PL166565B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL

Info

Publication number
PL166565B1
PL166565B1 PL90287644A PL28764490A PL166565B1 PL 166565 B1 PL166565 B1 PL 166565B1 PL 90287644 A PL90287644 A PL 90287644A PL 28764490 A PL28764490 A PL 28764490A PL 166565 B1 PL166565 B1 PL 166565B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
alkyl
pattern
Prior art date
Application number
PL90287644A
Other languages
English (en)
Other versions
PL287644A1 (en
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Pierre Goulaouic
Vincenzo Proietto
Broeck Didier Van
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8914517A external-priority patent/FR2654100B1/fr
Priority claimed from FR9007534A external-priority patent/FR2663329B1/fr
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of PL287644A1 publication Critical patent/PL287644A1/xx
Publication of PL166565B1 publication Critical patent/PL166565B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych o Wzorze 1, w którym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, Ar i Ar' niezaleznie oznaczaja grupe 2- lub 3- tienylowa, grupe fenylowa ewentualnie jedno- lub dwu- podstawiona atomem chloru lub fluoru albo grupa trif luorometylowa lub metoksylowa, Ar' moze równiez oznaczac grupe 2- lub 3-benzotienylowa, grupe 1- lub 2-naftylowa lub grupe bifenylowa, X oznacza atom wodoru, X' oznacza atom wodoru lub grupe hydroksy- lowa albo jest przylaczony do X" o nizej podanym zna- czeniu, tworzac wiazanie wegiel-wegiel, albo tez X 1 X' tworza razem grupe okso lub dialkiloaminoalkoiloksyi- minowa o Wzorze = N-O-(CH2)P -Am, w którym p ozna- cza 2 lub 3, a Am oznacza grupe dialkiloaminowa, w której kazdy alkil zawiera 1 -4 atomy wegla, Y oznacza atom azotu lub grupe C(X"), gdzie X" oznacza atom wodoru albo razem z X' tworzy wiazanie wegiel-wegiel, Q oznacza atom wodoru, grupe C1-C4-alkilowa lub grupe aminoalkilowa o Wzorze -(CH2)q-Am', w którym Q oznacza 2 lub 3, a Am' oznacza grupe piperydynowa, 4-benzylopiperydynowa lub dialkiloaminowa, w której kazdy alkil zawiera 1-4 atomy wegla, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Z oznacza atom wodoru albo M lub OM, przy czym M oznacza atom wodoru, C1 -C6-alkil prosty lub rozgaleziony,... ... znamienny tym, ze na wolna amine o ogól- nym Wzorze 2, w którym m, Ar', Q i R maja wyzej podane znaczenie, a E oznacza grupe hydroksylowa,... Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych podsta wionych różnymi grupami estrowymi, aminowymi lub amidowymi oraz ich enancjomerów. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować w lecznictwie, zwłaszcza w leczeniu objawów patologicznych, związanych z układem neurokinin takichJak ból (D. Regoli i in. Life Sciences, 1987,40,109 - 117), alergia i stany zapalne (J. E. Morlay i in., Life Sciences, 1987,41, 527-544),niewydolnośćkrążenia(J. Losay i in., 1977,SubstanceP,VonEhler,U.S.andPernowed., 287-293, Ravan Press, New York), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (D. Regoli i in., Trends Pharmacol. Ser., 1985, 6,481-484) i zaburzenia oddychania (J. Mizrahi i in., Pharmacology, 1982, 25, 39-50).
Opisano już ligandy endogenne receptorów neurokinin takie, jak substancja P (SP), neurokinina A(NKA) (S. J. Bailey i in., 1983, Substance P, P. Skrabancked., 16-17 Boole Press, Dublin) i neurokininaB (nKB) S. P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
Receptory neurokinin rozpoznano w lilcznych preparatach i obecnie podzielono je na 3 typy: NK1, NK2 i NK3. Większość badanych dotąd preparatów dotyczyła kilku typów receptorów, jak jelito kręte świnki morskiej (NK1, NK2 i NK3), a niektóre tylko jednego, jak tętnica szyjna psa (NK1), tętnica płucna królika, pozbawiona śródbłoniaka (NK2) i żyła wrotna szczura (NK3) (d. Regoli i in., Trends Pharmacol. Sci. 1988, 9, 290-295 i Pharmacology, 1989, 38, 1 - 15).
Wykonana niedawno synteza selektywnych agonistów umożliwiła dokładniejsze scharakteryzowanie różnych receptorów. I tak [Sar9, Met-(O2 )11 ]SP, [Nle10]NKA4-10 i [MePhe7]-NKB wykazują selektywność odnośnie receptorów NK1, NK2 i NK3 (cfD. Regoli, 1988 i 1989, cytowany wyżej).
Obecnie stwierdzono, że pewne związki aminoaromatyczne wykazują interesujące właściwości farmakologiczne jako czynniki antagonizujące.
Receptory neurokinin są szczególnie użyteczne w leczeniu każdej patologii, zależnej od substancji P i neurokininy.
I tak wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych o wzorze 1, w którym:
- m jest liczbą całkowitą od 1 do 3,
- Ar i Ari oznaczają, każdy niezależnie, grupę tienylową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną, jedno- lub dwukrotnie atomem chlorowca, korzystnie atomem chloru lub fluoru, grupą C1-C3-alkilową, trifluorometylową, C1-C3-alkoksylową, hydroksylową i/lub metylenodioksylową, albo oznacza grupę imidazolilową, Ar' może również oznaczać grupę benzotienylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, korzystnie chlorku lub fluoru, grupę naftylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, korzystnie atomem fluoru, grupę bifenylową lub grupę indolilową ewentualnie podstawioną przy atomie azotu grupą benzylową.
- X oznacza atom wodoru,
- X' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową albo jest przyłączony do grupy X, określonej niżej, tworząc wiązanie węgiel-węgiel, albo też X i X' razem tworzą grupę okso lub dialkiloaminoalkiloksyiminową o wzorze = N-O-(CH2 )p-Am, gdzie p oznacza 2 lub 3, a Am oznacza grupę dialkilowoaminową, w której każdy alkil niezależnie zawiera 1- 4 atomy węgla,
- Y oznacza atom azotu lub grupę C(X), gdzie X oznacza atom wodoru lub razem z grupą X' tworzy wiązanie węgiel-węgiel,
- Q oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową lub grupę aminoalkilową o wzorze -(CH2)q-Am', gdzie q oznacza 2 lub 3, a Am' oznacza grupę piperydynową, 4-benzylopiperydynową lub dialkiloaminową, w której każdy alkil niezależnie zawiera 1 -4 atomy węgla,
- R oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
- Z oznacza albo atom wodoru albo M lub OM, przy czym M oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym; fenyloalkil, w którym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomy węgla, ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony w pierścieniu fenylowym atomem chlorowca, grupą hydroksylową, alkoksylową o 1- 4 atomach węgla i/lub alkilową o 1- 4 atomach
166 565 węgla; pirydyloalkil, w którym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomy węgla; naftyloalkil, w którym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomy węgla; pirydylotioalkil, w którym grupa alkilowa zawiera 1 - 3 atomy węgla; styryl; l-okso-3-fenyloindan-2-yl; fenyl ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony atomem chlorowca, grupą hydroksylową, grupą Ci-C4-alkilową, grupą trifluorometylową, nitrową, Ci-C4-alkoksylową, Ci-C4-alkanokarbonylową, cyjanową, aminową, benzoilową, naftylową, fenylową, fenylotiometylową i/lub pirydylotiometylową; 1-metyloimidazo1-2-ilotiometyl; tienyl; furyl; pirydyl ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony atomem chlorowca lub podstawiony grupą fenylotio, w której fenyl jest podstawiony 2 grupami C1-C4-alkoksylowymi; oksazolil ewentualnie podstawiony metylem; naftyl ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony atomem chlorowca i/lub benzylem albo chinolil oraz ich soli z kwasami mineralnymi lub organicznymi.
Sole związków o wzorze 1 obejmują zarówno sole z kwasami mineralnymi lub organicznymi, które umożliwiają dogodne ich wydzielanie lub krystalizację związków o wzorze 1, takim jak kwas pikrynowy lub kwas szczawiowy lub kwas optycznie czynny na przykład kwas migdałowy lub kamfosulfonowy, jak również sole farmaceutycznie dopuszczalne, jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, kwaśny siarczan, fosforan dwuzasadowy, metanosulfonian, metylosiarczan, maleinian, fumaran, 2-naftalenosulfonian, glikolan, glikonian, cytrynian czy izotionian.
Gdy Z jest grupą fenylową, może ona być korzystnie jedno- lub dwupodstawioną, szczególnie w pozycji 2,4, ale również na przykład w pozycji 2,2; 4,5; 3,4 lub 3,5; może również być trójpodstawiona, szczególnie w pozycji 2,4,6, ale również na przykład w pozycji 2,3,4, 2,3,5 lub 2,4,5 3,4,5; czteropodstawiona, na przykład w pozycji 2,3,4,5 lub pięciopodstawiona. Podstawnikami grupy fenylowej mogą być: F, Cl, Br, J, CN, OH, NH2, NO2, CF3, C1-C4-alkil, szczególnie metyl lub etyl, jak również na przykład n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl lub -butyl, grupa C1-C4alkoksylowa, szczególnie metoksylowa lub etoksylowa, jak również na przykład n-propoksylowa, izopropoksylowa, b-butoksylowa, izobutoksylowa, sec-butoksylowa lub t-butoksylowa.
Grupa Z jest korzystnie grupą fenylową, ewentualnie podstawioną.
Grupa fenylowa Z jest korzystnie jedno lub dwupodstawiona atomem chlorowca, przy czym grupa 2,4-dichlorofenylo jest szczególnie korzystna.
Rodnik Z może również oznaczać grupę naftylową, taką jak grupa 1- lub 2-naftylowa, ewentualnie zawierająca jeden lub kilka podstawników, takich jak atom chlorowca, a zwłaszcza atom fluoru lub grupa benzylowa.
Rodnik Z może być również grupą pirydylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca i/lub grupą fenylotio ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową, 1-metyloimidazo1-2-ilotiometylową, tienylową, furylową, oksazolilową lub chinolilową albo inną grupą wymienioną w definicji podstawnika Z.
Według wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych o ogólnym wzorze 1 oraz ich soli polega na tym, że na wolną aminę o ogólnym wzorze 2, w którym m, Ar', Q i R mają wyżej podane znaczenie, a E oznacza grupę hydroksylową, grupę O-zabezpieczoną, taką jak 2-tetrahydropiranyloksylowa lub grupę o wzorze 3a, w którym Ar, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a X° oznacza grupę X' o wyżej podanym znaczeniu, w której grupę hydroksylową zabezpieczono grupą O-zabezpieczającą, po ewentualnym usunięciu grupy zabezpieczającej drogą hydrolizy działa się funkcyjną pochodną kwasu o ogólnym wzorze 4, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 5, w którym E, m, Ar', Q, R i Z mają wyżej podane znaczenie, i w przypadku gdy E oznacza grupę tetrahydropiranyloksylową, usuwa się z tego związku grupę tetrahydropiranylową drogą hydrolizy kwasowej, po czym na powstałą alkanoloaminę podstawioną przy atomie azotu, o ogólnym wzorze 6, w którym m, Ar', Q, R i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się chlorkiem metanosulfonylu, a na powstały mezylan o ogólnym wzorze 7, w którym m, Ar', Q, R i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się drugorzędową aminą o ogólnym wzorze 8, w którym Ar, Y, X i X'mają podane wyżej znaczenie, po czym usuwa się ewentualną grupę O-zabezpieczającą i ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w sól.
