KR101290992B1 - Ｃｒｆ 길항제인 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘및 피롤로피리딘 유도체 - Google Patents

Ｃｒｆ 길항제인 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘및 피롤로피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 CRF가 관여하는 것으로 여겨지는 질병, 예컨대 우울증, 불안증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 위장병, 약물 의존증, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역-관련 질환, 탈모증, 과민성 대장 증후군, 수면 장애, 간질, 피부염, 정신분열증, 통증 등의 치료제 또는 예방제로서 효과적인 CRF 수용체에 대한 길항제 및(또는) δ-수용체에 대한 효능제를 제공하는 것이다.
하기 화학식 I의 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 또는 피롤로피리딘 유도체는 CRF 수용체 및(또는) δ 수용체에 높은 친화성을 가지며, CRF가 관여하는 것으로 여겨지는 질병에 효과적이다.
<화학식 I>
Figure 112006095413338-pct00096
코르티코트로핀 분비 인자, CRF 수용체, 시클릭 아미노기, 피롤로피리미딘 유도체, 피롤로피리딘 유도체, 우울증, CRF 연관 질병

Description

ＣＲＦ 길항제인 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘 유도체{PYRROLOPYRIMIDINE AND PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH A CYCLIC AMINO GROUP AS CRF ANTAGONISTS}
본 발명은 코르티코트로핀 분비 인자 (CRF)가 관여하는 것으로 여겨지는, 예컨대, 우울증, 불안증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 위장병, 약물 의존증, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역-관련 질환, 탈모증, 과민성 대장 증후군, 수면 장애, 간질, 피부염, 정신분열증, 통증 등의 질병을 위한 치료제에 관한 것이다.
CRF는 아미노산 41개를 포함하는 호르몬이고 (Science, 213, 1394-1397, 1981; and J. Neurosci., 7, 88-100, 1987), 스트레스에 대항하는 생물학적 반응에 핵심적인 역할을 수행하는 것으로 제안되었다 (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol., 132, 723-728, 1994; and Neuroendocrinol. 61, 445-452, 1995). CRF에 관해서는, CRF가 시상하부-뇌하수체-부신 계를 통해 말초 면역계 또는 교감 신경계에 작용하는 경로와, CRF가 중추 신경계에서 신경전달물질로 작용하는 경로의 두 가지 경로가 있다 (참고 문헌: Corticotropin Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, pp. 29-52, 1990). 뇌하수체를 제거한 래트와 정상 래트에 CRF를 심실 내 투여하면 두 종류의 래트 모두에서 불안증과 유사한 증상을 일으킨다 (Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991; and Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990). 즉, 시상하부- 뇌하수체-부신 계, 및 중추 신경계에서 CRF가 신경전달물질로 작용하는 경로에 CRF가 관여한다는 것이 제안되었다. 오웬스(Owens)와 네메로프(Nemeroff)의 1991년 리뷰에서 CRF가 관여하는 질병을 요약하였다 (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). 즉, CRF는 우울증, 불안증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 위장병, 약물 의존증, 염증, 면역-관련 질환 등에 관여한다. 최근, CRF가 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종 및 두부 외상에도 관여한다는 것이 보고되었다 (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; and Brain Res. 744, 166-170, 1997). 따라서, CRF 수용체에 대항하는 길항제는 상기 기재한 질병에 대한 치료제로서 유용하다.
오피오이드 마취제는 의식을 잃지 않고 고통의 인지를 감소시키는 능력으로 잘 알려져 있다. 3종 이상의 주요 오피오이드 수용체 (δ, μ, κ)가 오피오이드의 다양한 효과의 조절에 관여한다. 오피오이드 연구 분야에서, δ-오피오이드 수용체에 대한 선택적인 효능제는 μ-오피오이드 수용체에 선택적인 모르핀 및 다른 오피오이드 약물과 연관된 부작용이 없는 마취제로서의 치료적 잠제력이 증명되었다. δ-오피오이드 수용체를 자극함으로서 통증 작용을 경감시킬 수 있음을 증명하는 몇 가지의 증거가 있다 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 1079- 1089, 2003).
WO02/002549, WO00/053604 및 WO04/058767는 CRF 수용체 길항제로서의 피롤 로피리딘 및 피롤로피리미딘 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 상기 문헌들은 본 발명에서 제공하는 화합물을 개시하고 있지 않다.
본 발명의 목적은 CRF가 관여하는 것으로 여겨지는 질병, 예컨대 우울증, 불안증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 위장병, 약물 의존증, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역-관련 질환, 탈모증, 과민성 대장 증후군, 수면 장애, 간질, 피부염, 정신분열증, 통증 등의 치료제 또는 예방제로서 효과적인 CRF 수용체에 대한 길항제 및(또는) δ-수용체에 대한 효능제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 CRF 수용체 및(또는) δ-수용체에 높은 친화성을 가지는, 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘 유도체에 대하여 연구를 거듭한 결과, 본 발명을 달성하였다.
본 발명은 하기 설명하는 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 또는 피롤로피리딘 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I로 나타낸 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘 유도체, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 그의 N-옥시드, 제약적으로 허용가능한 염 또는 수화물에 관한 것이다.
Figure 112006095413338-pct00001
상기 식에서, 시클릭 아미노기는 하기 화학식 II로 표시되고,
Figure 112006095413338-pct00002
상기 시클릭 아미노기는 3 내지 8원 포화 시클릭 아민, 또는 시클릭 아민의 2개의 상이한 임의의 탄소 원자 간에 C1 - 5알킬렌 또는 C1 - 4알킬렌-O-C1 - 4알킬렌으로 가교된 3 내지 8원 포화 시클릭 아민이고, 시클릭 아민은 -(CR1R2)m-(CHR3)n-X 기로 치환되고, R4 및 R5는 독립적으로 시클릭 아민의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상에 있으며;
X는 -C02R9, -CON(R10)R11 , -P(=O)(R12)R13 또는 -S(=O)kR14이고;
Y는 N 또는 CR15이며;
R1은 수소, 히드록시, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1-5알킬이 고;
R2는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R3는 수소, 시아노, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되는 정수이고;
n은 0 또는 1이며 (단, X가 -CO2R9 또는 -CON(R10)R11이고, n은 0인 경우, m은 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되는 정수임);
R4는 수소, 히드록시, 히드록시-C1 - 5알킬, 시아노, 시아노-C1 - 5알킬 또는 C1-5알킬이고;
R5는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, 히드록시, C1 - 5알콕시, C3 - 8시클로알킬옥시 또는 -N(R16)R17이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-5알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-5알킬, 히드록시, C1-5알콕시, C3-8시클로알킬옥시, -N(R18)R19, -CO2R20, 시아노, 니트로, C1-5알킬티오, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이거나; 또는 R7 및 R8이 함께 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며;
R9는 수소, C1 - 20알킬, 아릴, C3 - 8시클로알킬 또는 -CHR1aOC(=O)-A1-R1b이고, 상기 C1 - 20알킬은 임의로는 1 내지 4개의 이중 결합 및(또는) 1 내지 4개의 삼중 결합을 함유하고(하거나), 상기 C1 - 20알킬은 임의로는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1 - 10알콕시, C1 - 5알콕시카르보닐, C3 - 8시클로알킬, -C(=O)N(R2a)R2b, -N(R3a)R3b 및 아릴 (여기서, 아릴은 할로겐, C1 - 5알킬 및 C1 - 5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
R1a는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
A1는 산소 또는 단일 결합이고;
R1b는 C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R2a 및 R2b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이거나; 또 는 R3a 및 R3b는 함께 -(CH2)s-A2-(CH2)t-를 형성하고;
A2는 메틸렌, 산소, 황, NR4a 또는 단일 결합이고;
R4a는 수소, C1 - 5알킬 또는 벤질이고;
s 및 t는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
R10은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R11은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬 또는 -CHR5a-(CH2)u-C(=O)R5b이거나, R10 및 R11은 함께 -(CH2)v-A3-(CH2)w-를 형성하고;
R5a는 수소, C1 - 5알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, C1 - 5알킬은 임의로는 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 히드록시카르보닐, 4-히드록시페닐, C1 - 5알콕시, 아미노, 구아니디노, 메르캅토, C1 - 5알킬티오 또는 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환됨)이거나, R10 및 R5a는 함께 -(CH2)p-를 형성하고;
p는 3 또는 4이고;
u는 0 또는 1이고;
R5b는 히드록시, C1 - 5알콕시, 벤질옥시 또는 -N(R6a)R6b이고;
R6a 및 R6b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고;
v 및 w는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이며;
A3는 메틸렌, 산소, 황 또는 NR7a이고;
R7a는 수소, C1 - 5알킬 또는 벤질이고;
R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -OR21 또는 -N(R22)R23이고;
R14는 -OR21 또는 -N(R22)R23이고;
k는 1 또는 2이고;
R15는 수소, C1 - 5알킬, 할로겐, 시아노 또는 -CO2R24이고;
R16 및 R17는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R18 및 R19는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R20은 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R21은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R22 및 R23은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R24는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
Ar는 비치환되거나, 또는 할로겐, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬티오, C1 - 5알킬술피닐, C1-5알킬술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, -CO2R25, -C(=O)R26, -CON(R27)R28, -0C(=0)R29, -NR30CO2R31, -S(O)rN(R32)R33, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 -N(R34)R35로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R25는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R26은 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R27 및 R28은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3-8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이며;
R29는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R30은 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R31은 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R32 및 R33은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3-8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이며;
r은 1 또는 2이고;
R34 및 R35는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3-8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 다음과 같은 의미를 가진다:
"3 내지 8원 포화 시클릭 아민"은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 또는 아조칸을 의미한다.
