RU2385321C2 - Производные пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенные циклической аминогруппой как антагонисты crf - Google Patents

Производные пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенные циклической аминогруппой как антагонисты crf Download PDF

Info

Publication number
RU2385321C2
RU2385321C2 RU2007102699/04A RU2007102699A RU2385321C2 RU 2385321 C2 RU2385321 C2 RU 2385321C2 RU 2007102699/04 A RU2007102699/04 A RU 2007102699/04A RU 2007102699 A RU2007102699 A RU 2007102699A RU 2385321 C2 RU2385321 C2 RU 2385321C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrrolo
piperidin
pyridin
dimethyl
bromo
Prior art date
Application number
RU2007102699/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007102699A (ru
Inventor
Ацуро НАКАЗАТО (JP)
Ацуро НАКАЗАТО
Такетоси ОКУБО (JP)
Такетоси Окубо
Даи НОЗАВА (JP)
Даи НОЗАВА
Томоко ТАМИТА (JP)
Томоко ТАМИТА
Людо Э.Ж. КЕННИ (BE)
Людо Э.Ж. КЕННИ
Original Assignee
Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2007102699A publication Critical patent/RU2007102699A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2385321C2 publication Critical patent/RU2385321C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным пирролопиримидина и пирролопиридина общей формулы (I), замещенным циклической аминогруппой (II), или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста CRF. Соединения могут найти применение для терапевтического или профилактического лечения заболеваний, в отношении которых считается, что в них вовлечен CRF, таких как депрессия, беспокойство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство питания, гипертензия и др. В общей формуле (I):
Figure 00000085
Figure 00000086
циклическая аминогруппа представлена формулой (II), в которой циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин, указанный циклический амин замещен группой, представленной -(СН2)mX; в которой Х представляет -CO2H, -CONH2, -Р(=O)(ОН)2 или -P(=O)2OH; Y представляет N или СН; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; R4 представляет водород; R5 представляет водород; R6 представляет С1-5алкил; R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил; Ar представляет фенил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными? выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-5алкила, С1-5алкокси, С1-5алкилтио, трифторметила и трифторметокси. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к терапевтическому агенту против заболеваний, в отношении которых полагают, что в них вовлечен фактор высвобождения кортикотропина (CRF), таких как депрессия, беспокойство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство питания, гипертензия, желудочно-кишечные заболевания, наркозависимость или зависимость от лекарств, церебральный инфаркт, церебральная ишемия, церебральная эдема, наружные раны головы, воспаление, связанные с иммунитетом заболевания, алопеция, синдром раздраженного кишечника, расстройства сна, эпилепсия, дерматиты, шизофрения, боль и др.
ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
CRF представляет собой гормон, включающий в себя 41 аминокислоту (Science, 213, 1394-1397, 1981; и J. Neurosci., 7, 88-100, 1987), и полагают, что CRF играет центральную роль в биологических реакциях на стрессы (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol., 132, 723-728, 1994; и Neuroendocrinol. 61, 445-452, 1995). В отношении CRF имеются следующие два пути: путь, по которому CRF действует на периферийную иммунную систему или на симпатическую нервную систему через гипоталамус-гипофизно-надпочечниковую систему, и путь, по которому CRF функционирует как нейротрансмиттер в центральной нервной системе (в Corticotropin Releasing Factor; Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, pp. 29-52, 1990). Внутрижелудочковое введение CRF крысам с удаленным гипофизом и нормальным крысам вызывает подобный беспокойству симптом у обоих типов крыс (Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991; и Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990). А именно, предполагается участие CRF в гипоталамус-гипофизно-надпочечниковой системе, и путь, по которому CRF функционирует как нейротрансмиттер в центральной нервной системе.
В обзоре Оуэнса и Немерова (Owens и Nemeroff) в 1991 г. рассмотрены заболевания, в которые вовлечен CRF (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). А именно, CRF вовлечен в депрессию, беспокойство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Хантингтона, расстройство питания, гипертензию, желудочно-кишечные заболевания, наркозависимость, воспаление, связанные с иммунитетом заболевания и др. Недавно сообщалось о том, что CRF вовлечен также в эпилепсию, церебральный инфаркт, церебральную ишемию, церебральную эдему и наружные раны головы (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann.Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996 и Brain Res. 744, 166-170, 1997). В соответствии с этим, антагонисты против CRF рецепторов полезны в качестве терапевтических агентов против заболеваний, описанных выше.
Хорошо известны опиоидные анальгетики по их способности снижать восприятие боли без потери сознания. По крайней мере, три главных типа опиоидных рецепторов (δ, µ, κ) вовлечены в модуляцию широкого множества опиоидных эффектов. В области исследования опиоидов селективные агонисты δ-опиоидного рецептора показали многообещающий терапевтический потенциал в качестве анальгетических средств без пагубных побочных эффектов, связанных с морфином и другими опиоидными лекарствами, которые являются селективными в отношении µ-опиоидного рецептора. Имеется несколько свидетельств, показывающих, что стимуляция δ-опиоидного рецептора могла бы облегчить болевой процесс (J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 1079-1089, 2003).
WO02/002549, WO00/053604 и WO04/058767 раскрывают производные пирролопиридина и пирролопиримидина в качестве антагонистов CRF рецепторов. Однако, ни в одном из источников не раскрываются соединения, предоставляемые настоящим изобретением.
ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Целью настоящего изобретения является предоставление антагониста против CRF рецепторов и/или агониста для δ рецепторов, который является эффективным в качестве терапевтического или профилактического агента против заболеваний, в отношении которых считается, что в них вовлечен CRF, таких как депрессия, беспокойство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство питания, гипертензия, желудочно-кишечные заболевания, наркозависимость или зависимость от лекарств, церебральный инфаркт, церебральная ишемия, церебральная эдема, наружные раны головы, воспаления, связанные с иммунитетом заболевания, алопеция, синдром раздраженного кишечника, расстройства сна, эпилепсия, дерматиты, шизофрения, боль и др.
СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ
Авторы настоящего изобретения серьезно исследовали производные пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенные циклической аминогруппой, которые обладают высоким сродством в отношении CRF рецепторов и/или δ рецепторов, с помощью чего было выполнено настоящее изобретение.
Настоящее изобретение заключается в производных пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенных циклической аминогруппой, поясняемых ниже.
Производное пирролопиримидина или пирролопиридина, замещенное циклической аминогруппой, представленное следующей формулой [I]:
Figure 00000001
(в которой циклическая аминогруппа представлена следующей формулой [II]:
Figure 00000002
в которой циклическая аминогруппа представляет 3-8-членный насыщенный циклический амин или 3-8-членный насыщенный циклический амин, соединенный С1-5алкиленовым или С1-4алкилен-О-С1-4алкиленовым мостиком между любыми различными двумя углеродными атомами циклического амина, указанный циклический амин, представленный -(CR1R2)m-(CHR3)n-X, R4 и R5 независимо по тем же самым или иным углеродным атомам циклического амина;
X представляет -CO2R9, -CON(R10)R11, -P(O=)(R12)R13 или -S(=O)kR14;
Y представляет N или CR15;
R1 представляет водород, гидрокси, С1-5алкил, С1-5алкокси-С1-5алкил или гидрокси-С1-5алкил;
R2 представляет водород или С1-5алкил;
R3 представляет водород, циано, С1-5алкил, С1-5алкокси-С1-5алкил или гидрокси-С1-5алкил;
m представляет целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
n представляет 0 или 1;
при условии, что когда Х представляет -CO2R9 или -CON(R10)R11, и n равно 0, тогда m представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5;
R4 представляет водород, гидрокси, гидрокси-С1-5алкил, циано, циано-С1-5алкил или С1-5алкил;
R5 представляет водород или С1-5алкил;
R6 представляет водород, галоген, С1-5алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-5алкил, гидрокси, С1-5алкокси, С3-8циклоалкилокси или -N(R16)R17;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, галоген, С1-5алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-5алкил, гидрокси, С1-5алкокси, С3-8циклоалкилокси, -N(R18)R19, -CO2R20, циано, нитро, С1-5алкилтио, трифторметил или трифторметокси; или R7 и R8 взяты вместе, образуя -СН2-СН2-СН2-СН2- или -СН=СН-СН=СН-;
R9 представляет водород, С1-20алкил, арил, С3-8циклоалкил или -CHR1aOC(=О)-А1-R1b, где указанный С1-20алкил необязательно содержит одну-четыре двойные связи и/или одну-четыре тройные связи, и/или указанный С1-20алкил необязательно замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С1-10алкокси, С1-5алкоксикарбонила, С3-8циклоалкила, -С(=О)N(R2a)R2b, -N(R3a)R3b и арила, указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, С1-5алкила и С1-5алкокси;
R1a представляет водород или С1-5алкил;
А1 представляет кислород или одинарную связь;
R1b представляет С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R2a и R2b являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С1-3алкил;
R3a и R3b являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С1-3алкил; или R3a и R3b взяты вместе, образуя -(СН2)s-А2-(СН2)t-;
А2 представляет метилен, кислород, серу, NR4a или одинарную связь;
R4a представляет водород, С1-5алкил или бензил;
s и t являются одинаковыми или различными и представляют независимо целое число, выбранное из 1, 2 или 3;
R10 представляет водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R11 представляет водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-5алкил или -CHR5a-(СН2)u-С(=О)R5b или R10 и R11 взяты вместе, образуя -(СН2)v-А3-(СН2)w-;
R5a представляет водород, С1-5алкил, арил или гетероарил, где указанный С1-5алкил необязательно замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из арила, гетероарила, гидрокси, гидроксикарбонила, 4-гидроксифенила, С1-5алкокси, амино, гуанидино, меркапто, С1-5алкилтио или аминокарбонила, или R10 и R5a взяты вместе, образуя -(СН2)р-;
р представляет 3 или 4;
u представляет 0 или 1;
R5b представляет гидрокси, С1-5алкокси, бензилокси или -N(R6a)R6b;
R6a и R6b являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С1-3алкил;
v и w являются одинаковыми или различными и представляют независимо целое число, выбранное из 1, 2 или 3;
А3 представляет метилен, кислород, серу или NR7a;
R7a представляет водород, С1-5алкил или бензил;
R12 и R13 являются одинаковыми или различными и представляют независимо -OR21 или -N(R22)R23;
R14 представляет -OR21 или -N(R22)R23;
k представляет 1 или 2;
R15 представляет водород, С1-5алкил, галоген, циано или -CO2R24;
R16 и R17 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R18 и R19 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R20 представляет водород или С1-5алкил;
R21 представляет водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R22 и R23 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R24 представляет водород или С1-5алкил;
Ar представляет арил или гетероарил, которые являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-5алкила, С3-8циклоалкила, С2-5алкенила, С2-5алкинила, С1-5алкокси, С1-5алкилтио, С1-5алкилсульфинила, С1-5алкилсульфонила, циано, нитро, гидрокси, -CO2R25, -C(=O)R26, -CON(R27)R28, -OC(=O)R29, -NR30CO2R31, -S(O)rN(R32)R33, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, метилендиокси, этилендиокси и -N(R34)R35;
R25 представляет водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R26 представляет водород или С1-5алкил;
R27 и R28 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R29 представляет водород или С1-5алкил;
R30 представляет водород или С1-5алкил;
R31 представляет водород или С1-5алкил;
R32 и R33 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
r представляет 1 или 2;
R34 и R35 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил, их индивидуальные изомеры, рацемические или не-рацемические смеси их изомеров или их N-оксид, или их фармацевтически приемлемые соли и гидраты.
