PL165758B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL

Info

Publication number
PL165758B1
PL165758B1 PL90293823A PL29382390A PL165758B1 PL 165758 B1 PL165758 B1 PL 165758B1 PL 90293823 A PL90293823 A PL 90293823A PL 29382390 A PL29382390 A PL 29382390A PL 165758 B1 PL165758 B1 PL 165758B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
dichlorophenyl
acid
general formula
Prior art date
Application number
PL90293823A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293823A1 (en
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Pierre Goulaouic
Vincenzo Proietto
Broeck Didier Van
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8914517A external-priority patent/FR2654100B1/fr
Priority claimed from FR9007534A external-priority patent/FR2663329B1/fr
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of PL293823A1 publication Critical patent/PL293823A1/xx
Publication of PL165758B1 publication Critical patent/PL165758B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych o ogólnym wzorze 1, w którym znak * oznacza, ze atom wegla m a okreslona konfigura- cje absolutna (-) lub (+). Ar i Ar’ niezaleznie oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1 lub 2 ato- mami chlorowca. Y oznacza atom azotu lub grupe CH2, a Z oznacza grupe fenylowa podstawiona 2 atomami chlorowca lub grupe naftylowa podstawiona 2 atomami chlorowca oraz ich soli z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znam ienny tym , ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym znak * i Ar’ maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w rozpuszczalniku reakcji z kwa- sem, z wytworzeniem am inokwasu o ogólnym wzorze 3 , w którym znak * i Ar' maja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek o wzorze 3 estryfikuje sie w kwasnym srodowisku alkanolem o wzorze AlkOH. w którym Alk oznacza alkil o 1-4 atomach wegla, a na powstaly ester o ogólnym wzorze 4 , w którym Alk. Ar' i znak * maja wyzej podane znaczenie, dziala sie funkcyjna pochodna kwasu o wzorze 5 , w którym Z ma wyzej podane znacze- nie. na powstaly ester o ogólnym wzorze 6, w którym znak *. Alk. Ar' i Z maja wyzej podane znaczenie, dziala sie srodkiem redukujacym, powstaly alkohol o ogólnym wzorze 7, w którym znak *, Ar' i Z maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie w jego metanosulfonian o ogólnym wzorze 8 , w którym znak *, Ar' i Z maja wyzej podane znaczenie, ester o wzorze 8 poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 9 , w którym Ar i Y maja wyzej podane znaczenie, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1, który ewentualnie przeprowadza sie w sól. P L 165758 B 1 Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych podstawionych różnymi grupami estrowymi, aminowymi lub amidowymi, w postaci optycznie czystej. Związki wytworzone sposobem według wynalazku są użyteczne w lecznictwie, a zwłaszcza w leczeniu objawów patologicznych, związanych z układem neurokinin, takich jak ból (D. Regoli i in., Life Sciences, 1987, 40, 109 - 117), alergia i stany zapalne (J. E. Morlay i in., Life Sciences, 1987, 41,527 - 544), niewydolność krążenia (J. Losay i in., 1977, Substance P, Von Ehler, U. S. and Pernow ed., 287 - 293, Raven Press, New York), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (D. Regoli i in., Trends Pharmacol. Ser., 1985,6,481 - 484) i zaburzenia oddychania (J. Mizrahi i in., Pharmacology, 1982, 25, 39 - 50).
165 758
Opisano już ligandy endogenne receptorów neurokinin, jak substancja P (SP), neurokinina A (NKA) (R. J. Bailey i in., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16 - 17 Boole Press, Dublin) i neurokinina B (NKB) (S. P. Watson, Life Science, 1983, 25, 797 - 808).
Receptory neurokinin rozpoznano w licznych preparatach i obecnie podzielono je na 3 typy: NKi, NK2 i NK3. Większość badanych dotąd preparatów dotyczyła kilku typów receptorów, jak jelito kręte świnki morskiej (NK1, NK2 i NK3), a niektóre tylko jednego, jak tętnica szyjna psa (NKi), tętnica płucna królika, pozbawiona śródbłoniska (NK2) i żyła wrotna szczura (NK3) (D. Regoli i in.,Trends Pharmacol. Sci. 1988,9,290-295 i Pharmacology, 1989,38,1-15).
Wykonana niedawno synteza selektywnych agonistów umożliwiła dokładniejsze scharakteryzowanie różnych receptorów. I tak [Sar9, Met-(O2)H]SP, [N1 elo]NKA4-io i [MePhe7]NKB wykazują selektywność odnośnie receptorów NK1, NK2 i NK3 (cf D. Regoli, 1988 i 1989, cytowany wyżej).
Obecnie stwierdzono, ze pewne związki aminoaromatyczne wykazują interesujące właściwości farmakologiczne jako czynniki antagonizujące.
Receptory neurokinin są szczególnie użyteczne w leczeniu każdej patologii zależnej od substancji P i neurokininy.
I tak wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych o wzorze 1, w którym znak * oznacza, że atom węgla ma określoną konfigurację absolutną (+) lub (-), Ar i Ar' niezależnie oznaczają grupę fenylową ewentualnie podstawioną 2 atomami chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, Y oznacza atom azotu lub grupę CH2, a Z oznacza grupę fenylową podstawioną 2 atomami chlorowca lub grupę naftylową podstawioną 2 atomami chlorowca i ich soli z kwasami mineralnymi lub organicznymi.
Sole związków o wzorze 1 obejmują zarówno sole z kwasami mineralnymi lub organicznymi, które umożliwiają dogodne ich wydzielanie lub krystalizację związków o wzorze 1, takimi jak kwas pikrynowy lub kwas szczawiowy lub kwas optycznie czynny, na przykład kwas migdałowy lub kamfosulfonowy, jak również sole farmaceutycznie dopuszczalne, jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, kwaśny siarczan, fosforan dwuzasadowy, metanosulfonian, metylosiarczan, maleinian, fumaran, 2-naftalenosulfonian, glikolan, glikonian, cytrynian czy izotionian.
