KR100808756B1 - 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘유도체 - Google Patents

고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘유도체

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마르셀 지. 엠. 루익스
로버트 제이. 엠. 헨드릭스
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Abstract

본 발명의 목적은 우울증, 불안증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 위 질환, 약물 의존, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 뇌외창상, 염증, 면역 관련 질환, 탈모증, 과민성 대장 증후군, 수면 장애, 간질, 피부염, 정신분열증 등과 같은, CRF가 관련되는 것으로 생각되는 질환에 대한 치료제 또는 예방제로서 효과적인 CRF 수용체에 대한 길항제를 제공하는 것이다.
[해결책]
하기 화학식 I로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 또는 피롤로피리딘 유도체는 CRF 수용체에 대한 높은 친화성을 가지며, CRF가 관련되는 것으로 생각되는 질환에 대해 효과적이다.
<화학식 I>

Description

고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘 유도체 {Pyrrolopyrimidine and Pyrrolopyridine Derivatives Substituted with Cyclic Amino Group}
본 발명은 우울증, 불안증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 위 질환, 약물 의존, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 뇌외창상, 염증, 면역 관련 질환, 탈모증, 과민성 대장 증후군, 수면 장애, 간질, 피부염, 정신분열증 등과 같은, 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF)가 관련되는 것으로 생각되는 질환을 위한 치료제에 관한 것이다.
CRF는 41개의 아미노산을 포함하는 호르몬이며 (문헌 [Science, 213, 1394-1397, 1981]; 및 [J. Neurosci., 7, 88-100, 1987]), CRF는 스트레스에 대한 생물학적 반응에 핵심적 역할을 하는 것으로 제시된다 (문헌 [Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994]; [Endocrinol., 132, 723-728, 1994]; 및 [Neuroendocrinol. 61, 445-452, 1995]). CRF에 대해, 하기 두 가지 경로, 즉 CRF가 말초 면역계 또는 시상하부 뇌하수체 부신계를 통한 교감신경계에 작용하는 경로, 및 CRF가 중추신경계에서 신경전달물질로서 기능하는 경로가 있다 (문헌 [Corticotropin Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, pp. 29-52, 1990]). 하수체 절제된 래트 및 정상 래트에 CRF를 심실내 투여하면 두 가지 종류의 래트 모두에서 불안증 유사 증상이 유발된다 (문헌 [Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991] 및 [Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990]). 즉, 시상하부 뇌하수체 부신계에서 CRF의 관여 및 CRF가 중추신경계에서 신경전달물질로서 기능하는 경로가 있는 것으로 제시된다.
1991년의 오웬스 (Owens) 및 네메로프 (Nemeroff)의 리뷰 논문은 CRF가 관련되는 질환을 요약하고 있다 (문헌 [Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991]). 즉, CRF는 우울증, 불안증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 위장 질환, 약물 의존, 염증, 면역 관련 질환 등에 관련된다. 최근에는 CRF가 또한 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종 및 뇌외창상에 관련된다는 것이 보고되었다 (문헌 [Brain Res. 545, 339-342, 1991]; [Ann. Neurol. 31, 48-498, 1992]; [Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996] 및 [Brain Res. 747, 166-170, 1997]). 따라서, CRF 수용체에 대한 길항제는 상기 기재된 질환을 위한 치료제로서 유용하다.
WO 02/002549호 및 WO 00/053604호에는 CRF 수용체 길항제로서 각각 피롤로피리딘 및 피롤로피리미딘 유도체가 개시되어 있다. 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002) 175-183]에는 또한 피롤로피리미딘 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 본 발명에서 제공된 화합물은 개시되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 우울증, 불안증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 위 질환, 약물 의존, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 뇌외창상, 염증, 면역 관련 질환, 탈모증, 과민성 대장 증후군, 수면 장애, 간질, 피부염, 정신분열증 등과 같은, CRF가 관련되는 것으로 생각되는 질환을 위한 치료제 또는 예방제로서 효과적인 CRF 수용체에 대한 길항제를 제공하는 것이다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은 CRF 수용체에 대한 높은 친화성을 갖는 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘 유도체를 열심히 연구하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기에 설명된 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘 유도체이다.
하기 화학식 I로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 또는 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 이성질체, 그의 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물 또는 그의 N-옥시드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물:
<화학식 I>
상기 식에서, 고리형 아미노기는 하기 화학식 II로 나타내어지고,
<화학식 II>
상기 고리형 아미노기는 3 내지 8원 포화 고리형 아민, 또는 고리형 아민의 임의의 상이한 2개의 탄소 원자 사이에 C1 - 5알킬렌 또는 C1 - 4알킬렌-O-C1 - 4알킬렌으로 가교된 3 내지 8원 포화 고리형 아민이고, 이 고리형 아민은 독립적으로 고리형 아민의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상에서 -(CR1R2)m-(CHR3)n-X로 나타내어지는 기, R4 및 R5로 치환되고;
X는 시아노, 히드록시 또는 -OR9이고;
Y는 N 또는 CR10이고;
R1은 수소, 히드록시, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R3은 수소, 시아노, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고;
n은 0 또는 1이되;
단, X가 히드록시 또는 OR9이고, n이 0일 경우, m은 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고;
R4는 수소, 히드록시, 히드록시-C1 - 5알킬, 시아노, 시아노-C1 - 5알킬 또는 C1 - 5알킬이고;
R5는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R6은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, 히드록시, C1 - 5알콕시, C3 - 8시클로알킬옥시 또는 -N(R11)R12이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 할로겐, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, 히드록시, C1 - 5알콕시, C3 - 8시클로알킬옥시, -N(R11a)R12a, -CO2R13, 시아노, 니트로, C1 - 5알킬티오, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이거나; R7 및 R8은 함께 취해져서 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고;
R9는 C1 - 24아실, C1 - 10알콕시카르보닐, 아릴-C1 - 5알킬옥시카르보닐, -CO-O-CHR14-O-CO-R15, -P(=O)(OR14a)OR15a, -CO-(CH2)p-(CHR16)q-NR17R18, 아릴카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐이고, 각각의 상기 아실, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 - 5알콕시로 치환되고, C1 - 24아실은 임의로 1 내지 6개의 이중 결합을 포함하고;
R10은 수소, C1 - 5알킬, 할로겐, 시아노 또는 -CO2R19이고;
Ar은 비치환되거나 할로겐, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1-5알콕시, C1 - 5알킬티오, C1 - 5알킬술피닐, C1 - 5알킬술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, -CO2R19a, -C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, 히드록시-C2-5알킬아미노-C2-5알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 -N(R2O)R21로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이되; 단, X가 히드록시이고, Y가 N이고, 고리형 아미노기가 5원 고리일 경우, Ar은 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R11 및 R12는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R11a 및 R12a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R11b 및 R12b는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R13은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬옥시-C1 - 5알킬 또는 페닐이고;
R14 및 R15는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬 또는 아릴-C1 - 5알킬이고;
R14a 및 R15a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬 또는 아릴-C1 -5알킬이고;
R16은 수소, C1 - 5알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 5알킬, 헤테로아릴-C1 - 5알킬, 히드록시-C1-5알킬, 히드록시카르보닐-C1 - 5알킬, 히드록시페닐-C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 -5알킬, 아미노-C1 - 5알킬, 구아니디노-C1 - 5알킬, 머캅토-C1 - 5알킬, C1 - 5알킬티오-C1 - 5알킬 또는 아미노카르보닐-C1 - 5알킬이고;
R17 및 R18은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, C1 - 10아실, C1 - 10알콕시카르보닐 또는 아릴-C1 - 5알킬옥시카르보닐이거나;
R16 및 R17은 함께 취해져서 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고;
q는 0 또는 1이고;
R19는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R19a는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
r은 1 또는 2이고;
R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
"3 내지 8원 포화 고리형 아민"이라는 용어는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 또는 아조칸을 의미한다.
"C1 - 5알킬렌"이라는 용어는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 등과 같은, 탄소 원자 1 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 의미한다.
"고리형 아민의 임의의 상이한 2개의 탄소 원자 사이에 C1 - 5알킬렌 또는 C1 - 4알킬렌-O-C1-4알킬렌으로 가교된 3 내지 8원 포화 고리형 아민"이라는 용어의 예로는 예를 들어 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 9-아자비시클로[3.3.1l논-9-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일, 3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-7-일 및 3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]논-9-일을 들 수 있다.
"C1 - 5알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸 등과 같은, 탄소 원자 1 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.
"C1 - 5알콕시"라는 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시 등과 같은, 탄소 원자 1 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다.
"C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬"이라는 용어는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 등과 같은, 치환기로서 상기 언급된 C1 - 5알콕시기를 갖는 치환된 C1 - 5알킬기를 의미한다.
"히드록시-C1 - 5알킬"이라는 용어는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸 등과 같은, 히드록시기를 갖는 치환된 C1 - 5알킬기를 의미한다.
"시아노-C1 - 5알킬"이라는 용어는 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 4-시아노부틸, 5-시아노펜틸 등과 같은, 시아노기를 갖는 치환된 C1-5알킬기를 의미한다.
"C3 - 8시클로알킬"이라는 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은, 탄소 원자 3 내지 8개의 고리형 알킬기를 의미한다.
"C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬"이라는 용어는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로펜틸에틸 등과 같은, 치환기로서 상기 언급된 C3 - 8시클로알킬을 갖는 치환된 C1 - 5알킬기를 의미한다.
"C3 - 8시클로알킬옥시"라는 용어는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 등과 같은, 탄소 원자 3 내지 8개의 고리형 알콕시기를 의미한다.
"할로겐"이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
"C3 - 8시클로알킬옥시-C1 - 5알킬"이라는 용어는 시클로프로필옥시메틸, 2-시클로프로필옥시에틸 등과 같은, 치환기로서 상기 언급된 C3 - 8시클로알킬옥시를 갖는 치환된 C1 - 5알킬기를 의미한다.
"C1 - 5알킬티오"라는 용어는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등과 같은, 탄소 원자 1 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기를 의미한다.
"C1 - 24아실"이라는 용어는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 이소부티릴, 2,2-디메틸프로피오닐, 옥타데카-9,12-디에노일, 에이코사-5,8,11,14-테트라에노일, 도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노일, 에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일 등과 같은, 탄소 원자 1 내지 24개의 직쇄 또는 분지쇄, 및 포화 또는 불포화 아실기를 의미한다.
"C1 - 10알콕시카르보닐"이라는 용어는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 헵틸옥시카르보닐, 옥틸옥시카르보닐, 노닐옥시카르보닐, 데실옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등과 같은, 탄소 원자 2 내지 11개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기를 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 페닐, 나프틸 등과 같은, 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 탄소 원자 6 내지 12개의 모노시클릭 또는 비시클릭기를 의미한다.
"아릴-C1 - 5알킬옥시카르보닐"이라는 용어는 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등과 같은, 치환기로서 상기 언급된 아릴을 갖는 치환된 C1 - 5알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
"아릴카르보닐"이라는 용어는 벤조일, 나프탈렌-1-카르보닐, 나프탈렌-2-카르보닐 등과 같은, 치환기로서 상기 언급된 아릴을 갖는 치환된 카르보닐기를 의미한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 등과 같은, 동일하거나 상이할 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 그 고리에 갖는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자 5 내지 12개의 모노시클릭 또는 비시클릭기를 의미한다.
"헤테로아릴카르보닐"이라는 용어는 피리딘-2-카르보닐, 피리딘-3-카르보닐, 피리딘-4-카르보닐, 피리미딘-2-카르보닐, 피리미딘-4-카르보닐, 피리미딘-5-카르보닐 등과 같은, 치환기로서 상기 언급된 헤테로아릴을 갖는 치환된 카르보닐기를 의미한다.
"C2 - 5알케닐"이라는 용어는 비닐, 이소프로페닐, 알릴 등과 같은, 탄소 원자 2 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 의미한다.
"C2 - 5알키닐"이라는 용어는 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐 등과 같은, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 의미한다.
"C1 - 5알킬술피닐"이라는 용어는 메탄술피닐, 에탄술피닐 등과 같은, 탄소 원자 1 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬술피닐기를 의미한다.
"C1 - 5알킬술포닐"이라는 용어는 메탄술포닐, 에탄술포닐 등과 같은, 탄소 원자 1 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬술포닐기를 의미한다.
"히드록시-C2 - 5알킬아미노-C2 - 5알콕시"라는 용어는 2-(2-히드록시에틸아미노)에톡시 등과 같은, 치환기로서 히드록시-C2 - 5알킬아미노기를 갖는 치환된 C2 - 5알콕시기를 의미한다.
"아릴-C1 - 5알킬"이라는 용어는 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 나프탈렌-1-일메틸, 나프탈렌-2-일메틸 등과 같은, 치환기로서 상기 언급된 아릴을 갖는 치환된 C1 -5알킬기를 의미한다.
"헤테로아릴-C1 - 5알킬"이라는 용어는 1H-인돌-3-일메틸, 1H-이미다졸-4-일메틸 등과 같은, 치환기로서 상기 언급된 헤테로아릴을 갖는 치환된 C1 - 5알킬기를 의미한다.
"히드록시카르보닐-C1 - 5알킬"이라는 용어는 히드록시카르보닐메틸, 2-히드록시카르보닐에틸, 3-히드록시카르보닐프로필, 4-히드록시카르보닐부틸 등과 같은, 치환기로서 히드록시카르보닐기를 갖는 치환된 C1 - 5알킬기를 의미한다.
"히드록시페닐-C1 - 5알킬"이라는 용어는 4-히드록시벤질, 3-히드록시벤질, 2-히드록시벤질, 2-(4-히드록시페닐)에틸 등과 같은, 치환기로서 히드록시페닐기를 갖는 치환된 C1 - 5알킬기를 의미한다.
