©uc 11 - f en 11 a 1 an i I amida

Passo An Preparação de N~<151-dimetiletoKicsrfconi1)-4(S)-amino-3(S)—hidroK i-5-c ic1oHbki1pen tanoi1-1suci1—feni1a1an i1-Miáà ácido M-< i j, í-dimetiletoxicarbonil >-4<S>—amino~3(S>“hi— dre»? i-5-cicIcheni 1 pentanaica (Boc-ACHPA) ? <©„575 g? 1 s82 ironol) foi. dissolvido em Ss5 mL de DMF seca5 sob argSo= A esta mistura bem agitada adicionou-se clorohidrsto de L-leucil-fenilalanins amida samihidrato <©:i74 g3 2,18 ama 1)3 hidrato tíe hidroKibensiri— acole (©„258 g„ i,;91 mmol) „ 3-(dimetiIamino)--propilcarbodiimida tíe ©tila clorahldrsfco <©s374 a5 ls91 mmol) =, e tristilamina (©„57 sbL* 4ji© mnsol > „ Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.. A mistura da reacçSo foi diluida com acetato fls etilo (3® mL>„ Esta mistura foi lavada com água (3X15 mL>„ 1©% de ácido cítrico aquoso (15 mL) „ s soluçlo salina (15 m-L) = Secagem (Na^SO„);! filtração e remoção do solvente in vácuo deu origem ao produto rfs acoplamento crú= Este material foi cromatogrsfado sabre gel ds sílica usando é% de mstaniol em clorofórmio coma sluants. Obtiveram-se ®5õ82 q do composto do titulo sob a forma de um sólido cristalino branco» P=F=2 171—175°0„

Passo a g

Preparação de 4CS>~amino~3<S>-hidroxi--o-ciclQhsxilpsntanoiI--lsuciI--fsni lai anil amida 0 grupa pratectar da assina é removido seguindo subsian-cialmsnte o processo descrito no Passo K do Exemplo i¥ dando origem ao produto desejado»

Passo Cs Preparação de M1-<ísi-dimetiletilamino-sulfonii)-4 < S) ~aaiino”3 < 8) -hidrox i-5~-c iclohsx i 1 psn tanoi 1 -leucij,~fenilalanil amida

Adicíona~se um nova grupa pratsctor de amina aa produto do Passo B deste Exemplo seguindo substancialmente o processo descrito no Exemplo 2, mas substituindo α clorato de 3—fenilpro-panoilo ali usado e substituindo além disso cloreto de 1r1-dimeti lati 1 aminossulfonilo» Obtem-se o produto indicado»

Preparação de M' -l3-E < i<R>-Dimstilaminocarbonilamino-E-—fsnileti1)fosfini13-2(R)-feni1meti 1 propanoi1J-leuci1-fenilai - anilamida» e de Ν' -CC3-C1 <R5~Bsnziloxicarbonilamino~2---fenilet±l 5-fosfinil 3--2(8)- 1 1" f ®.n i la 1 an 1.1 am i d a

Passo As Preparação de Metil-I <R>-~bensiloxi~-carbonilamino-2-feniletilfosfinato

Uma solução a i®% de trimetilsilildiazometano em pentano foi adicionada gota a gota a uma solução da 0S79Ô g de lácido HR)·" ben z i I oxicarbon i 1 assino—2- f en i 1 e t i 1 fosfonoso numa mistura de benseno <35 mL)/metanol <5 mL) até persistir uma cSr amarelo claro na solução sda reacção agitada» Apés uma hora a 0~C

- í (- ( s solução foi concentrada e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílicsj fazendo-se a elaiçSo com cloreto de metileno/ace-tona/iseisnol (18sisl)? para proporcionar €>*40® q do éster meti li — CD ρ«ΓΟ„

Passo Bs Preparação de Metil-i <R}--benziloxi~ carbon i1amino-2-fsn i1eti1-C 2(R? 8)-^.r£metmÀ=SrJmmã~A-praçiil) fosfinato 0 produto do Passo A? ®*397 gP foi dissolvido em 5 mL de metanol absoluto e5 a ®°* foi tratado com ®?é7 mL de uma solução 2S® M de metóxido de sódio era metanol sob uma atmosfera de azoto* Após i® minutos? adicionou-se 2-benzil acrilato de raatilo (Θρ24Θ g) numa porção* o banho de arrefecimento foi removido* s a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas* A mistura foi concentrada até se obter um óleo o qual foi dividido entre 15 mL de ácido clorídrico 1M e ΙΘ mL de acetato de etilo* As camadas foram separadas a a fase aquosa foi extraída com 2Ϊ1® mL de acetato de etilo-.- As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (solução salina) e secas <Ν5^80Λ) s α solvente foi removido para dar origem a um óleo que foi cromato-grafado sobre gel de sílica (luminosa)* A eluição com acetato de etilo proporcionou @s264 g do produto*

Passo Cs Preparação de Hetil-í(R)—benziloxi-carbon i1araino-2-fsni I e t i 1 - < 2 (R * 8 > -carbonil-3-fsnil-Í-propil)fosfinato

Uma solução do produto do Passo B* ®5264 q* em 135 mL de 1 52--dimstoxistano foi tratada com ®*56 mL de uma solução de hidróxido de litio aquoso i5® N= Após agitação sob azoto durante 4 horas à temperatura ambiente* o solvente foi removido adicio— nando-se 3® mL de água gelada ao resíduo* A mistura resultante *

foi SKtraida cosi 2Xlô ml... ds misturas de éfcsr/acsfcato de stilo;i sendo em seguida a fase aquosa acidificada até pH 4--5 usando várias gotas ds ácido acético a 5®%» A mistura acídica foi extraída com 3X15 mL de acetato de etilo sendo então as camadas orgânicas acidicas combinadas lavadas cora água5 solução salina s secas CHgBO„>» A remoção do solvente in vácuo deu origem ao produto sob a forma de um óleos 153 g„

