DE60319951T2 - Aminocyclische substituierte pyrrolopyrimidinderivate und pyrrolopyridinderivate - Google Patents

Aminocyclische substituierte pyrrolopyrimidinderivate und pyrrolopyridinderivate Download PDF

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Mikako Yamaguchi
Tomoko Tamita
Ludo E.J. Kennis
Marcel F. L. De Bruyn
Jean-Pierre A. M. Bongartz
Frans M. A. Van Den Keybus
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Description

  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Technischer Hintergrund
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen Wirkstoff für Erkrankungen, in welchen Corticotropin Releasing Factor (CRF) als beteiligt betrachtet wird, wie beispielsweise Depression, Angstzustände, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Essstörungen, Bluthochdruck, Magenleiden, Drogen-/Arzneimittelabhängigkeit, zerebraler Infarkt, zerebrale Ischämie, zerebrales Ödem, äußere Schädelverletzung, Entzündung, Erkrankungen, die mit Immunität zusammenhängen, Alopezie, Reizdarmsyndrom, Schlafstörungen, Epilepsie, Dermatitis, Schizophrenie, etc.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • CRF ist ein Hormon, umfassend 41 Aminosäuren (Science, 213, 1394–1397, 1981; und J. Neurosci., 7, 88–100, 1987) und es wird vorgeschlagen, dass CRF eine Schlüsselrolle in biologischen Reaktionen gegen Stress spielt (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579–588, 1994; Endocrinol., 132, 723–728, 1994; und Neuroendocrinol. 61, 445–452, 1995). Für CRF gibt es die folgenden zwei Pfade: ein Pfad, bei dem CRF auf das periphere Immunsystem oder sympathische Nervensystem durch Hypothalamus-pituritäres-adrenales-System wirkt, und ein Pfad, bei dem CRF als Neurotransmitter im zentralen Nervensystem fungiert (in Corticotropin Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, Seiten 29–52, 1990). Intraventrikuläre Verabreichung von CRF an hypophysen entfernten Ratten und normalen Ratten, verursacht angstähnliche Symptome bei beiden Arten von Ratten (Pharmacol. Rev., 43, 425–473, 1991; und Brain Res. Rev., 15, 71–100, 1990). Das heißt, es wird die Beteiligung von CRF in Hypothalamus-pituritätem-adrenalem System vorgeschlagen und der Pfad, bei dem CRF als ein Neurotransmitter im zentralen Nervensystem fungiert.
  • Der Übersichtsartikel von Owens und Nemeroff aus dem Jahr 1991 fasst die Krankheiten zusammen, bei denen CRF beteiligt ist (Pharmacol. Rev., 43, 425–474, 1991). Danach ist CRF bei Depression, Angstzuständen, Alzheimer-Erkrankung, Parkinson-Erkrankung, Chorea Huntington, Essstörungen, Bluthochdruck, Magenleiden, Drogen-/Arzneimittelabhängigkeit, Entzündung, Erkrankungen, die mit Immunität zusammenhängen; etc. involviert. Kürzlich wurde berichtet, dass CRF außerdem bei Epilepsie, zerebralem Infarkt, zerebraler Ischämie, zerebralen Ödemen und äußeren Schädelverletzungen involviert ist (Brain Res. 545, 339–342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48–498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245–251, 1996; und Brain Res. 744, 166–170, 1997). Demzufolge sind Antagonisten gegen CRF-Rezeptoren als Wirkstoffe zur Behandlung der oben beschriebenen Krankheiten geeignet.
  • WO 02/002549 und WO 00/053604 offenbaren Pyrrolpyridin- bzw. Pyrrolpyrimidinderivate als CRF-Rezeptorantagonisten. Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002) 175–183 offenbaren ebenfalls Pyrrolpyrimidinderivate. Jedoch werden nirgends die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden, beschrieben.
  • Das zu lösende Problem der vorliegenden Erfindung
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Antagonisten gegen CRF-Rezeptoren, der als ein therapeutisches oder prophylaktisches Mittel gegen Krankheiten, bei denen CRF als beteiligt betrachtet wird, wirksam ist, wie z. B. Depressionen, Angstzustände, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Essstörungen, Bluthochdruck, Magenleiden, Drogen-/Arzneimittelabhängigkeit, Epilepsie, zerebraler Infarkt, zerebrale Ischämie, zerebrales Ödem, äußere Schädelverletzungen, Entzündung, Erkrankungen, die mit Immunität zusammenhängen, Alopezie, Reizdarmsyndrom, Schlafstörungen, Epilepsie, Dermatitis, Schizophrenie, etc.
  • Mittel zur Lösung des Problems
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben ernsthaft Pyrrolpyrimidinderivate, substituiert mit einer cyclischen Aminogruppe untersucht, die eine hohe Affinität zu CRF-Rezeptoren haben, wobei die vorliegende Erfindung vollbracht wurde.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolpyrimidinderivate, substituiert mit einer cyclischen Aminogruppe, wie unten beschrieben. Ein Pyrrolpyrimidderivat, das mit einer cyclischen Aminogruppe substituiert ist, wird durch die folgende Formel [1] dargestellt:
    Figure 00020001
    worin m eine aus 1, 2 und 3 ausgewählte ganze Zahl ist; R7 und R8 gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind; Ar Phenyl ist, das mit zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Dimethylamino; oder pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate hiervon.