Термины, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения.
Термин “3-8-членный насыщенный циклический амин” обозначает азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан или азокан.
Термин “С1-5алкилен” обозначает алкилен с прямой или разветвленной цепью, содержащий 1 - 5 атомов углерода, такой как метилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен или аналогичный.
Термин “3-8-членный насыщенный циклический амин, соединенный С1-5алкиленовым или С1-4алкилен-О-С1-4алкиленовым мостиком между любыми различными двумя углеродными атомами циклического амина” включает, например, 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил и 3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил.
Термин “С1-20алкил” обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-20 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, изопентил, тридецил, 3,7,11,15-тетраметилгексадецил или аналогичные.
Термин “С1-20алкил, который необязательно содержит одну-четыре двойные связи и/или одну-четыре тройные связи” включает, например, аллил, 3,7-диметил-окта-2,6-диенил, бут-3-инил, додец-11-инил или аналогичные.
Термин “С1-10алкокси” обозначает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1 - 10 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, пентилокси, изопентилокси, децилокси, 3,7-диметил-октилокси или аналогичные.
Термин “С1-5алкокси-С1-5алкил” обозначает замещенную С1-5алкильную группу, имеющую вышеупомянутую С1-5алкоксигруппу в качестве заместителя, такую как метоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил или аналогичные.
Термин “гидрокси-С1-5алкил” обозначает замещенную С1-5алкильную группу, имеющую гидроксигруппу, такую как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил или аналогичные.
Термин “циано-С1-5алкил” обозначает замещенную С1-5алкильную группу, имеющую цианогруппу, такую как цианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил, 3-цианопропил, 4-цианобутил, 5-цианопентил или аналогичные.
Термин “С3-8циклоалкил” обозначает циклическую алкильную группу из 3-8 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или аналогичные.
Термин “С3-8циклоалкил-С1-5алкил” обозначает замещенную С1-5алкильную группу, имеющую вышеупомянутую С3-8циклоалкильную группу в качестве заместителя, такую как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопентилэтил или аналогичные.
Термин “С3-8циклоалкилокси” обозначает циклическую алкоксигруппу с 3-8 атомами углерода, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси или аналогичные.
Термин “галоген” обозначает атом фтора, хлора, брома или иода.
Термин “арил” обозначает моноциклическую или бициклическую группу с 6-12 атомами углерода в цикле, имеющую, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, такую как фенил, нафтил или аналогичные.
Термин “С1-5алкоксикарбонил” обозначает карбонильную группу, имеющую вышеупомянутую С1-5алкоксигруппу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, т-бутоксикарбонил или аналогичные.
Термин “гетероарил” обозначает моноциклическую или бициклическую группу с 5-12 атомами в цикле, имеющую, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, имеющее в своем кольце 1-4 атома, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из азота, кислорода и серы, такую как пиридил, пиримидинил, имидазолил, хинолил, индолил, бензофуранил, хиноксалинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, бензо[1,2,5]оксадиазолил или аналогичные.
Термин “С2-5алкенил” обозначает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-5 атомов углерода, такую как винил, изопропенил, аллил или аналогичные.
Термин “С2-5алкинил” обозначает алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-5 атомов углерода, такую как этинил, проп-1-инил, проп-2-инил или аналогичные.
Термин “С1-5алкилтио” обозначает алкилтиогруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-5 атомов углерода, такую как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио или аналогичные.
Термин “С1-5алкилсульфинил” обозначает алкилсульфинильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1 - 5 атомов углерода, такую как метансульфинил, этансульфинил или аналогичные.
Термин “С1-5алкилсульфонил” обозначает алкилсульфонильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-5 атомов углерода, такую как метансульфонил, этансульфонил или аналогичные.
Термин “арил или гетероарил, которые являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-5алкила, С3-8циклоалкила, С2-5алкенила, С2-5алкинила, С1-5алкокси, С1-5алкилтио, С1-5алкилсульфинила, С1-5алкилсульфонила, циано, нитро, гидрокси, -CO2R25, -C(=O)R26, -CON(R27)R28, -OC(=O)R29, -NR30CO2R31, -S(O)rN(R32)R33, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, метилендиокси, этилендиокси и -N(R34)R35” включает, например, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,4-дибромфенил, 2-бром-4-изопропилфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 4-метокси-2-метилфенил, 2-хлор-4-трифторметоксифенил, 4-изопропил-2-метилтиофенил, 2,4,6-триметилфенил, 4-бром-2,6-диметилфенил, 4-бром-2,6-диэтилфенил, 4-хлор-2,6-диметилфенил, 2,4,6-трибромфенил, 2,4,5-трибромфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,5-трихлорфенил, 4-бром-2,6-дихлорфенил, 6-хлор-2,4-дибромфенил, 2,4-дибром-6-фторфенил, 2,4-дибром-6-метилфенил, 2,4-дибром-6-метоксифенил, 2,4-дибром-6-метилтиофенил, 2,6-дибром-4-изопропилфенил, 2,6-дибром-4-трифторметилфенил, 2-бром-4-трифторметилфенил, 4-бром-2-хлорфенил, 2-бром-4-хлорфенил, 4-бром-2-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,6-диметил-4-метоксифенил, 4-хлор-2,6-дибромфенил, 4-бром-2,6-дифторфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметоксифенил, 2,6-дибром-4-трифторметоксифенил, 2-хлор-4,6-диметилфенил, 2-бром-4,6-диметоксифенил, 2-бром-4-изопропил-6-метоксифенил, 2,4-диметокси-6-метилфенил, 6-диметиламино-4-метилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметоксипиридин-3-ил, 2-хлор-6-метоксипиридин-3-ил, 6-метокси-2-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-дифторметилпиридин-3-ил, 6-метокси-2-метилпиридин-3-ил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 4,6-диметил-2-трифторметилпиримидин-5-ил, 2-диметиламино-6-метилпиридин-3-ил, 6-диметиламино-2-метилпиридин-3-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил и бензо[1,3]диоксол-4-ил, 5,7-диметилбензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил, 5,7-диметилбензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил, 2-изопропокси-6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-метоксиокси-6-метилпиридин-3-ил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-бром-6-метоксипиридин-3-ил, 2-хлор-6-диметиламинопиридин-3-ил, 2,6-дихлорпиридин-3-ил, 2,4-диметил-6-диметиламинопиридин-3-ил, 2,4,6-триметилпиридин-3-ил, 2,4,6-триметилпиримидин-5-ил, 4,6-диметил-2-диметиламинопиримидин-5-ил, 5-иод-3-метилпиридин-2-ил, 3-метил-5-метиламинопиридин-2-ил, 3-диметиламино-5-метилпиридин-2-ил, 5-метил-3-метиламинопиридин-2-ил, 3-хлор-5-метилпиридин-2-ил, 3-амино-5-метилпиридин-2-ил, 5-метил-3-нитропиридин-2-ил, 5-диэтиламино-3-метилпиридин-2-ил, 5-фтор-3-метилпиридин-2-ил, 5-хлор-3-метилпиридин-2-ил, 5-диметиламино-3-метилпиридин-2-ил, 5-амино-3-метилпиридин-2-ил, 3-метил-5-нитропиридин-2-ил, 3-бром-5-метилпиридин-2-ил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4,5-диметил-2-метоксифенил, 5-фтор-2,4-диметилфенил, 2,4-диметокси-5-метилфенил, 2-хлор-4-метокси-5-метилфенил, 2-хлор-5-фтор-4-метилфенил, 2-бром-4,5-диметоксифенил, 2-бром-5-фтор-4-метоксифенил, 2-хлор-4,5-диметоксифенил, 2,5-дихлор-4-метоксифенил, 2,4-дихлор-5-фторфенил, 2-хлор-5-фтор-4-метоксифенил, 2,4,5-трихлорфенил, 2-хлор-5-фтор-4-метилфенил, 5-фтор-4-метокси-2-метилфенил, 4,5-диметокси-2-метилфенил, 5-хлор-4-метокси-2-метилфенил, 2,4,5-триметилфенил, 6-метокси-4-метилпиридин-3-ил, 4-метокси-6-метилпиридин-3-ил, 4,6-диметилпиридин-3-ил, 2-хлор-4-изопропилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 4-амино-2-хлорфенил, 2-хлор-4-диметилкарбамоилфенил, 2-хлор-4-метилкарбамоилфенил, 4-карбамоил-2-хлорфенил, 2-хлор-4-метилсульфонилфенил, 4-карбокси-2-хлорфенил, 2-хлор-4-иодфенил, 2-бром-4-метилтиофенил, 2-бром-4-метилсульфинилфенил, 2-бром-4-диметиламинофенил, 2-бром-4-метилсульфонилфенил, 2-бром-4-циклопентилфенил, 2-бром-4-трет-бутилфенил, 2-бром-4-пропилфенил, 2-бром-4-метилфенил, 2-бром-4-трифторметоксифенил, 2-бром-4-метоксифенил, 2-бром-4-этоксифенил, 