"C1 - 5알킬렌"은 탄소 원자수 1 내지 5인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 등을 의미한다.
"시클릭 아민의 임의의 상이한 2개의 탄소 원자 간에 C1 - 5알킬렌 또는 C1-4알킬렌-O-C1-4알킬렌으로 가교된 3 내지 8원 포화 시클릭 아민"은 예를 들어, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일, 9-아자바이시클로[3.3.1]논-9-일, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-7-일, 3-옥사-7-아자바이시클로[3.3.1]논-7-일 및 3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]논-9-일을 포함한다.
"C1 - 20알킬"은 탄소원자수 1 내지 20인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 트리데실, 3,7,11,15-테트라메틸-헥사데실 등을 의미한다.
"1 내지 4개의 이중 결합 및(또는) 1 내지 4개의 삼중 결합을 임의로 포함하는 C1 - 20알킬"은 예를 들어, 알릴, 3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐, 부트-3-이닐, 도데스-11-이닐 등을 포함한다.
"C1 - 5알콕시"는 탄소원자수 1 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 데실옥시, 3,7-디메틸-옥틸옥시 등을 의미한다.
"C1-5알콕시-C1-5알킬"은 치환기로서 상기 언급한 C1-5알콕시기를 가지는 치환된 C1-5알킬기, 예컨대 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 등을 의미한다.
"히드록시-C1-5알킬"은 히드록시기를 가지는 치환된 C1-5알킬기, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸 등을 의미한다.
"시아노-C1 - 5알킬"은 시아노기를 가지는 치환된 C1 - 5알킬기, 예컨대 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 4-시아노부틸, 5-시아노펜틸 등을 의미한다.
"C3 - 8시클로알킬"은 탄소원자수 3 내지 8인 환상 알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 의미한다.
"C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬"은 치환기로서 상기 언급한 C3 - 8시클로알킬을 가지는 치환된 C1 - 5알킬기, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로펜틸에틸 등을 의미한다.
"C3 - 8시클로알킬옥시"는 탄소원자수 3 내지 8인 환상 알콕시기, 예컨대 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 등을 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
"아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 고리 탄소원자수 6 내지 12의 모노시클릭 또는 바이시클릭 기, 예컨대 페닐, 나프틸 등을 의미한다.
"C1 - 5알콕시카르보닐"은 상기 언급된 C1 - 5알콕시기를 가지는 카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등을 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리에 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 고리 원자를 가지는 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 고리 원자수 5 내지 12의 모노시클릭 또는 바이시클릭 기, 예컨대 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴 등을 의미한다.
"C2 - 5알케닐"은 탄소원자수 2 내지 5인 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 예컨대 비닐, 이소프로페닐, 알릴 등을 의미한다.
"C2 - 5알키닐"은 탄소원자수 2 내지 5인 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐 등을 의미한다.
"C1 - 5알킬티오"는 탄소 원자수 1 내지 5인 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 등을 의미한다.
"C1 - 5알킬술피닐"은 탄소원자수 1 내지 5인 직쇄 또는 분지쇄 알킬술피닐기, 예컨대 메탄술피닐, 에탄술피닐 등을 의미한다.
"C1-5알킬술포닐"은 탄소원자수 1 내지 5인 직쇄 또는 분지쇄 알킬술포닐기, 예컨대 메탄술포닐, 에탄술포닐 등을 의미한다.
"비치환되거나, 할로겐, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C2-5알케닐, C2 - 5알키닐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬티오, C1 - 5알킬술피닐, C1 - 5알킬술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, -CO2R25, -C(=O)R26, -CON(R27)R28, -OC(=O)R29, -NR30CO2R31, - S(O)rN(R32)R33, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 -N(R34)R35로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴"은 예를 들어, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4-디브로모페닐, 2-브로모-4-이소프로필페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐, 4-이소프로필-2-메틸티오페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-브로모-2,6-디메틸페닐, 4-브로모-2,6-디에틸페닐, 4-클로로-2,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 2,4,5-트리브로모페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 4-브로모-2,6-디클로로페닐, 6-클로로-2,4-디브로모페닐, 2,4-디브로모-6-플루오로페닐, 2,4-디브로모-6-메틸페닐, 2,4-디브로모-6-메톡시페닐, 2,4-디브로모-6-메틸티오페닐, 2,6-디브로모-4-이소프로필페닐, 2,6-디브로모-4-트리플루오로메틸페닐, 2-브로모-4-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-클로로페닐, 2-브로모-4-클로로페닐, 4-브로모-2-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메틸-4-메톡시페닐, 4-클로로-2,6-디브로모페닐, 4-브로모-2,6-디플루오로페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐, 2,6-디브로모-4-트리플루오로메톡시페닐, 2-클로로-4,6-디메틸페닐, 2-브로모-4,6-디메톡시페닐, 2-브로모-4-이소프로필-6-메톡시페닐, 2,4-디메톡시-6-메틸페닐, 6-디메틸아미노-4-메틸피리딘-3-일, 2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-클로로-6-트리플루오로메톡시피리딘-3-일, 2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일, 6-메톡시-2-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-클로로-6-디플루오로메틸피리딘- 3-일, 6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일, 2,6-디메톡시피리딘-3-일, 4,6-디메틸-2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 2-디메틸아미노-6-메틸피리딘-3-일, 6-디메틸아미노-2-메틸피리딘-3-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일 및 벤조[1,3]디옥솔-4-일, 5,7-디메틸벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 5,7-디메틸벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-일, 2-이소프로폭시-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일, 2,6-디메틸피리딘-3-일, 2-브로모-6-메톡시피리딘-3-일, 2-클로로-6-디메틸아미노피리딘-3-일, 2,6-디클로로피리딘-3-일, 2,4-디메틸-6-디메틸아미노피리딘-3-일, 2,4,6-트리메틸피리딘-3-일, 2,4,6-트리메틸피리미딘-5-일, 4,6-디메틸-2-디메틸아미노피리미딘-5-일, 5-요오도-3-메틸피리딘-2-일, 3-메틸-5-메틸아미노피리딘-2-일, 3-디메틸아미노-5-메틸피리딘-2-일, 5-메틸-3-메틸아미노피리딘-2-일, 3-클로로-5-메틸피리딘-2-일, 3-아미노-5-메틸피리딘-2-일, 5-메틸-3-니트로피리딘-2-일, 5-디에틸아미노-3-메틸피리딘-2-일, 5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 5-클로로-3-메틸피리딘-2-일, 