Jako pochodną kwasową o wzorze 4 stosuje się kwas, odpowiednio aktywowany, na przykład cykloheksylokarbodiimidem lub heksafluorofosforanem benzotriazolilo-N-oksytrisdimetyloaminofosfoniowym (BOP), albo też funkcyjne pochodne, które reagują z aminami, na przykład bezwodnik, bezwodnik mieszany, chlorek lub aktywny ester.
166 565 Ί
Gdy Z jest grupą OM, wspomniany kwas jest kwasem węglowym oraz jako pochodną funkcyjną, stosuje się mdyochldrek, mianowicie chloromrówczan Cl-CO-OM.
Grupy O-zabezpieczające, obecne ewentualnie w grupie X°, są znanymi grupami O-zabezpieczającymi, dobrze znanymi specjaliście i korzystnie są możliwe do usunięcia drogą łagodnej hydrolizy kwaśnej, jak grupy 2-tetrahydropiranylo, i metoksymetylo.
Gdy jako związek wyjściowy stosuje się związek o wzorze 2, w którym E oznacza grupę o wzorze 3a, sposób według wynalazku można przedstawić i olśnić szczegółowo na schemacie 1, na którym wzór 9, przedstawia chlorek kwasowy jako reaktywną pochodną funkcyjną kwasu o wzorze 4. Chlorek kwasowy stosuje się wtedy, gdy pożądane jest wytworzenie związku o wzorze 1', gdzie Z oznacza OM. Reakcja z chlorkiem kwasowym zachodzi w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub benzen, w obecności zasady, takiej jak na przykład metyloamina, w temperaturze pokojowej.
W szczególnym wypadku, gdy Z = OM, reakcję związku o wzorze 2' z chloromrówczayem o wzorze 9a, prowadzi się zwykłymi metodami.
Gdy Z nie jest OM, można stosować inną pochodną funkcyjną lub można wyjść z wolnego kwasu o wzorze 4, przeprowadzić sprzęganie związku o wzorze 2' z BOP (heksyfluordfosforay benzotriαzdlilo-N-dksmtrisdimetyloammofosfomowy), następnie dodać kwas o wzorze 4 w obecności organicznej zasady, jak na przykład trietyloamina, w rozpuszczalniku jak dichlorometan lub dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, a otrzymane związki o wzorze 1' wyodrębnia się i oczyszcza zwykłymi metodami, jak na przykład przez chromatografię lub krystalizację.
Jeśli jako związek wyjściowy stosuje się związek o wzorze 2, w którym E oznacza grupę tetrahydrdpίranyloksyldwą, sposób według wynalazku można przedstawić i objaśniać na schemacie 2.
Reakcja związku o wzorze 2 z reagentem o wzorze 9 zachodzi jak opisano powyżej na schemacie 1, przy czym chlorek kwasowy o wzorze 9 można zastąpić inną pochodną funkcyjną lub wolnym kwasem aktywowanym na przykład przez BOP.
Ze związku pośredniego o wzorze 5', otrzymanego w ten sposób, usuwa się grupę zabezpieczającą drogą hydrolizy kwasowej, w celu otrzymania wolnego związku hydroksylowego o wzorze 6. Ze związku o wzorze 2 można bezpośrednio usunąć grupę teti^^h^ydr^^p^^r^^^j^loksy drogą hydrolizy. Otrzymuje się w ten sposób związek hydroksylowy o wzorze 2, na który działa się bezpośrednio reagentem o wzorze 9, jak opisano na schemacie 2, dla wytworzenia związku o wzorze 6. Otrzymuje się następnie mezylan o wzorze 7 w celu podstawienia Oougoozęddwą aminą o wzorze 8, aby ostatecznie uzyskać, po ewentualnym usunięciu grupy zabezpieczającej, związki o wzorze 1.
Jeśli produkt otrzymany w końcu reakcji między związkiem o wzorze 2 a związkiem o wzorze 4 (jako pochodną funkcyjną) ma wzór 5, gdzie E oznacza grupę o wzorze 3a, gdzie Ar, X, X° i Y mają wyżej podane znaczenie, produkt może stanowić albo produkt końcowy, albo zawierać grupę hydrdksy, O-zabezpieczoną (w X°), i wówczas należy ją uwolnić.
Usuwanie grup zabezpieczających prowadzi się znanymi metodami, szczególnie przy użyciu grupy tetrchydrdpίranyld jako grupy O-zabezpieczającej, można prowadzić hydrolizę w łagodnych warunkach rdzcieńczdnym kwasem p-tdluendsulfonowym.
Produkty o wzorze 1, otrzymane w ten sposób, wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub soli znanymi metodami.
Gdy związek o wzorze 1 otrzymuje się w postaci wolnej zasady, utworzenie soli zachodzi pod działaniem wybranego kwasu w organicznym rozpuszczalniku. Działając na wolną zasadę, rozpuszczoną na przykład w alkoholu, takim jak izopropanol, roztworem wybranego kwasu w tym samym rozpuszczalniku, otrzymuje się odpowiednią sól, którą wydziela się klasycznymi metodami. W ten sposób otrzymuje się na przykład chlorowodorek, bromowddorek, siarczan, kwaśny siarczan, fosforan dwuzasadowy, metanosulfonian, metylosiarczan, szczawian, maleinian, fumaran lub 2-naftalendsulfonίan.
Przy końcu reakcji, związki o wzorze 1, można wydzielić w postaci jednej z ich soli, na przykład chlorowodorku lub szczawianu, w tym wypadku w razie potrzeby, wolną zasadę można otrzymać przez zobojętnienie wspomnianej soli zasadą mineralną lub organiczną, taką jak wodorotlenek sodu lub trietyloamina, albo węglanem względnie kwaśnym węglanem alkalicznym, takim jak węglan względnie kwaśny węglan sodu lub potasu.
166 565
Rozdzielanie mieszanin racemicznych o wzorze 1 pozwala na wydzielenie enancjomerów, które objęte są zakresem wynalazku.
Można również rozdzielać mieszaniny racemiczne produktów o wzorze 2, szczególnie produktów o wzorze 2 i 2' lub ich prekursorów dla otrzymania enancjomerów produktów o wzorze 1.
Związki wyjściowe o wzorze 2 wytwarza się z nitryli o wzorze 10, w którym m, E, Q i Ar' mają podane wyżej znaczenie, drogą redukcji i ewentualnego alkilowania otrzymanej aminy.
Dla wytworzenia związków o wzorze 2, w którym R jest atomem wodoru, nitryle o wzorze 10 poddaje się uwodornieniu w takim alkanolu jak etanol, w obecności katalizatora, takiego jak na przykład nikiel Raneya, a wolną aminę pierwszorzędową można wydzielić znanymi metodami.
Dla wytworzenia związków o wzorze 2, w którym R jest grupą metylową, działa się na wolną aminę, otrzymaną przez uwodornienie nitrylu o wzorze 10, co opisano wyżej, chloromrówczanem, na przykład chloromrówczanem o wzorze Cl-CO-OAlk, w którym Alk jest alkilem mającym 1 do 4 atomów węgla, korzystnie etylem, dla otrzymania karbaminianów o wzorze 11, które następnie redukuje się znanymi sposobami i na przykład za pomocą środka redukującego, takiego jak wodorek metalu, taki jak wodorek sodowo-glinowy, wodorek litowo-glinowy, albo wodorkiem boru takim, jak dimetylosiarczek boranu. Redukcję prowadzi się w rozpuszczalniku takim, jak eter lub toluen w temperaturze od temperatury pokojowej do 60°C. Tak otrzymaną metyloaminę o wzorze 2, w której R = CH3, wyodrębnia się zwykłymi metodami.
Nitryle o wzorze 10 otrzymuje się z nitryli znanych, dostępnych w handlu lub uzyskanych znanymi metodami o wzorze 12, które po alkilowaniu związkiem o wzorze E-(CH2)m-J, w którym m i E mają wyżej podane znaczenie, a J jest atomem chlorowca, na przykład atomem bromu lub grupą hydroksylową, dają żądane związki o wzorze 10.
Syntezę nitryli o wzorze 10, w którym E jest grupą tetrahydropiranyloksylową, prowadzi się, wychodząc z pochodnej tetrahydropiranyloksylowej (THP-O), otrzymanej w reakcji alkanolu o wzorze Br-(CH2 )m-OH, w którym m ma podane wyżej znaczenie, z dihydropiranem dla uzyskania związku o wzorze 13, który następnie dodaje się, w obecności wodorku alkalicznego do pochodnej acetonitrylu o wzorze 12, otrzymując związek o wzorze 10, w którym E = THP-O-, Q = H. Związki o wzorze 10 są pośrednimi prekursorami związków o wzorze 2' ze wspomnianego wyżże schematu 1, gdzie Q jest atomem wodoru, które można następnie alkilować.
Syntezę nitryli o wzorze 10, w którym E oznacza grupę o wzorze 3a, w którym Ar, X, X° i Y mają wyżej podane znaczenie, prowadzi się znanymi metodami, dodając do chloropochodnych o wzorze 14, pochodną nitrylową o wzorze 15, w obecności amidku sodu w rozpuszczalniku takim, jak toluen, w temperaturze zawartej między 30 a 80°C.
Pochodną chlorową o wzorze 14 otrzymuje się, działając środkiem chlorującym takim, jak na przykład chlorek tionylu, na pochodną hydroksylową o wzorze 16, uzyskaną z aminy o wzorze 8a, na którą działa się, jeśli m = 2, tlenkiem etylenu, a jeśli m = 3, 3-chlorrwcoprrpanolem.
Aminy o wzorze 2 są produktami nowymi, stanowiącymi kluczowe półprodukty dla wytworzenia związków o wzorze 1, ale stwierdzono nieoczekiwanie, że wykazują one, jak związki o wzorze 1, chociaż w mniejszym stopniu, dobrą aktywność antagonistyczną wobec receptorów neurokinin.
Związki wytwarzane według wynalazku były przedmiotem badań biochemicznych i farmakologicznych.
Związki o wzorze 1 i 2, gdzie E oznacza grupę o wzorze 3 i ich sole, wykazywały właściwości antagonistyczne wiązanie substancji P w badaniach wykonanych na błonach kory mózgowej szczura i komórkach limfoblastycznych JM9, według M. A. Cascieri i in., J. Biol. Chem., 1983,258, 51518-5164 i D. D. Payaiin., J-Immunol., 1984, 133, 3260-3265. Te same związki i ich sole wykazują właściwości antagonizujące wiązanie NKA w badaniach wykonanych na błonach dwunastnicy szczura według L. Bergstrom i in., Mol. Pharmacol., 1987, 32,764-771. Te same związki i ich sole wykazywały właściwości antagonizujące wobec specyficznych agonistów receptorów NK1, NK2, NK3 w badaniach, wykonanych na różnych wydzielonych organach według D. Regoliiin., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295. Te same związki i ich sole wykazywały ogólne właściwości antagonizujące wobec nadmiernej ruchliwości wzbudzonej u szczura przez substancję P w badaniach farmakologicznych wykonanych według Elliot i in., BrainRes., 1986, 381, 68-76.