4-изопропил-2-метилсульфонилфенил, 4-циклопентил-2-метилтиофенил, 4-бутил-2-метилтиофенил, 4-метокси-2-метилтиофенил, 2-метилтио-4-пропилфенил, 2-диметиламино-4-изопропилфенил, 2-иод-4-изопропилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-метоксифенил, 2-хлор-4-гидроксифенил, 4-циано-2-метоксифенил, 4-бром-2-метоксифенил, 2-метокси-4-метилфенил, 4-хлор-2-метоксифенил, 2-гидрокси-4-метилфенил, 4-фтор-2-метоксифенил, 2-гидрокси-4-метилфенил, 4-циано-2-метоксифенил, 2-хлор-4-метилтиофенил, 2-метокси-4-трифторметилфенил, 4-изопропил-2-метоксифенил, 2-хлор-4-цианофенил, 2-хлор-4-этоксикарбонилфенил, 2-хлор-4-метиламинофенил, 4-циано-2-трифторметилфенил, 4-циано-2-метилфенил, 2-метил-4-трифторметоксифенил, 2-циано-4-трифторметилфенил, 4-карбоксиамино-2-трифторметилфенил, 4-метокси-2-трифторметилфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-гидрокси-2-метилфенил, 4-метокси-2-метоксикарбонилфенил, 2-этил-4-метоксифенил, 2-формил-4-метоксифенил, 4-хлор-2-трифторметилфенил, 4-диметиламино-2-трифторметилфенил, 4-дифторметокси-2-метилфенил, 2-циано-4-метоксифенил, 4-гидрокси-2-трифторметилфенил, 4-изопропил-2-трифторметилфенил, 4-диэтиламино-2-метилфенил, 4-фтор-2-трифторметилфенил, 4-пропокси-2-трифторметилфенил, 4-диметиламино-2-метилтиофенил, 4-изопропил-2-изопропилтиофенил, 2-этилтио-4-изопропилфенил, 4-метиламино-2-метилтиофенил, 2-метилтио-4-пропионилфенил, 4-ацетил-2-метилтиофенил, 4-циано-2-метилтиофенил, 4-метокси-2-метилтиофенил, 4-этил-2-метилтиофенил, 4-бром-2-метилтиофенил, 4-изопропил-2-метилсульфинилфенил, 2,4-диметилтиофенил, 4,6-диметил-2-изопропилфенил, 4,6-диметил-2-изопропенилфенил, 2-ацетил-4,6-диметилфенил, 2,6-диметил-4-трифторметилфенил, 2,6-диметил-4-изопропенилфенил, 4-ацетил-2,6-диметилфенил, 2,4,6-триэтилфенил, 4,6-диметил-2-метилтиофенил, 4,6-диметил-2-иодфенил, 2-фторметокси-4,6-диметилфенил, 4,6-диметил-2-изопропоксифенил, 4,6-диметил-2-этоксифенил, 2,6-дихлор-4-этоксифенил, 2-бром-4,6-диметоксифенил, 2-бром-6-гидрокси-4-метоксифенил, 2,6-дибром-4-этоксифенил, 4-бром-2-метокси-6-метилфенил, 2,6-дибром-4-метоксифенил, 4,6-дибром-2-трифторметоксифенил, 2,4-дибром-6-трифторметилфенил, 4-бром-2-хлор-6-метилфенил, 4-хлор-2,6-диметоксифенил, 2,4-дихлор-6-метоксифенил, 4,6-дихлор-2-метилтиофенил, 4,6-дихлор-2-трифторметилфенил, 2,6-диметокси-4-этилфенил, 4,6-диметил-2-метоксифенил, 2,6-диметокси-4-метилфенил, 2-хлор-6-метокси-4-метилфенил, 4,6-диметил-2-этоксифенил, 6-гидрокси-2,4-диметилфенил, 4-циано-2-метокси-6-метилфенил, 6-фтор-2-метокси-4-метилфенил, 4-ацетил-2-метокси-6-метилфенил, 2-хлор-4,6-диметоксифенил, 2,6-диметокси-4-этоксифенил, 2,4,6-триметоксифенил, 4,6-дибром-2-трифторметоксифенил, 2-бром-4-диметиламино-6-метоксифенил, 4-бром-2-метокси-6-метилфенил, 4,6-диметокси-2-пропоксифенил, 4,6-дихлор-2-пропоксифенил, 2-бром-6-гидрокси-4-метоксифенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-бром-6-фтор-4-метилфенил, 4-дифторметокси-2,6-диметилфенил, 2,6-диметил-4-этоксифенил, 2,6-диметил-4-изопропоксифенил, 2,6-диметил-4-метилтиофенил, 2,6-диметил-4-метилсульфонилфенил, 2,6-диметил-4-метилсульфинилфенил, 2,3-дихлорфенил, 4-метокси-2,3-диметилфенил, 2-хлор-3-фтор-4-метоксифенил, 2,3,4-трихлорфенил, 4-метокси-2,5-диметилфенил, 4-циано-2,6-диметилфенил и 4-фтор-2,6-диметилфенил.
“Фармацевтически приемлемые соли” в настоящем изобретении включают, например, соли с неорганической кислотой, такой как серная, соляная, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота или аналогичные; соли с органической кислотой, такой как уксусная, щавелевая, молочная, винная, фумаровая, малеиновая, лимонная кислоты, бензолсульфоновая, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая кислоты, камфорсульфоновая, этансульфоновая, глюкогептоновая, глюконовая, глутаминовая, гликолевая, яблочная, малоновая, миндальная, галактаровая, нафталин-2-сульфоновая кислоты или аналогичные; соли с одним или более ионами металла, такими как ионы лития, натрия, калия, кальция, магния, цинка, алюминия или аналогичные; соли с амиинами, такими как аммиак, аргинин, лизин, пиперазин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексиламин, 2-аминоэтанол, бензатин или аналогичные.
Соединения настоящего изобретения включают любые изомеры, такие как диастереомеры, энантиомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы. В соединении, представленном формулой [I], если циклическая аминогруппа имеет один или более хиральных атомов углерода и/или если имеется аксильная хиральность между Ar и пирролопиримидиновым (или пирролопиридиновым) кольцом, могут существовать несколько стереоизомеров (диастереомеров или энантиомеров). Соединение настоящего изобретения включает все из индивидуальных изомеров и рацемических и не-рацемических смесей изомеров.
Предпочтительными примерами соединения настоящего изобретения являются следующие.
А именно, предпочтительными являются соединения, представленные следующей формулой [I]:
Figure 00000003
(в которой циклическая аминогруппа представлена следующей формулой [II]:
Figure 00000004
в которой циклическая аминогруппа представляет 3-8-членный насыщенный циклический амин или 3-8-членный насыщенный циклический амин, соединенный С1-5алкиленовым или С1-4алкилен-О-С1-4алкиленовым мостиком между любыми различными двумя углеродными атомами циклического амина, указанный циклический амин замещен группой, предствленной -(CR1R2)m-(CHR3)n-X, R4 и R5 независимо по тем же самым или иным углеродным атомам циклического амина;
X представляет -CO2R9, -CON(R10)R11, -P(O=)(R12)R13 или -S(=O)kR14;
Y представляет N или CR15;
R1 представляет водород, гидрокси, С1-5алкил, С1-5алкокси-С1-5алкил или гидрокси-С1-5алкил;
R2 представляет водород или С1-5алкил;
R3 представляет водород, циано, С1-5алкил, С1-5алкокси-С1-5алкил или гидрокси-С1-5алкил;
m представляет целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
n представляет 0 или 1;
при условии, что, когда Х представляет -CO2R9 или -CON(R10)R11, и n равно 0, тогда m представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5;
R4 представляет водород, гидрокси, гидрокси-С1-5алкил, циано, циано-С1-5алкил или С1-5алкил;
R5 представляет водород или С1-5алкил;
R6 представляет водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-5алкил, гидрокси, С1-5алкокси, С3-8циклоалкилокси или -N(R16)R17;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, галоген, С1-5алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-5алкил, гидрокси, С1-5алкокси, С3-8циклоалкилокси, -N(R18)R19, -CO2R20, циано, нитро, С1-5алкилтио, трифторметил или трифторметокси; или R7 и R8 взяты вместе, образуя -СН2-СН2-СН2-СН2 или -СН=СН-СН=СН;
R9 представляет водород, С1-10алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R10 и R11 являются одинаковыми или различными и независимо представляют водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R12 и R13 являются одинаковыми или различными и представляют независимо -OR21 или -N(R22)R23;
R14 представляет -OR21 или -N(R22)R23;
k представляет 1 или 2;
R15 представляет водород, С1-5алкил, галоген, циано или -CO2R24;
R16 и R17 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R18 и R19 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R20 представляет водород или С1-5алкил;
R21 представляет водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R22 и R23 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R24 представляет водород или С1-5алкил;
Ar представляет арил или гетероарил, которые являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-5алкила, С3-8циклоалкила, С2-5алкенила, С2-5алкинила, С1-5алкокси, С1-5алкилтио, С1-5алкилсульфинила, С1-5алкилсульфонила, циано, нитро, гидрокси, -CO2R25, -C(=O)R26, -CON(R27)R28, -OC(=O)R29, -NR30CO2R31, -S(O)rN(R32)R33, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, метилендиокси, этилендиокси и -N(R34)R35;
R25 представляет водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R26 представляет водород или С1-5алкил;
R27 и R28 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
R29 представляет водород или С1-5алкил;
R30 представляет водород или С1-5алкил;
R31 представляет водород или С1-5алкил;
R32 и R33 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил;
r представляет 1 или 2;
R34 и R35 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-5алкил, их индивидуальные изомеры, рацемические или не-рацемические смеси их изомеров или их N-оксид, или их фармацевтически приемлемые соли и гидраты.
Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет N.
Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет N; m представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5; n равно 0; R1, R2, R4 и R5 представляют водород.
Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет N; циклическая аминогруппа представляет 4-7-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R1, R2, R4 и R5 представляют водород; R6 представляет С1-5алкил; R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С1-5алкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила, С1-3алкокси, С1-3алкилтио, трифторметила, трифторметокси и -N(R34)R35 (где R34 и R35 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С1-3алкил).
Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой X представляет -CO2H, -CONH2, -P(O=)(ОН)2 или -S(=O)2ОН; Y представляет N; циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R1, R2, R4 и R5 представляют водород; R6 представляет С1-3алкил; R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С1-3алкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, С1-3алкила, С1-3алкокси, С1-3алкилтио, трифторметила, трифторметокси и диметиламино. Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой X представляет -CO2H; Y представляет N; циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R1, R2, R4 и R5 представляют водород; R6 представляет метил; R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или метил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, С1-3алкила, С1-3алкокси, С1-3алкилтио и трифторметила.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет CR15. Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет CR15; m представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5; n равно 0; R1, R2, R4 и R5 представляют водород; R15 представляет водород или галоген. Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет СН; циклическая аминогруппа представляет 4-7-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R1, R2, R4 и R5 представляют водород; R6 представляет С1-5алкил; R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С1-5алкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила, С1-3алкокси, С1-3алкилтио, трифторметила, трифторметокси и -N(R34)R35 (где R34 и R35 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С1-3алкил). Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой X представляет -CO2H, -CONH2, -P(O=)(ОН)2 или -S(=O)2ОН; Y представляет СН; циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R1, R2, R4 и R5 представляют водород; R6 представляет С1-3алкил; R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С1-3алкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, С1-3алкила, С1-3алкокси, С1-3алкилтио, трифторметила, трифторметокси и диметиламино. Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой X представляет -CO2H; Y представляет СН; циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R1, R2, R4 и R5 представляют водород; R6 представляет метил; R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или метил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, С1-3алкила, С1-3алкокси, С1-3алкилтио и трифторметила.
Предпочтительная циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный амин. Предпочтительный X представляет -CO2H, -CONH2, -P(O=)(ОН)2 или -S(=O)2ОН. Более предпочтительный X представляет -CO2H.
Предпочтительный Y представляет N или СН.
Предпочтительный R1 представляет водород.
Предпочтительный R2 представляет водород.
Предпочтительный R3 представляет водород.
Предпочтительный R4 представляет водород.
Предпочтительный R5 представляет водород.
Предпочтительный R6 представляет С1-3алкил. Более предпочтительный R6 представляет метил.
Предпочтительный R7 представляет С1-3алкил. Более предпочтительный R7 представляет метил.
Предпочтительный R8 представляет водород или С1-3алкил. Более предпочтительный R8 представляет водород или метил.
Предпочтительный Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, С1-3алкила, С1-3алкокси, С1-3алкилтио, трифторметила, трифторметокси и диметиламино. Более предпочтительный Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома и С1-3алкила.
Особенно предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются:
{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000005
{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5-диметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000006
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000007
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000008
{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000009
{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000010
{1-[1-(2,6-дибром-4-изопропилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000011
{1-[1-(2,6-дибром-4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000012
{1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трибромфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000013
{1-[1-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000014
{1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000015
{1-[1-(2,6-дибром-4-хлорфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000016
{1-[1-(2-бром-4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000017
{1-[1-(4-изопропил-2-метилсульфанилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000018
{1-[1-(2,4-дибромфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Figure 00000019
3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000020
3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5-диметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000021
3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000022
3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000023
3-{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000024
3-{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000025
3-{1-[1-(2,6-дибром-4-изопропилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000026
3-{1-[1-(2,6-дибром-4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000027
3-{1-[1-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000028
3-{1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000029
3-{1-[1-(2,6-дибром-4-хлорфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000030
3-{1-[1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000031
3-{1-[1-(2-бром-4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000032
3-{1-[1-(4-изопропил-2-метилсульфанилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000033
3-{1-[1-(2,4-дибром-фенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
Figure 00000034
4-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-масляная кислота
Figure 00000035
4-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-масляная кислота
Figure 00000036
{8-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-уксусная кислота
Figure 00000037
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-3-ил}-уксусная кислота
Figure 00000038
2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетамид
Figure 00000039
3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионамид
Figure 00000040
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-илметил}-фосфоновая кислота
Figure 00000041
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-метансульфоновая кислота
Figure 00000042
2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этансульфоновая кислота
Figure 00000043
Амид 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этансульфоновой кислоты
Figure 00000044
{1-[7-(4-изопропил-2-метилсульфанилфенил)-2,5-диметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусная кислота
Figure 00000045
4-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-масляная кислота
Figure 00000046
2-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3,3-диметилпиперидин-4-ил}-ацетамид
Figure 00000047
2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетоксиметиловый эфир 2,2-диметил-пропионовой кислоты
Figure 00000048
и этиловый эфир (S)-2-(2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
Figure 00000049
Соединения, представленные формулой [I], могут быть получены, например, с помощью процесса, показанного на следующих реакционных схемах 1 - 4 [в следующей реакционной схеме R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, Y и Ar имеют значения, определенные выше; L1, L2 и L3 являются одинаковыми или различными и представляют независимо хлор, бром, иод, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси или трифторметансульфонилоксигруппу; Xa представляет -CN, CO2(C1-5алкил), -CON(R10)R11, или -S(O)2N(R22)R23; Xb представляет OR9 или N(R10)R11; Ra представляет C1-5алкил; d представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; е и f одинаковые или различные представляют независимо целые числа, выбранные из 1, 2 и 3].
Реакционная схема 1
Figure 00000050
Стадия 1:
Соединение (3), соединение настоящего изобретения, может быть получено реакцией соединения (1) с соединением (2) в инертном растворителе или без растворителя в присутствии или отсутствие основания. Основание здесь включает, например, амины такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и аналогичные; неорганические основания такие, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроокись калия, гидроокись бария, гидрид натрия и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные; амиды металлов такие, как амид натрия, диизопропиламид лития и аналогичные; и реактивы Гриньяра такие, как метилмагнийбромид и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 2:
Когда Ха представляет цианогруппу, цианогруппа может превращаться в карбоксигруппу, С1-5алкоксикарбонильную группу или карбамоильную группу с использованием кислоты или основания в инертном растворителе или без растворителя. Здесь кислота включает, например, органические кислоты такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, трифторметансульфоновая кислота и аналогичные; неорганические кислоты такие, как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, азотная кислота или аналогичные. Основание включает, например, неорганические основания такие, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль, трет-бутанол и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Реакционная схема 2
Figure 00000051
Стадия 3:
Гидроксигруппа в соединении (5), которое может быть получено способом, аналогичным описанному в стадии 1, может превращаться в L2 c использованием галогенирующего агента или сульфонирующего агента в присутствии или отсутствие основания в инертном растворителе или без растворителя. В данном описании галогенирующий реагент включает, например, оксохлорид фосфора, оксобромид фосфора, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентабромид фосфора, трибромид фосфора, тионилхлорид, тионилбромид, оксалилхлорид, оксалилбромид, PPh3-CCl4, PPh3-CBr4 и аналогичные. Сульфонирующий реагент включает, например, п-толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, п-толуолсульфоновый ангидрид, метансульфоновый ангидрид, трифторметансульфоновый ангидрид, N-фенилбис(трифторметансульфонамид) и аналогичные. Основание включает, например, амины такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин и аналогичные; неорганические основания такие, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидрид натрия и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные; амиды металлов такие, как амид натрия, диизопропиламид лития и аналогичные; и реактивы Гриньяра такие, как метилмагнийбромид и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Когда L2 не является атомом йода, L2 может быть превращен в атом йода до осуществления следующей стадии с использованием йодида натрия или йодида калия в инертном растворителе.
Стадия 4:
L2 в Соединении (6) может превращаться в цианогруппу реакцией соединения (6) с цианидом в присутствии или отсутствие катализатора межфазного переноса или кроун-эфира в инертном растворителе. В данном описании цианиды включают, например, цианид калия, цианид натрия и аналогичные. Катализатор межфазного переноса включает, например, тетрабутиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийбромид, тетрабутиламмониййодид, бисульфат тетрабутиламмония, тетраэтиламмонийхлорид, тетраэтиламмонийбромид, тетраэтиламмониййодид, бензилтрибутиламмонийхлорид, бензилтрибутиламмонийбромид, бензилтрибутиламмониййодид, бензилтриэтиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийбромид, бензилтриэтиламмониййодид и аналогичные. Кроун-эфир включает, например, 15-кроун-5, 18-кроун-6 и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 5:
Цианогруппа в соединении (7) может быть превращена в карбоксигруппу или карбамоильную группу способом, аналогичным описанному в стадии 2.
Реакционная схема 3
Figure 00000052
Стадия 6:
Соединение (6) может превращаться в Соединение (9) с помощью реакции Соединения (6) с триалкилфосфитом. В данном описании триалкилфосфит включает, например, триметилфосфит, триэтилфосфит, триизопропилфосфит и аналогичные.
