JP4924037B2 - 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体 - Google Patents
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
[式中、環状アミノ基は、次の式[II]で表され:
(式中、
環状アミノ基は、3から8員までの飽和環状アミン又は、環状アミンの異なる2個の炭素原子の間をC1〜5アルキレン又はC1〜4アルキレン−O−C1〜4アルキレンで架橋している3から8員までの飽和環状アミンであり、この環状アミンは、独立に、−(CR1R2)m−(CHR3)n−Xで表される基、R4及びR5で環状アミンの同一又は異なる炭素原子上に置換されている);
Xは、−CO2R9、−CON(R10)R11、−P(=O)(R12)R13又は−S(=O)kR14であり;
Yは、N又はCR15であり;
R1は、水素、ヒドロキシ、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ−C1〜5アルキル又はヒドロキシ−C1〜5アルキルであり;
R2は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R3は、水素、シアノ、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ−C1〜5アルキル又はヒドロキシ−C1〜5アルキルであり;
mは、0、1、2、3、4及び5から選ばれる整数であり;
nは、0又は1であり;
但し、Xが−CO2R9又は−CON(R10)R11であり、nが0である場合には、mは、1、2、3、4及び5から選ばれる整数であり;
R4は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜5アルキル、シアノ、シアノ−C1〜5アルキル又はC1〜5アルキルであり;
R5は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R6は、水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキル、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、C3〜8シクロアルキルオキシ又は−N(R16)R17であり;
R7及びR8は、同一又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキル、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、C3〜8シクロアルキルオキシ、−N(R18)R19、−CO2R20、シアノ、ニトロ、C1〜5アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであるか;R7及びR8は一緒になって、−CH2−CH2−CH2−CH2−又は−CH=CH−CH=CH−を形成し;
R9は、水素、C1〜20アルキル、アリール、C3〜8シクロアルキル、又はCHR1aOC(=O)−A1−R1bであり、ここで、前記C1〜20アルキルは、1から4個までの二重結合及び/又は1から4個までの三重結合を任意に含み、且つ/又は前記C1〜20アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜10アルコキシ、C1〜5アルコキシカルボニル、C3〜8シクロアルキル、−C(=O)N(R2a)R2b、−N(R3a)R3b及びアリールからなる群より選ばれた置換基のうちの1つで任意に置換されており、そのアリールは、ハロゲン、C1〜5アルキル及びC1〜5アルコキシからなる群より選ばれる、同一又は異なる1個又は複数の置換基で任意に置換されており;
R1aは、水素又はC1〜5アルキルであり;
A1は、酸素又は単結合であり;
R1bは、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R2a及びR2bは、同一又は異なり、独立に、水素又はC1〜3アルキルであり;
R3a及びR3bは、同一又は異なり、独立に、水素又はC1〜3アルキルであるか;R3a及びR3bは一緒になって、−(CH2)s−A2−(CH2)t−を形成し;
A2は、メチレン、酸素、硫黄、NR4a又は単結合であり;
R4aは、水素、C1〜5アルキル又はベンジルであり;
s及びtは、同一又は異なり、独立に、1、2又は3から選ばれる整数であり、
R10は、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R11は、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキル又は−CHR5a−(CH2)u−C(=O)R5bであるか、R10及びR11は一緒になって、−(CH2)v−A3−(CH2)w−を形成し;
R5aは、水素、C1〜5アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1〜5アルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、4−ヒドロキシフェニル、C1〜5アルコキシ、アミノ、グアニジノ、メルカプト、C1〜5アルキルチオ又はアミノカルボニルからなる群より選ばれる置換基のうちの1つで任意に置換されているか、R10及びR5aは一緒になって、−(CH2)p−を形成し;
pは、3又は4であり;
uは、0又は1であり;
R5bは、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ベンジルオキシ又は−N(R6a)R6bであり;
R6a及びR6bは、同一又は異なり、独立に、水素又はC1〜3アルキルであり;
v及びwは、同一又は異なり、独立に、1、2又は3から選ばれる整数であり;
A3は、メチレン、酸素、硫黄又はNR7aであり;
R7aは、水素、C1〜5アルキル又はベンジルであり;
R12及びR13は、同一又は異なり、独立に、−OR21又は−N(R22)R23であり;
R14は、−OR21又は−N(R22)R23であり;
kは、1又は2であり;
R15は、水素、C1〜5アルキル、ハロゲン、シアノ又は−CO2R24であり;
R16及びR17は、同一又は異なり、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R18及びR19は、同一又は異なり、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R20は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R21は、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R22及びR23は、同一又は異なり、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R24は、水素又はC1〜5アルキルであり;
Arは、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、無置換であるか、ハロゲン、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、C1〜5アルコキシ、C1〜5アルキルチオ、C1〜5アルキルスルフィニル、C1〜5アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−CO2R25、−C(=O)R26、−CON(R27)R28、−OC(=O)R29、−NR30CO2R31、−S(O)rN(R32)R33、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−N(R34)R35からなる群より選ばれる同一又は異なる1個又は複数の置換基で置換されており;
R25は、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R26は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R27及びR28は、同一又は異なり、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R29は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R30は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R31は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R32及びR33は、同一又は異なり、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
rは、1又は2であり;