Gdy Z jest grupą fenylową, jest ona dwupodstawiona, szczególnie w pozycji 4, 5, ale również na przykład w pozycji 2,3; 4,5; 3,4 lub 3,5. Podstawnikami grupy fenylowej mogą być F, Cl, Br, J. ‘
Grupa fenylowa Z dwupodstawiona atomem chlorowca jest to korzystnie grupa 2,4-dichlorofenylowa.
Rodnik Z może również oznaczać grupę naftylową, taką jak grupa 1- lub 2-naftylowa, zawierającą dwa podstawniki stanowiące atomy chlorowca, a zwłaszcza fluoru.
Według wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych o ogólnym wzorze 1 oraz ich soli polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym znak * i Ar' ma wyżej podane znaczenie, poddaje się w rozpuszczalniku, takim jak na przykład dioksan, reakcji z kwasem, umieszczając w środowisku kwaśnym, na przykład w obecności kwasu solnego, z wytworzeniem aminokwasu o ogólnym wzorze 3, w którym znak * i Ar’ mają wyżej podane znaczenie, po czym związek o wzorze 3 estryfikuje się w kwaśnym środowisku alkanolem o wzorze AlkOH, w którym Alk oznacza alkil o 1-4 atomach węgla, a na powstały ester o ogólnym wzorze 4, w którym Alk, Ar’ i znak * mają wyżej podane znaczenie, działa się funkcyjną pochodną kwasu o wzorze 5, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, na powstały ester o ogólnym wzorze 6, w którym znak *, Alk, Ar’ i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się środkiem redukującym, powstały alkohol o ogólnym wzorze 7, w którym znak *, Ar’ i Z mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się w jego metanosulfonian o ogólnym wzorze 8, w którym znak *, Ar' i Z mają wyżej podane znaczenie, ester o wzorze 8 poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 9, w którym Ar i Y mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 1, który ewentualnie przeprowadza się w sól.
Jako pochodną kwasową o wzorze 5 stosuje się kwas, odpowiednio zaktywowany, na przykład cykloheksylokarbodiimidem lub heksafluorofosforanem benzotriazolilo-N-oksytria4
165 758 dimetyloaminofosfoniowym (BOP), albo też funkcyjne pochodne, które reagują z aminami, na przykład bezwodnik, bezwodnik mieszany, chlorek lub aktywny ester.
Produkty o wzorze 1, otrzymane w ten sposób, wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub soli znanymi metodami.
Gdy związek o wzorze 1 otrzymuje się w postaci wolnej zasady, utworzenie soli zachodzi pod działaniem wybranego kwasu w organicznym rozpuszczalniku. Działając na wolną zasadę, rozpuszczoną na przykład w alkoholu takim, jak izopropanol, roztworem wybranego kwasu w tym samym rozpuszczalniku, otrzymuje się odpowiednią sól, którą wydziela się klasycznymi metodami. W ten sposób otrzymuje się na przykład chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, kwaśny siarczan, fosforan dwuzasadowy, metanosulfonian, metylosiarczan, szczawian, maleinian, fumaran lub 2-naftalenosulfonian.
Przy końcu reakcji, związki o wzorze 1, można wydzielić w postaci jednej z ich soli, na przykład chlorowodorku lub szczawianu, w tym wypadku w razie potrzeby, wolną zasadę można otrzymać przez zobojętnienie wspomnianej soli zasadą mineralną lub organiczną, taką jak wodorotlenek sodu lub trietyloamina, albo węglanem względnie kwaśnym węglanem alkalicznym takim, jak węglan, względnie kwaśny węglan sodu lub potasu.
Związki o wzorze 2 są znane i można je dogodnie otrzymać metodą opisaną przez G. Helmchen i in., w Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 118, 65, według schematu 1.
Związki wytwarzane według wynalazku były przedmiotem badań biochemicznych i farmakologicznych.
Związki o wzorze 1 i ich sole, wykazały właściwości antagonistyczne wiązania substancji P w badaniach wykonanych na błonach kory mózgowej szczura i komórkach limfoblastycznych JM9, według M. A. Cascieri i in., J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158 - 5164 i D. D. Paya i in.,
J. Immunol., 1984, 133, 3260 - 3265.
Te same związki i ich sole wykazują właściwości antagonizujące wiązania NKA w badaniach wykonanych na błonach dwunastnicy szczura według L. Bergstron i in., Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764 - 771.
Te same związki i ich sole wykazywały właściwości antagonizujące wobec specyficznych agonistów receptorów NKi, NK2, NK3 w badaniach, wykonanych na różnych wydzielonych organach według D. Regoli i in., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290 - 295.
Te same związki i ich sole wykazywały ogólne właściwości antagonizujące wobec nadmiernej ruchliwości wzbudzonej u szczura przez substancję P w badaniach farmakologicznych wykonanych według Elliot i in., Brain Res., 1986, 381, 68 -76.
Właściwości antagonizujące ślinotok wywołany u szczura przez substancję P lub aginist specyficzny NK1 ([Sar9Met/02/]SP) ukazano w badaniach farmakologicznych wykonanych według Takeda Y. i Krause J. E., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1989, 86, 392 - 396.
Właściwości znieczulające ukazano w badaniach wykonanych u szczura chorego na artretyzm według V. Kayser 1 in., Proceedings of the Vth World Congress in Paris, Duzmer R., Gebhart G. F. i Bond M. R., ed., Elsevier Biomedical Division, 1988, 72 - 79.
Związki według wynalazku są mało toksyczne, zwłaszcza ich toksyczność ostra daje się pogodzić z zastosowaniem ich jako leków. W tym celu podaje się ssakom skuteczną dawkę związku o wzorze 1 lub jednej z jego soli farmaceutycznie dopuszczalnych. Związki wytwarzane według wynalazku podaje się zwykle w dawce jednostkowej. Wspomniane dawki jednostkowe mają korzystnie postać kompozycji farmaceutycznych, w których składnik czynny miesza się z wypełniaczem farmaceutycznym.