Стадия 7:
Группа фосфатного эфира в Соединении (9) может гидролизоваться с использованием кислоты или основания в инертном растворителе. Здесь кислота включает, например, органические кислоты такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, трифторметансульфоновая кислота и аналогичные; неорганические кислоты такие, как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, азотная кислота или аналогичные. Основание включает, например, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидрид натрия, гидрид калия и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 8:
Соединение (11) может быть получено реакцией соединения (6) с сульфитом в присутствии или отсутствие катализатора межфазного переноса или кроун-эфира в инертном растворителе. В данном описании сульфит включает, например, сульфит натрия, сульфит калия и аналогичные. Катализатор межфазного переноса включает, например, тетрабутиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийбромид, тетрабутиламмонийиодид, бисульфат тетрабутиламмония, тетраэтиламмонийхлорид, тетраэтиламмонийбромид, тетраэтиламмонийиодид, бензилтрибутиламмонийхлорид, бензилтрибутиламмонийбромид, бензилтрибутиламмонийиодид, бензилтриэтиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийбромид, бензилтриэтиламмонийиодид и аналогичные. Кроун-эфир включает, например, 15-кроун-5, 18-кроун-6 и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Реакционная схема 4
Figure 00000053
Стадия 9:
Когда Xb не является гидроксигруппой, соединение (13), соединение настоящего изобретения может быть синтезировано из Соединения (12) с помощью методов, обычных для амидирования карбоксильной группы, получения сложного эфира по карбоксильной группе или алкилирования карбоксигруппы в присутствии или отсутствие основания в инертном растворителе. Обычными методами для амидирования карбоксильной группы или получения сложного эфира по карбоксильной группе являются: например, реакция со смешанным ангидридом кислоты, полученным взаимодействием Соединения (12) со сложным эфиром галогенмуравьиной кислоты (например, этилхлорформиатом или изобутилхлорформиатом) или хлорангидридом кислоты (например, бензоилхлоридом или пивалоилхлоридом); реакция в присутствии конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl), карбонилдиимидазол (CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтилцианофосфат или аналогичные, и необязательно добавки, такой как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид, 4-диметиламинопиридин или аналогичные; или реакция с галогенангидридом, полученным взаимодействием соединения (12) с галогенирующим реагентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид или аналогичные; обычным методом для алкилирования карбоксигруппы является реакция с алкилирующим реагентом, таким как алкилгалогенид или алкилсульфонат в присутствии или отсутствие добавки для ускорения реакции, такой как NaI или KI. Когда R9 содержит алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонильная группа может превращаться в карбоксигруппу с использованием метода, описанного в Protective Group in Organic Synthesis (T.W. Greene, P. G. M. Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & sons, Inc.). Основание включает амины такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и аналогичные; неорганические основания такие, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария, гидрид натрия и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные. Кислота включает, например, органические кислоты такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, трифторметансульфоновая кислота и аналогичные; неорганические кислоты такие, как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, азотная кислота или аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Реакционная схема 5
Figure 00000054
Стадия 10:
Соединение (15), соединение настоящего изобретения, может быть получено по реакции соединения (6) с соединением (14) в присутствии или отсутствие основания в инертном растворителе. Основание включает амины такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и аналогичные; неорганические основания такие, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидрид натрия и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные. Инертный растворитель включает например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Реакционная схема 6
Figure 00000055
Стадия 11:
Соединение (18) может быть получено по реакции соединения (16) с Соединением (17) в присутствии или отсутствие основания в инертном растворителе или без растворителя. Основание включает амины такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, или пиридин и аналогичные; неорганические основания такие, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидрид натрия и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Соединение настоящего изобретения может быть превращено в соль в инертном растворителе с неорганической кислотой, такой как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота или аналогичными, с органической кислотой, такой как уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, галактаровая кислота, нафтален-2-сульфоновая кислота или аналогичными, с неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка, гидроксид алюминия или аналогичными или с органическим основанием, таким как аммиак, аргинин, лизин, пиперазин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексиламин, 2-аминоэтанол, бензатин или аналогичными. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; кетоны такие, как ацетон, метилэтилкетон и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; дихлорметан; хлороформ; диметилсульфоксид; пиридин; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Соединение настоящего изобретения является полезным в качестве терапевтического или профилактического агента против заболеваний, в отношении которых считается, что в них вовлечен CRF. Для этой цели, соединение настоящего изобретения вводят в лекарственные формы в виде таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов, эмульсий, суспензий, инъекций и аналогичных, с помощью обычной технологии получения добавлением обычных наполнителей, связывающих веществ, дезинтеграторов, рН-регулирующих агентов, растворителей и т.д.
Соединение настоящего изобретения может назначаться для лечения взрослому пациенту в дозе 0,1-500 мг в день одной порцией или несколькими порциями орально или парентерально. Доза может быть соответственно увеличена или уменьшена в зависимости от вида заболевания и возраста, веса тела и симптомов у пациента.
ВОПЛОЩЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение объясняется подробным образом со ссылкой на следующие примеры и примеры испытания, но не ограничивается ими.
Пример 1
Синтез {1-[1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (соединение 1-013)
Figure 00000056
(1) В атмосфере азота, к смеси 1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ола (1,5 г), триэтиламина (1,0 г) в CHCl3 (9 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,0 мл) с охлаждением на ледяной бане, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали CHCl3. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный 1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ильный эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,19 г). Данное вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000057
(2) Смесь неочищенного 1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ильного эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,1 г), N,N-диизопропилэтиламина (0,65 г) и пиперидин-4-ил-ацетонитрила (1,6 г) нагревали при 150°С в запаянной трубке в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры, в смесь вливали этилацетат и воду, и смесь разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент:гексан:этилацетат=3/1), давая {1-[1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетонитрил (0,58 г) в виде бледно-желтых кристаллов.
Figure 00000058
(3) Смесь {1-[1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетонитрила (0,40 г) и конц. HCl (4 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, конц. HCl удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и CHCl3, и смесь разделяли. Водную фазу экстрагировали CHCl3. Органическую фазу промывали 5% водным раствором KHSO4, сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: CHCl3:метанол=40/1) и полученное твердое вещество промывалось метанолом, получая соединение, указанное в заголовке (0,21 г).
Пример 2
Синтез 3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионамида (соединение 1-040)
Figure 00000059
(1) Суспензия 7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-хлор-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (2,0 г), 3-(пиперидин-4-ил)пропионитрила (1,4 г) и N,N-диизопропилэтиламина (1,4 г) в EtOH (4 мл) нагревали при 100°С в запаянной трубке в течение 11 часов. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент:гексан:этилацетат: CHCl3=8/2/1), получая 3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионитрил (2,0 г) в виде белых кристаллов.
Figure 00000060
(2) К 3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионитрилу (0,40 г) добавляли H2SO4 (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали на лед и затем подщелачивали добавлением 4М водного раствора NaOH. Смесь экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над Na2SO4. Осушитель удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wakogel C200, элюент: CHCl3:метанол=60/1), получая масло. Маслянистый продукт кристаллизовали из диэтилового эфира, получая целевое соединение (0,33 г) в виде белых кристаллов.
Пример 3
Синтез хлоргидрата (2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этил)-фосфоновой кислоты (соединение 1-046)
Figure 00000061
(1) К раствору 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этанола (0,93 г), который получали способом, аналогичным описанному в примере 1, в CHCl3 (10 мл), добавляли метансульфонилхлорид (0,47 г) и пиридин (0,64 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали CHCl3. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое масло. Маслянистый продукт кристаллизовали из диизопропилового эфира, получая 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этиловый эфир метансульфоновой кислоты (1,0 г).
Figure 00000062
(2) Смесь 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этилового эфира метансульфоновой кислоты (0,70 г) и NaI (0,59 г) в ацетоне (14 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат=10/1), получая 1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-[4-(2-иодэтил)-пиперидин-1-ил]-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (0,65 г) в виде белых кристаллов.
Figure 00000063
(3) В атмосфере азота, смесь 1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-[4-(2-иодэтил)-пиперидин-1-ил]-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (0,25 г) и триэтилфосфита (10 мл) нагревали при 160°С в течение 4,5 часов. После того, как реакция завершалась, избыток триэтилфосфата удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат=1/1), давая бесцветное масло. Маслянистый продукт кристаллизовали из диизопропилового эфира(10 мл), получая диэтиловый эфир 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этил)-фосфоновой кислоты (0,16 г) в виде белых кристаллов.
Figure 00000064
(4) Смесь диэтилового эфира 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этил)-фосфоновой кислоты (67 мг) и 6М HCl (4 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 10 часов. Затем добавляли 12М HCl (2 мл) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 10 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, давая целевое соединение в виде аморфного вещества (13 мг).
Пример 4
Синтез 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этансульфоновой кислоты (соединение 1-048)
Figure 00000065
Смесь 1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-[4-(2-иодэтил)-пиперидин-1-ил]-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (0,25 г), Na2SO3 (0,28 г), тетрабутиламмонийиодида (16 мг), этанола (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и воды (3 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 10 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: этилацетат:метанол=5/1), получая целевое соединение (56 мг) в виде желтого аморфного вещества.
Пример 5
Синтез хлоргидрата этилового эфира {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 1-050)
Figure 00000066
К раствору {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (100 мг) в CHCl3 (4 мл) на ледяной охлаждающей бане, добавляли этанол (20 мг), хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (61 мг) и диметиламинопиридин (26 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в этилацетат и воду и разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат=4/1), получая этиловый эфир {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусной кислоты (99 мг). Этиловый эфир {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусной кислоты растворялся в этаноле (2 мл) и к раствору, при охлаждении на ледяной бане, добавляли раствор (60 мкл) 4М HCl в этилацетате. После перемешивания при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира (1 мл). Кристаллы отфильтровывали, получая целевое соединение (95 мг).
Пример 6
Синтез 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтилового эфира {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (соединение 1-071)
Figure 00000067
Суспензия хлоргидрата {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (300 мг), 1-хлорэтилциклогексилкарбоната (293 мг), карбоната калия (196 мг) и NaI (213 мг) в ДМФ (3 мл) нагревали при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wakogel C200, элюент: гексан:этилацетат=4/1), получая целевое соединение (225 мг) в виде бесцветного масла.
Пример 7
Синтез (S)-2-(2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты (соединение 1-074)
Figure 00000068
(1) К раствору хлоргидрата {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (300 мг), хлоргидрата L-фенилаланинэтилового эфира (204 мг), 1-гидроксибензотриазола (108 мг) и триэтиламина (90 мг) в ДМФ (3 мл) в охлаждающей бане со льдом, добавляли хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (170 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат=1/1), получая этиловый эфир (S)-2-(2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты (222 мг) в виде бесцветного масла.
Figure 00000069
(2) Смесь этилового эфира (S)-2-(2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты (140 мг), 4М NaOH (1 мл) и EtOH (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. В реакционную смесь добавляли 1М раствор KHSO4 (10мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: CHCl3:MeOH=9/1), получая целевое соединение (35 мг) в виде аморфного вещества.