5-디메틸아미노-3-메틸피리딘-2-일, 5-아미노-3-메틸피리딘-2-일, 3-메틸-5-니트로피리딘-2-일, 3-브로모-5-메틸피리딘-2-일, 4-클로로-2,5-디메톡시페닐, 4,5-디메틸-2-메톡시페닐, 5-플루오로-2,4-디메틸페닐, 2,4-디메톡시-5-메틸페닐, 2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐, 2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐, 2-브로모-4,5-디메톡시페닐, 2-브로모-5-플루오로-4-메톡시페닐, 2-클로로-4,5-디메톡시페닐, 2.5-디클로로-4-메톡시페닐, 2,4-디클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐, 5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐, 4,5-디메톡시-2-메틸페닐, 5-클로로-4-메톡시-2-메틸페 닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일, 4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일, 4,6-디메틸피리딘-3-일, 2-클로로-4-이소프로필페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 4-아미노-2-클로로페닐, 2-클로로-4-디메틸카르바모일페닐, 2-클로로-4-메틸카르바모일페닐, 4-카르바모일-2-클로로페닐, 2-클로로-4-메틸술포닐페닐, 4-카르복시-2-클로로페닐, 2-클로로-4-요오도페닐, 2-브로모-4-메틸티오페닐, 2-브로모-4-메틸술피닐페닐, 2-브로모-4-디메틸아미노페닐, 2-브로모-4-메틸술포닐페닐, 2-브로모-4-시클로펜틸페닐, 2-브로모-4-tert-부틸페닐, 2-브로모-4-프로필페닐, 2-브로모-4-메틸페닐, 2-브로모-4-트리플루오로메톡시페닐, 2-브로모-4-메톡시페닐, 2-브로모-4-에톡시페닐, 4-이소프로필-2-메틸술포닐페닐, 4-시클로펜틸-2-메틸티오페닐, 4-부틸-2-메틸티오페닐, 4-메톡시-2-메틸티오페닐, 2-메틸티오-4-프로필페닐, 2-디메틸아미노-4-이소프로필페닐, 2-요오도-4-이소프로필페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-4-히드록시페닐, 4-시아노-2-메톡시페닐, 4-브로모-2-메톡시페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2-히드록시-4-메틸페닐, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 2-히드록시-4-메틸페닐, 4-시아노-2-메톡시페닐, 2-클로로-4-메틸티오페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 4-이소프로필-2-메톡시페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 2-클로로-4-에톡시카르보닐페닐, 2-클로로-4-메틸아미노페닐, 4-시아노-2-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노-2-메틸페닐, 2-메틸-4-트리플루오로메톡시페닐, 2-시아노-4-트리플루오로메틸페닐, 4-카르복시아미노-2-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시-2-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 4-히드록시-2-메틸페닐, 4-메톡시-2-메톡시카르보닐페닐, 2- 에틸-4-메톡시페닐, 2-포르밀-4-메톡시페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐, 4-디메틸아미노-2-트리플루오로메틸페닐, 4-디플루오로메톡시-2-메틸페닐, 2-시아노-4-메톡시페닐, 4-히드록시-2-트리플루오로메틸페닐, 4-이소프로필-2-트리플루오로메틸페닐, 4-디에틸아미노-2-메틸페닐, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐, 4-프로폭시-2-트리플루오로메틸페닐, 4-디메틸아미노-2-메틸티오페닐, 4-이소프로필-2-이소프로필티오페닐, 2-에틸티오-4-이소프로필페닐, 4-메틸아미노-2-메틸티오페닐, 2-메틸티오-4-프로피오닐페닐, 4-아세틸-2-메틸티오페닐, 4-시아노-2-메틸티오페닐, 4-메톡시-2-메틸티오페닐, 4-에틸-2-메틸티오페닐, 4-브로모-2-메틸티오페닐, 4-이소프로필-2-메틸술피닐페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 4,6-디메틸-2-이소프로필페닐, 4,6-디메틸-2-이소프로페닐페닐, 2-아세틸-4,6-디메틸페닐, 2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디메틸-4-이소프로페닐페닐, 4-아세틸-2,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리에틸페닐, 4,6-디메틸-2-메틸티오페닐, 4,6-디메틸-2-요오도페닐, 2-플루오로메톡시-4,6-디메틸페닐, 4,6-디메틸-2-이소프로폭시페닐, 4,6-디메틸-2-에톡시페닐, 2,6-디클로로-4-에톡시페닐, 2-브로모-4,6-디메톡시페닐, 2-브로모-6-히드록시-4-메톡시페닐, 2,6-디브로모-4-에톡시페닐, 4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐, 2,6-디브로모-4-메톡시페닐, 4,6-디브로모-2-트리플루오로메톡시페닐, 2,4-디브로모-6-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐, 4-클로로-2,6-디메톡시페닐, 2,4-디클로로-6-메톡시페닐, 4,6-디클로로-2-메틸티오페닐, 4,6-디클로로-2-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디메톡시-4-에틸페닐, 4,6-디메틸-2-메톡시페닐, 2,6-디메톡시-4-메틸페닐, 2-클로로-6-메톡시-4-메틸페닐, 4,6-디메틸-2-에톡시페 닐, 6-히드록시-2,4-디메틸페닐, 4-시아노-2-메톡시-6-메틸페닐, 6-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐, 4-아세틸-2-메톡시-6-메틸페닐, 2-클로로-4,6-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시-4-에톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 4,6-디브로모-2-트리플루오로메톡시페닐, 2-브로모-4-디메틸아미노-6-메톡시페닐, 4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐, 4,6-디메톡시-2-프로폭시페닐, 4,6-디클로로-2-프로폭시페닐, 2-브로모-6-히드록시-4-메톡시페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-브로모-6-플루오로-4-메틸페닐, 4-디플루오로메톡시-2,6-디메틸페닐, 2,6-디메틸-4-에톡시페닐, 2,6-디메틸-4-이소프로폭시페닐, 2,6-디메틸-4-메틸티오페닐, 2,6-디메틸-4-메틸술포닐로페닐, 2,6-디메틸-4-메틸술피닐로페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-메톡시-2,3-디메틸페닐, 2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 4-메톡시-2,5-디메틸페닐 및 4-시아노-2,6-디메틸페닐 및 4-플루오로-2,6-디메틸페닐을 포함한다.
본 발명에서 "제약적으로 허용가능한 염"은, 예를 들어, 무기산, 예컨대 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산 등과의 염; 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 에탄술폰산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 말산, 말론산, 만델산, 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산 등과의 염; 1 또는 2개의 금속 이온, 예컨대 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 아연 이온, 알루미늄 이온 등과의 염; 아민, 예컨대 암모니아, 아르기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐시클로헥실아민, 2-아미노에탄올, 벤즈아틴 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 이성질체, 예컨대 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 기하이성질체 및 호변체 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물에서, 환상 아미노기가 1개 이상의 키랄 탄소를 가지고(가지거나) Ar과 피롤로피리미딘 (또는 피롤로피리딘) 고리 사이에 축 키랄성이 있는 경우, 수 종의 입체이성질체 (부분입체이성질체 또는 거울상이성질체)가 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 개별적인 이성질체와 이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 예는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 그의 N-옥시드, 제약적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다.