Kompozycje farmaceutyczne, zawierają jako składnik czynny związek o wzorze 1 lub jedną z jego soli farmaceutycznie dopuszczalnych.
Związki o wzorze 1 i ich sole farmaceutycznie dopuszczalne, można używać w dziennych dawkach od 0,01 do 100 mg/kg ciężaru ciała leczonego ssaka, korzystnie w dziennych dawkach od 0,1 do 50 mg/kg. U człowieka dawka może zmieniać się korzystnie od 0,5 do 4000 mg/dzień, zwłaszcza od 2,5 do 1000 mg zależnie od wielu pacjenta lub rodzaju leczenia: profilaktycznego lub leczniczego.
W kompozycjach farmaceutycznych do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, śródmięśniowego, dożylnego, śródskórnego, miejscowego lub doodbytniczego, czynniki
165 758 aktywne można podawać zwierzętom i ludziom w postaci jednostkowych dawek, w mieszaninie z klasycznymi nośnikami farmaceutycznymi. Odpowiednie dawki jednostkowe obejmują formy do stosowania doustnego takie, jak tabletki, kapsułki, proszki, granulaty i roztwory lub zawiesiny doustne, formy do podawania podjęzykowego i doustnego, formy do podawania podskórnego, śródmięśniowego, dożylnego, do nosa, do oczu i formy do podawania doodbytniczego.
Jeśli wytwarza się kompozycję stałą pod postacią tabletek, miesza się składnik czynny z nośnikiem farmaceutycznym takim, jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub analogi. Można powlekać tabletki sacharozą lub innymi stosowanymi substancjami lub można nadawać im aktywność przedłuzoną lub opóźnioną i zdolność ciągłego uwalniania uprzednio określonej ilości składnika czynnego
Preparat w formie kapsułek otrzymuje się, mieszając składnik czynny z rozcieńczalnikiem i wlewając otrzymaną mieszaninę do kapsułek miękkich lub twardych.
Preparat w formie syropu lub eliksiru może zawierać składnik czynny, połączony z czynnikiem słodzącym, korzystnie niekalorycznym metyloparabenem i propyloparabenem jako aseptykami oraz z czynnikiem smakowym i stosowanym barwnikiem.
Proszki lub granulaty zdolne do dyspersji w wodzie, mogą zawierać składnik czynny w mieszaninie z czynnikiem dyspergującym lub czynnikami zwilżającymi lub czynnikami tworzącymi zawiesinę, jak poliwinylopirolidon, również ze środkami słodzącymi lub poprawiającymi smak.
Do podawania doodbytniczego otrzymuje się czopki z użyciem spoiw, topiących się w temperaturze odbytnicy, na przykład masła kakaowego lub polietylenoglikoli.
Do podawania pozajelitowego, do nosa i do oczu, stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub roztwory sterylne i do wstrzykiwań, które zawierają środki dyspergujące l/lub środki zwilżające, farmaceutycznie zgodne, na przykład glikol propylenowy lub butylenowy.
Składnik czynny może również mieć postać mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub środkami pomocniczymi.
Następujące przykłady objaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Chlorowodorek (+)-N-[4-(4-benzylo-1-piperydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]-2,4-dichlorobenzamidu SR 47050 A (Związek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 10 oznacza grupę o wzorze 11, Ar' oznacza grupę o wzorze 12, Z oznacza grupę o wzorze 13).
Zdolność skręcania związków wymienionych poniżej mierzono w temperaturze 25°C.
A) [N-(l-feny1oetylo) (β-te rt-butoksykarbonylbaminometylo)j-3l4)di3hlorobenzeno proponamid
Etap 1. Do nolb3 trójszyjyoj przedmuchanej azotem, wprowadzono 39,6 ml dilzapropβloymiyy rozpuszczonej w 200 ml bezwodnego tetryh3drofuzayu. Ochłodzono do -60°C i dodano w tej temperaturze kolejno:
- 176 ml 1,6M roztworu butylolitu w heksanie
- 50g 3,4-dichloronenzeyoycetoyitrylu w 300 ml tetrahydrofurayu i następnie
- 39,4 ml nromooctanu (ert-butβlu w 100 ml te(ryhydzofuranu.
Pozostawiono do osiągnięcia temperatury 0°C na 2 godziny 30 minut. Mieszaninę wlano do 3 litrów nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Ekstrahowano 2 razy eterem, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymany olej chromatografowano na 1 kg krzemionki H, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu 19515/. Otrzymano w ten sposób 44,3g β-cβjay4-3,4-dichlorobeyzeyopropioniayu tezt-butylu.
temp. topnienia = 67°C.
Etap 2. Mieszaninę 40g produktu otrzymanego uprzednio (etap 1), 700 ml absolutnego alkoholu, 200 ml stężonego amoniaku (20%) i 3 łopatki niklu Raneya mieszano w atmosferze wodoru w ciągu 5 godzin. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 38,8g e-aminometylo-3,4-dichlorobenzenopropionianu tert-butylu pod postacią oleju.
Etap 3. Roztwór 23,5g produktu otrzymanego uprzodnio (otap 2) w 150 ml dichlorometanu ochłodzono do -10°C Dodano 250 ml kwasu trifluorooctowego, po czym pozostawiano do osiągnięcia temperatury 20°C na 1 godzinę 30 minut. Po usunięciu rozpuszczalników, otrzymano
165 758
27g trifluorooctanu kwasu e-aminometylo-3,4-dichlorobenzenopropionowego pod postacią oleju.