"아미노-C1 - 5알킬"이라는 용어는 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸 등과 같은, 치환기로서 아미노기를 갖는 치환된 C1 - 5알킬기를 의미한다.
"구아니디노-C1 - 5알킬"이라는 용어는 구아니디노메틸, 1-구아니디노에틸, 2-구아니디노에틸, 3-구아니디노프로필, 4-구아니디노부틸, 5-구아니디노펜틸 등과 같은, 치환기로서 구아니디노기를 갖는 치환된 C1 - 5알킬기를 의미한다.
"머캅토-C1 - 5알킬"이라는 용어는 머캅토메틸, 1-머캅토에틸, 2-머캅토에틸, 3-머캅토프로필, 4-머캅토부틸, 5-머캅토펜틸 등과 같은, 치환기로서 머캅토기를 갖는 치환된 C1 - 5알킬기를 의미한다.
"C1 - 5알킬티오-C1 - 5알킬"이라는 용어는 메틸티오메틸, 1-메틸티오에틸, 2-메틸티오에틸, 3-메틸티오프로필, 4-메틸티오부틸, 5-메틸티오펜틸 등과 같은, 치환기로서 상기 언급된 C1 - 5알킬티오기를 갖는 치환된 C1 - 5알킬기를 의미한다.
"아미노카르보닐-C1 - 5알킬"이라는 용어는 아미노카르보닐메틸, 2-아미노카르보닐에틸, 3-아미노카르보닐프로필, 4-아미노카르보닐부틸 등과 같은, 치환기로서 아미노카르보닐기를 갖는 치환된 C1 - 5알킬기를 의미한다.
"비치환되거나 할로겐, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬티오, C1 - 5알킬술피닐, C1 - 5알킬술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, -CO2R19a, -C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, 히드록시-C2-5알킬아미노-C2-5알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 -N(R2O)R21로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴"이라는 어구의 예로는 예를 들어, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4-디브로모페닐, 2-브로모-4-이소프로필페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐, 4-이소프로필-2-메틸티오페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-브로모-2,6-디메틸페닐, 4-브로모-2,6-디에틸페닐, 4-클로로-2,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 2,4,5-트리브로모페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 4-브로모-2,6-디클로로페닐, 6-클로로-2,4-디브로모페닐, 2,4-디브로모-6-플루오로페닐, 2,4-디브로모-6-메틸페닐, 2,4-디브로모-6-메톡시페닐, 2,4-디브로모-6-메틸티오페닐, 2,6-디브로모-4-이소프로필페닐, 2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸페닐, 2-브로모-4-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-클로로페닐, 2-브로모-4-클로로페닐, 4-브로모-2-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메틸-4-메톡시페닐, 4-클로로-2,6-디브로모페닐, 4-브로모-2,6-디플루오로페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐, 2,6-디브로모-4-트리플루오로메톡시페닐, 2-클로로-4,6-디메틸페닐, 2-브로모-4,6-디메톡시페닐, 2-브로모-4-이소프로필-6-메톡시페닐, 2,4-디메톡시-6-메틸페닐, 2,6-디메틸-4-[2-(2-히드록시에틸아미노)에톡시]페닐, 6-디메틸아미노-4-메틸피리딘-3-일, 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-클로로-6-트리플루오로메톡시피리딘-3-일, 2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일, 6-메톡시-2-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-클로로-6-디플루오로메틸피리딘-3-일, 6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일, 2,6-디메톡시피리딘-3-일, 4,6-디메틸-2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 2-디메틸아미노-6-메틸피리딘-3-일, 6-디메틸아미노-2-메틸피리딘-3-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일 및 벤조[1,3]디옥솔-4-일, 5,7-디메틸벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 5,7-디메틸벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-일, 2-이소프로폭시-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일, 2,6-디메틸피리딘-3-일, 2-브로모-6-메톡시피리딘-3-일, 2-클로로-6-디메틸아미노피리딘-3-일, 2,6-디클로로피리딘-3-일, 2,4-디메틸-6-디메틸아미노피리딘-3-일, 2,4,6-트리메틸피리딘-3-일, 2,4,6-트리메틸피리미딘-5-일, 4,6-디메틸-2-디메틸아미노피리미딘-5-일, 5-요오도-3-메틸피리딘-2-일, 3-메틸-5-메틸아미노피리딘-2-일, 3-디메틸아미노-5-메틸피리딘-2-일, 5-메틸-3-메틸아미노피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸피리딘-2-일, 3-아미노-5-메틸피리딘-2-일, 5-메틸-3-니트로피리딘-2-일, 5-디에틸아미노-3-메틸피리딘-2-일, 5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 5-클로로-3-메틸피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-3-메틸피리딘-2-일, 5-아미노-3-메틸피리딘-2-일, 3-메틸-5-니트로피리딘-2-일, 3-브로모-5-메틸피리딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시페닐, 4,5-디메틸-2-메톡시페닐, 5-플루오로-2,4-디메틸페닐, 2,4-디메톡시-5-메틸페닐, 2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐, 2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐, 2-브로모-4,5-디메톡시페닐, 2-브로모-5-플루오로-4-메톡시페닐, 2-클로로-4,5-디메톡시페닐, 2,5-디클로로-4-메톡시페닐, 2,4-디클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐, 5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐, 4,5-디메톡시-2-메틸페닐, 5-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일, 4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일, 4,6-디메틸피리딘-3-일, 2-클로로-4-이소프로필페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 4-아미노-2-클로로페닐, 2-클로로-4-디메틸카르바모일페닐, 2-클로로-4-메틸카르바모일페닐, 4-카르바모일-2-클로로페닐, 2-클로로-4-메틸술포닐페닐, 4-카르복시-2-클로로페닐, 2-클로로-4-요오도페닐, 2-브로모-4-메틸티오페닐, 2-브로모-4-메틸술피닐페닐, 2-브로모-4-디메틸아미노페닐, 2-브로모-4-메틸술포닐페닐, 2-브로모-4-시클로펜틸페닐, 2-브로모-4-tert-부틸페닐, 2-브로모-4-프로필페닐, 2-브로모-4-메틸페닐, 2-브로모-4-트리플루오로메톡시페닐, 2-브로모-4-메톡시페닐, 2-브로모-4-에톡시페닐, 4-이소프로필-2-메틸술포닐페닐, 4-시클로펜틸-2-메틸티오페닐, 4-부틸-2-메틸티오페닐, 4-메톡시-2-메틸티오페닐, 2-메틸티오-4-프로필페닐, 2-디메틸아미노-4-이소프로필페닐, 2-요오도-4-이소프로필페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-4-히드록시페닐, 4-시아노-2-메톡시페닐, 4-브로모-2-메톡시페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 4-클로로-2메톡시페닐, 2-히드록시-4-메틸페닐, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 2-히드록시-4-메틸페닐, 4-시아노-2-메톡시페닐, 2-클로로-4-메틸티오페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 4-이소프로필-2-메톡시페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 2-클로로-4-에톡시카르보닐페닐, 2-클로로-4-메틸아미노페닐, 4-시아노-2-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노-2-메틸페닐, 2-메틸-4-트리플루오로메톡시페닐, 2-시아노-4-트리플루오로메틸페닐, 4-카르복시아미노-2-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시-2-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 4-히드록시-2-메틸페닐, 4-메톡시-2-메톡시카르보닐페닐, 2-에틸-4-메톡시페닐, 2-포르밀-4-메톡시페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐, 4-디메틸아미노-2-트리플루오로메틸페닐, 4-디플루오로메톡시-2-메틸페닐, 2-시아노-4-메톡시페닐, 4-히드록시-2-트리플루오로메틸페닐, 4-이소프로필-2-트리플루오로메틸페닐, 4-디에틸아미노-2-메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 4-프로폭시-2-트리플루오로메틸페닐, 4-디메틸아미노-2-메틸티오페닐, 4-이소프로필-2-이소프로필티오페닐, 2-에틸티오-4-이소프로필페닐, 4-메틸아미노-2-메틸티오페닐, 2-메틸티오-4-프로피오닐페닐, 4-아세틸-2-메틸티오페닐, 4-시아노-2-메틸티오페닐, 4-메톡시-2-메틸티오페닐, 4-에틸-2-메틸티오페닐, 4-브로모-2-메틸티오페닐, 4-이소프로필-2-메틸술피닐페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 4,6-디메틸-2-이소프로필페닐, 4,6-디메틸-2-이소프로페닐페닐, 2-아세틸-4,6-디메틸페닐, 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디메틸-4-이소프로페닐페닐, 4-아세틸-2,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리에틸페닐, 4,6-디메틸-2-메틸티오페닐, 4,6-디메틸-2-요오도페닐, 2-플루오로메톡시-4,6-디메틸페닐, 4,6-디메틸-2-이소프로폭시페닐, 4,6-디메틸-2-에톡시페닐, 2,6-디클로로-4-에톡시페닐, 2-브로모-4,6-디메톡시페닐, 2-브로모-6-히드록시-4-메톡시페닐, 2,6-디브로모-4-에톡시페닐, 4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐, 2,6-디브로모-4-메톡시페닐, 4,6-디브로모-2-트리플루오로메톡시페닐, 2,4-디브로모-6-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐, 4-클로로-2,6-디메톡시페닐, 2,4-디클로로-6-메톡시페닐, 4,6-디클로로-2-메틸티오페닐, 4,6-디클로로-2-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디메톡시-4-에틸페닐, 4,6-디메틸-2-메톡시페닐, 2,6-디메톡시-4-메틸페닐, 2-클로로-6-메톡시-4-메틸페닐, 4,6-디메틸-2-에톡시페닐, 6-히드록시-2,4-디메틸페닐, 4-시아노-2-메톡시-6-메틸페닐, 6-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐, 4-아세틸-2-메톡시-6-메틸페닐, 2-클로로-4,6-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시-4-에톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 4,6-디브로모-2-트리플루오로메톡시페닐, 2-브로모-4-디메틸아미노-6-메톡시페닐, 4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐, 4,6-디메톡시-2-프로폭시페닐, 4,6-디클로로-2-프로폭시페닐, 2-브로모-6-히드록시-4-메톡시페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-브로모-6-플루오로-4-메틸페닐, 4-디플루오로메톡시-2,6-디메틸페닐, 2,6-디메틸-4-에톡시페닐, 2,6-디메틸-4-이소프로폭시페닐, 2,6-디메틸-4-메틸티오페닐, 2,6-디메틸-4-메틸술포닐페닐, 2,6-디메틸-4-메틸술피닐페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-메톡시-2,3-디메틸페닐, 2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐, 2,3,4-트리클로로페닐 및 4-메톡시-2,5-디메틸페닐을 들 수 있다.
본 발명에서 "제약학적으로 허용되는 염"의 예로는 예를 들어 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산 등과 같은 무기산과의 염; 아세트산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 에탄술폰산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 말산, 말론산, 만델산, 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산 등과 같은 유기산과의 염; 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 아연 이온, 알루미늄 이온 등과 같은 하나 이상의 금속 이온과의 염; 암모니아, 아르기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐시클로헥실아민, 2-아미노에탄올, 벤자틴 등과 같은 아민과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체 형태와 같은 임의의 이성질체를 포함한다. 화학식 I로 나타내어지는 화합물에서, 고리형 아미노기가 하나 이상의 키랄 탄소를 가질 경우 및(또는) Ar과 피롤로피리미딘 (또는 피롤로피리딘) 고리 사이에 축성 키랄성이 있을 경우, 몇 가지 입체 이성질체 (부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체)가 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 개별 이성질체 및 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 예는 하기와 같다.
즉, 바람직한 것은 하기 화학식 III으로 나타내어지는 화합물이다.
<화학식 III>
상기 식에서, 고리형 아미노기는 하기 화학식 IV로 나타내어지고,
<화학식 IV>
상기 고리형 아미노기는 3 내지 8원 포화 고리형 아민, 또는 고리형 아민의 임의의 상이한 2개의 탄소 원자 사이에 C1 - 5알킬렌 또는 C1 - 4알킬렌-O-C1 - 4알킬렌으로 가교된 3 내지 8원 포화 고리형 아민이고, 이 고리형 아민은 독립적으로 고리형 아민의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상에서 -(CR1R2)m-(CHR3)n-CN으로 나타내어지는 기, R4 및 R5로 치환되고;
Y은 N 또는 CR1O이고;
R1은 수소, 히드록시, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R3은 수소, 시아노, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고;
n은 0 또는 1이고;
R4는 수소, 히드록시, 히드록시-C1 - 5알킬, 시아노, 시아노-C1 - 5알킬 또는 C1 - 5알킬이고;
R5는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R6은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, 히드록시, C1 - 5알콕시, C3 - 8시클로알킬옥시 또는 -N(R11)R12이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 할로겐, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, 히드록시, C1 - 5알콕시, C3 - 8시클로알킬옥시, -N(R11a)R12a, -CO2R13, 시아노, 니트로, C1 - 5알킬티오, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이거나; R7 및 R8은 함께 취해져서 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고;
R10은 수소, C1 - 5알킬, 할로겐, 시아노 또는 -CO2R19이고;
Ar은 비치환되거나 할로겐, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1-5알콕시, C1 - 5알킬티오, C1 - 5알킬술피닐, C1 - 5알킬술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, -CO2R19a, -C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, 히드록시-C2-5알킬아미노-C2-5알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 -N(R2O)R21로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R11 및 R12는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R11a 및 R12a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R11b 및 R12b는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R13은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬옥시-C1 - 5알킬 또는 페닐이고;
R19는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R19a는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
r은 1 또는 2이고;
R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N인, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소인, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N이고; 고리형 아미노기가 4 내지 7원 포화 고리형 아민이고; m이 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이고; Ar이 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -N(R20)R21 (여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이다)로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜인, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 0 또는 1이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar이 클로로, 브로모, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물이다.