Passo Ds Preparação de !M~C3~LMeto>;i~< 1 <R)-bsncilo;;i- carboni1amino-Z-fen i1et i1)fosf in i12-2-< R s S >-feni1-ffleti 1 -propanoi 1.3 -1 euç i 1 -fen i1alan i 1 amida 0 produto do Passo C5 ©=153 qs foi dissolvido em 4 mL de acstonitrilo seca e agitada sob azata num banha de gela» Adicionaram-se à solução ©?Í19 g de clorohidreto de L~Isucil L—f snilalanilamids heralhidratOji ®„155 q de hexaf luoraf osf ato de benzotriazol-l--ilo?íi tris (dimeti lamino) f osf ónio? e trieti lamina até um oH de 855» Após agitação a θ° durante 2 horas a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada mais 3 horas» Fora® adicionados dez mL de cloreto de sódio aquoso diluido e a mistura foi eKtraída com 4X1® mL tíe acetato de etilo» Os sxtrac-tas orgânicas combinados foram lavados com àguas ácida clorídrico 2M» água» bicarbonato de sódio aquoso saturado» e secos <MqBO„>» A remoção do solvente deu origem a $sió4 g de um sólido pegajoso o qual era constituído por uma mistura ds 4 componentes principais facto que foi evidenciado por cromatografia de placa delgada íclorofórmio/metariol/hidróKiuD de amónio* 9©5l®sl>» A mistura foi submetida a cromatografia luminosa3 fasendo-se a sluição com a mesma mistura solvente usada para a cromatografia de placa delgada» As fracçSss mais precoces contendo uma mistura intima de 3 componentes foram combinadas e concentradas para dar origem a óó mg de uma mistura diastereomérica do produto» A eluição continuada proporcionou 52 mg adicionais ds mistura do produto o

qual era predominamtemente representado por uma única mancha em cromatografia de placa delgada*

Passa Es Preparação ds M-C3-C 1(E>-Benzi IOíd.carbc3nil-smino~2~fsniletil) fosf inil j-~2CR>~f eni 1 -fflstil o ropano iI3-1euc iI-fen i1a1an i1am i d a ?

Composto ftlfa;! s N-E3-E 1 (Rl-BenziloKicar-bonilamino-2-fenilsti 1) fosf inii 3-2(3)-fenilmetil propanoil3-1suei1-fenilaiani1/ smÍ^â^mB2SÍS_.Bsta

Uma solução contendo ®,€fèé g da mistura tíiastereomsrica do Passo D s ©*©14 g as iodeta de litia anidra em 2 ®L de tstra-hidrofurano seca foi agitada á temperatura ambiente durante 7 dias* psrioda durante o qual se acrescentou uma porção adicional de ©»®3© g de iodeto de litio* Nd final de ΐ semana o solvente foi removida e o rssiduo foi suspenso sm 5 mL de bicarbonato de sódio saturado* A mistura foi extraída com 4X5 mL de acetato de efcilo s as camadas orgânicas combinadas foram concentradas* A separação dos dois diastereómeros foi realicada por meio de cromatografia liquida de elevada pressão preparativa usando uma coluna Waters Delta Psk C-iS* fazendo-se a eluição com um gradiente de acetonitrilo3 ©--95% em água (©*1% de ácido trifluoro-acético) durante uma hora* As fracçSes tíc tempo de retenção de 4*22 ãíinutos s de 7*©® minutos foram liofilizadas seoaradamente para proporcionar ©»013 g de Composto Alfa e © = ©12 g de Composto Betas respectivamente*

Passa Fg PrepsrsçSa de M—C3~CC1ÍR>“âminQ-2-fsnil“ stil >fosfinil j-2CR)-ísnilmetilpro-panoill-lsucil-fenilalanil amitia

Seguindo substancislmsnte o processo descrito no Passo A do Exemplo 3? roas substituindo o éter benzilico ali usado pelo Composto Alfa do passo anterior, obtem-se o produto indicado.

Passo Sh Prsparaçaa de N-C3~LCÍ<R)-dimetilaíúino·-c s r hon i ϊ am i η o-~ 2- f en i I e t i I > f os f i n i 13 -2 < R) --· f en i ! me fc i 1 ρ r ο ρ an o i 13 -1 euc i 1 f en i I -slêDiLteaMs.

Seguindo sufos tarso ia linents o processo descrito no Exemplo 2? mas substituindo a amina ali usada pelo produto do passo anterior, s o cloreto ds 3—f eni1propanoi1o ali usado por cloreto de dimetilaminocarbonilo, obtem-se o produto desejado.

Ensaio_sobre.......a......Iniblclo da.......Frotease.virai........Sintático

Estudos de inibiçSo da rsacçao da proteass sintética tresíduos de amino ácido 69--167 de esquema tíe leitura aberta pol em Rstnsr, L» st al» Nature. 313? 277 (1985) e sintetizados por

sintess ds fase solida tíe Msrrifieldl com um substrato peptidico rval-Ser-Bln-Asn-Tir-Pro-·!Is-val ? 2 mg/mL quando a reacçSo é iniciada) foram realizados em acetato de Na 5© <nMs pH 5*5, a 30 °C durante 1 hora. Foram adicionadas várias concsntraçSss ds inibi— dor em 15© μΐ de DMSQ a 36 μΐ de soluçSo de ensaio sendo a rsacçao iniciada pela adiçSo ds 4 ul íi9& ug> da prctease sintética, A reacção foi arrefecida bruscsmente com 16© ul tíe ácido acético a 12%, Os produtos da reacção foram separados por CLEP

\vYDAC com poros amplos de 5 cm fase reversa O-iS, gradiente acetoniirilo, ácido trifluoroacético a @»1%>» O grau de inibição da reacção foi determinado a partir das alturas dos picos dos produtos» CLEP dos produtos» sintetizados independentemen ce s padrões de quantiiação proporcionados e confirmação da composição do produto»

Os resultados são indicados no Quadro VII»

QUADRO VII

Ci5#ini!ii. 7 6 11 li 4

SofiM-tg

A

B

C

D

E

Preparação de íM-benzil-N1 -ísuccinoil >-5<S>-amino-4<S>™ -hidroKi-é—feni3.-2<R>-{ fenilmetil) hexanoil isolsucil amida»

Composto F

Passo As Preparação de N—benzil~N'-(1, i-di®etil~ stoxicarbonil }~5(3}~arnino~4(3)-( 1' , 1' -di-metiletii-1==1-dimetilsililoKi}~é~-fenil- 2(R)~(fsnilmstilIheManoil isolsucil amida 0 produto do Εκεορίο i» Passo HP Θ»ίθ g (®»2 mmal) foi dissolvida em 2 ml de DMF seca» adicionando-se—lhe @==048 g (0=,25 (fimol) de EDO» ®«Θ34 g C@=:25 mmol > de HOBT e @,077 q (@»3 mmol > de clorahidreto de N-benz i1-isa1euci1 amida. Adicionou-se trietil-amina è solução msi agitação até o pH atingir 8,5« Após agitação

durante 18 horas, a rsacçlo foi vertida para 2© ml de água gelada e extraída com 3X2® ml de acetato de etilo» Os extractos orgânicos combinados foram lavados com 1X2© ml de ácida cítrico s !©%=: 1X2® ml de água,, 1X2® ml de uma solução aquosa saturada de Ma„CO_, 2® ml de solução salina seca (Na^SO-)* e o solvente foi removido para dar origem s ©=125 g (8é%> do produto do Passo A apés purificação por cromatografla sobre gel de sílica í CHC1_ = CHT0H , 99 s i) =

