JP2004502685A - テトラヒドロピリジノ及びピペリジノ複素環誘導体 - Google Patents
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Abstract
式［Ｉ］、Ａ−Ｈｅｔ ［Ｉ］で表されるテトラヒドロピリジノ又はピペリジノ複素環誘導体は、ＣＲＦ受容体に高い親和性を示し、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患に有効である。
Description
【０００１】
技術分野
本発明は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ（ＣＲＦ）が関与しているとされる疾患の治療剤に関する。
【０００２】
背景技術
ＣＲＦは４１個のアミノ酸から成るホルモンであり（Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２１３， １３９４−１３９７， １９８１；Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ７， ８８−１００， １９８７）、ストレスに対する生体反応の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．， １４， ５７９−５８８， １９９４； Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１３２， ７２３−７２８， １９９４； Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ６１， ４４５−４５２，１９９５）。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系において神経伝達物質として機能する２つの経路がある（ｉｎ Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ： Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ， ｐｐ ２９−５２， １９９０）。下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与すると両ラットで不安様症状（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．， ４３， ４２５−４７３， １９９１； Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｒｅｖ．， １５，７１−１００， １９９０）が惹起される。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質として機能する経路が考えられる。
【０００３】
ＣＲＦが関与した疾患は１９９１年 Ｏｗｅｎｓ 及び Ｎｅｍｅｒｏｆｆ の総説（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．， ４３， ４２５−４７４， １９９１） にまとめられている。すなわち、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、炎症、免疫関連疾患等にＣＲＦが関与している。最近はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷にもＣＲＦが関与していることが報告されている（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ５４５， ３３９−３４２， １９９１； Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ３１， ４８−４９８， １９９２； Ｄｅｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ９１， ２４５−２５１， １９９６； Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ７４４， １６６−１７０， １９９７）ことより、ＣＲＦ受容体拮抗薬はこれら疾患の治療剤として有用である。
【０００４】
本発明の目的は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等、ＣＲＦが関与しているとされる疾患の治療剤又は予防剤に有効なＣＲＦ拮抗薬を提供することにある。
【０００５】
発明の開示
本発明者らはテトラヒドロピリジノ又はピペリジノ複素環誘導体について鋭意検討した結果、ＣＲＦ受容体に高い親和性を示す新規テトラヒドロピリジノ又はピペリジノ複素環誘導体を見出し、本発明を完成した。
【０００６】
以下、本発明を説明する。
本発明は、下記式［Ｉ］
｛式中、Ａは下記式［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］
［式中、式［ＩＩ］で示される基のＹ−（ＣＨ２）ｎ−基の置換位置は４位又は５位であり、式［ＩＩＩ］で示される基のＹ−Ｃ（Ｒ０）＝基の置換位置は３位又は４位であり、Ｒ０は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基を示し、
ｎは０〜５の整数を示し、
Ｙはシアノ基、式−ＣＯＮＲ１（Ｒ２）（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ１−５アルキル基又はフェニル基を示すか、又はＲ１とＲ２は隣接する窒素原子と共に式
（式中、ＢはＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−５アルキル、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ−Ｃ１−５アルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｏ又はＳを示す。）で表される５〜８員環の飽和ヘテロ環基を示す。）で表される基又は式−ＣＯ２Ｒ３（式中、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ１−５アルキル基又はフェニル基を示す。）で表される基を示す。］で表される基を示し、
Ｈｅｔは下記式ｆｏｒｍ（０１）からｆｏｒｍ（２０）で表される複素環基のいずれかを示す。
（上記各式中、ＥはＣＨ又はＮを示し、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、式−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、式−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基を示す。）で表される基、式−ＣＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ１−５アルキル基又はフェニル基を示す。）で表される基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−５アルキルチオ基、トリフルオロメチル基あるいはトリフルオロメトキシ基で表される基を示し、
Ｒ９は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル基、Ｃ２−５アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基を示し、
Ａｒはハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ１−５アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、式−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は同一もしくは異なって水素原子又はＣ１−５アルキル基を示す。）で表される基から選ばれる同一もしくは異なる置換基を１〜３個有するか、もしくは置換基を有しないアリール基又はヘテロアリール基を示す。］｝で表されるテトラヒドロピリジノ又はピペリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物である。
【０００７】
また、本発明において使用される用語は以下の通り定義される。
