FI76075C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76075C FI76075C FI851221A FI851221A FI76075C FI 76075 C FI76075 C FI 76075C FI 851221 A FI851221 A FI 851221A FI 851221 A FI851221 A FI 851221A FI 76075 C FI76075 C FI 76075C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzazepine
- phenyl
- tetrahydro
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
76075
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita bentsatsepiini-johdoksia - Förfarande för framställning av farmaceutiskt värdefulla bensazepinderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita bentsatsepiinijohdoksia, joiden kaava (I) on N-R4 r2r3n
R5 = H
^^R6 = H
jossa R1 on vety- tai halogeeniatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; R2 on vetyatomi, ryhmä Ra, jossa Ra on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä tai ryhmä CORc tai CONHRc, Rc tarkoittaa vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai fenyyli-ryhmää, tai S02Ra, jossa Ra on edellä määritelty; R^ on vetyatomi, tai kun R2 on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä, r3 voi olla myös 1-6 hiiliatominen alkyyliryhmä tai edellä määritelty ryhmä Ra; R4 on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä; &5 ja R® molemmat ovat vetyatomeja) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Brittiläisessä patenttijulkaisussa 1.268.243 on geneerisesti esitetty bentsatsepiiniluokka, joka voi sisältää 8-amino- ja 2 76075 1-fenyyli-substituentin. Julkaisussa ei ole erityisesti kuvattu mitään tällaista yhdistettä eikä siinä ole esitetty, kuinka 8-amino-l-fenyyli-substituoidut bentsatsepiinit voidaan valmistaa. Esitetyillä yhdisteillä on ilmoitettu olevan analgeet-tisia, antihistamiinisia, antikolinergisiä ja narkoottis-antagonistisia ominaisuuksia.
EP-hakemusjulkaisussa 33632 on esitetty l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinijohdoksia. Nämä yhdisteet, jotka eivät ole 8-amino-bentsatsepiineja, ovat ns. Di spesifisiä dopamiinireseptoreiden agonisteja kun taas keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat vastaavia antagonisteja, yhdisteillä on siis päinvastainen vaikutus.
Esillä olevan keksinnön mukaan valmistetuilla kaavan I mukaisilla substituoiduilla 8-amino-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiineilla on mielenterveystautien, kuten skitsofrenian ja depression hoidossa hyödyllisiä ominaisuuksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät rasemaatteina ja R-ja S-enantiomeereinä; esillä oleva keksintö kattaa kaikki tällaiset muodot. R-enantiomeerejä pidetään tavallisesti parhaimpina niiden erittäin suotuisten farmakologisten ominaisuuksien vuoksi. Kaksi keksinnön erityisen hyvänä pidettyä yhdistettä ovat (R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini ja (R)-8-metaanisulfon-amido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä atsepiinirenkaan typpiatomin vuoksi ja ne muodostavat sen vuoksi happoadditio-suoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen muodostamiseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, 3 76075 etikkahappo, sitruunahappo, oksaalihappo, malonihappo, salisyylihappo, omenahappo, fumaarihappo, meripihkahappo, askor-biinihappo, maleiinihappo ja metaanisulfonihappo. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on sulfonamidiryhmä, so. yhdisteet, joissa R2 on ryhmä C0NHS02Ra/ jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, ovat myös happamia ja muodostavat suoloja vahvojen emästen, kuten alkalimetallien, erityisesti natriumin ja kaliumin kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voivat esiintyä soivatoitumattomissa sekä solvatoiduissa muodoissa, mukaanlukien hydratoiduissa muodoissa. Solvatoidut muodot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien, kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa ovat keksinnön kannalta yleensä samanarvoisia kuin solvatoitumattomat muodot.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää nisäkkäällä psykoosien tai depression hoidossa, erityisesti antamalla nisäkkäälle tehokas määrä edellä määriteltyä yhdistettä toisen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai näiden seosta sisältävää farmaseuttista seosta.
Rakennekaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2=R3=H, voidaan valmistaa tietyistä, vastaavasti substituoiduista 8-asyyli-oksiyhdisteistä alalla tunnetuilla menetelmillä? ne voidaan sen jälkeen (tarvittaessa) muuntaa helposti muiksi halutuiksi keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 ja R3 voivat tarkoittaa jotain muuta kuin vetyä.
Seuraavassa tarkastelussa 8-substituoitu bentsatsepiiniosa on mukavuussyistä esitetty symbolikaavalla I': (substituentti) -(b) 4 76075 jossa symboli -(b) tarkoittaa osarakennetta T T N-P.4
(^^j)— r5 = H
jossa tämä substituentti on sitoutunut 8-asemaan.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että päävaiheena hydrolysoidaan kaavan H0*C(CH3)2*CO*NH-(b) mukainen amidi kaavan H2N-(b) mukaiseksi 8-amino-bentsatsepiiniksi, jossa -(b) on bentsatsepin-8-yyli-ryhmä, jonka kaava on R1 6 5 „
R
JT Jl N-R4 9
Γ“ϊ)— r5 = H
jossa Rl, R^, R^ ja R*> tarkoittavat samaa kuin edellä minkä jälkeen saadulle kaavan h2n“®
II
5 76075 mukaiselle 8-amino-bentsatsepiinille voidaan suorittaa haluttaessa tai tarvittaessa yksi tai useampi seuraavista viimeistelyvaiheista missä tahansa halutussa järjestyksessä: (a) poistetaan katalyyttisesti pelkistämällä jokin muu 7-halogeeniatomi kuin fluori; (b) liitetään 7-alkyyliryhmä kondensoimalla oksidatiivisesti 7-substituoimaton-8-NH2”bentsatsepiini aryylialkyylitioeetterin kanssa^ minkä jälkeen saatu 7-aryylitioalkyyli-bentsatsepiini lohkaistaan pelkistävästi; (c) asyloidaan karboksiamidiksi RcXCO*NH-(b) tai sulfoni-amidiksi RaC02NH-(B), jossa Ra, Rc ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on sidos tai NH; (d) alkyloidaan pelkistävästi päävaiheesta, vaiheesta (a) tai vaiheesta (b) saatu primäärinen amiini H2N-(b) aldehydillä tai ketonilla ja pelkistimellä niin, että saadaan sekundäärinen amiini RaNH-(S) tai tertiäärinen amiini RaRaN-(e); ja eristetään kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai rasemaattina tai erotettuna R - tai S-enantiomeerinä.