Passo Bs Preparação de N-benzil-N'-<1,l~dimetiietoxi-carbon i1>-5 C S > ~â«iino~4 (S) -hidroKi-ê-f sn 11 -2..(5I.rlf en ílmeti 1).....hexanoi j^_ispl.gy,c í 1.....amida 0 produto do Passo As ©,115 g5 foi colocado num frasco adicionando-se-lhe 2 ml de uma solução ln de fl(.coreto de tetrabu-tilamónio em THF» Apés agitação durante 4 horas, o solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi tratado com 2© ml de água gelada a fim ds precipitar o sólida branco, Cromaiografia sobre gel ds sílica (CHC1_sCH^OrL 99sl) proporcionou ©=©35 q (3fa%> do produto do Passo B= p=f= = 2©4-2®6°Cs análise calculada para

C57H49N3°5S C, 72517s H5 8, ©2? N, ò,82p Encontrados; C, 74,47? H, 8,3©? N, és ,73 =

Passo Cs Preparação ds N-bencil Ν’-Csuccinoil amino-4í S > ~h i d rox i-6-feni 1 -2íR>--( fen 1X--nstil)hsxanot1 isoleucil amida

Remoção do grupo Boc e substituição em seguida uns grupo succinoilo foram realizadas no produto do Passo B, ®,®ò g (®5I fiimole)= pelos processos do Exemplo 9, ambos os passos, a fim de proporcionar ©=©3 q (49%) do composto do título* Foi obtida uma amostra analítica por recristalização a partir de acetonltrilo? análise calculada oara C_.H._N_,0.s ‘ óõ ήζι a a C, 7Θ,,Ξ2p H,, 7?37s W5 ó?82|

Encontrados» C, 7Θ = 2®ρ Hs 7,,40 5 N„ 6,,77,, EXEMPLD 9

Preparação deW-C2(R)-hidrc3KÍ- l <S)-indanil >~N; -(succ inoi 1 > -5 < S /-am.ino-4 <S) -hidrox i~è~feniI ~2 C R) -( fenilmatil. )-hexanoicg carboxamida» Composto S

Passo As Preparação de N-(2(R>-hidroxi-iÍS)- índani ].)-5 < S > -amina 4 í 8 > -hidrox i-6-fen i 1-5(R)-<fenilmatil )-hexanoico carboxamida

Uma quantidade de ®5Ξ5 g (®s4é mool) de w-í2(R)--hidro- κ i—1(S)-indanil>—N*— <1?I-dimetiletoxicarboni1>—5<S>—amino-4<B>— -hidrax i-à~fen i1-2 í R >-<fenilmetil}~hexanoico earboxamida foi dissolvida em 2® ml de 0HoCl„ com agitação e arrsfscimento num banho de água gelada sob argão. Adicionou—se a esta solução 5 ml de ácido tr i f 1uoroacético9 e a solução foi agitada durante 2 horas, A mistura da rsscçSo foi concentrada in vácuo, e o resíduo foi dividido entre CH^CI^ e soluçlo aquosa saturada de bicarbana- to de sódio» A camada orgânica foi separada? lavada com solução salina e seca sobre Na^SD* anidro,, filtrada s concentrada in vacuo para dar origem a ®fí6 g (78%) do produto do Passo A após cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eiuiçlo com CHCl.,.sCrUDH,, 95s5* Obteve-se uma amostra analítica oor conversão -> a no sal malsatOg p=f» IS4-I860C2 análise elementar;, calculada para C?PH,,?I%0„»C4H404-Ho0 í56®.65)s C5 66p4í ρ Hp 6p62» N, 4,84«

Encontradoss C,= éópS^p Hs 6s35s Ns 457B„

„ ^ ? ι

Passo Bs Preparação de N-CLCHl-hidroxi-l (S)-indsnil )-H! -isuccinoi 1)--5(3)-amino-4(S)-hidroxi-6—feni 1 -2(R) - < f eni lmeti 1 >_-hsxanqico......carbgxamida

Uma quantidade lis 0*050 y <0*089 mmol) de N-(2(R)-hi-droxí~1 (S) -indani 1 -5(3)-smina-4(3>-hidroxi-6-f eni 1 -2(R) -(feniIme-til >— hexanoioo carbOMamida foi dissolvida em í ml de DS1F ssca. Adicionou-se a esta solução ®s®49 g (6=49 mmol) da anidrido suocinico* s a mistura da reaoção foi aquecida a ò®*C durante 3 horas = Adicionou—se água gelada (2® ml) è. mistura da rsacção para precipitar 0*31 g (63%) do produto do Passo B* p„f * 181-183°C após trituração com éter distilico.

Análise elementar calculada para (544*648)s C, 70*57s H3 6,66? N, 5514k Encontrados* C* 7®s84j! H* 6,31= N* 5312= EXEMPLO 10

Preparação de N-(2(R)—hidroxi—1<S)~indaníl)—M'— í flístansulfoni1)-5í S)-amino-4(S)-hidroKi-6-feni1-2(R)-<fenilmetili-hexanamida. Composto H

Passo As Preparação de N-C2CR)-hidrQKi-!(S)-indanil)-5(8)-smino-4(S>-( i ' * i ' -dimstil-etil-1 * l-dimstii-silioxi)-è~fenil-2(R>-(feni1meti1)-hexanamida A uma solução de 66® mgs» í®,99 mmol) de N-(2(R)~hidro-xi-:l(S)-indanil)-5(3)-((1*1-dimstiletoxi)carboni1)- aminp)-4<3)~ — Cl’ * 1' -dimet.il~et.il —1 * 1-dimeti Isi lioxi) -ò-f eni 1-2(R) - ( feniIme-ti1>~hexanamida dissolvida em 3® mis de cloreto de metileno a ®*C adicionaram-se 15 mis de ácido trifluoroacético. Após 3® minutos* uma cromatografia de placa delgada CCPD) revelou que a rsacção se encontrava completa» A solução da rsacção foi concentrada* o resíduo foi dissolvido sm cloreto de ínetileno s transferido para um funil de separação,, A camada orgânica foi lavada com 2X5© ml de solução saturada de NaHCO^. e a camada orgânica foi seca (Na^SO„)? filtrada s concentrada para dar origem ao produto do Passo A crú o qual era suficientemente puro para ser usado na raacçãc seguinte.

