ES2271314T3 - Derivados de 2-(aminometil)-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta(a) naftalenilo con actividad antipsicotica. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de Fórmula (I) en la que: X es H, CF3, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -NO2 y halógeno; o fenilalquilo de 7 a 9 átomos de carbono en el que el anillo fenílico está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre hidroxi, amino, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono y dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono por grupo alquilo; R1 es H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CH2-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -CH2-bicicloalquilo de 7 a 10 átomos de carbono, o -(CH2)mZ-R; R es: m es un número entero de 0 a 4; R2 es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R3 es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomosde carbono o hidroxi; Z es O, S o ¿CH2-; o R1 y R2 cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de fórmula: n es un número entero de 1 a 2; R7 y R8 cada uno se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono e hidroxi; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -NO2 o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Derivados de
2-(aminometil)-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalenilo
con actividad antipsicótica.
La presente invención se refiere a derivados de
2-(aminometil)-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalenilo
con actividad antipsicótica, a los procedimientos para prepararlos,
a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a los métodos
de tratamiento que los utilizan.
El tratamiento clínico de la esquizofrenia ha
sido definido durante mucho tiempo por la hipótesis de la dopamina
de la esquizofrenia, que sostiene que la esquizofrenia es el
resultado de la hiperactividad de la neurotransmisión
dopaminérgica, especialmente en las estructuras del cerebro límbico
tal como el nucleus accumbens (sistema de la dopamina
mesolímbica). De hecho, los síntomas positivos de la esquizofrenia
(alucinaciones, delirios, trastorno de razonamiento) se tratan con
éxito con neurolépticos, que bloquean los receptores de dopamina.
Sin embargo, dicho tratamiento está acompañado por la producción de
trastornos del movimiento o discinesias (efectos secundarios
extrapiramidales), debido al bloqueo de los receptores de dopamina
hepatoesplenomegálicos. Además, los neurolépticos no tratan los
síntomas negativos de la esquizofrenia (retraimiento social,
anhedonia, escasez de habla) que están relacionados con una
hipoactividad relativa de la neurotransmisión en el sistema
mesocortical de la dopamina y que responden al tratamiento por los
agonistas de dopamina.
Los esfuerzos para producir actividad
antipsicótica con los agonistas autorreceptores de dopamina han
tenido éxito (Corsini et al., Adv. Biochem.
Psychopharmacol. 16, 645-648, 1977; Tamminga
et al., Psychiatry 398-402, 1986). Un
método para determinar la actividad intrínseca en el receptor
D_{2} de dopamina se publicó recientemente [Lahti et al.,
Mol. Pharm. 42, 432-438, (1993)]. Según se
describe, la actividad intrínseca se prevé utilizando la relación
del estado "agonista de poca afinidad" (LowAg) del receptor y
del estado "agonista de gran afinidad" (HighAg) del receptor,
es decir LowAg/HighAg. Estas relaciones se correlacionan con las
actividades del agonista, del agonista parcial y del antagonista
para un compuesto dado, cuyas actividades caracterizan una capacidad
del compuesto para provocar un efecto antipsicótico.
Los agonistas autorreceptores de dopamina
producen un antagonismo funcional de la neurotransmisión
dopaminérgica mediante la reducción de la inflamación neuronal y la
inhibición de la síntesis y liberación de dopamina. Dado que los
agonistas autorreceptores de dopamina son agonistas parciales en los
receptores de dopamina postsináptica, proporcionan una
concentración residual de suficiente estimulación para impedir la
producción de discinesias. De hecho, los agonistas parciales son
capaces de actuar como agonistas o antagonistas dependiendo del
nivel de estimulación dopaminérgico en un tejido o zona cerebral
dados y por consiguiente sería de esperar que presenten eficacia
frente a los síntomas tanto positivos como negativos de la
esquizofrenia. Por lo tanto, los nuevos agonistas parciales de
dopamina son de gran interés para el tratamiento de la esquizofrenia
y de los trastornos relacionados.
Los documentos
EP-A-771801 y
WO-A-98/35945 dan a conocer
respectivamente los cromanos de aminometilo fusionados a
pirrolidina y los derivados de
4-aminoalcoxi-benzimidazol como
agonistas autorreceptores de dopamina y agonistas parciales en el
receptor D2 de dopamina postsináptica.