166 565
Właściwości antagonizujące ślinotok wywołany u szczura przez substancję P lub aginist specyficzny NK1 ([Sar9Met(02)11]SP) ukazano w badaniach farmakologicznych, wykonanych według TakedaY. i Krause J. E., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1989, 86, 392-396.
Właściwości znieczulające ukazano w badaniach wykonanych u szczura chorego na artretyzm według V. Kayseri in., Proceedings of the Vth World Congress in Paris, DummerR., GebhartG. F. i Bond M. R.ed. Elsevier Biomedical Division, 1988, 72-79.
Związki według wynalazku są mało toksyczne, zwłaszcza ich toksyczność ostra daje się pogodzić z zastosowaniem ich jako leków. W tym celu podaje się ssakom skuteczną dawkę związku o wzorze 1 1ub j z j ego soh farmaccutyccnie dopuszzcalnych.
Związki wytwarzane według wynalazku podaje się zwykle w dawce jednostkowej. Wspomniane dawki jednostkowe mają korzystnie postać kompozycji farmacuetycznych, w których składnik czynny miesza się z wypełniaczem farmaceutycznym.
Kompozycje farmaceutyczne, zawierają jako składnik czynny związek o wzorze 1 lub jedną z jego soli farmaceutycznie dopuszczalnych.
Związki o wzorze 1 i ich sole farmaceutycznie dopuszczalne, można używać w dziennych dawkach od 0,01 do 100 mg/kg ciężaru ciała leczonego ssaka, korzystnie w dziennych dawkach od 0,1 do 50 mg/kg. U człowieka dawka może zmieniać się korzystnie od 0,5 do 4000 mg/dzień, zwłaszcza od 2,5 do 1000 mg zależnie od wieku pacjenta lub rodzaju leczenia: profilaktycznego lub leczniczego.
W kompozycjach farmaceutycznych do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, śródmięśniowego, dożylengo, śródskórnego, miejscowego lub doodbytniczego, czynniki aktywne można podawać zwierzętom i ludziom w postaci jednostkowych dawek, w mieszaninie z klasycznymi nośnikami farmaceutycznymi. Odpowiednie dawki jednostkowe obejmują formy do stosowania doustnego takie, jak tabletki, kapsułki, proszki, granulaty i roztwory lub zawiesiny doustne, formy do podawania podjęzykowego i doustnego, formy do podawania podskórnego, śródmięśniowego, dożylnego, do nosa, do oczu i formy do podawania doodbytniczego.
Jeśli wytwarza się kompozycję stałą pod postacią tabletek, miesza się składnik czynny z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub analogi. Można powlekać tabletki sacharozą lub innymi stosowanymi substancjami lub można nadawać im aktywność przedłużoną lub opóźnioną i zdolność ciągłego uwalniania uprzednio określonej ilości składnika czynnego.
Preparat w formie kapsułek otrzymuje się, mieszając składnik czynny z rozcieńczalnikiem i wlewając otrzymaną mieszaninę do kapsułek miękkich lub twardych.
Preparat w formie syropu lub eliksiru może zawierać składnik czynny, połączony z czynnikiem słodzącym, korzystnie nieka^^nym metyloparabenem i propyloparabenem jako aceptykami oraz z czynnikami smakowymi i stosowanym barwnikiem.
Proszki lub granulaty zdolne do dyspersji w wodzie, mogą zawierać składnik czynny w mieszaninie z czynnikiem dyspergującym lub czynnikami zwilżającymi, lub czynnikami tworzącymi zawiesinę, jak poliwinylopirolidon, również ze środkami słodzącymi lub poprawiającymi smak.
Do podawania doodbytniczego otrzymuje się czopki z użyciem spoiw, topiących się w temperaturze odbytnicy, na przykład masła kakaowego lub polietclenoglikoli.
Do podawania pozajelitowego, do nosa i do oczu, stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub roztwory sterylne i do wstrzykiwań, które zawierają środki dyspergujące i/lub środki zwilżające, farmaceutycznie zgodne, na przykład glikol propylenowy lub butylenowy.
Składnik czynny może również mieć postać mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub środkami pomocniczymi.
Następujące przykłady objaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Chlorowodorek N-[4-(4-bjnzylo-1-piperydynclo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]-2,4-dichlorobenzamidu.
SR 45672 A.
(Związek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 3 oznacza grupę o wzorze 17, m = 2, Q = H, Ar'oznacza grupę o wzorze 18, R = H, Z oznacza grupę o wzorze 19).
A. Dichlorowodorek 1-amino-4-(4-benzylo-1-piperydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butanu.
166 565
14,5 g chlorowodorku r-u^enzylo-l-pip—ydynylo)-2-(3,4-di3hlorofenylo)nuly)onitrylu rozpuszczono w 400 ml etanolu o stężeniu 95°C. Roztwór 20 ml stężonego amoniaku w 40 ml wody i niklu Raneya (10% wagowo ilości aminy) dodano do mieszaniny, którą następnie umieszczono w atmosferze wodoru, przy silnym mieszaniu w ciągu 4 godzin, w tym czasie zużyto 1,671 wodoru. Po odsączeniu katalizatora, zatężono przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu, przemyto wodą, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Na pozostałość podziałano roztworem chlorowodoru w metanolu, odsączono i przekrustalizywany z mieszaniny aceton/eter w stosunku 3:7. m= 10,2 g. Temp. topnienia = 210°C.
B. SR 45672 A.
2,3 g produktu otrzymanego uprzednio i 1 g chlorku kwasu 2,4-dichlory0enzyesywegy rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu w obecności 0,03 g metyloaminy. Masę reakcyjną mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wody, wyekstrahowano eterem, wysuszono nad MgSOą i zalężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowam na krzemionce, stosując jako eluent dichlorometan/metanol (97/3). Po zatężeniu czystych frakcji otrzymaną pozostałość dodano do roztworu chlorowodoru w eterze, m = 1g. Temp. topnienia = 86 - 87°C.
Przykład II. Chlorowodorek N-[5-(4-benzyly-1-pipeyuUunyly)-2-(3,4-dichlyryfenuly)pentyly]-2,4-UichloryO)nzamidu.
SR 45083 A (Związek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 3 oznacza grupę o wzorze 17, m = 3, Q = H, Ar'oznacza grupę o wzorze 18, R = H, Z oznacza grupę o wzorze 19).
Postępując jak w przykładzie I, ale stosując jako związek wyjściowy 5-(4-benzylo-1-piperydynuly)-2-(3,4-dichlorofeny)o)pentylomtyul, otrzymano SR 45083 A, przekrustalizywanu z mieszaniny dichlorometanu i pentanu. Temp. topnienia = 98 - 100°C.
Przykład III. Chlyrywodorekyółwydnu N-[4-(4-O)nzyly-1eyipeyydynyly)e2-(3,4-di01uyyyfenyly)0uiuly]-2,4-dime)y)obenzamidu. SR 46316 A.
(Związek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 3 oznacza grupę o wzorze 17, m = 2, Q = H, Ar'oznacza grupę o wzorze 20, R = H, Z oznacza grupę o wzorze 21).
1,2gBOP dodano do roztworu 1g 1-aminy-3-(4-0enzyly-1-piperuUynuly)e2-(3,4-Uifluyryfenylo^utanu, 0,34g kwasu 2,4-dimetylybenzyesyw)gy i 1g irietulyaminu w 50ml dichlorometanu. Masę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody, wyekstrahowano eterem, przemyto wodą i następnie roztworem kwaśnego węglanu sodu, wysuszono nad MgSO4, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano chlorku metylenu, w którym otrzymano chlyyywyUyy)k, dalej odsączony i przemyty eterem, m = 0,4g. Temp. topnienia = 99 - 103°C.
Związki opisane w tabelach 1 i 2 otrzymano według przykładów I, II lub III.
W tabeli 1 przedstawiono związki o wzorze la, to jest związki o wzorze 1, w którym Z jest grupą fenylową ewentualnie jedno-, dwu- lub tyzykrytni) podstawioną.