  • Die "pharmazeutisch annehmbaren Salze" in der vorliegenden Erfindung beinhalten z. B. Salze mit einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder dergleichen; Salze mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Kampfersulfonsäure, Ethansulfonsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glycolsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Galaktarsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure oder dergleichen; Salze mit einem oder mehreren Metallionen, wie Lithiumion, Natriumion, Kaliumion, Calciumion, Magnesiumion, Zinkion, Aluminiumion oder dergleichen; Salze mit Aminen, wie z. B. Ammonium, Arginin, Lysin, Piperazin, Cholin, Diethylamin, 4-Phenylcyclohexylamin, 2-Aminoethanol, Benzathin oder dergleichen.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung beinhaltet Isomere, wie Diastereomere und Enantiomere. In der Verbindung, dargestellt durch Formel [1] können, wenn die cyclische Aminogruppe ein chirales Kohlenstoffatom besitzt und/oder wenn eine axiale Chiralität zwischen Ar und dem Pyrrolpyrimidinring vorhanden ist, mehrere Stereoisomere (Diastereomere oder Enantiomere) existieren. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung beinhaltet die obigen, einzelnen Isomere und die razemische und nicht-razemische Mischung dieser Isomeren.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind: 2-{1-[7-(2,6-Dibrom-4-trifluormethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-ethanol,
    Figure 00030001
    2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-ethanol,
    Figure 00040001
    2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-ethanol,
    Figure 00040002
    2-{1-[7-(4-Brom-2,6-diethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-ethanol,
    Figure 00040003
    2-{1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-ethanol,
    Figure 00040004
    3-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-propan-1-ol,
    Figure 00050001
    3-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-propan-1-ol,
    Figure 00050002
    {1-[7-(2,4-Dibrom-6-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-methanol,
    Figure 00050003
    {1-[7-(2,4-Dibrom-6-methylsulfanyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-methanol,
    Figure 00050004
    {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-y1]-piperidin-3-yl}-methanol,
    Figure 00060001
    {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-methanol,
    Figure 00060002
    {1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-methanol,
    Figure 00060003
    2-{1-[7-(2,6-Dibrom-4-trifluormethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-ethanol,
    Figure 00060004
    2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-ethanol,
    Figure 00070001
    2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-ethanol,
    Figure 00070002
    2-{1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-ethanol,
    Figure 00070003
    {1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00070004
    {1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00070005
    {1-[7-(2,6-Dibrom-4-trifluormethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00080001
    {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00080002
    {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00080003
    {1-[7-(4-Brom-2,6-diethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00080004
    {1-[7-(4-Brom-2,6-diethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00080005
    {1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00090001
    {1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00090002
    {1-[7-(4-Brom-2,6-dichlor-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00090003
    (1-[7-(4-Brom-2,6-dichlor-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00090004
    {1-[7-(2,6-Dibrom-4-isopropyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00100001
    {1-[7-(2,6-Dibrom-4-isopropyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00100002
    {1-[7-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-(2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00100003
    {1-[7-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00100004
    2-{1-[7-(2,6-Dibrom-4-trifluormethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol,
    Figure 00100005
    2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol,
    Figure 00110001
    2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2, 5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol,
    Figure 00110002
    2-{1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol,
    Figure 00110003
    2-{1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol,
    Figure 00110004
    3-{1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol,
    Figure 00110005
    3-{1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol,
    Figure 00120001
    3-{1-[7-(2,6-Dibrom-4-trifluormethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol,
    Figure 00120002
    3-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol,
    Figure 00120003
    3-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-y1}-propan-1-ol,
    Figure 00120004
    3-{1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol,
    Figure 00130001
    3-{1-[7-(4-Brom-2,6-dichlor-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol,
    Figure 00130002
    3-{1-[7-(4-Brom-2,6-dichlor-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol,
    Figure 00130003
    {1-[7-(4-Isopropyl-2-methylsulfanyl-phenyl)-2, 5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00130004
    {1-[7-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00140001
    {1-[7-(2,4-Dibrom-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00140002
    {1-[7-(2,6-Dibrom-4-chlor-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00140003
    2-{1-[7-(2,6-Dibrom-4-chlor-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol,
    Figure 00140004
    {1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trichlor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00140005
    {1-[7-(2,6-Dichlor-4-trifluormethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol,
    Figure 00140006
    3-{1-[7-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol,
    Figure 00150001
  • Die Verbindung, dargestellt durch die Formel [1], kann beispielsweise durch das Verfahren, das im folgenden Reaktionsschema 1–2 dargestellt ist, hergestellt werden [in dem folgenden Reaktionsschema sind R7, R8, m und Ar wie oben definiert; LG ist Chlor, Brom, Iod, eine Methansulfonyloxygruppe, eine Benzolsulfonyloxygruppe, eine 4-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Trifluoomethansulfonyloxygruppe; Z1 und Z2 sind gleich oder verschieden voneinander und unabhängig voneinander Chlorid oder Bromid. Reaktionsschema 1
    Figure 00150002
  • Schritt 1:
  • Verbindung (3), eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, kann durch Umsetzen der Verbindung (1) mit der Verbindung (2) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base erhalten werden. Hierbei beinhaltet die Base z. B. Amine, wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin und dergleichen; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumhydrid und dergleichen; Metallalkoholate, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumtert-butoxid und dergleichen; Metallamide, wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen; und Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumbromid und dergleichen. Das inerte Lösungsmittel beinhaltet beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglycol und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Acetonitril; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Wasser und Mischungen von Lösungsmitteln, ausgewählt aus diesen inerten Lösungsmitteln.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in ein Salz umgewandelt werden in einem inerten Lösungsmittel mit einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder dergleichen, mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Kampfersulfonsäure, Ethansulfonsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glycolsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Galaktarsäure (Schleimsäure), Naphthalin-2-sulfonsäure oder dergleichen, mit einer anorganischen Base, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Aluminiumhydroxid oder dergleichen oder mit einer organischen Base, wie Ammoniak, Arginin, Lysin, Piperazin, Cholin, Diethylamin, 4-Phenylcyclohexylamin, 2-Aminoethanol, Benzathin oder dergleichen. Das inerte Lösungsmittel beinhaltet z. B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglycol und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat, Ethylformat und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Acetonitril; Dichlormethan; Chloroform; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Nasser; und Mischungen der Lösungsmittel, ausgewählt aus diesen inerten Lösungsmitteln. Reaktionsschema 2
    Figure 00170001
  • Schritt 2:
  • Verbindung (4) kann in Verbindung (6) umgewandelt werden durch Umsetzen von Verbindung (4) mit Verbindung (5) in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base. Hierin beinhalten Basen z. B. Amine, wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin und dergleichen; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumhydrid und dergleichen; Metallalkoholate, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen; Metallamide, wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen; und Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumbromid und dergleichen. Das inerte Lösungsmittel beinhaltet z. B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglycol und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylen und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Acetonitril; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Wasser; und Mischungen der Lösungsmittel, ausgewählt aus diesen inerten Lösungsmitteln.
  • Schritt 3:
  • Verbindung (6) kann in Verbindung (7) umgewandelt werden durch Umsetzen von Verbindung (6) mit Malonnitril in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base. Hierin beinhaltet die Base z. B. Amine, wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin und dergleichen; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen; Metallalkoholate, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen; Metallamide, wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan, Natriumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisilazan und dergleichen; Alkyllithium, wie Methyllithium, n-Butyllithium, sek-Butyllithium, tert-Butyllithium und Phenyllithium; und Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumbromid und dergleichen. Das inerte Lösungsmittel beinhaltet z. B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglycol und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Acetonitril; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Wasser; und Mischungen der Lösungsmittel, ausgewählt aus diesen inerten Lösungsmitteln.