Haluttujen yhdisteiden R2r3n-(b) valmistamiseen sopiva lähtöaine on vastaavasti substituoitu 8-hydroksibentsatsepiini, jolla on symbolinen kaava HO-(b). 8-hydroksi-substituoitu bentsatsepiini voidaan siten käsitellä asetonilla ja kloroformilla emäksen läsnäollessa [kts. esim. Synthesis, 31(1977)] niin, että saadaan kaavan M+-02C-C(CH3)2~0-(b) mukainen karboksylaattisuola, jossa kaavassa M+ on yksi-ekvivalenttinen metallikationi, kuten natrium- tai kalium-ketoni, joka on peräisin reaktiossa kulloinkin käytetystä emäksestä. Käytettäessä emästä, jossa on monivalenssinen 6 76075 metalli, kuten kalsium, saadaan vastaavaa suolaa, esimerkiksi Ca(02C-C(CH3>2-0-(b)>2· Näin muodostettu karboksylaattisuola voidaan sen jälkeen muuntaa vastaavaksi happohalogenidiksi, kuten happokloridiksi käsittelemällä esimerkiksi tionyyli-kloridilla. Näin muodostettu happohalogenidi voidaan sen jälkeen muuntaa vastaavaksi happoamidiksi käsittelemällä väkevällä ammoniumhydroksidi11a sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Näin muodostettu happoamidi, jolla on kaava H2NC0-C(CH3)2-0-(i) voidaan sen jälkeen muuntaa asyylianilidiksi, jolla on kaava HOC(CH3)2CONH-(5), käsittelemällä vahvalla emäksellä sopivassa liuottimessa, esimerkiksi natirumhydroksidilla N,N-dimetyyli-formamidissa [kts. esim. Organic Reaktiona, ljB, 99 (1970)]. Näin saatu amidi voidaan sen jälkeen muuntaa vastaavaksi amidiksi, yhdiste I, jossa r2=r3=n, h2n-@ hydrolysoimalla, erityisesti hapolla, erityisesti mineraali-hapolla, esimerkiksi 50-prosenttisella rikkihappoliuoksella.
Näin saatu amiini voidaan haluttaessa käsitellä edellä annetuista vaiheista (a) - (d) valituilla viimeistelyvaiheilla.
7-halogeeniatomin (kloori-bromi tai jodi) poistaminen voidaan esimerkiksi suorittaa vedyllä ja katalyytillä, esimerkiksi 20 % palladium/hiilellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esimerkiksi etanolissa tai metanolissa.
Il 7 76075
Aryylimetyylitioeetterin hapettava kondensointi 7-substitu-oitumaton-8-NH2-bentsatsepiinin kanssa voidaan suorittaa käyttämällä hapettimena N-kloorisukkinimidiä tai erityisesti t-butyylihypokloriittia. Aryylialkyylitioeetterin aryyliryhmä on parhaiten substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä; eräs hyvänä pidetty eetteri on tioanisoli. Reaktio suoritetaan parhaiten alennetussa lämpötilassa, esimerkiksi alle 0°C:ssa, parhaiten noin -30°C:ssa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka voi sisältää halogeenialkaania, esimerkiksi metyleeni-kloridi:asetonitriili-seoksessa. Emäksiseksiteon (esimerkiksi natriumilla metanolissa) ja kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännöstä kuumennetaan emäksisessä mediumissa, esimerkiksi tertiäärinen orgaaninen emäs inertissä hiilivetyliuotimessa, kuten tolueenissa. Saatu 7-aryylitioalkyyli-bentsatsepiini voidaan sen jälkeen pelkistää 7-alkyyli-bentsatsepiiniksi, esimerkiksi litiumalumiinihydridillä eetteripitoisessa liuottimessa tai pelkistämällä katalyyttisesti, esimerkiksi palladium/hiilellä tai Raney-nikkelillä.
Näin saatu amiini H2N-(b) voidaan saattaa reagoimaan asylointi-aineen kanssa, esimerkiksi ClS02Ra» RaC02NC0, RaNSO, RaCOCl, (RaCO>20, RaXCOCl tai (RaS02>2 niin, että saadaan vastaava sulfonamidi, sulfonyyliurea, asyyliamidi, uretaani tai urea (jossa Ra ja X tarkoittavat samaa kuin edellä). Tämä reaktio suoritetaan parhaiten orgaanisen tertiäärisen amiiniemäksen, kuten trietyyliamiinin, N-metyylimorfoliinin tai pyridiinin tai heikon epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Vaihtoehtoisesti yhdisteet, joilla on kaava
RaX*CONH-@ , jossa X on NH, voidaan valmistaa saattamalla H2N-(b) reagoi- 8 76075 maan karbonyylidi-imidatsolin kanssa, minkä jälkeen urea-välituote saatetaan in situ reagoimaan primäärisen tai sekundäärisen alkoholin tai primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa. Reaktio ammoniakin kanssa tuottaa yhdisteitä, joissa RaX on NH2-
Asyyliamidojohdokset, joilla on kaava RaC0NH-(^), joissa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan pelkistää esimerkiksi litiumalumiinihydridillä tai diboraatilla niin, että saadaan substituoitua amiinia rxnh-(b) jossa Rx voi olla valittu ryhmän Ra yhteydessä määritellyistä ryhmistä edellyttäen, että m ei ole 0.
Uretaanien, joiden kaava on
RaO·CO·NH-(b) pelkistetään pelkistimellä, kuten litiumalumiinihydridillä tuottaa kaavan Ch2nh-(b) mukaisia yhdisteitä.
Näin saatu amiini RxNH-(b) voidaan haluttaessa asyloida sopivalla asylointiaineella, joita on edellä kuvattu yhdisteen H2N- B asyloinnin yhteydessä niin, että saadaan vastaavia uretaani- tai asyyliamido-johdoksia.
Muut menetelmät, joilla saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat alalla yleisesti tunnettuja. Siten esimerkiksi päävaiheesta, vaiheesta (a) tai vaiheesta (b) saatu primäärinen amiini H2N-^b) voidaan pelkistävästi alkyloida sopivalla alde-hydillä tai ketonilla, kuten RaCH0 (jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä) pelkistimen, kuten NaCNBH3:N läsnäollessa, esi-
II
76075 9 merkiksi sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa niin, että muodostuu sekundäärinen amiini RaNH-(b), tai tertiäärinen amiini RaRa-(jB) , jossa Ra on edellä määritelty.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää R- tai S-enantio-meereinään, erityisesti, jos lähtöaineella H0*C(CH3)*CONH-(b) on haluttu R- tai S-konfiguraatio. Ne voidaan vaihtoehtoisesti eristää rasemaatteinään, jotka haluttaessa voidaan erottaa vakiomenetelmillä R- ja S-enantiomeereiksi.