Пример 8
Синтез этилового эфира 4-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-2-циано-бутировой кислоты (соединение 1-063)
Figure 00000070
В атмосфере азота, к раствору этилового эфира цианоуксусной кислоты (93 мг) в ТГФ (3 мл) добавляли гидрид натрия (33 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли 2-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этиловый эфир метансульфоновой кислоты (300 мг), и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли этиловый эфир цианоуксусной кислоты (93 мг), и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. И затем добавляли NaI (7 мг), и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, в реакционную смесь добавляли 5% водный раствор KHSO4 и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO4 и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат=4/1), получая целевое соединение (57 мг) в виде бесцветного масла.
Пример 9
Синтез {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты
Figure 00000071
(1) Смесь 1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламина (10,0 г), 3-цианометил-5-метансульфонилоксипентилового эфира метансульфоновой кислоты (11,3 г) и N,N-диизопропилэтиламина (8,25 г) в N-метилпирролидоне (10 мл) нагревали при 135°С в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 3-цианометил-5-метансульфонилокси-пентиловый эфир метансульфоновой кислоты (2,60 г), и смесь нагревали при 135°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в смесь этилацетата, гексана и воды (10/1/3) и разделяли. Водную фазу экстрагировали смесью этилацетата и гексана (10/1). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат:CHCl3=4/1/0,5), получая твердое вещество. Твердое вещество кристаллизовалось из диизопропилового эфира, получая {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетонитрила (8,61 г) в виде твердого вещества.
Figure 00000072
(2) Смесь {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетонитрила (10,0 г) и концентрированной HCl (100 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 10 часов. После выпаривания концентрированной HCl при пониженном давлении, к остатку добавляли водный раствор NaHCO3 и CHCl3 и смесь распределяли. Органическую фазу промывали водой, 1М водным раствором KHSO4 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат=1/1), получая твердое вещество. Твердое вещество кристаллизовали из EtOH и промывали водой, получая целевое соединение (6,0 г) в виде кристаллов.
Ссылочный пример 1
Синтез 3-цианометил-5-метансульфонилоксипентилового эфира метансульфоновой кислоты
Figure 00000073
(1) К раствору диметилового эфира 3-оксоглутаровой кислоты (523 г) в толуоле (750 мл) добавляли цианоуксусную кислоту (511 г), NH4OAc (46,3 г) и уксусную кислоту (90,1 г) и нагревали при кипении с обратным холодильником, с дегидратированием с помощью ловушки Дина-Старка в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь промывали водой, насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный диметиловый эфир 3-цианометиленглутаровой кислоты (403 г) в виде масла.
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,39 (д, J=0,88 Гц, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 5,51 (с, 1Н).
Figure 00000074
(2) К раствору неочищенного диметилового эфира 3-цианометиленглутаровой кислоты (403 г) в метаноле (500 мл) добавляли 5% Pd-C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Pd-C удалялся фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая (неочищенный) диметиловый эфир 3-цианометилглутаровой кислоты (212 г). Остаток очищали дистилляцией, получая неочищенный диметиловый эфир 3-цианометилглутаровой кислоты (т.кипения 130-150°С, 133 Па) в виде желтого масла.
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,46-2,61 (м, 5Н), 2,62-2,78 (м, 4Н), 3,71 (с, 6Н).
Figure 00000075
(3) В атмосфере азота, диметиловый эфир 3-цианометилглутаровой кислоты (212 г) добавляли к суспензии LiAlH4 (50,0 г) в ТГФ (1,8 л) при -20°С. После перемешивания в течение 30 минут, к реакционной смеси медленно добавляли воду (200 мл). Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 5-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)-пентаннитрил (131 г).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,38-1,91 (м, 4Н) 1,98-2,36 (м, 1Н) 2,50 (д, J=5,71 Гц, 2Н) 3,51-3,90 (м, 4Н).
Figure 00000076
(4) В атмосфере азота, раствор 5-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)-пентаннитрила (100 г) и Et3N (170 г) в ТГФ (500 мл) охлаждался до -15°С и к нему медленно добавляли MsCl (168 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После добавления в реакционную смесь воды (1,2 л), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрованием и сушили, получая целевое соединение (145 г) в виде бледно-коричневых кристаллов.
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,65-2,09 (м, 5Н), 2,68 (д, J=5,75 Гц, 2Н), 3,20 (с, 6Н), 4,29 (т, J=6,45 Гц, 4Н).
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
*1: Соед.№ = номер соединения, Прим.№ = номер примера, растворитель для кристаллизации: EtOAc = этилацетат, MeOH = метанол, EtOH = этанол, IPE = диизопропиловый эфир, Et2O = диэтиловый эфир, THF = тетрагидрофуран (ТГФ)
Аналитические данные не-кристаллических соединений представлены ниже.
1-045:
МС (ЭС, отрицательно): 504 (M-1)-, 506 (M+1)+; ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,33-1,69 (4Н, м), 1,75-2,13 (3Н, м), 1,88 (6Н, с), 2,42 (3Н, д, J=1,1 Гц), 2,47 (3Н, м), 2,80-3,25 (2Н, м), 3,63-3,97 (2Н, м), 6,77 (1Н, ушир.с), 7,19 (1Н, ушир.с), 7,50-7,62 (2Н, м).
1-046:
МС (ЭС, отрицательно): 518 (M-1)-, 520 (M+1)+; ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,18-1,98 (9Н, м), 1,88 (6Н, с), 2,42 (3Н, д, J=0,9 Гц), 2,80-3,27 (2Н, м), 3,65-3,94 (2Н, м), 6,60-6,85 (1Н, м), 7,08-7,22 (1Н, м), 7,19 (1Н, ушир.с), 7,50-7,62 (2Н, м).
1-047:
МС (ЭС, отрицательно): 504 (M+1)-, 506 (M+1)+; ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,30-2,53 (2Н, м), 1,74-2,15 (3Н, м), 1,84 (6Н, с), 2,32 (3Н, с), 2,43 (3Н, д, J=1,1 Гц), 2,47 (2Н, д, J=6,4 Гц), 2,62-2,78 (2Н, м), 3,36-3,52 (2Н, м), 6,47 (1Н, с), 6,94-6,98 (1Н, м), 7,44 (2H, с).
1-048:
МС (ЭС, отрицательно): 518 (M-1)-, 520 (M+1)+; ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,20-1,87 (7Н, м), 1,84 (6Н, с), 2,40-2,60 (2Н, м), 2,43 (3Н, д, J=0,9 Гц), 2,49 (3Н, с), 2,60-2,75 (2Н, м), 3,41-3,55 (2Н, м), 6,46 (1Н, с), 6,94-6,97 (1Н, м), 7,44 (2Н, с).
1-063:
МС (ЭС, положительно): 566 (M+1)+, 568 (M+3)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,28-1,70 (6Н, м), 1,35(3Н, т, J=7,1 Гц), 1,72-2,12 (3Н, м), 1,84 (6Н, с), 1,94 (3Н, с), 2,37 (3Н, с), 2,49 (3Н, с), 2,82-3,00 (2Н, м), 3,46-3,55 (1Н, м), 3,90-4,09 (2Н, м), 4,30 (2Н, кв., J=7,1 Гц), 7,33 (2Н, с).
1-067
МС (ЭС, положительно): 566 (M+1)+, 568 (M+3)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,90-1,35 (4Н, м), 1,45-1,80 (10Н, м), 1,82-2,05 (2Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,36 (2Н, д, J=7,00 Гц), 2,44 (3Н, с), 2,49 (3Н, с), 2,70-2,85 (2Н, м), 3,52-3,61 (2Н, м), 3,92 (2Н, д, J=6,37 Гц), 6,43 (1Н, с), 6,59-6,64 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-068
МС (ЭС, положительно): 594 (M+1)+, 596 (M+3)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,50-1,65 (4Н, м), 1,80-2,00 (1Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,41 (2Н, д, J=7,00 Гц), 2,44 (3H, с), 2,45-2,49 (3Н, м), 2,70-2,83 (2Н, м), 3,50-3,62 (2Н, м), 5,11 (2Н, с), 6,42 (1Н, с), 6,59-6,64 (1Н, м), 7,25-7,40 (6Н, м).
1-069
МС (ЭС, положительно): 555 (M+1)+, 557 (M+3)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,48-1,70 (4Н, м), 1,78-1,95 (3Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,25 (6Н, с), 2,36 (2Н, д, J=7,00 Гц), 2,44 (3Н, с), 2,46-2,50 (3Н, м), 2,70-2,82 (2Н, м), 3,52-3,62 (2Н, м), 6,42 (1Н, с), 6,59-6,63 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-070
МС (ЭС, положительно): 606 (M+1)+, 608 (M+3)+; ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,42-1,78 (4Н, м), 1,60 (3H, с), 1,69 (3H, с), 1,73 (3H, с), 1,80-1,96 (1Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,01-2,18 (4Н, м), 2,36 (2Н, д, J=6,80 Гц), 2,44 (3Н, с), 2,46-2,51 (3Н, м), 2,68-2,85 (2Н, м), 3,49-3,63 (2Н, м), 4,63 (2H, д, J=7,00 Гц), 5,03-5,15 (2H, м), 5,30-5,42 (2H, м), 6,42 (1Н, с), 6,58-6,63 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-071
МС (ЭС, положительно): 640 (M+1)+, 642 (M+3)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,20-1,62 (10Н, м), 1,54 (3H, д, J=5,40 Гц), 1,70-1,82 (2H, м), 1,82-2,04 (3Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,37-2,42 (2Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,46-2,50 (3Н, м), 2,70-2,82 (2Н, м), 3,49-3,61 (2Н, м), 4,58-4,70 (1H, м), 6,42 (1Н, с), 6,59-6,63 (1Н, м), 6,80 (1H, кв., J=5,40 Гц), 7,29 (2Н, с).