  • Schritt 4:
  • Verbindung (7) kann in Verbindung (8) umgewandelt werden durch Acylierung der Aminogruppe in Verbindung (7) und gefolgt durch Bildung eines Pyrimidinrings. Die Acylierung und die Bildung des Pyrimidinrings kann kontinuierlich in einer Eintopfreaktion erfolgen. Die Acylierung kann durch Reaktin der Verbindung (7) mit einem Acylierungsreagenz in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base oder einer Säure erzielt werden. Die gefolgte Bildung des Pyrimidinrings kann durch Erhitzen der acylierten Verbindung in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure durchgeführt werden. Hierbei beinhaltet das Acylierungsreagenz z. B. halogenierte Acyle, wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid, Propionylbromid, Butyrylchlorid, Cyclopropancarbonylchlorid, Benzoylchlorid und dergleichen; Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Butyrsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid und dergleichen. Die Base beinhaltet z. B. Amine, wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin und dergleichen; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat-, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogen carbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen; Metallalkoholate, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen; Metallamide, wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan, Natriumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisilazan und dergleichen; und Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumbromid und dergleichen. Die Säure beinhaltet z. B. organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Trifluormethansulfonsäure und dergleichen; anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen. Das inerte Lösungsmittel beinhaltet z. B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglycol und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Acetonitril; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Essigsäure; Wasser und Mischungen dieser Lösungsmittel, ausgewählt aus diesen inerten Lösungsmitteln.
  • Schritt 5
  • Verbindung (8) kann in Verbindung (9) umgewandelt werden durch Umsetzen von (8) mit einem halogenierten oder einem sulfonierten Reagenz in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel oder ohne jegliches Lösungsmittel. Hierin beinhaltet das halogenierte Reagenz z. B. Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortribromid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Oxalylchlorid, Oxalylbromid und dergleichen. Das sulfonierende Reagenz beinhaltet z. B. p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, N-Phenylbis(trifluormethansulfonimid) und dergleichen. Die Base beinhaltet z. B. Amine, wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin und dergleichen; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumhydrid und dergleichen; Metallalkoholate, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen; Metallamide, wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen; und Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumbromid und dergleichen. Das inerte Lösungsmittel beinhaltet z. B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropyl alkohol, Ethylenglycol und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Dichlormethan; Chloroform; Acetonitril; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Wasser; und Mischungen der Lösungsmittel, ausgewählt aus diesen inerten Lösungsmitteln.
  • Schritt 6
  • Verbindung (9) kann in Verbindung (11) umgewandelt werden durch Umsetzen der Verbindung (9) mit der Verbindung (10) gemäß dem gleichen Verfahren wie in Schritt 1.
  • Schritt 7
  • Verbindung (11) kann in Verbindung (12) umgewandelt werden durch Reduktion der Verbindung (11) mit einem herkömmlichen Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel. Oder wenn nötig, kann die Verbindung (12) durch Behandlung mit einer Säure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels nach der Reduktion bereitgestellt werden. Wenn Xa -CO2-(C1-5alkyl) ist, kann die Estergruppe gleichzeitig in eine Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden. Hierbei beinhaltet das Reduktionsmittel z. B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Calciumborhydrid, Lithiumtriethylborhydrid, Lithiumtri-sek-butylborhydrid, Kalium-tri-sek-butylborhydrid, Zinkborhydrid, Boran, Lithiumtrimethoxyborhydrid, Lithiumtriacetoxyborhydrid, Tetramethylammoniumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, Diisobutylaluminumhydrid, Trichlorsilan und dergleichen. Die Reduktion kann auch durch Hydrierung durchgeführt werden unter Verwendung eines Katalysators, beinhaltend Palladium, Platindioxid, Raney-Nickel oder dergleichen. Die Säure beinhaltet z. B. organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure und dergleichen; anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Salpetersäure oder dergleichen. Das inerte Lösungsmittel beinhaltet z. B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglycol und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Acetonitril; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Wasser; und Mischungen der Lösungsmittel, ausgewählt von diesen inerten Lösungsmitteln.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist als ein therapeutisches oder prophylaktisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten geeignet, bei denen CRF als involviert angesehen wird. Für diesen Zweck kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulate, Pulver, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Injektionen und dergleichen durch herkömmliche Verfahrenstechniken durch Zugabe herkömmlicher Füllmittel, Bindemittel, Hilfsmittel, pH-Justiermittel, Lösungsmittel etc. formuliert werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann an einen erwachsenen Patienten in einer Dosis von 0,1 bis 500 mg pro Tag in einer Portion oder mehreren Portionen oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosis kann passend erhöht oder erniedrigt werden, in Abhängigkeit von der Art der Krankheit, dem Alter, dem Körpergewicht und dem Symptom eines Patienten.
  • Ausführungsformen der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird konkret mit Verweis auf die folgenden Beispiele und Testbeispiele erklärt, ist jedoch nicht hierauf beschränkt.
  • Beispiel 1
  • Synthese von 2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}ethanol-Hydrochlorid (Verbindung 1-074)
    Figure 00210001
    • (1) Eine Mischung aus 7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-4-chlor-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (6,0 g), 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin (3,2 g), N,N-Diisopropylethylamin (3,2 g) in Ethanol (15 ml) wurde 5,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und anschließend dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck ankonzentriert und mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Silicagel: Wako Gel (C200), Eluent: Hexan/Ethylacetat = 2:1), um 2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl)-ethanol als weißen Feststoff (6,41 g) zu erhalten.
    • (2) Zu einer Suspension aus 2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl)-ethanol (6,41 g) in Ethanol (51 ml) wurde 4 M HCl in Ethylacetat (4,2 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde Ethylacetat (26 ml) zum Rest hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, um weiße Kristalle zu erhalten. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (6,1 g) zu ergeben. Schmelzpunkt 187–189°C.
  • In Tabelle 1 und Tabelle 2 sind die Verbindung aufgeführt, die in Beispiel 1 erhalten wurde und Verbindungen, die durch das gleiche Verfahren wie gemäß Beispiel 1 erhalten wurden.
  • Referenzbeispiel 1
  • Synthese von optisch aktivem 1-[7-(2-Brom-4-trifluormethylphenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]piperidin-3-carbonitril (Verbindung 1-134, 1-135, 1-136 und 1-137)
    Figure 00220001
  • Eine Mischung aus 7-(2-Brom-4-trifluormethylphenyl)-4-chlor-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (400 mg), Piperidin-3-carbonitril (290 mg), N,N-Diisopropylethylamin (309 mg) in Ethanol (2 ml) wurde 6 Tage zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck ankonzentriert. Der Rest wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Silicagel: Wako Gel (C200), Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5:1) gereinigt, um zwei Diastereoisomere (niedrigpolares Diastereoisomer: 62 mg und hochpolares Diastereoisomer: 36 mg) von 1-[7-(2-Brom-4-trifluormethylphenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]piperidin-3-carbonitril zu erhalten.