8-hydroksi-substituoidut bentsatsepiiniyhdisteet HO-(b) voidaan valmistaa esimerkiksi US-patentissa 3.393.192 kuvatuilla menetelmillä tai sen alalla tunnetuilla muunnoksilla.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on farmakologinen aktiivisuus koejärjestelyissä, jotka on tarkoitettu osoittamaan antipsy-koottisen ja antidepressanttisen aktiivisuuden.
Suositeltuihin keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat: (R)-8-dimetyyliamino~3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini, (R)-3,7-dimetyyli-8-etyyliamino-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepi ini, (R)-7-kloori-8-dimetyyliamino-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, sp.: (maleaatti) 155 - 157°C; (r)-3,7-dimetyyli-8-formamido-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, (R)-7-kloori-8-etyyliamino-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini, sp.: 120 - 121°C, (R)-7-kloori-8-formamido-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini, sp.: 135 - 136°C, (R)-7-kloori-3-metyyli-8-metyyliamino-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini, sp.: 98 - 100°C, m 76075 (R)-3,7-dimetyyli-8-metyyliamino-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini , (R)-3 ,7-dimetyyli-8-metaanisulfonamido-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-ljl-3-bentsatsepiini , sp . 113-115°C, ja esimerkkien yhdisteet.
ANT1PSYKOQTTINEN VAIKUTUS
AMFETAMIINILLA INDUSOIDUN KUOLLEISUUDEN ESTÄMINEN HIIRI-JOUKOSSA
Amfetamiinien tiedetään olevan tappavampia ryhminä pidetyillä hiirillä kuin yksinään pidetyillä hiirillä /Psychopharmacologia , _1, 210 ( 1960)/. Normaalit antipsykoottiset lääkkeet ovat tämän joukkotoksisuuden tehokkaita antagonisteja /Arch.
Int. Pharmacodyn, 113 , 290 (1958)/ ja lääkkeiden kykyä vaikuttaa amfetamiinilla indusoidun kuolleisuuden vastaisesti käytetään antipsykoottisen tehon ennustamiseen /Arzneim.-Forsch . , 2_5 , 1436 .
MENETELMÄT JA MATERIAALIT
10 hiiren ryhmissä, joita pidettiin 11 x 26 x 13 cm^ muovi-kammioissa, aiheutettiin kuolleisuus metamfetamiini1la. Testattavia lääkkeitä annettiin 30 minuuttia ennenkuin metamfetamiinia injisoitiin intraperitoneaalisesti 15 mg/kgL· Tämä annos tappoi tyypillisesti vähintään 90?e hiiristä 4 tunnin kuluessa. Kuolleiden määrä jokaisessa ryhmässä merkittiin muistiin 4 tunnin kuluttua metamfetamiinin antamisesta. Probit-analyysin avulla määritettiin se kunkin testattavan yhdisteen annos, joka suojasi 50 % (ED^^) 95 % luotettavuusrajalla (95 % CL).
TULOKSET
Tyypillinen keksinnön mukainen yhdiste (fi)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-
II
n 76075 bentsatsepiini salpasi annoksesta riippuvalla tavalla hiiriryhmän metamfetamiinilla indusoidun kuolleisuuden.
Sen EDj.^-arvo oli 13,5 mg/kg annettuna oraalista tietä.
Tyypilliset keksinnön mukaiset yhdisteet olivat aktiivisia myös testattuna seuraavasti:
EHDOLLISTETUN 1/ÄLTTÄMISREAKTION TUKAHDUTTAMINEN ROTILLA
Kliinisesti aktiivisten antipsykoottisten lääkkeiden tiedetään heikentävän kokeellista välttämisreaktiota annoksilla, jotka eivät hidasta pakoreaktiota /Ann. N.Y. Acad. Sei., 66, 740 (1957)/. Suoritettiin joukko kokeita, joissa määritettiin keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky tukahduttaa rotilla ehdollistettu välttämisreaktio (CAR on conditioned avoidance response).
MENETELMÄT JA MATERIAALIT
Rottien oli hypättävä tasanteelle, joka sijaitsi 17,15 cm (6-3/4 tuumaa) koekammion verkkolattian yläpuolella, reaktiona 5 sekunnin äänimerkkiin välttääkseen 10 sekunnin jalkashokin (0,6 mA). Jokainen koejakso muodostui 20 tällaisesta kokeesta, jotka suoritettiin 30 sekunnin välein. CAR-reaktio oli oikea, kun rotta hyppäsi tasanteelle äänimerkin aikana (ennen jalkashokkia). Pakoreaktio esiintyi, kun rotta hyppäsi tasanteelle shokin aikana. Reagoimattomuus määritellään pakoreaktion puuttumisena 10 sekunnin shokki-jakson aikana.
6-8 rotan ryhmiä harjoitettiin kahtena peräkkäisenä päivänä (yhteensä 40 koetta). Rotat, jotka täyttivät kriteerin toisena päivänä (20 kokeesta oikea CAR-reaktio 16 tai useammassa tapauksessa) käsiteltiin joko testattavalla lääkkeellä tai väliteaineella päivänä 3. CAR-reaktion tukahtuminen analysoitiin tilastollisesti käyttämällä t-testiä (Student) vertaamalla lääkkellä käsiteltyjen 12 76075 rottien suorituskykyä vä1iteainee 11 a käsiteltyihin rottiin. Kunkin lääkkeen pienin tehokas annos (MED) määritellään alhaisempana testattuna annoksena, joka merkittävästi (P<,05) pienensi välttämisreaktiota.