Passo Bs Preparação de N-<2(R)-hidroKÍ-í <S)-indanil)-S(S)~(íisetaoessulfonil }amina~4(8)"~i %!*-d i me ti 1-eti Γ-·ί s l-dimetilsi 1 losi-è-f sni 1 2<R)-< fanilrostil )-he3*ana(niáa A uma solução de 55 mgs (Θ?1Θ mmol) do produto do Passo A sm j.ô mis de clorato da mstilsno adicionou-se ©,,©39 ml í©,,27é mmol) ds trietilamina e ©,,®32 mg (©^186 mmol) de anidrído metane·-s sul fónica,, A reacçla fax agitada a 23°C durante 18 horas e manipulada por diluição com 2© mis de cloreto de meiileno, fi camada orgânica foi lavada com 2X2© mis de solução de ácida cítrico a 1@%S 2© mis de solução saturada de MaliCCL, ? seca,,

O filtrada e concentrada para dar origem ao produto crú, 0 resíduo foi purificado usando cromatografia ds camada preparativa <Jô% neOH/CHCl.,, 8i0„r placa ©n5 ora) para dar origem a 17 mas do o .i composto do produto do Passo B sob a forma de um óleo.

Passo Cs Preparação ds N-(2CR)-hidroKÍ-l(S)-indanil)-5(8) --(metansulfonil )aíaino-4(S) hidroxi-ó-mriil~2J R) "Cfeni .1 me til) -hexana.Tãda A uma solução de 5© mgs <©3©73 mmol) do produto do Passo B sm 2 mis ds THF adicionou-se 1 ml de uma solução 1M de fluoreto ds tetrabutilamónio <TBAF>= Após 1 hora acrescer,tou-ss ©55 ml adicional de TBftF„ Após 2 horas, a rsacçSo foi diluída com água s o precipitado resultante foi filtrado s lavado com água, 0

sólido foi dissolvido sai clorcrfórmio, seco íNa^SO*), filtrado a concentrado. G produto crú foi cromatografado numa placa prep= (05õ mm, 5% neOH/CHCl^.) para dar origem a 24 ings» do produto do Passo C? p.f » i80-182°C§ Anal» calculada fiara C0qHTyiΜ-,Ο,-S · 0325 MeOHs C, 66,201 H, 6;,65p N, 5,2Bp Encontradoss G, é5,9és H, 6,59= N, 5,65. EXEMPLO 11

Preparação os N-2íR}--hidroKi—ÍíS>—indaniI>“N'--(5“ DKO-2(S)"-tetrahidrofuranilcarbonil )-5ÍS)-afsino—4(8>-hidroxi-è-f eni l-2( R>-( f eniIsnetii ) hexanamida ,

Coiaposto J, Ácido (S) — (+ >-5-0KO-2-tstrahidrofurancarboKí1ico, 05020 g, foi dissolvido em 1 mL de DMF seca, e adicionou-se-lhe ®,0Θ7 g ds hidrato de i-hidrobsnatriaaoie, 0?010 g de ciorohidrsto ds 1—etil—3~<3—dimetilaminopropil>carbodiiífiida e 0,2# g de N-C2<R>--hidroxi-I (S) — indani 1 -5(S)-amino-4CS>-hidroKÍ-ò-fenil-2<R>-<fe-nilmet.il/hejíanamida. Adicionou-se trieti lamina á solução em agitação até o pH atingir 8,5. Após agitaçao durante 12 horas à temperatura ambiente, a raacçlo foi vertida para 5 mL de água & entraida com 3X5 mL de acetato de etilo» Os entrastos orgânicos combinados foram lavados com 10% ds ácido cítrico, água, solução aquosa saturada ds Na?SOfl. A evaporação do solvente deu origem a um resíduo que foi cromatografado sobre gel de sílica <5% meta-nol/clorofórmio) para proporcionar o composto do titulo sob a forma ds um sólido branco == EBEtiija

Ensaio Relacionado com a Inibição ria Protease Virai Expressa Microbianamenie

Estudos de inibição da rsacçlo da protease expressos em Eschsrichia cali com um substrato pepiidico EVal, Ser, SIn, Asn-< bstanaf til}AIa-Pro—I le-~:vai, ®,5 mg/ml na altura em que a reacçio é iniciada! foram realizadas em acetato de Na 5® mrl, pH 5,5, a 3®°C durante i gora» Várias concentrações de inibidor em 1 ,® ul tís DMSO foram adicionadas a 25 ul de soluçlo pspfcidica em água» A reacçio é iniciada pela adição de 15 ul de protease ®,33 n!1 <6,11 ng> numa solução de acetato de Na = ,133 M pH 5,5 e 0,267% de albumina do soro bovino» A rsacçlo foi arrefecida broseamente com 16® ul de ácido fosfórico a 5%= Os produtos da reacçSo foram separados por CLEP ÍVYDAC de amplos poros de 5 cm fase reversa 0-18, gradiente de acetonitrilo, ácido fosfórica a 0,1%) . 0 grau d© inibição da reacçSo foi determinado a partir das alturas das picos dos produtos» CLEP de produtos, sintetizados independentemente, provaram padrões de quantitação s confirmação da composição do produto» Qs compostos F, S, H s J revelaram valores de C!_ variando entre 0,5 e 1Θ nld, -Zí tí

Efí;bora as especificações anteriores ensinem os principias da presente inventa, com exemplos proporcionados com a finalidade de ilustração, deverá ser tido em consideração que a prática aa invento inclui todas as variações, adaptações, modificações, eliminações ou adições, usuais, de processos e protocolos aqui descritos, como acontece no Smbito das reivindicações que se seguem s seus equivalentes.

Claims (2)

1. Reivindicaçõesg 11== - Processo para a prepsraçlo de compostos coai a em qus A á 0 :5 I ^ í 1) R--C-· em que H* é a) C., _ 4 alquilo ou nao sushstituido ou substituído com um ou mais de entre i) ii) iii) iv) v) vi) vii) viii) C1._4 alquilo; hidroKi| carboKi s halo em que halo è F== Cl s Br? ou I; SMceptuando nenhum halo no carbono adjacente ao carbonilop aminos C.= ~ alcoMicarbonilos x —o C4_-, alcoHis L 2_ ^ o -COiMR h~ em qus R“ e K“ slo iguale ou diferentes e são hidrogénio5 C1_ss; alquilo ou alcoKialquilo ou reunidos entre si ou direciamsnte para formar um heterociclo com 5-7 msmbraSs ou através de um haterátomo seleccionado entre N? 05 e S? para formar um heterociclo com a azoto ao qual estio ligadosp ~ ~ -NR^R^í