  • Niedrigpolares Diastereoisomer:
    • Rf-Wert 0,64 (Entwicklungslösungsmittel:Hexan/Ethylacetat = 1:1, DC-Platte Silicagel 60 F254 (Merck)).
    • 1H-NMR (300 MHz) δ 1,68-1,83 (1H, m), 1,85-2,07 (3H, m), 2,08 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,04-3,16 (1H, m), 3,26-3,62 (3H, m), 3,81- 3,95 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1H, s).
  • Hochpolares Diastereoisomer:
    • Rf-Wert 0,56 (Entwicklungslösungsmittel:Hexan/Ethylacetat = 1:1, DC-Platte Silicagel 60 F254 (Merck))
    • 1H-NMR (300 MHz) δ 1,65-1,83 (1H, m), 1,82-2,16 (6H, m), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,04-3,17 (1H, m), 3,28-3,63 (3H, m), 3,85-3,98 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H, s).
  • Das niedrigpolare Diastereoisomer wurde optisch durch HPLC aufgetrennt, um die einzelnen Enantiomere zu ergeben.
    • Verbindung 1-134: 1H-NMR (300 MHz) δ 1,68-1,83 (1H, m), 1,85-2,07 (3H, m), 2,08 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,04-3,16 (1H, m), 3,26-3,62 (3H, m), 3,81-3,95 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1H, s).
    • HPLC-Retentionszeit: 20,0 Minuten (CHIRALPAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) 2,0 cm I.D. × 25 cm, mobile Phase:Hexan-IPA = 4:1, Flussrate: 5,0 ml/min.).
  • Verbindung 1-135:
    • 1H-NMR (300 MHz) δ 1,68-1,83 (1H, m), 1,85-2,07 (3H, m), 2,08 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,04-3,16 (1H, m), 3,26-3,62 (3H, m), 3,81-3,95 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1H, s).
    • HPLC-Retentionszeit: 23,0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), 2,0 cm I.D. × 25 cm, mobile Phase:Hexan-IPA = 4:1, Flussrate: 5,0 ml/min.).
  • Das hochpolare Diastereoisomer wurde ebenfalls optisch durch HPLC aufgetrennt, um die einzelnen Enantiomere zu ergeben.
  • Verbindung 1-136:
    • 1H-NMR (300 MHz) δ 1,65-1,83 (1H, m), 1,82-2,16 (6H, m), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,04-3,17 (1H, m), 3,28-3,63 (3H, m), 3,85-3,98 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H, s).
    • HPLC-Retentionszeit: 21,4 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), 2,0 cm I.D. × 25 cm, mobile Phase:Hexan-IPA = 4:1, Flussrate: 5,0 ml/min.).
  • Verbindung 1-137:
    • 1H-NMR (300 MHz) δ 1,65-1,83 (1H, m), 1,82-2,16 (6H, m), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,04-3,17 (1H, m), 3,28-3,63 (3H, m), 3,85-3,98 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,6-Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H, s).
    • HPLC-Retentionszeit: 32,8 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), 2,0 cm I.D. × 25 cm, mobile Phase:Hexan-IPA = 4:1, Flussrate: 5,0 ml/min.)
  • In Tabelle 1 sind die Verbindungen aufgeführt, die gemäß Beispiel 2 erhalten wurden.
  • Beispiel 3
  • Synthese von {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanol-Hydrochlorid (1-054)
    Figure 00240001
    • (1) Zu einer Lösung aus 4-Brom-2,6-dimethylanilin (100,0 g) in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde Triethylamin (60,7 g) und 2-Brompropionylbromid (129,5 g) unter Eiskühlung hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet, um 2-Brom-N-(4-brom-2,6-dimethylphenyl)propionamid (151,2 g) zu ergeben. Schmelzpunkt 187-189°C.
      Figure 00240002
    • (2) Zu einer Lösung aus NaH (17,2 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde eine Lösung aus Malonnitril (28,4 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. 2-Brom-N-(4-brom-2,6-dimethylphenyl)propionamid (120 g) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Unter Eiskühlung wurde eine wässrige Ammoniumchloridlösung hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck ankonzentriert, um so einen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde mit einer Mischung aus Diisopropylether und Ethylacetat gewaschen und gefiltert, getrocknet, um 2-Amino-1-(4-brom-2,6-dimethylphenyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrrol-3-carbonitril (110,1 g) zu erhalten. Schmelzpunkt 175–177°C.
      Figure 00250001
    • (3) Zu einer Lösung aus 2-Amino-1-(4-brom-2,6-dimethylphenyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrrol-3-carbonitril (100 g) in Essigsäure (100 ml) wurde Essigsäureanhydrid (38,3 g) hinzugegeben und die Mischung wurde 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck ankonzentriert und Wasser wurde hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck ankonzentriert und der Rest wurde aus einer Mischung von Ethylacetat und Diisopropylether kristallisiert, um 7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-4-hydroxy-2,5-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (56,6 g) zu ergeben. Schmelzpunkt 271–273°C.
      Figure 00250002
    • (4) Zu einer Lösung aus 7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-4-hydroxy-2,5-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (10,0 g) in Phosphorylchlorid (25,7 ml) wurde N,N-Dimethylanilin (2,6 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde bei 120°C 6 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck ankonzentriert, um einen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde mit Diisopropylether gewaschen, um 7-(4-Brom-2,6-dimethyl phenyl)-4-chlor-2,5-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (8,0 g) zu ergeben. Schmelzpunkt 148-150°C,
      Figure 00260001
    • (5) Eine Lösung aus 7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-4-chlor-2,5-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (7,5 g), Ethylisonipecotat (4,7 g), N,N-Diisopropylethylamin (3,8 g) in Ethanol (35 ml) wurde 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, um einen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und mit kaltem Ethanol gewaschen, um 1-[7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester (7,7 g) zu ergeben. Schmelzpunkt 159–161°C.
      Figure 00260002
    • (6) Zu einer Lösung aus Lithiumborhydrid (2,61 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde eine Lösung aus 1-[7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester (6,0 g) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (60 ml) und Methanol (3 ml) tropfenweise über 10 Minuten unter Eiskühlung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Nach Kühlen mit einem Eisbad wurde eine wässrige 6 M HCl-Lösung (30 ml) hinzugegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit einer wässrigen 6 M NaOH-Lösung alkalisch (pH = 9) gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck ankonzentriert und der Rest wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel: Wako Gel (C200), Eluent: Hexan/Ethylacetat=l:1), um {1-[7-(4-Brom-2,6- dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanol (4,6 g) zu ergeben.