<화학식 I>
Figure 112006095413338-pct00003
상기 식에서, 시클릭 아미노기는 하기 화학식 II로 표시되고,
<화학식 II>
Figure 112006095413338-pct00004
상기 시클릭 아미노기는 3 내지 8원 포화 시클릭 아민, 또는 시클릭 아민의 임의의 상이한 2개의 탄소 원자 간에 C1 - 5알킬렌 또는 C1-4알킬렌-O-C1-4알킬렌으로 가 교된 3 내지 8원 포화 시클릭 아민이고, 시클릭 아민은 -(CR1R2)m-(CHR3)n-X 기로 치환되고, R4 및 R5는 독립적으로 시클릭 아민의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상에 있으며;
X는 -C02R9, -CON(R10)R11 , -P(=O)(R12)R13 또는 -S(=O)kR14이고;
Y는 N 또는 CR15이며;
R1은 수소, 히드록시, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R3는 수소, 시아노, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시-C1 - 5알킬 또는 히드록시-C1 - 5알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되는 정수이고;
n은 0 또는 1이며 (단, X가 -CO2R9 또는 -CON(R10)R11이고, n은 0인 경우, m은 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되는 정수임);
R4는 수소, 히드록시, 히드록시-C1 - 5알킬, 시아노, 시아노-C1 - 5알킬 또는 C1 - 5알킬이고;
R5는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R6은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬, 히드록시, C1-5알콕시, C3 - 8시클로알킬옥시 또는 -N(R16)R17이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-5알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-5알킬, 히드록시, C1-5알콕시, C3-8시클로알킬옥시, -N(R18)R19, -CO2R20, 시아노, 니트로, C1-5알킬티오, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이거나; 또는 R7 및 R8이 함께 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며;
R9는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R10 및 R11은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3-8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -OR21 또는 -N(R22)R23이고;
R14는 -OR21 또는 -N(R22)R23이고;
k는 1 또는 2이고;
R15는 수소, C1 - 5알킬, 할로겐, 시아노 또는 -CO2R24이고;
R16 및 R17는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R18 및 R19는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R20은 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R21은 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R22 및 R23은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R24는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
Ar는 비치환되거나, 또는 할로겐, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬, C2 - 5알케닐, C2-5알키닐, C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬티오, C1 - 5알킬술피닐, C1 - 5알킬술포닐, 시아노, 니트로, 히드록시, -CO2R25, -C(=O)R26, -CON(R27)R28, -0C(=0)R29, -NR30CO2R31, -S(O)rN(R32)R33, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 -N(R34)R35로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R25는 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이고;
R26은 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R27 및 R28은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이며;
R29는 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R30은 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R31은 수소 또는 C1 - 5알킬이고;
R32 및 R33은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이며;
r은 1 또는 2이고;
R34 및 R35는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1 - 5알킬, C3 - 8시클로알킬 또는 C3 - 8시클로알킬-C1 - 5알킬이다.
더욱 바람직한 것은 Y가 N인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 Y가 N이고; m은 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되는 정수이고; n은 0이고; R1, R2, R4 및 R5는 수소인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 Y가 N이고; 시클릭 아미노기는 4 내지 7원 포화 시클릭 아민이고; m은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고; n은 0이고; R1, R2, R4 및 R5는 수소이고; R6는 C1-5알킬이고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이고; Ar는 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -N(R34)R35 (여기서, R34 및 R35는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 X는 -C02H, -CONH2, -P(=O)(OH)2 또는 -S(=O)20H이고; Y가 N이고; 시클릭 아미노기는 6원 포화 시클릭 아민이고; m은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고; n은 0이고; R1, R2, R4 및 R5는 수소이고; R6는 C1-3알킬이고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고; Ar는 클로로, 브로모, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 X는 -C02H이고; Y가 N이고; 시클릭 아미노기는 6원 포화 시클릭 아민이고; m은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고; n은 0이고; R1, R2, R4 및 R5는 수소이고; R6는 메틸이고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar는 클로로, 브로모, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 것은 Y가 CR15인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 Y가 CR15이고; m은 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되는 정수이고; n은 0이고; R1, R2, R4 및 R5는 수소이고; R15는 수소 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 Y가 CH이고; 시클릭 아미노기는 4 내지 7원 포화 시클릭 아민이고; m은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고; n은 0이고; R1, R2, R4 및 R5는 수소이 고; R6는 C1 - 5알킬이고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1 - 5알킬이고; Ar는 할로겐, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -N(R34)R35 (여기서, R34 및 R35는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 X는 -C02H, -CONH2, -P(=O)(OH)2 또는 -S(=O)20H이고; Y가 CH이고; 시클릭 아미노기는 6원 포화 시클릭 아민이고; m은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고; n은 0이고; R1, R2, R4 및 R5는 수소이고; R6는 C1 - 3알킬이고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고; Ar는 클로로, 브로모, C1 - 3알킬, C1-3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 X는 -C02H이고; Y가 CH이고; 시클릭 아미노기는 6원 포화 시클릭 아민이고; m은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고; n은 0이고; R1, R2, R4 및 R5는 수소이고; R6는 메틸이고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar는 클로로, 브로모, C1 - 3알킬, C1-3알콕시, C1 - 3알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거 나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 시클릭 아미노기는 6원 포화 시클릭 아민이다.
바람직한 X는 -C02H, -CONH2, -P(=O)(OH)2 또는 -S(=O)20H이다. 더욱 바람직한 X는 -C02H이다.
바람직한 Y는 N 또는 CH이다.
바람직한 R1은 수소이다.
바람직한 R2는 수소이다.
바람직한 R3은 수소이다.
바람직한 R4는 수소이다.
바람직한 R5는 수소이다.
바람직한 R6은 C1 - 3알킬이다. 더욱 바람직한 R6은 메틸이다.
바람직한 R7은 C1 - 3알킬이다. 더욱 바람직한 R7은 메틸이다.
바람직한 R8은 수소 또는 C1 - 3알킬이다. 더욱 바람직한 R8은 수소 또는 메틸이다.
바람직한 Ar은 클로로, 브로모, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 트리플루 오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이다. 더욱 바람직하게는 Ar은 클로로, 브로모 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이다. 더욱 바람직한 Ar은 클로로, 브로모 및 C1 - 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00005
{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00006
{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00007
{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00008
{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00009
{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00010
{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00011
{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00012
{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리브로모-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00013
{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일]-아세트산
Figure 112006095413338-pct00014
{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00015
{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00016
{1-[1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00017
{1-[1-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00018
{1-[1-(2,4-디브로모-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00019
3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00020
3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00021
3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00022
3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00023
3-{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00024
3-{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00025
3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00026
3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00027
3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00028
3-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00029
3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일]-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00030
3-{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00031
3-{1-[1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00032
3-{1-[1-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00033
3-{1-[1-(2,4-디브로모-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산
Figure 112006095413338-pct00034
4-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-부티르산
Figure 112006095413338-pct00035
4-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-부티르산
Figure 112006095413338-pct00036
{8-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00037
{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00038
2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트아미드
Figure 112006095413338-pct00039
3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온아미드
Figure 112006095413338-pct00040
{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸}-포스폰산
Figure 112006095413338-pct00041
{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄술폰산
Figure 112006095413338-pct00042
2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄술폰산
Figure 112006095413338-pct00043
2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄술폰산 아미드
Figure 112006095413338-pct00044
{1-[7-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산
Figure 112006095413338-pct00045
4-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-부티르산
Figure 112006095413338-pct00046
2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3,3-디메틸-피페리딘-4-일}-아세트아미드
Figure 112006095413338-pct00047
2,2-디메틸-프로피온산 2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세톡시메틸 에스테르, 및
Figure 112006095413338-pct00048
(S)-2-(2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르.