R34及びR35は、同一又は異なり、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルである]で示される環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン又はピロロピリジン誘導体、その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はそのN−オキシド、又はその薬学的に許容される塩及び水和物である。
、4−ジフルオロメトキシ−2,6−ジメチルフェニル、2,6−ジメチル−4−エトキシフェニル、2,6−ジメチル−4−イソプロポキシフェニル、2,6−ジメチル−4−メチルチオフェニル、2,6−ジメチル−4−メチルスルホニロフェニル、2,6−ジメチル−4−メチルスルフィニロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル、2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル、2,3,4−トリクロロフェニル、4−メトキシ−2,5−ジメチルフェニル、4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル及び4−フルオロ−2,6−ジメチルフェニルが含まれる。
[式中、環状アミノ基は、次の式[II]で表され:
(式中、
環状アミノ基は、3から8員までの飽和環状アミン、又は環状アミンの異なる2個の炭素原子間がC1〜5アルキレン若しくはC1〜4アルキレン−O−C1〜4アルキレンで架橋されている3から8員までの飽和環状アミンであり、この環状アミンは、独立に、−(CR1R2)m−(CHR3)n−Xで表される基、R4及びR5で環状アミンの同一又は異なる炭素原子上に置換されている);
Xは、−CO2R9、−CON(R10)R11、−P(=O)(R12)R13又は−S(=O)kR14であり;
Yは、N又はCR15であり;
R1は、水素、ヒドロキシ、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ−C1〜5アルキル又はヒドロキシ−C1〜5アルキルであり;
R2は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R3は、水素、シアノ、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ−C1〜5アルキル又はヒドロキシ−C1〜5アルキルであり;
mは、0、1、2、3、4及び5から選ばれる整数であり;
nは、0又は1であり;
但し、Xが−CO2R9又は−CON(R10)R11であり、nが0である場合には、mは、1、2、3、4及び5から選ばれる整数であり;
R4は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜5アルキル、シアノ、シアノ−C1〜5アルキル又はC1〜5アルキルであり;
R5は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R6は、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキル、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、C3〜8シクロアルキルオキシ又は−N(R16)R17であり;
R7及びR8は、同一又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキル、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、C3〜8シクロアルキルオキシ、−N(R18)R19、−CO2R20、シアノ、ニトロ、C1〜5アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであるか;R7及びR8は一緒になって、−CH2−CH2−CH2−CH2−又は−CH=CH−CH=CH−を形成し;
R9は、水素、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R10及びR11は、同一又は異なり、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R12及びR13は、同一又は異なり、独立に、−OR21又は−N(R22)R23であり;
R14は、−OR21又は−N(R22)R23であり;
kは、1又は2であり;
R15は、水素、C1〜5アルキル、ハロゲン、シアノ又は−CO2R24であり;
R16及びR17は、同一又は異なり、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R18及びR19は、同一又は異なり、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R20は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R21は、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R22及びR23は、同一又は異なり、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R24は、水素又はC1〜5アルキルであり;
Arは、アリール又はへテロアリールであり、このアリール又はへテロアリールは、無置換であるか、ハロゲン、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、C1〜5アルコキシ、C1〜5アルキルチオ、C1〜5アルキルスルフィニル、C1〜5アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−CO2R25、−C(=O)R26、−CON(R27)R28、−OC(=O)R29、−NR30CO2R31、−S(O)rN(R32)R33、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−N(R34)R35からなる群より選ばれる同一又は異なる1個又は複数の置換基で置換されており;
R25は、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R26は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R27及びR28は、同一又は異なり、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
R29は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R30は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R31は、水素又はC1〜5アルキルであり;
R32及びR33は、同一又は異なり、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルであり;
rは、1又は2であり;
R34及びR35は、同一又は異なり、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル又はC3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキルである。]で表される化合物、その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はそのN−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩及び水和物である。
{1−[7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5,6−トリメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(2,6−ジブロモ−4−イソプロピル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(2,6−ジブロモ−4−イソプロピル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジクロロ−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリクロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(2,6−ジブロモ−4−クロロ−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(2−ブロモ−4−イソプロピル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(4−イソプロピル−2−メチルスルファニル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(2,4−ジブロモ−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