Etap 4. Do 27g produktu otrzymanego uprzednio (etap 3) rozpuszczonego w 150 ml wody, dodano 150 ml dioksanu, następnie 30 ml trietyloaminy oraz roztwór 2,3g diwęglanu di-tert-butylu w 50 ml dioksanu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C w ciągu 1 godziny, po czym usunięto dioksan pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany roztwór przemyto eterem izopropylowym. Fazę wodną wlano do 1,5 litra do roztworu buforu fosforanowego o pH = 2. Po ekstrakcji eterem i suszeniu nad siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalniki i otrzymany olej przekrystalizowano z eteru izopropylowego, uzyskując 20,3g kwasu β-(tertbutoksykarbonyloaminometylo)-3,4-dichlorobenzenopropionowego.
Etap 5. Do 10g produktu otrzymanego uprzednio (etap 4) rozpuszczonego w 150 ml dichlorometanu dodano kolejno:
- 8 ml trietyloaminy
- 3,5g S(-)-tt-metylobenzyloaminy
- 14g BOP (heksafluorofosforan benzotriazolilo-N-oksytris-dimetyloaminofosfoniowy)
Po mieszaniu w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, masę reakcyjną przemyto wodą, następnie roztworem buforu fosforanowego o pH = 2 i nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Suszono ją nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 12g [N-(1-fenyloetylo)-tert-butoksykarbonyloaminometylo-3,4-dichlorobenzenopropionamidu.
B) Ester metylowy kwasu (+)-β-(2,4-dichlorobenzoiloaminometylo)-3,4-dichlorobenzeno propionowego
Etap 1. Rozdzielanie diastereoizomerów [N-(1-fenyloetylo)]-β-tert-butoksykarbonyloaminometylo-3,4-dichlorobenzenopropionamidu
Surowy produkt jest mieszaniną dwóch diastereoizomerów. Można je rozdzielić przez chromatografię cienkowarstwową. Metodą preparatywną rozdzielono je za pomocą chromatografii na 400g krzemionki H, stosując jako eluent mieszaninę toluenu i octanu etylu /80/20/. Izomer mniej polarny odebrano na początku i zebrano go w ilości 5,8g.
temp. topnienia = 146 - 147°C [α]ο = -43,6° (c = 1 w chloroformie)
Etap 2. Roztwór 5g produktu otrzymanego uprzednio w 10 ml dioksanu i 50 ml 6n roztworu kwasu solnego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. Po ochłodzeniu roztworu myto go eterem i następnie fazę wodną zobojętniono stopniowo stałym kwaśnym węglanem sodu do pH = 7. Otrzymano osad, który przesączono, przemyto wodą, izopropanolem oraz eterem. Po wysuszeniu otrzymano 1,88g kwasu β-ammometylo-3,4-dichlorobenzenopropionowego.
temp. topnienia = 202 - 204°C.
Etap 3. Do zawiesiny 1,85g produktu otrzymanego uprzednio (etap 2) w 20 ml metanolu, oziębionej do -20°C, w atmosferze azotu, dodano 1,10 ml chlorku tionylu i pozostawiono do osiągnięcia temperatury 20°C. Po 2 godzinach dodano 200 ml eteru i wykrystalizowany produkt sączono i przemyto eterem. Po wysuszeniu otrzymano 2,15g (-)-p-aminometylo-3,4-dichlorobenzenopropionianu metylu.
temp. topnienia = 184 - 186°C [α]ϋ = -4,3° (c = 1 w metanolu)
Etap 4. Do roztworu 2,0g produktu otrzymanego uprzednio (etap 3) i 1,5g trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu oziębionego do 0°C, dodano roztwór chlorku 2,4-dichlorobenzoilu (1,54g) w 5 ml dichlorometanu. Po 5 minutach roztwór zatężono do sucha, dodano wody i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną pozostałość przekrystalizowano następnie z eteru izopropylowego. Otrzymano w ten sposób 2,72g (+)-β-(2,4-dichlorobenzoiloaminoetylo)benzenopropionianu metylu.
temp. topnienia = 105 - 107°C [a]D = +26,6° (c = 1 w chloroformie)
C) Ester metylowy kwasu (-)-P-(2,4-dichlorobenzoiloaminometylo)-3,4-dichloro-benzeno propionowego
165 758
Etap 1. Postępując jak opisano w przykładzie IB) etap 1, zebrano izomer bardziej polarny, stosując jako eluent mieszaninę toluenu i octanu etylu /80/20/, a potem /60/40/. Po zatężeniu frakcji otrzymano 5,4g [N-( 1-fenyloetylo)-|3-tert-butoksykarbonyloaminometylo)-3,4dichloroberzeropropionamidu.
temp. topnienia = 161 - 162°C [α]ϋ = -18,4° (c = 1 w chloroformie)
Etap 2. Postępując, jak opisano w przykładzie IB) etap 2, otrzymano kwas β-aminometylo-3,4-dichlorobenzeropropionowy temp. topnienia = 202 - 204°C
Etap 3. Postępując, jak opisano w przykładzie IB) etap 3, otrzymano (+)-3-aminometylo3,4-dichlorobenzeropropionian metylu, temp. topnienia = 184 - 185°C [a]D = +3,9° (c = 1 w metanolu)
Etap 4. Postępując jak opisano w przykładzie I B) etap 4, otrzymano (-)-P-(2,4-dichlorobenzoiloaminometylo)-3,4-dichlorobenzenopropioman metylu, temp. topnienia = 108 - 109°C [α]ϋ = -27,7° (c = 1 w chloroformie)
D) Redukcja estrów metylowych kwasu (+)- lub (-)-e-(2,4-dichlorobenzoiloaminometylo)-3,4-dichlorobenzenopropionowego
Najpierw otrzymano 0,5M roztwór borowodorku wapnia w czterohydrofuranie, mieszając w ciągu 3 godzin zawiesinę borowodorku sodu (0,1 mola) i chlorku wapnia (0,05 mola) w 100 ml czterohydrofuranu. Dodano następnie 13 ml tego roztworu do roztworu 2,5g estru metylowego kwasu (+)- lub (-)-P-(2,4-dichlorobenzoiloaminometylo)-3,4-dichlorobenzenopropionowego w 20 ml czterohydrofuranu i pozostawiono, mieszając, na noc. Nazajutrz roztwór ochłodzono do 0°C i hydrolizowano go wodą i następnie rozcieńczonym kwasem solnym. Po ekstrakcji eterem zebrano alkohol + lub - praktycznie czysty pod postacią oleju.