La presente invención da a conocer los
compuestos representados por la Fórmula (I) que son útiles como
agentes antipsicóticos:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X es H, CF_{3}, alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono, fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo de
1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10
átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono, -CN, -NO_{2} y halógeno; o fenilalquilo de 7 a 9 átomos
de carbono en el que el anillo fenílico está opcionalmente
sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente
seleccionados de entre hidroxi, amino, halógeno, alquilo de 1 a 10
átomos de carbono, ciano, nitro, alquilamino de 1 a 10 átomos de
carbono y dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono por grupo
alquilo;
R_{1} es H, alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono, -CH_{2}-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, -CH_{2}-bicicloalquilo de 7 a 10 átomos
de carbono,
R es:
\vskip1.000000\baselineskip
m es un número entero de 0 a
4;
R_{2} es H o alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono;
R_{3} es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o
hidroxi;
Z es O, S o -CH_{2}-;
o R_{1} y R_{2} cuando se consideran junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
n es un número entero de 1 a
2;
R_{7} y R_{8} cada uno se selecciona
independientemente de entre H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono e
hidroxi;
R_{4} y R_{5} son independientemente
hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
-S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN,
-NO_{2} o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
R_{1} puede ser por ejemplo
-(CH_{2})_{m}Z-R.
Un ejemplo de m es 0.
Z puede ser por ejemplo -CH_{2}-.
Ejemplos de R son uno de los siguientes:
R_{4} y R_{5} pueden ser cada uno, por
ejemplo, hidrógeno.
X puede ser, por ejemplo, CF_{3}.
R_{2} y R_{3} pueden ser cada uno, por
ejemplo, H.
Son preferidos los compuestos de Fórmula (I), en
la que R_{1} es -(CH_{2})_{m}Z-R, en
la que m es 0, Z es -CH_{2}- y R se selecciona de entre el grupo
constituido por:
y R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{7}, X, Y y n están definidos en la presente
memoria
anteriormente.
Un compuesto particularmente preferido de la
presente invención según la Fórmula general (I) es la
bencil-(2-trifluorometil-1,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diazaciclopenta-[a]naftalen-8-ilmetil)-amina
y las sales farmacéuticas del mismo.
En particular, la presente invención proporciona
asimismo métodos para el tratamiento de enfermedades de
desregulación de la dopamina cerebral tales como la esquizofrenia,
la enfermedad de Parkinson, la hiperprolactinemia y la depresión.
Debido a que los compuestos de la presente invención son agonistas
parciales en el receptor D_{2} de la dopamina postsináptica
sirven también en el tratamiento de la adicción al alcohol y a las
drogas en los animales de sangre caliente, necesitados de los
mismos. Por lo tanto, una cantidad eficaz del compuesto de la
presente invención se administra a un animal de sangre caliente,
preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano.
Para los compuestos definidos anteriormente y
citados en la presente memoria, a menos que se indique de otro
modo; halógeno o halo tal como se utiliza en la presente memoria
significa cloro, flúor, bromo y yodo.
Alquilo tal como se utiliza en la presente
memoria significa una cadena ramificada o lineal que tiene de 1 a
10 átomos de carbono y más preferentemente de 1 a 6 átomos de
carbono. Ejemplos de grupos alquilo comprenden metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo y hexilo.
Cicloalquilo tal como se utiliza en la presente
memoria significa un anillo saturado que tiene de 3 a 10 átomos de
carbono y más preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos
de anillos de cicloalquilo comprenden ciclopropilo, ciclobutilo y
ciclohexilo.
El término dicicloalquilo significa anillos
bicíclicos saturados fusionados con 7 a 10 átomos de carbono.
Ejemplos de anillos de bicicloalquilo comprenden
biciclo[3.3.1]nonato,
biciclo[3.3.0]octano, bicicloheptano[2.2.1],
biciclooctano[3.2.1], biciclononano[4.3.0] y
biciclodecano[4.4.0].
Fenilo tal como se utiliza en la presente
memoria se refiere a un anillo aromático de 6 elementos.
El intervalo de átomos de carbono define el
número de carbonos en el eje central de carbono y no incluyen los
átomos de carbono que aparecen en los grupos sustituyentes.