Figure 112006095413338-pct00049
화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 하기 반응식 1 내지 4에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다 (하기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, X, Y 및 Ar는 상기 정의한 바와 같고; L1, L2 및 L3는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또 는 트리플루오로메탄술포닐옥시기이고; Xa는 -CN, -C02(C1 - 5알킬), -CON(R10)R11 또는 -S(O)2N(R22)R23이고; Xb는 OR9 또는 N(R1O)R11이고; Ra는 C1 - 5알킬이고; d는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되는 정수이고; e 및 f는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수임).
Figure 112006095413338-pct00050
단계 1:
본 발명의 화합물인 화합물 (3)은 화합물 (1)을 화합물 (2)와 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이, 염기의 존재 또는 부재하에서 반응시켜 수득할 수 있다. 이때, 염기는 예를 들어, 아민, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등; 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수소화나트륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등; 금속 아미드, 예 컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등; 및 그리냐르 시약(Grignard reagents), 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드 등을 포함한다. 비활성 용매는, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜 등; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 클로로포름; 디클로로메탄; 물; 및 이들 비활성 용매로부터 선택되는 용매 혼합물을 포함한다.
단계 2:
Xa가 시아노기인 경우, 시아노기는 비활성 용매 중에서 또는 용매를 사용하지 않고, 산 또는 염기를 사용하여 카르복시기, C1 - 5알콕시카르보닐기 또는 카르바모일기로 전환될 수 있다. 이때, 산은 예를 들어, 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 트리플루오로메탄술폰산 등; 무기산, 예컨대 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 다가인산, 질산 등을 포함한다. 염기는 예를 들어, 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등을 포함한다. 비활성 용매는, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜, tert-부탄올 등; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 클로로포름; 디클로로메탄; 물; 및 이들 비활성 용매로부터 선택되는 용매 혼합물을 포함한다.
Figure 112006095413338-pct00051
단계 3:
단계 1에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있는 화합물 (5)의 히드록시기는 비활성 용매 중에서 또는 용매를 사용하지 않고, 염기의 존재 또는 부재하에서 할로겐화제 또는 술폰화제를 사용하여 L2로 전환될 수 있다. 이때, 할로겐화제는 예를 들어, 포스포릴 클로라이드, 포스포릴 브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타브로마이드, 포스포러스 트리브로 마이드, 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드, PPh3-CCl4, PPh3-CBr4 등을 포함한다. 술폰화제는 예를 들어, 예를 들어, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술폰산 무수물, 메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 등을 포함한다. 염기는 아민, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등; 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수소화나트륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등; 금속 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등; 및 그리냐르 시약, 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드 등을 포함한다. 비활성 용매는, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜 등; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 클로로포름; 디클로로메탄; 물; 및 이들 비활성 용매로부터 선택되는 용매 혼합물을 포함한다.
L2가 요오드 원자가 아닌 경우, L2는 다음 단계를 실시하기 전에 비활성 용매 중에서 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨을 사용하여 요오드 원자로 전환될 수 있다.
단계 4:
화합물 (6)의 L2는 비활성 용매 중에서, 상 전이 촉매 또는 크라운 에테르의 존재 또는 부재 하에서 시안화물과 화합물 (6)을 반응시킴으로써 시아노기로 전환될 수 있다. 이때, 시안화물은 예를 들어, 시안화칼륨, 시안화나트륨 등을 포함한다. 상 전이 촉매는 예를 들어, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 히드로젠술페이트, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 요오다이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리부틸암모늄 요오다이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 요오다이드 등을 포함한다. 크라운 에테르는 예를 들어, 15-크라운-5,18-크라운-6 등을 포함한다. 비활성 용매는, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜 등; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 클로로포름; 디클로로메탄; 물; 및 이들 비활성 용매로부터 선택되는 용매 혼합물을 포함한다.
단계 5:
화합물 (7)의 시아노기는 단계 2에 기재된 방법에 따라 카르복시기 또는 카르바모일기로 전환될 수 있다.
Figure 112006095413338-pct00052
단계 6:
화합물 (6)을 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 화합물 (9)로 전환시킬 수 있다. 이때, 트리알킬 포스파이트는 예를 들어, 트리메틸 포스파이트, 트리에틸 포스파이트, 트리이소프로필 포스파이트 등을 포함한다.
단계 7:
화합물 (9)의 포스페이트 에스테르기는 비활성 용매 중에서 산 또는 염기를 사용하여 가수분해될 수 있다. 이때, 산은 예를 들어, 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 트리플루오로메탄술폰산 등; 무기산, 예컨대 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 다가인산, 질산 등을 포함한다. 염기는 예를 들어, 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등을 포함한다. 비활성 용매는, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜 등; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 물; 및 이들 비활성 용매로부터 선택되는 용매 혼합물을 포함한다.
단계 8:
화합물 (6)을 비활성 용매 중에서, 상 전이 촉매 또는 크라운 에테르의 존재 또는 부재 하에서 술파이트와 반응시켜 화합물 (11)을 수득할 수 있다. 이때, 술파이트는 예를 들어, 소듐 술파이트, 포타슘 술파이트 등을 포함한다. 상 전이 촉매는 예를 들어, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 히드로젠술페이트, 테트라에틸암모 늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 요오다이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리부틸암모늄 요오다이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 요오다이드 등을 포함한다. 크라운 에테르는 예를 들어, 15-크라운-5,18-크라운-6 등을 포함한다. 비활성 용매는, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜 등; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 물; 및 이들 비활성 용매로부터 선택되는 용매 혼합물을 포함한다.
Figure 112006095413338-pct00053
단계 9:
Xb가 히드록시가 아닌 경우, 본 발명의 화합물인 화합물 (13)은 비활성 용매 중, 염기의 존재 또는 부재하에서, 카르복실기의 아미드화, 카르복실기의 에스테르 화 또는 카르복실기의 알킬화와 같은 통상법에 의하여 화합물 (12)로부터 합성될 수 있다. 카르복실기의 아미드화 또는 카르복실기의 에스테르화에 대한 통상법은 예를 들어, 화합물 (12)와 할로포름산 에스테르 (예를 들어, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트) 또는 산 클로라이드 (예를 들어, 벤조일 클로라이드 또는 피발로일 클로라이드)의 반응에 의하여 수득된 혼산 무수물을 통한 반응; 축합제, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCl), 카르보닐디이미다졸 (CDI), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 디에틸 시아노포스페이트 등과, 임의로는 첨가제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드, 4-디메틸아미노피리딘 등의 존재하에서의 반응; 또는 화합물 (12)와 할로겐화제, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와의 반응으로 수득되는 산 할라이드를 통한 반응 등이고, 카르복실기의 알킬화에 대한 통상법은 반응을 가속하기 위한 첨가제, 예컨대 NaI 또는 KI의 존재 또는 부재 하에서 알킬화제, 예컨대 알킬할라이드 또는 알킬술포네이트와의 반응이다. R9가 알콕시카르보닐기를 함유하는 경우, 알콕시카르보닐기는 문헌[Protective Group in Organic Synthesis (T. W. Greene, P. G. M. Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & sons, Inc.)]에 기재된 방법에 따라 카르복시기로 전환될 수 있다. 염기는 아민, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등; 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 수소화나트륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등을 포함한다. 산은 예를 들어, 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 트리플루오로메탄술폰산 등; 무기산, 예컨대 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 다가인산, 질산 등을 포함한다. 비활성 용매는, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜 등; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 클로로포름; 디클로로메탄; 물; 및 이들 비활성 용매로부터 선택되는 용매 혼합물을 포함한다.
Figure 112006095413338-pct00054
단계 10:
화합물 (6)을 비활성 용매 중 염기의 존재 또는 부재하에서 화합물 (14)와 반응시켜 본 발명의 화합물인 화합물 (15)을 수득할 수 있다. 염기는 아민, 예컨 대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등; 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등을 포함한다. 비활성 용매는, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜 등; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 클로로포름; 디클로로메탄; 물; 및 이들 비활성 용매로부터 선택되는 용매 혼합물을 포함한다.