Tabela 1 Związki o wzorze 1a
Temperatura topnienia °C
Produkt SR Przykład nr Ar' A A' A Rozpuszczalnik do krystalizacji Sól
1 2 3 4 5 6
47807 A wzór 22 H H H 116
IV eter izo HCl
46679 A wzór 18 2-F H H 100-102
V pentan/eter HCl, 0,5 H2O
46101 A wzór 23 2-F 4-F H 81-84
VI CHiCk/eter
HCl, 0,5 H2O
166 565 cd. tab 1
1 2 3 4 5 6
46099 A wzór 19 2-F 4-F H 78-80
VII CHzCk/eter HCl, 0,5 HZO
45966 A wzór 18 2-F 4-F H 83-86
VIII eter izo HCl, 0,5 H2O
46032 A wzór 18 2-Cl H H 186
IX eter
HCl
47704 A wzór 18 3-Cl H H 158-160
X octan etylu HCl
46454 A wzór 18 4-Cl H H 112-114
XI CHaCh/eter HCl, 0,5 H2O
47462 A wzór 22 2-Cl 4-Cl H 95
XII eter
HCl, 0,5 H2O
47801 A wzór 24 2-Cl 4-Cl H 108
XIII eter
HCl, 0,5 H2O
46100 A wzór 23 2-Cl 4-Cl H 95-97
XIV CHsCk/eter HCl, 0,5 H2O
46238 A wzór 20 2-Cl 4-Cl H 96-101
XV eter izo HCl, 0,5 H2O
45910 A wzór 25 2-Cl 4-Cl H 83-85
XVI CH2Ck/eter HCl
46152 A wzór 26 2-CI 4-Cl H 94
XVII pentan/eter HCl, 0,5 H2O
46011A wzór 19 2-Cl 4-Cl H 107-110
XVIII eter
HCl
45672B wzór 18 2-Cl 4-CI H 88-90
XIXa pentan metanosulfonian, wodzian
45672B wzór 18 2-Cl 4-Cl H 70-72
XIXb pentan glikolan
45672 A wzór 18 2-Cl 4-Cl H 144-146
XIXc pentan glukonian
45672E wzór 18 2-Cl 4-Cl H 103-105
XIXd pentan cytrynian, półwodzian
45672F wzór 18 2-Cl 4-Cl H 86-90
XIXe pentan izotionian, półwodzian
45672H wzór 18 2-Cl 4-Cl H 136-138
XIXf metanol wolna zasada
46153 A wzór 27 2-Cl 4-Cl H 1(04-106
XX pentan/eter HCl
46183 A wzór 28 2-Cl 4-Cl H 117-121
XXI eter
HCl
166 565 cd. tab 1
1 2 3 4 5 6
46364 A wzór 29 2-Cl 4-Cl H 92
XX11 CH2Ck/eter HCl, 0,5 H2O
47158 A wzór 30 2-Cl 4-C1 H 96-98
XX111 pentan/eter HCl
47225 A wzór 31 2-Cl 4-Cl H 92
XX1V pentan/eter HCl
46498 A wzór 32 2-Cl 4-Cl H 112-114
XXV C^Ck/eter HC1, 0,5 H2O
45261 A wzór 33 2-Cl 4-Cl H 90-94
XXV1 iadpodpandl metaydsulfdnian
45870 A wzór 34 2-Cl 4-Cl H 112-114
XXV11 pentan HC1, 0,5 H2O
46363 A wzór 35 2-Cl 4-Cl H 102
XXV111 pentan HC1
47743 A wzór 36 2-Cl 4-Cl H 115-118
XX1X octan/etylu HCI
46844 A wzór 37 2-Cl 4-Cl H 126-128
XXX eter
HCI, 0,5 H2O
46360 A wzór 38 2-Cl 4-Cl H 138-144
XXX1 CH2Ck/eter HC1
46206 A wzór 26 3-Cl 5-Cl H 108
XXX11 CH2Ck/eter 108
46236 A wzór 27 3-Cl 5-Cl H 90
XXX111 CH2Ck/eter HC1
46501 A wzór 18 2-Cl 6-Cl H 128-130
XXXIV C^Ck/eter HC1, 0,5 H2O
46499 A wzór 18 2-Cl 4-1 H 112-114
XXXV CH2Ck/eter HC1, 0,5 H2O
45871 A wzór 33 2-Cl 4-OH H 142-144
XXXVI CH2Ck/eter HC1, 0,5 H2O
46815 A wzór 18 2-Cl 4-CHa h3 92
XXXV11 heksan HC1
47146 A wzór 18 2-Cl 4-NOz H 160-164
XXXV111 dctaa/etmlu HC1
46221 A wzór 18 4-OH 4-NO2 H 134
XXXIX eter
HC1
46315 A wzór 20 2-OH 4-OH H 136-141
XL CH2Cl/eter
HC1, 0,5 H2O
166 565 cd. tab. 1
1 2 3 4 5 6
45911 A XLI wzór 25 3-CFa H H 86-89 eter HCl, 0,5 H2O
46561 A XLII wzór 18 2-OCHs 4-OCH3 H 104 CH2Cl2/eter HCl
45912 A XLIII wzór 25 3-OCH3 4-OCH3 H 86-89 eter HCl, 0,5 H2O
47800 A XLIV wzór 18 3-NO2 4-F H 119 octan etylu HCl
46828 A XLV wzór 18 2-NOz 4-NO2 H 112-120 eter izo HCl
46758 A XLVI wzór 18 3-NO2 5-NO2 H 194-198 eter HCl
46184 A XLVII wzór 28 3-NO2 5-NO2 H 115-120 eter HCl
46526 A XLVIII wzór 18 2-CH3 4-CH3 6-CH3 128-130 CH2Cl2/eter HCl
46888 A XLIX wzór 18 2-CeHs H H 175 eter HCl
46209 A L wzór 18 4-CeHs H H 195 eter HCI
46560 A LI wzór 18 2-wzór 39 H H 132 CH2Ck/eter HCI
46317 A LII wzór 20 4-wzór 39 H H 95-100 CH2Cl2/eter HCI, 0,5 H2O
46672 A LIII wzór 18 4-wzór 40 H H 134 eter HCI
46391A LIV wzór 18 4-wzór 41 H H 207 octan etylu 2 HCI
46390 A LV wzór 18 4-wzór 42 H H 158 octan etylu
HCI
Tabela 2 Związki o wzorze 1b
Produkt SR (Przykład nr) m Z Temperatura topnienia °C Rozpuszczalnik do krystalizacji Sól
1 2 3 4
47122 A 2 -CH3 77
LVI eter
HCI
166 565 cd. tab. 2
1 2 3 4
45599 A LVII 2 -CH2CH 3 170 eter HCl
47315 A LVIII 2 -CH-(CH3)2 170 eter HCl
47581A LIX 3 -CH-(CH3)2 150 eter izo HCl
47314 A LX 2 -C-(CH3)3 160 eter HCl
45946 A LXI 2 -CH2-(CH2)2-CH2CH3 188 eter HCl
47144 A LXII 1 wzór 22 82-84 eter HCl
45305 A LXIII 2 wzór43 160 eter HCl, 0,5 H2O
47242 A LXIV 3 wzór 43 122 eter HCl
47989 A LXV 3 wzór44 104 eter izo HCl
45947 A LXVI 2 wzór 45 166 eter 2 HCl
47721 A LXVII 3 wzór46 170 octan etylu HCl
47720 A LXVIII 3 wzór 45 185 octan etylu HCl
47909 A LXIX 2 wzór 47 104 eter HCl
48043 A LXX 3 wzór47 92 eter izo HCl
46695 A LXXI 2 wzór 48 100 (z rozkładem) eter HCl
46212 A LXXII 2 wzór 33 218 eter HCl
46341A LXXIII 2 wzór 32 224 aceton HCl
46669 A LXXIV 2 wzór 49 210 aceton HCl
46673 A LXXV 2 wzór 50 158 octan etylu 2HCl
45880 A LXXVI 2 wzór 51 114-116 eter
HCl
166 565 cd. tab. 2
1 2 3 4
458-41A LXXVII 2 wzór 52 146 eter HCl
45792 A LXXIII 2 wzór 53 110 eter HCl
45869A LXXIX 2 wzór 54 90-92 CHaCla/eter HCl
46215 A LXXX 2 wzór 55 145 eter HCl
46213 A LXXXI 2 wzór56 125 eter HCl
46028 A LXXXII 2 wzór 57 174 eter 2HCl
46389 A LXXXIII 2 wzór42 128 octan etylu 2HCl
46294 A LXXXIV 2 wzór 58 168 eter 2HCl
45793 A 3 H 130
LXXXV 3 H eter HCl
Przykład LXXXVI. Chlorowodorek N-[4-(4-benzylo-1-piperydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]karbaminian benzylu, SR 46940 A.
(Związek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 3 oznacza grupę o wzorze 17, m = 2, Q = H, Ar'oznacza grupę o wzorze 18, R = H, Z oznacza grupę o wzorze 59).
2,26g chlorowodorku 1-amino-4-(4~bgnzylo-1-pipgrydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butanu i 0,89 g chloromrówczanu benzylu rozpuszczono w 30 ml dichlorometanu. Mieszaninę oziębiono do 0°C, po czym dodano 1,52 g trietyloaminy rozpuszczonej w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto roztworem węglanu sodu o stężeniu 10%, potem nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (96/4). Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem czystych frakcji, do pozostałości dodano eter i następnie roztwór chlorowodoru w eterze, po czym odsączono chlorowodorek, m = 1,7 g. Temp. topnienia = 130°C.
Przykład LXXXVII. Chlorowodorek N-[4-(4-benzylo-1 -piperydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)karbaminian]etylu.
(Związek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 3 oznacza grupę o wzorze 17, m = 2, Q = H, Ar'oznacza grupę o wzorze 18, R = H, Z oznacza grupę o wzorze -O-C2 H5)
9,8 g dichlorowodorku 1-amino-4-(4-bgnzyln-1-piperydynylo)-2-(3,4-dichlorofgnylo)butanu 1 6,7 g trietyloaminy rozpuszczono w 200 ml dichlorometanu. Do tego roztworu wkroplono w temperaturze pokojowej 2,28 g chloromrówczanu etylu i pozostawiono masę reakcyjną, przy mieszaniu, na 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano mieszaninę octanu etylu i wody, po czym przemyto kolejno roztworem węglanu sodu o stężeniu 5%, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszono nad NaSO i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (94,/6). Zatężając czyste frakcje, otrzymano pozostałość, do której dodano octanu etylu, a następnie roztwór chlorowodoru w eterze, po czym odsączono chlorowodorek, m = 6,5 g. Temp. topnienia =108-110°C.
166 565
Przykład LXXXVIII. Chlorowodorek N-metylo-N-[4-(4-benzylo-1-piperydynylo)-2-(3,4dichlorofenclo)butylo]-2,4-dichlorobenzamidu, SR 46650 A.
(Związek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 3 oznacza grupę o wzorze 17, m = 2, Q = H, Ar' oznacza grupę o wzorze 18, R = H, Z oznacza grupę o wzorze 19).
a) chlorowodorek 4-(4-benzylo-1-piperydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)-1-N-metyloaminobutanu
6,5g produktu, otrzymanego jak w przy^adzee XCVII 1 1,6 g wodorku litowo-gimowego rozpuszczono w 150 ml tetrahydtofutanu i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną zhydrolizowano 2 n roztworem węglanu sodu, po czym przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym do pozostałości dodano octanu etylu i roztworu chlorowodoru w eterze, otrzymując chlorowodorek. m = 4,3g. Temp. topnienia = 234 - 236°C.
b) SR 46650 A
Działając chlorkiem kwasu 2,4-dichlorobenzenoesowym na produkt uzyskany uprzednio według sposobu opisanego w przykładzie I, otrzymano SR 46650 A. Temp. topnienia = =140-142°C.
Przykład LXXXIX. Półwodny dichlorowodorek N-(1-aminoheksyloy-N-[4-(4-benzylo-1pipetydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]-2,4-dichlorobenzamidu. SR 46510 A.
(Związek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 3 oznacza grupę o wzorze 17, m = 2, Q = H, Ar'oznacza grupę o wzorze 18, R oznacza -(CH2)ą-CH2-NH2, Z oznacza grupę o wzorze 19).
a) 4-(4-benzclo-1-piperydynylo)-2-(3,4-dichlotofenylo)-1-N-(trietyloaminopentyloamido)butan.
g chlorowodorku 1-amino-4-(4-benzylo-1-piperydynylo)-2-{3,,4-dichlorofenylo)butanu zawieszono w 60 ml chlorku metylenu wobec 3,2 ml trietyloammy. Po rozpuszczeniu diaminy dodano 2,5 g kwasu tritcloαminokapronowego i następnie 3,2 g BOP. Masę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, przemyto wodą, rozcieńczonym roztworem węglanu sodu, znów wodą, zdekantowano, wysuszono nad MgSOą, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu (95./5). Po zatężeniu czystych frakcji otrzymano 3,6 g oczekiwanego produktu.
b) 4-(4-bepzylo-1-pipery0ynylo)-2-(3,4-dichlotofenylo)-1-N-(1-tritylouminoheksyloammz)butan.
3,6 g produktu, otrzymanego uprzednio, rozpuszczono w 40 ml tetrahydrofuranu i wkroplono do zawiesiny 600 mg wodorku litowo-glinowego w 20 ml tettahydrofutanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin, po czym ochłodzono, zhydrolizowano, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanu (80/20). Po zatężeniu czystych frakcji otrzymano 1,9 g oczekiwanego produktu.
c) N-[4-(4-benzylo-1-piperydynylo)-2-(3,4-dichiorofenclo)-N-(1-trityloaminoheksyloaminobutylo12,4-dichlotobenzαmid.
1,9g produktu, otrzymanego t^c^^p^t^^^c^z^c^r^o w 30 ml chlorku metylenu . Roztwór oziębiono do -20°C, po czym dodano 0,57 g chlorku 2,4-dichlorobenzoilu w 10 ml chlorku metylenu. Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, przemyto ją dwa razy wodą, zdekantowano, wysuszono nad MgSOą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu (95/5). Po zatężeniu czystych frakcji otrzymano 1,5 g oczekiwanego amidu.
d) SR 46510 A
1,5 g pocho0ne(irity1owej, otezzmanej upezednio, rozpuszcponown5 ml wodneoorozoworu kwasu mrówkowego o stężeniu 50% i mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 60°C. Ochłodzoną mieszaninę przesączono i przesącz stężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody, przemyto eterem, zanalizowano węglanem sodu, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, zdekantomαno, wysuszono nad MgSOą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 5 ml chlorku metylenu oraz roztwór chlorowodoru w eterze do osiągnięcia pH = 1. m = 1g. Temp. topnienia = 100°C (z rozkładem).