Los expertos en la materia apreciarán que la
definición de compuestos de Fórmula (I) cuando R_{1}, R_{2} y
R_{3} contienen carbonos asimétricos, comprende todos los posibles
estereoisómeros, mezclas y regioisómeros de los mismos que poseen
la actividad expuesta a continuación. Tales regioisómeros pueden
obtenerse puros por métodos de separación normales conocidos por
los expertos en la materia. En particular, la definición comprende
cualquiera de los isómeros y diastereoisómeros ópticos así como los
estereoisómeros R y S racémicos y resueltos enantioméricamente
puros así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen la
actividad expuesta a continuación. Los isómeros ópticos pueden
obtenerse en forma pura mediante técnicas de separación habituales
o síntesis específica de enantiómeros. Debe entenderse que la
presente invención comprende todas las formas cristalinas de los
compuestos de Fórmula (I). Las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos básicos de la presente invención son las derivadas
de dichos ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: los ácidos
láctico, cítrico, acético, tartárico, fumárico, succínico, maleico,
malónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico,
metansulfónico y asimismo los ácidos aceptables conocidos.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I)
de la presente invención en combinación o asociación con un portador
farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto de la presente invención y uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona asimismo un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
que comprende uno de los siguientes:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
en la que R_{3} y X son tal como
se definieron anteriormente en la presente memoria y L es un grupo
saliente, p. ej., un grupo sulfoniloxi orgánico tal como tosiloxi;
con un compuesto de fórmula
(III):
(III)NHR_{1}R_{2}
en la que R_{1} y R_{2} son
como se definieron en la presente memoria anteriormente, para dar un
compuesto de fórmula I;
o
- (b)
- separar un isómero de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de isómeros de compuestos de fórmula (I); o
- (c)
- aislar un compuesto básico de fórmula (I) como sal farmacéuticamente aceptable o transformar una sal en la forma de base libre de fórmula (I).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden
sintetizarse convenientemente tal como se describe en el Esquema I a
partir del
7-hidroxi-8-nitro-4-oxocromen-2-carboxilato
de etilo sustituido 1 en el que R_{3} es tal como se definió en
la presente memoria anteriormente por reacción con cloruro de
p-toluensulfonilo para dar el tosilato 2. La
reacción de tosilato 2 con bencilamina sustituida 3 en la que
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno o
-NO_{2} entre 100 y 180ºC en o-diclorobenceno da
bencilamino-8-nitro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilato
de etilo-7 sustituido 4 en el que R_{3} y R_{6}
son como se definieron anteriormente, seguido de hidrogenación en
presencia de paladio sobre carbono para dar
7-8-diamino-cromano-2-carboxilato
de etilo sustituido 5. Calentando
7,8-diamino-cromano-2-carboxilato
de etilo sustituido 5 con un ácido sustituido de manera apropiada
tal como el ácido trifluoroacético (en el que R_{8} es alquilo de
1 a 6 átomos de carbono) da
2-trifluorometil-3,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]-naftaleno-8-carboxilato
de etilo sustituido 6 o similares en el que R_{3} es como se
definió anteriormente, que es seguido por reducción en presencia de
borohidruro de litio para dar el alcohol 7 en el que R_{3} está
definido anteriormente. Reacción adicional del alcohol 7 con
cloruro de p-toluensulfonilo en piridina da el
tosilato 8 en el que R_{3} está definido anteriormente y que se
hace reaccionar además con bencilamina disustituida 9 en la que
R_{4} y R_{5} se definieron anteriormente, en sulfóxido de
dimetilo para dar
bencil-(2-trifluorometil-1,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]-naftalen-8-ilmetil)amina
sustituida 10 en la que R_{3}, R_{4} y R_{5} se definieron
anteriormente.
Esquema
I
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse fácilmente según los esquemas de reacción descritos
anteriormente y los ejemplos o modificaciones de los mismos
descritos anteriormente utilizando materiales de partida, reactivos
y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles.
En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que
son conocidas por los expertos en la materia, pero no se mencionan
con mayor detalle. Las reacciones se realizan en un disolvente
apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados
para la transformación que se está efectuando. Se entiende por
expertos en la materia de síntesis orgánica que las diversas
funcionalidades presentes en la molécula deben ser coherentes con
las transformaciones químicas propuestas. Esto puede necesitar
criterio en cuanto al orden de las etapas de síntesis, grupos
protectores, si se requieren, y condiciones de desprotección. Los
sustituyentes en los materiales de partida pueden ser incompatibles
con algunas de las condiciones de reacción. Dichas limitaciones a
los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de
reacción resultarán evidentes para un experto en la materia. Algunos
de los compuestos de los esquemas descritos anteriormente presentan
centros de asimetría. Los compuestos, por consiguiente, pueden
existir en por lo menos dos y con frecuencia más formas
estereoisoméricas.