   -Μ~ρ·~κ“ em que, í R é hidrogénio ou C., alquiIo;i 0 S 0 MH •5 H Π H P é -C-h “C--? -5~-s -C-, H 0 & k ' é Η, U, _ alquilo* C„ „ slcoxx i “:> ' i ou NFTR^s: heterociclo com 5 ou ê membros* nSo substituído OU substituído COO OH 5 WH ou C., _£ alquilop ou arilo com 6—10 átomos de carbonos ou substituído ou substituído com um ou de i entre Ca) ha 1 cs, íb) hidroxi5 <c) C^-, alcoxi,. Cd) C^_.^ alquilo. C e) ~NR^P siii que R é an teriormen te definido5 o = Cf) -COR, 0 Vs -CWR^s Ch) -SO^NR^, Ci) “CH0NR0, S— 0 (j} —Ν-υκή Ou í (k) -NSO„R·, l / ' xiv) -OSiR^ÍR^)^ £. ) arilo com 6~ίΘ átomos da carbono» ou nSo substituído ou substituído com um ou mais da en tra i) ϋ, alquilo ii) C, _ alcoxí* iii} hidroxi5 ou iv) halos v) -wr2? 0 lí vi) “COR, 0 !í vii) ~CNR„, éL viii) -S02NR„» ix) -ch7nr2, . 0 SI x) -NCR, ou j xi> -NSQ^R? i c) heterociclo com 5 ou 6 membros % 2) R’-80,,-3 sHcepto K‘ nao ser arilo» 3

   i R“ é H ou C, alquila ou reunidos com R“ ou directements para formar um hsterociclcs com 5-7 membros? ou através cie um heteroátomo selsccicnada de entrs 0 s Sp para formar um heterociclo com o azoto ao qual estão ligados§ 4) .1 0 R“-N-C-s '5 1= o ·: 5) F^-s-C-s 6) (K~) em que q é q 1 ou 2

   em que L é U5 S5 ou HH? e w K' ê xndependentemente i> hidrogénios 2) f U tr1

   3) -~0R 5 em que K é f-í5 ou Ci_/5 alquilo 4) -NR , - , ^11 aiquueno-H ρ 5) “Ci que n é Θ-b s K""' é indepentísntsments a) hidrogénio b) hidroi<i? ou c) C1 Λ alquilas Rx x é a) hidraqénioj b) ariíQj não substituída ou substituída um ou mais de entre i) halo p ii) hidroKip iix) -WH?, -N0„ "NHRp DU síii qus R é H5 du alquilop iv) □ alquilo^ v) C.3 __-f alcoxiy vi) ~COOR? 0 n •-CNR ”· Vil) > >

   viii) -CH^NR^, 0 •r i K) -CH^NHCR 5 x) CNS kí> CF-,, 0 n ;< i. i ) “NHCR« xixi) sril alcoKi, niv) arilOt: KV) “MRSO„R, kví) --DPCDHDR em aue R é H ou srilo, ou 0 »· xvii) “Q-C-C,f _ Λ alquila substituída com um ou mais ds asiina ou de amxna quaternária^ c) hsterociclo com 5 ou ò membros incluindo até 3 hetsroátomos sslsccionados de entre M5 05 s S5 podendo qualquer um dos hstsrociclos ser nSo substituída ou substituído com um ou mais de entre i) halo 5 ii> hidroxi3 iii) ~Mj-Us -NHR, -! iv) C1m„ alquilo. V) C* alcoxi. vi) —CQQRs 0 M vii) -cnr03 ’iii ) ík ) -NHCRp 5: 0 ii ) ~cn5 ;i i) CF33 - . V*. -f X xii) -NHS0oR, >í i i i ) -UPÍO)COK em aue K é H ou srilo» au >i x 0 n κ i V ) -0-C--C.: _/f alquilo substituído com uma ou mais aminas ou aminas quaternáriasρ d) Ci alquile ou υ1-ίρ alqusnilo3 nSo substituído ou substituída cosi um au mais de entre i) hidroxi 5 ii) alquilo, iii) -nh7, -nhr, -nr7, WH 51 iv> -WHCH, NH il V ) vi) •"COOH , 0 51 vil) -COR, v i i. i ) ~SR ou ariltio, ÍK ) -SO^NHR, >i } C1w, aiqul sulfanil amima ou aril sulfanil amimo. KÍ ) -CONHR, 0 55 xii) -NHCR, xiii) -0R, xiv) aril Ci_-? alcaxi, au. KV) arilos C-r_7 eiclaalquilo nao substituído ou substituído com um ou mais de entre 1) hidrowij ii) alquilo,,

   iii) “WH5 -NHR, “NHR,5 WH 1% iv) -WH-CH, WH •5 v) vi) —COOHs O !! vii) -C-OR, viii) ~3RS ix) -S02NH2? x) alquil ou aril-sulfanilamina sulfonilamine, xi) -CONHR, ou 0 x i i) -WHCR § um anel oarbociclieo com 5 a 7 membros ou anel carbociclico bicíclico com 7 a i® membros que é ou saturado ou nao saturada,, senda o rferida anel oarbociclieo nao substituído ou substituído com um ou mais d® entra i) halo ii) -0RS em que R é H ou alquilo,, 0 iii) “COR5 0 n iv) -CNR„„ v) -CH vi) -tíU^NR™ ou — S(U) R ss que y é T otf 2p ' vii) “NR0? Ò 33 viii) --NHCR 3

   1κ> aiquilcij m) fsnilo=, iii ) -CFou R >:ÍÍ) “W“SO,R|i ^ q) bsnzofuriiap indoliloj asabiciclo C~?_ 1 ' cicloalquilos ou hsnsapipsridiniIa= 0 • s R"" é -OH ou ~NBR”‘"% sm qus Rx"~' é -Hs ~CH;i -Ci alquilo ou —COCR ;i s

   alqUilOi; i) C-^-, cicloalquilo ou nSo substituído ou substituído coo um ou mais ds entre a) alqui b) hidroxi ;i c) -nr,?5 d) —L-OOR 5 s) CGNHR, f > -NHSO^R, 0 g ) —fVjHCR 5 h) âriio? i) arilo substituído coíb C,_., alquilo, j) beterociclQj ou k) hstsrociolo substituído com C. „ L~~· «

   2) fsnilOj ou nlo substituído OU substituído com Uni ou sais de entre a) hidroKi, b ) --0R 1 -Ç c) -NHR , d) -CGOR 5 0 * Π s) -CMR?5 ou 0 il f > --NHCR j ou 3) hstsrocíelo com 5 a 7 membros, podendo qualquer um deles ser nao substituído du substituído com um ou rnais ds entre i) halo li) hidroxi 3 i i i) NR^P ou iv) C, „ alquilos

   o ·! em qus Ν' e R"“ são definidos anteriormente^ X é 0„ B ou MH? e 1 / OH, 2) nh7, 3) OR 4) NHR 8

   indspenden temen te s aussnts ou d é

   1 ã YR " · em ques Y é 0 ou NH R14 á a) H$ b) C.s alquilo.; nSo substituído ou substituído coo um ou oais de entre i) -nr2„. ii) •--0R, iii) “NHSOc_iCi_yT alquilo.. iv) -NHSQ^ arilo* ou ---NHSCL, ídialquilanfinoarila) .. v) -CH^OR, vi) •~C1_4_ alquilo.; 0 :: vii) —COR .. 0 Si χχχ / -CNR^„ -NH. NRo; -NH. íb li N 'NR 2» CN V ν' α π κ) --NHCR 3 /\ ΟΗ xii) -ΝΗ D Ph \ / \/ Η 0 Kiii) -NR^ Sa?- sm que ft~ é um contraiso . . ,^,15,.,16 „15 „16 « xiv/ -Nrs H em qus K s K sao iguais ou diferentes e sSd C, - J.--S aiquilo rsumoos entrs si dirsctamsnte para formar um heterocielo com 5-7 membros, xv; arilo„ kví) -CHQ, kvíí) -0P<0)<0R^)o sra qus R„ é H ou arila5 ou α n Kviii) —0—C-—C^__jj_ alquila substituído com um ou mais ds aminas au amimas quaternárias ;j c) -(CH„CH„0)CH-, ou -(CH„CH„0) Hs „ , ,i o 2 2 n · 2) -M(R"v)^p
2. 3) -NR^R"'w em qus Riw e R"'"' são definidos anteriormente =