Figure 112006095413338-pct00055
단계 11:
화합물 (16)을 비활성 용매 중에서 또는 용매를 사용하지 않고, 염기의 존재 또는 부재하에서 화합물 (17)과 반응시켜 화합물 (18)을 수득할 수 있다. 염기는 아민, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등; 무기 염기, 예 컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨 수산화칼륨, 수산화바륨, 수소화나트륨 등; 금속 알콜레이트, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등을 포함한다. 비활성 용매는, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜 등; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등; 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 클로로포름; 디클로로메탄; 물; 및 이들 비활성 용매로부터 선택되는 용매 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비활성 용매 중에서, 무기산, 예컨대 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산 등과의 염; 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 에탄술폰산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 말산, 말론산, 만델산, 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산 등과의 염; 무기 염기, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화아연, 수산화알루미늄 등과의 염; 또는 유기 염기, 예컨대 암모니아, 아르기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐시클로헥실아민, 2-아미노에탄올, 벤즈아틴 등과의 염으로 전환될 수 있다. 비활성 용매는, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜 등; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 탄화 수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트 등; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등; 아세토니트릴; 디클로로메탄; 클로로포름; 디메틸 술폭시드; 피리딘; 물; 및 이들 비활성 용매로부터 선택되는 용매 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 CRF가 관여하는 것으로 여겨지는 질병에 대한 치료제 또는 예방제로 유용하다. 이러한 목적을 위하여, 본 발명의 화합물은 통상 제조법에 따라 통상적인 충전제, 결합제, 붕해제, pH-조정제, 용매 등을 가하여 정제, 환제, 캡슐, 과립, 산제, 용액, 유제, 현탁액, 주사액 등으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 성인 환자에게 일일 0.1 내지 500 mg의 투여량을 한번에, 또는 수회에 나누어 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 투여량은 질병의 종류와 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적절하게 증가 또는 감소될 수 있다.
본 발명을 하기 실시예와 시험 실시예를 참조하여 상세하게 설명할 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산 (화합물 1-013)의 합성
Figure 112006095413338-pct00056
(1) N2 대기 하에서, CHCl3 (9 mL) 중 1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-올 (1.5 g) 및 트리에틸아민 (1.0 g)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.0 mL)을 얼음조로 냉각하면서 가한 뒤, 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응을 물로 급냉시키고, 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHC03 수용액으로 세척하고, 무수 MgS04로 건조한 뒤 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하여, 조 트리플루오로메탄술폰산 1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 에스테르 (2.19 g)를 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112006095413338-pct00057
(2) 조 트리플루오로메탄술폰산 1-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 에스테르 (1.1 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.65 g) 및 피페리딘-4-일-아세토니트릴 (1.6 g)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 150℃로 7시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 에틸 아세테이트와 물을 혼합물에 붓고, 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 유기 상을 무수 MgS04로 건 조한 뒤 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔(Wako gel) C200, 용출액: 헥산:에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 {1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴 (0.58 g)를 연노랑색 결정으로 수득하였다.
Figure 112006095413338-pct00058
(3) {1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴 (0.40 g) 및 농축 HCl (4 mL)의 혼합물을 5시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 뒤, 농축 HCl을 감압하에서 제거하였다. 포화 NaHC03 수용액 및 CHCl3를 잔류물에 가하고 분리하였다. 수상을 CHCl3로 추출하였다. 유기 상을 5% KHSO4 수용액으로 세척한 뒤, 무수 MgS04로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔 C200, 용출액: CHCl3:메탄올 = 40/1)로 정제하였으며, 생성된 고체를 메탄올로 세척하여 표제 화합물 (0.21 g)을 수득하였다.
실시예 2
3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온아미드 (화합물 1-040)의 합성
Figure 112006095413338-pct00059
(1) EtOH (4 mL) 중 7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-4-클로로-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2.0 g), 3-(피페리딘-4-일)프로피오니트릴 (1.4 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 g)의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 11시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔 C200, 용출액: 헥산:에틸 아세테이트:CHCl3 = 8/2/1)로 정제하여 3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피오니트릴 (2.0 g)을 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112006095413338-pct00060
(2) 3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피오니트릴 (0.40 g)에 H2S04 (4 mL)을 가한 뒤, 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 뒤, 4M NaOH 수용액을 가하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 Na2S04로 건조하였다. 건조제를 여과로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축하 였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔 C200, 용출액: CHCl3:메탄올 = 60/1)로 정제하여 오일을 수득하였다. 오일상 생성물을 디에틸에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (0.33 g)을 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 3
(2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에틸)-포스폰산 히드로클로라이드 (화합물 1-046)의 합성
Figure 112006095413338-pct00061
(1) CHCl3 (10 mL) 중 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한 2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄올 (0.93 g)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.47 g) 및 피리딘 (0.64 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 뒤, 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 유기상을 물과 염수로 세척한 뒤, Na2S04로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일상 생성물을 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 메탄술폰산 2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일]-에틸 에스테르 (1.0 g)를 수득하였다.
Figure 112006095413338-pct00062
(2) 아세톤 (14 mL) 중 메탄술폰산 2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일)-에틸 에스테르 (0.70 g) 및 NaI (0.59 g)의 혼합물을 3시간 동안 가열환류하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 뒤, Na2S04로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔 C200, 용출액: 헥산:에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-4-[4-(2-요오도-에틸)-피페리딘-1-일]-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.65 g)을 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112006095413338-pct00063
(3) N2 대기 하에서, 1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-4-[4-(2-요오도-에틸)-피페리딘-1-일]-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.25 g) 및 트리에틸 포스파이트 (10 mL)의 혼합물을 160℃에서 4.5시간 가열하였다. 반응이 완료된 뒤, 과량의 트리에틸 포스페이트를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔 C200, 용출액: 헥산:에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 오일상 생성물을 디이소프로필에테르 (10 mL)로부터 결정 화하여 (2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (0.16 g)를 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112006095413338-pct00064
(4) 2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (67 mg) 및 6M HCl (4 mL)의 혼합물을 10시간 동안 가열환류하였다. 그런 다음, 12M HCl (2 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 10시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 비정질 표제 화합물 (13 mg)을 수득하였다.
실시예 4
2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄술폰산 (화합물 1-048)의 합성
Figure 112006095413338-pct00065
1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-4-[4-(2-요오도-에틸)-피페리딘-1-일]-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.25 g), Na2S03 (0.28 g), 테트라부틸암모늄 요오다 이드 (16 mg), 에탄올 (5 mL), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물을 10시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔 C200, 용출액: 에틸 아세테이트:메탄올 = 5/1)로 정제하여 노란색 비정질 표제 화합물 (56 mg)을 수득하였다.
실시예 5
{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-4-일}아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (화합물1-050)의 합성
Figure 112006095413338-pct00066
얼음 조에서 CHCl3 (4 mL) 중 {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산 (100 mg)의 용액에 에탄올 (20 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (61 mg), 및 디메틸아미노피리딘 (26 mg)을 가한 뒤, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 붓고 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔 C200, 용출액: 헥산:에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-4-일}아세트산 에틸 에스테르 (99 mg)를 수득하였다. {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-4-일}아세트산 에틸 에스테르를 에탄올 (2 mL)에 용해하고, 에틸 아세테이트 용액 (60 ㎕) 중 4 M HCl을 얼음조에서 냉각하면서 용액에 가하였다. 실온에서 교반한 뒤, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 디이소프로필에테르 (1 mL)로부터 결정화하였다. 결정을 여과로 수집하여 표제 화합물 (95 mg)을 수득하였다.