166 565
Związki przedstawione w tabeli 3 otrzymano według przykładu LXXX1X.
Tabela 3 Związki o wzdoze 1c
Przykład SR Przykład nr m B B' Z Widmo NMR (DMSO, 200 MHz) δ ppm i/lub temperatura topnienia (°C). Sól
1 2 3 4 5 6
47827 A 2 3-Cl 4-Cl wzór 60 1,3-2,2 (7H, m), 2,4-3,9 (14H, m),
XC 6,4-7,8 (UH, m), 10,5 (1H, bs) HCl, H2O
47852 A 2 H 3-F wzór 43 1,3-2,3 (7H, m), 2,5-3,8 (14H, m),
XC1 6,8-7,4 (11H, m), 7,7 (1H, d), 10,4 (1H, bs) t.t. 88°C HCl
47239 A 2 3-Cl 4-Cl wzór 43 1,2-2,2 (7H, m), 2,5-3,8 (14H, m),
XC11 6,8-7,8 (11H, m), 10,6 (1H, bs) HCl, 0,5 H2O
47829 A 2 3-Cl 4-Cl wzór 44 1,4-2,4 (7H, m), 2,5-3,9 (14H, m),
XC111 6,8-7,9 (11H, m), 10,8 (1H, bs) HCl, 0,5 H2O
47241 A 3 3-Cl 4-Cl wzór 43 1,4-2,2 (9H, m), 2,5-4 (14H, m),
XC1V 7-7,9 (11H, m), 10,4 (1H, m) HCl, 0,5 H2O
47828 A 2 3-Cl 4-Cl wzór 22 1,4-2,4(7H, m), 2,5-3,9 (14H, m),
xcv 6,8-7,8 (13H, m), 10,8 (1H, bs) HCl, 0,5 H2O
47240 A 3 3-Cl 4-Cl wzór 19 1,2-2,9 (9H, m), 2,3-4,2 (14H, m),
XCV1 6,8-7,9 (11H, m), 10,4 (1H, m) HCl, 0,5 H2O
Przykład XCVII. Chlorowodorek N-[4-(4-beyzylo-1-pίperydynyld)-2-(3,4-dίchlorofenylo)2-izobutyld]-2,4-dichlorobenzamίdu. SR 46753 A.
(Związek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 3 oznacza grupę o wzorze 17, m = 2, Q oznacza -CH2-CH-(CH3)2, Ar'oznacza grupę o wzorze 26, R = H, Z = oznacza grupę o wzorze 19).
a) 4-(4-benzylo-1-piperydyyyld)-2-(3,4-dίchldrdfenylo)-2-izobutylobutyromtrml.
6g 4-(4-beaaylo-1-piperydynylo)-2-(3,4-dίchlordfenylo)butyronitrylu rozpuszczono w 70 ml bezwodnego eteru w obecności 0,62 amidku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, następnie pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i dodano 2,12g 1-bromo-2-metylopropanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin i zatężond pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę, wyekstrahowano octanem etylu, zdekantowand, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Oczekiwany produkt otrzymano po oczyszczeniu przez chromatografię na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę heksanu i octanu etylu (90/10).
b) 1-Amiad-4-(4-beyzylo-1-piperydyyyld)-2-(3,4-dichldrofenylo)-2-izobutylobutan.
2,6g produktu otrzymanego uprzednio rozpuszczono w mieszaninie 30 ml amoniaku i 210 ml wody. Dodano nikiel Raneya w ilości katalitycznej i uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanol i roztwór chlorowodoru w eterze, otrzymując chlorowodorek.
c) SR 46753 A.
Działając chlorkiem kwasu 2,4-dichloodbenzenoesooego na produkt, uzyskany uprzednio, jak opisano w przykładzie 1, otrzymano SR 46753 A. Temp. topnienia = 126°C.
Związki przedstawione w tabeli 4 otrzymano według przykładu XCV11.
Związki o wzorze 1d są to związki o wzorze 1, w którym Ar'jest grupą 3,4-dichldoofenyldoą, a grupa Zjest grupą 2,4-dίchlorofenyldwą.
166 565
Tabela 4 Związki o wzorze 1d
Produkt SR Przykład nr Q Temperatura topnienia (°C) Rozpuszczalnik do krystalizacji. Sól
46507 A XCVIII wzór 61 145 - 157 dichlorometan/eter 2HCl
46754 A XCIX wzór 62 124 pentan/eter 2HCl, HzO
46566A C wzór 63 135-144 dichloromeean/ eter 2HCl, HZO
Przykład CI. Chlorowodorek N-[4e(4-Oenzyily-1-piperudynuly)e2-(3,4edicflyroOenyly)butyly]-2,4-Uichlyyy0enzamidu. SR 46159 A.
(Związek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 3 oznacza grupę o wzorze 17, m = 2, Q = H, Ar' oznacza grupę o wzorze 18, R = H, Z oznacza grupę o wzorze 19).
a) 3-(3,4-Dichfory0enylo)-1 -(2-tetrahudropiyanylyksy}-3-nilry)opropan.
g wodorku sodu o stężeniu 55 - 60% w oleju zawieszono w 200 ml suchego tetrahydrofuranu. Następnie wkroplono w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C, roztwór 3,4edichlyyy0enylyacetynityulu w 500 ml t)trahydryOuranu i mieszano masę reakcyjną w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ychłyUzyny do -20°C i dodano roztwór 98 g 1-0romy-2-tetyahydropiyanylyksy)ianu w 100 ml tetrahuUyyOuranu, pozostawiając masę reakcyjną do osiągnięcia temperatury pokojowej, następnie po 2 godzinach dodano roztwór 50 g chlorku amonu w 3 litrach wody. Ekstrahowano 1,5 litra eteru, przemyto nasucynum roztworem chlorku sodu, zdekaniywano, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmni)jszynum ciśnieniem.
Pozostałość chromatografowa^ na krzemionce, stosując jako eluent dichlorometan. Frakcje, zawierające czysty produkt zatężyny pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 83,6 g oleju.
b) 1-aminy-2-(3,4-dichforo0enyly)-4-(2-ee)rafudyyyiranulyksu)butan.
83,6g nitrylu otrzymanego uprzednio rozpuszczono w 100 mil absolutnego etanolu. Dodano 350 ml stężonego roztworu amoniaku, po czym w atmosferze azotu dodano nikiel Raneya (10% ilości wyjściowej aminy). Następnie uwodorniono pod ciśnieniem normalnym w temperaturze pokojowej.
W ciągu 3 godzin zaabsorbowano 11,9 litrów wodoru. Katalizator odsączono przez celit, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano nasycony roztwór chlorku sodu. Po ekstrakcji eterem i wysuszeniu nad MgSOą, otrzymano 82,5 g oleju.
c) --(2,4-Dichlyyybenzyilyaminy)-2-(3,4-dichloryfeny)ol)e^-2--e)ryhydropiranulyksu)butan.
g aminy otrzymanej uprzednio rozpuszczono w 800 ml dichlorometanu. Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano 38,4 ml trietylyaminu, a następnie 55 g chlorku kwasu 2,4-Uichlyrybenzoesowego. Masę reakcyjną mieszano w ciągu 1 gyUzinu w temperaturze pokojowej, po czym myto ją wodą. Fazę organiczną zdekantowano, wususzyny nad MgSOą i zatężyny pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 120 g oleju.
d) 1-(2,4-Dicflory0)nzyilyamino)-2-(3,4-dicflyryf)nuly)-4-butanyl.
120g produktu otrzymanego uprzednio rozpuszczono w 1 litrze metanolu w obecności 12 g kwasu y-tyluenysuOonywegy. Masę reakcyjną mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatężyny ją pod zmniejszynum ciśnieniem. Do pozostałości dodano dichlorometan i przemyto roztworem węglanu sodu o stężeniu 10%. Fazę organiczną zdekantywany i wususzyny nad MgSO4, otrzymując 106 g oleju.
e) 1-(2,4-Dicflyyybenzyilyamino)-2-(3,4-dicflyroO)nyly)-4-mezy)oksybutan.
106 g alkoholu otrzymanego uprzednio rozpuszczono w 1 litrze dichlorometanu, po czym dodano do roztworu ochłodzonego do 0°C 44 ml tyieiulyaminy i 24,2 ml chlorku mezylu. Masę reakcyjną mieszano w ciągu 45 minut w temperaturze 0°C, myto 3 razy wodą z lodem, zdekantywano, wysuszono nad MgSOą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
166 565 19
Pozostałość przekrystalizowano z eteru izopropylowego. m = 95g. Temp. topnienia = 93°C.
f) SR 46159 A
3g mezylanu otrzymanego uprzednio i 3,1 g 4-benzoilopiperydyny rozpuszczono w 7 ml dichlorometanu, a mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Następnie rozcieńczono ją dichlorometanem, myto wodą i rozcieńczonym roztworem węglanu sodu i znowu wodą. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (70/30).
Frakcje zawierające czysty produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono dichlorometanem i dodano roztwór chlorowodoru w eterze, otrzymując chlorowodorek.
Widmo NMR (DMSO, 250MHz)<5: 1,5-2,45 (6H, m), 2,55-3,95 (10H, m), 7,5-8,1 (11H, m) 8,55 (1H, t)ppm.
Analiza elementarna dla C29H28CI4N2 O2 · HCl · 0,5 H2 O (%)
Obliczono: C 55,88, H 4,84, N 4,49
Stwierdzono: C 55,69, H 4,,7, N4,71
Związki o wzorze 1e, wymienione w tabeli 5, (to jest związki o wzorze 1, w którym Ar' oznacza grupę 3,4-dichlorofenylową, a Z oznacza grupę 2,4-dichlorofenylową) otrzymano według przykładu CI. Związki o wzorze 1 f, wymienione w tabeli 6 (to jest związki o wzorze 1, w którym Ar' oznacza grupę 3,4-dichlorofenylową) i związki o wzorze 1g, wymienione w tabeli 7 (to jest związki o wzorze 1, w którym Ar' oznacza grupę 3,4-dichlorofenylową lub 3-trifluorometylofenylową) otrzymano według przykładów I, II lub III.