3−{1−[7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5,6−トリメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(2,6−ジブロモ−4−イソプロピル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(2,6−ジブロモ−4−イソプロピル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジクロロ−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリクロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(2,6−ジブロモ−4−クロロ−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(2−ブロモ−4−イソプロピル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−イソプロピル−2−メチルスルファニル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(2,4−ジブロモ−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
4−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酪酸、
4−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酪酸、
{8−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−酢酸、
{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−3−イル}−酢酸、
2−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−アセトアミド、
3−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオンアミド、
{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イルメチル}−リン酸、
{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホン酸、
2−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−エタンスルホン酸、
2−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−エタンスルホン酸アミド、
{1−[7−(4−イソプロピル−2−メチルスルファニル−フェニル)−2,5−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
4−{1−[7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5,6−トリメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酪酸、
2−{1−[7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5,6−トリメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−イル}−アセトアミド、
2,2−ジメチル−プロピオン酸2−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−アセトキシメチルエステル、
及び(S)−2−(2−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−アセチルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
不活性溶媒中又は溶媒なしで、塩基の存在下又は非存在下に、化合物(1)と化合物(2)とを反応させることにより、本発明の化合物である化合物(3)を得ることができる。ここで、塩基には、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート;ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド;及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素;酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド;アセトニトリル;ジメチルスルホキシド;ピリジン;クロロホルム;ジクロロメタン;水;及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
Xaがシアノ基であるとき、不活性溶媒中又は溶媒なしで酸又は塩基を使用して、シアノ基をカルボキシ基、C1〜5アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基に変換することができる。ここで、酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸;硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸が含まれる。塩基には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、tert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素;酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド;アセトニトリル;ジメチルスルホキシド;ピリジン;クロロホルム;ジクロロメタン;水;及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
工程1に記載のものと同様の方法で調製することのできる化合物(5)のヒドロキシ基は、不活性溶媒中又は溶媒なしで、塩基の存在下又は非存在下にハロゲン化剤又はスルホン化剤を使用して、L2に変換することができる。ここで、ハロゲン化剤には、例えば、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、臭化オキサリル、PPh3−CCl4、PPh3−CBr4などが含まれる。スルホン化剤には、例えば、塩化p−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、無水p−トルエンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)などが含まれる。塩基には、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンなどのアミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート;ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド;及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素;酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド;アセトニトリル;ジメチルスルホキシド;ピリジン;クロロホルム;ジクロロメタン;水;及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
不活性溶媒中で相間移動触媒又はクラウンエーテルの存在下又は非存在下に化合物(6)とシアン化物とを反応させて、化合物(6)のL2をシアノ基に変換することができる。ここでは、シアン化物には、例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどが含まれる。相間移動触媒には、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウムなどが含まれる。クラウンエーテルには、例えば、15−クラウン−5、18−クラウン−6などが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素;酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド;アセトニトリル;ジメチルスルホキシド;ピリジン;クロロホルム;ジクロロメタン;水;及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