   4) Y~ R1? i \--C---R1* -Rl7 n em que 1 A Y, H" = e n s'ão definidos anteriormente, e i “ R“' è a) hidrogénios b) arilo não substituído ou substituído com um ou ma is de entre i) halo 5 ii) —DR5 em que R é H ou C, _Jf. alquílo5 0 ÍF Õ.! -COR 5 0 TS XV ) -cnr2? V) -ch2nr2? vi) ~DU„í«n„ r- 4 - vix) -NR%, .ώ. 0 viii} -ImHCR , XX } C1 alquilo3 X> fanilOg xi) -CF„ R s:- xii) -N-SO^R, xiii) -CH_ig alquilo-NR^? xiv) ~0P(0) íOR..era que R.. é H ou arilo, 0 ti vv < - - ~i~4 alquilo substituído com um 1-4 alquilo substituído com um ou mais

   x de assinas cu assinas quatsrnáriasy c) heterocicIa= nSo substituído ou substituído com um ou mais ds snfcre i.) Ha 1 o , ii) -uR5 em que R è Hs 0.,__ώ alquilo, ou 0«_Λ alquenilQg 0 !! i i i) -COR s 0 it iv) -CNFí^g v) -CS-UNR^g vi) -SOJ^R^g vii) “NR„5 0 tl viii) -WHCRg ix> alquilo, x> fertiloj >íi) -CF R H xii> -N-SO^R, xiii) fenil ^ alquilo, 0 ti XiV ) -OCR, xv) -0P(0) (OR., )„ em que R . é H ou arilo, ou λ k o j? xvi) -0-0-0 alquilo substituído com um ou mais de aminas ou aminas quaternárias π d) Um anel csrbociciico com 5 a 7 membros ou anel carbociclico biciclico com 7 a 1® msmbros qus á ou saturado ou nlo saturado, sondo o anel carbociclico nlo substituído ou substituído com um ou m&is os sntrs i) ha 1 o 5 ii) -ORj em qus R é H ou alquilo. 0 iii j -CGR ;i 0 V) -CH^NR^j vi) -BO^NR^ vii) -nr7= 0 Í5 viii) -NHCR, ix) C,_„ alquilo? >?) fsnilo5 íii ) -CF3» R li Jíii) -N-SO„R, xiii) -QPÍDHOR >„ em qus R.. é H ou arilo. du n ,:i 0 Ii Miv) -Q-C-C1_fl alquilo substituído com uma ou mais de aminss ou aminas quaternáriass ou tís seus sais fariaacfuticamsnts aceitáveis carscterizado porπ a) Se fazer reagir um composto de fórmulas >s o

   com um composto de fórmulas O R'. -Br b e ácido na presença de uma base seguido de reacção cons LiOH citricQ;; com aquecimento* ou b) se fazer reagir us composto de fórmulas

   acético,. com LiuH* cloreto de t-butil-dimetilsililo e ácido seguido de reacção com um composto de fórmulas s de remoção do grupo t—buti. 1-tíimetiIsi 1 ilo5 ou c> num composto de fórmulas

   xV' OH Rv BocNH

   B-B-J TFA d as se remover α grupo de protecçSo Boc5 seguido ds preparação sminas aciiadas;: ou d) se fassr reagir um composto de fórmulas

   B-B-J com um cloreto ds ácido de fórmulas e) se fazer reagir um composto de fórmula s BocNH

   com um composto de fórmulas

   s π-butil-lítia, au f> 5s fazer reagir um composto tís fórmula =

   com um composto de fórmulas R 15r16 NH e fr-butil-litio» 2§. ™ Processo de acordo com a Rsxvindicaçlo i ? caracterizado por se prepararem compostos em que 8 está indepen der» temer» te presente duas vezes e Z é 0, 3S = - Processo de acorda com a RsivindicaçSa 2V c&racterizado por se prepararem compostos em que J é NM,* e (3 é

   OH

   4§.„ -·· Processo de acordo coo a Reivindicação Ξ caractsrizado por se prepararem compostos em que J © e Q é X ^c?2 i os, ~ Processo de acordo com a Reivindicação "2, carac-tericado por se prepararem compostos em que J é 5 e Q é \

   ÓH ésu --· Processo de acordo com a Reivindicação 1=, carac-tsricado por se prepararem compostos em que B está presente uma vec e Z é 0= /ã« - Processo de acordo com a Reivindicação è? carácter isado por se prepararem compostos em que Q é

   "C ÒB 8â= — Processo de acordo cosi a Reivindicação 6;i carac terizado por bs prepararem compostos em que Q ch2 X SP‘ \!i 9!« — Processo de acordo com a Reivindicação ô5 carac tsrizado por se prepararem compostos em que Q é

   I OH i&Êu - Processo de acordo com a Reivindicação i caracterizado por se prepararem compostos em que B está ·\ X sempre ausente» Uã» - Processo de acordo com a Reivindicação 1Θ carac terizado por ss preparareis compostos sm que Q é

   12ã, - Processo de acordo com a Reivindicação i® caractsrizado por ss prepararam compostos sm que Q é

   i V) 132» - Processo de acordo com a Reivindicação 1® carac teri zado por ss prepararem compostos em que Q è H OH :142=, - Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por se prepararem compostos em que 6 és 1 t

   ibâr. - Processo ds acorda coo a NaivindicaçSa 1 ¥ c&racterisado por se prepararem compostos e® que S és

   u está ausente ou presente unia vez. 16ϋ« - Processo de acordo com a Reivindicação 1? caracteri zada por se prepararem compostas em que G ê