다른 바람직한 것은 Y가 CR1O인, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 CR10이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R10이 수소 또는 할로겐인, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기가 4 내지 7원 포화 고리형 아민이고; m이 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이고; R10이 수소 또는 할로겐이고; Ar이 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -N(R20)R21 (여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이다)로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜인, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 0 또는 1이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10이 수소이고; Ar이 클로로, 브로모, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물이다.
다른 바람직한 것은 하기 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다.
<화학식 V>
상기 식에서, 고리형 아미노기는 하기 화학식 VI으로 나타내어지고,
<화학식 VI>
상기 고리형 아미노기는 3 내지 8원 포화 고리형 아민, 또는 고리형 아민의 임의의 상이한 2개의 탄소 원자 사이에 C1 - 5알킬렌 또는 C1 - 4알킬렌-O-C1 - 4알킬렌으로 가교된 3 내지 8원 포화 고리형 아민이고, 이 고리형 아민은 독립적으로 고리형 아민의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상에서 -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH로 나타내어지는 기, R4 및 R5로 치환되고;
Y는 N 또는 CR10이고;
R1은 수소, 히드록시, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R3은 수소, 시아노, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고;
n은 0 또는 1이되;
단, n이 0일 경우, m은 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고;
R4는 수소, 히드록시, 히드록시-C1 - 5알킬, 시아노, 시아노-C1 - 5알킬 또는 C1 - 5알킬이고;
R5는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R6은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, 히드록시, C1 - 5알콕시, C3 - 8시클로알킬옥시 또는 -N(R11)R12이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 할로겐, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, 히드록시, C1 - 5알콕시, C3 - 8시클로알킬옥시, -N(R11a)R12a, -CO2R13, 시아노, 니트로, C1 - 5알킬티오, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이거나; R7 및 R8은 함께 취해져서 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고;
R10은 수소, C1 - 5알킬, 할로겐, 시아노 또는 -CO2R19이고;
Ar은 비치환되거나 할로겐, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1-5알콕시, C1 - 5알킬티오, C1 - 5알킬술피닐, C1 - 5알킬술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, -CO2R19a, -C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, 히드록시-C2-5알킬아미노-C2-5알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 -N(R2O)R21로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이되; 단, Y가 N이고, 고리형 아미노기가 5원 고리일 경우, Ar은 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R11 및 R12는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R11a 및 R12a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R1lb 및 R12b는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R13은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬옥시-C1 - 5알킬 또는 페닐이고;
R19는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R19a는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
r은 1 또는 2이고;
R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N인 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N이고; m이 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N이고; 고리형 아미노기가 4 내지 7원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이고; Ar이 할로겐, C1 -3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -N(R20)R21 (여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이다)로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이되; 단, 고리형 아미노기가 5원 고리일 경우, Ar은 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar이 클로로, 브로모, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다.
다른 바람직한 것은 Y가 N이고; m이 1이고; n이 0이고; R1이 C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1-5알킬이고; R2, R4 및 R5가 수소인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N이고; m이 1이고; n이 0이고; 고리형 아미노기가 4 내지 7원 포화 고리형 아민이고; R1이 C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고; R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이고; Ar이 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -N(R20)R21 (여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이다)로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N이고; m이 1이고; n이 0이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; R1이 C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고; R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar이 클로로, 브로모, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다.
다른 바람직한 것은 Y가 N이고; m이 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2 및 R5가 수소이고; R4가 시아노이고; -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH로 나타내어지는 기 및 R4가 고리형 아민의 동일한 탄소 원자 상에 치환된 것인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N이고; 고리형 아미노기가 4 내지 7원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2 및 R5가 수소이고; R4가 시아노이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이고; Ar이 할로겐, C1 - 3알킬, C1-3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -N(R20)R21 (여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이다)로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이고, -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH로 나타내어지는 기 및 R4가 고리형 아민의 동일한 탄소 원자 상에 치환된 것인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2 및 R5가 수소이고; R4가 시아노이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar이 클로로, 브로모, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH로 나타내어지는 기 및 R4가 고리형 아민의 동일한 탄소 원자 상에 치환된 것인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다.
다른 바람직한 것은 Y가 CR10인 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 CR10이고; m이 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R10이 수소 또는 할로겐인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기가 4 내지 7원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이고; R10이 수소 또는 할로겐이고; Ar이 할로겐, C1 - 3알킬, C1 -3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -N(R20)R21 (여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이다)로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10이 수소이고; Ar이 클로로, 브로모, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다.
다른 바람직한 것은 Y가 CR1O이고; m이 1이고; n이 0이고; R1이 C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1-5알킬이고; R2, R4 및 R5가 수소이고; R10이 수소 또는 할로겐인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 CR1O이고; m이 1이고; n이 0이고; 고리형 아미노기가 4 내지 7원 포화 고리형 아민이고; R1이 C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1-5알킬이고; R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이고; R10이 수소 또는 할로겐이고; Ar이 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -N(R20)R21 (여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이다)로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 CR1O이고; m이 1이고; n이 0이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; R1이 C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고; R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R3이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10이 수소이고; Ar이 클로로, 브로모, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다.
다른 바람직한 것은 Y가 CR1O이고; m이 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2 및 R5가 수소이고; R4가 시아노이고; R10이 수소 또는 할로겐이고; -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH로 나타내어지는 기 및 R4가 고리형 아민의 동일한 탄소 원자 상에 치환된 것인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기가 4 내지 7원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2 및 R5가 수소이고; R4가 시아노이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이고; R10이 수소 또는 할로겐이고; Ar이 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -N(R20)R21 (여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이다)로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이고, -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH로 나타내어지는 기 및 R4가 고리형 아민의 동일한 탄소 원자 상에 치환된 것인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2 및 R5가 수소이고; R4가 시아노이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10이 수소이고; Ar이 클로로, 브로모, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH로 나타내어지는 기 및 R4가 고리형 아민의 동일한 탄소 원자 상에 치환된 것인, 화학식 V로 나타내어지는 화합물이다.
다른 바람직한 것은 하기 화학식 VII로 나타내어지는 화합물이다.
<화학식 VII>
상기 식에서, 고리형 아미노기는 하기 화학식 VIII로 나타내어지고,
<화학식 VIII>
상기 고리형 아미노기는 3 내지 8원 포화 고리형 아민, 또는 고리형 아민의 임의의 상이한 2개의 탄소 원자 사이에 C1 - 5알킬렌 또는 C1 - 4알킬렌-O-C1 - 4알킬렌으로 가교된 3 내지 8원 포화 고리형 아민이고, 이 고리형 아민은 독립적으로 고리형 아민의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상에서 -(CR1R2)m-(CHR3)n-OR9로 나타내어지는 기, R4 및 R5로 치환되고;
Y은 N 또는 CR1O이고;
R1은 수소, 히드록시, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R3은 수소, 시아노, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고;
n은 0 또는 1이되;
단, n이 0일 경우, m은 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고;
R4는 수소, 히드록시, 히드록시-C1 - 5알킬, 시아노, 시아노-C1 - 5알킬 또는 C1 - 5알킬이고;
R5는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R6은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, 히드록시, C1 - 5알콕시, C3 - 8시클로알킬옥시 또는 -N(R11)R12이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 할로겐, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, 히드록시, C1 - 5알콕시, C3 - 8시클로알킬옥시, -N(R11a)R12a, -CO2R13 , 시아노, 니트로, C1 - 5알킬티오, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이거나; R7 및 R8은 함께 취해져서 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고;
R9는 C1 - 24아실, C1 - 10알콕시카르보닐, 아릴-C1 - 5알킬옥시카르보닐, -CO-O-CHR14-O-CO-R15, -P(=O)(OR14a)OR15a, -CO-(CH2)p-(CHR16)q-NR17R18, 아릴카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐이고, 각각의 상기 아실, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1 - 5알콕시로 치환되고, C1 - 24아실은 임의로 1 내지 6개의 이중 결합을 포함하고;
R10은 수소, C1 - 5알킬, 할로겐, 시아노 또는 -CO2R19이고;
Ar은 비치환되거나 할로겐, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1-5알콕시, C1 - 5알킬티오, C1 - 5알킬술피닐, C1 - 5알킬술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, -CO2R19a, -C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, 히드록시-C2-5알킬아미노-C2-5알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 -N(R2O)R21로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R11 및 R12는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R11a 및 R12a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R11b 및 R12b는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R13은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬옥시-C1 - 5알킬 또는 페닐이고;
R14 및 R15는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬 또는 아릴-C1 - 5알킬이고;
R14a 및 R15a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬 또는 아릴-C1 -5알킬이고;
R16은 수소, C1 - 5알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 5알킬, 헤테로아릴-C1 - 5알킬, 히드록시-C1-5알킬, 히드록시카르보닐-C1 - 5알킬, 히드록시페닐-C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 -5알킬, 아미노-C1 - 5알킬, 구아니디노-C1 - 5알킬, 머캅토-C1 - 5알킬, C1 - 5알킬티오-C1 - 5알킬 또는 아미노카르보닐-C1 - 5알킬이고;
R17 및 R18은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, C1 - 10아실, C1 - 10알콕시카르보닐 또는 아릴-C1 - 5알킬옥시카르보닐이거나;
R16 및 R17은 함께 취해져서 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고;
q는 0 또는 1이고;
R19는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R19a는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
r은 1 또는 2이고;
R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N인 화학식 VII로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 N이고; m이 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소인, 화학식 VII로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 고리형 아미노기가 4 내지 7원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; Y가 N이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이고; Ar이 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -N(R20)R21 (여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이다)로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜인, 화학식 VII로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; Y가 N이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar이 클로로, 브로모, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 VII로 나타내어지는 화합물이다.
다른 바람직한 것은 Y가 CR10인 화학식 VII로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 CR10이고; m이 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소인, 화학식 VII로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기가 4 내지 7원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이고; R10이 수소 또는 할로겐이고; Ar이 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -N(R20)R21 (여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이다)로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜인, 화학식 VII로 나타내어지는 화합물이다. 보다 바람직한 것은 Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10이 수소이고; Ar이 클로로, 브로모, C1 - 3알킬, C1-3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 VII로 나타내어지는 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은:
2-{1-[7-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-2-일}-에탄올,
2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-2-일}-에탄올,
2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-2-일}-에탄올,
2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디에틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-2-일}-에탄올,
2-{1-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-2-일}-에탄올,
3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-2-일}-프로판-1-올,
3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-2-일}-프로판-1-올,
{1-[7-(2,4-디브로모-6-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-메탄올,
{1-[7-(2,4-디브로모-6-메틸술파닐-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-메탄올,
{1-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-메탄올,
2-{1-[7-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-에탄올,
2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-에탄올,
2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-에탄올,
2-{1-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일}-에탄올,
{1-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸-페닐)-9H-1,3,9-트리아자-플루오렌-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디에틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디에틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
2-{1-[7-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
3-{1-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[7-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
{1-[7-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸-피페리딘-3-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸-피페리딘-3-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸-피페리딘-3-일}-메탄올,
1-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄-1,2-디올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-일}-에탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아제판-4-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아제판-4-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-2-일}-아세토니트릴,
1-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
1-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
1-[7-(2,4-디브로모-6-메틸술파닐-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
1-[7-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
1-[7-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
1-[7-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
1-[7-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
1-[7-(4-브로모-2,6-디에틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
1-[7-(4-브로모-2,6-디에틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
{1-[7-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-아세토니트릴,
3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-프로피오니트릴,
3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-프로피오니트릴,
1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
{1-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디에틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디에틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
8-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르보니트릴,
8-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르보니트릴,
1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-카르보니트릴,
1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-카르보니트릴,
1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아제판-4-카르보니트릴,
1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아제판-4-카르보니트릴,
1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-히드록시메틸-피페리딘-3-카르보니트릴,
1-[7-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
1-[7-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(2,4-디브로모-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
2-{1-[7-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
1-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1,3-디올,
{1-[7-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-일}-아세토니트릴,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-일}-아세토니트릴,
{1-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리클로로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
3-{1-[7-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
1-[7-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
1-[7-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아제티딘-3-카르보니트릴,
1-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
1-{1-[7-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
1-{1-[7-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
1-{1-[7-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸-피페리딘-4-일}-메탄올,
{8-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-메탄올,
{8-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-메탄올,
{8-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세토니트릴,
{8-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세토니트릴,
2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-말로노니트릴,
2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-말로노니트릴,
2-{1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-일}-에탄올,
2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-일}-에탄올,
{1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
2-{1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
3-{1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
{1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-일}-아세토니트릴,
1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
{1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-일}-에탄올,
{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(2,4-디브로모-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[1-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
2-{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[1-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[1-(2,4-디브로모-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
2-{1-[5-브로모-1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[1-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
3-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
1-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄-1,2-디올,
1-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄-1,2-디올,
1-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1,3-디올,
1-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1,3-디올,
1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
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1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
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1-[1-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
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1-[1-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
1-[3,6-디메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
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{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[1-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[1-(2,4-디브로모-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[1-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
탄산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르 에틸 에스테르,
피리딘-2-카르복실산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르,
메톡시-아세트산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르,
메톡시-아세트산 1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2, 3-d]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르,
탄산 벤질 에스테르 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르,
데칸산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르,
3-디에틸아미노-프로피온산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르,
및 인산 모노-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸} 에스테르이다.