工程2の記載と同様の方法で、化合物(7)のシアノ基をカルボキシ基又はカルバモイル基に変換することができる。
化合物(6)と亜リン酸トリアルキルとを反応させて、化合物(6)を化合物(9)に変換することができる。ここで、亜リン酸トリアルキルには、例えば、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピルなどが含まれる。
不活性溶媒中で酸又は塩基を使用して、化合物(9)のリン酸エステル基を加水分解することができる。ここで、酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸;硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸が含まれる。塩基には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素;酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド;アセトニトリル;ジメチルスルホキシド;ピリジン;水;及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
不活性溶媒中で相間移動触媒又はクラウンエーテルの存在下又は非存在下に化合物(6)と亜硫酸とを反応させて、化合物(11)を得ることができる。ここで、亜硫酸には、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウムなどが含まれる。相間移動触媒には、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウムなどが含まれる。クラウンエーテルには、例えば、15−クラウン−5、18−クラウン−6などが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素;酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド;アセトニトリル;ジメチルスルホキシド;ピリジン;水;及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
Xbがヒドロキシでないとき、不活性溶媒中で塩基の存在下又は非存在下にカルボキシル基のアミド化、カルボキシル基のエステル化又はカルボキシ基のアルキル化を行う通常の方法によって、化合物(12)から本発明の化合物である化合物(13)を合成することができる。カルボキシル基のアミド化又はカルボキシル基のエステル化を行う通常の方法は、例えば、化合物(12)とハロギ酸エステル(例えば、クロロギ酸エチルやクロロギ酸イソブチル)又は酸塩化物(例えば、塩化ベンゾイルや塩化ピバロイル)との反応によって得られる混合酸無水物を経由する反応;N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCl)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、シアノリン酸ジエチルなどの縮合試薬、及び任意に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシスクシンイミド、4−ジメチルアミノピリジンなどの添加剤の存在下での反応;又は化合物(12)と塩化チオニル、塩化オキサリルなどのハロゲン化剤との反応によって得られる酸ハロゲン化物を経由する反応であり;カルボキシ基をアルキル化する従来の方法は、NaIやKIなど、反応を促進するための添加剤の存在下又は非存在下でのハロゲン化アルキルやスルホン酸アルキルなどのアルキル化剤との反応である。R9がアルコキシカルボニル基を含むとき、「有機合成における保護基(Protective Group in Organic Synthesis)」(T.W.Greene、P.G.M.Wuts、第3版、1999年、John Wiley&sons,Inc.)に記載の方法を使用して、そのアルコキシカルボニル基をカルボキシ基に変換することができる。塩基には、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸;硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル;ベンゼン、トルエンなどの炭化水素;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド;アセトニトリル;ジメチルスルホキシド;ピリジン;クロロホルム;ジクロロメタン;水;及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
本発明の化合物である化合物(15)は、不活性溶媒中で塩基の存在下又は非存在下に化合物(6)と化合物(14)とを反応させて得ることができる。塩基には、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル;ベンゼン、トルエンなどの炭化水素;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド;アセトニトリル;ジメチルスルホキシド;ピリジン;クロロホルム;ジクロロメタン;水;及びこれらの不活性溶媒から選ばれた溶媒の混合物が含まれる。
不活性溶媒中又は溶媒なしで塩基の存在下又は非存在下に化合物(16)と化合物(17)とを反応させて、化合物(18)を得ることができる。塩基には、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル;ベンゼン、トルエンなどの炭化水素;N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド;アセトニトリル;ジメチルスルホキシド;ピリジン;クロロホルム;ジクロロメタン;水;及びこれらの不活性溶媒から選ばれた溶媒の混合物が含まれる。
(1)N2雰囲気中で、CHCl3(9mL)中の1−(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−オール(1.5g)、トリエチルアミン(1.0g)の混合物に、氷浴で冷却しながら無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.0mL)を加え、混合物を30分間攪拌した。反応を水で終了させ、混合物をCHCl3で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮すると、粗製のトリフルオロメタンスルホン酸1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルエステル(2.19g)が得られた。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
(1)EtOH(4mL)中の7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−4−クロロ−2,5,6−トリメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.0g)、3−(ピペリジン−4−イル)プロピオニトリル(1.4g)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4g)の懸濁液を100℃で密封容器中11時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下に溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:Wako Gel(C200)、溶出液:ヘキサン:酢酸エチル:CHCl3=8/2/1)により精製すると、3−{1−[7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5,6−トリメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオニトリル(2.0g)が白色の結晶として得られた。
(1)実施例1で示したものと同様の方法で調製した2−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−エタノール(0.93g)のCHCl3(10mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.47g)及びピリジン(0.64g)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、混合物をCHCl3で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、褐色のオイルが得られた。この油状生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化させると、メタンスルホン酸2−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−エチルエステル(1.0g)が得られた。