Ｃ１−５アルキル基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基等である。Ｃ２−５アルケニル基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数２〜５のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルビニル基等である。Ｃ２−５アルキニル基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数２〜５のアルキニル基を意味し、例えばエチニル基、２−プロピニル基等である。Ｃ３−８シクロアルキル基とは炭素数３〜８の環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等である。Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基とはＣ１−５アルキル基に前記のＣ３−８シクロアルキル基が置換したものを意味し、例えばシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチルエチル基等である。
【０００８】
また、Ｂで定義されるＮ−Ｃ１−５アルキルとは、窒素原子にＣ１−５アルキル基が置換した基を意味し、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルとは、窒素原子にＣ３−８シクロアルキル基が置換したものを意味し、Ｎ−Ｃ１−５アルキルＣ３−８シクロアルキルとは、窒素原子にＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基が置換した基を意味する。
【０００９】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。Ｃ１−５アルコキシ基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基等である。Ｃ３−８シクロアルキルオキシとは炭素数３〜８の環状アルコキシ基を意味し、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基等である。Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基とは、Ｃ１−５アルキル基にＣ１−５アルコキシ基が置換したものを意味し、例えばメトキシメチル基、２−エトキシエチル基等である。Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ１−５アルキル基とは、Ｃ１−５アルキル基にＣ３−８シクロアルコキシ基が置換したものを意味し、例えばシクロプロピルオキシメチル基、２−シクロプロピルオキシエチル基等である。Ｃ１−５アルキルチオ基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等である。
【００１０】
アリール基とはフェニル基、ナフチル基等である。ヘテロアリール基とは窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同一又は異なる原子１〜４個を環内に有するヘテロ環基を意味し、例えばピリジル基、キノリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、チアジアゾリル基、ベンゾフラザニル基、キノキサリニル基等である。従って、置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基としては、例えば２，４，６−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリブロモフェニル基、２，４−ジブロモ−６−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２−メチル−４−メトキシフェニル基、２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル基、２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル基、２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル基、２，４−ジブロモ−６−メチルチオフェニル基、２，６−ジブロモ−４−イソプロピルフェニル基、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル基、６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル基、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル基、２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル基、２−トリフルオロメチル−６−メトキシピリジン−３−イル基、２−クロロ−６−ジフルオロメチルピリジン−３−イル基、２−メチル−６−メトキシピリジン−３−イル基、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル基、５，７−ジメチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル基、５，７−ジメチルベンゾフラザン−４−イル基、６，８−ジメチルキノキサリン−５−イル基、５，７−ジクロロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル基、５，７−ジクロロベンゾフラザン−４−イル基、６，８−ジクロロキノキサリン−５−イル基等を挙げることができる。
【００１１】
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン等の金属イオン等との塩である。
【００１２】
本発明において好ましい化合物は、それぞれ以下を提示できる。
すなわち、式［Ｉ］において、Ａが式［ＩＩ］である化合物が好ましく、式［Ｉ］において、Ａが式［ＩＩ］であり、更にはＹがカルバモイル基であり、ｎが０又は１である化合物がより好ましい。また、式［Ｉ］において、Ｈｅｔがｆｏｒｍ（０１）又はｆｏｒｍ（１２）で表される複素環基である化合物が好ましく、式［Ｉ］において、Ｈｅｔがｆｏｒｍ（０１）又はｆｏｒｍ（１２）で表わされる複素環基であり、更にはＡｒがハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ１−５アルキルチオ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基で表される基から選ばれる同一又は異なる置換基を２〜３個有するフェニル基である化合物が好ましい。式［Ｉ］において、Ｈｅｔがｆｏｒｍ（０１）又はｆｏｒｍ（１２）で表わされる複素環基であり、更にはＡｒが塩素原子、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基で表される基から選ばれる同一又は異なる置換基を２〜３個有するフェニル基である化合物がより好ましい。
【００１３】
式［Ｉ］の化合物は、例えば以下の反応式１〜７に示す方法によって製造することができる（以下の反応式中、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同意義であり、Ｒ１７はＣ１−５アルキル基又はフェニル基を示し、Ｘ４は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）
反応式１
【００１４】
工程１：化合物（１）の水酸基のハロゲン化あるいはスルホニル化を行い、化合物（２）を得ることができる。ここでハロゲン化とは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンの存在下もしくは非存在下、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、塩化スルフリル、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オギザリル等のハロゲン化試薬と、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等の不活性溶媒中又は無溶媒で反応することを示す。スルホニル化とは、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等のスルホニル化試薬と、塩基の存在下又は非存在下、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン又はこれらの不活性溶媒から選択された混合溶媒等の不活性溶媒中反応することを示す。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基類等である。