La afinidad para el autorreceptor de dopamina
fue demostrada mediante una modificación del procedimiento de la
prueba experimental normalizada de Seemen y Schaus, European
Journal of Phamacology 203: 105-109, 1991, en
el que el tejido del cuerpo estriado del cerebro de rata
homogeneizado se incuba con [^{3}H]-quinpirol
(Quin.) a varias concentraciones del compuesto de ensayo, se filtra,
se lava y se hace el recuento en un contador de centelleo
Betaplate.
La gran afinidad para el receptor D_{2} de
dopamina se demostró por el procedimiento de ensayo experimental
normalizado de Fields, et al., Brain Res., 136,
5789 (1977) y Yamamura et al., ed., Neurotransmitter
Receptor Binding, capítulo 9, página 171, Raven Press, N.Y.
(1978) en el que el tejido del cerebro límbico homogeneizado se
incuba con [^{3}H]-espiperidona a varias
concentraciones del compuesto de ensayo, se filtra, se lava y se
agita con una mezcla de centelleo Hydrofluor (National Diagnostics)
y se hace el recuento en un contador de centelleo Packard 460
CD.
Los resultados de los ensayos con los compuestos
representativos de la presente invención se dan a continuación.
| Ejemplo nº | IC_{50} (nM) | IC_{50} (nM) | Relación |
| D_{2} Quin. | D_{2} Spiper | ||
| 1 | 11,5 | 831 | 75 |
Por lo tanto, los compuestos de la presente
invención son agonistas autorreceptores de dopamina que sirven para
modular la síntesis y liberación del neurotransmisor dopamina. Los
compuestos son útiles para el tratamiento de los trastornos de la
desregulación del sistema dopaminérgico, tales como la
esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastornos bipolares,
psicosis producida por L-DOPA y discinesias,
enfermedad de Parkinson, hiperprolactinemia, depresión y síndrome
de Tourette. Los compuestos de la presente invención son asimismo
agonistas parciales en el receptor D_{2} de dopamina
postsináptico y por consiguiente son útiles en el tratamiento de la
adicción al alcohol y a las drogas, tales como la cocaína y drogas
análogas.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral o parenteral, puros o en combinación con
vehículos farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos
aplicables para las composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos de la presente invención pueden incluir una o más
sustancias que pueden actuar asimismo como agentes aromatizantes,
lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas,
fluidificantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes
disgregadores de comprimidos o un material de encapsulación. El
vehículo es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el
ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el
ingrediente activo se mezcla con un vehículo que posee las
propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se
compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos
comprenden preferentemente hasta el 99% de ingrediente activo. Los
vehículos sólidos adecuados comprenden, por ejemplo, fosfato
cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina,
almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y
resinas de intercambio iónico.
Pueden utilizarse vehículos líquidos para la
preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires. El ingrediente activo de la presente invención puede
disolverse o ponerse en suspensión en un vehículo líquido
farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico,
una mezcla de ambos o de aceites o grasa farmacéuticamente
aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos
farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes,
tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes,
agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores
de viscosidad, estabilizantes y osmorreguladores. Ejemplos
adecuados de vehículos líquidos para administración oral y
parenteral comprenden agua particularmente la que contienen los
aditivos como los anteriores p. ej. derivados de celulosa,
preferentemente solución de carboximetilcelulosa sódica, alcoholes
(incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos,
p. ej. glicoles) y sus derivados, y aceites (p. ej. aceite de coco
y aceite de cacahuete fraccionado). Para la administración
parenteral el vehículo puede también ser un éster aceitoso tal como
el oleato de etilo y el miristato de isopropilo. Vehículos líquidos
esterilizados se utilizan en composiciones en forma líquida
esterilizada para administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son
soluciones o suspensiones esterilizadas pueden utilizarse, por
ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o
subcutánea. Las soluciones esterilizadas pueden administrarse
también por vía intravenosa. La administración oral puede ser bien
en forma de composición líquida o sólida.