E) Otrzymywanie pochodnych mezylanowych: metanosulfonianu (+)- lub (-)-(2,4-dichlorobenzoiloamirometylo)-γ-3,4-dichlorobenzeropropanolu
1,3g alkoholu otrzymanego uprzednio rozpuszczono w 30 ml dichlorometanu, po czym dodano do roztworu oziębionego do 0°C, 0,5 ml trietyloaminy i 0,3 ml chlorku mezylu. Masę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 45 minut, myto 3 razy wodą z lodem, zdekantowano, suszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i pentanu /60/40/. Czyste frakcje zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano w , ten sposób z (+)-estru pozostałość, którą przekrystalizowano z eteru izopropylowego, uzyskując 1,1 g metanosulfonianu (+)-(2,4-dichlorobenzoiloaminometylo)-y-3,4-dichlorobenzenopropanolu.
temp. topnienia = 74 - 77°C [a]D = +21,2° (c = 1 w chloroformie)
Postępując jak podano wyżej, otrzymano z (-)-estru metanosulfonianu (-)-(2,4-dichlorobenzoiloammometylo)-y-3,4-dichlorobenzenopropanolu.
temp. topnienia = 12 - 76°C [a]D = -22,5° (c = 1 w chloroformie)
F) Otrzymywanie chlorowodorku (+)-N-[4-(4-benzylo-1-piperydynylo)-2-(3,4-Dichlorofenylo)butylo]-2,4-dichlorobenzamidu. SR 47050
A. 0,6g (+)-mezylanu otrzymanego uprzednio i 0,54g 4-benzylopiperydyny rozpuszczono w 1 ml DimetyloformamiDu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C w ciągu 30 minut. Dodano Do niej wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu /9ΊΓ3Ι.
Frakcje, zawierające czysty produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńczono dichlorometanem i dodano Do niej roztwór chlorowodoru w eterze, otrzymując chlorowodorek.
165 758 m = 0,5g [a]D = +14,0° (c = 1 w chloroformie)
Przykład II. Chlorowodorek (-)-N-[4-(4-benzylo-l-piperydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]-2,4-dichlorobenzamidu SR 47051 A (Związek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 10 oznacza grupę o wzorze 11, Ar’ oznacza grupę o wzorze 12, Z oznacza grupę o wzorze 13)
Postępując w ten sposób jak poprzednio (według przykładu IF)), ale stosując jako związek wyjściowy izomer (-)-mezylanu, otrzymano SR 47051 A.
[α]υ = -14,5° (c = 1 w chloroformie)
Przykład III. Postępując jak opisano w przykładzie I podanym powyżej otrzymano:
- chlorowodorek (-)-N-[4-(4-benzylo-1-piperydynylo)-2-(3,4-difluorofenylo)butylo]-2,4dichlorobenzamidu SR 47243 A.
(Związek o wzorze 1. w którym rodnik 10 oznacza grupę o wzorze 11, Ar’ oznacza grupę o wzorze 14, Z oznacza grupę o wzorze 13).
[α]υ = -8,5 ° (c = 1 w chloroformie)
Przykład IV. Postępując jak opisano w przykładzie I podanym powyżej otrzymano:
- chlorowodorek (+)-N-[4-(4-benzylo-i-piperydynylo)-2-(3,4-difluorofenylo)butylo]2,4-dichlorobenzamidu, SR 47238 A.
(Związek o wzorze 1, w którym grupa 10 oznacza grupę o wzorze 11, Ar’ oznacza grupę o wzorze 14, Z oznacza grupę o wzorze 13).
[a]d = +7,3° (c= 1 w chloroformie)
Przykład V. Chlorowodorek (+)- lub (-)-N-[4-(4-benzylo-1 -piperydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]-4-fluoro-1 -naftalenokarboksyamidu (Związek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 10 oznacza grupę o wzorze 11, Ar’ oznacza grupę o wzorze 12. Z oznacza grupę o wzorze 15).
Etap 1. i-amino-2-(3.4-dichlorof'enylo)-4-hydroksybutan
150 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze dodano do 149g 4-(2-tetrahydropiranyloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)- i-amlnobutanu rozpuszczonego w 700 ml metanolu. Masę reakcyjną mieszano w ciągu 1/2 godziny w temperaturze pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym do pozostałości dodano 500 ml wody i przemyto eterem Fazę wodną zalkalizowano roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano 2 razy dichlorometanem. Fazy organiczne suszono nad MgSOą, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 400 ml eteru izopropylowego i mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i przemyto eterem, m = 98,2g temp. topnienia = 90 - 91°C.
Etap 2. Enancjomer (+) i-amino-2-(3,4-dlchlorofenylo)-4-hydroksybutanu
Do 59,65g D-(-)-kwasu winowego, rozpuszczonego w litrach metanolu i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną, dodano 93g racematu, otrzymanego uprzednio według etapu 1, rozpuszczonego w 300 ml metanolu. Masę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, odsączono kryształy, przemyto metanolem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C nad P2O5.
m = 64,8g [a]d = -5,2° (c = 1 w wodzie)
Po przekrystalizowaniu z 29,6 litra metanolu, odsączono kryształy, przemyto je metanolem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C nad P2O 5.
m = 45,3g [a]D = -4,5° (c = 1 wodzie) temp. topnienia = 201°C
Do D-(-)-winianu dodano 250 ml wody, zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku sodu 1 ekstrahowano 3 razy 200 ml dichlorometanu, potem przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, suszono nad MgSO<i, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter izopropylowy, mieszano ją przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, odsączono kryształy i przemyto je eterem izopropylowym.