1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−4−[4−(2−ヨード−エチル)−ピペリジン−1−イル]−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.25g)、Na2SO3(0.28g)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(16mg)、エタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、水(3mL)の混合物を還流下に10時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:Wako gel C200、溶出液:酢酸エチル:メタノール=5/1)によって精製すると、表題化合物(56mg)が黄色のアモルファスとして得られた。
氷冷浴中の{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸(100mg)のCHCl3(4mL)溶液に、エタノール(20mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(61mg)、及びジメチルアミノピリジン(26mg)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の中に注ぎ、分離した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:Wako gel C200、溶出液:ヘキサン:酢酸エチル=4/1)によって精製すると、{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}酢酸エチルエステル(99mg)が得られた。{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}酢酸エチルエステルをエタノール(2mL)に溶解させ、氷浴で冷却しながらこの溶液に4M HCl酢酸エチル溶液(60μL)を加えた。室温で攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル(1mL)から結晶化させた。結晶を濾過によって集めると、表題化合物(95mg)が得られた。
{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸塩酸塩(300mg)、炭酸1−クロロエチルシクロヘキシル(293mg)、炭酸カリウム(196mg)及びNaI(213mg)のDMF(3mL)懸濁液を60℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:Wako gel C200、溶出液:ヘキサン:酢酸エチル=4/1)によって精製すると、表題化合物(225mg)が無色のオイルとして得られた。
(1)氷冷浴中の{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸塩酸塩(300mg)、L−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(204mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(108mg)、トリエチルアミン(90mg)のDMF(3mL)溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(170mg)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:Wako gel C200、溶出液:ヘキサン:酢酸エチル=1/1)によって精製すると、(S)−2−(2−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−アセチルアミノ)−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステル(222mg)が無色のオイルとして得られた。
N2雰囲気中で、シアノ酢酸エチルエステル(93mg)のTHF(3mL)溶液に水素化ナトリウム(33mg)を加え、混合物を30分間攪拌した。メタンスルホン酸2−{1−[7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5,6−トリメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−エチルエステル(300mg)を加え、混合物を還流下に3時間加熱した。シアノ酢酸エチルエステル(93mg)を加え、反応混合物を還流下に1時間加熱した。次いで、NaI(7mg)を加え、混合物を還流下に2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に5%のKHSO4水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:Wako gel C200、溶出液:ヘキサン:酢酸エチル=4/1)によって精製すると、表題化合物(57mg)が無色のオイルとして得られた。
(1)N−メチルピロリドン(10mL)中の1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミン(10.0g)、メタンスルホン酸3−シアノメチル−5−メタンスルホニルオキシ−ペンチルエステル(11.3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.25g)の混合物を135℃で4時間加熱した。反応混合物にメタンスルホン酸3−シアノメチル−5−メタンスルホニルオキシ−ペンチルエステル(2.60g)を加え、混合物を135℃で4.5時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル、ヘキサン、水(10/1/3)の混合物中に反応混合物を注ぎ、分離した。水層を酢酸エチルとヘキサン(10/1)の混合物で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:Wako gel C200、溶出液:ヘキサン:酢酸エチル:CHCl3=4/1/0.5)によって精製すると、固体が得られた。この固体をジイソプロピルエーテルから結晶化させると、{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−アセトニトリル(8.61g)が固体として得られた。
メタンスルホン酸3−シアノメチル−5−メタンスルホニルオキシ−ペンチルエステルの合成
(1)3−オキソ−ペンタン二酸ジメチルエステル(523g)のトルエン(750mL)溶液に、シアノ酢酸(511g)、NH4OAc(46.3g)、及び酢酸(90.1g)を加え、Dean−Stark装置で脱水しながら還流下に8時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水、飽和NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製の3−シアノメチレン−ペンタン二酸ジメチルエステル(403g)がオイルとして得られた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 3.39 (d, J=0.88 Hz, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 5.51 (s, 1 H)。
*1:Com.No.=化合物番号、Ex.No.=実施例番号、結晶化溶媒;EtOAc=酢酸エチル、MeOH=メタノール、EtOH=エタノール、IPE=ジイソプロピルエーテル、Et2O=ジエチルエーテル、THF=テトラヒドロフラン。非結晶化合物の分析データを、下記に記載する。
1-045:
MS (ES, Neg): 504 (M - 1)-, 506 (M + 1)-; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.69 (4 H, m), 1.75-2.13 (3 H, m), 1.88 (6 H, s), 2.42 (3 H, d, J = 1.1 Hz), 2.47 (3 H, s), 2.80-3.25 (2 H, m), 3.63-3.97 (2 H, m), 6.77 (1 H, br s), 7.19 (1 H, br s), 7.50-7.62 (2 H, m)。