TULOKSET
Tyypillinen keksinnön mukainen yhdiste (R)-8-amino-7-kloori- 3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini (yhdiste A), kun se testattiin edellä kuvatulla menetelmällä, salpasi annoksesta riippuvalla tavalla ehdollistetun välttä-misreaktion MED-arvolla 2,3 mg/kg (oraalisesti) 1 ja 4 tunnin kuluttua annostamisen jälkeen. Tässä kokeessa (R)-(+)-7-kloori-8-metaanisulfonamido-3-metyyli-l-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-lJH-3-bentsatsepiinilla (maleaattina) (yhdiste B) ja (R)-(+)-7-kloori-3-metyyli-8-metyyliamino-l-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH>-3-bentsatsepiinilla (yhdiste C) oli vastaavat MED-arvot 3 ja 10 mg/kg (oraalisesti) 1 tunnin kuluttua annostamisesta.
SITOUTUMINEN D-l RESEPTOREIHIN
Edellä olevat kokeet osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat potentiaalisesti anti-psykoottisiä lääkkeitä. Tällaiset lääkkeet vaikuttavat tavallisesti D2-reseptoreihin mutta vähemmän tai ei lainkaan Dl-reseptoreihin. Yllättäen olemme havainneet, että kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat voimakkaammin Dl-reseptoreihin kuin D2-reseptoreihin, mikä on esitetty seuraavassa taulukossa: K. (nM) referenssiyhdisteen korvautuminen_
Testattu yhdiste 1_ 2 A 2,1 1.013 B 29 10.430 C 11 1.035 13 76075
Testatut yhdisteet A, B ja C tarkoittavat samaa kuin edellä.
Referenssiyhdisteet (kummatkin leimattu tritiumilla): 1_ on ( +)-7-kl oori-8-hydroksi-3-met y y 1 i-1 - f eny y 1 i-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini (maleaattina ) , joka vaikuttaa Dl-reseptoreissa; 2_ on tunnettu antipsykoottinen lääke spiperoni, joka. vaikuttaa D2-reseptoreissa.
Mitä alhaisempi on pystyriveissä 1 ja 2 annettu luku, sitä korkeampi on testatun yhdisteen A, B tai C aktiivisuus; luku antaa testatun yhdisteen sen konsentraation (nM)
Dl- tai D2-reseptoreissa, joka tarvitaan korvaamaan 50 % sidotuista referenssiyhdisteistä 1 ja 2 vastaavista resepto-rikohdistaan. Kaavan I mukaisilla testatuilla yhdisteillä on siten erilainen antipsykoottisten vaikutusten profiili kuin tunnetuilla antipsykoottisilla aineilla, kuten spipe-ronilla ja siten voidaan odottaa, että niillä ei ole monia näihin yhdisteisiin liittyviä sivuvaikutuksia.
ANTIDEPRE5SANTTINEN VAIKUTUS
1. VAIKUTUKSET TE TRABEMATS I IN I LLA INDUSOITUUN PTOSIKSEEN HIIRILLÄ
Kliinisesti aktiivisten antidepressanttilääkkeiden tiedetään salpaavan tetrabenatsiinilla indusoidun ptosiksen hiirillä (Psychosomatic Medicine, Nodine ja Moyer, toim. Lea ja Febiger, Philadelphia, 1962, s. 683-90). Tämän testin aktiivisuutta käytetään ennustamaan antidepressanttiak-tiivisuus ihmisellä.
MENETELMÄT JA MATERIAALIT
5 hiiren ryhmille annettiin testattavia lääkkeitä 30 minuutin kuluttua siitä, kun oli ip-injisoitu tetrabenatsiinia (TBZ) 30 mg/kg. 30 minuutin kuluttua arvioitiin ptosiksen 14 76075 määrä. Jokaisen käsitellyn ryhmän prosentuaalisella salpaan-tumisella määritettiin ED^-arvot, joka on määritelty annokseksi, joka estää psotiksen 50 %:lla hiiristä. Probit-analyysillä laskettiin ED^-arvot ja 95 % luotettavuusrajat.
TULOKSET
(J3)-8-amino-7-kloori-2-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiini , joka on tyypillinen keksinnön mukainen yhdiste, saa aikaan TBZ-indusoidun ptosiksen antagonismin hiirillä oraalisesti annettuna ED,, ^-ar voi la 3 ing/kg.
2. VAIKUTUKSET MUR IS 11 DIAKT11 VI SUU TEEN ROTILLA
Murisiidiaktiivisuuden (hiiren tappamisen) salpaantumista rotilla on käytetty mittana, jolla arvioidaan lääkkeiden antidepressanttinen aktiivisuus (Int, J. Neuropharmacol., 5, 405-11 (1966)).
MENETELMÄT JA MATERIAALIT
5 rotan ryhmille annettiin testattavaa lääkettä intra-peritoneaalisesti ja 30 ja 60 minuutin kuluttua testattiin murisiidiaktiivisuuden läsnäolo. Jokaisen käsitellyn ryhmän prosentuaalinen salpautuminen laskettiin käyttämällä kummallakin hetkellä saatuja arvoja ja kukin ED^^-arvo määritettiin käyttämällä annos-reaktio-arvoja. ED^ määritellään siksi annokseksi, joka salpaa mursiidikäyttäytymisen 50 ?i:ssa käsitellyistä rotista. ED^ laskettiin käyttämällä probit-analyysiä.
TULOKSET
Tyypillinen tämän keksinnön mukainen yhdiste (R^)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini salpasi murisiidikäyttäytymisen ED^-arvolla 2,7 mg/kg.
Il is 7 6075
Edellä kuvatun tyyppinen farmaseuttinen aktiivisuus on koros-tuneinta niillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä joilla stereokemiallinen konfiguraatio asymmetrisessä hiiliatomissa, so. hiiliatomissa 1 rakennekaavassa I, on R.
Seuraavassa on vielä annettu joidenkin keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden jo edellä kuvatuissa ehdollistetun välttämisreaktion (CAR) kokeissa saadut tulokset:
Valittujen bentsatsepiinien vaikutus ehdollistettuun välttämis-reaktioon (CAR) rotissa
Vaikuttavaa yhdistettä kokeiltiin kuuden koe-eläimen ryhmiin annosta kohti käyttämällä sokkokoetta ja vertailuyhdisteenä (R)-7-kloori-8-hydroksi-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia, joka on D^-antagonistien tavanomainen standardi-yhdiste. Kokeissa käytettiin seuraavia yhdisteitä: A. (R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepi ini, B. (R)-7-kloori-8-metaanisulfonamido-3-metyyli-l-fenyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepi ini, C. (R)-7-kloori-3-metyyli-8-(3-metyyliureido)-l-fenyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, D. (R)-7-kloori-8-etyyliamino-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, E. (R)-7-kloori-8-formamido-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, F. (R)-8-amino-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini.
ie 76075
Kokeissa saatiin seuraavat arvot.