   B está ausente ou presente uma vez 5 e < i y

   J é

   ?17 Ç~j-R17Á1* OH Re NHj R9 -NH NH r9 O OU R9 o J é -NH· R 17 -C-HAu -R 17 n

   Í8ã„ — Processo da acordo cosi a Reivindicação j. ,= carscterissdo por se preparar a Μ'~í 1 * i"-diineiilefcilaminocarbo--π i 1) -5 < S) “-afisino-4 < S) -hidroK sn i I -2 < R> - í f sn i 1 ma ti I) "hSKanai 1 — Isucil”fenilalanilamidas ou seu sal farmac^uticaraente aceitável* 19ã« ·- Processa de acorda cora a Reivindicação i* caractericado por se preparar a W'-í232~dimeiilpropanoil>-5íS>~ -afflinO"-4(8)-~hidro;ii-6~fenil-2\R)-í fenilmetil )hexanoii-leucil-fe-nilalanilamidap ou seu sal fsrmacfuticamente aceitável* 20ã= ·- Processa de acordo cora a Reivindicação i s caractsrisàtío por se preparar a N'-<2-tienoi1)—5<S>amino—4<S>—hl-dro>; en i 1 ~2 (R) - i f en i 1 me ti l) hesanoi 1 ~ 1 euc i 1 -f en i. la 1 an i 1 amida * ou seu sal farraacfuticaraente aceitável* 21ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 1* carscterisado por se preparar a N'~-<3s3--dímetilbutanoil )-5(5)-amina-4(S) -hidroxi-6-fenil-2í R)-( feni 1 metí X ) hexanoi 1 -leucil-"•fsniiâlanilamidaj ou seu sal farjnac@utica.mente aceitável* 22â* - Processa de acorda com a Reivindicação Ϊ* caractericado por se preparar a N'-(3-fenilpropanoil)--5(S)--amino·-~4<S)“hidroKi-a-fení1-2<R)-C feni1meti1)hexanoi1-1eucil-fenilaia-nilamidas ou seu sal farmactuticamente aceitável* 23-iHL - Processo de acordo cora a Reivindicação 1 * caracterisado por se preparar os seguintes compostos8 M-ben z i l —N' — (succ inai 1) —5 i S) ---afíiino~-4 (S) -hid rox i-ò -feri i 1 -2 (R) - < f s-nilrastil)hsKanoil isoleucil amida§ M- (2 (R) -hidroK i-1 CS) -indan ϊ1}~N'-<succ inai 1) -5 (8) -amino-4 < S) -hi~-dro?íi--è“f enil-2(R> - ( f enilmetil) hexanamidap χ' ? Μ"< 2 (R) --hidroxi--1 (S) -indani 1 ~Ν' - (mstanossu 1foni1> ~o <S) -amino--4C3)-hidroxi---é--fsni 1 -2ÍR>—< f sniImsti 1) henanamiclaj M—(2<R) —hidroKi—i (8) -indanil )-M'-(5~qxq~2C8>-ietra-hidrofurano-oas—boni1>-5ÍS>-amino-4<S>-hidraxi-6-fenil-2<R>-ífenilmetiI)hsxa-namidas N'-< 2 ?2-tiimeti1propanoi1)-5 í S)-amino-4< S)—hidroxi-é-fsni1-2 < R > — --(fsnilmet.il) hexanoil-Leu-Fen-amidag M! -·(1g1-dimetiIstilaminocarbonil)-5(5)-amino-4íS)-hidroxi~2CR)~ —feni1msti1-hexanoi1-Leuci1-Feni1a1an i1-amida = N' -- í 3~fsni 1 propanoi 1)-5(5) -amino-4 í 3)-hidroxi-6-feni 1-2CR)~( Fen- iImeti1> -hexanoi 1-Leuci 1-Feni lalani 1 -amida 5 M' -(Succinoil )--5(3)-amino-4CS>~hidroxi-~6-f sni 1-2(R>—CfeniImetiI )-hexanoiI-N-C feniImeti1) -Ile~amidas M-(2\R>~hidro?íi —1 (B>—indanil >~M' -<4—t-butildimetilsililoxibuta— η o i 15 -5 (S)-am ino-4 í S > ~hid rox i -è -· f en i 1 -2 (R) --· (f sn i 1 ms til) ha >; an am i -· da g N - < Ξ < R) —hidroxi— i í S) ---indan i 1) ~N' -- (me tanossu 1 f oni 1) —5 <B) -amino--4 CS) —hidroxi-é—feni 1 -2 (R) - ( f eni Imeti 1) hexsnantida ? N--(2(R)-hidroKi—1 (B)-indanil>—N'—(4-hidroxibutanoii >-~5CS)--antino~--4(S)-hidrox i-é-fen i1-2(R)-fen i1meti1 hexanamidas H' -~ (mstanossu1foni1)—5íS>-amino—4CS)-hidroxi~o-fsnil~2<R>~(fenil~ mstilm)hexanoi1-NC2=3-dihidroKiprapiI3-Vai-amida? ou ^ ' V - >s. V M-<2CR>~hidraxi—1 (B)-indaniI >-N* — L2—(2~E2-ffietoKÍeta>ii3stOííi)eto--xicarbonil j-SíS)”5mino"-2CR)-"bsn2ÍI”4(B}--hidroKÍ---ò-“f snil-henanami-· da? ou seus sais farmac®uticamente aceitáveis= 24sL -Processo de acordo coo qualquer unia das das ReivindicsçSss 1-23^ caracterisado por se proceder adicionalmente à combinação dos compostos obtidos com qualquer um dos agentes antivirais? icnunomoduladores, antibióticos ou vacinas do Quadro VI seguintes

   V.: QyâÊSQ.vi<i> A» Antivirais Nome da Droga Fa-hricante Indicado AL--721 Etnigen ARC, PGL BETA3ER0N Triton Biosciences SIDAs ARCS KS Cintsrferlo beta) CARRISYN Carrington Labs ARC < polimanoacetato) CYTOVEKE Syntsx Cnv (ganciclovir) DDC Hoffiúann-Ls Rache SIDA, ARC C ditíesoxieititíina) FOSCARíMET Astra AB Irrf, HIV5 retinits Cfosfonoformato CrlV de tri-sódio) Rhone-Poulenc tíante Infecçlo por HIV MerrelI PCP í :l ) Abreviaturas: SIDA (Síndroma de Imuno Dsficifncia Adquirida): ARC ícomplexo relacionado com a SIDA)p C!vlV CCitomega 1 ovirus, que origina uma infecçSCo oportunista que resulta era cegueira ou morte nos doentes com SIDA)π HIV (vírus da IiiiunodefIcitncla Humana, prâviamente conhecido como Lhv5 HTLV-III ou ARV)s KS (sarcoma de Kaposi)| PCP (pneumonia por Pneumonocystis earinii» uma infscçSo oportunista)| PGL í1infadenopatia generalizada persistente). (sflorniiina) PEPTIDE T í sequfncia □ctapeptidica) EETICULOSE < nuclsafosfo-proteina) RETROVΪ R (sidovudinss AZT) RXFABUTIN (ansamicina LM 427) (trimetrs>;ato) VIRAZOLE {ribavirin> WELLFEROW íalfa interferem) Península Labs Advanced virai SIDA* ARu Research Burroughs Wellcoms SIDA? ARC avançado SIDA pediátrica* KS* f-IIv assint* * HIV menos grave* envolvimento neurológico* Adria Labs ARC Merner-Lambert Pt;P Ueno Fins Chsm BIDA? ARC Xndustry Viratek/ICN SIDA* ARC, KS Burroughs Wellcome KS* Hív* em comb* com RETROVIR Burroughs Wellcome SílsAp ARCp em comb