    • (7) Zu einer Suspension aus {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl}methanol (0,71 g) in Wasser (7 ml) wurde eine wässrige Lösung aus konzentriertem HCl (0,15 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt, nochmals mit einem Eisbad gekühlt, und 15 Minuten in einem Eisbad gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,73 g) zu ergeben.
  • Referenzbeispiel 2
  • Synthese von {1-[1-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-3,6-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b)pyridin-4-yl]piperidin-4-yl}methanol-Hydrochlorid (2-019)
    Figure 00270001
    • (1) Zu einer Lösung aus 2-Amino-1-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrrol-3-carbonitril (44,1 g), welches nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 erhalten wurde, in Tetrahydrofuran (220 ml) wurde Isopropenylmethylether (46,2 g) und p-Toluolsulfonsäure (608 mg) hinzugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rest in Tetrahydrofuran (500 ml) gelöst und in einem Natriumchlorid-Eisbad abgekühlt. Lithiumdiisopropylamid in einer Tetrahydrofuranlösung (hergestellt aus 2,64 M n-Butyllithium in Hexan (127 ml), Diisopropylamin (40,5 g) und Tetrahydrofuran (300 ml)) wurde tropfenweise über 30 Minuten hinzugegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurde eine gesättigte wässrige NH4Cl-Lösung gegeben und abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit CHCl3 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck ankonzentriert und der Rest über Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel: Wako Gel (C200), Eluent: Hexan/Ethylacetat=l:1), um 4-Amino-1-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-3,6-dimethyl-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on (35,8 g) als einen amorphen Feststoff zu erhalten. MS (ES, Pos.): 316 (M + 1)+, 318 (M + 3)+, 338 (M + Na)+, 340 (M + Na + 2)+.
      Figure 00280001
    • (2) Zu einer Lösung aus Lithiumborhydrid (11,6 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde eine Lösung aus 4-Amino-1-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-3,6-dimethyl-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on (33,7 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen mit einem Eisbad wurde eine wässrige 6 M HCl-Lösung langsam hinzugegeben. Die Lösung wurde mit einer wässrigen 4 M NaOH-Lösung alkalisch (pH = 9) gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck ankonzentriert und der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel: Wako Gel (C200), Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3:1), um 1-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-3,6-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamin (17,9 g) als Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 190–192°C.
      Figure 00280002
    • (3) Unter Eiskühlung wurde zu einer Suspension aus 1-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-3,6-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamin (17,9 g) in einer Mischung aus 1,4-Dioxan (45 ml) und Wasser (45 ml) tropfenweise eine Mischung aus konzentrierter H2SO4 (17,8 ml) und Wasser (90 ml) hinzugegeben und anschließend zu einer Lösung aus NaNO2 (6,2 g) in Wasser (62 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt und bei 100°C 1,5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde die Reaktionsmischung in eine kalte gesättigte, wässrige NaHCO3-Lösung gegeben und mit CHCl3 extrahiert. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck ankonzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit einer Mischung aus Ethylacetat und Diisopropylether (1:5) gemischt, um 1-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-3,6-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ol (14,4 g) zu ergeben. Schmelzpunkt 260°C (Zersetzung)
      Figure 00290001
    • (4) Zu einer Mischung aus 1-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-3,6-di-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ol (14,4 g) und Triethylamin (9,7 g) in CHCl3 (100 ml) wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (9,7 ml) in einem Eisbad hinzugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurde Wasser hinzugegeben und mit CHCl3 extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck ankonzentriert, um nicht aufgereinigte Trifluormethansulfonsäure 1-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-3,6-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylester (20,7 g) zu ergeben. Eine Mischung der nicht aufgereinigten Trifluormethansulfonsäure 1-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-3,6-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b)pyridin-4-ylester (20,5 g), Ethylisonipecotat (74,4 g) und N,N-Diisopropylethylamin (12,2 g) wurde auf 150 bis 170°C 1 Stunde erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck ankonzentriert und der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel: Wako Gel (C200), Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5:1), um 1-[1-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-3,6-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester (16,6 g) als hellgelben Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 140 bis 142°C
      Figure 00300001
    • (5) Zu einer Lösung aus Lithiumborhydrid (4,11 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde eine Lösung aus 1-[1-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-3,6-di-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester (16,6 g) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (80 ml) und Methanol (7,7 ml) in einem Eisbad hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Abkühlen mit einem Eisbad wurde Wasser hinzugegeben und die Mischung langsam in eine wässrige 3 M HCl-Lösung gegossen. Die Lösung wurde mit einer wässrigen 4 M NaOH-Lösung alkalisch (pH = 8) gemacht, um einen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde aus einer Mischung von Ethanol und Ethylacetat rekristallisiert, um {1-[1-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-3,6-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]piperidin-4-yl}methanol (9,1 g) zu ergeben.
    • (6) Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1-(2) wurde die Titelverbindung (8,0 g) aus (1-(1-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-3,6-di-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]piperidin-4-yl}methanol (9,1 g) erhalten.
  • Referenzbeispiel 3
  • Synthese von Carbonsäure-1-[7-(4-brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-ylmethylester-ethylester (3-001)
    Figure 00300002
  • {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanol (1,15 g), hergestellt in der gleichen Weise wie in Beispiel 1, in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde gerührt, anschließend wurde NaH (60% in Paraffin, 0,10 g) hinzugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Ethylchloroformat (0,28 g) in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und verdampft. Der Rest wurde über ein Silicagel auf einem Glasfilter gereinigt (Eluent: CH2Cl2/CH3CN = 95:5 dann 90:10), um die Titelverbindung (366 mg) zu erhalten.
  • In Tabelle 3 wird die Verbindung aufgeführt, die in Beispiel 5 erhalten wurde und Verbindungen, die durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 5 beschrieben, erhalten wurden.
  • Referenzbeispiel 4
  • Synthese von Decansäure-1-[7-(4-brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-di-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-ylmethylester (3-009)
    Figure 00310001
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanol (1,15 g), das in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, synthetisiert wurde, in Tetrahydrofuran (25 ml) gerührt, anschließend wurde NaH (60% in Paraffin, 0,10 g) hinzugefügt und die Mischung wurde zum Rückfluss über Nacht erhitzt, was die Mischung (1) ergab. Decansäure (0,45 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde gerührt, anschließend 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,42 g) hinzugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, was die Mischung (II) ergab. Die Mischung (II) wurde tropfenweise zur Mischung (I) bei 0 bis 5°C hinzugegeben und die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rest wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter gereinigt (Eluent: CH2Cl2/CH3CN = 100:0,95:5, anschließend 90:10), um das Titelprodukt zu ergeben (888 mg).