실시예 6
{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-에틸 에스테르 (화합물 1-071)의 합성
Figure 112006095413338-pct00067
DMF (3 mL) 중 {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산 히드로클로라이드 (300 mg), 1-클로로에틸 시클로헥실 카르보네이트 (293 mg), 탄산칼륨 (196 mg) 및 NaI (213 mg)의 현탁액을 60℃에서 3시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 감압하에서 농축하였 다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔 C200, 용출액: 헥산:에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 표제 화합물 (225 mg)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 7
(S)-2-(2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온산 (화합물 1-074)의 합성
Figure 112006095413338-pct00068
(1) 얼음 냉각조 내에서 DMF (3 mL) 중 {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산 히드로클로라이드 (300 mg), L-페닐알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (204 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (108 mg) 및 트리에틸아민 (90 mg)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (170 mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHC03 수용액과 염수로 세척한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔 C200, 용출액: 헥산:에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 (S)-2-(2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)- 3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (222 mg)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112006095413338-pct00069
(2) (S)-2-(2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세틸아미노)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (140 mg), 4M NaOH (1 mL) 및 EtOH (2 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M KHS04 (10 mL)를 가한 뒤, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔 C200, 용출액: CHCl3:MeOH = 9/1)로 정제하여 비정질 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.
실시예 8
4-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-2-시아노-부티르산 에틸 에스테르 (화합물 1-063)의 합성
Figure 112006095413338-pct00070
N2 대기 하에서, THF (3 mL) 중 시아노아세트산 에틸 에스테르 (93 mg)의 용액에 수소화나트륨 (33 mg)을 가한 뒤, 혼합물을 30분간 교반하였다. 메탄술폰산 2-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에틸 에스테르 (300 mg)를 가한 뒤, 혼합물을 3시간 동안 가열환류하였다. 시아노아세트산 에틸 에스테르 (93 mg)를 가한 뒤, 혼합물을 1시간 동안 가열환류하였다. 그런 다음, NaI (7 mg)를 가한 뒤, 혼합물을 2시간 동안 가열환류하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 5% KHS04 수용액을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgS04로 건조하고 여과한 뒤, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔 C200, 용출액: 헥산:에틸 아세테이트= 4/1)로 정제하여 표제 화합물 (57 mg)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 9
{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산의 합성
Figure 112006095413338-pct00071
(1) N-메틸피롤리돈 (10 mL) 중 1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아민 (10.0 g), 메탄술폰산 3-시아노메틸-5-메탄술포닐옥시-펜틸 에스테르 (11.3 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.25 g)을 135℃에서 4시간 가열하였다. 메탄술폰산 3-시아노메틸-5-메탄술포닐옥시-펜틸 에스테르 (2.60 g)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 135℃에서 4시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 헥산 및 물(10/1/3)의 혼합물에 붓고, 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트 및 헥산 (10/1)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과한 뒤 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔 C200, 용출액: 헥산:에틸 아세테이트:CHCl3 = 4/1/0.5)로 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴 (8.61 g)을 고체로 수득하였다.
Figure 112006095413338-pct00072
(2) {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴 (10.0 g) 과 농축 HCl (100 mL)의 혼합물을 10시간 가열환류하였다. 감압하에서 농축 HCl (100 mL)을 증발시켰다. 잔류물에 NaHC03 수용액 및 CHCl3를 가하고, 분할하였다. 유기상을 H20, 1M KHS04 수용액 및 염수로 세척하고, Na2S04로 건조한 뒤 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 와코 겔 C200, 용출액: 헥산:에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 EtOH로부터 재결정화하고, H20로 세척하여 표제 화합물 (6.0 g)을 결정으로 수득하였다.
참고 실시예 1
메탄술폰산 3-시아노메틸-5-메탄술포닐옥시펜틸 에스테르의 합성
Figure 112006095413338-pct00073
톨루엔 (750 mL) 중 3-옥소-펜탄디오산 디메틸 에스테르 (523 g)의 용액에 시아노아세트산 (511 g), NH40Ac (46.3 g) 및 아세트산 (90.1 g)을 가하고, 8시간 동안 딘-스탁(Dean-Stark) 장치로 탈수시키며 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 반응 혼합물을 물, 포화 NaHC03 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgS04로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 조 3-시아노메틸렌-펜탄디오산 디메 틸 에스테르 (403 g)를 오일로 수득하였다.
Figure 112006095413338-pct00074
Figure 112006095413338-pct00075
(2) 메탄올 (500 mL) 중 조 3-시아노메틸렌-펜탄디오산 디메틸 에스테르 (403 g)의 용액에, 5% Pd-C를 가하고, 혼합물을 실온에서 4일간 교반하였다. Pd-C를 여과로 제거한 뒤, 여액을 감압하에서 농축하여 조 3-시아노메틸-펜탄디오산 디메틸 에스테르 (212 g)를 수득하였다. 잔류물을 증류로 정제하여 3-시아노메틸-펜탄디오산 디메틸 에스테르 (비점 130-150 ℃, 133 Pa)를 노란색 오일로 수득하였다.
Figure 112006095413338-pct00076
Figure 112006095413338-pct00077
(3) 질소 대기 하에서, 3-시아노메틸-펜탄디오산 디메틸 에스테르 (212 g)를 THF (1.8 L) 중 LiAlH4 (50.0 g)의 현탁액을 -20℃에서 가하였다. 30분간 교반한 뒤, H20 (200 mL)를 반응 혼합물에 천천히 가하였다. 불용성 물질을 여과로 제거한 뒤, 여액을 감압하에서 농축하여 5-히드록시-3-(2-히드록시-에틸)-펜탄니트릴 (131 g)을 수득하였다.
Figure 112006095413338-pct00078
Figure 112006095413338-pct00079
(4) 질소 대기 하에서, THF (500 mL) 중 5-히드록시-3-(2-히드록시-에틸)-펜탄니트릴 (100 g) 및 Et3N (170 g)의 용액을 -15℃로 냉각시킨 뒤, MsCl (168 g)을 천천히 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. H20 (1.2 L)를 반응 혼합물에 가한 뒤, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 침전물을 여과로 수집한 뒤 건조하여, 표제 화합물 (145 g)을 연갈색 결정으로 수득하였다.
Figure 112006095413338-pct00080
Figure 112006095413338-pct00081
Figure 112006095413338-pct00082
Figure 112006095413338-pct00083
Figure 112006095413338-pct00084
Figure 112006095413338-pct00085
Figure 112006095413338-pct00086
*1: 결정화 용매: EtOAc = 에틸 아세테이트, MeOH = 메탄올, EtOH = 에탄올, IPE = 디이소프로필에테르, Et20 = 디에틸에테르, THF = 테트라히드로푸란
비-결정성 화합물의 분석 데이터는 다음과 같다.
Figure 112006095413338-pct00087
Figure 112006095413338-pct00088
Figure 112006095413338-pct00089
Figure 112006095413338-pct00090
Figure 112006095413338-pct00091
*2: 1 HCl 염
*3: 결정은 컬럼 크로마토그래피로 정제한 화합물을 정치하여 수득하였다.
시험 실시예 [CRF 수용체 결합 시험]
원숭이 편도막을 수용체 표본으로서 사용하였다.
125I-CRF을 125I-표지된 리간드로 사용하였다.
문헌[The Journal of Neuroscience, 7, 88 (1987). Preparation of receptor membranes]에 기재된 방법에 따라 125I-표지된 리간드를 이용한 결합 시험을 다음과 같이 실시하였다.
수용체 막 제조:
원숭이 편도를 10 mM MgCl2 및 2 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.0) 중에서 균질화하고, 48,000 x g에서 20분간 원심분리한 뒤, 침전물을 트리스-HCl 완충액으로 1회 세척하였다. 세척한 침전물을 10 mM MgCl2, 2 mM EDTA, 0.1% 소 혈청 알부민 및 100 칼리크레인 단위/ml의 아프로티닌을 함유하는 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.0)에 현탁하여, 막 표본을 수득하였다.