화학식 I로 나타내어지는 화합물은 예를 들어 하기 반응식 1 내지 4 [하기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, X, Y 및 Ar은 상기 정의된 바와 같고; LG는 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 4-톨루엔술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 기이고; Z1 및 Z2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 염화물 또는 브롬화물이고; Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고; Xa는 -(CHR3)n-OH, -(CHR3)n-CN 또는 -CO2-(C1 - 5알킬)이다]에 나타난 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 1
본 발명의 화합물인 화합물 (3)은 불활성 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 화합물 (1)을 화합물 (2)와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 여기서, 염기의 예로는 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 아민; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수소화나트륨 등과 같은 무기 염기; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, tert-부톡시화칼륨 등과 같은 금속 알코올레이트; 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 금속 아미드; 및 브롬화메틸마그네슘 등과 같은 그리냐르 시약을 들 수 있다. 불활성 용매의 예로는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 물; 및 상기 불활성 용매로부터 선택된 용매의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 불활성 용매에서 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산 등과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 에탄술폰산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 말산, 말론산, 만델산, 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산 등과 같은 유기산과의 염, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화아연, 수산화알루미늄 등과 같은 무기 염기와의 염, 또는 암모니아, 아르기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐시클로헥실아민, 2-아미노에탄올, 벤자틴 등과 같은 유기 염기와의 염으로 전환될 수 있다. 불활성 용매의 예로는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소; 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트 등과 같은 에스테르; 아세톤, 메틸에틸케톤 등과 같은 케톤; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴; 디클로로메탄; 클로로포름; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 물; 및 상기 불활성 용매로부터 선택된 용매의 혼합물을 들 수 있다.
단계 2
화합물 (4)는 불활성 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 화합물 (4)를 화합물 (5)와 반응시킴으로써 화합물 (6)으로 전환될 수 있다. 여기서, 염기의 예로는 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 아민; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수소화나트륨 등과 같은 무기 염기; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, tert-부톡시화칼륨 등과 같은 금속 알코올레이트; 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 금속 아미드; 및 브롬화메틸마그네슘 등과 같은 그리냐르 시약 등을 들 수 있다. 불활성 용매의 예로는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 물; 및 상기 불활성 용매로부터 선택된 용매의 혼합물을 들 수 있다.
단계 3
화합물 (6)은 불활성 용매에서 염기의 존재 또는 부재 하에서 화합물 (6)을 말로노니트릴과 반응시킴으로써 화합물 (7)로 전환될 수 있다. 여기서, 염기의 예로는 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 아민; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 무기 염기; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, tert-부톡시화칼륨 등과 같은 금속 알코올레이트; 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라자니드, 나트륨 헥사메틸디실라자니드, 칼륨 헥사메틸디실라자니드 등과 같은 금속 아미드; 메틸 리튬, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, tert-부틸 리튬 및 페닐 리튬과 같은 알킬 리튬; 및 브롬화메틸마그네슘 등과 같은 그리냐르 시약을 들 수 있다. 불활성 용매의 예로는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 물; 및 상기 불활성 용매로부터 선택된 용매의 혼합물을 들 수 있다.
단계 4
화합물 (7)은 화합물 (7)에서 아미노기를 아실화한 후, 피리미딘 고리를 형성함으로써 화합물 (8)로 전환될 수 있다. 아실화 및 피리미딘 고리의 형성은 하나의 용기 내에서 연속적으로 일어날 수 있다. 아실화는 불활성 용매에서 염기 또는 산의 존재 또는 부재 하에서 화합물 (7)을 아실화 시약과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 이어지는 피리미딘 고리의 형성은 불활성 용매에서 산의 존재 또는 부재 하에서 아실화된 화합물을 가열함으로써 수행될 수 있다. 여기서, 아실화 시약의 예로는 예를 들어, 아세틸 클로라이드 아세틸 브로마이드, 프로피오닐 클로라이드, 프로피오닐 브로마이드, 부티릴 클로라이드, 시클로프로판카르보닐 클로라이드, 벤조일 클로라이드 등과 같은 할로겐화 아실; 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물, 벤조산 무수물 등과 같은 산무수물을 들 수 있다. 염기의 예로는 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 아민; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 무기 염기; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, tert-부톡시화칼륨 등과 같은 금속 알코올레이트; 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라자니드, 나트륨 헥사메틸디실라자니드, 칼륨 헥사메틸디실라자니드 등과 같은 금속 아미드; 및 브롬화메틸마그네슘 등과 같은 그리냐르 시약을 들 수 있다. 산의 예로는 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산; 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 폴리인산, 질산 등과 같은 무기산을 들 수 있다. 불활성 용매의 예로는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 아세트산; 물; 및 상기 불활성 용매로부터 선택된 용매의 혼합물을 들 수 있다.
단계 5
화합물 (8)은 염기의 존재 또는 부재 하에서 불활성 용매에서 또는 어떠한 용매도 없이 화합물 (8)을 할로겐화 시약 또는 술폰화 시약과 반응시킴으로써 화합물 (9)로 전환될 수 있다. 여기서, 할로겐화 시약의 예로는 예를 들어, 포스포릴 클로라이드, 포스포릴 브로마이드, 오염화인, 삼염화인, 오브롬화인, 삼브롬화인, 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드 등을 들 수 있다. 술폰화 시약의 예로는 예를 들어, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술폰산 무수물, 메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 등을 들 수 있다. 염기의 예로는 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등과 같은 아민; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수소화나트륨 등과 같은 무기 염기; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, tert-부톡시화칼륨 등과 같은 금속 알코올레이트; 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 금속 아미드; 및 브롬화메틸마그네슘 등과 같은 그리냐르 시약을 들 수 있다. 불활성 용매의 예로는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 디클로로메탄; 클로로포름; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 물; 및 상기 불활성 용매로부터 선택된 용매의 혼합물을 들 수 있다.
단계 6
화합물 (9)는 단계 1과 동일한 방법으로 화합물 (9)를 화합물 (10)과 반응시킴으로써 화합물 (11)로 전환될 수 있다.
단계 7
화합물 (11)은 불활성 용매에서 통상의 환원제로 화합물 (11)을 환원시킴으로써 화합물 (12)로 전환될 수 있다. 또는, 필요할 경우, 환원 후 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에서 산으로 처리하면 화합물 (12)를 제공할 수 있다. Xa가 -CO2-(C1-5알킬)일 경우, 에스테르기는 동시에 히드록시메틸기로 전환될 수 있다. 여기서, 환원제의 예로는 예를 들어, 붕수소화리튬, 붕수소화나트륨, 붕수소화칼슘, 붕수소화트리에틸리튬, 붕수소화트리-sce-부틸리튬, 붕수소화트리-sec-부틸칼륨, 붕수소화아연, 보란, 붕수소화트리메톡시리튬, 붕수소화트리아세톡시리튬, 붕수소화테트라메틸암모늄, 수소화리튬알루미늄, 수소화나트륨알루미늄, 수소화 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄, 수소화디이소부틸알루미늄, 트리클로로실란 등을 들 수 있다. 환원은 또한 팔라듐, 이산화백금, 라니 니켈 등을 비롯한 촉매를 이용하여 수소화함으로써 수행될 수 있다. 산의 예로는 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산 등과 같은 유기산; 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 폴리인산, 질산 등과 같은 무기산을 들 수 있다. 불활성 용매의 예로는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 물; 및 상기 불활성 용매로부터 선택된 용매의 혼합물을 들 수 있다.
단계 8
화합물 (7)은 불활성 용매에서 산의 존재 또는 부재 하에서 화합물 (7)을 아세톤 등과 같은 케톤; 이소프로페닐 메틸 에테르 등과 같은 비닐 에테르와 반응시킴으로써 화합물 (13)으로 전환될 수 있으며, 이어지는 화합물 (13)으로부터 화합물 (14)로의 전환은 염기의 존재 하에서 불활성 용매에서 수행될 수 있다. 여기서, 산의 예로는 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산 등과 같은 유기산을 들 수 있다. 염기의 예로는 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 등과 같은 아민; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수소화나트륨 등과 같은 무기 염기; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, tert-부톡시화칼륨 등과 같은 금속 알코올레이트; 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라자니드, 나트륨 헥사메틸디실라자니드, 칼륨 헥사메틸디실라자니드 등과 같은 금속 아미드; n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, tert-부틸 리튬, 메틸 리튬 등과 같은 알킬 리튬; 및 브롬화메틸마그네슘 등과 같은 그리냐르 시약을 들 수 있다. 불활성 용매의 예로는 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 및 상기 불활성 용매로부터 선택된 용매의 혼합물을 들 수 있다.
단계 9
화합물 (14)는 단계 7과 동일한 방식으로 화합물 (15)로 전환될 수 있다.
단계 10
화합물 (15)는 상응하는 디아조늄 화합물을 통해 화합물 (16)으로 전환될 수 있다. 디아조늄 화합물로의 전환은 산의 존재 또는 부재 하에서 불활성 용매에서, 예를 들어 아질산나트륨, 아질산칼륨, 부틸 니트라이트, tert-부틸 니트라이트, 이소부틸니트라이트 등을 이용하여 수행될 수 있다. 산의 예로는 예를 들어, 황산, 염산, 브롬화수소산, 질산 등과 같은 무기산을 들 수 있다. 불활성 용매의 예로는 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 물; 및 및 상기 불활성 용매로부터 선택된 용매의 혼합물을 들 수 있다.
단계 11
화합물 (16)은 단계 5와 동일한 방식으로 화합물 (17)로 전환될 수 있다.
단계 12
LG가 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물일 경우, 화합물 (17)은 하나 이상의 금속염의 존재 하에서 불활성 용매에서, 디아조늄 화합물의 형성에 의해 직접적으로 화합물 (15)로부터 수득될 수 있다. 디아조늄 화합물의 형성은 단계 10과 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 금속염의 예로는 예를 들어, 요오드화칼륨, 브롬화칼륨, 요오드화나트륨, 브롬화나트륨, 염화나트륨, 염화구리(I), 염화구리(II), 브롬화구리(I), 브롬화구리(II), 요오드화구리(I) 등을 들 수 있다. 불활성 용매의 예로는 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 물; 및 및 상기 불활성 용매로부터 선택된 용매의 혼합물을 들 수 있다.
단계 13
화합물 (17)은 단계 1과 동일한 방식으로 화합물 (18)로 전환될 수 있다.
단계 14
Xa가 -CO2-(C1 - 5알킬)일 경우, 에스테르기는 단계 7과 동일한 방식으로 히드록시메틸기로 전환될 수 있다.
단계 15
화합물 (20)은 첨가제 또는 염기의 존재 또는 부재 하에서 불활성 용매에서 통상의 커플링 시약을 이용하여 화합물 (20)을 상응하는 카르복실산과 커플링함으로써, 또는 염기의 존재 또는 부재 하에서 불활성 용매에서 화합물 (20)을 상응하는 아실 할로겐화물과 커플링함으로써 화합물 (21)로 전환될 수 있다. R9가 아미노기, 히드록시기, 머캅토기, 카르복시기, 구아니딘기 또는 인산기의 보호기를 가질 경우, 상기 보호기는 상기 커플링 후 탈보호를 위한 통상의 방법 (문헌 [Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis"; Wiley-Interscience] 참조)에 의해 제거될 수 있다. 여기서, 커플링 시약의 예로는 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 디에틸 시아노포스페이트 등을 들 수 있다. 첨가제의 예로는 예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 염기의 예로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 등과 같은 아민; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수소화나트륨 등과 같은 무기 염기; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, tert-부톡시화칼륨 등과 같은 금속 알코올레이트; 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라자니드, 나트륨 헥사메틸디실라자니드, 칼륨 헥사메틸디실라자니드 등과 같은 금속 아미드; n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, tert-부틸 리튬, 메틸 리튬 등과 같은 알킬 리튬; 및 브롬화메틸마그네슘 등과 같은 그리냐르 시약을 들 수 있다. 불활성 용매의 예로는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 클로로포름; 디클로로메탄; 물; 및 상기 불활성 용매로부터 선택된 용매의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 CRF가 관련되는 것으로 생각되는 질환을 위한 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 이러한 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 통상의 제조 기술에 의해 통상의 충전제, 결합제, 분해제, pH 조절제, 용매 등을 첨가함으로써 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 주사제 등으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 성인 환자에게 1일당 0.1 내지 500 mg의 투여량으로 한 부분 또는 여러 부분으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 투여량은 질환의 종류 및 연령, 체중 및 환자의 증상에 따라 적절하게 증가 또는 감소될 수 있다.
[발명의 실시양태]
본 발명은 하기 실시예 및 시험 실시예를 참조하여 상세하게 설명되지만, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}에탄올 히드로클로라이드 (화합물 1-074)의 합성
(1) 에탄올 (15 mL) 중 7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-4-클로로-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (6.0 g), 4-(2-히드록시에틸)피페리딘 (3.2 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.2 g)의 혼합물을 5.5시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 탄산수소나트륨에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔: 와코 겔 (Wako Gel) (C200), 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올을 백색 고체 (6.41 g)로서 수득하였다.
(2) 에탄올 (51 mL) 중 2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올 (6.41 g)의 현탁액에 에틸 아세테이트 (4.2 mL) 중 4 M HCl을 빙냉 하에서 첨가하였다. 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트 (26 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하여 백색 결정체를 수득하였다. 결정체를 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물 (6.1 g)을 수득하였다.
융점 187-189℃.
표 1 및 표 2는 실시예 1에서 수득된 화합물 및 실시예 1과 유사한 방법에 의해 수득된 화합물을 열거한다.
실시예 2
광학 활성 1-[7-(2-브로모-4-트리플루오로메틸페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴 (화합물 1-134, 1-135, 1-136 및 1-137)의 합성
에탄올 (2 mL) 중 7-(2-브로모-4-트리플루오로메틸페닐)-4-클로로-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (400 mg), 피페리딘-3-카르보니트릴 (290 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (309 mg)의 혼합물을 6일 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔: 와코 겔 (C200), 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 5: 1)에 의해 정제하여 1-[7-(2-브로모-4-트리플루오로메틸페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴의 두 가지 부분입체 이성질체 (저극성 부분입체 이성질체: 62 mg 및 고극성 부분입체 이성질체: 36 mg)를 수득하였다.