1-072
МС (ЭС, положительно): 584 (M+1)+, 586 (M+3)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,23 (9Н, с), 1,50-1,65 (4Н, м), 1,82-1,91 (1Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,43 (2Н, д, J=6,99 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,46-2,50 (3Н, м), 2,71-2,82 (2Н, м), 3,50-3,61 (2Н, м), 5,79 (2H, с), 6,42 (1Н, с), 6,59-6,63 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-073
МС (ЭС, положительно): 645 (M+1)+, 647 (M+3)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,27 (3Н, т, J=7,15 Гц), 1,40-1,61 (3Н, м), 1,70-1,91 (2Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,17-2,23 (2Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,46-2,49 (3Н, м), 2,69-2,81 (2Н, м), 3,14-3,23 (2Н, м), 3,48-3,59 (2Н, м), 4,20 (2Н, кв., J=7,15 Гц), 4,91-4,98 (1Н, м), 5,89-5,93 (1H, м), 6,42 (1Н, с), 6,59-6,63 (1Н, м), 7,10-7,18 (2H, м), 7,22-7,37 (5Н, м).
1-075
МС (ЭС, положительно): 598 (M+1)+, 600 (M+3)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,18-1,43 (9Н, м), 1,50-1,72 (7Н, м), 1,83-2,06 (2Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,35 (2Н, д, J=6,99 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,47-2,50 (3Н, м), 2,71-2,84 (2Н, м), 3,50-3,69 (4Н, м), 4,10 (2H, д, J=6,68 Гц), 6,42 (1Н, с), 6,60-6,63 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-076
МС (ЭС, положительно): 611 (M+1)+, 613 (M+3)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,95-1,05 (6Н, м), 1,29 (3Н, т, J=7,15 Гц), 1,48-1,77 (6Н, м), 1,83-2,18 (2Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,25 (2Н, д, J=6,99 Гц), 2,44 (3Н, с), 2,47-2,50 (3Н, м), 2,70-2,83 (2Н, м), 3,49-3,62 (2Н, м), 4,20 (2Н, кв., J=7,15 Гц), 4,60-4,72 (1Н, м), 5,85 (1H, д, J=8,24 Гц), 6,42 (1Н, с), 6,59-6,62 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-077
МС (ЭС, положительно): 556 (M+1)+, 558 (M+3)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,30 (3Н, т, J=7,15 Гц), 1,50-1,70 (3Н, м), 1,85-2,15 (2Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,40-2,50 (2Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,47-2,50 (3Н, м), 2,72-2,84 (2Н, м), 3,52-3,62 (2Н, м), 4,24 (2Н, кв., J=7,15 Гц), 4,64 (2H, с), 6,43 (1Н, с), 6,59-6,63 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-078
МС (ЭС, положительно): 643 (M+1)+, 645 (M+3)+, 647 (M + 5)+, 649 (M+7)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,45-2,05 (9Н, м), 2,43-2,46 (3Н, м), 2,52 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, J=7,07 Гц), 2,82-3,03 (2Н, м), 3,47-3,56 (1H, м), 4,10-4,25 (2Н, м), 6,59-6,63 (1Н, м), 7,82 (2Н, с).
1-082
МС (ЭС, положительно): 465 (M+1)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,20-1,80 (10Н, м), 1,85 (3Н, с), 2,02 (3Н, с), 2,2-2,43 (5Н, м), 2,51 (3Н, м), 2,92-3,03 (2Н, м), 3,13 (6Н, с), 3,91-4,04 (2Н, м), 6,44-6,48 (1Н, м), 7,96 (1Н, с).
*2: 1 HCl соль
*3: После стояния соединения, очищенного с помощью колоночной хроматографии, получались кристаллы.
Пример испытания 1 [испытание связывания CRF рецептора]
В качестве препарата рецептора использовались мембраны миндалины обезьяны.
В качестве 125I-меченого лиганда использовался 125I-CRF.
Реакцию связывания с использованием 125I-меченого лиганда осуществляли с помощью следующего метода, описанного в The Journal of Neuroscience, 7, 88 (1987).
Получение рецепторных мембран:
Миндалину обезьяны гомогенизировали в 50 мМ Трис-HCl буфера (рН 7,0), содержащего 10 мМ MgCl2, 2 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) и центрифугировали при 48000 × g в течение 20 мин, и осадок промывали один раз Трис-HCl буфером. Промытый осадок суспендировали в 50 мМ Трис-HCl буфера (рН 7,0), содержащего 10 мМ MgCl2, 2 мМ EDTA, 0,1% бычьего сывороточного альбумина и 100 калликрейн единиц/мл апротинина, для получения препарата мембраны.
Испытание связывания CRF рецептора:
Препарат мембраны (0,3 мг белка/мл), 125I-CRF (0,2 нМ) и испытуемое лекарство подвергали реакции при 25°С в течение 2 часов. По завершении реакции, реакционную смесь фильтровали, прокаливая при разрежении через стеклянный фильтр (GF/C), обработанный 0,3% полиэтиленимином, и стеклянный фильтр промывали три раза забуференным фосфатом солевым раствором, содержащим 0,01% Тритона-Х-100. После промывки измеряли радиоактивность фильтровальной бумаги в гамма - счетчике.
Количество связанного 125I-CRF, когда реакцию осуществляли в присутствии 1 мкМ CRF, принимали за степень неспецифичного связывания 125I-CRF, а разность между общей степенью связывания 125I-CRF и степенью неспецифичного связывания 125I-CRF принимали за степень специфичного связывания 125I-CRF. Кривую ингибирования получали с помощью реакции определенной концентрации (0,2 нМ) 125I-CRF с различными концентрациями каждого испытуемого лекарства в описанных выше условиях. По кривой ингибирования определяли концентрацию испытуемого лекарства, при которой связывание 125I-CRF ингибируется на 50% (IC50).
В результате было найдено, что соединения 1-001, 1-002, 1-003, 1-004, 1-005, 1-006, 1-007, 1-008, 1-009, 1-010, 1-011, 1-012, 1-014, 1-015, 1-016, 1-017, 1-018, 1-019, 1-020, 1-021, 1-022, 1-023, 1-024, 1-025, 1-026, 1-027, 1-028, 1-029, 1-030, 1-031, 1-032, 1-033, 1-034, 1-035, 1-039, 1-042, 1-045, 1-047, 1-048, 1-049, 1-053, 1-056, 1-061, 1-072, 1-073 могут быть примерами типичных соединений, имеющих показатель IC50 100 нМ или менее.
Пример испытания 2 [испытание связывания δ рецептора]
В качестве препарата рецептора использовали мембраны мозга крыс.
3H-DPDPE ([D-Pen2,D-Pen5]-энцефалин) использовали в качестве 3Н-меченого лиганда.
Реакцию связывания с использованием 3Н-меченого лиганда осуществляли с помощью следующего метода.
Получение рецепторных мембран:
Крысиный мозг гомогенизировали в 50 мМ Трис-HCl буфера (рН 7,4), содержащего 10 мМ MgCl2 и 1 мМ EDTA, и центрифугировали при 48000×g в течение 20 мин, и осадок промывали один раз Трис-HCl буфером. Промытый осадок суспендировали в 50 мМ Трис-HCl буфера (рН 7,4), содержащего 10 мМ MgCl2 и 1 мМ EDTA для получения препарата мембраны.
Испытание связывания дельта опиоидного рецептора:
Препарат мембраны (1 мг белка/мл), 3H-DPDPE (1,5 нМ) и испытуемое лекарство подвергали реакции при 25°С в течение 70 минут. По завершении реакции реакционную смесь фильтровали, прокаливая при разрежении через стеклянный фильтр (GF/В), обработанный 0,3% полиэтиленимином, и стеклянный фильтр промывали три раза Трис-HCl буфером (рН 7,4), содержащим 10 мМ MgCl2 и 1 мМ EDTA. После промывки к фильтрам добавляли сцинтилляционный коктейль, измеряли радиоактивность фильтра в жидком сцинтилляционном счетчике.
Количество связанного 3H-DPDPE, когда реакцию осуществляли в присутствии 10 мкМ налтриндола, принимали за степень неспецифичного связывания 3H-DPDPE, а разность между общей степенью связывания 3H-DPDPE и степенью неспецифичного связывания 3H-DPDPE принимали за степень специфичного связывания 3H-DPDPE. Кривую ингибирования получали с помощью реакции определенной концентрации (1,5 нМ) 3H-DPDPE с различными концентрациями каждого испытуемого лекарства в описанных выше условиях. По кривой ингибирования определяли концентрацию испытуемого лекарства, при которой связывание 3H-DPDPE ингибируется на 50% (IC50).
В результате было найдено, что соединения 1-001, 1-002, 1-003, 1-004, 1-005, 1-006, 1-011, 1-012, 1-016, 1-018, 1-019, 1-020, 1-021, 1-022, 1-025, 1-026, 1-027, 1-032, 1-045, 1-047 и 1-048 могут быть примерами типичных соединений, имеющих показатель IC50 500 нМ или менее.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предоставляются соединения, имеющие высокое сродство в отношении CRF рецепторов и/или δ рецепторов. Данные соединения обладают превосходными фармакокинетическими свойствами, включая метаболическую стабильность, биодоступность и концентрацию в головном мозге. Данные соединения являются эффективными против заболеваний, в отношении которых считается, что в них вовлечен CRF, таких как депрессия, беспокойство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство питания, гипертензия, желудочно-кишечные заболевания, наркозависимость или зависимость от лекарств, церебральный инфаркт, церебральная ишемия, церебральная эдема, наружные раны головы, воспаление, связанные с иммунитетом заболевания, алопеция, синдром раздраженного кишечника, расстройства сна, эпилепсия, дерматиты, шизофрения, боль и др.