CRF 수용체 결합 시험:
막 표본 (단백질 0.3 mg/ml), 125I-CRF (0.2 nM) 및 시험 약물을 25℃에서 2시간 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0.3% 폴리에틸렌 이민으로 처리한 유리 필터 (GF/C)를 통해 흡입 여과한 뒤, 유리 필터를 0.01% 트리톤 X-100를 함유하는 인산염-완충된 염수로 3회 세척하였다. 세척한 뒤, 필터 페이퍼의 방사능을 감마 계측기로 측정하였다.
반응을 1 μM CRF 존재하에서 실시한 경우 결합된 125I-CRF의 양을 125I-CRF의 비특이적 결합 정도로 하고, 총 125I-CRF 결합량과 비특이적 125I-CRF 결합량의 차를 특이적 125I-CRF 결합 정도로 하였다. 절대 농도 (0.2 nM)의 125I-CRF를 다양한 농도의 각각의 시험 약물과 상기 기재한 조건 하에서 반응시켜 억제 곡선을 얻었다. 억제 곡선으로부터 125I-CRF의 결합이 50% 억제되는 시험 약물의 농도 (IC50)를 결정하였다.
그 결과, 화합물 1-001, 1-002, 1-003, 1-004, 1-005, 1-006, 1-007, 1-008, 1-009, 1-010,1-011, 1-012, 1-014, 1-015, 1-016, 1-017, 1-018,1-019, 1-020, 1-021, 1-022, 1-023, 1-024, 1-025, 1-026, 1-027, 1-028, 1-029, 1-030, 1-031, 1-032, 1-033, 1-034, 1-035, 1-039, 1-042, 1-045, 1-047, 1-048, 1-049, 1-053, 1-056, 1-061, 1-072, 1-073은 100 nM 이하의 IC50 값을 가지는 전형적인 화합물의 예로 들 수 있음을 발견하였다.
시험 실시예 2 [δ 수용체 결합 시험]
래트 뇌 막을 수용체 표본으로 사용하였다.
3H-표지된 리간드로서, 3H-DPDPE ([D-Pen2, D-Pen5]-엔케팔린)을 사용하였다.
3H-표지된 리간드를 이용한 결합 반응을 하기의 방법에 따라 실시하였다.
수용체 막 제조:
래트 뇌를 10 mM MgCl2 및 1 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4) 중에서 균질화하고, 48,000 x g에서 20분간 원심분리한 뒤, 침전물을 트리스-HCl 완충액으로 1회 세척하였다. 세척한 침전물을 10 mM MgCl2 및 1 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4)에 현탁하여, 막 표본을 수득하였다.
δ 오피오이드 수용체 결합 시험:
막 표본 (단백질 1 mg/ml), 3H-DPDPE (1.5 nM) 및 시험 약물을 25℃에서 70분간 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0.3% 폴리에틸렌 이민으로 처리한 유리 필터 (GF/B)를 통해 흡입 여과한 뒤, 유리 필터를 10 mM MgCl2 및 1 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4)으로 3회 세척하였다. 세척한 뒤, 신틸레이션 칵테일을 필터에 가하고, 필터의 방사능을 액체 신틸레이션 계측기로 측정하였다.
반응을 10 μM 날트린돌 존재하에서 실시한 경우 결합된 3H-DPDPE의 양을 3H-DPDPE의 비특이적 결합 정도로 하고, 총 3H-DPDPE 결합량과 비특이적 3H-DPDPE 결합량의 차를 특이적 3H-DPDPE 결합 정도로 하였다. 절대 농도 (1.5 nM)의 3H-DPDPE를 다양한 농도의 각각의 시험 약물과 상기 기재한 조건 하에서 반응시켜 억제 곡선을 얻었다. 억제 곡선으로부터 3H-DPDPE의 결합이 50% 억제되는 시험 약물의 농도 (IC50)를 결정하였다.
그 결과, 1-001, 1-002, 1-003, 1-004, 1-005, 1-006, 1-011, 1-012, 1-016, 1-018, 1-019, 1-020, 1-021, 1-022, 1-025, 1-026, 1-027, 1-032, 1-045, 1-047 및 1-048을 500 nM 이하의 IC50 값을 가지는 전형적인 화합물의 예로 들 수 있음을 발견하였다.
본 발명에 따라, CRP 수용체 및(또는) δ 수용체에 대해 높은 친화성을 가지는 화합물이 제공된다. 상기 화합물은 대사 안정성, 생체이용률 및 뇌에서의 농도를 포함하는 우수한 약동학적 특성을 나타낸다. 상기 화합물은 CRP가 관여하는 것으로 여겨지는 질병, 예컨대, 우울증, 불안증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 고혈압, 위장병, 약물 의존증, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역-관련 질환, 탈모증, 과민성 대장 증후군, 수면 장애, 간질, 피부염, 정신분열증, 통증 등에 대하여 효과적이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I로 나타낸 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 또는 피롤로피리딘 유도체, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112012041238612-pct00097
    상기 식에서, 시클릭 아미노기는 하기 화학식 II로 표시되고,
    <화학식 II>
    Figure 112012041238612-pct00098
    상기 시클릭 아미노기는 6원 포화 시클릭 아민이고, 시클릭 아민은 -(CH2)m--X 기로 치환되고;
    X는 -C02H, -CONH2, -P(=O)(OH)2 또는 -S(=O)2OH이고;
    Y는 N 또는 CH이며;
    m은 1, 2, 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 C1-5알킬이고;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 또는 C1-5알킬이며;
    Ar는 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-5알킬, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된 페닐이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, Y는 N이고, X, 시클릭 아미노기, m, R4, R5, R6, R7, R8 및 Ar은 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, X, 시클릭 아미노기, m, R4, R5, R6, R7, 및 R8는 제1항에 정의된 바와 같고; Y는 N이고; Ar은 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, X,시클릭 아미노기, m, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같고; Y가 N이고; R6는 C1-3알킬이고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고; Ar는 클로로, 브로모, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, X가 -C02H이고; Y가 N이고; 시클릭 아미노기, m, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같고; R6는 메틸이고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar는 클로로, 브로모, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 유도체, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, Y는 CH이고, X, 시클릭 아미노기, m, R4, R5, R6, R7, R8, 및 Ar은 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, X, 시클릭 아미노기, m, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 제1항에 정의된 바와 같고; Y는 CH이고; Ar은 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, X, 시클릭 아미노기, m, R4 및 R5은 제1항에 정의된 바와 같고; Y가 CH이고; R6는 C1-3알킬이고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고; Ar는 클로로, 브로모, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, X가 -C02H이고; Y가 CH이고; 시클릭 아미노기, m, R4 및 R5은 제1항에 정의된 바와 같고; R6는 메틸이고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 메틸이고; Ar는 클로로, 브로모, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리딘 유도체, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산,
    {1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산,
    {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산,
    {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산,
    {1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1 H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산,
    {1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산,
    {1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산,
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    {1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산,
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    {1-[1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산,
    {1-[1-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산,
    {1-[1-(2,4-디브로모-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산,
    3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[1-(4-클로로-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[1-(2,6-디브로모-4-클로로-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[1-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[1-(2-브로모-4-이소프로필-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[1-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    3-{1-[1-(2,4-디브로모-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온산,
    4-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-부티르산,
    4-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-부티르산,
    {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-3-일}-아세트산,
    2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트아미드,
    3-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-프로피온아미드,
    {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸}-포스폰산,
    {1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메탄술폰산,
    2-{1-[1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-에탄술폰산,
    {1-[7-(4-이소프로필-2-메틸술파닐-페닐)-2,5-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산, 및
    4-{1-[7-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2,5,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-부티르산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
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