Preferentemente, la composición farmacéutica
está en forma de dosificación unitaria, p. ej., como comprimidos o
cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis
unitarias que contiene cantidades apropiadas del ingrediente
activo: las formas farmacéuticas unitarias pueden ser composiciones
envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas,
jeringuillas prerrellenas o bolsitas que contiene líquidos. La forma
farmacéutica unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o el
propio comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquiera de
dichas composiciones en forma envasada.
La dosis que debe utilizarse en el tratamiento
de una enfermedad específica debe ser determinada subjetivamente
por el médico adjunto. Las variables implicadas incluyen la psicosis
específica y la estatura, edad y modelo de respuesta del paciente.
El tratamiento de la dependencia a sustancias sigue el mismo método
de administración subjetiva de los fármacos bajo las directrices
del médico adjunto. Basándose en la potencia de los compuestos de
la presente invención indicados anteriormente, la dosis humana se
sitúa entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100 mg/día. Como es
usual, el tratamiento se comienza con la dosis menor con aumento
gradual al ritmo de aproximadamente 5 mg/día hasta que se consigue
el patrón de respuesta deseado. La dosis humana óptima estará
comprendida en el intervalo entre aproximadamente 15 mg/día y
aproximadamente 75 mg/día.
Los compuestos más preferidos de la invención
son alguno o la totalidad de los indicados específicamente en estos
ejemplos. Estos compuestos, sin embargo, no debe considerarse que
constituyen la única categoría que se considera de la invención, y
cualquier combinación de los compuestos o de sus fracciones puede
formar una categoría. Los ejemplos siguientes ilustran con mayor
detalle la preparación de los compuestos de la presente invención.
Los expertos en la materia comprenderán fácilmente que las
variaciones conocidas de las condiciones y los procesos de los
procedimientos de preparación siguientes pueden utilizarse para
preparar estos compuestos.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar en lugar de limitar los métodos para la producción de los
compuestos representativos de la invención.
Ejemplo de referencia
1
A una solución de
7-hidroxi-8-nitro-4-oxocromen-2-carboxilato
de etilo [J. Chem. Soc. (c), 1970, 2609] ((5,58 g, 0,02
moles) en THF anhidro (100 ml) se añadió cloruro de
p-toluensulfonilo (7,63 g, 0,04 moles) y
K_{2}CO_{3} (5,52 g, 0,04 moles). La mezcla de reacción se dejó
agitar durante 12 horas a temperatura ambiente. Se filtró la
solución, y se diluyó el filtrado con EtOAc (200 ml) y se lavó
sucesivamente con solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y agua
(2\times30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se
filtró. Se evaporó el disolvente para dar un sólido blanco que se
recristalizó en EtOAc-hexano (1:1) para dar 8,15 g
(94%) del compuesto del título: p.f. 125ºC; ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 1,39 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 4,42 (q, J =
7,0 Hz, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9
Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8,33 (d, J = 9 Hz); IR: 3450,
3080, 2980, 1740, 1670, 1610, 1540, 1490, 1230 cm^{-1}; MS 451
[M+NH_{4}].
Análisis elemental para
C_{19}H_{15}NO_{9}S\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}
| Calculado: | C, 51,92, H, 3,47, N, 3,17 | |
| Contenido: | C, 52,00, H, 3,48, N, 3,12 |
Ejemplo de referencia
2
A una solución del éster etílico del ácido
8-nitro-4-oxo-7-(tolueno-4-sulfoniloxi)-4H-cromeno-2-carboxílico
(433 mg, 1 mmoles) en o-diclorobenceno se añadió
bencilamina (214 mg, 2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a
170ºC durante 1 hora, y el disolvente se eliminó al vacío para dar
un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó
sucesivamente con HCl acuoso (2 N, 50 ml), NaOH (2 N, 50 ml) y agua,
se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtró. Se evaporó al
vacío el disolvente para dar un residuo sólido. La recristalización
del residuo en acetato de etilo-hexano (2:1)
proporcionó 246 mg (67%) del compuesto del título: p.f. 168ºC; H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 1,43 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,45 (q, J = 7,0
Hz, 2 H), 4,61 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz), 7,09 (s,
1 H), 7,42-7,32 (m, 5 H), 8,04
(t, J = 5 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H); IR: 3350, 2980, 1730, 1660, 1600, 1420, 1250 cm^{-1}; MS 369 [M+H]^{+}.
(t, J = 5 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H); IR: 3350, 2980, 1730, 1660, 1600, 1420, 1250 cm^{-1}; MS 369 [M+H]^{+}.