Claims (12)

1. Производное пирролопиримидина или пирролопиридина, замещенное циклической аминогруппой, представленное следующей формулой (I):
Figure 00000083

в которой циклическая аминогруппа представлена следующей формулой (II):
Figure 00000084

в которой циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин, указанный циклический амин замещен аминогруппой, представленной -(СН2)mX;
Х представляет -СО2Н, -CONH2, -P(=O)(OH)2 или -S(=O)2OH;
Y представляет N или СН;
m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3;
R4 представляет водород;
R5 представляет водород;
R6 представляет С1-5алкил;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С1-5алкил;
Ar представляет фенил, который является незамещенным или замещен одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена,
С1-5алкила, С1-5алкокси, С1-5алкилтио, трифторметила и трифторметокси;
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Производное пирролопиримидина, замещенное циклической аминогруппой, по п.1, представленное формулой (I), в которой Y представляет N; X, циклическая аминогруппа, m, R4, R5, R6, R7, R8 и Ar имеют значения, определенные в п.1; или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Производное пирролопиримидина, замещенное циклической аминогруппой, по п.1, представленное формулой (I), в которой X, циклическая аминогруппа, m, R4, R5, R6, R7, R8 имеют значения, определенные в п.1; Y представляет N; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио, трифторметила и трифторметокси, или их фармацевтически приемлемые соли.
4. Производное пирролопиримидина, замещенное циклической аминогруппой, по п.1, представленное формулой (I), в которой X, циклическая аминогруппа, m, R4, R5 имеют значения, определенные в п.1; R6 представляет C1-3алкил; R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или C1-3алкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, C1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио, трифторметила и трифторметокси, или их фармацевтически приемлемые соли.
5. Производное пирролопиримидина, замещенное циклической аминогруппой, по п.1, представленное формулой (I), в которой Х представляет -CO2H; Y представляет N; циклическая аминогруппа, m R4 и R5 имеют значения, определенные в п.1; R6 представляет метил;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или метил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, C1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио и трифторметила; или их фармацевтически приемлемые соли.
6. Производное пирролопиридина, замещенное циклической аминогруппой, по п.1, представленное формулой (I), в которой Y представляет CH; X, циклическая аминогруппа, m, R4, R5, R6, R7, R8 и Ar имеют значения, определенные в п.1; или их фармацевтически приемлемые соли.
7. Производное пирролопиридина, замещенное циклической аминогруппой, по п.1, представленное формулой (I), в которой X, циклическая аминогруппа, m, R4, R5, R6, R7, R8 имеют значения, определенные в п.1; Y представляет СН; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио, трифторметила и трифторметокси, или их фармацевтически приемлемые соли.
8. Производное пирролопиридина, замещенное циклической аминогруппой, по п.1, представленное формулой (I), в которой X, циклическая аминогруппа, R4, R5 имеют значения, определенные в п.1; R6 представляет C1-3алкил; R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или C1-3алкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, С1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио, трифторметила и трифторметокси, или их фармацевтически приемлемые соли.
9. Производное пирролопиридина, замещенное циклической аминогруппой, по п.1, представленное формулой (I), в которой Х представляет -CO2H; Y представляет СН; циклическая аминогруппа, m, R4, R5 имеют значения, определенные в п.1; R6 представляет метил; R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или метил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, C1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио и трифторметила; или их фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединения, представленные формулой (I), по п.1, которые выбраны из группы, состоящей из следующих:
{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5-диметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[1-(4-бром~2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[1-(2,6-дибром-4-изопропилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[1-(2,6-дибром-4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трибромфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[1-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[1-(2,6-дибром-4-хлорфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[1-(2-бром-4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[1-(4-изопропил-2-метилсульфанилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
{1-[1-(2,4-дибромфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота,
3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-b]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5-диметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[1-(2,6-дибром-4-изопропилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[1-(2,6-дибром-4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[1-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[1-(2,6-дибром-4-хлорфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[1-(2-бром-4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[1-(4-изопропил-2-метилсульфанилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{1-[1-(2,4-дибромфенил)-3,6-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота,
4-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-масляная кислота,
4-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-масляная кислота,
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-3-ил}-уксусная кислота,
2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетамид,
3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионамид,
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-илметил}-фосфоновая кислота,
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-метансульфоновая кислота,
2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этансульфоновая кислота,
{1-[7-(4-изопропил-2-метилсульфанилфенил)-2,5-диметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусная кислота,
4-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-масляная кислота.
11. Антагонист CRF рецепторов, включающий производное пирролопиримидина или пирролопиридина, замещенное циклической аминогруппой, его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 в качестве активного ингредиента.
12. Применение производного пирролопиримидина или пирролопиридина, замещенного циклической аминогруппой, его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для производства антагониста CRF рецепторов.
RU2007102699/04A 2004-06-25 2005-06-24 Производные пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенные циклической аминогруппой как антагонисты crf RU2385321C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004188128A JP2007161585A (ja) 2004-06-25 2004-06-25 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
JP2004/188128 2004-06-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007102699A RU2007102699A (ru) 2008-07-27
RU2385321C2 true RU2385321C2 (ru) 2010-03-27

Family

ID=34971526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007102699/04A RU2385321C2 (ru) 2004-06-25 2005-06-24 Производные пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенные циклической аминогруппой как антагонисты crf

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7951811B2 (ru)
EP (2) EP1758903A1 (ru)
JP (2) JP2007161585A (ru)
KR (1) KR101290992B1 (ru)
CN (2) CN101696208B (ru)
AU (2) AU2005257496B2 (ru)
BR (1) BRPI0512418A (ru)
CA (1) CA2568804C (ru)
HK (2) HK1103724A1 (ru)
IL (1) IL179606A (ru)
MX (1) MXPA06014990A (ru)
NO (1) NO20070466L (ru)
NZ (2) NZ580117A (ru)
RU (1) RU2385321C2 (ru)
UA (1) UA89192C2 (ru)
WO (1) WO2006001511A1 (ru)
ZA (1) ZA200610039B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2778641C2 (ru) * 2018-04-09 2022-08-22 Раквалиа Фарма Инк. Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2552503C (en) 2004-01-06 2011-09-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine and pyrrolotriazine derivatives
WO2005066182A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
RU2006128600A (ru) 2004-01-06 2008-02-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗАЦИКЛОПЕНТА [cd] ИНДЕНА
JP2007161585A (ja) 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
WO2009008552A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 8-aryl-4-alkylpyrrolo[2,3,4-de]quinolin-5(4h)-one and 8-aryl-4-alkyl-4,5-dihydropyrrolo[2,3,4-de]quinolin-5-ol derivatives
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
WO2009143992A1 (de) * 2008-05-29 2009-12-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
CA2736018C (en) * 2008-09-16 2015-11-03 Stephanie Merchant Compositions for treating or delaying the onset of hair loss
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
US9732083B2 (en) 2011-03-15 2017-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic gyrase inhibitors
WO2019198692A1 (en) * 2018-04-09 2019-10-17 Raqualia Pharma Inc. Fused cyclic urea derivatives as crhr2 antagonist
CN110372571B (zh) * 2018-04-12 2022-11-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物
CN111320634A (zh) * 2020-04-14 2020-06-23 浙江工业大学 一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
CA3200318A1 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 1Cbio, Inc. Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase-1 (enpp1) inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE177101T1 (de) * 1992-12-17 1999-03-15 Pfizer Pyrrolopyrimidine als crf antagonisten
PT882051E (pt) 1996-02-07 2002-04-29 Janssen Pharmaceutica Nv Tiofenopirimidinas
KR20010005568A (ko) 1997-03-26 2001-01-15 우에하라 아끼라 4-테트라히드로피리딜피리미딘 유도체
CA2272292A1 (en) 1997-04-22 1998-10-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic thiophenopyridines
EP1068207A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation AMINOALKYL SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO 2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO 4,5-b]INDOLE DERIVATIVES
WO1999051599A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
AU3375999A (en) * 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands
EP1176146B1 (en) * 1999-03-11 2005-06-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives
AR028782A1 (es) * 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
TWI270549B (en) * 2002-12-26 2007-01-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
WO2005066182A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
RU2006128600A (ru) * 2004-01-06 2008-02-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗАЦИКЛОПЕНТА [cd] ИНДЕНА
CA2552503C (en) 2004-01-06 2011-09-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine and pyrrolotriazine derivatives
EP1725562A1 (en) 2004-03-05 2006-11-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives
WO2006001501A1 (en) 2004-06-25 2006-01-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with tetrahydropyridine as crf antagonists
JP2007161585A (ja) 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2778641C2 (ru) * 2018-04-09 2022-08-22 Раквалиа Фарма Инк. Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005257496A1 (en) 2006-01-05
CN101696208B (zh) 2013-09-25
HK1103724A1 (en) 2007-12-28
KR20070026637A (ko) 2007-03-08
HK1139655A1 (en) 2010-09-24
NZ551427A (en) 2009-11-27
CA2568804A1 (en) 2006-01-05
KR101290992B1 (ko) 2013-07-30
US20110124862A1 (en) 2011-05-26
BRPI0512418A (pt) 2008-03-04
JP2008503442A (ja) 2008-02-07
IL179606A (en) 2011-08-31
RU2007102699A (ru) 2008-07-27
ZA200610039B (en) 2008-08-27
US20080280928A1 (en) 2008-11-13
CN1972940A (zh) 2007-05-30
NO20070466L (no) 2007-03-20
NZ580117A (en) 2010-07-30
WO2006001511A1 (en) 2006-01-05
JP2007161585A (ja) 2007-06-28
UA89192C2 (ru) 2010-01-11
JP4924037B2 (ja) 2012-04-25
MXPA06014990A (es) 2007-02-08
US7951811B2 (en) 2011-05-31
EP1953160A1 (en) 2008-08-06
WO2006001511A8 (en) 2006-02-23
CA2568804C (en) 2014-06-03
IL179606A0 (en) 2007-05-15
AU2005257496B2 (en) 2011-01-06
EP1758903A1 (en) 2007-03-07
CN1972940B (zh) 2011-08-10
AU2011200450B2 (en) 2011-05-26
AU2011200450A1 (en) 2011-02-24
CN101696208A (zh) 2010-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2385321C2 (ru) Производные пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенные циклической аминогруппой как антагонисты crf
JP4181126B2 (ja) 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
US20070293670A1 (en) Pyrrolopyrimidine and Pyrrolopyridine Derivatives Substituted with Tetrahydropyridine as Crf Antagonists
US7557111B2 (en) Substituted thieno[3,2-d]pyrimidines as CRF receptor antagonists
EP1704149B1 (en) Triaza-cyclopenta[cd]indene derivatives
JP2007169216A (ja) 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
JP2006036762A (ja) 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150625