Tabela 5 Związki o wzorze 1e
Produkt SR Przykład nr wzór 3 Widmo NMR (DMSO) δ ppm Sól
1 2 3
47440 A wzór 64 (200 MHz)
CII 1,25-2,4 (9H, m), 2,45-3,6 (9H, m), 6,5-6,9 (4H, AA'-BB'), 7,1-7,7 (6H, m), 8,45 (1H, t), 9,2 (1H, s), 10,4 (1H, bs) HCl
46416 A wzór 65 (250 MHz)
CIII 2 (2H, m), 2,45-3,6 (13H, m), 6,5 (1H, s), 7,1-7,6 (11H, m), 8,5 (1H, t), 11,2 (1H, bs) HCl
46160 A wzór 66 (250 MHz)
CIV 1,3-2,35 (7H, m), 2,5-3,5 (9H, m), 4,35 (1H, t), 5,45 (1H, d), 7,15-2,6 (11H, m) HCl, 0,5 H2O
46508 A wzór 67 (250 MHz)
cv 18-2,4 (6H, m), 2,6-3,8 (10H, m), 7,2-7,6(8H, m), 8-8,1 (2H, m), 8,5 (1H, t), 10,8 (1H, s) HCl, 0,5 H2O
46509 A wzór 68 (250 MHz)
CVI 1,3-2,4 (6H, m), 2,55-4 (10H, m), 7,3 (2H, d), 7,5 (1H, d), 7,6 (3H, m), 7,8 (1H, t), 8 (1H, d), 8,3 (2H, m), 8,5 (1H, t), 10,8 (1H, s) HCl
46619 A wzór 69 (250 MHz)
CVII 1,7-2,5 (7H, m), 2,5-3,7 (17H, m), 4,35-4,5 (2H, m), 7,15-7,8 (11H, m), 8,55 (1H, t), 10,7 (1H, bs) HCl, 0,5 H2O
46690 A wzór 70 (250 MHz)
CVIII 1,9-2,4 (2H, m), 2,75-3,9 (13H, m), 4,1-4,6 (1H, bs), 7,2-7,8 (11H, m), 8,5 (1H, t), 10,9 (2H, bs) 2HCl
47147 A wzór 71 (200 MHz)
CIX 2-2,4 (2H, m), 2,7-3 (1H, m), 3-3,7 (12H, m), 4,3-4,7 8,6 (1H, t), 11,4 (1H, bs), HCl, 0,5 H2O
47678 A wzór 72 (200 MHz)
cx 1,4-2,4 (7H, m), 2,6-4,5 (11H, m), 7-7,8 (8H, m), 8,5 (1H, t), 9,2 (1H, s), 11,2 i 15 (2H, 2bs) 2HCl, H2O
46261 A wzór 73 (250 MHz)
CXI 1,3-2,4 (7H, m), 2,5-3,6 (11H, m), 6,8 (1H, d), 6,9 (1H, m), 7,3 (3H, m), 7,45 (1H, dd), 7,6 (3H,
m) HCl, 0,5 H2O
166 565 cd.tab. 5
1 2 3
46445 A CXII wzór 74 (250 MHz) 1,8-2,3 (6H, m), 2,5-3,6 (10H, m), 7,3 (3H, m), 7,45 (1H, dd), 7,6 (3H, m), 8,05 (2H, d), 8,5 (1H, t), 10,2 (1H, bs) HCl, 0,5 H2O
46158 A CXIII wzór 75 (250 MHz) 1,4-2,4 (7H, m), 2,5-3,5 (11H, m), 7,0-7,6 (10H, m), 8,55 (1H, t), HCl, 0,5 H2O
46157 A cxiv wzór 76 (250 MHz) 1,4-2,4 (7H, m), 2,5-3,5 (11H, m), 7,1-7,7 (10H, m), 8,55 (1H, t) HCl, 0,5 H2O
46511 A cxv wzór 77 (250 MHz) 1,4-2,3 (7H, m), 2,5-3,5 (11H, m), 7,2-7,6 (10H, m), 8,5 (1H, t), 10,6 (1H, s) HCl
47348 A CXVI wzór 78 (200 MHz) 2,1 (m, 2H), 2,6-4,6 (m, 15H), 6 (s, 2H), 6,8-7,7 (m, 9H), 8,5 (t, 1H), 11,8 (bs, 2H) 2HCl, H2O
Tabela 6
Związki o wzorze 1f
Produkt SR Przykład nr Z Widmo NMR (DMSO)óppm Sól
1 2 3
46924 A wzór 79 (200 MHz)
CXVII 1,9-2,3 (2H, m), 2,6-3,8 (13H, m), 4,2-4,4 (2H, bs), 7,2 (1H, d), 7,3-7,7 (8H, m), 7,95 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,8 (1H, t), 11,6-12,2 (2H, bs) 2HCl, 0,5 H2O
46925 A wzór 80 (200 MHz)
CXVIII 2,1-2,4 (2H, m), 2,8-4,2 (13H, m), 7,3 (1H, d), 7,4-7,8 (7H, m), 7,9-8,1 (4H, dd), 8,9 (1H, m), 11,8-12,4 (2H, 2bs) 2HCl, 0,5 H2O
46913 A wzór 81 (250 MHz)
CXIX 2,2 (2H, m), 2,6-4 (13H, m), 4,45 (2H, duzy s), 7,1-7,7 (12H, m), 8,9 (1H, bs), 6,5-8,5 (3H, bs) 3HCl, H2O
46922 A wzór 82 (250 MHz)
CXX 2,1 (2H, m), 2,2-4 (13H, m), 4,45 (2H, s), 6,4-7,7 (11H, m), 8,4 (1H, t) 2HCl, 0,5 H2O
46915 A wzór 83 (250 MHz)
CXXI 2,15 (2H, m), 2,55-4 (13H, m), 4,45 (2H, s), 6,6 (2H, bs), 6,9-7,7 (11H, m), 8,6 (1H, s) 3HCl, 0,5 H2O
Tabela 7 Związki o wzorze 1g
Temperatura topnienia (°C)
Produkt SR Przykład nr m Ar' Z Rozpuszczalnik do krystalizacji Sól
1 2 3 4 5
46721A CXXII 2 wzór 18 wzór 84 120 - 125 eter 2HC1
46827 A CXXIII 2 wzór 18 wzór 85 107-110 CH2Cl2/eter izo HCl
46890 A CXXIV 2 wzór 18 wzór 86 118-123 CH2Cl2/eter dietylowy HCl
47099 A cxxv 2 wzór 18 wzór 87 120 - 130 CH^b/eter dietylowy HCl
47157 A CXXVI 2 wzór 30 wzór 85 112 pentan/eter dietylowy HCl
47221 A CXXVII 2 wzór 18 wzór 88 170 - 174 C^Cfe/eter izo
HCl
166 565 cd. tab. 7
1 2 3 4 5
47284 A 2 wzór 18 wzór 89 122
CXXVIII CHiCk/eter Metylowy HCl
47437 A 2 wzór 18 wzór 90 98-100
CXXIX eter
HCl
47806 A 2 wzór 18 wzór 91 124
cxxx CHaCk/eter izo HCl
47036 A 2 wzór 18 wzór 36 159-161
CXXXI octan etylu HCl
46769 A 2 wzór 18 wzór 92 153-155
CXXXI CHaCla/eter HCl
47000 A 2 wzór 18 wzór 93 200
CXXXIII octan etylu HCl
47580 A 2 wzór 18 wzór 60 180
CXXXIV eter izo
HCl χχ' ę F?
Ar -C- Υ0ΚΟΗΧ- ę-CH2-N-C-Z
Ar' Ó
Wzór 1
Ar’ Ć> 74'
Wzór 1a
Och2-Cn- iCH^~ ?h_ch2 ΰ ?‘z o
ci ci
Wzór 1 b
Ο0Η2θ·&Η2^ ęH<H2-Ń<-Z o
B B’
Wzór 1c
Wzór ie ^>CH2l^-CHpH2 CH-NH-C- Z
Wzór 1 f
Cl
Cl
O^h^jm-Cch^- CH-CHż nh -ć -z
Ar'
Wzór 1g i
E-(CH^-ę-CH2-NH Ar'
Wzór 2
X x°
ArC-\3l- HO-C-Z Wzór 3a Wzór 4 ,9 ·?
E-fcH^n,- ę-CH2-N-ę-Z
Ar' ό
Wzór 5 ?
HO-(CH2)m- C-CHz-N-C-Z Ar' 0
Wzór 6 >?
CH3SO2- ο-ίΉλτ ę- αν N-ę-z Ar' Ó
Wzór 7
Ar-C-y_J4H Ar-C-Y NH
Wzór 8 Wzór 8(1
CI-ę-OM E-fcH^Ć-CN o Λ··
X X' \/ /—\
Ar-C-Y_p
Wzór 3
Wzór' 9a
Wzór 10
E- (O-fe) m- Ć- CH2- NH-ę - OAlk Ar O
Wzór 11
Q
Ar-CH -CN Br-(CH2)m- 0Λθ__/ Wzór 12 Wzór 13
Ar_C_YK (CH^ Cl
Q h-c-cn
I
Ar'
Wzór 15
Wzór 14
X x°
Ar-C/-YCjJhCH2)m OH
Wzór 16
ΧΧ°/_λ 9 R Ar-C-Y^JJ-CH^,- Ó-CHj- NH
Ar'
Cl-C-Z li o
Wzór 9
Wzór 2' , 9 9
Ar-C-Y^JKCH^- C-CHj- N-C-Z
Ar’ O
Wzór 1'
Schemat 1
166 565
AA 9 *? Q R
V J-O-CHzU- C-CHfNH HO-(CH2)m-Ć-CH2-ŃH vJ > I '
Wzór 2
Ar'
Wzór 2'
Ar' ci-co-z
Wzór 9 /—\ 9 9 (_ FO-tCH^-C-CHj-N-C-Z 0 Ar' ó
Wzór 5' hydroliza (H+)
Schemat 2 ?
HO-CCH^m-C-^-N-C-Z
Ar’ O
Wzór 6 ci-co-z
Wzór 9
CH3so2a
9
CH3SO2-O-CH2U- ę-CH2-N-ę-z
Wzór 7 xsx'°
I Ατ-Υ-θΙΗ cd. Schematu 2 Wzór 1 X. n Wzór 8
166 565
Wzór 19 Wzór 20 Wzór 21
Cl
Wzór 26
Wzór 22
Wzór 29
Wzór 24 Wzór 25
Cl Cl
Wzór 28
CF,
Wzflr 30
Wżer 33
i H
Wzór 36
I
ta u
Wzór 37
S
Wzór 38 c=o
Wzór 39
-ch2
Wzór 40 c1>
-ta i
'0
-ch2 έ
Wzór 42
Wzór 41
ch3
Wzór 47
Wzór 50
Wzór 43
Wzór 45 Wzór 46
Wzór 49
-CH-O-0H
Wzór52 -ta-ta-O
Wzór 53
-CH-CH Wzór 54
Wzór 58
Wzór 59
Wzflr 60
-(CHA—N Wzór 61
(CH2)2-nQ3>_CH2
Wzór 62
-(01,),-0
Wzór 63
Wzór 64
Wzór 65 Wzór 66
ora.