165 758 m = 24,7g [α]υ = +9,0° (c = 1 w metanolu) temp. topnienia = 79 - 80°C (-)-Enancjomer 1-amino-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-hydroksybutanu
Postępując jak poprzednio i stosując kwas L-(+)-winowy, otrzymano (-)-enancjomer.
[a]D = -9,2° (c = 1 w metanolu) temp. topnienia = 79 - 80°C.
Etap 3. N-[2-(3,4-dichlorofenylo)-4-mezyloksybutylo]-4-ffuoro-1-naftalenokarboksamid /(-)-enancjomer/
4,45g chlorku kwasu 4-fluoronaftoesowego rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu wkroplono w temperaturze -60°C do roztworu 5g produktu otrzymanego uprzednio /enancjomer/+// rozpuszczonego w 100 ml dichlorometanu w obecności 2,6g trietyloaminy. Masę reakcyjną mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze -60°C i pozostawiono do osiągnięcia temperatury -30°C. Dodano wtedy 2,5g trietyloaminy i 2,7g chlorku mesylu i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Następnie myto wodą, suszono fazę organiczną nad MgSO 4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu /99,5/0,5/.
Frakcje czyste zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, m = 8,4g.
[a]D = -22,8° (c = 1 w metanolu)
N-^-^^-dichlorofenylo^-mezyloksybutyloM-fluoro-l-naftalenokarboksyamid (+)enancjomer (+)-Enancjomer otrzymano, postępując jak opisano poprzednio w etapie 3, ale stosując (-)-enancjomer z etapu 2.
[a]d = +22,7° (c = 1 w metanolu)
Etap 4. Chlorowodorek N-[4-(4-benzyl<^^1-piperydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]4-fluoro-1-naftalenokarboksyamid (-)-enancjomer Sr 48225 A.
7g (-)-enancjomeru otrzymanego w 3 etapie i 5,02g 4-benzylopiperydyny rozpuszczono w 15 ml dimetyloformamidu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 70°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę wlano Do wody, ekstrahowano octanem etylu, fazy organiczne myto nasyconym roztworem chlorku sodu, suszono nad MgSO4 i zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu 1 metanolu /97/3/.
Frakcje zawierające czysty produkt, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńczono dichlorometanem i dodano do niej roztwór chlorowodoru w eterze, otrzymując chlorowodorek, m = 6,2g [a]D = -35,5° (c = 1 w metanolu) (+)-Enancjomer SR 46226 A
Postępując w ten sam sposób jak w wypadku (-)-enancjomeru otrzymanego uprzednio, ale stosując (+)-enancjomer wytworzony w etapie 3, otrzymano (+)-enancjomer.
m = 7g [a]d = +36,0° (c = 1 w metanolu).
165 758
Η Η
Ar- CH2-Y^N-(CH2)2- C-CHf N-ę-Z Ar* Ó
Wzór 1
M.tf Η, c-n-c-ch,-c-ch2-nh2 1 A 1
CH3 o Ar'
Wzór 2
Ht ho-c-ch2-c-ch2-nh2
O Ar'
Wzór 3
AlkO-C-CH2-C-CH2 i z
O Ar1
Wzór 4
NH2
HO-C-Z
II o
Wzór 5
AlkO- C-CH2-C-CH2-N-C-Z
Ar’
Wzór 6
165 758
M tj
HO-(CH2>2-C-CH2-N-C-Z
I ti
Ar' O
Wzór 7 , M.
CHjSOfO-fcH^fC-CHj.- N-ę-Z Ar' Ó
Wzór 8
Ar-CH2-Y^NH Wzór 9
OchX3Wzór 11
Ar-CH2-\^N
Wzór 15
165 758
H-C-CN
I
Ar'
Hal-CH2- C-O-C/CH^
O (ch^-c-o-c-c^- ę-CN O Ar'
H2
CCH^- C- O-C- CH2- ę- CH2NH2 Ó Ar'
TFA
O
HO-ę-CH2-C-CH2NH3CF3CO2 Ó Ar' |
Schemat
Boąo
H
H0-C-CH2- C-NHBOC “ 1 .
O Ar’
BOP
Wzór 2 c d schematu
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych o ogólnym wzorze 1, w którym znak * oznacza, że atom węgla ma określoną konfigurację absolutną (-) lub (+), Ar i Ar’ niezależnie oznaczają grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 lub 2 atomami chlorowca, Y oznacza atom azotu lub grupę CH2, a Z oznacza grupę fenylową podstawioną 2 atomami chlorowca lub grupę naftylową podstawioną 2 atomami chlorowca oraz ich soli z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym znak * i Ar’ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w rozpuszczalniku reakcji z kwasem, z wytworzeniem aminokwasu o ogólnym wzorze 3, w którym znak * i Ar’ mają wyżej podane znaczenie, po czym związek o wzorze 3 estryfikuje się w kwaśnym środowisku alkanolem o wzorze AlkOH, w którym Alk oznacza alkil o 1 -4 atomach węgla, a na powstały ester o ogólnym wzorze 4, w którym Alk, Ar’ i znak * mają wyżej podane znaczenie, działa się funkcyjną pochodną kwasu o wzorze 5, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, na powstały ester o ogólnym wzorze 6, w którym znak *, Alk, Ar’ i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się środkiem redukującym, powstały alkohol o ogólnym wzorze 7, w którym znak *, Ar’ i Z mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się w jego metanosulfonian o ogólnym wzorze 8, w którym znak *, Ar’ i Z mają wyżej podane znaczenie, ester o wzorze 8 poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 9, w którym Ar i Y mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 1, który ewentualnie przeprowadza się w sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-[4-(4-benzylo-1-piperydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]-2,4-dichlorobenzamidu w postaci optycznej czystej (+) lub (-) lub jego soli stosuje się związek o wzorze 2, w którym Ar’ oznacza grupę
3.4- dichlorofenylową, pochodną kwasu o wzorze 5, w którym Z oznacza 2,4-dichlorofenylową oraz aminę o wzorze 9, w którym Ar oznacza grupę fenylową, a Y oznacza -CH-.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-[4-(4-benzylo-1-piperydynylo)-2-(3,4-difluorofenylo)butylo]-2,4-dichlorobenzamidu w postaci optycznie czystej (+) lub (-) lub jego soli stosuje się związek o wzorze 2, w którym Ar’ oznacza grupę
3.4- difluorofenylową, pochodną kwasu o wzorze 5, w którym Z oznacza grupę 2,4-dichlorofenylową oraz aminę o wzorze 9, w którym Ar oznacza grupę fenylową, a Y oznacza -CH-.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-[4-(4-benzylo-1-piperydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]-4-fluoro-1-naftalenokarboksyamidu w postaci optycznie czystej (+) lub (-), stosuje się związek o wzorze 2, w którym Ar’ oznacza grupę
3.4- dichlorofenylową, pochodną kwasu o wzorze 5, w którym Z oznacza grupę 4-fluoro-1-naftylową oraz aminę o wzorze 9, w którym Ar oznacza grupę fenylową, a Y oznacza -CH-.