저극성 부분입체 이성질체:
Rf 값 0.64 (전개 용매: 헥산 에틸 아세테이트 = 1:1, TLC 플레이트 실리카겔 60 F254 (머크 (Merck)))
고극성 부분입체 이성질체:
Rf 값 0.56 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 1:1, TLC 플레이트 실리카겔 60 F254 (머크))
저극성 부분입체 이성질체를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 광학적으로 분할하여 각각의 거울상 이성질체를 수득하였다.
화합물 1-134:
HPLC 체류 시간: 20.0 분 (키랄 팩 (CHIRAL PAK) AD (다이셀 케미칼 인더스트리스, 엘티디 (DICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD)), 2.0 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산 - IPA = 4:1, 유속: 5.0 mL/분)
화합물 1-135:
HPLC 체류 시간: 23.O분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스티리스, 엘티디), 2.0 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산 - IPA = 4:1, 유속: 5.O mL/분)
고극성 부분입체 이성질체를 또한 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 광학적으로 분할하여 각각의 거울상 이성질체를 수득하였다.
화합물 1-136:
화합물 1-137:
표 1은 실시예 2에서 수득된 화합물을 열거한다.
실시예 3
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}메탄올 히드로클로라이드 (1-054)의 합성
(1) 테트라히드로푸란 (400 mL) 중 4-브로모-2,6-디메틸아닐린 (100.0 g)의 용액에 트리에틸아민 (60.7 g) 및 2-브로모프로피오닐 브로마이드 (129.5 g)를 빙냉 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 빙냉조에서 냉각하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 2-브로모-N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)프로피온아미드 (151.2 g)를 수득하였다.
융점 187-189℃
(2) 테트라히드로푸란 (500 mL) 중 NaH (17.2 g)의 현탁액에 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 말로노니트릴 (28.4 g)의 용액을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-브로모-N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)프로피온아미드 (120 g)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 빙냉하면서, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 디이소프로필에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하고, 여과하고, 건조하여 2-아미노-1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴 (110.1 g)을 수득하였다.
융점 175-177℃
(3) 아세트산 (100 mL) 중 2-아미노-1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴 (100 g)의 현탁액에 아세트산 무수물 무수물 (38.3 g)을 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에서 농축하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-4-히드록시-2,5-디메틸5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (56.6 g)을 수득하였다.
융점 271-273℃
(4) 포스포릴 클로라이드 (25.7 mL) 중 7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-4-히드록시-2,5-디메틸-5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (10.0 g)의 현탁액에 N,N-디메틸아닐린 (2.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 디이소프로필에테르로 세척하여 7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-4-클로로-2,5-디메틸-5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (8.0 g)을 수득하였다.
융점 148-150℃
(5) 에탄올 (35 mL) 중 7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-4-클로로-2,5-디메틸-5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (7.5 g), 에틸 이소니페코테이트 (4.7 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.8 g)의 현탁액을 12시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 에탄올로 세척하여 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (7.7 g)를 수득하였다.
융점 159-161℃
(6) 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 붕수소화리튬 (2.61 g)의 용액에 테트라히드로푸란 (60 mL) 및 메탄올 (3 mL)의 혼합물 중 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (6.0 g)의 용액을 10분에 걸쳐 빙냉 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 빙조로 냉각한 후, 6 M HCl 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 6 M NaOH 수용액으로 알칼리로 만들고 (pH = 9), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔: 와코 겔 (C200), 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}메탄올 (4.6 g)을 수득하였다.
(7) 물 (7 mL) 중 {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}메탄올 (0.71 g)의 현탁액에 진한 HCl 수용액 (0.15 mL)을 빙냉 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 빙조에서 다시 냉각하고, 15분 동안 빙냉조에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제의 화합물 (0.73 g)을 수득하였다.
실시예 4
{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-4-일}메탄올 히드로클로라이드 (2-019)의 합성
(1) 테트라히드로푸란 (220 mL) 중 실시예 3과 동일한 방법으로 수득된 2-아미노-1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴 (44.1 g)의 용액에 이소프로페닐 메틸 에테르 (46.2 g) 및 p-톨루엔술폰산 (608 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (500 mL) 중에 용해시키고, 빙-NaCl 조에서 냉각하였다. 테트라히드로푸란 용액 중 리튬 디이소프로필아미드 (헥산 (127 mL), 디이소프로필아민 (40.5 g) 및 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 2.64 M n-부틸 리튬으로부터 생성)을 30분에 걸쳐 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 분리시켰다. 수성층을 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔: 와코 겔 (C200), 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 4-아미노-1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (35.8 g)을 비정질체로서 수득하였다.
MS (ES, Pos.): 316 (M + 1)+, 318 (M + 3)+, 338 (M + Na)+, 340 (M + Na + 2)+
(2) 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 붕수소화리튬 (11.6 g)의 현탁액에 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-아미노-1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (33.7 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙냉조로 냉각한 후, 6 M HCl 수용액을 천천히 첨가하였다. 용액을 4 M NaOH 수용액으로 알칼리로 만들고 (pH = 9), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔: 와코 겔 (C200), 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 정제하여 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아민 (17.9 g)을 고체로서 수득하였다.
융점 190-192℃
(3) 빙냉하면서, 1,4-디옥산 (45 mL) 및 물 (45 mL)의 혼합물 중 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아민 (17.9 g)의 현탁액에 진한 H2SO4 (17.8 mL) 및 물 (90 mL)의 혼합물을 적가한 다음, 물 (62 mL) 중 NaNO2 (6.2 g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 빙냉조에서 냉각한 후, 반응 혼합물을 차가운 포화 NaHCO3 수용액에 붓고, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 및 디이소프로필에테르 (1:5)의 혼합물로 세척하여 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-올 (14.4 g)을 수득하였다.
융점 260℃ (분해)
(4) CHCl3 (100 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-올 (14.4 g) 및 트리에틸아민 (9.7 g)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (9.7 mL)을 빙냉조에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 조성 트리플루오로메탄술폰산 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 에스테르 (20.7 g)를 수득하였다.
조성 트리플루오로메탄술폰산 1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 에스테르 (20.5 g), 에틸 이소니페코테이트 (74.4 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (12.2 g)의 혼합물을 150 내지 170℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔: 와코 겔 (C200), 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 1-{1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (16.6 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
융점 140-142℃
(5) 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 붕수소화리튬 (4.11 g)의 현탁액에 테트라히드로푸란 (80 mL) 및 메탄올 (7.7 mL)의 혼합물 중 1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (16.6 g)의 용액을 빙냉조에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙냉조로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 3M HCl 수용액에 천천히 부었다. 용액을 4 M NaOH 수용액으로 알칼리로 만들어 (pH = 8) 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸에테르로 세척하였다. 고체를 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하여 {1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-4-일}메탄올 (9.1 g)을 수득하였다.
(6) 실시예 1-(2)와 동일한 방법으로, 표제의 화합물 (8.0 g)을 {1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-4-일}메탄올 (9.1 g)로부터 수득하였다.
실시예 5
탄산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르 에틸 에스테르 (3-001)의 합성
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 실시예 1과 유사한 방식으로 합성된 {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}메탄올 (1.15 g)을 교반한 다음, NaH (파라핀 중 60％, 0.10 g)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 0℃로 냉각한 후, 소량의 테트라히드로푸란 중 에틸 클로로포르메이트 (0.28 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터 상의 실리카겔 (용리액: CH2Cl2/CH3CN = 95:5, 그 후 90:10) 상으로 정제하여 표제의 생성물 (366 mg)을 수득하였다.
표 3은 실시예 5에서 수득된 화합물 및 실시예 5와 유사한 방법에 의해 수득된 화합물을 열거한다.
실시예 6
데칸산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르 (3-009)의 합성
질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 실시예 1과 유사한 방식으로 합성된 {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}메탄올 (1.15 g)을 교반한 다음, NaH (파라핀 중 60％, 0.10 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 가열하여 혼합물 (I)을 수득하였다. 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 데칸산 (0.45 g)을 교반한 다음, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.42 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 혼합물 (II)를 수득하였다. 혼합물 (II)를 0 내지 5℃에서 혼합물 (I)에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 도달하게 하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 유리 필터 상의 실리카겔 (용리액: CH2Cl2/CH3CN = 100:0, 95:5 그 후 90:10) 상으로 정제하여 표제의 생성물 (888 mg)을 수득하였다.
표 3은 실시예 6에서 수득된 화합물 및 실시예 6과 유사한 방법에 의해 수득된 화합물을 열거한다.
실시예 7
에이코사-5,8,11,14-테트라엔산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르 (3-020)의 합성
질소 분위기 하에서, CH2Cl2 (20 ml) 중 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}메탄올 (606 mg)의 용액에 아라키돈산 (500 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (33 mg) 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (565 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔: 와코 겔 (C200), 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 7:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물 (990 mg)을 오일로서 수득하였다.
표 3은 실시예 7에서 수득된 화합물 및 실시예 7과 유사한 방법에 의해 수득된 화합물을 열거한다.
실시예 8
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르 (3-014) 및 (S)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르 (3-016)의 합성
(1) 아세토니트릴 (10 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-트립토판 (510 mg) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (330 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (5 mL) 중에 재용해시켰다. 이어서, {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}메탄올 (594 mg) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (40 ㎕)를 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 희석 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 통상의 후처리 후, 추출물의 잔류물을 실리카겔 (용리액: CH2Cl2/MeOH = 95:5) 상으로 정제하여 표제의 생성물 3-014 (578 mg)를 수득하였다.
(2) CH2Cl2 (200 mL) 중 3-014 (1.16 g)의 용액에 이소프로판올 (2.7 mL) 중 HCl의 6 M 용액을 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (BDS RP18, 8 ㎛ 입도, 200 g, ID 5 cm 컬럼, 용리액: (0.5％ NH4Ac/CH3CN: 9:1 (v/v))/CH3CN 85/15 내지 1/9 구배)에 의해 정제하였다. 수성 분획을 부분적으로 증발시킨 후, 순수한 화합물의 미세 침전물이 형성되었고, 이를 회수하여 표제의 화합물 3-016 (139 mg)을 수득하였다. 수성 여액을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 희석 암모니아로 세척하였다. 유기 추출물의 통상의 후처리 후, 약간 더 많은 생성물 3-016을 회수하였다 (304 mg).
실시예 9
인산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르 디에틸 에스테르 (3-017)의 합성
질소 분위기 하에서, CH2Cl2 (50 mL) 중 {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}메탄올 (0.50 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.55 g)의 용액에 0℃에서 디에틸 클로로포스페이트 (0.38 g)를 적가하고, 반응물을 실온으로 천천히 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 통상의 후처리 후, 잔류물을 유리 필터 상의 실리카겔 (용리액: CH2Cl2/MeOH = 98:2) 상으로 정제하여 생성물 3-017 (0.31 g)을 수득하였다.
실시예 10
인산 모노-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸} 에스테르 (3-018)의 합성
실시예 9에서와 유사한 방식으로 제조된 {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}메틸 디페녹시포스페이트 에스테르 (1.8 g)를 50 ％ NaOH (1 mL) 및 디옥산 (50 mL) 중에 용해하고, 가수분해가 완료될 때까지 60℃에서 수 시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (25 mL)로 처리하고, pH가 2가 될 때까지 HCl로 산성화시키고, 상분리를 개선시키기 위해 NaCl을 이용하여 부분 CH2Cl2로 5회 추출하였다. 통상의 후처리 후, 잔류물을 유리 필터 상의 실리카겔 (용리액: CH2Cl2/MeOH = 9:1 내지 순수한 MEOH) 상으로 정제하여 표제의 생성물 3-018 (0.38 g)을 수득하였다.
<표 1a(*1)>
*1: 화합물 번호 (Com. No.) = 화합물 번호, 실시예 번호 (Ex. No.) = 실시예 번호, 결정화를 위한 용매; EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올, IPE = 디이소프로필에테르, TEF = 테트라히드로푸란, IPA = 이소프로필 알코올, ACE = 아세톤, CH3CN = 아세토니트릴
비결정체 화합물, 부분입체 이성질체 및 광학 활성 화합물의 분석 데이타는 하기에 기재되어 있다.