F N 'CH, OCHjCHj-Ń^n
Wzór 69 3
Wzór 70
166 565
Wzdr 72
N-
Wzór 78
166 565
Wżer 79 Wzór 81
NH,
Wzór 90
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych o wzorze 1, w którym m oznacza liczbę 1, 2 lub 3, Ar i Ar' niezależnie oznaczają grupę 2- lub 3-tienylową, grupę fenylową ewentualnie jedno- lub dwupodstawioną atomem chloru lub fluoru albo grupą trifluorometylową lub metoksylową, Ar' może również oznaczać grupę 2- lub 3-benzotienylową, grupę 1- lub 2naftylową lub grupę bifenylową, X oznacza atom wodoru, X' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową albo jest przyłączony do X o niżej podanym znaczeniu, tworząc wiązanie węgiel-węgiel, albo też X i X' tworzą razem grupę okso lub dialkiloaminoalkoiloksyiminową o wzorze = N-O-(CH2)p-Am, w którym p oznacza 2 lub 3, a Am oznacza grupę dialkiloaminową, w której każdy alkil zawiera 1 - 4 atomy węgla, Y oznacza atom azotu lub grupę C(X), gdzie X oznacza atom wodoru albo razem z X' tworzy wiązanie węgiel-węgiel, Q oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową lub grupę aminoalkilową o wzorze -(CH2)q-Am', w którym Q oznacza 2 lub 3, a Am' oznacza grupę piperydynową, 4-benzylopiperydynową lub dialkiloaminową, w której każdy alkil zawiera 1-4 atomy węgla, R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a Z oznacza atom wodoru albo M lub OM, przy czym M oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil prosty lub rozgałęziony, fenyloalkil, w którym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomy węgla, ewentualnie jedno lub wielopodstawiony w pierścieniu fenylowym atomem chlorowca, grupą hydroksylową, grupą C1-C4alkoksylową i/lub grupą C1-C4-alkilową, pirydyloalkil, w którym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomy węgla, naftyloalkil, w którym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomy węgla, pirydylotioalkil, w którym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomy węgla, styryl, 1-okso-3-fenyloindan-2-yl, fenyl ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony atomem chlorowca, grupą hydroksylową, C1-C4-alkilową, trifluorometylową, nitrową, C1-C4-alkoksylową, benzoilową i/lub fenylową, fenyl podstawiony fenylotiometylem, 1-metyloimidazo1-2-ilotiometyl, tienyl, pirydyl, naftyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub chinolil, oraz ich soli z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, że na wolną aminę o ogólnym wzorze 2, w którym m, Ar', Q i R mają wyżej podane znaczenie, a E oznacza grupę hydroksylową, grupę O-zabezpieczoną, taką jak 2-tetrahydropiranyloksylowa, lub grupę o wzorze 3a, w którym Ar, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a X° oznacza grupę X' o wyżej podanym znaczeniu, w której grupę hydroksylową zabezpieczono grupą O-zabezpieczającą, po ewentualnym usunięciu grupy zabezpieczającej drogą hydrolizy działa się funkcyjną pochodną kwasu o ogólnym wzorze 4, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 5, w którym E, m, Ar', Q, R i Z mają wyżej podane znaczenie, i w przypadku gdy E oznacza grupę tetrahydropiranyloksylową, usuwa się z tego związku grupę tetrahydropiranylową drogą hydrolizy kwasowej, po czym na powstałą alkanoloaminę podstawioną przy atomie azotu, o ogólnym wzorze 6, w którym m, Ar', Q, R i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się chlorkiem metanosulfonylu, a na powstały mezylan o ogólnym wzorze 7, w którym m, Ar', Q, R i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się drugorzędową aminą o ogólnym wzorze 8, w którym Ar, Y, X i X' mają podane wyżej znaczenie, po czym usuwa się ewentualną grupę O-zabezpieczającą i ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[4-(4-benzylo-1piperydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]-2,4-dichlorobenzamidu lub jego soli stosuje się aminę o wzorze 2, w którym m = 2, Ar'oznacza grupę 3,4-dichlorofenylową, a Q i R oznaczają atomy wodoru, pochodną kwasu o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę 2,4-dichlorofenylową oraz aminę o wz^rze8, w którym Aro znacca gruuę ffnylową, X i X' oznaccają atomy wodoru, a Y dayacza -CH-.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[4-(4-benzyld-1piperydynylo)-2-(3,4-difluordfeyylo)butylo]-2,4-dichlorobenzamidu lub jego soli stosuje się aminę o 2, w któ^m m = 2, gmpę 3,4-difluororenylową, a Q i R oznyccąją atomm wodoru, pochodną kwasu o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę 2,4-dichlordfeyylową oraz aminę
    166565 3 o wzorze 8, w którym Ar oznacza grupę fenylową, X i X oznaczają atomy wodoru, a T oznacza -CH-.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytworzenia N-[4-(4-benzylo-1piperydynylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]-4-fluoro-1-naftalenokarboksyamidu lub jego soli stosuje się aminę o wzorze 2, w którym m = 2, Ar'oznacza grupę 3,4-dichIorofenylową, a Q i R oznaczają atomy wodoru, pochodną kwasu o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę 4-fluoro-1naftylową oraz aminę o wzorze 8, w którym Ar oznacza grupę fenylową, X i X' oznaczają atomy wodoru, a Y oznacza-CH-.
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych o wzorze 1, w którym m oznacza liczbę 12 lub 3, Ar i Ar' niezależnie oznaczają grupę 2 lub 3-tienylową, grupę fenylową ewentualnie jedno- lub dwupodstawioną atomem chlorowca albo grupą trifluorometylową lub metoksylową, Ar' może również oznaczać grupę 2- lub 3-benzotienylową, grupę 1- lub 2-naftylową lub grupę bifenylową, X oznacza atom wodoru, X' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową albo jest przyłączony do X o niżej podanym znaczeniu, tworząc wiązanie węgiel-węgiel albo też X i X' tworzą razem grupę okso lub dialkiloaminoalkoiloksyiminową o wzorze = N-0^(C^^^2)P-Am, w którym p oznacza 2 lub 3, a Am oznacza grupę dialkiloaminową, w której każdy alkil zawiera 1- 4 atomy węgla, Y oznacza atom azotu lub grupę C(X), gdzie X oznacza atom wodoru albo razem z X tworzy wiązanie węgiel-węgiel, Q oznacza atom wodoru, grupę C-t-Cą-alkilową lub grupę aminoalkilową o wzorze -(CH2)g-Am', w którym Q oznacza 2 lub 3, a Am' oznacza grupę piperydynową, 4-benzylopiperydynową lub dialkiloaminową, w której każdy alkil zawiera 1 4 atomy węgla, R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a Z stanowi Mi oznacza fenyl ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony atomem chlorowca, grupą hydroksylową, grupą C1-C4alkilową, grupą trifluorometylową, nitrową, C-rCą-alkoksylową, cyjanową i/lub aminową, tienyl, furyl, pirydyl, naftyl lub chinolil, przy czym gdy Ar i/lub Ar' oznaczają fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chloru i/lub fluoru, to wówczas Z ma znaczenie inne niż fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą hydroksylową, C-Cą-alkilową, trifluorometylową, nitrową i/lub C-Cą-alkoksylową oraz ich soli z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, że na wolną aminę o ogólnym wzorze 2, w którym m, Ar', Q i R mają wyżej podane znaczenie, a E oznacza grupę hydroksylową, grupę O-zabezpieczoną, taką jak 2-tetrahydropiranyloksylowa, lub grupę o wzorze 3a, w którym Ar, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a X° oznacza grupę X' o wyżej podanym znaczeniu, w której grupę hydroksylową zabezpieczono grupą O-zabezpiecząjącą, po ewentualnym usunięciu grupy zabezpieczającej drogą hydrolizy działa się funkcyjną pochodną kwasu o ogólnym wzorze 4, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 5, w którym E, m, Ar', Q, R i Z mają wyżej podane znaczenie, i w przypadku gdy E oznacza grupę tetrahydropiranyloksylową, usuwa się z tego związku grupę tetrahydropiranylową drogą hydrolizy kwasowej, po czym na powstałą alkanoloaminę podstawioną przy atomie azotu, o ogólnym wzorze 6, w którym m, Ar', Q, R i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się chlorkiem metanosulfonylu, a na powstały mezylan o ogólnym wzorze 7, w którym m, Ar', Q, R i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się drugorzędową aminą o ogólnym wzorze 8, w którym Ar, Y, X i X'mają podane wyżej znaczenie, po czym usuwa się ewentualną grupę O-zabezpieczającą i ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w sól.
  6. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych o wzorze 1, w którym m oznacza liczbę 1, 2 lub 3, Ar i Ar' niezależnie oznaczają grupę tienylową, grupę fenylową ewentualnie jedno- lub dwupodstawioną atomem chlorowca, grupą C1-C3-alkilową, trifluorometylową, C1-C3-alkoksylową, hydroksylową i/lub metylenodioksylową, albo grupę imidazolilową, Ar'może również oznaczać grupę benzotienylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupę naftylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą bifenylową, grupą indolilową ewentualnie podstawioną przy atomie azotu grupą benzylową, X oznacza atom wodoru, X' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową albo jest przyłączony do X o niżej podanym znaczeniu, tworząc wiązanie węgiel-węgiel, albo też X i X' tworzą razem grupę okso lub dialkiloaminoalkoiloksyiminową o wzorze = N-O-(CHz)p-Am, w którym p oznacza 2 lub 3, a Am oznacza grupę dialkiloaminową, w której każdy alkil zawiera 1-4 atomy węgla, Y oznacza atom azotu lub grupę C(X), gdzie X oznacza atom wodoru lub razem z X’ tworzy wiązanie
    166 565 węgiel-węgiel, Q oznacza atom wodoru, grupę Ci-Cą-alkilową lub grupę aminoalkilową o wzorze -(CH2)q-Am', w którym q oznacza 2 lub 3, a Am'oznacza grupę piperydynową, 4-benzylopiperydynową lub dialkiloaminową, w której każdy alkil zawiera 1-4 atomy węgla, R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a Z oznacza atom wodoru albo M lub OM, przy czym M oznacza atom wodoru, Ci-Ce-alkil prosty lub rozgałęziony; fenyloalkil, w którym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomy węgla, ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony w pierścieniu fenylowym atomem chlorowca, grupą hydroksylową, Ci-Cą-alkoksylową i/lub Ci-Cą-alkilową; pirydyloalkil, w którym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomy węgla; naftyloalkil, w którym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomy węgla, pirydylotioalkil, w którym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomy węgla; styryl; 1-okso-3-fenylindan-2-yl; fenyl ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony atomem chlorowca, grupą hydroksylową, grupą C1-Cą-alkilową, grupą trifluorometylową, nitrową, C1-Cą-alkoksylową, Cą-Cą-alkanokarbonylową, cyjanową, aminową, benzoilową, naftylową, fenylową, fenylotiometylową i/lub pirydylotiometylową; 1-metyloimidazo1-2-ilotiometyl; tienyl; furyl; pirydyl ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony atomem chlorowca lub podstawiony grupą fenylotio, w której fenyl jest podstawiony 2 grupami C1-Cą-alkoksylowymi; oksazolil ewentualnie podstawiony metylem; naftyl ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony atomem chlorowca i/lub benzylem albo chinolil, z wyjątkiem przypadku gdy Ar i Ar' niezależnie oznaczają grupę 2- lub 3-tienylową, grupę fenylową ewentualnie jedno- lub dwupodstawioną atomem chloru lub fluoru albo grupą trifluorometylową lub metoksylową, Ar'może również oznaczać grupę 2- lub 3-benzotienylową, grupę 1-lub 2-naftylową lub grupę bifenylową, X, X', Y, Q i R mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom wodoru albo M lub OM, przy czym M oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil prosty lub rozgałęziony, fenyloalkil, w którym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomy węgla, ewentualnie jedno- lub wielopodstawiony w pierścieniu fenylowym atomem chlorowca, grupą hydroksylową, grupą Cr Cą-cyjanową i/lub aminową, tienyl, furyl, pirydyl, naftyl lub chinolil, przy czym gdy Ar i/lub Ar' oznaczają fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chloru i/lub fluoru, to wówczas Z ma znaczenie inne niż fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą hydroksylową, C1C4-alkilową, trifluorometylową, nitrową i/lub Cd-Cą-alkoksylową oraz ich soli z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, że na wolną aminę o ogólnym wzorze 2, w którym m, Ar', Q i R mają wyżej podane znaczenie, a E oznacza grupę hydroksylową, grupę O-zabezpieczoną taką, jak 2-tetrahydropiranyloksylowa lub grupę o wzorze 3a, w którym Ar, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a X° oznacza grupę X' o wyżej podanym znaczeniu, w której grupę hydroksylową zabezpieczono grupą O-zabezpieczającą, po ewentualnym usunięciu grupy zabezpieczającej drogą hydrolizy działa się funkcyjną pochodną kwasu o ogólnym wzorze 4, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 5, w którym E, m, Ar', Q, R i Z mają wyżej podane znaczenie, i w przypadku gdy E oznacza grupę tetrahydropiranyloksylową, usuwa się z tego związku grupę tetrahydropiranylową drogą hydrolizy kwasowej, po czym na powstałą alkanoloaminę podstawioną przy atomie azotu, o ogólnym wzorze 6, w którym m, Ar', Q, R i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się chlorkiem metanosulfonylu, a na powstały mezylan o ogólnym wzorze 7, w którym m, Ar', Q, R i Z mają wyżej podane znaczenie, działa się drugorzędową aminą o ogólnym wzorze 8, w którym Ar, Y, X i X' mają podane wyżej znaczenie, po czym usuwa się ewentualną grupę O-zabezpieczającą i ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w sól.