PL90293823A 1989-11-06 1990-11-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL PL165758B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8914517A FR2654100B1 (fr) 1989-11-06 1989-11-06 Arylalkylenediamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9007534A FR2663329B1 (fr) 1990-06-15 1990-06-15 Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293823A1 PL293823A1 (en) 1993-01-25
PL165758B1 true PL165758B1 (pl) 1995-02-28

Family

ID=26227644

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90293823A PL165758B1 (pl) 1989-11-06 1990-11-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
PL90303827A PL166582B1 (pl) 1989-11-06 1990-11-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
PL90287644A PL166565B1 (pl) 1989-11-06 1990-11-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90303827A PL166582B1 (pl) 1989-11-06 1990-11-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
PL90287644A PL166565B1 (pl) 1989-11-06 1990-11-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5317020A (pl)
EP (1) EP0428434A3 (pl)
JP (1) JPH03206086A (pl)
KR (1) KR910009684A (pl)
AU (2) AU649973B2 (pl)
CA (1) CA2029275A1 (pl)
FI (1) FI97540C (pl)
HU (3) HUT56543A (pl)
IE (1) IE903957A1 (pl)
IL (1) IL96241A (pl)
LV (1) LV10713B (pl)
MY (1) MY141603A (pl)
NO (1) NO177299C (pl)
NZ (1) NZ235985A (pl)
PL (3) PL165758B1 (pl)
PT (1) PT95790A (pl)
RU (1) RU2084453C1 (pl)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
FR2678267B1 (fr) * 1991-06-25 1994-02-04 Elf Sanofi Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
NZ242117A (en) * 1991-03-29 1994-11-25 Lilly Co Eli 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP1082959A1 (en) * 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0626968B1 (en) * 1992-02-13 2001-09-26 Merrell Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
TW224462B (pl) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
ES2043557B1 (es) * 1992-06-04 1994-07-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina.
PT655055E (pt) * 1992-08-13 2001-03-30 Warner Lambert Co Antagonistas de taquiquinina
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
CN1042335C (zh) * 1993-01-03 1999-03-03 诺瓦提斯公司 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
JPH08505880A (ja) * 1993-01-28 1996-06-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド タキキニン受容体拮抗薬としてのスピロ置換アザ環式化合物
FR2701946B1 (fr) * 1993-02-26 1995-05-24 Sanofi Elf Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur.
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
KR100362620B1 (ko) 1994-08-25 2003-02-14 메렐 파마슈티칼스 인크. 알레르기성질환치료에유용한치환된피페리딘,이를포함하는약제학적조성물및이의제조방법
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DK0815105T3 (da) * 1995-03-15 2002-01-21 Aventis Pharma Inc Heterocyklisk substituerede piperazinonderivater som tachykininreceptor-antagonister
ES2224164T3 (es) * 1995-04-13 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Nuevos derivados de piperazina sustituida que tienen actividad como antagonistas de los receptores de taququinina.
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
ATE243204T1 (de) * 1995-08-24 2003-07-15 Basf Ag Isoxazole- und isothiazole-5-carboxamid derivate, deren herstellung und deren verwendung als herbizide
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
CN1158277C (zh) * 1998-02-02 2004-07-21 Lg化学株式会社 具有哌啶结构的法尼转移酶抑制剂及其制备方法
US5928783A (en) * 1998-03-09 1999-07-27 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Pressure sensitive adhesive compositions
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
KR20010083100A (ko) 1998-07-10 2001-08-31 다비드 에 질레스 뉴로키닌-수용체 길항제로서 ｎ-치환된 나프탈렌카르복스아미드
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
AU757747B2 (en) * 1998-11-17 2003-03-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aroyl-piperidin-CCR-3 receptor antagonists III
CN1326440A (zh) 1998-11-20 2001-12-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 哌啶ccr－3受体拮抗剂
CA2346933A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU3126600A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
GB9907571D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Compounds
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
MXPA02012712A (es) 2000-06-30 2003-04-25 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoheterocicloalquil-piperidinas como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas.
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
CN100537527C (zh) 2001-03-21 2009-09-09 法马科皮亚公司 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物
ES2246399T3 (es) * 2001-03-27 2006-02-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina ii.