Análisis elemental para
C_{19}H_{16}N_{2}O_{6}
| Calculado: | C, 61,96, H, 4,38, N, 7,61 | |
| Contenido: | C, 61,69, H, 4,41, N, 7,5 |
Ejemplo de referencia
3
Se hidrogenó durante 12 horas Una mezcla de
7-bencilamino-8-nitro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilato
de etilo (1,1 g, 3 mmoles), Pd/C (0,10 g, 10%) y HCl (12 N, 2 ml)
en etanol (90 ml). Se filtró el catalizador a través de tierra de
diatomeas y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se
disolvió en EtOAc (100 ml) y a continuación se lavó con NaHCO_{3}
saturado y se concentró para dar 684 mg (97%) del producto como un
aceite espeso. Se utilizó el producto sin purificación adicional.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3
H), 2,19 (m, 2 H), 2,70 (m, 1 H), 3, 18) bs, 4 H), 4,22 (q, J = 7,1
Hz, 2 H), 4,66 (m, 1 H), 6,30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 8
Hz, 1 H).
Ejemplo de referencia
4
Se calentó a reflujo durante 6 horas una
solución de
7,8-diamino-croman-2-carboxilato
de etilo (927 mg, 3 mmoles) en ácido trifluoroacético (20 ml) y a
continuación se concentró al vacío para dar un residuo. Se disolvió
el residuo en acetato de etilo (100 ml) y a continuación
se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y agua
(2\times30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La
purificación por cromatografía de flash
(CH_{2}Cl_{2}-hexanos al 30%) proporcionó 612 mg
(65% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido
blanco: p.f. 134ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): [tautómero
a]: \delta:1,19 (t, J = 7,1, 3 H), 2,22 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H),
2,70 (m, 1 H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5,14 (m, 1 H), 7,02 (d, J =
8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 14,09 (bs, 1 H). [tautómero
b]: \delta 1,19 (t, J = 7,1, 3 H), 2,22 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H),
2,70 (m, 1 H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5,03 (m, 1 H), 7,07 (s, 2
H), 13,77 (bs, 1 H); IR 3450, 3250, 2980, 2600, 1730, 1600, 1500,
1230 cm^{-1}. Ms 315 [M+H]^{+}.
Análisis elemental para
C_{14}H_{13}N_{2}O_{3}F_{3}\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}
| Calculado: | C, 52,47, H, 4,12, N, 8,68 | |
| Contenido: | C, 52,33, H, 4,11, N, 8,65 |
Ejemplo de referencia
5
A una solución de
2-trifluorometil-3,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]-naftalen-8-carboxilato
de etilo (314 mg, 1 mmol) en THF (50 ml) se añadió borohidruro de
litio (0,27 g, 3,46 mmoles). La solución resultante se dejó agitar
durante 10 min a temperatura ambiente y a continuación se concentró
al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y a
continuación se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico
(30 ml), seguida de agua (2\times30 ml). Se secó la solución sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se purificó por cromatografía de flash
(CH_{2}Cl_{2}-hexanos al 50%) para dar 171 mg
(63%) del producto como un sólido blanco: p.f. 180ºC; ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): 1,78 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,80 (m, 1 H),
2,90 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,90
(bs, 1 H, OH), 6,96 (d, J = 8,4, 1 H), 7,06 (d, J = 8,4, 1 H), 13,7
(bs, 1 H); IR: 3330, 2980, 1600, 1550, 1450, 1280, 1160; MS 273
[M+H]^{+}.
Análisis elemental para
C_{12}H_{11}N_{2}O_{3}F_{3}\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}
| Calculado: | C, 51,77, H, 4,02, N, 9,98 | |
| Contenido: | C, 52,07, H, 4,14, N, 9,63 |
Ejemplo de referencia
6
Se agitó durante 12 horas una solución de
(2-trifluorometil-3,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il)-metanol
(400 mg, 1,47 mmoles) y cloruro de
p-toluensulfonilo (344 mg, 1,76 mmoles) en piridina
anhidra (50 ml) y a continuación se eliminó el disolvente al vacío
para dar un residuo. Se disolvió el residuo en acetato de etilo
(100 ml) y se lavó con agua (3\times30 ml). Se secó la capa
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se eliminó el
disolvente al vacío hasta un residuo. Se purificó el residuo por
cromatografía (CH_{2}Cl_{2} al 20%-hexanos) para dar 545 mg
(87%) del compuesto del título como un sólido: p. f. 160ºC; ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): [tautómero a]: \delta 1,95 (m, 1 H),
2,05 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 4,30 (m, 2 H), 4,40
(m, 1 H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,35
(d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 10,35 (bs, 1 H).