   (acyclovir) com RETROVIE B, A3PP (bropirimina) AMPLSSEN (RNA mal combinado) (Anticorpo anii-intsr-ferao alfa humano) Factor Estimulador ds Colónias (Bll-CSF) CL24Ó ,738 (CL24Ó 5 738) Imunomoduladores Upjohn SIDA;: KS Avançados DuPorst ARC, PSL HEM Research Advanced Biotherapy SIDA, ARC, KS Concspts Sandoz Genetics SIDA» ARC, HIV, KS Institute American Cynamid SIDA 4

   Npnis da Draga Fabricante Ind.ica.cSo XMREB-i Imreg SIDA5 ARC? PGL sKS IMREG-2 Imreef SIDA,: ARC? PGL, KS IMLíTHIGL (tíitiocarbamato d® distilo llerieuíi Instituis SIDA, ARC ΪΙ..--2 (in tarlau.quina-2) Cetus SIDA, KS Ϊ L—2 (intsrleuquina-2) Hoffmann—La Rochs SIDA, KS ϊ NTROlM—ft CinterfsrSo alfa) Sc he r i nç - P1 oug h ϊSORRINOSIWE ( inosina pranobex) Ne^port Pharínaceu ticais ARC, PGL, HIV doentss ssra-pasitivos í mstionina ancefalin) TNI Pharíaaceuiicals ç?TDA~ ARH MTP-PE (snurami 1~ fcripeptido) Ciba-Geigy KS THYMGPENTIN (TP-5) Ccoaposta timica) Orthc Pharffiacsuticals Infecçao por HIV *\V *\V Hoffmann-La Roche Ortho Pharmaceuticais DuPon t Benetech ROFERON CintsrfsrSo alfa) < sritropoietina rscGíiibinants) IREXAN (naltranona) INF (factor de necrose tamoral) anemia grave assoe= com SIDA & terapêutica com RETROVIR SIDA5 ARC ARC? am combinação intsrfsrSo gama U, fintibiéticos ΡΕΝΤΑΝ 3Θ® LyphoMsd (isetionato de pentamidina) D* Vacinas qualquer uma de uma série de vacinas contra SIDA a HIv pressntemente em estudo e desenvolvimento em combinação com os compostos deste invento os seus sais ou formas derivadas, no tratamento ou prevenção da SIDA e de doenças com caracteristicas semelhantes causadas pelo HIv, 25ã. - Prbcesso para a preparação de uma composição farmacfutica, caracterisado por se incluir na referida composição um composto cie acordo com as Reivindicações í-23, e um veiculo farmac®uticamsnte aceitável=

   * λ r 2éã» - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto em combinação de acordo com a Reivindicação 24, e um veiculo farmacêuticamente aceitável» 27§» - Processo de acordo com a Reivindicação 25, caracterizado por se obter uma composição farmacêutica para utilização no tratamento da SIDA, na prevenção da infscção pelo HIV, no tratamento da infecção pelo BIV, ou na inibição da proteass do H1V= 231» - Processo de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado por se obter uma composição farmacêutica para utilização no tratamento da SIDA, na prevenção da infecção pelo Ηϊν, na tratamento da infecção pela HIV, ou na inibição da proteass do HIV» 29â» - Método para o tratamento da SIDA, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto das Reivindicações 1-23, sendo a gama de dosagem de ®,®2 a 5,© ou 1©:,® g por dia (as doses orais serão duas a oito vezes mais elevadas), por exemplo tíe desde 1® a 5® mg, por kg de peso corporal, de uma a três vezes por dia» 3®i» - Método para o tratamento da SIDA, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto em combinação de acordo com a Reivindicação 24, sendo a gama de dosagem tíe ©,©2 a 5,© ou 1©,© g por dia ias doses orais serão duas a oito vezes mais elevadas), por eítemplo de desde 1© a 3© mg, por kg de peso corporal, de uma a três vezes por dia» 3i.§» - Método para evitar a infecção pelo HIV, caracts-rizario por compreender a administração de uma quantidade eficaz \ ' tío composto das Reivindicações 1---23,= sendo a gama de dosagem de θ.,02 a 5,,© ou 1@?© g por dia (as doses orais serão duas a oito vezes mais elevadas),, por exemplo de desde i© a 5© mg = por kg de pesa corporal5 de uma a trfs vezes por dia, 321 = - Método para evitar a infecçSo pelo HIv,, earacie-risada por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto sm combinação de acordo com a Reivindicação 24=, sendo a gama de dosagem de Φ9Φ2 a 5?© ou 1090 g por dia (as doses orais serio duas a oito vezes mais elevadas), por exemplo de desde i© a 50 mg, por kg de peso corporal9 de uma a trfs vezes por dia, 331= --· Método para o tratamento da infseção pelo HIv, caracterizado por compreender a administração Se uma quantidade eficaz do composto das Reivindicações 1-23., sendo a gama de dosagem de ©?02 a 5S0 ou 10*0 g por dia (as doses orais serão duas a oito vezes mais elevadas) 9 por exemplo de desde 1Θ a 5€* ng? por kg de peso corporalr, de uma a trfs vezes por dia, 341= - Método para o tratamento da infscçlo pelo HIV. caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto em combinação de acordo com a Reivindicação 24j sendo a gama de dosagem de 0S02 a 55© ou 10,0 g por aia (as doses orais serão duas a oito vezes mais elevadas), por exemplo as desde 1© a 5© mg,, por kg de peso corporal, de uma a trfs vezes por dia* 351, ~ Método para a inibição da protease do HÍV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto das Reivindicações :1--23,, sendo a gama de dosagem de ©,©2 a 54 ou iê,® g por dia (as doses orais serão duas a oito vezes mais elevadas), por exemplo de desde 1© a 5© mg? por kg tíe peso corporal= de uma a trfs vezes por dia= .561= -· listctío para a inibição da pratsase do HIV, carsctsrizado por compreender a administração de uma quantidade ©ficas do composto da Reivindicação 24, sendo a gama de dosagem de S,®2 a 5S0 ou Ιβ,β o por dia (as dosas orais serão duas a oito vezes «sais elevadas), por exemplo de desde i@ a 5© mg, por kg tíe peso corporal? de uma a trts vezes por dia» Lisboa, 2-5 de Agosto tíe i9tív

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