【００１５】
工程２：化合物（２）を、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中化合物（４）と反応させることによって、本発明化合物である化合物（３）を得ることができる。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキサイド等の金属アルコラート類、例えばナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類、例えばメチルマグネシウムブロマイド等のグリニャール試薬類等であり、不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水又はこれらの溶媒から選択された混合溶媒等である。
【００１６】
本発明の化合物（９）は以下に示す反応式２によっても合成することができる。
反応式２
【００１７】
工程３：化合物（２）を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中化合物（５）と反応させることによって、化合物（６）を得ることができる。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキサイド等の金属アルコラート類、例えばナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類、例えばメチルマグネシウムブロマイド等のグリニャール試薬類等であり、不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水又はこれらの不活性溶媒から選択された混合溶媒等である。
【００１８】
工程４：化合物（６）のアセタール基を酸性条件下での一般的な加水分解（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ． ＧＲＥＥＮＥ ＡＮＤ ＰＥＴＥＲ Ｇ． Ｍ． ＷＵＴＳ著 参照）によって脱保護し、化合物（７）に導くことができる。
【００１９】
工程５：化合物（７）を例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化トリメチルシリル等のシアノ化剤存在下、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、酢酸、水又はこれらの不活性溶媒から選択された混合溶媒等の不活性溶媒中反応後、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水トリフルオロ酢酸等を、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類等の不活性溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類等の存在下又は非存在下反応することによって、化合物（８）に導くことができる。
【００２０】
工程６：化合物（８）のシアノ基を、例えば硫酸、塩化水素、ギ酸等を単独もしくは２つ以上用いて、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類等、水又はこれらの不活性溶媒から選択される混合溶媒等の不活性溶媒中反応することにより、本発明の化合物（９）に導くことができる。
【００２１】
さらに、本発明の化合物（１０）及び化合物（１７）は以下の反応式３によっても導くことができる。
反応式３
【００２２】
工程７：化合物（７）と化合物（１１）又は化合物（１２）を塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応することによって、化合物（１３）とすることができる。ここで塩基とは、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、炭酸カリウム等であり、必要に応じて１８−クラウン−６エーテル、１５−クラウン−５エーテル、テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチルホスホルアミド等を添加剤として用いることができる。不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばエタノール、メタノール等のアルコール類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの不活性溶媒から選択される混合溶媒等である。
【００２３】
工程８：化合物（１３）のＲ３が水素原子以外の基である場合、化合物１３は、酸性あるいは塩基性条件下での一般的なエステル部位の加水分解（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ． ＧＲＥＥＮＥ ＡＮＤ ＰＥＴＥＲ Ｇ． Ｍ． ＷＵＴＳ著 参照）によって、本発明の化合物（１４）に導くことができる。
【００２４】
工程９：化合物（１４）をアミド化することにより、本発明化合物（１０）を導くことができる。ここで、アミド化とはカルボキシル基の一般的なアミド化を示し、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、例えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等のハロ蟻酸エステル、又は、例えば、塩化ベンゾイル、塩化ピバロイル等の酸ハライドと化合物（１４）との反応によって得られる混合酸無水物に化合物（１５）を反応させるか、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル等の縮合剤存在下、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、４−ジメチルアミノピリジン等を添加剤として加え、化合物（１４）と化合物（１５）とを反応させるか、あるいは例えば塩化チオニル、塩化オギザリル、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化試薬と化合物（１４）との反応により得られる酸ハライドに化合物（１５）を反応させることを示す。
【００２５】
工程１０：化合物（１３）は酸あるいは塩基の存在下不活性溶媒中反応することで化合物（１６）へと変換することができる。ここで、酸とは、例えば塩化水素、臭化水素酸、硫酸等の無機酸類、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類を示し、塩基とは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無基塩基類を示し、不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばエタノール、メタノール等のアルコール類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、水、アセトン、又はこれらの不活性溶媒から選択される混合溶媒等である。ここで、Ｒ３が水素原子以外の基である場合、反応溶媒として水を単独もしくは１種以上の他の溶媒との混合溶媒の形で使用した場合、化合物（１３）を化合物（１６）に変換すると同時にＲ３を水素原子に変換することができる。
【００２６】
工程１１：Ｒ３が水素原子以外の基である場合、工程８と同様の操作により、Ｒ３を水素原子に変換後、工程９と同様の反応により、本発明の化合物（１７）を得ることができる。
【００２７】
本発明の化合物（２２）、（２３）及び（２４）は以下に示す反応式４によっても合成することができる。
反応式４
【００２８】
工程１２：化合物（１８）を不活性溶媒中塩基の存在下、化合物（１９）と反応させることにより、化合物（２０）を得ることができる。ここで、不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばエタノール、メタノール等のアルコール類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド又はこれらの不活性溶媒から選択される混合溶媒等であり、塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類、例えばｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルキル金属類、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類等である。