1-046:
MS (ES, Neg): 518 (M - 1)-, 520 (M + 1)-; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.98 (9 H, m), 1.88 (6 H, s), 2.42 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 2.80-3.27 (2 H, m), 3.65-3.94 (2 H, m), 6.60-6.85 (1 H, m), 7.08-7.22 (1 H, m), 7.19 (1 H, br s), 7.50-7.62 (2 H, m)。
1-047:
MS (ES, Neg): 504 (M - 1)-, 506 (M + 1)-; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-2.53 (2 H, m), 1.74-2.15 (3 H, m), 1.84 (6 H, s), 2.32 (3 H, s), 2.43 (3 H, d, J = 1.1 Hz), 2.47 (2 H, d, J = 6.4 Hz), 2.62-2.78 (2 H, m), 3.36-3.52 (2 H, m), 6.47 (1 H, s), 6.94-6.98 (1 H, m), 7.44 (2 H, s)。
1-048:
MS (ES, Neg): 518 (M - 1)-, 520 (M + 1)-; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.87 (7 H, m), 1.84 (6 H, s), 2.40-2.60 (2 H, m), 2.43 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 2.49 (3 H, s), 2.60-2.75 (2 H, m), 3.41-3.55 (2 H, m), 6.46 (1 H, s), 6.94-6.97 (1 H, m), 7.44 (2 H, s)。
1-063:
MS (ES, Pos): 566 (M + 1)+, 568 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28-1.70 (6 H, m), 1.35(3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.72-2.12 (3 H, m), 1.84 (6 H, s), 1.94 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 2.82-3.00 (2 H, m), 3.46-3.55 (1 H, m), 3.90-4.09 (2 H, m), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.33 (2 H, s)。
1-067
MS (ES, Pos): 566 (M + 1)+, 568 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.35 (4 H, m), 1.45-1.80 (10 H, m), 1.82-2.05 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.36 (2 H, d, J = 7.00 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 2.70-2.85 (2 H, m), 3.52-3.61 (2 H, m), 3.92 (2 H, d, J = 6.37 Hz), 6.43 (1 H, s), 6.59-6.64 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-068
MS (ES, Pos): 594 (M + 1)+, 596 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.65 (4 H, m), 1.80-2.00 (1 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.41 (2 H, d, J = 7.00 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.45-2.49 (3 H, m), 2.70-2.83 (2 H, m), 3.50-3.62 (2 H, m), 5.11 (2 H, s), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.64 (1 H, m), 7.25-7.40 (6 H, m)。
1-069
MS (ES, Pos): 555 (M + 1)+, 557 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.70 (4 H, m), 1.78-1.95 (3 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.25 (6 H, s), 2.36 (2 H, d, J = 7.00 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.46-2.50 (3 H, m), 2.70-2.82 (2 H, m), 3.52-3.62 (2 H, m), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-070
MS (ES, Pos): 606 (M + 1)+, 608 (M + 3)+; NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.78 (4 H, m), 1.60 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.80-1.96 (1 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.01-2.18 (4 H, m), 2.36 (2 H, d, J = 6.80 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.46-2.51 (3 H, m), 2.68-2.85 (2 H, m), 3.49-3.63 (2 H, m), 4.63 (2H, d, J = 7.00 Hz), 5.03-5.15 (2H, m), 5.30-5.42 (2H, m), 6.42 (1 H, s), 6.58-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-071
MS (ES, Pos): 640 (M + 1)+, 642 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.62 (10 H, m), 1.54 (3H, d, J = 5.40 Hz), 1.70-1.82 (2H, m), 1.82-2.04 (3 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.37-2.42 (2 H, m), 2.44 (3 H, s), 2.46-2.50 (3 H, m), 2.70-2.82 (2 H, m), 3.49-3.61 (2 H, m), 4.58-4.70 (1H, m), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 6.80 (1H, q, J = 5.40 Hz), 7.29 (2 H, s)。
1-072
MS (ES, Pos): 584 (M + 1)+, 586 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (9 H, s), 1.50-1.65 (4 H, m), 1.82-1.91 (1 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.43 (2 H, d, J = 6.99 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.46-2.50 (3 H, m), 2.71-2.82 (2 H, m), 3.50-3.61 (2 H, m), 5.79 (2H, s), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-073