  • In Tabelle 3 wird die Verbindung aufgeführt, die gemäß Beispiel 6 erhalten wurde und Verbindungen, die gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6, erhalten wurden.
  • Referenzbeispiel 5
  • Synthese von Eicosa-5,8,11,14-tetraensäure-1-[7-(4-brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-ylmethylester (3-020)
    Figure 00320001
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde zu einer Lösung aus 1-[7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanol (606 mg) in CH2Cl2 (20 ml) Arachidonsäure (500 mg), 4-Dimethylaminopyridin (33 mg) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (565 mg) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und unter reduziertem Druck ankonzentriert. Der Rest wurde mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie (Silicagel: Wako Gel (C200), Eluent: Hexan/Ethylacetat = 7:1) gereinigt, um die Titelverbindung (990 mg) in Form eines Öls zu erhalten.
  • In Tabelle 3 wird die Verbindung aufgeführt, die nach Beispiel 7 erhalten wurde und Verbindungen, die nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, erhalten wurden.
  • Referenzbeispiel 6
  • Synthese von (S)-2-tert-Butoxycarbornylamino-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure-1-[7-(4-brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-ylmethylester (3-014) und (S)-2-Amino-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure-1-[7-(4-brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-ylmethylester (3-016)
    Figure 00320002
    • (1) Eine Lösung aus N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-tryptophan (510 mg) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (330 mg) in Acetonitril (10 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rest wieder in Toluol (5 ml) gelöst. Nacheinander wurden {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin=4-yl]piperidin-4- yl}methanol (594 mg) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (40 μl) hinzugegeben und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rest mit Ethylacetat extrahiert und mit einer NaHCO3-Lösung verdünnt. Nach dem üblichen Aufarbeiten des Rests wurde der Extrakt über Silicagel gereinigt (Eluent: CH2Cl2/MeOH = 95:5), um das Titelprodukt 3-014 (578 mg) zu erhalten.
      Figure 00330001
    • (2) Zu einer Lösung aus 3-014 (1,16 g) in CH2Cl2 (200 ml) wurde eine 6 M HCl-Lösung in Isopropanol (2,7 ml) hinzugegeben und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Nach Verdampfung wurde der Rest mittels Reversed-Phase-Chromatographie gereinigt (BDS RP18, 8 μm Teilchengröße, 200 g, ID 5 cm Säule, Eluent: (0,5% NH4Ac/CH3CN: 9:1 (v/v))/CH3CN 85/15 bis 1/9 Gradient). Nach teilweiser Verdampfung der wässrigen Fraktionen wird ein feines Präzipitat der reinen Verbindung gebildet und gewonnen, welches die Titelverbindung 3-016 (139 mg) ergab. Das wässrige Filtrat wurde mit CH2Cl2 extrahiert und das organische Extrakt mit verdünntem Ammoniak gewaschen. Nach dem üblichen Aufarbeiten des organischen Extraktes wurde noch etwas mehr des 3-016-Produktes erhalten (304 mg).
  • Referenzbeispiel 7
  • Synthese von Phosphorsäure-1-[7-(4-brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-ylmethylester-di-ethylester (3-017)
    Figure 00330002
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde zu einer Lösung aus (1-[7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanol (0,50 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,55 g) in CH2Cl2 (50 ml) bei 0°C Diethylchlorophosphat (0,38 g) tropfenweise hinzugegeben und die Reaktion wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert.
  • Nach dem üblichen Aufarbeiten wurde der Rest über Silicagel auf einem Glasfilter gereinigt (Eluent: CH2Cl2/MeOH = 98:2), wobei das Produkt 3-017 (0,31 g) erhalten wurde.
  • Referenzbeispiel 8
  • Synthese von Phosphorsäuremono-{1-[7-(4-brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-ylmethyl}ester (3-018)
    Figure 00340001
  • {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methyldiphenoxyphosphatester (1,8 g), welches in gleicher Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, hergestellt wurde, wurde in 50%iger NaOH (1 ml) und Dioxan (50 ml) gelöst und bei 60°C für mehrere Stunden bis zur vollständigen Hydrolyse gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (25 ml) behandelt, mit HCl bis pH = 2 angesäuert und fünfmal mit CH2Cl2 extrahiert unter Verwendung von NaCl, um die Phasentrennung zu verbessern. Nach der gewöhnlichen Aufarbeitung wurde der Rest über Silicagel auf einem Glasfilter gereinigt (Eluent: CH2Cl2/MeOH = 9:1 bis zu reinem MeOH), was die Titelverbindung 3-018 (0,38 g) ergab. Tabelle 1*1
    Figure 00340002
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    • *1: Verb. Nr. = Verbindungsnummer, Bsp. Nr. = Beispielnummer, Lösungsmittel für die Kristallisation; EtOAc = Ethylacetat, EtOH = Ethanol, IPE = Diisopropylether, THF = Tetrahydrofuran, IPA = Isopropylalkohol, ACE = Aceton, CH3CN = Acetonitril.
  • Die analytischen Daten der nicht-kristallinen Verbindungen, diastereomeren und optisch aktiven Verbindungen sind unten beschrieben.
    1-003: MS (ES, Pos.): 589 (M + 1)+, 591 (M + 3)+, 593 (M + 5)+, 611 (M + Na)+, 613(M + Na + 2)+, 615 (M + Na + 4)+; HPLC-Retentionszeit: 4,84 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH des Lösungsmittels wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-005: MS (ES, Pos.): 457 (M + 1)+, 459 (M + 3)+, 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; HPLC-Retentionszeit: 9,47 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH des Lösungsmittels wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-011: MS (ES, Pos.): 393 (M + 1)+, 415 (M + Na)+; HPLC-Retentionszeit: 4,16 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH des Lösungsmittels wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-012: MS (ES, Pos.): 379 (M + 1)+, 401 (M + Na)+; HPLC-Retentionszeit: 3,8 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH des Lösungsmittels wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-013: MS (ES, Pos.): 523 (M + 1)+, 525 (M + 3)+, 527 (M + 5)+, 545 (M + Na)+, 547 (M + Na + 2)+, 549 (M + Na + 4)+; HPLC-Retentionszeit: 3,14 und 3,27 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH des Lösungsmittels wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-014: MS (ES, Pos.): 539 (M + 1)+, 541 (M + 3)+, 543 (M + 5)+, 561 (M + Na)+, 563 (M + Na + 2)+, 565 (M + Na + 4)+; HPLC-Retentionszeit: 3,57 und 3,69 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammonium acetatlösung (80:20), der pH des Lösungsmittels wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-015: MS (ES, Pos.): 575 (M + 1)+, 577 (M + 3)+, 579 (M +5)+ ; HPLC-Retentionszeit: 4,05 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-016: MS (ES, Pos.): 457 (M + 1)+, 459 (M + 3)+, 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; HPLC-Retentionszeit: 4,60 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-017 (das Enantiomer von 1-018): HPLC-Retentionszeit: 10,0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. × 25 cm, Mobile Phase:Hexan/IPA = 20:1, Flussrate: 1,0 ml/min.)