Antamis- Pienin tehokas annos (mg/kg) joka merkit-
Yhdiste tapa tävästi pienensi välttämisreaktiota_ A i.p. 0,3 B p.o. 1,0 C i.p. 1,0 D p.o. 3,0 E p.o. 3,0 F p.o. 0,1
Standardi p.o. 5,0
Keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Samoin muodostukseen sopivista hapoista ovat esimerkkejä suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, sitruunahappo, oksaalihappo, malonihappo, salisyylihappo, omenahappo, fumaarihappo, meripihkahappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, metaanisulfonihappo ja vastaavat. Suola valmistetaan saattamalla vapaa emäsmuoto kosketukseen riittävän määrän kanssa haluttua happoa, jolloin saadaan suola tavalliseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan regeneroida käsittelemällä suolamuoto emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttää laimeita vesipitoisia emäsliuoksia. Tähän tarkoitukseen ovat sopivia laimeat vesipitoiset natriumhydroksidi-, kalium-karbonaatti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliuokset. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran tiettyjen fysikaalisten ominaisuuksien suhteen, kuten liuokoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta keksinnön päämäärien kannalta suolat muutoin vastaavat vastaavia vapaita emäsmuotojaan.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta:
II
I, 76075
ESIMERKKI I
(R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-1-fenyyli-2,3,4 f5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini A. (R)-l,1-dimetyyli-(7-kloori-3-metyyli-1-fenyyli-2 ,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepin-8-yyli-oksi)asetamidi
Natriumhydroksidia (20,0 g, 0,5 moolia) lisättiin (R)-7-kloori- 8-hydroksi-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiinin (21,6 g, 0,075 moolia) sekoitettuun liuokseen asetonissa (900 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden seoksen liuottamiseksi. Tunnin aikana lisättiin tipottain kloroformia (13,4 g, 0,112 moolia) ja sen jälkeen seosta kuumennettiin 5 tuntia refluksoiden ja annettiin jäähtyä. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Saanto 47,6 g. Tämä materiaali lisättiin sekoittaen tionyylikloridiin (400 ml) huoneen lämpötilassa ja sekoittamista jatkettiin puoli tuntia. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutettiin alle 50°C:ssa ja jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja lisättiin sekoitettuun väkevään ammoniakkiin. Lisäyksen jälkeen (1 tunti) seoksen annettiin seistä yön yli.
Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto 17,2 g vaaleanruskeaa jauhetta. Tämä liuotettiin kloroformiin ja johdettiin silikageelisuodat-timen läpi. Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen klooributaanista, jolloin saatiin 13,2 g vaaleita, sitruunan värisiä neulasia, sp. 151 - 153°C.
[<*j26 52,90 (OMF, c=l).
DD
ie 76075 B. (R)-7-kloori-8-[N-(2-hydroksi-2-metyylipropionyyli)3-amino-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4« 5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini
Osassa A saatu tuote (13,2 g, 0,0356 moolia) liuotettiin vedettömään dimetyyliformamidiin (120 ml) ja lisättiin 50 % natriumhydridiä mineraaliöljyssä (1,71 g, 0,0356 moolia). Seosta kuumennettiin ja sekoitettiin 110°C:ssa typen alla 24 tunnin ajan.
Seos jäähdytettiin ja kaadettiin jääveteen (1200 ml). Saostunut valkoinen aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä.
Kiteyttämällä uudelleen klooributaanista saatiin 10,3 g väritöntä kiinteää ainetta, sp.: 174 - 176°C. [o(l26 66,6°
D
(DMF, c=l).
C. (R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini
Osassa B saatu tuote (110,0 g) lisättiin 400 ml:aan 50 %:sta rikkihappoa ja seosta sekoitettiin 2 tuntia 100°C:ssa ja annettiin sen jälkeen jäähtyä. Liuos kaadettiin tämän jälkeen 2 litraan 6N natriumhydroksidia ja uutettin kaksi kertaa 1 litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (1 litra), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljy kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 50,1 g tuotetta monoetanolaattina, sp.: 68 - 70°C, [oi]26 50,7° (DMF, c=l).
D
11 I» 76075
ESIMERKKI II
(R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, roaleaattisuola 14,1 g vapaata esimerkin IC emästä liuotettiin lämpimään etyyliasetaattiin (300 ml) ja lisättiin maleiinihappoa (4,92 g). Saatu seos kuumennettiin refluksoituvasti ja annettiin sen jälkeen jäähtyä. Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin
saatiin värittömiä maleaattikiteitä, sp. 203 - 5°C
[ex]26 -2,9° (DMF, c=l)
D
ESIMERKKI III
(R)-8-metaanisulfonamido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, maleaattisuola
Esimerkissä IC valmistettu yhdiste (1,66 g) kuivattiin tyhjiössä etanolin poistamiseksi ja liuotettiin 100 ml:aan asetonitriiliä. Lisättiin natriumbikarbonaattia (10 g) ja sen jälkeen lisättiin tipottain metaanisulfonyylikloridia (2,5 g) sekoitettuun seokseen 2 tunnin aikana. Sen jälkeen seosta sekoitettiin yön yli ja kaadettiin veteen ja saatu seos uutettiin eetterillä. Uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä.
Kun jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä kloroformia ja eri määriä etyyliasetaattia, saatiin etyyli-asetaattieluaateissa ainetta, joka muodosti suolan käsiteltäessä maleiinihapon kanssa. Kiteyttämällä uudelleen metanoli-etyyliasetaatista saatiin 1,2 g tuotetta, sp. 162 - 164°C, [«]26 2,3° (c=l, DMF)
D
20 76075
ESIMERKKI IV
(R)-8-asetamido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4/5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini
Esimerkissä IC valmistetun yhdisteen (5,3 g) liuos 100 ml:ssa asetonitriiliä käsiteltiin 5 ml:11a etikkahappoanhydridiä ja 20 mg:11a 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 1/2 tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin ja lisättiin 25 ml metanolia ja vielä 25 mg dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta refluksoitiin 20 minuuttia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin 90 ml:n kanssa 5-prosenttista natriumkarbonaattiliuosta ja kiinteä aines erotettiin suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen tämä aine asetonitriilistä saatiin 4,05 g tuotetta, joka kuivattiin tyhjiössä 50°C:ssa, jolloin saatiin tuotetta, sp.: 105 - 110°C, [o(]26 390 (C=l, dMF).
D
ESIMERKKI V
(R)-8-amino-3-metyyli-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini (R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia (esimerkistä 1) (0,01 moolia) 100 ml:ssa etanolia hydrattiin 12 1/2 tunnin aikana Parr'in laitteessa 400 mg:lla 20 % Pd(OH)2/C-katalyytillä. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Saatu kiinteä jäännös jaettiin laimean vesipitoisen natriumhydroksidin ja eetterin kesken. Eetterikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Haihduttamalla noin 20 ml:ksi kiteytyi tuotetta, joka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin; 1,35 g, sp.: 145 - 7°C, [a]26 +70,6° (c*l, DMF).
Il 21 76075
ESIMERKKI VI
(R)-8-amino-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3 , 4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiini A. t-butyylihypokloriitin (4,75 g) liuos 20 mlrssa metyleeni-dikloridia lisättiin tipottain -30°C:ssa esimerkin V 8-amino-bentsatsepiinin (8,65 g, 34 millimoolia) ja tioanisolin (8,45 g, 68 millimoolia) seokseen 300 ml:ssa 3:1 asetonit-riilismetyleenikloridia. Homogeenista liuosta sekoitettiin 4 tuntia -30°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 1,6 g natriumia 25 ml:ssa metanolia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 90 minuutin aikana ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin tyhjiössä. Jäännökseen lisättiin liuos, joka sisälsi 25 ml trietyyliamiinia 200 ml:ssa tolueenia, minkä jälkeen refluksoitiin 7 1/2 tuntia. Seos jäähdytettiin ja uutettiin kaksi kertaa 200 ml:11a 2N suolahappoa. Uutteet tehtiin emäksiseksi 10-prosenttisella natrium-hydroksidilla ja uutettiin kaksi kertaa 100 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoiden 50:45:5 kloroformi:etyyliasetaatti:etanolilla. Saatu tuote (1,1 g) käsiteltiin seuraavassa vaiheessa tuotetta enempää puhdistamatta.
B. Edellä saatu materiaali (1,1 g) liuotettiin 45 ml:aan kuivaa eetteriä ja käsiteltiin 280 mg:lla litiumalumiini-hydridiä. Sekoitettiin 8 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos hydrolysoitiin vedellä ja eetterikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi. Tämä materiaali kromatografoitiin silikageelipylväässä eluoiden 50:45:5 kloroformi:etyyliasetaatti:etanolilla, jolloin saatiin 250 mg öljymäistä tuotetta. Kun tämä tuote käsiteltiin 22 76075 80 ml:lla maleiinihappoa, saatiin suola (isopropanolista), sp. 171 - 3°, [Ol26 +7,0° (c=0,25 DMF)
D
ESIMERKKI VII
(R) (+)-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-8-(3-fenyyliureidol- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepi ini 3,4 g esimerkin IC mukaista tuotetta liuotettiin 50 ml:aan THF liuottimeen ja haihdutettiin kuiviin höyryhauteella. Jäännös liuotettiin uudestaan 50 ml:aan kuivaa THF liuottimeen ja käsiteltiin 1,45 g:11a fenyyli-isosyanaattia. Seosta kuumennettiin refluksoiden tunnin ja haihdutettiin tämän jälkeen kuiviin. Jäännös trituroitiin di-isopropyylieetterillä, jolloin muodostui kiinteä tuote. Lisätriturointi asetonit-riilillä ja suodatus antoi kiinteän tuotteen, joka uudelleen-kiteytettiin asetonitriilistä ja kuivattiin tyhjiössä, sp.: 190 - 192°C.
ESIMERKKI VIII
(R) (+)-7-kloori-3-metyyli-8-(3-metyyliureido)-l-fenyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini
Esimerkin IC mukaisen tuotteen (3,4 g) ja THF-liuottimen (50 ml) seos haihdutettiin kuiviin vesihauteella. Jäännös käsiteltiin 20 ml:11a metyyli-isosyanaattia ja kuumennettiin refluksoiden tunnin kuiva-jääkondensorin alla. Seos haihdutettiin tämän jälkeen öljymäiseksi jäännökseksi, joka kroma-tografoitiin piihappogeelillä (CHCI3:etanoli:ΝΗ4<3Η - 50:3:1), jolloin saatiin puhdas tuote, joka uudelleen kiteytettiin eetteristä, kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin kiinteä tuote, sp.: 111 - 114°C (monohydraattina).
tl 76075 23
ESIMERKKI IX
(R)-8-formamido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini
Muurahaishappoa (2,25 g, 95 - 97 %) lisättiin tipottain etikkahappoanhydridiin (4,10 g) lämpötilassa 0°C sekoittaen. Saatu liuos kuumennettiin typpikehässä ja vesihauteella lämpötilassa 50 - 60°C sekoittaen vielä kaksi tuntia. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 5 ml:11a THP-liuotinta. Liuos, joka sisälsi (R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepi inia (5,10 g, 0,018 moolia) ja tetrahydrofuraania (THF, 25 ml) lisättiin tipottain ja sekoitettiin edellä mainittuun liuokseen. Saatu liuos sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 3,5 tuntia ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia. THF haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös käsiteltiin eetterillä ja IN Na2C03:lla. Kuiva eetteriliuos haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, sp.: 135 - 136°C, [c*]26 +72,5°C (DMF, c=l).
D
ESIMERKKI X
(R)-8-asetoamido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini
Esimerkissä IC valmistettu liuos (5,3 g) 100 mltssa aseto-nitriiliä käsiteltiin 5 mlslla etikkahappoanhydridiä ja 20 mg:lla 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 1/2 tuntia, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin ja 25 ml metanolia ja vielä 25 mg dimetyyli-aminopyridiiniä lisättiin. Seosta refluksoitiin 20 minuuttia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin 76075 24 20 mg:11a 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 1/2 tuntia, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin ja 25 ml metanolia ja vielä 25 mg dimetyyli-aminopyridiiniä lisättiin. Seosta refluksoitiin 20 minuuttia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin 90 ml:n kanssa 5 %:sta NaCC>3-liuosta ja kiinteä aines suodatettiin.
Tämän aineksen uudelleenkiteytys asetonitriilistä antoi 4,05 g tuotetta, joka kuivattiin tyhjiössä ja lämpötilassa 50°C, jolloin saatiin haluttu tuote, sp.: 105 - 110°C, [a]26 390 (C=l, DMF)
D
ESIMERKKI XI
(R)-8-dimetyyliamino-7-kloori-3-metyyli-l-fenvvli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini fumaraatti
Suspensio, joka sisälsi 3,3 g 8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia ja 160 mg NaBH4 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin pieninä annoksina sekoitettuun formaldehydiliuoksen (3 ml) ja 3M H2SO4 (10 ml) sekoitettuun liuokseen 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. 10 minuutin jälkeen seos laimennettiin 25 ml:lla vettä ja tehtiin emäksiseksi kiinteällä KOH:lla. Tetrahydrofuraani poistettiin tyhjiössä ja jäännös käsiteltiin 75 ml:lla eetteriä sekoittaen. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä kalium-karbonaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjiössä. Saatu öljymäinen jäännös kromatografoitiin 20 g:11a piihappogeeliä, käyttäen CHCl3/etyyliasetaattia/NH40H (50:50:1) eluenttina.
Näin saatiin tämän esimerkin mukainen puhdas öljymäinen tuote
II
25 7 60 7 5 vapaana emäksenä, joka käsiteltiin fumaarihapolla etyyli-asetaattiliuoksessa. Näin saatu kumimainen suora kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin esimerkin mukainen tuote, sp.: 155 - 157°C.
ESIMERKKI XII
(R)-8-metaanisulfoniamido-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini 0,85 g (R)-8-amino-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-bentsatsepiinia ja 0,2 g K2CO3 ja 40 ml aseto- nitriiliä käsiteltiin 0,45 ml:lla metaanisulfonyylikloridia.
Seosta kuumennettiin refluksoiden ja sekoittaen 3 tuntia ja tutkittiin ohutlevykromatografiällä. Lisättiin vielä 0,2 ml metaanisulfonyylikloridia ja kuumennettiin refluksoiden vielä 4 tuntia ja tarkkailtiin ohutlevykromatografiällä. Saatu tuote kuivattiin ja jäännös käsiteltiin 30 ml:lla sekä vettä että eetteriä. Eetterikerros kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja rotoevaporoitiin kuiviin. Jäännös asetettiin kolonniin, joka sisälsi 60 g ohutlevykromatografia-piihappogeeliä ja eluoitiin seoksella CHCl3/Et0H/NH40H 100/2/1 typpikehässä.
Jakeet tutkittiin ohutlevykromatografiällä. Lopputuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja rotoevaporoitiin kuivaksi.
Jäännös trituroitiin eetterillä jolloin saatiin 2 lopputuotteen
erää, jotka kuivattiin tyhjiössä 6 tuntia. Sp. 110 - 115°C
[0(]26 +39,1 (EtOH 0,5 %)
D
Claims (5)
- 76075 Patenttivaatimus
- 1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita bents-atsepiinijohdoksia, joiden kaava (I) on I I N-R4 I M—r5 = H jossa ^-^R6 = H R1 on vety- tai halogeeniatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; R2 on vetyatomi, ryhmä Ra, jossa Ra on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä tai ryhmä CORc tai CONHRc, Rc tarkoittaa vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai fenyyli-ryhmää, tai SC^R*» jossa Ra on edellä määritelty; r3 on vetyatomi, tai kun R2 on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä, R-* voi olla myös 1-6 hiiliatominen alkyyliryhmä tai edellä määritelty ryhmä Ra; R4 on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä; [r5 ja R*> molemmat ovat vetyatomeja} tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että päävaiheena hydrolysoidaan kaavan HO*C(CH3>2*CO-NH-@ mukainen amidi kaavan H2N-@ mukaiseksi 8-amino-bentsatsepiiniksi, jossa -(§) on bentsatsepin-8-yyli-ryhmä, jonka kaava on II n-r4 — R5 = H R6 = H 27 7 6 0 7 5 jossa R1, R1 2 3, r5 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä minkä jälkeen saadulle kaavan H2N-@ mukaiselle 8-amino-bentsatsepiinille voidaan suorittaa haluttaessa tai tarvittaessa yksi tai useampi seuraavista viimeistelyvaiheista missä tahansa halutussa järjestyksessä: (a) poistetaan katalyyttisesti pelkistämällä jokin muu 7-halogeeniatomi kuin fluori? (b) liitetään 7-alkyyliryhmä kondensoimalla oksidatiivisesti 7-substituoimaton-8-NH2_bentsatsepiini aryylialkyylitioeetterin kanssa, minkä jälkeen saatu 7-aryylitioalkyyli-bentsatsepiini lohkaistaan pelkistävästä? (c) asyloidaan karboksiamidiksi RcXCO*NH-(b) tai sulfoniami-diksi RaC02NH-(B), jossa Ra, Rc ja (b) tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on sidos tai NH? (d) alkyloidaan pelkistävästi päävaiheesta, vaiheesta (a) tai vaiheesta (b) saatu primäärinen amiini Η2Ν-(β) aldehydillä tai ketonilla ja pelkistimellä niin, että saadaan sekundäärinen amiini RaNH-(B) tai tertiäärinen amiini RaRaN-(j3)? ja eristetään kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai rasemaattina tai erotettuna R - tai S-enantiomeerinä.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (R)-8-amino-7-koori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatepiinia, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan (R)-7-kloori-8-[N-2-hydroksi-2-metyylipropionyyli)]amino-3-metyyli-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa <R)—8— 2 metaanisulfoniamido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5- 3 tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia, tunnettu siitä, että 4 valmistetaan (R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5- 76075 tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia patenttivaatimuksen 2 mukaisella menetelmällä ja asyloimalla metaanisulfonyylikloridilla.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (R)-8-asetamido-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiinia, tunnettu siitä, että (R)-8-amino-7-kloori-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiinia patenttivaatimuksen 2 mukaisella menetelmällä ja asyloimalla se.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (R)-8-amino-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiinia, tunnettu siitä, että valmistetaan (R)-8-amino-7-kloori-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiinia patenttivaatimuksen 2 mukaisella menetelmällä, pelkistetään se 8-amino-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniksi, saatetaan tämä reagoimaan tionisolin ja t-butyylihypokloridin kanssa ja pelkistämällä näin saatu 7-fenyylitiometyyli-bentsatsepiini, edullisesti litiumalumiinihydridin kanssa. 1 Il Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (R)-8-metaanisulfoniamido-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiinia, tunnettu siitä, että valmistetaan (R)-8-amino-3,7-dimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia patenttivaatimuksen 5 mukaisella menetelmällä ja asyloimalla metaanisulfonyylikloridilla. 76075