1-003:
MS (ES, Pos.): 589 (M + 1)+, 591 (M + 3)+, 593 (M + 5)+, 611 (M + Na)+, 613 (M + Na + 2)+, 615 (M + Na + 4)+; HPLC 체류 시간: 4.84분 (캅셀 팩 (Capcell Pak) UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도 (Shiseido)); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-005:
MS (ES, Pos.): 457 (M + 1)+, 459 (M + 3)+, 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 9.47분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-011:
MS (ES, Pos.): 393 (M + 1)+, 415 (M + Na)+; HPLC 체류 시간: 4.16분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-012:
MS (ES, Pos.): 379 (M + 1)+, 401 (M + Na)+; HPLC 체류 시간: 3.8분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/ 0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-013:
MS (ES, Pos.): 523 (M + 1)+, 525 (M + 3)+, 527 (M + S)+, 545 (M + Na)+, 547 (M + Na + 2)+, 549 (M + Na + 4)+; HPLC 체류 시간: 3.14 및 3.27분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-014:
MS (ES, Pos.): 539 (M + 1)+, 541 (M + 3)+, 543 (M + 5)+, 561 (M + Na)+, 563 (M + Na + 2)+, 565 (M + Na + 4)+; HPLC 체류 시간: 3.57 및 3.69분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-015:
MS (ES, Pos.): 575 (M + 1)+, 577 (M + 3)+, 579 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 4.05분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-016:
MS (ES, Pos.): 457 (M + 1)+, 459 (M + 3)+, 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 4.60분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-017 (1-018의 거울상 이성질체):
HPLC 체류 시간: 10.0분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스트리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA= 20:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-018 (1-017의 거울상 이성질체):
HPLC 체류 시간: 11.4분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스티리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA= 20:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-019:
MS (ES, Pos.): 443 (M + 1)+, 466 (M + Na)+; HPLC 체류 시간: 4.27분 (캅셀 팩 UG120,4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-020 (1-021의 거울상 이성질체):
HPLC 체류 시간: 9.1분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스트리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA= 20:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-021 (1-020의 거울상 이성질체):
HPLC 체류 시간: 11.0분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스트리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA= 20:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-022:
MS (ES, Pos.): 439 (M + 1)+, 461 (M + Na)+; HPLC 체류 시간: 4.27 및 4.56분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-023:
MS (ES, Pos.): 425 (M + 1)+, 447 (M + Na)+; HPLC 체류 시간: 4.16분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-024:
MS (ES, Pos.): 497 (M + 1)+, 499 (M + 3)+, 519 (M + Na)+, 521 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 3.72분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-025:
MS (ES, Pos.): 483 (M + 1)+, 485 (M + 3)+, 505 (M + Na)+, 507 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 3.66분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-026:
MS (ES, Pos.): 421 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 5.20분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-027:
MS (ES, Pos.): 409 (M + 1)+, 431 (M + Na)+; HPLC 체류 시간: 2.70분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-028:
MS (ES, Pos.): 419 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 5.45분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-029:
MS (ES, Pos.): 415 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 5.27분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-030:
MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+, 507 (M + Na)+, 509 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 8.57분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-031:
MS (ES, Pos.): 471 (M + 1)+, 473 (M + 3)+, 493 (M + Na)+, 495 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 7.71분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/O.O5M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-036:
MS (ES2 Pos.): 407 (M + 1)+, 429 (M + Na)+; HPLC 체류 시간: 4.32분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-037:
MS (ES, Pos.): 415 (M + Na)+; HPLC 체류 시간: 3.98분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-039:
MS (ES, Pos.): 471 (M + 1)+, 473 (M + 3)+, 493 (M + Na)+, 495 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 4.91분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-040:
MS (ES, Pos.): 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 4.46분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-041:
MS (ES, Pos.): 435 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 5.56분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-043:
MS (ES, Pos.): 429 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 5.47분 (캅셀 팩 UG120., 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-044:
MS (ES, Pos.): 499 (M + 1)+, 501 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 6.66분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 156 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-045:
MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+, 507 (M + Na)+, 509 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 6.89분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-056:
MS (ES, Pos.): 415 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 4.45분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-057:
MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 7.54분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-063:
MS (ES, Pos.): 571 (M + Na)+, 573 (M + Na + 2)+, 575 (M + Na + 4)+; HPLC 체류 시간: 5.20분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-092:
MS (ES, Pos.): 449 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 6.24분 (캅셀 팩 UG120,4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-094:
MS (ES, Pos.): 443 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 6.22분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-103:
MS (ES, Pos.): 589 (M + 1)+, 591 (M + 3)+, 593 (M + 5)+, 611 (M + Na)+, 613 (M +Na + 2)+, 615 (M + Na + 4)+; HPLC 체류 시간: 5.01분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-104:
MS (ES, Pos.): 471 (M + 1)+, 473 (M + 3)+, 493 (M + Na)+, 495 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 6.69분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-105:
MS (ES, Pos.): 457 (M + 1)+, 459 (M + 3)+, 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 6.01분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-106:
MS (ES, Pos.): 499 (M + 1)+, 501 (M + 3)+, 521 (M + Na)+, 523 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 8.06분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-107:
MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+, 507 (M + Na)+, 509 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 10.24분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/O.O5M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-110:
MS (ES, Pos.): 501 (M + 1)+, 503 (M + 3)+, 523 (M + Na)+, 525 (M + Na + 2)+; UPLC 체류 시간: 4.61분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-114:
MS (ES, Pos.): 613 (M + Na)+, 615 (M + Na + 2)+, 617 (M + Na + 4)+; HPLC 체류 시간: 2.57분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-115:
HPLC 체류 시간: 10.6분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스티리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산 / IPA= 20:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-116:
MS (ES, Pos.): 451 (M + Na)+, 453 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 11.5분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스티리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA = 20:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-117:
HPLC 체류 시간: 9.3분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스티리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA= 20:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-118:
MS (ES, Pos.): 429 (M + 1)+, 431 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 12.1분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스티리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA = 20: 1, 유속: 1.0 mL/분)
1-125:
MS (ES, Pos.): 388 (M + 1)+, 410 (M + Na)+; HPLC 체류 시간: 4.20분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-126:
MS (ES, Pos.): 396 (M + Na)+; HPLC 체류 시간: 4.40분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-127 (1-128의 부분입체 이성질체):
1-128 (1-127의 부분입체 이성질체):
1-129:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)+, 572 (M + 3)+, 574 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 4.46분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-130:
MS (ES, Pos.): 452 (M + 1)+, 454 (M + 3)+, 474 (M + Na)+, 476 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 5.36분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-131:
MS (ES, Pos.): 460 (M + Na)+, 462 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 4.87분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-132:
MS (ES, Pos.): 456 (M + Na)+; HPLC 체류 시간: 5.12분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-133:
MS (ES, Pos.): 442 (M + Na)+; HPLC 체류 시간: 4.64분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-138:
MS (ES, Pos.): 500 (M + Na)+, 502 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 4.05분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-140:
MS (ES, Pos.): 410 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 5.85분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-141:
MS (ES, Pos.): 480 (M + 1)+, 482 (M + 3)+, 502 (M + Na)+, 504 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 7.51분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-142:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)+, 468 (M + 3)+, 488 (M + Na)+, 490 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 9.01분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-143:
MS (ES, Pos.): 584 (M + 1)+, 586 (M + 3)+, 588 (M + 5)+, 606 (M + Na)+, 608 (M + Na + 2)+, 610 (M + Na + 4)+; HPLC 체류 시간: 4.48분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-144:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)+, 468 (M + 3)+, 488 (M + Na)+, 490 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 5.92분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-146:
MS (ES, Pos.): 516 (M + Na)+, 518 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 8.63분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-147:
MS (ES, Pos.): 480 (M + 1)+, 482 (M + 3)+, 502 (M + Na)+, 504 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 3.44분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-149:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)+, 468 (M + 3)+, 488 (M + Na)+, 490 (M + Na + 2)+
1-168:
MS (ES, Pos.): 444 (M + 1)+; 466 (M + Na)+; HPLC 체류 시간: 4.11분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 15Omm, 시세이도); 유속: 1.O ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-171:
MS (ES, Pos.): 596 (M + 1)+, 598 (M + 3)+, 600 (M + S)+, 618 (M + Na)+, 620 (M + Na + 2)+, 622 (M + Na + 4)+; HPLC 체류 시간: 5.87분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-174:
MS (ES, Pos.): 506 (M + 1)+, 508 (M + 3)+, 528 (M + Na)+, 530 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 5.83분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-179:
MS (ES, Pos.): 474 (M + Na)+, 476 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 5.74분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-194:
MS (ES, Pos.): 421 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 5.08분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-209:
MS (ES, Pos.): 496 (M + 1)+
1-210:
MS (ES, Pos.): 482 (M + 1)+
1-222:
MS (ES, Pos.): 421 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 7.13분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-238:
MS (ES, Pos.): 575 (M + 1)+, 577 (M + 3)+, 579 (M + 5)+
HPLC 체류 시간: 8.6분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스티리스, 엘티디), 0.46 cm J.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA = 20:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-239:
MS (ES, Pos.): 575 (M + 1)+, 577 (M + 3)+, 579 (M + 5)+
HPLC 체류 시간: 9.6분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스티리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA= 20:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-240:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)+, 572 (M + 3)+, 574 (M + 5)+
HPLC 체류 시간: 13.0분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스트리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA= 100:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-241:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)+, 572 (M + 3)+, 574 (M + 5)+
HPLC 체류 시간: 11.9분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스티리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA = 100:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-267:
MS (ES, Pos.): 438 (M + 1)+, 440 (M + 3)+, 460 (M + Na)+, 462 (M + Na + 2)+; HPLC 체류 시간: 4.43분 (캅셀 팩 UG120, 4.6 mm x 150 mm, 시세이도); 유속: 1.0 ml/분; 이동상: 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄 수용액 (80:20), 용매의 pH는 수성 암모니아 또는 아세트산으로 7.4로 조정하였다.
1-276 (1-278의 거울상 이성질체):
[α]D 29 = +7.41 (c 1.00, CH30H)
1-277 (1-279의 거울상 이성질체):
HPLC 체류 시간: 6.0분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스티리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA= 8:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-278 (1-276의 거울상 이성질체):
[α]D 29 = -5.90 (c 1.01, CH30H)
1-279 (1-277의 거울상 이성질체):
HPLC 체류 시간: 5.5분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스트리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA= 8:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-280:
[α]D 29 = -9.30 (c 0.41, CH3OH)
1-281:
[α]D 28 = -11.2 (c 0.41, CH30H)
1-282:
[α]D 28 = -18.0 (c 0.41, CH30H)
1-283:
[α]D 22 = -6.6 (c 0.40, CH30H)
1-284:
[α]D 28 = -5.5 (c 0.40, CH30H)
1-302 (1-304의 거울상 이성질체):
HPLC 체류 시간: 8.4분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스트리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA= 8:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-303 (1-305의 거울상 이성질체):
HPLC 체류 시간: 9.2분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스트리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA= 8:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-304 (1-302의 거울상 이성질체):
HPLC 체류 시간: 8.9분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스티리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA= 8:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-305 (1-303의 거울상 이성질체):
HPLC 체류 시간: 10.6분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스티리스, 엘티디), 0.46 cm I.D. x 25 cm, 이동상: 헥산/IPA= 8:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-306 (1-308의 거울상 이성질체):
[α]D 28 = +5.38 (c 0.81, CH30H)
1-307 (1-309의 거울상 이성질체):
HPLC 체류 시간: 16.6분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스트리스, 엘티디), (0.46 cm I.D. x 25 cm) x 2, 이동상: 헥산/IPA= 8:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-308 (1-306의 거울상 이성질체):
[α]D 29 = -7.69 (c 0.80, CH30H)
1-309 (1-307의 거울상 이성질체):
HPLC 체류 시간: 17.4분 (키랄 팩 AD (다이셀 케미칼 인더스트리스, 엘티디), (0.46 cm I.D. x 25 cm) x 2, 이동상: 헥산/IPA= 8:1, 유속: 1.0 mL/분)
1-316:
MS (ES, Pos.): 451 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 6.26분 (크테라 (Xterra) MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스 (Waters)) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
1-325:
MS (ES, Pos.): 449 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 5.78분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
1-338:
MS (ES, Pos.): 360 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 6.19분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
1-339:
MS (ES, Pos.): 424 (M + 1)+, 426 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 5.93분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
*2: HCl 염
*3: 부분입체 이성질체의 혼합물
*4: 광학 활성 화합물
*5: 정제하고 (실리카겔 컬럼 크로마토그래피) 건조한 화합물로부터 방치시 결정화됨.
<표 2a(*1)>
*1: 화합물 번호 = 화합물 번호, 실시예 번호 = 실시예 번호, 결정화를 위한 용매; ACE = 아세톤, EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 디에틸에테르, IPA = 이소프로필 알코올, IPE = 디이소프로필 에테르, MeOH 메탄올, CH3CN = 아세토니트릴
비결정체 화합물의 분석 데이타는 하기에 기재되어 있다.