    1-018 (das Enantiomer von 1-017): HPLC-Retentionszeit: 11,4 min. (CHIRALPAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. × 25 cm, Mobile Phase:Hexan/IPA = 20:1, Flussrate: 1,0 ml/min.)
    1-019: MS (ES, Pos.): 443 (M + 1)+, 466 (M + Na)+; HPLC-Retentionszeit: 4,27 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-020 (das Enantiomer von 1-021): HPLC-Retentionszeit: 9,1 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. × 25 cm, Mobile Phase:Hexan/IPA = 20:1, Flussrate: 1,0 ml/min.)
    1-021 (das Enantiomer von 1-020): HPLC-Retentionszeit: 11,0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. × 25 cm, Mobile Phase:Hexan/IPA = 20:1, Flussrate: 1,0 ml/min.)
    1-022: MS (ES, Pos.): 439 (M + 1)+, 461 (M + Na)+; HPLC-Retentionszeit: 4,27 und 4,56 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-023: MS (ES, Pos.): 425 (M + 1)+, 447 (M +Na)+; HPLC-Retentionszeit: 4,16 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-024: MS (ES, Pos.): 497 (M + 1)+, 499 (M + 3)+, 519 (M + Na)+, 521 (M + Na + 2)+; HPLC-Retentionszeit: 3,72 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-025: MS (ES, Pos.): 483 (M + 1)+, 485 (M + 3)+, 505 (M + Na)+, 507 (M + Na + 2)+; HPLC-Retentionszeit: 3,66 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-030: MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+, 507 (M + Na)+, 509 (M + Na + 2)+; HPLC-Retentionszeit: 8,57 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-031: MS (ES, Pos.): 471 (M + 1)+, 473 (M + 3)+, 493 (M + Na)+, 495 (M + Na + 2)+; HPLC-Retentionszeit: 7,71 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-036: MS (ES, Pos.): 407 (M + 1)+, 429 (M + Na)+; HPLC-Retentionszeit: 4,32 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-037: MS (ES, Pos.): 415 (M + Na)+; HPLC-Retentionszeit: 3,98 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-039: MS (ES, Pos.): 471 (M + 1)+, 473 (M + 3)+, 493 (M + Na)+, 495 (M + Na + 2)+; HPLC-Retentionszeit: 4,91 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-040: MS (ES, Pos.): 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; HPLC-Retentionszeit: 4,46 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-041: MS (ES, Pos.): 435 (M + 1)+; HPLC-Retentionszeit: 5,56 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-044: MS (ES, Pos.): 499 (M + 1)+, 501 (M + 3)+; HPLC-Retentionszeit: 6,66 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-045: MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+, 507 (M + Na)+, 509 (M + Na + 2)+; HPLC-Retentionszeit: 6,89 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-057: MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+; HPLC-Retentionszeit: 7,54 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-063: MS (ES, Pos.): 571 (M + Na)+, 573 (M + Na + 2)+, 575 (M + Na + 4)+; HPLC-Retentionszeit: 5,20 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm × 150 mm, Shiseido); Flussrate: 1,0 ml/min; Mobile Phase:Acetonitril/0,05 M wässrige Ammoniumacetatlösung (80:20), der pH der wässrigen Lösung wurde auf 7,4 mit wässriger Ammoniumlösung oder Essigsäure eingestellt.
    1-239: MS (ES, Pos.): 575 (M + 1)+, 577 (M + 3)+, 579 (M + 5)+; HPLC-Retentionszeit: 9,6 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. × 25 cm, Mobile Phase:Hexan/IPA = 20:1, Fließrate: 1,0 ml/min.)
    • *2: HCl-Salz
    • *3: eine Mischung der Diastereomeren
    • *4: optisch aktive Verbindung
    • *5: Kristallisieren durch Stehenlassen aus der gereinigten Verbindung (Silicagel-Säulenchromatographie) und Trocknen.
  • Testbeispiel [CRF-Rezeptor-Bindungstest]
  • Affen-Mandelkernmembranen wurden als Rezeptorpräparat verwendet. 125I-CRF wurde als 125I-markierter Ligand verwendet. Bindungsreaktionen unter Verwendung des 125I-markierten Liganden wurden nach dem folgenden Verfahren, beschrieben in "The Journal of Neuroscience", 7, 88 (1987), durchgeführt.
  • Herstellen der Rezeptormembranen:
  • Affen-Mandelkerne wurden in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,0), enthaltend 10 mM MgCl2, 2 mM EDTA homogenisiert und bei 48.000 × g 20 min zentrifugiert und das Präzipitat wurde einmal mit Tris-HCl-Puffer gewaschen. Das gewaschene Präzipitat wurde in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,0), enthaltend 10 mM MgCl2, 2 mM EDTA, 0,1% Rinderserumalbumin und 100 Kallikrein-Einheiten/ml Aprotinin suspendiert, um ein Membranpräparat zu erhalten.
  • CRF-Rezeptor-Bindungstest:
  • Das Membranpräparat (0,3 mg Protein/ml), 125I-CRF (0,2 nM) und ein Testwirkstoff wurden bei 25°C 2 Stunden miteinander reagiert. Nach vollständiger Reaktion wurde die Reaktionsmischung mittels Absaugen durch einen Glasfilter (GF/C), behandelt mit 0,3% Polyethylenimin, filtriert, und der Glasfilter wurde dreimal mit phosphatgepufferter, gesättigter Natriumchloridlösung, enthaltend 0,01% Triton X-100, gewaschen. Nach dem Waschen wurde die Radioaktivität des Filterpapiers mit einem Gammazähler gemessen.
  • Die Menge an 125I-CRF, die, wenn die Reaktion in Gegenwart von 1 μM CRF durchgeführt wurde, gebunden wurde, wurde als Maß für ein nicht-spezifisches Binden von 125I-CRF angesehen und die Differenz zwischen dem Gesamtmaß an 125I-CRF-Binden und dem Maß an nicht-spezifischem 125I-CRF-Binden wurde als Maß des spezifischen 125I-CRF-Binden angesehen. Eine Inhibierungskurve wurde durch Reagieren einer definierten Konzentration (0,2 nM) von 125I-CRF mit verschiedenen Konzentrationen jedes Testwirkstoffs unter den oben beschriebenen Bedingungen erhalten. Eine Konzentration des Testwirkstoffs, bei der das Binden von 125I-CRF um 50% (IC50) inhibiert wird, wurde anhand der Inhibierungskurve bestimmt.