【００２９】
工程１３：化合物（２０）を水素化ホウ素ナトリウム等によるヒドリド還元や水素添加等に代表されるケトン部位の還元反応（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ａｈｍｅｄ Ｆ． Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ著 参照）によって、化合物（２１）に導くことができる。
【００３０】
工程１４：化合物（２１）に、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水トリフルオロ酢酸を、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類等の不活性溶媒中、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類等の存在下又は非存在下反応させるか、あるいは、化合物（２１）に例えば硫酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸等を、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類等の不活性溶媒中反応させることによって、化合物（２２）に導くことができる。
【００３１】
工程１５：化合物（２２）のエステル部位を工程８と同様の操作によってカルボキシル基へと変換することにより、本発明の化合物（２３）に導くことができる。
【００３２】
工程１６：化合物（２３）を工程９と同様の操作により、化合物（１５）と反応し、本発明の化合物（２４）に導くことができる。
【００３３】
本発明の化合物（２９）は以下の反応式５によっても合成することができる。
反応式５
【００３４】
工程１７：化合物（２５）の水酸基を工程１の操作と同様に、ハロゲン化あるいはスルホニル化後、そのハロゲン化物又はスルホニル化物を化合物（５）と塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中反応させることで化合物（２６）を得ることができる。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基類等であり、不活性溶媒とは例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン又はこれらの溶媒から選択された混合溶媒等を示す。
【００３５】
工程１８：化合物（２６）とアリールホウ酸誘導体（２７）を、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリブチルホスフィン）パジウム等の０価のパラジウム錯体、又は、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム等の２価のパラジウム錯体存在下、必要に応じて例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン類等を添加し、塩基の存在下、不活性溶媒中反応させ、化合物（２８）へ導くことができる。ここで塩基とは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基類であり、不活性溶媒とは、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、水、又はこれらの不活性溶媒から選択される混合溶媒等である。
【００３６】
工程１９、工程２０ならびに工程２１：工程１９、工程２０ならびに工程２１をそれぞれ工程４、工程５ならびに工程６と同様の操作により行うことにより本発明化合物（２９）を得ることができる。
【００３７】
本発明の化合物（３２）は以下の反応式６によっても合成することができる。
反応式６
【００３８】
工程２２：化合物（２５）の水酸基を工程１の操作と同様に、ハロゲン化あるいはスルホニル化後、そのハロゲン化物又はスルホニル化物を化合物（４）と塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中反応させることで化合物（３１）を得ることができる。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基類等であり、不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン及びこれらの不活性溶媒から選択された混合溶媒等を示す。
【００３９】
工程２３：工程１８と同様の操作にて本発明化合物（３２）を得ることができる。
【００４０】
また、本発明の化合物（３３）、（３４）及び（３５）は以下の反応式７によっても合成することができる。
反応式７
【００４１】
工程２４：本発明化合物（３３）及び（３４）は一般的なエステル部位とカルボン酸部位の保護及び脱保護の操作（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ． ＧＲＥＥＮＥ ＡＮＤ ＰＥＴＥＲ Ｇ． Ｍ． ＷＵＴＳ著 参照）により相互に変換することができる。。
【００４２】
工程２５：本発明化合物（３４）は工程９と同様の操作による一般的なアミド化により、本発明の化合物（３５）に変換することができ、また、化合物（３５）のアミド部位を一般的な加水分解の操作（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ． ＧＲＥＥＮＥ ＡＮＤ ＰＥＴＥＲ Ｇ． Ｍ． ＷＵＴＳ著 参照）によりカルボン酸へと変換することで、化合物（３４）に導くことができる。
【００４３】
本発明の化合物は、ＣＲＦが関与しているとされる疾患の治療剤又は予防剤として有用である。この目的のためには、本発明の化合物を常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤等を添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調整することができる。
【００４４】
本発明の化合物は、成人の患者に対して０．１〜５００ｍｇ／日を１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することができる。この投与量は疾患の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。
【００４５】
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明するが、本発明はこれのみに限定されるものではない。
【００４６】
実施例１
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（化合物１−０１）の合成
６０％水素化ナトリウム（オイル状）（７９ｍｇ）をヘキサンにて洗浄後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に懸濁し、氷冷した。８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−ヒドロキシキノリン（５００ｍｇ）を、先の懸濁液に一度に加え、氷冷のまま１０分間攪拌後、室温にてさらに３０分間攪拌した。この溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７０３ｍｇ）を一度に加え、室温にて３０分間攪拌した。
炭酸水素ナトリウム（４１３ｍｇ）と４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（５３３ｍｇ）を先の反応混合物に加え、１２０℃にて１時間激しく攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、クロロホルムと水にて分液した。水層をクロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝１０：１）にて精製後、得られた結晶をメタノール及びテトラヒドロフランにて順次洗浄し、表題の化合物（１５６ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ． ２６３．５〜２６５．５℃
実施例１で得られた化合物及び同様の操作にて得た化合物を表１、表２、表７表１７及び表１８に示した。
【００４７】
実施例２
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（５−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（化合物１−１５）の合成