[tautómero b]: \delta 1,95 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 2,44 (s, 3
H), 2,90 (m, 2 H), 4,25 (m, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 7,02 (d, J = 8,1
Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2 H),
7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 9,95 (bs, 1 H); IR: 3400, 3080, 2970,
1600, 1550, 1500, 1080 cm^{-1}; MS 427 [M+H]^{+}.
Análisis elemental para
C_{19}H_{17}N_{2}O_{4}F_{3}S\cdot0,1
CH_{2}Cl_{2}
| Calculado: | C, 52,75, H, 3,99, N, 6,44 | |
| Contenido: | C, 53,01, H, 3,96, N, 6,46 |
Ejemplo de referencia
7
A una solución de éster
2-triflurometil-3,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]
naftalen-8-ilmetílico del ácido
toluen-4-sulfónico (500 mg, 2,11
mmoles) en THF (50 ml) se añadió borohidruro de litio (2,11 ml, 2
m, 4,22 mmoles). La solución resultante se agitó durante 30 min a
50ºC y a continuación se evaporó al vacío hasta un residuo. Se
disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y a continuación se
lavó con agua (2\times30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro. Se eliminó el disolvente al vacío para dar 352 mg (86% de
rendimiento) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,90 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 3,18 (bs, 4 H),
3,78 (m, 1 H, OH), 3,82 (m, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 6,33 (d, J = 8 Hz),
6,42 (d, J = 8 Hz); MS 195 [M+H]^{+}.
Ejemplo de referencia
8
A una solución de
(7,8-diamino-croman-2-il)-metanol
(194 mg, 1 mmol) en THF (50 ml) se añadió 1,1’-carbonildi-
imidazol (CDI) (81 mg, 1,5 mmoles). La solución resultante de agitó durante 8 horas a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente al vacío hasta un residuo. El residuo se purificó por cromatografía (CH_{2}Cl_{2} al 50%-hexanos) para dar 139 mg (63% de rendimiento) del compuesto del título: p. f. 240ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,65 (m, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 2,70 (m, 2 H), 3,55 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,68 (bs, 1 H, OH), 6,41 (d, J = 7,9, 1 H), 6,60 (d, J = 7,9, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); IR: 3.250, 3080, 2980, 1700, 1500, 1210 cm^{-1}; MS 220 [M]^{+}.
imidazol (CDI) (81 mg, 1,5 mmoles). La solución resultante de agitó durante 8 horas a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente al vacío hasta un residuo. El residuo se purificó por cromatografía (CH_{2}Cl_{2} al 50%-hexanos) para dar 139 mg (63% de rendimiento) del compuesto del título: p. f. 240ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,65 (m, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 2,70 (m, 2 H), 3,55 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,68 (bs, 1 H, OH), 6,41 (d, J = 7,9, 1 H), 6,60 (d, J = 7,9, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); IR: 3.250, 3080, 2980, 1700, 1500, 1210 cm^{-1}; MS 220 [M]^{+}.
Análisis elemental para
C_{11}H_{12}N_{2}O_{3}\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}
| Calculado: | C, 58,29, H, 5,38, N, 12,25 | |
| Contenido: | C, 58,34, H, 5,23, N, 12,16 |
Ejemplo de referencia
9
Una solución de
8-hidroximetil-3,6,7,8-tetrahidro-1H-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-2-ona
(331 mg, 1,5 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonil
(572 mg, 3 mmoles) en piridina anhidra (50 ml) se agitó durante 12
horas seguido de la eliminación del disolvente al vacío hasta un
residuo. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y se
lavó con agua (3\times30 ml). Se secó la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se eliminó al vacío el disolvente
hasta un residuo seguido de cromatografía (CH_{2}Cl_{2} al
20%-hexanos) para dar 466 mg (83%) del compuesto del título como un
sólido: p.f. 205ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 1,87 (m, 1
H), 2,02 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,81 (m, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 4,31
(m, 1 H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),
8,18 (s, 1 H); IR: 3280, 3000, 2950, 1700, 1510, 1350 cm^{-1}; MS
375 [M+H]^{+}.