  • Als Ergebnis wurde gefunden, dass die Verbindungen 1-003,1-004, 1-005, 1-007, 1-008, 1-009, 1-010, 1-013, 1-014, 1-016, 1-018, 1-019, 1-021, 1-032, 1-038, 1-039, 1-040, 1-046, 1-050, 1-051, 1-052, 1-053, 1-054, 1-057, 1-058, 1-059, 1-060, 1-061, 1-062, 1-063, 1-064, 1-067, 1-068, 1-072, 1-073, 1-074, 1-077, 1-078, 1-087, 1-088, 1-089, 1-090, 1-091, 1-097, 1-098, 1-099, 1-184, 1-188, 1-195, 1-208, 1-243, 1-245, 1-251 typische Beispielsverbindungen mit einem IC50-Wert von 50 nM oder weniger darstellen.
  • Wirkung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurden Verbindungen mit einer hohen Affinität für CRF-Rezeptoren bereitgestellt. Diese Verbindungen sind wirksam gegen Krankheiten, die mit CRF in Beziehung stehen wie Depression, Angstzustände, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chores Huntington, Essstörungen, Bluthochdruck, Magenleiden, Drogen-/Arzneimittelabhängigkeit, Epilepsie, Gehirninfarkt, zerebrale Ischämie, zerebrales Ödem, äußere Schädelverletzung, Entzündungen, Erkrankungen, die mit der Immunität zusammenhängen, Alopezie, Reizdarmsyndrom (RBS), Schlafstörungen, Dermatitis und Schizophrenie.

Claims (14)

  1. Pyrrolopyrimidinderivat, das mit einer cyclischen Aminogruppe substituiert ist und das durch die folgende Formel (1) dargestellt wird:
    Figure 00490001
    worin m eine aus 1, 2 und 3 ausgewählte ganze Zahl ist; R7 und R8 gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind; Ar Phenyl ist, das mit zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Dimethylamino; oder pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate hiervon.
  2. Verbindungen, dargestellt durch Formel (1) gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-{1-[7-(2,6-Dibrom-4-trifluormethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-ethanol, 2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-ethanol, 2-{1-(7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-ethanol, 2-{1-[7-(4-Brom-2,6-diethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-ethanol, 2-{1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-ethanol, 3-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-propan-1-ol, 3-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2, 5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-2-yl}-propan-1-ol, {1-[7-(2, 4-Dibrom-6-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-methanol, [1-[7-(2,4-Dibrom-6-methylsulfanyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-methanol, {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-methanol, (1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-pheriyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-methanol, {1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-methanol, 2-{1-[7-(2,6-Dibrom-4-trifluormethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-ethanol, 2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-ethanol, 2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-ethanol, 2-{1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-qpyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-ethanol, {1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[7-(2,6-Dibrom-4-trifluormethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-(7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[7-(4-Brom-2,6-diethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[7-(4-Brom-2,6-diethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[7-(4-Brom-2,6-dichlor-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[7-(4-Brom-2,6-dichior-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[7-(2,6-Dibrom-4-isopropyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[7-(2,6-Dibrom-4-isopropyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[7-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, (1-[7-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, 2-{1-[7-(2,6-Dibrom-4-trifluormethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol, 2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol, 2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol, 2-{1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol, 2-{1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol, 3-{1-[2,5,6-Trimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol, 3-{1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol, 3-{1-[7-(2,6-Dibrom-4-trifluormethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol, 3-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol, 3-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol, 3-{1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-tribrom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol, 3-{1-[7-(4-Brom-2,6-dichlor-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol, 3-{1-[7-(4-Brom-2,6-dichlor-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol, {1-[7-(4-Isopropyl-2-methylsulfanyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[7-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[7-(2,4-Dibrom-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[7-(2,6-Dibrom-4-chlor-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, 2-{1-[7-(2,6-Dibrom-4-chlor-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol, {1-[2,5-Dimethyl-7-(2,4,6-trichlor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, {1-[7-(2,6-Dichlor-4-trifluormethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol, 3-{1-[7-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-propan-1-ol, {1-[7-(2,6-Dibrom-4-trifluormethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-3-yl}-methanol oder pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate hiervon. 3. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin die Verbindung {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate hiervon.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 3, worin die Verbindung {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol-monohydrochlorid ist.
  4. Verbindung gemäss Anspruch 3, worin die Verbindung {1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-methanol ist.
  5. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin die Verbindung 2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate hiervon.
  6. Verbindung gemäss Anspruch 6, worin die Verbindung 2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol-monohydrochlorid ist.
  7. Verbindung gemäss Anspruch 6, worin die Verbindung 2-{1-[7-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-ethanol ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Pyrrolopyrimidinderivat, das mit einer cyclischen Aminogruppe substituiert ist, wie es in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 definiert ist, als Wirkstoff.
  9. Verwendung eines Pyrrolopyrimidinderivats, das mit einer cyclischen Aminogruppe substituiert ist, wie es in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 definiert ist, zur Herstellung eines Medikaments, das bei der Behandlung von mit CRF in Beziehung stehenden Leiden wirksam ist.
  10. Verwendung eines Pyrrolopyrimidinderivats, das mit einer cyclischen Aminogruppe substituiert ist, gemäss Anspruch 10, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression, Angstzuständen, der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Essstörungen, Bluthochdruck, Magenleiden, Drogen-/Arzneimittelabhängigkeit, Epilepsie, Gehirninfarkt, zerebraler Ischämie, zerebralem Ödem, äusseren Schädelverletzungen, Entzündungen, Leiden im Zusammenhang mit dem Immunsystem, Alopezie, Reizdarmsyndrom, Schlafstörungen, Dermatitis und Schizophrenie.
  11. Verwendung eines Pyrrolopyrimidinderivats, das mit einer cyclischen Aminogruppe substituiert ist, gemäss Anspruch 11, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression, Angstzuständen oder Reizdarmsyndrom.
  12. Verwendung eines Pyrrolopyrimidinderivats, das mit einer cyclischen Aminogruppe substituiert ist, gemäss Anspruch 11, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression.
  13. Verwendung eines Pyrrolopyrimidinderivats, das mit einer cyclischen Aminogruppe substituiert ist, gemäss Anspruch 11, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Angstzuständen.
  14. Verwendung eines Pyrrolopyrimidinderivats, das mit einer cyclischen Aminogruppe substituiert ist, gemäss Anspruch 11, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Reizdarmsyndrom.
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