（１）８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−ヒドロキシキノリン（２．０ｇ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ）中、１時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を氷−水に注意深く注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルにて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、固体（２．１ｇ）を得た。
（２）（１）で得られた固体（２００ｍｇ）、５−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩（１２１ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４０ｍｇ）及びエタノール（１ｍＬ）−水（０．０７５ｍＬ）の混合物を封管中、８０℃にて１０日間反応した。室温に冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝１０：１）にて精製後、酢酸エチルにて結晶化し、表題の化合物（１５９ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ． ２３０．０〜２３２．０℃
実施例２で得られた化合物及び同様の操作にて得た化合物を表１、表２、表３〜表１１、表１３、表１６、表１９及び表２０に示した。
【００４８】
実施例３
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（化合物１−０１）の合成
（１）実施例２の（１）と同様の操作にて得た４−クロロ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン（３．３ｇ）と４−ピペリドンエチレンケタール（７．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、１２０℃にて２時間、１５０℃にて２時間攪拌後、さらに３．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣に水と飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝１０：１）にて精製し、８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチルキノリン（３．２ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １７９．５〜１８１．５℃
（２）８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メチルキノリン（３．２ｇ）を１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、室温にて２時間、７０℃にて５．５時間攪拌した。減圧下テトラヒドロフランを留去後、氷冷下、残渣に４１％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。
得られた残渣をエタノール（１２．５ｍＬ）−クロロホルム（６ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（５．４ｇ）を加えた。この混合溶液に、氷冷下、酢酸（４．４ｍＬ）を１０分間かけて加え、室温にて６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。
得られた残渣をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、オキシ塩化リン（７．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間攪拌後、氷水中に注意深く注いだ。このように処理した反応混合物をクロロホルムとメタノールの混合溶媒にて３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトウリムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製後、ジイソプロピルエーテルにて結晶化し、８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（４−シアノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）キノリン（１．０ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １７７．５〜１７９．５℃
（３）８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（４−シアノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）キノリン（１．０ｇ）を９６％ギ酸（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化水素ガスを通気し飽和させた。反応混合物を室温にて４時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝１０：１）にて精製後、テトラヒドロフランにて再結晶し、表題の化合物（１７４ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ． ２６３．５〜２６５．５℃
実施例３で得られた化合物及び同様の操作にて得た化合物を表１及び表１４に示した。
【００４９】
実施例４
４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１２−０１）の合成
（１）６０％水素化ナトリウム（オイル状）（０．９７ｇ）をヘキサンにて洗浄後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）の溶液を滴下した。得られた溶液を４０℃にて３０分間攪拌後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（８．６５ｇ）を一度に加え、室温にて３０分間攪拌した。この溶液に４−ピペリドンエチレンケタール（１６．４ｇ）を加え、９０℃にて２時間、１００℃にて１．５時間さらに１２０℃にて２．５時間反応した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．２３ｇ）を得た。
（２）１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．２１ｇ）を４Ｍ塩酸（６０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物中、室温にて２．５時間攪拌後、さらに６Ｍ塩酸（３０ｍＬ）を加えた後一晩攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた結晶を酢酸エチルにて洗浄し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．８３ｇ）を得た。
（３）１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５５ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）−クロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（０．９１ｇ）を加えた。この混合溶液に、氷冷下、酢酸（０．７５ｍＬ）を１５分間かけて加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。
得られた残渣をピリジン（６．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、オキシ塩化リン（１．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌後、６０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注意深く注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトウリムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、４−（４−シアノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３３ｇ）を得た。
（４）４−（４−シアノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１９ｇ）を塩化メチレン（２．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、濃硫酸（０．５ｍＬ）を加え、ゆっくり室温まで昇温後一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、水層を酢酸エチルにて２回抽出後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝３０：１）にて精製後、析出した結晶を酢酸エチルにて洗浄し、表題の化合物（０．１０ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． ２６５．０〜２６７．０℃
実施例４で得られた化合物及び同様の操作にて得た化合物を表１１及び表１２に示した。
【００５０】
実施例５
４−（５−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１２−０９）の合成
（１）６０％水素化ナトリウム（オイル状）（７９ｍｇ）と少量の３５％水素化カリウム（オイル状）をヘキサンにて２回洗浄し、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）と炭酸ジエチル（０．２１ｇ）を加え、８０℃に加熱後、実施例４と同様の操作にて合成した１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下し、１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシカルボニル−４−オキソピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１４ｇ）を得た。
（２）１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシカルボニル−４−オキソピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１３ｇ）をエタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ）を加え、０℃までゆっくり昇温させながら一晩攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝５０：１）にて精製し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５ｍｇ）を得た。
（３）１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５３ｍｇ）、トリエチルアミン（３４ｍｇ）及び少量の４−ジメチルアミノピリジンを塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（２５ｍｇ）を加え、２時間室温にて攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムにて３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をベンゼン（１．０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１７ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、４−（５−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７ｍｇ）を得た。
（４）４−（５−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７ｍｇ）をエタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温にて８．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、クロロホルムにて３回抽出後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。
ここで得た残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）とクロロホルム（０．２ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８ｍｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３ｍｇ）を加え室温にて４０分間攪拌後、２８％アンモニア水溶液を数滴滴下し、さらに室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）にて精製し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒にて結晶化させ、表題の化合物（６．０ｍｇ）を得た。
実施例５で得られた化合物を表１２に示した。
【００５１】
実施例６
５−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−（Ｎ−エチル−２，４−ジクロロアニリノ）−４−メチルチアゾール（化合物１５−０１）の合成
（１）２−（Ｎ−エチル−２，４−ジクロロアニリノ）−４−メチルチアゾール塩酸塩（６．０ｇ）と炭酸カルシウム（４．６ｇ）をクロロホルム（９０ｍＬ）とメタノール（３６ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（７．２ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物中の固形物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）にて精製し、５−ブロモ−２−（Ｎ−エチル−２，４−ジクロロアニリノ）−４−メチルチアゾール（４．５ｇ）を得た。
（２）５−ブロモ−２−（Ｎ−エチル−２，４−ジクロロアニリノ）−４−メチルチアゾール（０．２０ｇ）と、５−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１７８ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（９４ｍｇ）及びエタノール（１．５ｍＬ）の混合物を封管中、１２０℃にて３日間反応した。反応混合物を水とクロロホルムにて分液し、水層をクロロホルムにて抽出後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝２０：１）にて精製後、ジイソプロピルエーテルにて結晶化させ、表題の化合物（３４ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １４８．０〜１５０．０℃
実施例６で得られた化合物を表１５に示した。
【００５２】
実施例７
２−｛１−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イリデン｝−アセトアミド（化合物１−２２）及び２−｛１−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−アセトアミド（化合物１−０５）の合成
（１）実施例３の（１）と同様の操作にて得た８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メチルキノリン（２．６ｇ）を１Ｍ塩酸（２６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）の混合物中、室温にて２時間、７０℃にて５．５時間攪拌した。減圧下テトラヒドロフランを留去後、氷冷下、４１％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ジエチルホスホノ酢酸エチル（２．０５ｇ）と６０％水素化ナトリウム（オイル状）（２９３ｍｇ）より予め調整したＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下２０分間かけて滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温にて３０分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液にてクエンチし、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）にて精製後、ジイソプロピルエーテルにて結晶化し、８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（４−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン−１−イル）キノリン（２．４ｇ）を得た。
（２）８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（４−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン−１−イル）キノリン（２．３ｇ）を、８５％水酸化カリウム（１．３ｇ）と水（１．４ｍＬ）−エタノール（８ｍＬ）の混合溶媒中、８０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を氷冷下３Ｍ塩酸にて中和後、氷冷のまま２時間攪拌し、室温にてさらに３０分間攪拌した。析出した固体を濾取し、２−｛１−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イリデン｝酢酸及び２−｛１−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝酢酸の混合物（１．５ｇ）を得た。
（３）２−｛１−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イリデン｝酢酸及び２−｛１−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝酢酸の混合物（４００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２１５ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、室温にて２０分間攪拌後、２８％アンモニア水溶液（０．０７５ｍＬ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応混合物をクロロホルムと水にて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−エタノール＝５０：１）にて２回分離・精製後、ジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルにてそれぞれ結晶化させ、表題の化合物１−２２（１０９ｍｇ）及び化合物１−０５（４３ｍｇ）をそれぞれ得た。
化合物１−２２：ｍ．ｐ． ２２５．０〜２２７．０℃
化合物１−０５：ｍ．ｐ． １６０．０〜１６２．０℃
実施例７で得られた化合物及び同様の操作にて得られた化合物を表１及び表１６に示した。
【００５３】
実施例８
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メチルキノリンの合成
（１）６０％水素化ナトリウム（オイル状）（１．６８ｇ）をヘキサンにて洗浄後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、８−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（１０．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に懸濁したものを室温にて１０分間かけて加え、室温にてさらに３０分間攪拌した。この溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１５．０ｇ）を一度に加え、室温にて１時間攪拌した。
４−ピペリドンエチレンケタール（１１．０ｇ）を先の反応混合物に加え、室温にて２４時間攪拌後、６０℃にて４時間、さらに２．５時間加熱還流した。４−ピペリドンエチレンケタール（５．５ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、水（２００ｍＬ）中に注ぎ、一昼夜攪拌した。析出した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１〜３：１）にて精製し、８−ブロモ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチルキノリン（１０．３ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １５６．０〜１５８．０℃
（２）窒素雰囲気下、８−ブロモ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メチルキノリン（１０．２ｇ）、２，４−ジクロロフェニルホウ酸（６．０ｇ）、炭酸ナトリウム（８．９３ｇ）を脱気した水（２４ｍＬ）、トルエン（１２ｍＬ）及びエタノール（１２ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６ｇ）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液にて分液した。水相を酢酸エチルにて抽出後、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化した。結晶を濾取後、少量のジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題の化合物（１０．５ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １７９．５〜１８１．５℃
【００５４】
実施例９
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（化合物１−０１）の合成
（１）６０％水素化ナトリウム（オイル状）（１．０ｇ）をヘキサンにて洗浄後、Ｎ−メチルピロリドン（４０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、８−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（５．０ｇ）を室温にて一度に加え、室温にてさらに１時間攪拌した。この溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１５．０ｇ）を一度に加え、室温にて１時間攪拌した。
炭酸水素ナトリウム（５．３ｇ）と４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩（６．８ｇ）を先の反応混合物に加え、１３０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。析出した固体を濾取後、水にて洗浄し、８−ブロモ−４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（４．８ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． ２２５．０〜２２７．０℃
（２）窒素雰囲気下、８−ブロモ−２−メチル−４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）キノリン（４．７ｇ）、２，４−ジクロロフェニルホウ酸（２．９ｇ）、炭酸ナトリウム（４．５ｇ）を脱気した水（１４ｍＬ）、トルエン（７ｍＬ）及びエタノール（７ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８１ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾取後、水−エタノール（２：１）の混合溶媒（３０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）にて順次洗浄し、表題の化合物（４．７ｇ）を得た。
実施例９で得られた化合物を表１に示した。
【００５５】
実施例１０
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−イソプロピルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（化合物１−１４）の合成
（１）６０％水素化ナトリウム（オイル状）（１．０ｇ）をヘキサンにて洗浄後、Ｎ−メチルピロリドン（３０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、８−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（５．０ｇ）を室温にて一度に加え、この温度のままさらに１時間攪拌した。この溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（９．０ｇ）を一度に加え、室温にて１時間攪拌した。