MS (ES, Pos): 645 (M + 1)+, 647 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3 H, t, J = 7.15 Hz), 1.40-1.61 (3 H, m), 1.70-1.91 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.17-2.23 (2 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.46-2.49 (3 H, m), 2.69-2.81 (2 H, m), 3.14-3.23 (2 H, m), 3.48-3.59 (2 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.15 Hz), 4.91-4.98 (1 H, m), 5.89-5.93 (1H, m), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.22-7.37 (5 H, m)。
1-075
MS (ES, Pos): 598 (M + 1)+, 600 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.43 (9 H, m), 1.50-1.72 (7 H, m), 1.83-2.06 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.35 (2 H, d, J = 6.99 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.47-2.50 (3 H, m), 2.71-2.84 (2 H, m), 3.50-3.69 (4 H, m), 4.10 (2H, d, J = 6.68 Hz), 6.42 (1 H, s), 6.60-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-076
MS (ES, Pos): 611 (M + 1)+, 613 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.05 (6 H, m), 1.29 (3 H, t, J = 7.15 Hz), 1.48-1.77 (6 H, m), 1.83-2.18 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.25 (2 H, d, J = 6.99 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.47-2.50 (3 H, m), 2.70-2.83 (2 H, m), 3.49-3.62 (2 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.15 Hz), 4.60-4.72 (1 H, m), 5.85 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.62 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-077
MS (ES, Pos): 556 (M + 1)+, 558 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3 H, t, J = 7.15 Hz), 1.50-1.70 (3 H, m), 1.85-2.15 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.40-2.50 (2 H, m), 2.44 (3 H, s), 2.47-2.50 (3 H, m), 2.72-2.84 (2 H, m), 3.52-3.62 (2 H, m), 4.24 (2 H, q, J = 7.15 Hz), 4.64 (2H, s), 6.43 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-078
MS (ES, Pos): 643 (M + 1)+, 645 (M + 3)+, 647 (M + 5)+, 649 (M + 7)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-2.05 (9 H, m), 2.43-2.46 (3 H, m), 2.52 (3 H, s), 2.57 (2 H, t, J = 7.07 Hz), 2.82-3.03 (2 H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 4.10-4.25 (2 H, m), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.82 (2 H, s)。
1-082
MS (ES, Pos): 465 (M + 1)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.80 (10 H, m), 1.85 (3 H, s), 2.02 (3 H, s), 2.2-2.43 (5 H, m), 2.51 (3 H, m), 2.92-3.03 (2 H, m), 3.13 (6 H, s), 3.91-4.04 (2 H, m), 6.44-6.48 (1 H, m), 7.96 (1 H, s)。
*2:一塩酸塩
*3:カラムクロマトグラフィーで精製した化合物を放置した後、結晶が得られた。
サル扁桃体膜を、受容体標品として使用した。
サル扁桃体を、10mMのMgCl2、2mMのEDTAを含有する50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.0)中で均質化し、48,000×gで20分間遠心分離し、沈殿物をトリス−HCl緩衝液で一回洗浄した。洗浄した沈殿物を、10mMのMgCl2、2mMのEDTA、0.1%のウシ血清アルブミン及び100カリクレインユニット/mlアプロチニンを含有する50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.0)に懸濁させて、膜標品を得た。
膜標品(タンパク質濃度0.3mg/ml)、125I−CRF(0.2nM)及び試験薬物を、25℃で2時間反応させた。反応が完了した後に、反応混合物を、0.3%ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター(GF/C)を経由して吸引濾過し、ガラスフィルターを、0.01%のトリトンX−100を含有するリン酸緩衝食塩水で3回洗浄した。洗浄した後に、濾紙の放射活性をガンマカウンタで測定した。
ラット脳膜を受容体標品として使用した。
ラットの脳を、10mMのMgCl2及び1mMのEDTAを含有する50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)中で均質化し、48,000×gで20分間の遠心分離にかけ、沈殿物をトリス−HCl緩衝液で一回洗浄した。洗浄した沈殿物を、10mMのMgCl2及び1mMのEDTAを含有する50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)に懸濁させて、膜標品を得た。
膜標品(タンパク質濃度1mg/ml)、3H−DPDPE(1.5nM)、及び試験薬物を25℃で70分間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を、0.3%ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター(GF/B)を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを、10mMのMgCl2及び1mMのEDTAを含有する50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)で3回洗浄した。洗浄した後、フィルターにシンチレーションカクテルを加え、液体シンチレーションカウンターによってフィルターの放射活性を測定した。
Claims (10)
- 次式[I]
Xは、−CO2H、−CONH2、−P(=O)(OH)2又は−S(=O)2OHであり;
Yは、N又はCHであり;
mは、1、2及び3から選ばれる整数であり;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、C1〜5アルキルであり;
R7及びR8は、同一又は異なり、独立に、水素、又はC1〜5アルキルであり;