2-001:
MS (ES, Pos.): 418 (M + 1)+, 420 (M + 3)+, 422 (M + 5)+
2-002:
MS (ES, Pos.): 432 (M + 1)+, 434 (M + 3)+, 436 (M + 5)+
2-012:
MS (ES, Pos.): 427 (M + 1)+
2-034:
MS (ES, Pos.): 534 (M + 1)+, 536 (M + 3)+, 538 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.55분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-041:
MS (ES, Pos.): 540 (M + 1)+, 542 (M + 3)+, 544 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.60분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-045:
MS (ES, Pos.): 456 (M + 1)+, 458 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 6.72분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-046:
MS (ES, Pos.): 424 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 6.61분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-048:
MS (ES, Pos.).: 482 (M + 1)+, 484 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 5.67분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-049:
MS (ES, Pos.): 584 (M + 1)+, 586 (M + 3)+, 588 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.73분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-050:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)+, 572 (M + 3)+, 574 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.90분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-052:
MS (ES, Pos.): 562 (M + 1)+, 564 (M + 3)+, 562 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.81분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-053:
MS (ES, Pos.): 548 (M + 1)+, 550 (M + 3)+, 552 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.72분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-054:
MS (ES, Pos.): 598 (M + 1)+, 600 (M + 3)+, 602 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.47분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-056:
MS (ES, Pos.): 510 (M + 1)+, 512 (M + 3)+, 514 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.42분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-057:
MS (ES, Pos.): 496 (M + 1)+, 498 (M + 3)+, 500 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.55분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-058:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)+, 468 (M + 3)+, 470 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.82분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-059:
MS (ES, Pos.): 452 (M + 1)+, 4S4 (M + 3)+, 4S6 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.23분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-060:
MS (ES, Pos.): 554 (M + 1)+, 556 (M + 3)+, 558 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.43분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-062:
MS (ES, Pos.): 422 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 6.29분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-063:
MS (ES, Pos.): 408 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 5.94분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-064:
MS (ES, Pos.): 470 (M + 1)+, 472 (M + 3)+, HPLC 체류 시간: 6.92분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-065:
MS (ES, Pos.): 438 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 6.40분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-066:
MS (ES, Pos.): 506 (M + 1)+, 508 (M + 3)+, 510 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.31분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-068:
MS (ES, Pos.): 598 (M + 1)+, 600 (M + 3)+, 602 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 7.11분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-069:
MS (ES, Pos.): 584 (M + 1)+, 586 (M + 3)+, 588 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 7.11분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-072:
MS (ES, Pos.): 562 (M + 1)+, 564 (M + 3)+, 566 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.63분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-073:
MS (ES, Pos.): 612 (M + 1)+, 614 (M + 3)+, 616 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.61분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-077:
MS (ES, Pos.): 480 (M + 1)+, 482 (M + 3)+, 484 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.54분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-078:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)+, 4.68 (M + 3)+, 470 (M + S)+; HPLC 체류 시간: 5.95분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-079:
MS (ES, Pos.): 568 (M + 1)+, 570 (M + 3)+, 572 (M + 5)+; BPLC 체류 시간: 6.97분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-081:
MS (ES, Pos.): 436 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 6.49분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-083:
MS (ES, Pos.): 484 (M + 1)+, 486 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 7.09분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-084:
MS (ES, Pos.): 452 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 6.55분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-087:
MS (ES, Pos.): 612 (M + 1)+, 614 (M + 3)+, 616 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 7.4분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-088:
MS (ES, Pos.): 598 (M + 1)+, 600 (M + 3)+, 602 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 7.21분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-094:
MS (ES, Pos.): 529 (M + 1)+, 531 (M + 3)+, 533 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.40분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-097:
MS (ES, Pos.): 491 (M + 1)+, 493 (M + 3)+, 495 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.78분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-099:
MS (ES, Pos.): 447 (M + 1)+, 449 (M + 3)+, 451 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.73분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-100:
MS (ES, Pos.): 433 (M + 1)+, 435 (M + 3)+, 437 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 5.70분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-101:
MS (ES, Pos.): 535 (M + 1)+, 537 (M + 3)+, 539 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.72분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-102:
MS (ES, Pos.): 521 (M + 1)+, 523 (M + 3)+, 525 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.27분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-103:
MS (ES, Pos.): 403 (M + 1); HPLC 체류 시간: 6.24분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-104:
MS (ES, Pos.): 389 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 5.89분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-105:
MS (ES, Pos.): 451 (M + 1)+, 453(M + 3)+, HPLC 체류 시간: 6.87분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-106:
MS (ES, Pos.): 419 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 6.33분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-107:
MS (ES, Pos.): 487 (M + 1)+, 489 (M + 3)+, 491 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.20분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-108:
MS (ES, Pos.): 477 (M + 1)+, 479 (M + 3)+, 481 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.21분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-109:
MS (ES, Pos.): 579 (M + 1)+, 581 (M + 3)+, 583 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 7.00분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-110:
MS (ES, Pos.): 565 (M + 1)+, 567 (M + 3)+, 569 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 7.00분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-111:
MS (ES, Pos.): 421 (M + 1)+, 423 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 6.84분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-112:
MS (ES, Pos.): 557 (M + 1)+, 559 (M + 3)+, 561 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.54분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-113:
MS (ES, Pos.): 543 (M + 1)+, 545 (M + 3)+, 547 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.69분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-114:
MS (ES, Pos.): 593 (M + 1)+, 595 (M + 3)+, 597 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.84분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-116:
MS (ES, Pos.): 505 (M + 1)+, 507 (M + 3)+, 509 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.37분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-117:
MS (ES, Pos.): 491 (M + 1)+, 493 (M + 3)+, 495 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.52분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-118:
MS (ES, Pos.): 461 (M + 1)+, 463 (M + 3)+, 465 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.34분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-119:
MS (ES, Pos.): 447 (M + 1)+, 449 (M + 3)+, 451 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 5.79분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-120:
MS (ES, Pos.): 549 (M + 1)+, 551 (M + 3)+, 553 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.77분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-121:
MS (ES, Pos.): 535 (M + 1)+, 537 (M + 3)+, 539 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 5.83분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-122:
MS (ES, Pos.): 417 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 6.49분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-123:
MS (ES, Pos.): 403 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 5.96분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-124:
MS (ES, Pos.): 465 (M + 1)+, 467 (M + 3)+, HPLC 체류 시간: 6.87분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-125:
MS (ES, Pos.): 433 (M + 1)+; HPLC 체류 시간: 6.38분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-126:
MS (ES, Pos.): 501 (M + 1)+, 503 (M + 3)+, 505 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.26분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
2-128:
MS (ES, Pos.): 579 (M + 1)+, 581 (M + 3)+, 583 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.10분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
*2: HCl 염
<표 3a(*1)>
*1: 화합물 번호 = 화합물 번호, 실시예 번호 = 실시예 번호, 결정화를 위한 용매; IPE = 디이소프로필 에테르
비결정체 화합물의 분석 데이타는 하기에 기재되어 있다.
3-002:
MS (ES, Pos.): 514 (M + 1)+, 516 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 6.77분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
3-005:
MS (ES, Pos.): 547 (M + 1)+, 549 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 7.06분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
3-007:
MS (ES, Pos.): 514 (M + 1)+, 516 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 7.01분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
3-008:
MS (ES, Pos.): 577 (M + 1)+, 579 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 10.89분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.2 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
3-009:
MS (ES, Pos.): 597 (M + 1)+, 599 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 13.94분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.2 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
3-010:
MS 스펙트럼 없음 (LC-MS에서 분해); 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.83 (3 H, t, J = 6.4 Hz), 1.24 (12 H, br.s), 1.52 (4 H, m), 1.79 (9 H, m), 1.93 (3 H, S), 2.29 (3 H, s), 2.32 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 2.39 (3 H, s), 2.68 (2 H, t, J = 11.3 Hz), 3.46 (2 H, d, J = 11.7 Hz,), 4.00 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 6.45 (1 H, s), 7.47 (2 H, s)
3-011:
MS (ES, Pos.): 596 (M + 1)+, 598 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 6.45분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
3-013:
MS (ES, Pos.): 617 (M + 1)+, 619 (M + 3)+, 621 (M + 5)+; HPLC 체류 시간: 6.65분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
3-015:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)+, 572 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 7.05분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
3-016:
MS (ES, Pos.): 629 (M + 1)+, 631 (M + 3)+; HPLC 체류 시간: 6.86분 (크테라 MS C18 (메사추세스주 밀포드 소재, 와터스) 3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm); 유속 1.6 ml/분. 세 가지 이동상 (이동상 A 95％ 25mM 아세트산암모늄 + 5％ 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100％ A 내지 50％ B 및 50％ C 구배 조건을 6.5분에서, 100％ B를 1분에서, 100％ B를 1분 동안 작동시키고, 100％ A로 1.5분 동안 재평형화시켰다.)
3-019:
3-020:
3-021:
3-022:
*2: 광학 활성 화합물
*3: 1 Na 염
시험 실시예 [CRF 수용체 결합 시험]
원숭이 편도핵 막을 수용체 제제로서 사용하였다. 125I-CRF를 125I 표지된 리간드로서 사용하였다.
125I 표지된 리간드를 이용한 결합 반응을 문헌 [The Journal of Neuroscience, 7, 88 (1987)]에 기재된 하기 방법에 의해 수행하였다.
수용체 막의 제조:
원숭이 편도핵을 10 mM MgCl2, 2 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.0)에서 균질화하고, 48,000 x g에서 20분 동안 원심분리하고, 침전물을 트리스-HCl 완충액으로 1회 세척하였다. 세척한 침전물을 10 mM MgCl2, 2 mM EDTA, 0.1％ 소혈청 알부민 및 100 칼리크레인 단위/ml 아프로티닌을 함유하는 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.0)에 현탁시켜 막 제제를 수득하였다.
CRF 수용체 결합 시험:
막 제제 (0.3 mg 단백질/ml), 125I-CRF (0.2 nM) 및 시험 약물을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0.3％ 폴리에틸렌 이민으로 처리된 유리 필터 (GF/C)를 통해 흡인 여과하고, 유리 필터를 0.01％ 트리톤 (Triton) X-100을 함유하는 인산염 완충 염수로 3회 세척하였다. 세척한 후, 여과지의 방사능을 감마 카운터에서 측정하였다.
반응이 1 μM CRF의 존재 하에서 수행되었을 경우 결합된 125I-CRF의 양을 125I-CRF의 비특이적 결합의 정도로서 취하고, 125I-CRF 결합의 총 정도와 비특이적 125I-CRF 결합의 정도 사이의 차이를 특이적 125I-CRF 결합의 정도로서 취하였다. 상기 기재된 조건 하에서 125I-CRF의 한정된 농도 (0.2 nM)를 다양한 농도의 각각의 시험 약물과 반응시킴으로써 억제 곡선을 얻었다. 125I-CRF의 결합이 50％로 억제되는 시험 약물의 농도 (IC50)를 억제 곡선으로부터 결정하였다.
그 결과, 화합물 1-003, 1-004, 1-005, 1-007, 1-008, 1-009, 1-010, 1-013, 1-014, 1-016, 1-018, 1-019, 1-021, 1-032, 1-038, 1-039, 1-040, 1-046, 1-050, 1-051, 1-052, 1-053, 1-054, 1-056, 1-057, 1-058, 1-059, 1-060, 1-061, 1-062, 1-063, 1-064, 1-067, 1-068, 1-072, 1-073, 1-074, 1-077, 1-078, 1-087, 1-088, 1-089, 1-090, 1-091, 1-097, 1-098, 1-099, 1-103, 1-104, 1-105, 1-112, 1-117, 1-118, 1-120, 1-121, 1-122, 1-123, 1-125, 1-126, 1-127, 1-128, 1-129, 1-130, 1-131, 1-132, 1-133, 1-135, 1-141, 1-142, 1-143, 1-144, 1-145, 1-148, 1-149, 1-150, 1-151, 1-152, 1-153, 1-154, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, 1-159, 1-160, 1-161, 1-162, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167, 1-172, 1-173, 1-176, 1-177, 1-178, 1-179, 1-181, 1-183, 1-184, 1-188, 1-195, 1-208, 1-213, 1-235, 1-236, 1-237, 1-243, 1-245, 1-251, 1-257, 1-262, 1-264, 1-278, 1-280, 1-283, 1-284, 1-285, 1-286, 1-287, 1-288, 1-302, 1-304, 1-306, 1-308, 1-319, 1-320, 1-332, 1-333, 1-336, 1-337, 2-002, 2-003, 2-004, 2-005, 2-006, 2-007, 2-008, 2-009, 2-010, 2-011, 2-012, 2-013, 2-014, 2-015, 2-016, 2-017, 2-018, 2-019, 2-020, 2-021, 2-022, 2-023, 2-024, 2-025, 2-026, 2-027, 2-028, 2-029, 2-030, 2-031, 2-032, 2-033, 2-034, 2-035, 2-036, 2-037, 2-038, 2-039, 2-040, 2-041, 2-042, 2-043, 2-044, 2-045, 2-046, 2-047, 2-048, 2-049, 2-050, 2-052, 2-053, 2-054, 2-055, 2-056, 2057, 2-058, 2-059, 2-060, 2-061, 2-062, 2-063, 2-064, 2-065, 2-066, 2-068, 2-069, 2-070, 2-071, 2-072, 2-073, 2-074, 2-075, 2-076, 2-077, 2-078, 2-079, 2-080, 2-081, 2-082, 2-084, 2-087, 2-088, 2-089, 2-090, 2-091, 2-092, 2-093, 2-094, 2-095, 2-096, 2-097, 2-098, 2-099, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-106, 2-107, 2-108, 2-109, 2-110, 2-111, 2-112, 2-113, 2-114, 2-115, 2-116, 2-117, 2-118, 2-119, 2-120, 2-121, 2-122, 2-123, 2-124, 2-125, 2-126, 2-127, 2-128, 3-001, 3-004, 3-006, 3-007, 3-008, 3-009, 3-015 및 3-018이 50 nM 이하의 IC50 값을 갖는 전형적인 화합물로서 예시될 수 있다.