JP4280073B2 (ja) 2001-04-12 2009-06-17 ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー， インコーポレイテッド Ｍｃｈアンタゴニストとして使用されるアリールピペリジンおよびビアリールピペリジン
DZ3292A1 (fr) 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
DK1499607T3 (da) 2001-12-04 2006-04-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(piperidyl- og pyrrolidyl-alkyl-ureido)-quinoliner som urotensin II-receptorantagonister
TW200508221A (en) * 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
KR20070014108A (ko) 2003-09-26 2007-01-31 액테리온 파마슈티칼 리미티드 피리딘 유도체 및 이의 우로텐신 ⅱ 길항제로서의 용도
US7291744B2 (en) * 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
BRPI0515979A (pt) 2004-10-12 2008-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, processo para a preparação do mesmo, composições, uso de um ou mais compostos, e, método de tratamento de um paciente sofrendo de um distúrbio
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US7592344B2 (en) * 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
JP2009517443A (ja) * 2005-11-30 2009-04-30 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のｎｋ１およびｎｋ２拮抗薬
CN101374811A (zh) * 2006-02-01 2009-02-25 索尔瓦药物有限公司 新型双重nk2/nk3-拮抗剂、含它们的药物组合物、及其制备方法
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
KR20090112722A (ko) 2007-01-24 2009-10-28 글락소 그룹 리미티드 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
ES2779748T3 (es) 2012-08-23 2020-08-19 Janssen Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1151516B (de) * 1960-08-03 1963-07-18 Krewel Leuffen Gmbh Verfahren zur Herstellung von ª†-Aminoalkoholen mit quartaerem ª‰-C-Atom
DE1261862B (de) * 1965-03-11 1968-02-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Aminopropanolen
GB1213166A (en) * 1967-07-19 1970-11-18 Aspro Nicholas Ltd Novel cyanoethanols, their synthesis and their conversion to derivatives
NL7112938A (pl) * 1970-09-30 1972-04-05
SU363698A1 (ru) * 1971-01-04 1972-12-25 Способ получения 3-фенилпирролидинл
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
US3941795A (en) * 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
DE2628469C3 (de) * 1975-06-26 1981-02-26 Philip Morris Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen
DE2944150A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Gummifederreifen und verfahren zu seiner herstellung
DE3276313D1 (en) * 1981-09-24 1987-06-19 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Sulphonamides
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
DE3608714A1 (de) * 1985-03-22 1986-09-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Borheterocyclen
JPH0660160B2 (ja) * 1985-12-13 1994-08-10 テルモ株式会社 アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
IT1182010B (it) * 1985-12-30 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche Procedimento per ottenere, in films epitessial di granati magnetici strati aventi diverse proprieta di anisotropia magnetica
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
US5278316A (en) * 1989-06-29 1994-01-11 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2084453C1 (ru) 1997-07-20
LV10713B (en) 1995-10-20
IE903957A1 (en) 1991-05-08
JPH03206086A (ja) 1991-09-09
LV10713A (lv) 1995-06-20
US5618938A (en) 1997-04-08
HU907027D0 (en) 1991-05-28
AU6583890A (en) 1991-05-23
HU913347D0 (en) 1992-01-28
AU668018B2 (en) 1996-04-18
FI905444A0 (fi) 1990-11-02
FI97540B (fi) 1996-09-30
PL166582B1 (pl) 1995-06-30
PL287644A1 (en) 1992-07-27
MY141603A (en) 2010-05-31
NO904802L (no) 1991-05-07
KR910009684A (ko) 1991-06-28
EP0428434A3 (en) 1991-10-09
HU913346D0 (en) 1992-01-28
AU649973B2 (en) 1994-06-09
HUT56543A (en) 1991-09-30
NO904802D0 (no) 1990-11-05
FI97540C (fi) 1997-01-10
NZ235985A (en) 1993-10-26
US5686609A (en) 1997-11-11
IL96241A (en) 1996-03-31
AU5924594A (en) 1994-06-02
PT95790A (pt) 1991-09-13
CA2029275A1 (en) 1991-05-07
EP0428434A2 (fr) 1991-05-22
US5317020A (en) 1994-05-31
NO177299C (no) 1995-08-23
NO177299B (no) 1995-05-15
PL166565B1 (pl) 1995-06-30
PL293823A1 (en) 1993-01-25
IL96241A0 (en) 1991-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL165758B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
RU2083574C1 (ru) Полициклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры, способ получения полициклических аминосодержащих соединений, циклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
KR100287749B1 (ko) 오피오이드디아릴메틸피페라진및피페리딘
EP0474561B1 (fr) Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0591040B1 (fr) Amides basiques quaternaires comme antagonistes des tachykinines
EP0673928B1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-(3,4-dichlorophényl-propyl)-pipéridine comme antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain
EP0559538B1 (fr) Sels quaternaires de pipéridines 4-substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP3059292B2 (ja) 医薬化合物
EP0512902A1 (fr) Nouveaux composés dialkylènepipéridino et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PT96405B (pt) Processo para a preparacao de derivados da 3-aminopiperidina e de heterociclos afins contendo azoto
JPH09505036A (ja) 喘息治療用のニューロキニン２受容体拮抗薬としての新規な４−ピペリジニル置換ラクタム
JPS6112911B2 (pl)
JP2543690B2 (ja) 医薬組成物
CA2158952C (en) 2-substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as gaba-b antagonists
CS219944B2 (en) Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine
JPH01186866A (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤
SK162795A3 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR20010024766A (ko) 1,4-디아자시클로헵탄 유도체
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
RU2114828C1 (ru) Энантиомеры ароматических азотсодержащих производных и их соли с неорганическими или органическими кислотами и способ их получения
US5132313A (en) Non-competitive NMDA receptor antagonists and methods for their use
JP2003535845A (ja) プロパノールアミノテトラリン類、その製造及びそれらを含む組成物
FR2700540A1 (fr) alpha-méthyl-(R)-tryptophyl-arylcycloalkylalkylamides ligands aux récepteurs des gastrines, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
WO1995025100A1 (fr) Utilisation d&#39;esters de l&#39;acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes