JPS60502007A - ベンゾアゼピン誘導体、それらを含有する医薬組成物、ならびにこの種の化合物および組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾアゼピン誘導体、それらを含有する医薬組成物、ならびにこの種の化合物 および組成物の製造方法 本発明は精神障害の治療に有用なベンゾアゼピン誘導体に関する。

英国特許第１２６８２４３号明細書は８−アミノおよび１−フェニル置換基を含 みうるある種のばンゾアゼビン類を一般的に開示している。上記明細書はこ９種 の化合物を詳細に記述しておらず、また８−アミノ−１−フェニル置換ベンゾア ゼピンがどのようにして製造されるかについても開示していない。開示された化 合物は鎮痛性、抗ヒスタミン性、抗コリン作働性および麻薬拮抗性を有すること が記述されている。

本発明は精神分裂症やうつ病などの精神障害に対して有用な性質をもつある種の 置換された８−アミノ−１−フェニル−２４４５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ ンゾアゼピン類を提供する。これらの化合物は次の構造式Ｉで表わされる化合物 および薬学的に受容されるそれらの塩である。

式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、Ｓ（○札 アルキル基（ここでｎは。］ｔｆｃＨ２である）またはアルコキシ基、もしくは トリフルオルメチル基である；Ｒは水素原子、基Ｒａ〔ここでＲａ１−１：炭素 原子数１〜６のアルキル基または基−（ＣＨ２）ニー７２ノール（ここでｍは０ 廿ｔは１〜３の整数であり、アリールは次の基：であシ、Ａは水素原子、ハロゲ ン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、５（０）ｎアルキル基（ｎはＱｌまた は２）オたけアルコキシ基、フェニル基、ヒト９０キシ基もしくはトリフルオロ メチル基である）である〕、基Ｃ（０）ＸＲａ［ここでＸは結合手、０またはＮ Ｒ（ここでＲは水素原子捷たは炭素原子数１〜６のアルキル基である）であり、 Ｒａは上記定義通りであり、捷たＸＲはＮＲ２であり得る〕、 記定義通シである）である：Ｒは水素原子またはホルミル基であり、あるいはＲ が炭素原子数ｊ〜６のアルキル基であるときＲはさらに炭素原子数１〜６のアル キル基または先に定義した基Ｒであり得る； またＲおよびＲはそれらが結合している窒素原子と一緒になって次の基： 全形成し、ここでＹは０　、　ＣＨ２ｉたばＮＲ（ここでＲは上記定義通りであ る）であり、ｎは０．Ｉｔたは２である、ただしＹがＯ′ｉ′たはＮＲであると きＤはＯでない；Ｒは水素原子または炭素原子数１〜６のアルキル基でちる；Ｒ およびＲは各々同一か捷たは異なって水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜 ６のアルキル基または５（Ｏ）アルキル基、トリフルオルメチル基もしくは基Ｏ Ｒ（ここでＲは上記定義通りである）であり、あるいはＲおよびＲは一緒に々っ て融合ベンゼン環の隣接位置を置換する基−０ＣＨ２０−を形成し得る。

ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素でありうるが塩素および臭素が 好適である。アルキル基およびアルコキシ基は好ましくは４個以下の炭素原子を もち、直鎖１ｆｃは分枝鎖でろシうる。

前記置換基のための好適な定義は次の通シである。

Ｒ１はハロゲン原子、メチル基またはトリフルオルメチル基であり； Ｒ２は水素原子、メチル基または５Ｏ２Ｒａｌ□（ここでＲａは上記定義通りで あるが、好ましくは炭素原子数１〜４のアルキル基である）であり； Ｒは水素原子であり； Ｒはメチル基であり； Ｒは水素原子、ハロゲン原子、メチル基まｆｃは基ｏＲｂ（ここでＲは上記定義 通シである）であシ；そしてＲは水素原子である。

弐Ｉの化合物はラセミ体としであるいはＲ蕊・よびＳ対掌体として存在（−１こ の種の形体は全て本発明に包含きれる。Ｒ対掌体は通常それらの非常に優れた薬 理学的性質のために好オしいものである。２つの特に好ましい本発明化合物は（ Ｒ）−８−アミノ−７−クロル−３−メチル−１−フェニル−２，３，４，５− テトラヒドロ−ＩＨ−３−−ｊンゾアゼピンおよび（Ｒ）−８−メタンスルホン アミド”−７−クロル−３−メチル−１−フェニル−２ａ４５−テトラヒト９０ −ＩＨ−３−ベンゾアゼピンである。

式■の化合物はアゼピン環の窒素原子の影響で塩基性であり、それ故有機酸およ び無機酸と酸付加塩を形成する。薬学的に受容される塩を形成しうる適当な酸に は塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸 、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸が 含まれる。スルホンアミド基を含む式■の化合物、すなわちＲ２が基Ｃ０ＮＨ３ ０□Ｒａ（ここでＲａは上記定義通りである）でちるものはまた酸性であってア ルカリ金属（特にナトリウムおよびカリウムフのような強塩基と塩を形成する。

式Ｉの化合物およびそれらの塩は非溶媒和物および溶媒和物（水和物を含む〕と して存在できる。一般に、水やエタノールなどの薬学的に受容される溶媒との溶 媒和物は本発明の目的にとって非溶媒和物と同等である。

本発明はさらに活性成分としての構造式■で表わされる仕合５ 物または薬学的に受容されるその塩を薬学的に受容される担体と混合または会合 してなる、哺乳動物における精神病卦よび／またはうつ病などの精神障害を治療 するのに有用な医薬組成物を提供する。

こうして、式Ｉの化合物および薬学的に受容されるそれらの塩類は哺乳動物の精 神病またはうつ病の治療に、特に有効量の上記医薬組成物を哺乳動物へ投与する ことにょシ使用される。

構造式■においてＲ−Ｒ＝＝ｌ（である本発明化合物は対応して置換された８− アシルオキシ化合物から当技術分野で知られた方法により製造でき、その後必要 に応じてＲ２およびＲ３が水素原子以外の基である所望の他の本発明化合物へ容 易に転化される。

以下の記述において、８−置換ベンゾアゼピン部分は便宜上略式■′： （置換基）−＠Ｉ’ で表わされ、ここで記号−■は次の部分構造：本発明によれば、先に定義した式 Ｉの化合物または薬学的に受容≧れるその塩の装造方法が提供さｎ、その方法は 主要工程として、式：　ＨＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ−■　のアミド９を式：Ｈ ２Ｎ−■の８−アミノ−Ｒンゾアゼビンへ加水分解しく式中■は次式二のインゾ アゼ♂ンー８−イル基であり、ここでＲ１，Ｒ４，Ｒ５およびＲは先に定義した 通りである、ただしＲおよび／またはＲのヒドロキシ基はどれも保護され得る） 、その後得られた式：　Ｈ２Ｎ−■　の８−アミノ−ベンゾアゼピンを所望によ シまたは必要にょシ次の仕上工程の１つまたはそれ以上に希望する順序で付する ことがら成る：（ａ）フッ素原子以外の７−ハロゲン原子の接触還元による除去 ： （ｂ）７−未置換−８−ＮＨ２−−？ンゾアゼピンとアリールアルキルチオエー テルとの酸化的縮合、続いて得られた７−了り−ルチオアルキルーインゾアゼピ ンの還元的開裂にょる７−アルキル基の導入； （Ｑ）　カルボキサミドＲａＸＣ０ＮＨ−■またはスルホンアミドＲａ５Ｏ□Ｎ ｕ−■へのアシル化（ここでＸおよびＲａは上記定義通シである）： （ａ　カルボニルジイミダゾールとの反応、その後の得られた尿素と第−捷たけ 第二アルコールＲａ０Ｈ１第一または第二アミンＲＮＨ２もしくはアンモニアと の現場反応（ここでＲａは上記定義通りである）； （θ）工程（Ｃ）からのアシルアミド９誘導体ＲａＣ０ＮＨ−■　またはウレタ ンＲａ０（Ｃｏ）−ＮＨ−■　（ここでＲａおよびＢは上記定義通りである）の 第ニアミンＲＸＮＨ−■またはＣＨ３ＮＨ−■への還元（ここでＲは先にＲａに 関して定義した通りの基であるがｍは０でない）； （ｆ）工程（Ｃ）カラノアミドＲａ５Ｏ２ＮＨ−■ｔ　；／ｃｌｄ　ＲａＣ０Ｎ Ｈ−■のジ置換アミドＲａＣ０ＮＲｘ−■またはＲａ５Ｏ□ＮＲＸ−■へのアル キル化（ここでＲａおよびＲＸは上記定義通シである）；（ｇ）　工程（ｅ）か らの第ニアミンＲＸＮＨ−■のカルボキサミドＲａＸＣ０ＮＲＸ−■捷たはスル ホンアミドＲａＳ○２ＮＲＸ−■へのアシル化（ここでＸ、ＲＸおよびＲａは上 記定義通シである）；（ｈ）　工程（ｆ）または（ｇ）からのカルボキサミド” 　ＲａＣ０ＮＲｘ−■−ｒ　＊ハＲａ０ＣｏＮＲＸ−■の第三−ｙ　ミンＲ”Ｒ ｘＮ−４）、ｚ　たはＣＨ３ＮＲＸ−■への還元、もしくは工程（ｇ）からのス ルホンアミドＲａ５Ｏ２ＮＲＸ−■の第ニアミンＲｘＮＨ−■への還元（ここで ＲａおよびＲＸは上記定義通りである〕；（１）工程（ｆ）カラノアミドＲａＣ ０ＮＲＸ−■ノｇ　ニア　ミ７　Ｐ−ＸＮＨ−■への加水分解（ここでＲａおよ びＲＸは上記定義通りである）；（ｊ）主要工程、工程（ａ）ｔたけ工程（ｂ） からの第一アミンＨ２Ｎ−■、もしくは工程（θ）または工程（ｈｌからの第ニ アミンＲｘＮＨ−■のアルデヒヒ捷たはケトンおよび還元剤を用いる還元的アル キル化てよる第ニアミンＲＸＮＨ−■才たは第三アミンＲＸＲＸＮ−■の合成； （ｋ）主要工程、工程（ａけたは工程（ｂ）からの第一アミンＨ２Ｎ−■のニコ チン酸またはその反応性誘導体でのアシル化による続いてピリジン環のＮ−メチ ル化ならびに得られたＮ−メチル♂リジニウム塩のＬ４−還元： （２）アミンＨ２Ｎ−■　の芳香族カルボン酸でのアシル化、得られたアミドの クロル−イミデートを経る式ニアリール−〇Ｈのフェノールとの反応によるアリ ール−イミデートへの転化、アリール−イミデートのアロイル−ジアリールアミ ンへの熱転位、およびこのアロイル−ジアリールアミンの式ニアリール−ＮＨ− ■のアミンへの加水分解（ここでアリール基は上記定義通シである）； （ｍ）　工程（ｃ）からの式：　ＣＨ３Ｃ０ＮＨ−■のＮ−アセチルアミンと式 ニアリール−Ｂｒのアリールブロマイドとの銅粉末存在下での縮合によるアセチ ル−ジアリールアミンの合成、およびこのアセチル−ジアリールアミンの式ニア リールＮＨＪのアミンへの加水分解（ここでアリール基は上記定義通りである） ：（、）　アミノ化合物Ｈ２Ｎ−■　の酸Ｌ（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＹＣＨ２ＣＯ２ Ｈのアシル化用誘導体でのアシ、ル化による式：％式％ で表わされるアミド９の合成（ここでＬはハロゲン原子のような離脱基であり、 Ｙおよびｎは上記定義通りである）、その後の環化による環状アミドの合成、続 いて式：９ で表わされるアミンへの還元（ここでＹおよびＤは上記定義通りである）； （０）Ｒおよび／またはＲの全てのヒドロキシ保護基の除去； 吊）遊離塩基または薬学的に受容される塩として、ラセミ体重たはＲもしくはＳ 対掌体として式■の化合物の単離。

意図する化合物Ｒ２Ｒ３Ｎ４）を得るのに有用な出発物質は略式：Ｈ〇−■で表 わされる対応して置換された８−ヒドロキシベンゾアゼピンである。こうして、 ８−ヒト９０キシ−置換ベンゾアゼピンは塩基の存在下にアセトンおよびクロロ ホルムで処理されて〔例えば５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　３１（１９７７）を参照〕 式：％式％ で表わされるカルボン酸塩を生成し、ここでＭ　は反応で使用した特定の塩基か ら誘導されるナトリウムカチオンやカリウムカチオンのような金属カチオン１当 量を示す。カルシウムのような多価金属を含む塩基の使用は対応する塩、例えば Ｃａ（０２Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−＠）２　を生ずるだろう。こうして得られ たカルボン酸塩は次に例えば塩化チオニルでの処理による酸塩化物のような対応 する酸ハロゲン化物へ転化される。得られた酸ハロゲン化物はその後テトラヒド ロフランのような適当な溶媒中濃水酸化アンモニウムでの処理によシ対応する酸 アミドへ転化される。こうして得られた式： ％式％ で表わされる酸アミドは次に適当な溶媒中強塩基（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル ムアミト９中の水素化ナトリウム）で処理することにより式： ％式％ で表わされるアシルアニリドへ転化される〔例えば、ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔ ｉｏｎ、　１８．９９（１９７０）を参照〕。得られたアミドはその後酸（特に 鉱酸、例え１−ｊ５０％硫酸〕での加水分解によシ式■においてＲ＝Ｒ＝Ｈであ る対応するアミンＨ２Ｎ−＠へ転化される・ 所望によシ、得られたアミンは先に示した工程（ａ）〜（ｐ）から選ばれる多数 の仕上工程に付される。

例えば、７−ハロ゛ゲン原子（クロノペプロムまたはヨード）の除去は、低級ア ルカノーゾ（例えばエタノールやメタノール）のような不活性有機溶媒中水素お よび触媒（例えば２０％−でラジウム／炭素）を用いて行うことができる。

アリールメチルチオエーテルと７−未置換−８−ＮＨ２−ベンゾアゼピンとの酸 化的縮合は、酸化剤としてＮ−クロルスクシンイミドまたは特に次亜塩素酸ｔ− ブチルを用いて行われる。

アリールオルキルチオエーテルのアリール基は好ましくは置換または未置換ンエ ニル基であり、好適なエーテル１はチオアニソールである。この反応は低温、例 えば０℃以下、好適如は約−３０℃でハロアルカンを含む不活性有機溶媒、例え ば塩化メチレン／アセトニトリル混合物中で実施するのが有利である。

塩基化（例えばメタノール中のナトリウムを使用）および蒸発乾固の後、残留物 は塩基性媒体（例えばトルエンのような不活１ 性炭化水素溶媒中の有機第三塩基）中で加熱される。得られた７−アリールチオ アルキル−はンゾアゼビンはその後、例えばエーテル系溶媒中の水素化アルミニ ウムリチウムにより、あるいはパラジウム／炭素またはラネーニッケルでの接触 還元により７−アルキル−はンゾアゼビンへ還元される。

こうＬ　て４　られた７　ミ／Ｈ２Ｎ−■ハ（ＪＳＯ２Ｒａ、Ｒａ５Ｏ２ＮＣＯ ５ＲａＮＣＯ，ＲａＣ０ＣＪ、（ＲａＣＯ）２０．ＲａＸＣＯＣｌマタハ（Ｒａ ＳＯ２）２０（ここでＲａおよびＸは上記定義通りである）などのアシル化剤と 反応して対応するスルホンアミド、スルホニル尿素、アシルアミド５ウレタンま たは尿素を生成する。こめ反応はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまた はピリジンなどの有機第三アミン塩基もしくは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カ リウムなどの無機弱塩基の存在下に有利に実施される。

これとは別に、式：　ＲａＸＣ０ＮＨ−■（ここでＸは○またはＮＲｂである） の化合物ばＨ２Ｎ−■　とカルボニルジイミダゾールとの反応、その後の尿素中 間体と第一または第二アルコールもしくは第一または第三アミンとの現場反応に より製造される。

アンモニアとの反応はＲａＸがＮＨ２である化合物を生成するだろう。

式：　ＲａＣ０ＮＨ−■（ここでＲａは上記定義通りである）で表わされるアシ ルアミド誘導体は例えば水素化アルミニウムリチウムまたはジボランで還元する ことによシ式：　Ｒ”ＮＨ−■（ここでＲＸはＲａに関して先に定義した通シの 基から選択される、ただしｍはＯでない）の置換アミンを生成する。

式：　Ｒａ０ＣＯＮＨ−■のウレタンの還元剤（例えば水素化アルミ＝ウムリチ ウムンでの還元は式二ＣＨ３ＮＨ−■の化合物を生成する。

所望により、こうして得られたアミンＲ泳Ｈ−■ＢＨ２Ｎ−■のアシル化ＫＭし て先に述べた適当なアシル化剤でアシル化することにより対応するウレタン−ま たけアシルアミド誘導体を生成する。

式：　Ｒａ５Ｏ２ＮＨ−■ｔ　ｆｃｕ　ＲａＣ０ＮＨ−■テ”８ｂ’−Ｊｈルア 　ｓト°は既知方法、例えば水素化す）　リウムの存在下でのＲＸＢｒ（ここで ＲＸは上記定義通りである）のようなハロゲン化アルキルでアルキル化すると式 ：　ＲａＣＯＲ”Ｎ−■またはＲａ５ｏ２Ｒ′ｘＮ−■で表わされるジ置換アミ ドを生成する。

これらのアミドは例えば水素化アルミニウムリチウムで還元すると対応する第三 アミン（カルボキサミド９から）またｌｉ第ニアミンＲＸＮＨ−■（スルホンア ミドから埼生成する。別法として、カルボキサミドは例えば塩基捷たは酸で加水 分解してアシル基ＲａＣ０を除くことにょシ対応する第ニアミンＲＸＮＨ−■を 生成する。

こうして得られた式：　（ＲａＣＯ）ＲＸＮ−■　で表わされるアシルアミド誘 導体（ここでＲａおよびＲＸは同一が捷たは異なってお９、上記定義通りである 〕は例えば水素化アルミニウムリチウムまたはジポランで還元すると式：　Ｒａ ＲＸＮ−（Ｄ　で表わされるジ置換アミン（ここでＲａおよびＲＸ　ｈ同一かま たは異なっておシ、先に定義したＲおよびＲのある種の置換基を示す）を生成す る。式：　Ｒａ０ＣＯＮ（ＲＸ）−■で表わされるウレタンの水素化アルミニウ ムのような還元剤での還元は式：　Ｒ”ＣＨ３Ｎ−■の１３ 化合物を生成する。

上述した転化法においてアシル化剤（例えばＲａＣ０Ｃ１）およびアルキル化剤 （例えばＲ”Ｂｒ　）　を適当に選択すると、目的とする弐■の化合物、すなわ ちＲ２Ｒ３Ｎ−〇の製造が可能になるだろう。

化合物Ｒ３ＮＨ−■から式Ｉの化合物Ｒ２Ｒ”Ｎ−■（ここでＲ２は先に定義し たＲａであり、Ｒ３は先に定義したＲＦＬであるかまたは水素原子である）を得 るための他の方法は当技術分野で周知である。こうして、例えば化合物Ｒ３ＮＨ ４）は例えば適当な溶媒（例えばメタノール）中還元剤（例えばＮａ　ＣＮＢＨ ａ　）の存在下に適当なアルデヒドまたはケトン（例えばＲａＣＨＯ、ここでＲ は上記定義通りである）を用いて還元的にアルキル化すると式：　ＲｘＲ３Ｎ− ■で表わされるアミン（ここで１およびＲは同一かまたは異なって上記定義通り である）を生成する。

Ｒが水素であるとき、この方法を繰り返し行って化合物ＲＸＲ３Ｎ−■　（ここ でＲ３はもはや水素原子でなく、Ｒｘ　ｋ　Ｊ：びＲは同一かまたは異なって先 に定義した水素以外の基である）を生成することができる。

次の型の式■の化合物： は次の型の式■の化合物： １４　特表昭ＧＯ−５０２００７（７）から、ピリジン環のＮ−メチル化（例え ばヨウ化メチルを使用）、その後のＮ−メチルピリジニウム塩のＲ４−還元（例 えば水性エタノールのような適当な溶媒中で亜ニチオン酸ナトリウムを使用）に よって製造される。

弐丁においてＲが先に定義したアリール基でるる本発明生成物を得るために、以 下に示す周知のチャツプマン転位ＣＯｒｇ。

Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　１４．１　（１９６５）を参照〕を使用することができ る。

（式中、アリール基は先に定義した通りである）別の方法として、Ｎ−アセチル 誘導体を用いるイールドバーグ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）のジアリールアミン合成〔 Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　、　４０　。

５ ４５４］（１９０７）を参照〕を使用することができる。

（式中、アリール基は先に定義した通シである）ＲおよびＲがそれらが結合して いる窒素厚手と一緒になって環を形成する式■の化合物は、ＲおよびＲが両方と も水素原子である対応する式■の化合物から製造される。例えば、第一アミン化 合物は式：　ＬＣＣＨ２＞ｎＣＨ２−ＹＣＨ２ＧＯＣＩ　（？ニー　？ニー　テ Ｌ　Ｉｄ。

ハロゲン原子のような離脱基であり、Ｙおよびｎは上記定義通シでめる）の酸塩 化物のようなアシル化剤と反応して式：％式％ （式中、Ｌ、Ｙおよびｎは上記定義通シである）のアミドを生成する。

このアミドは対応するアミンへ還元（例えばジボランを使用）してピリジンのよ うな酸受容体の存在下に加熱することにより環化すると次式： の環状アミンを生成す乙。

上記アミドはまた例えば水素化す）　ＩＪウムの使用によりの対応する環状アミ ドを生成し、これは例えば不活性有機溶媒中水素化アルミニウムリチウムで還元 することにより前述と同じ環状アミンを生成する。

Ｒおよび／またはＲがヒドロキシ基である弐Ｉの本発明化合物を得る場合、酸素 置換基は上記の多くの化学転位の間中適切忙保護されるべきであることは当業者 の知るところである。

都合のよい保護基は例えばベンジル基であって、これは水添分解によシ除去され る。

式■の化合物は、特に出発物質ＨＯＣ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ−＠が所望のＲまたは Ｓ立体配置を有する場合、それらのＲまたはＳ対掌体として単離される。一方、 それらはラセミ体として単離され、所望によシ標準方法によってＲおよびＳ対掌 体に分割される。

８−ヒドロキシ置換（ンゾアゼピン化合物ＨＯ−＠は米国特許第３３９３１９２ 号明細書に記載の方法または当技術分野で知られたそれらの変法によシ製造でき る。

本発明化合物は抗精神病活性および抗抑うつ活性を調べるための試験方法で薬理 学的活性を示す。

好適な本発明化合物には、 （ロ）−８−ジメチルアミノ−３，７−シメチルー１−フェニル−２４４５−テ トラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン；（ロ）−３ｒ−ジメチル−８−エチル アミノ−１−フェニル−２４４＋５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−？ンゾアゼピン ；１７ （５）−７−クロル−８−ジメチルアミノ−３−メチル−１−フェニル−２，３ ，４，５−テトラヒト９０−ＩＨ＝３−ベンゾアゼピン、融点（マレイン酸塩） １５５〜１５７℃；（ロ）−３７−シメチルー８−ホルムアミＶ−１−フェニル −２４夷５−テトラヒト９０−ＩＨ−３−（ンＶアゼピン；（Ｒ）−７−クロル −８−エチルアミノ−３−メチル−１−フェニル−２３，４５−テトラヒト９０ −ＩＨ−３−−？ンゾアゼビン、融点１２０〜１２１℃； ＩＲＩ−７−クロル−８−ホルムアミド−３−メチル−１−フェニル−２，３， ４，５−テトラヒト９０−１ｎ−３−−？ンゾアゼビン、融点１３５〜１３６℃ ； （Ｒ）−７−クロル−３−メチル−８−メチルアミノ−１−フェニル−２３１４ ，５−テトラヒｒロー１Ｈ−３−インゾアゼ♂ン、融点９８〜１００℃； （Ｒ）−ａ７−シメチルー８−メチルアミノ−１−フェニル−２ａ４５−テトラ ヒビローＩＨ−３−インゾアゼピン；（５）−４７−シメチルー８−メタンスル ホンアミド−１−フェニル−２ス４５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−−？ンゾアゼ ピン、融点１１３〜１１５℃：および 実施例の化合物類が含まれる。

抗精神病活性 集団マウスにおけるアンフェタミン誘導致死性の阻止アンフェタミン（Ａｍｐｈ ｅｔａｍｉｎｅ　）は単独で飼育したマウスよρも集団で飼育したマウスに対し てより強い致死性を示すことが知られている［Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ｏｇｉａ、　１．２１０（１９６０）を参照〕。標準的な抗精神病薬はこの集団 毒性の強カ々拮抗物質でありｒＡｒｃｈ、Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　 １１．３．２９０（１９５８）を参照〕、そしてアンフェタミン誘導致死性に拮 抗する薬剤の能力は抗精神病活性を予示するのに用いられる〔Ａｒｚｎｅｉｍ・ −Ｆｏｒθｃｌｌ。

２５．１４３６．（１９７５）を参照〕。

方法および物質 １１Ｘ２６Ｘ１３ｉのプラスチック製ケージ内で飼育した１群１０匹のマウスの 各群に致死性を生じさせるためにメトアンフェタミン（Ｍｅｔｈａｍｐｈθｔａ ｍｉｎｅ　）が使用された。試験薬剤は１九■／に９　（この用量は一般に少な くとも９６係のマウスを死に致らしめる）のメトアンフェタミンの腹腔内注射の ３０分前に投与した。各群の死亡数はメトアンフェタミン投与の４時間後に記録 した一５０％保護（ＥＤ５ｏ）および９５壬信頼限界（９５４ＣＬ）　を与える 各試験化合物の用量はプロビット分析法を用いて決定した。

結果 本発明の代表的化合物である（Ｒ）−８−アミノ−７−〃ロルー３−メチルー１ −フェニル−２八夷５−テトラヒト９０−ＩＨ−３−ベンゾアゼピンは集団マウ スのメトアンフェタミン誘導致死性を用量と関連して阻止し、そして経口投与し たときＥＤ５゜値が１３，５キ勺であった。

本発明の代表的化合物はまた以下のような試験の場合にも活性を示した。

ラットにおける条件付けられた回避応答の抑制臨床的に活性な抗精神病薬は逃避 応答を遅らせない用量で個９ 々の試、験的回避行動を抑制することが知られている［Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、６６、７４０（１９５７）を参照〕。ラットでの条件付け された回避応答（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ　ａｖｏｌｄａｎｃｅ　ｒｅｓｐｏｎ Ｅｌｂ　。

ＣＡＲ）を抑制する本発明化合物の能力は一連の実験によって確ラットは１０秒 の足底のショック（０，６ＭＡ）を避けるべく５秒の音に応答して実験用ケージ の格子状の床から１７１５ｃＰ１（６％　インチ）上に配置された台の上にジャ ンプするように条件付けられた。各実験期間は３０秒ごとに行われるこの種の試 験２０回から成っていた。ラットがその音（足底ショックの前に音が発せられる 〕の間中に台の上にジャンプしたときは常に正しいＣＡＲが生じた。逃避応答は ラットがショック期間中に台の上にジャンプしたときに生じた。応答なしは１０ 秒のショック期間中に逃避応答がないものとして定義される。

１群６〜８匹の各群は２日間連続してこの種の試験を全部で４０回うけることに より訓練した０２日目に基準に達したラット（２０回の試験の１６回目またはそ れり上で正しいＣＡＲ）は３日目″に試験薬剤またはビヒクルのいずれかで処理 した。

ＣＡＲの抑制は薬剤処理ラットとビヒクル処理ラットとの行動を比較して、スチ ューデント式ｔ−テス）ｋ用いることにより統計的に分析した。各薬剤について の最小有効ｉ（ＭＥＤ）は回避応答を有意にＣＰ＜０．０５）　抑制した段底の 試験用量として定義をれる。

本発明の代表的化合物である（Ｒ１−８−アミノ−７−クロル−３−メチル−１ −フェニル−２３４５−テトラヒビロー３Ｈ−３−ベンゾアゼピン（化合物Ａ） は、上記方法で試験したとき、条件付けされた回避応答を用量と関連して特異的 に阻１１化、投薬の１時間および４時間後に２５η／ｋｇ（Ｆ￥口的）のＭＥＤ Ｉ有していた。この試験において（Ｒ１−（＋）−７−クロル−８−メタンスル ホンアミド＃−３−メチル−１−フェニル−２３，４５−ｆトラヒト９０−ＩＨ −３−ベンゾアゼピン（マレイン酸塩として；化合物Ｂ〕および（Ｒ）−（＋１ −７−クロル−３−メチル−８−メチルアミノ−１−フェニル−２３４５−テト ラヒト９０−］Ｈ−３−２７ゾアゼピン（化合物Ｃ）は投与の１時間後にそれぞ れ３η／ゆおよび１０η／ゆ（経口的）のＭＥＤを有していた。

Ｄ−１受容体への結合 前述の試験は式■の化合物が抗精神病薬として有効であることを示している。こ の種の薬剤は通常Ｄ２受容体に作用するが、Ｄ１受容体にはそれほど作用しない が才たは全熱作用しない。

驚くべきことに、本出願人らは式■の化合物がＤ２受容体よりもＤ１受容体によ り強く作用することを見出した。このことは次の表により示される。

Ｂ　２９　１０，４３０ Ｃ１１ＬＯ３５ 試験化合物Ａ、ＢおよびＣは先に示した通りである。基準化合２１ 物（両方ともトリチウムで標識されている）：１は（−１−）−７−クロル−８ −ヒト９０キシ−３−メチル−１−フェ斗ルー２ａ４５−テトラヒト９０−ＩＨ −３−ベンゾアゼピン（マレイン酸塩トして）であり、これはＤ１受容体に作用 する；２は既知の抗精神病薬のスビイロン（５ｐｉｐｅｒｏｎθ）であり、これ はＤ２受容体に作用する。

欄１および２の数字が小さくなればなるほど、試験化合物Ａ、ＢまたはＣの活性 は高くなる；数字は結合した基準化合物】および２の５０％をそれらのそれぞれ の受容体部位から置き換えるのに要するＤｌｔたはＤ２受容体での試験化合物の 濃度（ｎＭ）を示す。こうして、式■の化合物はスピベロンのような既知の抗精 神病薬とは異なる抗精神病作用のプロフィールを有し、それ故に既知の抗精神病 薬と関連した多くの副作用を伴わないことが予期される。

臨床的に活性な抗抑うつ薬はマウスのテトラＲナジン（ｔθｔｒａｂθｎａｚｉ ｎｅ　）誘導眼瞼下垂症を阻止することが知られている［Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａ ｔｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　、　Ｍｏｄｉｎｅ　ａｎｄ　Ｍｏｙｅｒ編集。

Ｌｅａ　ａｎｄ　Ｆ’ｅｂｉｇｅｒ　、フィラデルフィア、１９６２年、６８３ 〜６９０頁を参照〕。この試験における活性はヒトでの抗抑うつ活性を予示する のに用いられる。

方法および物質 １群５匹のマウスの各群に試験薬剤を投与し、その３０分後にテトラ（ナジン（ ＴＢＺ）を３０■／ゆの用量で腹腔内注射した。３０分後に下垂症の程度を評価 した。各処理群の阻止百分率は５０％のマウスの下垂症を抑えるその用量として 定義でれるＥＤ５ｏを決定するのに用いられた。ＥＤ５ｏおよび９５％信頼限界 はプロビット分析法により計算した。

、結果 本発明の代表的化合物である（Ｒ）−８−アミノ−７−クロル−３−メチル−１ −フェニルー２．３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピンは、経 口投与した場合に３ｑ／ｋｇのＥＤ５゜値でＴＢＺ誘導眼瞼下垂症に対して拮抗 作用を示した。

２、　ラットの殺ネズミ活性に対する作用ラットの殺ネズミ（マウス殺害）活性 の阻止は薬剤の抗抑うつ活性を評価する１つの目安として用いられた［Ｉｎ、ｔ 、　Ｊ。

Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ　＋、　５．４０５〜４］　１　（１９６６）を 参照〕。

方法および物質 １群５匹のラットの各群に試験薬剤を腹腔内に投与して、３０分後および６０分 後に殺ネズミ活性の存在について試験した。これらの両方の時点で得られたデー タを用いることにより各処理群の阻止百分率を計算し、用量に関連したデーター が各ＥＤ５ｏ値を決定するのに用（ハ）られた。ＥＤ５ｏは処理ラットの５０係 の殺ネズミ行動ｆ、阻止するその用量として定義され、プロビット分析法を用い て決定した。

結果 本発明の代表的化合物である（Ｒ）−８−アミノ−７−クロル−３−メチル−１ −フェニル−２３，４，５−テトラヒト９０−ＩＨ−３ ３−ベンゾアゼピンは２．７７ｎｇ／ｋｙのＥＤ５ｏ値で殺ネズミ行動を阻止し た。

上述の型の本発明化合物、すなわち式■において炭素番号１の非対称炭素原子の 立体配置がＲである化合物はその薬理活性が最も著しかった。

本発明化合物は有機酸および無機酸と薬学的に受容される塩を形成する。塩形成 にとって適当な酸の例としては塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロ ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン 酸、メタンスルホン酸などがある。塩は遊離塩基形体を十分な量の所望の酸と接 触させて慣用方法で塩を生成させることにより製造される。遊離塩基形体は塩形 体を塩基で処理することによシ再生成されうる。例えば、希薄な塩基水溶液が用 いられる。希薄な水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、および炭酸水 素ナトリウムの水溶液がこの目的に適している。遊離塩基形体はある種の物理的 性質（例えば極性溶媒中での溶解性）においてそれらのそれぞれの塩形体とやや 異なるが、その他の点では本発明の目的にとって画形体は等しい。

本発明により述べられた化合物から医薬組成物を調整する場合に、薬学的に受容 きれる不活性担体は固体捷たは液体であり得る。固体製剤には粉剤、錠剤、分散 性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および座剤が含まれる。固体担体は希釈剤、風 味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤捷たは錠剤用崩壊剤として作用しう る１種捷たはそれ以上の物質から成ることができ、それはまたカプセル対人材料 でありうる。粉剤の場合に、その担体は微細な活性化合物と混合される微細な固 体である。錠剤の場合に、その活性化合物は必要な結合性をもっ担体と適当な割 合で混合され、そして所望の形状および寸法に圧縮される。

粉剤および錠剤は約５〜７（１％（好適には約１０〜’ｙｏｉ＞の活性成分を含 むのが好ましい。適当な固体担体には炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ ウム、タルク、砂糖、乳糖、ｋクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トジが カント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ ックスおよびカカオバターが含量れる。活性成分は寸た担体としてのカプセル対 人材料と共に配合されて、活性成分（封入材料以外の他の担体を含んでいてもよ い）がそれと会合する担体によって包被されるカプセル剤またはカシェ剤を提供 しうる。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適する固体の投与 形体で用いられる。

廃剤を調製する場合には最初に脂肪酸グリセリドの混合物のような低融点ワック ス捷たはカカオバターを溶融し、その中に活性成分を撹拌しながら均質に分散を 蕃る。その後都合のよい大きさの型の中にその溶融した均質混合物を注入し、冷 却して固化させる。

液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。非経口注射用製剤の例とし ては水または水−プロピレングリコールの溶液剤が挙げられる。液体製剤はまた ホリエチレングリコール水溶液中に溶解して配合される。経口使用に適する水溶 液剤は活性成分を水に加え、所望によｐ適当な着色剤、風味剤、安定化剤、甘味 料、可溶化剤および増粘剤を加えることＱてより調製２５ される。経口使用に適する水性懸濁剤は微細な活性成分を粘稠々物質、すなわち 天然捷たは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ トＩｌウム第３・よび他の公知の懸濁化剤と共に水の中へ分散させることにより 調製される。

使用直前に経口または非経口投与用の液体調製物に変換されうる固体製剤もまた 包含される。この種の液体調製物には溶液剤、懸濁剤および乳剤がある。これら の特別の固体製剤は単位投与形体で提供されるのが最も有利であって、単一の液 体投与単位を与えるべくその捷ま使用される。これとは別に、十分量の固体が提 供されて、液体へ変換後予め決められた量のその液体調製物をシリンジ、茶さじ 寸たけ他の計量容器でもって量ることにより複数の個々の液体用量を得てもよい 。複数の液体用量がこのようにして調製される場合、その液体用量の未使用部分 は起こりうる分解を遅らせるために低温（すなわち冷蔵庫内〕で保存するのが好 ましい。液体に変換をれうる固体製剤は活性成分のほかに風味剤、着色剤、安定 化剤、緩衝剤、人工または天然甘味料、分散助剤、増粘剤、可溶化剤などを含む ことができる。液体調製物を用時調製するための溶媒は水、等張水、エタノール 、グリセリン、プロピレングリコールおよびこれらの混合物でありうる。一般に 、使用される溶媒は投与経路を考慮して選択され、例えば大量のエタノールを含 む液体調製物は非経口投与に適さないだろう。

本発明はまた機械的送出系（例えば経皮的送出のためのもの）を包含する。

好ましくは、医薬製剤は単位投与形体をしており、各用量は活性成分を適量含む 。その単位投与形体は包装された製剤であ抄得、その包装は分離量の製剤（例え ば、包装された錠剤またはカプセル剤、もしくはバイアルまたはアンプル中の散 剤〕を含む。単位投与形体はまた１個のカプセル剤、カシェ剤オたは錠剤それ自 体であり得、あるいは包装された形のこれらのいずれかの適当数であり得る。

製剤の単位用量中の活性成分の量は特定の用途および活性成分の効力によシ１〜 １００■の範囲で変化し、調整することができる。組成物は必要に応じて他の治 療薬剤を含んでいてもよい。

投与量は患者の必要条件、治療しようとする状態の程度、および用いる個々の化 合物に依存して変化する。それぞれの情況下での適切な投与量の決定は自分野の 技術の範囲内である。一般に、治療は化合物の最適量より少ない用量から始めら れる。

その後、投与量はその事情のもとて最適効果が得られるまで少量ずつ増加される 。便宜上、７日の全用量を分割してその日のうちに小分けして投与することがで きる。

次の実施例は本発明を例示するものであって限定するもので（ロ）−８−アミノ −７−クロル−３−メチル−１−フェニル−２３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ −３−ベンゾアゼピン Ａ、（Ｒ）−１１−ジメチル−（７−クロル−３−メチル−１−フェニル−２， ３１４１５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼ７ ピンー８−イル−オキシ）アセトアミド９アセトン９００ｍ１中の（Ｒ）−７− クロル−８−ヒト９０キシ−３−メチル−１−フェニル−２４４５−テトラヒド ロ−ＩＨ−３−（ンゾアゼビン２１．６．９（０，０７５モル）の撹拌溶液に水 酸化ナトリウム２０．０ｇ（０，５モル）を加え、この混合物を還流温度へ加熱 して溶液となした。クロロホルム］　３．４．９　（０，１１２モル）ヲ１時間 にわたって滴下し、次にこの混合物を５時間還流下に加熱し、そして冷却させた 。

固形分を戸数し、エーテルで洗って乾燥した。収量４７６ｇ。

この物質は撹拌しながら室温で塩化チオニル４００ｍＪに加えて撹拌ラス時間続 けた。過剰の塩化チオニルは５０℃以下で蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロ フランに溶解し、これを撹拌した濃アンモニアに加えた。添加（１時間〕後、こ の混合物は・七晩放置させた。

固形分を戸数し、水で洗って乾燥した。収量］７２ｇ、淡褐色粉末。これはクロ ロホルムに溶解してシリカゲルのフィルターを通過させた。Ｆ液は蒸発させ、残 留物をクロロホルムから再結晶して薄いレモン色の針状結晶１３．２９ｉ得た。

融点１５１〜１５３℃；　〔α）Ｄ＝５２．９°（ＤＭＦ、　ｃ＝１　）。

Ｂ、（Ｒ）−７−クロル−８−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロヒオニ ル）〕〕アミノー３−メチルー１−フェニル２ａ４５−テトラヒト９０−ＩＨ− ３−ベンゾアゼピンパー）Ａで得られた生成物１３．２ｇ（０，０３５６モル） を無水ジメチルホルムアミド″’１２０ＷＬｌに溶解し、鉱油中の５０％水素化 ナトリウム４１．７１ｇ（０，０３５６モル）を加えた。この混合物は窒素下に １１０℃で２４時間加熱撹拌した。

この混合物を冷却して氷水１２００−の中へ注いだ。析出した白色固形分を戸数 して真空乾燥した。クロルブタンからの再結晶によシ無色固体１０３ｇを得た。

融点１７４〜１７６℃；Ｃ２に）−８−アミノ−７−クロル−３−メチル−Ｊ− フェニルー：１４，５−テトラヒドローＩＨ−３−はンゾアゼピンパートＢで得 られた生成物１１０．０ｇを５０％硫酸４００ｒｒｔｌに加え、この混合物を１ ００℃で２時間撹拌し、その後冷却させた。次にこの溶液を６　Ｎ　ＮａＯＨ２ ｌの中へ注ぎ、そして酢酸エチル１１ずつで２回抽出した。合わせた抽出物は水 １１で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。得られた油状物 はエタノールから再結晶して生成物をモノエタルレートとして５０１ｇ得た。融 点６８〜７０℃；〔α）　＝５０．７゜（ＤＭＦ、ｃ−１）。

実施例■ （Ｒ）−８−アミノ−７−クロル−３−メチル−１−フェニル−２３，４，、− テトラヒト９０−１Ｈ−３−ペンゾアゼヒ０ン・マレイン酸塩 実施例ＩＣの遊離塩基１４１ｇを温い酢酸エチル３００ｍ１に溶解し、マレイン 酸４９２ｇを加えた。得られた混合物を還流温度へ高め、その後冷却した。生成 した固形分’（ｚＦ取し、エタノールから再結晶してマレイン酸塩の無色結晶を 得た。融点６ ２０３〜２０５℃；〔α）、＝−２，９°（ＤＭ１ｉ’、　ｃ＝］　）。

２９ （■−８−メタンスルホンアミド？−７−クロル−３−メチル−１−フェニル− ２３，４，５−テトラヒトゝローＩＨ−３−ベンゾアゼピン・マレイン酸塩 実施例ＩＣで製造された化合物１．６６ｇを真空乾燥はせてエタノールを除き、 アセトニド））ル１００Ｗ１１！に溶解した。炭酸水素ナトリウム１（ｌを加え 、次にこの撹拌混合物へ塩化メタンスルホニル２．５ｇを２時間にわたって滴下 した。その後、この混合物を一晩撹拌して水の中へ注ぎ、得られた混合物はエー テルで抽出した。この抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた 。

残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムから酢酸エチル への勾配を利用して、酢酸エチル溶出液中にマレイン酸塩の処理の際に塩を形成 する物質を得た。メタノール−酢酸エチルから再結晶して生成物１２ｇを得た。

融点１６２〜１６４℃；〔α〕。＝２３　ＣＤＭＦ、ａ＝１）。

実施例■ に）−８−アセトアミド−７−クロル−３−メチル−１−フェニル−２４４５− テトラヒドロ−ＩＨ−３−インゾアゼピンアセトニｌ−ＩＪル１００ｄ中の実施 例ＩＣで製造された化合物５．３ｇの溶液を無水酢酸５−および４−ジメチルア ミノピリジン２０ηで処理し斥。この混合物を室温で５Ｚ時間撹拌し、その後蒸 発乾固させ、そしてメタノール２５ｔｘｌおよびジメチルアミノピリジン２５■ を加えた。この混合物を２０分間還流し、冷却し、蒸発乾固させた。残留物は５ 憾炭酸ナトリウム溶液、！１ＬＯｄと共に撹拌し、固形分を戸数した。この物質 をアセトニトリルから再結晶して生成物４．０５ｇを得、これは５０℃で真空乾 燥させた。融点１０５〜１１０℃；〔α〕２６−３９°（ＤＭＦ”。

■〕 （Ｒ１−８−アミノ−３−メチル−１−フェニル−２ａ４５−テトラヒト９０− ］Ｈ−３−ベンゾアゼピンエタノール１００ｄ中の（Ｒ１−８−アミノ−７−ク ロル−３−メチル−１−フェニル−２ａ４１５−テトラヒト９０−ＩＨ−３−ベ ンゾアゼピン（実施例■から）０．０１モルをＰａｒｒ装置内で２０チＰａ（Ｏ Ｈ）２　／、０４００■を使って１２時間半水素添加した。触媒を済過して除き 、溶媒を蒸発させて固体残留物を得、これを希水酸化ガドリウム水溶液とエーテ ルとに分配した。エーテル層を分離し、無水炭酸カリウムで乾燥した。約２０− の容量へ蒸発させて生成物の結晶を生じさせ、これを戸数して乾燥した。収量１ ．３５’、！ｉ’。融点１４５〜１４７℃、〔α］、＝＋７０．６゜（Ｒ）−８ −アミノ−３，７−シメチルー１−フェニル−２，ａ４，５−テトラヒドロ−Ｉ Ｈ−３−ベンゾアゼピンＡ、　［化メチレン２〇−中の次亜塩素酸１−ブチル４ ７５Ｉの溶液金、−３０℃でアセトニトリル：塩化メチレン３：１の混合？ＨＥ ３００−中の実施例Ｖからの８−アミノ−ベンゾアゼピン１３．６ｇＭ７（３４ ミリモル〕およびチオアニソール８．４５ｇ（６８ミリモル）の混合物へ滴下し た。この均質溶液を一３０℃で４時間撹拌し、その後メタノール２５ｍＪ中のナ ト’）ラム１．６ｇ含有溶液を滴下した。この混合物ｆｃ９０分にわたって室温 まで高め、次いで真空下に蒸発乾固させた。トルエン２００−中のトリエチルア ミン２５ｄ含有溶液をこの残留物に加え、その後７時間半還流した。この混合物 を冷却し、２　Ｎ　Ｈ（Ｊ２００ゴずつで２回抽出した。抽出物は１０％ＮａＯ Ｈで塩基性となし、エーテル］００ａｔＡ！ずっで２回抽出した。エーテル抽出 　、物は乾燥して蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ 、クロロホルム：酢酸エチル：エタノール５ｏ：４５：５の混合溶媒で溶出して 生成物１．１５’を得、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。

Ｂ、前述の物質１．１Ｎｋ乾燥エーテル４５ｄに溶解し、水素化４アルミニウム リチウム２８０■で処理した。室温で８時間撹拌後、この混合物を水で加水分解 し、エーテル層を分離し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。この物質はシリカ ゲルカラムのクロマトグラフにかけ、クロロホルム：酢酸エチル：エタノール５ ０：４５：５の混合溶媒で溶出して油状生成物２５０■を得た。この生成物をマ レイン酸８ｏＩＬｔで処理してマレイン酸塩（イソプロパツールから再結晶）を 得た。融点１７１〜１７３℃；国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式Ｉで表わされる化合物寸たは薬学的に受容されるその塩。 （式中、Ｒは水素原子、）・ロゲン原子、炭素原子数１〜６めアルキル基、５（ ０）ｎアルキル基（ここでｎ１ｉＱ１’ｔ；＆は２である）またはアルコキン基 、もしくはトリフルオルメチル基である； Ｒ２は水素原子、基Ｒａ〔ここでＲａは炭素原子数１〜６のアルキル基またｉｒ ｉ基−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ここでｍばＯまたは１〜３の整数であり、ア１ ｊ−ルは次の基：であり、Ａは水素原子、）・ロゲン原子、炭素原子数１〜６の アルキル基、５（Ｏ）ｎアルキル基（ｎはＱｌまたは２）捷たはアルコキシ基、 フェニル基、ヒト９０キシ基もしくハトリフルオルメチル基である）でめる〕、 基ｃ（０）ＸＲａ〔ここでＸは結合手、○またはＮＲｂ（ここでＲｂは水素原子 または炭素原子数１〜６のアルキル基である〕であり、Ｒａは上記定義通りであ り、そしてＸＲＦ′はＮＲ２であり得る〕、３ 上記定義通シである）である； Ｒは水素原子またはホルミル基であり、あるいはＲが炭素原子数１〜６のアルキ ル基であるときＲはさらに炭素原子数１〜６のアルキル基または先に定義した基 Ｒであり得る： またＲおよびＲはそれらが結合している窒素原子と一緒になって次の基： 〔式中、ＹはＯ，ＣＨ２ｆたはＮＲ（ここでＲｂは上記定義通シである〕であシ 、ｎはＱｌまたけ２である、ただしＹがＯまたはＮＲであるときｎｌ−１：Ｏで ない〕を形成する； Ｒは水素原子または炭素原子数】〜６のアルキル基である； ＲおよびＲは各々同一かまたは異なって水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１ 〜６のアルギル基または５（０）ｎアルキル基、トリフルオルメチル基、もしく は基ＯＲ（ここでＲは上記定義通りである）であり、あるいはＲおよびＲ６は一 緒になって融合２ンゼン環の隣接位置を置換する基−〇〇Ｈ２Ｏ−を形成し得る ） （２１Ｒがハロゲン原子、メチル基またはトリフルオルメチル基であシ；Ｒが水 素原子、メチル基または基５ｏ２Ｒａ（□こ゛こでＲは請求の範囲第１項に定義 した通りである〕であり；Ｒが水素原子であり；Ｒがメチル基であシ：Ｒが水素 原子、ハロゲン原子、メチル基または基０Ｒｂ（ここでＲは請求の範囲第１項に 定義した通りである）であり；そして”Ｒが水素原子である式■の化合物であっ て、それらのＲ一対掌体である請求の範囲第１項記載の化合物。 （３）Ｑ　およびＲが水素原子であり；Ｒ１が塩素原子、水素原子またはメチル 基であシ；Ｒがメチル基であり；そしてＲ３が水素原子せたけ低級アルキル基で ある請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 （４）Ｒが水素原子、メチル基、エチル基または基５Ｏ２Ｒａ（ここでＲａは請 求の範囲第１項に定義した通りであるが、好ましくはアルキル基である）である 請求の範囲第１〜３項のいずれか１つの項に記載の化合物。 （５）（功−ｆ＋１−８−アミノ−３−メチル−］−］フェニルー２３４５−テ トラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン；に）−（ト）−７−クロル−８−メタ ンスルホンアミド、−３−メチル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒト ９０−ＩＨ−３−・　ベンゾアゼピン： （Ｒ）−８−アセトアミド−７−クロル−３−メチル−１−フェニル−２４４， ５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン； （８）−８−アミノ−３−メチル−］−］フェニルー２３４．５−テトラヒビロ ーＩＨ−３−ベンゾアゼピン。 （Ｒ）＝　ａ７−　シメーｙ−ルー８−エチルアミノ−１−フェニル−２ａ４５ −テトラヒト９０−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン；（Ｒｂ２−クロル−８−ジメチ ルアミノ−３−メチル−１−フェニル−２ａ４，５−テトラヒト９０−］Ｈ−３ −ベンゾアゼピン： （Ｒ）−３，７−ジメテルー８−ホルムアミド−１−フェニル−２ａ４５−テト ラヒト９０−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン；（Ｒ１−７−クロル−８−エチルアミ ノ−３−メチル−１−フェニル−２＆４５−テトラヒトゝローＩＨ−３−ベンゾ アゼピン；′ ＠）−７−クロル−゛８−ホルムアミド−３−メチル−］−］フェニルー２３． ４．５−テトラヒビロー１Ｈ３−ベンゾアゼピン； ＠）−７−クロル−３−メチル−８−メチルアミノ−１−フェニル−２３，４， ５−テトラヒドロ−】Ｈ−３−ベンゾアゼピン； （Ｒ１−ａ７−シメチルー８−メチルアミノ−１−フェニル−２ａ４５−テトラ ヒト４′ローＩＨ−３−ベンゾアゼピン；（イ）−８−ジメチルアミノ−３７− シメチルー１−フェニル−２，３，４，５−、テトラヒドロ−１４−３−ベンゾ アゼピン；（ロ）−＆７−シメチルー８゛−メタンスルホンアミド”−１−フェ ニル−２３４５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン；または ６ （５）−（ト）−８−アミノ−３，７−シメチルー１−フェニル−２ａ４５−テ トラヒト９０−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン；である請求の範囲第１項記載の化合 物。 （６）　請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の弐Ｉの化合物の薬学的に受容 される酸付加塩。 （７）塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リン ゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸またはメタンスルホン 酸を用いて形成された請求の範囲第６項記載の酸付加塩。 （８）請求の範囲第１項記載の式■の化合物または薬学的に受容されるその塩の 製造方法であって、主要工程として式：％式％ のアミドヲ加水分解して式： Ｈ２Ｎ−■ （上記各式中、■は次式： のベンゾアゼピン−８−イル基（を表わし、ここでＲ、Ｒ、ＲおよびＲは請求の 範囲第１項に定義した通りである、ただしＲおよび／捷たはＲに２けるヒドロキ シ基はどれも保護することができる〕 ７ の８−アミノ−はンゾアゼピンを生成し、その後、式：Ｈ２Ｎ−■の８−アミノ −（ンゾアゼビンは必要に応じて以下の仕上工程（ａ）〜（ｐｌの１つまたはそ れ以上に希望する順序で付することからなる方法。 （ａｌ　フッ素原子以外の７−ハロゲン原子の接触還元による除去； （ｂ）７−未置換−８−ＮＨ２−ベンゾアゼピンとアリールアルキルチオエーテ ルとの酸化的縮合、その後の得られた７−アリールチオアルキル−ベンゾアゼピ ンの還元的開裂による７−アルキル基の導入； （Ｃ１式：　ＲａＸＣ０ＮＨ−■のカルボキサミビ捷たは式：Ｒａ５Ｏ２ＮＨ− ■のスルホンアミドへのアシル化（ここでＸおよびＲは請求の範囲第１項に定義 した通りである）；（ｄｉ　カルボニルジイミダゾールとの反応、その後の生成 した尿素と第一または第二アルコールＲａ０Ｈ１第−捷たけ第二アミンＲＮＨ２ 、もしくはアンモニアとの現場反応（ここでＲは請求の範囲第１項に定義した通 りである）；（ｅ）工程（Ｃ１からの式：　ＲａＣ０ＮＨ−■のアシルアミヒ銹 導体１　ｆｃ、Ｉｔｉ式：　Ｒａ０（Ｇｏ）ＮＨ店ノウｖタフ（７）式：　Ｒ” ＮＨ−Ｂまたは０Ｈ３ＮＨ−■の第二アミンへの還元（ここでＲａは請求の範囲 第４項に定義した通シであり、Ｒｘ４−ｉ、ＲａＫついて定義した通りの基であ るがｍはＯでない）；（ｆ）工程（Ｃ）カラノ式：ＲａＳ○２ＮＨ−■−１；＆ ハＲａＣ０ＮＨ−■のアミドをアルキル化することによる式：　ＲａＣ０ＮＲｘ −■またはＲａ５Ｏ２ＮＲｘ−■のジ置換アミドの生成（ここでＲａは請３８ 求の範囲第４項に定義した通りであり、ＲＸは上記定義通りである）； （−工程（θ）からの式：　ＲＸＮＨ−■の第三アミンをアシル化することによ る式：　、　ＲａＣ０ＮＲｘ−■のカルボキサミドまたは式：Ｒａ５Ｏ２ＮＲＸ −■のスルホンアミドの生成（ここでＸおよびＲａは請求の範囲第１項に定義し た通りであり、Ｒ１は上記定義通りである〕； （ｈｌ　工程（ｆｌｔ＊ハｆｇｌカラノ式：ＲａＣ０ＮＲｘ−■またはＲａ０Ｃ ＯＮＲＸハ■のカルボキサミドヲ還元することによる式：％式％ くは工程（ｇｌからの式：　Ｒａ５Ｏ□ＮＲｘ−〇のスルホンアミドヲ還元する ことによる式：ＲＸＮＨハ■の第三アミンの生成（ここでＲＦＬは請求の範囲第 １項に定義した通りであり、ＲＸは上記定義通りである）； （１）工程（ｆｌからの式：　ＲａＣ０ＮＲｘ−■のアミドを加水分解すること による式：　Ｒ”ＮＨ−■の第三アミンの生成（ここでＲａは請求の範囲第１項 に定義した通りであり、Ｒｘは上記定義通りである）： （ｊｌ　主要工程、工程（ａ）または工程（ｂ）からの式：　Ｈ２Ｎ−■の第一 アミン、もしくは工程（θ）または工程（ｈ）からの式二ＲＸＮＨ−■の第三ア ミンをアルデヒドまたはケトンと還元剤とを用いて還元的アルキル化することに よる式：　Ｒ”ＮＨ−■の第三アミンまたは式：　ＲｘＲｘＮ−■の第三アミン の生成：（ｋｌ　主要工程、工程（ａｌまたは工程（ｂ）からの式：Ｈ２Ｎ−■ の第一アミンをニコチン酸またはその反応性誘導体を用いてアシル化することに よる式： のアミドの生成、その後のピ１１ジン環のＮ−メチル化、ならびに得られたＮ− メチルぎりジニウム塩の１．４−還元；（１）式：　Ｈ２Ｎ−■　のアミンを芳 香族カルボン酸でアシル化し、得られたアミドヲクロルーイミデートを経て式ニ アリール−〇Ｈ のフェノールと反応させてアリール−イミデートに転化し、そのアリール−イミ デートをアロイル−ジアリールアミンへ熱転位はせ、そしてそのアロイルージア リールアミンヲ加水分解することによる式ニ アリール−皿−■ のアミンの生成（ここでアリール基は請求の範囲第１項に定義した通りである） ； （回　工程（Ｃ１からの式：　ＣＨ３Ｃ０ＮＨ−■のＮ−アセチルアミント式ニ アリール−Ｂｒのアリールブロマイドとを銅粉末の存在下に縮合してアセチル− ジアリールアミンを生成し、そくアセチル−ジアリールアミンを加水分解するこ とにょる式ニアリール−ＮＨ−■ のアミンの生成（ここでアリール基は請求の範囲第１項に定義した通りである） ； （ｎｌ　式：　Ｈ２Ｎ−〇のアミン化合物を式：Ｌ（ＣＨ２）ｎＯＨ２ＹＣＨ２ ＣＯ２Ｈノ酸ツアー７＃化誘導体テアシル化０ Ｌ＜ＣＨ２）ｎＯＨ２ＹＣＨ２ＣＯＮＨ−■　Ｖで表わ嘔れるアミドを生成し、 その了ミドヲ環化して環状アミド全生成し、その後その環状アミド″′を還元す ることにょる式： のアミンの生成（ここでＬは離脱基であり、Ｙおよびｎは請求の範囲第１項に定 義した通りである）；（０）Ｒおよび／またはＲの全てのヒトゝロキシ保護基の 除去； （ｐｉ　遊離塩基または薬学的（（受容きれる塩として、あるいはラセミ体もし くは分割きれたＲ４たはＳ対掌体として弐■の化合物の単離。 （９）工程（Ｃ１または（ｇ）のアシル化は式二（ＪＳＯ２Ｒ’または（ＲａＳ ０２）２０のスルホニルクロライドまたけ無水物、もしくｉｊ　式：ＲａＣＯＣ ｌ　、　ＲＰＬＸＣＯＣｌｉ　ｆｔ　ハ（Ｒ’ＣＯ）　２０　ノア　シルク。 ンイド捷たは無水物を用いて有機第三アミン塩基または無機弱酸の存在下に行う 、請求の範囲第８項記載の方法。 Ｏα　活性成分としての請求の範囲第１項記載の弐Ｉの化合物捷たは薬学的に受 容されるその塩を薬学的に受容される担体と混合または会合してなる、哺乳動物 の精神病および／またはうつ病を治療するのＶこ有用な医薬組成物。 旧）組成物は１〜１００豐の活性成分を含む投与単位の形体で１ ある請求の範囲第１０項記載の組成物。 ａ′２　請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物または薬学的に受容されるその塩 を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の精神病および／またはうつ病な どの精神障害を治療する方法。 １