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52294883A | 1983-08-12 | 1983-08-12 | |
| US52294883 | 1983-08-12 | ||
| PCT/EP1984/000245 WO1985000808A1 (en) | 1983-08-12 | 1984-08-10 | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions |
| EP8400245 | 1984-08-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851221A0 FI851221A0 (fi) | 1985-03-27 |
| FI851221L FI851221L (fi) | 1985-03-27 |
| FI76075B FI76075B (fi) | 1988-05-31 |
| FI76075C true FI76075C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=24083037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851221A FI76075C (fi) | 1983-08-12 | 1985-03-27 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4996202A (fi) |
| EP (2) | EP0135767A1 (fi) |
| JP (1) | JPS60502007A (fi) |
| KR (1) | KR850700030A (fi) |
| AU (1) | AU572198B2 (fi) |
| CA (1) | CA1234110A (fi) |
| DK (1) | DK160885A (fi) |
| FI (1) | FI76075C (fi) |
| HU (1) | HU193711B (fi) |
| NO (1) | NO851423L (fi) |
| WO (1) | WO1985000808A1 (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
| US4707483A (en) * | 1985-12-20 | 1987-11-17 | Smithkline Beckman Corporation | 1-phenyl-3-benzazepines and their use for treating gastrointestinal motility disorders |
| EP0244088A3 (en) * | 1986-04-03 | 1989-03-15 | Smithkline Beecham Corporation | 1-phenyl-3-benzazepine compounds and medicaments containing these compounds for treating gastrointestinal motility disorders |
| DK67489D0 (da) * | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Novo Industri As | Nye benzazepinderivater |
| DK26793D0 (da) * | 1993-03-10 | 1993-03-10 | Novo Nordisk As | Benzofuranyl- eller dihydrobenzofuranyl-substituerede tricycliske benzazepiner, der anvendelse og fremstilling |
| US6009909A (en) * | 1997-12-09 | 2000-01-04 | Daimlerchrysler Corporation | Method and apparatus for fluid transport |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3395150A (en) * | 1965-02-26 | 1968-07-30 | Squibb & Sons Inc | Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof |
| CA974989A (en) * | 1968-03-11 | 1975-09-23 | Wallace And Tiernan Inc. | Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby |
| US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| GB1600748A (en) * | 1977-05-23 | 1981-10-21 | Sandoz Ltd | Benzazepine derivatives |
| ZA792043B (en) * | 1978-05-08 | 1980-05-28 | Scherico Ltd | Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US4261890A (en) * | 1979-02-26 | 1981-04-14 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydrobenzazepines and tetrahydronaphthazepines and methods for their production |
| US4284555A (en) * | 1979-04-27 | 1981-08-18 | Schering Corporation | 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| US4284556A (en) * | 1980-01-31 | 1981-08-18 | Smithkline Corporation | 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
-
1984
- 1984-08-09 CA CA000460640A patent/CA1234110A/en not_active Expired
- 1984-08-10 KR KR1019850700006A patent/KR850700030A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-08-10 AU AU33901/84A patent/AU572198B2/en not_active Ceased
- 1984-08-10 HU HU844168A patent/HU193711B/hu unknown
- 1984-08-10 JP JP59503339A patent/JPS60502007A/ja active Pending
- 1984-08-10 WO PCT/EP1984/000245 patent/WO1985000808A1/en not_active Application Discontinuation
- 1984-08-10 EP EP84109567A patent/EP0135767A1/en active Pending
- 1984-08-10 EP EP84903280A patent/EP0153400A1/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-03-27 FI FI851221A patent/FI76075C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 NO NO851423A patent/NO851423L/no unknown
- 1985-04-10 DK DK160885A patent/DK160885A/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 US US06/788,274 patent/US4996202A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU572198B2 (en) | 1988-05-05 |
| EP0153400A1 (en) | 1985-09-04 |
| FI851221A0 (fi) | 1985-03-27 |
| AU3390184A (en) | 1985-03-12 |
| WO1985000808A1 (en) | 1985-02-28 |
| DK160885D0 (da) | 1985-04-10 |
| HU193711B (en) | 1987-11-30 |
| NO851423L (no) | 1985-04-10 |
| KR850700030A (ko) | 1985-10-21 |
| FI851221L (fi) | 1985-03-27 |
| DK160885A (da) | 1985-04-10 |
| JPS60502007A (ja) | 1985-11-21 |
| US4996202A (en) | 1991-02-26 |
| HUT37760A (en) | 1986-02-28 |
| FI76075B (fi) | 1988-05-31 |
| EP0135767A1 (en) | 1985-04-03 |
| CA1234110A (en) | 1988-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| PL166565B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL | |
| EP1838315A1 (de) | Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament | |
| CA1333485C (en) | Fused benzazepines | |
| Atwal et al. | Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects | |
| FI76075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat. | |
| US4977175A (en) | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists | |
| DE2737630C2 (fi) | ||
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| CS241050B2 (en) | Method of phenylquinolizidines production | |
| EP0233049A1 (en) | 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines | |
| US4547507A (en) | Benzothiopyranopyridinones | |
| DE3780649T2 (de) | Kondensierte benzazepine. | |
| US5389684A (en) | Naphthalene carboxamides | |
| JPH09249620A (ja) | アリールアルカン誘導体 | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| US3424749A (en) | Certain n-(benzenesulfonyl) pipecolinic acids and lower alkyl esters thereof | |
| Watanabe et al. | Synthesis and biological evaluation of phenylacetyl derivatives having low central nervous system permeability as potent and selective M2 muscarinic receptor antagonists | |
| EP0299345A2 (en) | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c)quinolines, a process and intermediates for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| RU2140421C1 (ru) | Производные бензо(f)хиноксалиндиона, способы их получения и лекарственное средство | |
| KR100917041B1 (ko) | 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물 | |
| JPS624250A (ja) | ベンズ三置換−２−アミノテトラリン | |
| US3336321A (en) | 1-(substituted-benzoyl) pipecolinic acid ester derivatives | |
| WO2000040574A1 (en) | 1,4-diazacycloheptane compounds, process for their preparation, and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING CORPORATION |