Arは、フェニルであり、このフェニルは、無置換であるか、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C1〜5アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びジメチルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる1個又は複数の置換基で置換されている)で表される、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン若しくはピロロピリジン誘導体、或いは薬学的に許容されるこれらの塩及び水和物。 - 式[I]で表され、式中、YがNであり;X、環状アミノ基、m、R4、R5、R6、R7、R8及びArが請求項1に定義されているとおりである、請求項1に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
- 式[I]で表され、式中、X、環状アミノ基、m、R4、R5、R6、R7及びR8が請求項1に定義されているとおりであり;YがNであり;Arがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる2個又は3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
- 式[I]で表され、式中、X、環状アミノ基、m、R4及びR5が請求項1に定義されているとおりであり;YがNであり;R6がC1〜3アルキルであり;R7及びR8が同一又は異なり、独立に、水素又はC1〜3アルキルであり;Arがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる2個又は3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
- 式[I]で表され、Xが−CO2Hであり;YがNであり;R6がメチルであり;R7及びR8が、同一又は異なり、独立に、水素又はメチルであり;Arが、クロロ、ブロモ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる同一又は異なる2個又は3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、或いは薬学的に許容されるこれらの塩及び水和物。
- 式[I]で表され、式中、YがCHであり;X、環状アミノ基、m、R4、R5、R6、R7、R8及びArが請求項1に定義されているとおりである、請求項1に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
- 式[I]で表され、式中、X、環状アミノ基、m、R4、R5、R6、R7及びR8が請求項1に定義されているとおりであり;YがCHであり;Arがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる2個又は3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
- 式[I]で表され、式中、X、環状アミノ基、m、R4及びR5が請求項1に定義されているとおりであり;YがCHであり;R6がC1〜3アルキルであり;R7及びR8が同一又は異なり、独立に、水素又はC1〜3アルキルであり;Arがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる2個又は3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
- 式[I]で表され、式中、Xが−CO2Hであり;YがCHであり;R6がメチルであり;R7及びR8が同一又は異なり、独立に、水素又はメチルであり;Arがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる同一又は異なる2個又は3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、又はその薬学的に許容される塩及び水和物。
- 1−[7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5,6−トリメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(2,6−ジブロモ−4−イソプロピル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(2,6−ジブロモ−4−イソプロピル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリブロモ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジクロロ−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリクロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(2,6−ジブロモ−4−クロロ−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(2−ブロモ−4−イソプロピル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(4−イソプロピル−2−メチルスルファニル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
{1−[1−(2,4−ジブロモ−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、
3−{1−[7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5,6−トリメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(2,6−ジブロモ−4−イソプロピル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(2,6−ジブロモ−4−イソプロピル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジクロロ−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[3,6−ジメチル−1−(2,4,6−トリクロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(2,6−ジブロモ−4−クロロ−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(2−ブロモ−4−イソプロピル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(4−イソプロピル−2−メチルスルファニル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
3−{1−[1−(2,4−ジブロモ−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオン酸、
4−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酪酸、
4−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酪酸、
{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−3−イル}−酢酸、
2−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−アセトアミド、
3−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオンアミド、
{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イルメチル}−ホスホン酸、
{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホン酸、
2−{1−[1−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−エタンスルホン酸、
{1−[7−(4−イソプロピル−2−メチルスルファニル−フェニル)−2,5−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸、及び
4−{1−[7−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5,6−トリメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酪酸、
からなる群より選ばれる、請求項1に記載の式[1]により表される環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン若しくはピロロピリジン誘導体。
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