본 발명에 따라, CRF 수용체에 대한 높은 친화성을 갖는 화합물이 제공되었다. 상기 화합물은 우울증, 불안증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 위 질환, 약물 의존, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 뇌외창상, 염증, 면역 관련 질환, 탈모증, 과민성 대장 증후군, 수면 장애, 간질, 피부염, 정신분열증 등과 같은, CRF가 관련되는 것으로 생각되는 질환에 대해 효과적이다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 또는 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
    <화학식 I>
    상기 식에서, 고리형 아미노기는 하기 화학식 II로 나타내어지고,
    <화학식 II>
    상기 고리형 아미노기는 4 내지 7원 포화 고리형 아민, 또는 고리형 아민의 임의의 상이한 2개의 탄소 원자 사이에 에틸렌 또는 메틸렌-O-메틸렌으로 가교된 6원 포화 고리형 아민이고, 이 고리형 아민은 독립적으로 고리형 아민의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상에서 -(CR1R2)m-(CHR3)n-X로 나타내어지는 기, R4 및 R5로 치환되고;
    X는 시아노, 히드록시 또는 -OR9이고;
    Y는 N 또는 CR10이고;
    R1은 수소, 히드록시, C1-5알킬, C1-3알콕시-C1-3알킬 또는 히드록시-C1-5알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-5알킬이고;
    R3은 수소 또는 시아노이고;
    m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    n은 0 또는 1이되;
    단, X가 히드록시 또는 OR9이고, n이 0일 경우, m은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    R4는 수소, 히드록시, 히드록시-C1-3알킬, 시아노 또는 C1-5알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-3알킬이고;
    R6은 메틸이고;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이거나; R7 및 R8은 함께 취해져서 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고;
    R9는 C1-24아실, C1-10알콕시카르보닐, 아릴-C1-3알킬옥시카르보닐, P(=O)(OH)2, -CO-(CH2)p-NR17R18, 아릴카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐이고, 각각의 상기 아실, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-3알콕시로 치환되고, C1-24아실은 임의로 1 내지 6개의 이중 결합을 포함하고;
    R17 및 R18은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이며,
    p는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    R10은 수소 또는 할로겐이고;
    Ar은 비치환되거나 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이되; 단, (1) X가 히드록시이고, Y가 N이고, 고리형 아미노기가 5원 고리일 경우는, Ar은 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; (2) X가 히드록시이고, Y가 N이고, n이 0이고, R1, R2, R4 및 R5가 수소인 경우에는, 고리형 아미노기는 4원, 5원 또는 7원 고리이며;
    여기서, "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 탄소 원자 6 내지 12개의 모노시클릭 또는 비시클릭기를 의미하며,
    "아릴카르보닐"은 치환기로서 상기 아릴을 갖는 치환된 카르보닐기를 의미하며,
    "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 그 고리에 갖는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자 5 내지 12개의 모노시클릭 또는 비시클릭기를 의미하며,
    "헤테로아릴카르보닐"은 치환기로서 상기 헤테로아릴을 갖는 치환된 카르보닐기를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III으로 나타내어지는 화합물인, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 또는 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
    <화학식 III>
    상기 식에서, 고리형 아미노기는 하기 화학식 IV로 나타내어지고,
    <화학식 IV>
    상기 고리형 아미노기는 4 내지 7원 포화 고리형 아민, 또는 고리형 아민의 임의의 상이한 2개의 탄소 원자 사이에 에틸렌으로 가교된 6원 포화 고리형 아민이고, 이 고리형 아민은 독립적으로 고리형 아민의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상에서 -(CR1R2)m-(CHR3)n-CN으로 나타내어지는 기, R4 및 R5로 치환되고;
    Y은 N 또는 CR1O이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소 또는 시아노이고;
    m은 0, 1, 2 및 3로부터 선택된 정수이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R4는 수소, 히드록시-C1-3알킬 또는 C1-3알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-3알킬이고;
    R6은 메틸이고;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이거나; R7 및 R8은 함께 취해져서 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고;
    R10은 수소이고;
    Ar은 비치환되거나 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
  3. 제2항에 있어서, Y가 N이고; 고리형 아미노기, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 Ar이 제2항에서 정의된 바와 같은, 화학식 III으로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  4. 제2항에 있어서, Y가 N이고; n이 0이고; R4 및 R5가 수소이고; 고리형 아미노기, m, R1, R2, R6, R7, R8 및 Ar이 제2항에서 정의된 바와 같은, 화학식 III으로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  5. 제2항에 있어서, Y가 N이고; 고리형 아미노기가 4 내지 7원 포화 고리형 아민이고; n이 0이고; R4 및 R5가 수소이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고; Ar이 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, m, R1, R2 및 R6이 제2항에서 정의된 바와 같은, 화학식 III으로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  6. 제2항에 있어서, Y가 N이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 0 또는 1이고; n이 0이고; R4 및 R5가 수소이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar이 클로로, 브로모, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 R6는 제2항에서 정의된 바와 같은, 화학식 III으로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  7. 제2항에 있어서, Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 및 Ar이 제2항에서 정의된 바와 같은, 화학식 III으로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  8. 제2항에 있어서, Y가 CR1O이고; n이 0이고; R4 및 R5가 수소이고; R10이 수소이고; 고리형 아미노기, m, R1, R2, R6, R7, R8 및 Ar이 제2항에서 정의된 바와 같은, 화학식 III으로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  9. 제2항에 있어서, Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 0 또는 1이고; n이 0이고; R4 및 R5가 수소이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이고; R10이 수소이고; Ar이 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 R6는 제2항에서 정의된 바와 같은, 화학식 III으로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  10. 제2항에 있어서, Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 0 또는 1이고; n이 0이고; R4 및 R5가 수소이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10이 수소이고; Ar이 클로로, 브로모, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 R6는 제2항에서 정의된 바와 같은, 화학식 III으로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V로 나타내어지는 화합물인, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 또는 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
    <화학식 V>
    상기 식에서, 고리형 아미노기는 하기 화학식 VI으로 나타내어지고,
    <화학식 VI>
    상기 고리형 아미노기는 4 내지 7원 포화 고리형 아민, 또는 고리형 아민의 임의의 상이한 2개의 탄소 원자 사이에 에틸렌 또는 메틸렌-O-메틸렌으로 가교된 6원 포화 고리형 아민이고, 이 고리형 아민은 독립적으로 고리형 아민의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상에서 -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH로 나타내어지는 기, R4 및 R5로 치환되고;
    Y는 N 또는 CR10이고;
    R1은 수소, 히드록시, C1-5알킬, C1-3알콕시-C1-3알킬 또는 히드록시-C1-5알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-5알킬이고;
    R3은 수소 또는 시아노이고;
    m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    n은 0 또는 1이되;
    단, n이 0일 경우, m은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    R4는 수소, 히드록시, 히드록시-C1-3알킬, 시아노 또는 C1-5알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-3알킬이고;
    R6은 메틸이고;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이거나; R7 및 R8은 함께 취해져서 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고;
    R10은 수소 또는 할로겐이고;
    Ar은 비치환되거나 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이되; 단, (1) Y가 N이고, 고리형 아미노기가 5원 고리일 경우에는, Ar은 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; (2) Y가 N이고, n이 0이고, R1, R2, R4 및 R5가 수소인 경우에는, 고리형 아미노기가 4원, 5원 또는 7원 고리이다.
  12. 제11항에 있어서, Y가 N이고; 고리형 아미노기, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 Ar이 제11항에서 정의된 바와 같은, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  13. 제11항에 있어서, Y가 N이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; 고리형 아미노기, R6, R7, R8 및 Ar이 제11항에서 정의된 바와 같은, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  14. 제11항에 있어서, Y가 N이고; 고리형 아미노기가 4원, 5원 또는 7원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고; Ar이 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이되; 단, 고리형 아미노기가 5원 고리일 경우, Ar은 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  15. 삭제
  16. 제11항에 있어서, Y가 N이고; m이 1이고; n이 0이고; R1이 C1-5알킬 또는 히드록시-C1-5알킬이고; R2, R4 및 R5가 수소이고; 고리형 아미노기, R6, R7, R8 및 Ar이 제11항에서 정의된 바와 같은, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  17. 제11항에 있어서, Y가 N이고; m이 1이고; n이 0이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; R1이 C1-5알킬 또는 히드록시-C1-5알킬이고; R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고; Ar이 할로겐, C1-3알킬, C1-3알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  18. 제11항에 있어서, Y가 N이고; m이 1이고; n이 0이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; R1이 C1-5알킬 또는 히드록시-C1-3알킬이고; R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar이 클로로, 브로모, C1-3알킬, C1-3알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  19. 제11항에 있어서, Y가 N이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2 및 R5가 수소이고; R4가 시아노이고; 고리형 아미노기, R6, R7, R8 및 Ar이 제11항에서 정의된 바와 같고, -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH로 나타내어지는 기 및 R4가 고리형 아민의 동일한 탄소 원자 상에 치환된 것인, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  20. 제11항에 있어서, Y가 N이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 1이고; n이 0이고; R1, R2 및 R5가 수소이고; R4가 시아노이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이고; Ar이 할로겐 및 C1-3알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH로 나타내어지는 기 및 R4가 고리형 아민의 동일한 탄소 원자 상에 치환된 것인, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  21. 제11항에 있어서, Y가 N이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 1이고; n이 0이고; R1, R2 및 R5가 수소이고; R4가 시아노이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar이 브로모 및 C1-3알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH로 나타내어지는 기 및 R4가 고리형 아민의 동일한 탄소 원자 상에 치환된 것인, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  22. 제11항에 있어서, Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 및 Ar이 제11항에서 정의된 바와 같은, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  23. 제11항에 있어서, Y가 CR1O이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; 고리형 아미노기, R6, R7, R8, R10 및 Ar이 제11항에서 정의된 바와 같은, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  24. 제11항에 있어서, Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이고; R10이 수소 또는 할로겐이고; Ar이 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  25. 제11항에 있어서, Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; m이 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; n이 0이고; R1, R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10이 수소이고; Ar이 클로로, 브로모, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  26. 제11항에 있어서, Y가 CR1O이고; m이 1이고; n이 0이고; R1이 C1-5알킬 또는 히드록시-C1-5알킬이고; R2, R4 및 R5가 수소이고; R10이 수소이고; 고리형 아미노기, R6, R7, R8 및 Ar이 제11항에서 정의된 바와 같은, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  27. 제11항에 있어서, Y가 CR1O이고; m이 1이고; n이 0이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; R1이 C1-5알킬 또는 히드록시-C1-3알킬이고; R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이고; R10이 수소이고; Ar이 할로겐 및 C1-3알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  28. 제11항에 있어서, Y가 CR1O이고; m이 1이고; n이 0이고; 고리형 아미노기가 6원 포화 고리형 아민이고; R1이 C1-5알킬 또는 히드록시-C1-5알킬이고; R2, R4 및 R5가 수소이고; R6이 메틸이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10이 수소이고; Ar이 브로모 및 C1-3알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 V로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VII로 나타내어지는 화합물인, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 또는 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
    <화학식 VII>
    상기 식에서, 고리형 아미노기는 하기 화학식 VIII로 나타내어지고,
    <화학식 VIII>
    상기 고리형 아미노기는 6원 포화 고리형 아민이고, 이 고리형 아민은 독립적으로 고리형 아민의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상에서 -(CR1R2)m-(CHR3)n-OR9로 나타내어지는 기, R4 및 R5로 치환되고;
    Y은 N 또는 CR1O이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 수소이고;
    m은 1이고;
    n은 0이되;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 메틸이고;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고;
    R9는 C1-24아실, C1-10알콕시카르보닐, 아릴-C1-3알킬옥시카르보닐, P(=O)(OH)2, -CO-(CH2)p-NR17R18, 아릴카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐이고, 각각의 상기 아실, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-3알콕시로 치환되고, C1-24아실은 임의로 1 내지 6개의 이중 결합을 포함하고;
    R10은 수소이고;
    Ar은 비치환되거나 할로겐, C1-3알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R17 및 R18은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이며;
    p는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    여기서, "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 탄소 원자 6 내지 12개의 모노시클릭 또는 비시클릭기를 의미하며,
    "아릴카르보닐"은 치환기로서 상기 아릴을 갖는 치환된 카르보닐기를 의미하며,
    "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 그 고리에 갖는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자 5 내지 12개의 모노시클릭 또는 비시클릭기를 의미하며,
    "헤테로아릴카르보닐"은 치환기로서 상기 헤테로아릴을 갖는 치환된 카르보닐기를 의미한다.
  33. 제32항에 있어서, Y가 N이고; 고리형 아미노기, m, n, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 Ar이 제32항에서 정의된 바와 같은, 화학식 VII로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 제32항에 있어서, Y가 N이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar이 브로모, C1-3알킬, 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; 고리형 아미노기, m, n, R1, R2, R4, R5, R6 및 R9가 제32항에서 정의된 바와 같은, 화학식 VII로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  37. 제32항에 있어서, Y가 CR1O이고; 고리형 아미노기, m, n, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 Ar이 제32항에서 정의된 바와 같은, 화학식 VII로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 제32항에 있어서, Y가 CR1O이고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar이 브로모 및 C1-3알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; 고리형 아미노기, m, n, R1, R2, R4, R5, R6, R9 및 R10이 제32항에서 정의된 바와 같은, 화학식 VII로 나타내어지는, 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  41. 제1항에 있어서,
    {1-[2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸-페닐)-9H-1,3,9-트리아자-플루오렌-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[7-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸-피페리딘-3-일}-메탄올,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸-피페리딘-3-일}-메탄올,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸-피페리딘-3-일}-메탄올,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄-1,2-디올,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
    2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-일}-에탄올,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아제판-4-일}-메탄올,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아제판-4-일}-메탄올,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-2-일}-아세토니트릴,
    1-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    1-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    1-[7-(2,4-디브로모-6-메틸술파닐-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    1-[7-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    1-[7-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    1-[7-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    1-[7-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    1-[7-(4-브로모-2,6-디에틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    1-[7-(4-브로모-2,6-디에틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    {1-[7-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-아세토니트릴,
    3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-프로피오니트릴,
    3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-3-일}-프로피오니트릴,
    1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
    1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
    {1-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디에틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디에틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    8-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르보니트릴,
    8-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르보니트릴,
    1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-카르보니트릴,
    1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-카르보니트릴,
    1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아제판-4-카르보니트릴,
    1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아제판-4-카르보니트릴,
    1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-히드록시메틸-피페리딘-3-카르보니트릴,
    1-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1,3-디올,
    {1-[7-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-일}-아세토니트릴,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-일}-아세토니트릴,
    1-[7-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
    {1-[7-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-아제티딘-3-카르보니트릴,
    1-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    1-{1-[7-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    1-{1-[7-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    1-{1-[7-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-메틸-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {8-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-메탄올,
    {8-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-메탄올,
    {8-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세토니트릴,
    {8-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세토니트릴,
    2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-말로노니트릴,
    2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-말로노니트릴,
    2-{1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-일}-에탄올,
    {1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    2-{1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    3-{1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    {1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-일}-아세토니트릴,
    1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
    1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
    {1-[1-(2,4-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-일}-에탄올,
    {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-카르보니트릴,
    1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
    1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
    1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카르보니트릴,
    {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-4-일}-아세토니트릴,
    {1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(2,4-디브로모-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[1-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    {1-[3,6-디메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄올,
    2-{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[1-(2,4-디브로모-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    2-{1-[5-브로모-1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올,
    3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[1-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[2,3,6-트리메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    3-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,5-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1-올,
    1-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄-1,2-디올,
    1-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄-1,2-디올,
    1-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로판-1,3-디올,
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    탄산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르 에틸 에스테르,
    피리딘-2-카르복실산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르,
    메톡시-아세트산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르,
    메톡시-아세트산 1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르,
    탄산 벤질 에스테르 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르,
    데칸산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르,
    3-디에틸아미노-프로피온산 1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르, 및
    인산 모노-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸} 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 그의 개별 입체이성질체, 또는 그의 입체이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
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