    166 565
PL90287644A 1989-11-06 1990-11-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL PL166565B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8914517A FR2654100B1 (fr) 1989-11-06 1989-11-06 Arylalkylenediamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9007534A FR2663329B1 (fr) 1990-06-15 1990-06-15 Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL287644A1 PL287644A1 (en) 1992-07-27
PL166565B1 true PL166565B1 (pl) 1995-06-30

Family

ID=26227644

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90293823A PL165758B1 (pl) 1989-11-06 1990-11-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
PL90303827A PL166582B1 (pl) 1989-11-06 1990-11-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
PL90287644A PL166565B1 (pl) 1989-11-06 1990-11-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90293823A PL165758B1 (pl) 1989-11-06 1990-11-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
PL90303827A PL166582B1 (pl) 1989-11-06 1990-11-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5317020A (pl)
EP (1) EP0428434A3 (pl)
JP (1) JPH03206086A (pl)
KR (1) KR910009684A (pl)
AU (2) AU649973B2 (pl)
CA (1) CA2029275A1 (pl)
FI (1) FI97540C (pl)
HU (3) HUT56543A (pl)
IE (1) IE903957A1 (pl)
IL (1) IL96241A (pl)
LV (1) LV10713B (pl)
MY (1) MY141603A (pl)
NO (1) NO177299C (pl)
NZ (1) NZ235985A (pl)
PL (3) PL165758B1 (pl)
PT (1) PT95790A (pl)
RU (1) RU2084453C1 (pl)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
FR2678267B1 (fr) * 1991-06-25 1994-02-04 Elf Sanofi Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
NZ242117A (en) * 1991-03-29 1994-11-25 Lilly Co Eli 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP1082959A1 (en) * 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0626968B1 (en) * 1992-02-13 2001-09-26 Merrell Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
TW224462B (pl) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
ES2043557B1 (es) * 1992-06-04 1994-07-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina.
PT655055E (pt) * 1992-08-13 2001-03-30 Warner Lambert Co Antagonistas de taquiquinina
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
CN1042335C (zh) * 1993-01-03 1999-03-03 诺瓦提斯公司 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
JPH08505880A (ja) * 1993-01-28 1996-06-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド タキキニン受容体拮抗薬としてのスピロ置換アザ環式化合物
FR2701946B1 (fr) * 1993-02-26 1995-05-24 Sanofi Elf Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur.
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
KR100362620B1 (ko) 1994-08-25 2003-02-14 메렐 파마슈티칼스 인크. 알레르기성질환치료에유용한치환된피페리딘,이를포함하는약제학적조성물및이의제조방법
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DK0815105T3 (da) * 1995-03-15 2002-01-21 Aventis Pharma Inc Heterocyklisk substituerede piperazinonderivater som tachykininreceptor-antagonister
ES2224164T3 (es) * 1995-04-13 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Nuevos derivados de piperazina sustituida que tienen actividad como antagonistas de los receptores de taququinina.
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
ATE243204T1 (de) * 1995-08-24 2003-07-15 Basf Ag Isoxazole- und isothiazole-5-carboxamid derivate, deren herstellung und deren verwendung als herbizide
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
CN1158277C (zh) * 1998-02-02 2004-07-21 Lg化学株式会社 具有哌啶结构的法尼转移酶抑制剂及其制备方法
US5928783A (en) * 1998-03-09 1999-07-27 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Pressure sensitive adhesive compositions
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
KR20010083100A (ko) 1998-07-10 2001-08-31 다비드 에 질레스 뉴로키닌-수용체 길항제로서 ｎ-치환된 나프탈렌카르복스아미드
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
AU757747B2 (en) * 1998-11-17 2003-03-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aroyl-piperidin-CCR-3 receptor antagonists III
CN1326440A (zh) 1998-11-20 2001-12-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 哌啶ccr－3受体拮抗剂
CA2346933A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU3126600A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
GB9907571D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Compounds
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
MXPA02012712A (es) 2000-06-30 2003-04-25 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoheterocicloalquil-piperidinas como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas.
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
CN100537527C (zh) 2001-03-21 2009-09-09 法马科皮亚公司 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物
ES2246399T3 (es) * 2001-03-27 2006-02-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina ii.
JP4280073B2 (ja) 2001-04-12 2009-06-17 ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー， インコーポレイテッド Ｍｃｈアンタゴニストとして使用されるアリールピペリジンおよびビアリールピペリジン
DZ3292A1 (fr) 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
DK1499607T3 (da) 2001-12-04 2006-04-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(piperidyl- og pyrrolidyl-alkyl-ureido)-quinoliner som urotensin II-receptorantagonister
TW200508221A (en) * 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
KR20070014108A (ko) 2003-09-26 2007-01-31 액테리온 파마슈티칼 리미티드 피리딘 유도체 및 이의 우로텐신 ⅱ 길항제로서의 용도
US7291744B2 (en) * 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
BRPI0515979A (pt) 2004-10-12 2008-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, processo para a preparação do mesmo, composições, uso de um ou mais compostos, e, método de tratamento de um paciente sofrendo de um distúrbio
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US7592344B2 (en) * 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
JP2009517443A (ja) * 2005-11-30 2009-04-30 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のｎｋ１およびｎｋ２拮抗薬
CN101374811A (zh) * 2006-02-01 2009-02-25 索尔瓦药物有限公司 新型双重nk2/nk3-拮抗剂、含它们的药物组合物、及其制备方法
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
KR20090112722A (ko) 2007-01-24 2009-10-28 글락소 그룹 리미티드 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
ES2779748T3 (es) 2012-08-23 2020-08-19 Janssen Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1151516B (de) * 1960-08-03 1963-07-18 Krewel Leuffen Gmbh Verfahren zur Herstellung von ª†-Aminoalkoholen mit quartaerem ª‰-C-Atom
DE1261862B (de) * 1965-03-11 1968-02-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Aminopropanolen
GB1213166A (en) * 1967-07-19 1970-11-18 Aspro Nicholas Ltd Novel cyanoethanols, their synthesis and their conversion to derivatives
NL7112938A (pl) * 1970-09-30 1972-04-05
SU363698A1 (ru) * 1971-01-04 1972-12-25 Способ получения 3-фенилпирролидинл
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
US3941795A (en) * 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
DE2628469C3 (de) * 1975-06-26 1981-02-26 Philip Morris Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen
DE2944150A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Gummifederreifen und verfahren zu seiner herstellung
DE3276313D1 (en) * 1981-09-24 1987-06-19 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Sulphonamides
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
DE3608714A1 (de) * 1985-03-22 1986-09-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Borheterocyclen
JPH0660160B2 (ja) * 1985-12-13 1994-08-10 テルモ株式会社 アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
IT1182010B (it) * 1985-12-30 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche Procedimento per ottenere, in films epitessial di granati magnetici strati aventi diverse proprieta di anisotropia magnetica
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
US5278316A (en) * 1989-06-29 1994-01-11 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2084453C1 (ru) 1997-07-20
LV10713B (en) 1995-10-20
IE903957A1 (en) 1991-05-08
JPH03206086A (ja) 1991-09-09
LV10713A (lv) 1995-06-20
US5618938A (en) 1997-04-08
HU907027D0 (en) 1991-05-28
AU6583890A (en) 1991-05-23
HU913347D0 (en) 1992-01-28
AU668018B2 (en) 1996-04-18
FI905444A0 (fi) 1990-11-02
FI97540B (fi) 1996-09-30
PL166582B1 (pl) 1995-06-30
PL287644A1 (en) 1992-07-27
MY141603A (en) 2010-05-31
NO904802L (no) 1991-05-07
KR910009684A (ko) 1991-06-28
EP0428434A3 (en) 1991-10-09
HU913346D0 (en) 1992-01-28
AU649973B2 (en) 1994-06-09
HUT56543A (en) 1991-09-30
PL165758B1 (pl) 1995-02-28
NO904802D0 (no) 1990-11-05
FI97540C (fi) 1997-01-10
NZ235985A (en) 1993-10-26
US5686609A (en) 1997-11-11
IL96241A (en) 1996-03-31
AU5924594A (en) 1994-06-02
PT95790A (pt) 1991-09-13
CA2029275A1 (en) 1991-05-07
EP0428434A2 (fr) 1991-05-22
US5317020A (en) 1994-05-31
NO177299C (no) 1995-08-23
NO177299B (no) 1995-05-15
PL293823A1 (en) 1993-01-25
IL96241A0 (en) 1991-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166565B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
AU657272B2 (en) Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
US5885985A (en) Guanidine derivatives useful in therapy
CZ285409B6 (cs) Polycyklické aminosloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
HU217838B (hu) Eljárás 4-szubsztituált piperidinek kvaterner ammóniumsói, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
FR2696178A1 (fr) Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2718136A1 (fr) Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5179108A (en) Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
SK16242000A3 (sk) Fenylsulfónamid-fenyletylamíny užitočné ako dopamínové receptory
KR20040007672A (ko) 신규한 페닐알킬디아민 및 아미드 유사체
CZ285696B6 (cs) Deriváty hexahydroazepinů
FI76075C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat.
Nilsson et al. Urea and 2-imidazolidone derivatives of the muscarinic agents oxotremorine and N-methyl-N-(1-methyl-4-pyrrolidino-2-butynyl) acetamide
US5272157A (en) Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
FR2944284A1 (fr) Derives de n-°7-aza-bicyclo°2.2.1!hept-1-yl)-aryl-methyl! -benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0840999A (ja) フルオロインダン誘導体
FR2678267A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CZ20004173A3 (cs) Fenylsulfonamid-fenylethylaminy užitečné jako dopaminové receptory
FR2654100A1 (fr) Arylalkylenediamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas
CZ284463B6 (cs) N-Substituované azabicykloheptanové deriváty
FR2688218A1 (fr) Sels d&#39;ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2666335A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.