Análisis elemental para
C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}S\cdot0,15 CH_{2}Cl_{2}
| Calculado: | C, 56,31, H, 4,76, N, 7,24 | |
| Contenido: | C, 56,31, H, 4,75, N, 7,25 |
A una solución del éster
2-triflurometil-3,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilmetílico
del ácido toluen-4-sulfónico (213
mg, 0,5 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (20 ml) se añadió
bencilamina (268 mg, 2,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
80ºC durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente y a continuación
se vertió el agua (20 ml), se extrajo con cloroformo (3\times30
ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por
cromatografía (acetato de etilo) proporcionó 314 mg (87%) del
compuesto del título que se convirtió en su sal oxalato: p.f.
244ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,81 (m, 1 H),
2,13 (m, 1 H), 2,84 (m, 2 H), 3,28 (m, 2 H), 4,25 (d, J = 13,4 Hz,
1 H), 4,31 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4
Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,58 (m, 2 H),
13,85 (bs, 1 H); IR: 3450, 3080, 2980, 1725, 1640, 1600, 1550, 1080
cm^{-1}; MS 362 [M+H]^{+}.
Análisis elemental para
C_{19}H_{18}N_{3}OF_{3}\cdot1,25 C_{2}H_{2}O_{4}
| Calculado: | C, 54,49, H, 4,36, N, 8,87 | |
| Contenido: | C, 54,52, H, 4,65, N, 8,49 |
Claims (15)
1. Compuesto de Fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X es H, CF_{3}, alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono, fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo de
1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10
átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono, -CN, -NO_{2} y halógeno; o fenilalquilo de 7 a 9 átomos
de carbono en el que el anillo fenílico está opcionalmente
sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente
seleccionados de entre hidroxi, amino, halógeno, alquilo de 1 a 10
átomos de carbono, ciano, nitro, alquilamino de 1 a 10 átomos de
carbono y dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono por grupo
alquilo;
R_{1} es H, alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono, -CH_{2}-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, -CH_{2}-bicicloalquilo de 7 a 10 átomos
de carbono,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R es:
m es un número entero de 0 a
4;
R_{2} es H o alquilo de 1 a 10 átomos de
carbono;
R_{3} es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o
hidroxi;
Z es O, S o -CH_{2}-;
\newpage
o R_{1} y R_{2} cuando se consideran junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción
de fórmula:
n es un número entero de 1 a
2;
R_{7} y R_{8} cada uno se selecciona
independientemente de entre H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono e
hidroxi;
R_{4} y R_{5} son independientemente
hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
-S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN,
-NO_{2} o halógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es -(CH_{2})_{m}Z-R.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que m es 0.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 2 ó 3, en el que Z es -CH_{2}-.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, en el que R se selecciona de entre el grupo
constituido por:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que X es CF_{3}.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{3} es H.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{2} es H.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que
es la
bencil-(2-trifluorometil-1,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilmetil)-amina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de Fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
11. Utilización de un compuesto de Fórmula I
tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de enfermedades de desregulación
de la dopamina cerebral.
12. Utilización según la reivindicación 11, en
la que la enfermedad de desregulación de la dopamina cerebral es la
esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la hiperprolactinemia, la
depresión o el síndrome de Tourette.
13. Utilización según la reivindicación 12, en
la que la enfermedad de desregulación de la dopamina cerebral es la
esquizofrenia.
14. Utilización según la reivindicación 11, en
la que la enfermedad de desregulación de la dopamina cerebral es la
adicción al alcohol o a las drogas.
15. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación
1, comprendiendo dicho procedimiento uno de los siguientes:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
en la que R_{3} y X son tal como
se definieron en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente; con
un compuesto de fórmula
(III):
(III)NHR_{1}R_{2}
en la que R_{1} y R_{2} son
como se definieron en la reivindicación 1, para dar un compuesto de
fórmula (I);
o
- (b)
- separar un isómero de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de isómeros de compuestos de fórmula (I); o
- (c)
- aislar un compuesto básico de fórmula (I) como sal farmacéuticamente aceptable o transformar una sal de un compuesto de fórmula (I) en la forma de base libre.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US30693101P | 2001-07-20 | 2001-07-20 | |
| US306931P | 2001-07-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2271314T3 true ES2271314T3 (es) | 2007-04-16 |
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ID=23187510
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