４−イソプロピルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（８．５ｇ）を先の反応混合物に加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの混合溶液に注ぎ分液した。水相を酢酸エチルにて抽出後、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶液で洗浄し、８−ブロモ−４−（４−イソプロピルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（６．０ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １３０．０〜１３１．０℃
（２）窒素雰囲気下、８−ブロモ−４−（４−イソプロピルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（５．９ｇ）、２，４−ジクロロフェニルホウ酸（３．２ｇ）、炭酸ナトリウム（４．８ｇ）を脱気した水（１５ｍＬ）、トルエン（７．５ｍＬ）及びエタノール（７．５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８８ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、分液した。水相を酢酸エチルにて抽出後、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化した。結晶を濾取後、少量のジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題の化合物（５．３ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １３１．０〜１３３．０℃
実施例１０で得られた化合物を表１に示した。
【００５６】
実施例１１
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−カルボキシル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（化合物１−１１）
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（０．１０ｇ）を濃塩酸（１０ｍＬ）に懸濁し、１時間加熱還流した。減圧下濃縮後、２８％アンモニア水（２ｍＬ）を加えさらに減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝２０：１〜１０：１）にて精製し、析出した固体を酢酸エチルにて洗浄し、表題の化合物（７４ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ． ２１８．０〜２２０．０℃
実施例１１で得られた化合物を表１に示した。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【００５７】
試験例［ＣＲＦ受容体結合実験］
受容体標品としてラット前頭皮質膜あるいはサル扁桃体膜を用いた。
１２５Ｉ標識リガンドとして１２５Ｉ−ＣＲＦを用いた。
１２５Ｉ標識リガンドを用いた結合反応は、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７，８８（１９８７年）に記載された以下の方法で行った。
受容体膜標品の調製：ラット前頭皮質あるいはサル扁桃体を１０ｍＭＭｇＣｌ２及び２ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）でホモジナイズし、４８，０００×ｇで遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄した。洗浄した沈渣を１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ウシ血清アルブミン及び１００カリクレインユニット／ｍｌアプロチニンを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）に懸濁し、膜標品とした。
ＣＲＦ受容体結合実験：膜標品（０．３ｍｇタンパク質／ｍｌ）、１２５Ｉ−ＣＲＦ（０．２ｎＭ）及び被験薬を、２５℃で２時間反応させた。反応終了後、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）に吸引濾過し、ガラスフィルターを０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むリン酸緩衝化生理食塩水で３度洗浄した。洗浄後、濾紙の放射能をガンマーカウンターにて測定した。
１μＭ ＣＲＦ存在下で反応を行った時の１２５Ｉ−ＣＲＦ結合量を、１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特異結合とした。一定濃度（０．２ｎＭ）の１２５Ｉ−ＣＲＦと濃度を変えた各被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線から１２５Ｉ−ＣＲＦ結合を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ５０）を求めた。
その結果、５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す代表的化合物としては化合物１−０１、１−０２、１−０５、１−０６、１−０７、１−０９、１−１０、１−１２、１−１５、１−１６、１２−０１〜１２−０９、１６−０５、１６−０６及び１６−１２を挙げることができる。
【００５８】
産業上の利用可能性
本発明により、ＣＲＦ受容体に高い親和性を示す化合物が提供された。これらの化合物はＣＲＦが関与すると考えられる疾患、例えばうつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等に有効である。
技術分野
本発明は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ（ＣＲＦ）が関与しているとされる疾患の治療剤に関する。
【０００２】
背景技術
ＣＲＦは４１個のアミノ酸から成るホルモンであり（Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２１３， １３９４−１３９７， １９８１；Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ７， ８８−１００， １９８７）、ストレスに対する生体反応の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．， １４， ５７９−５８８， １９９４； Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１３２， ７２３−７２８， １９９４； Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ６１， ４４５−４５２，１９９５）。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系において神経伝達物質として機能する２つの経路がある（ｉｎ Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ： Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ， ｐｐ ２９−５２， １９９０）。下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与すると両ラットで不安様症状（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．， ４３， ４２５−４７３， １９９１； Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｒｅｖ．， １５，７１−１００， １９９０）が惹起される。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質として機能する経路が考えられる。
【０００３】
ＣＲＦが関与した疾患は１９９１年 Ｏｗｅｎｓ 及び Ｎｅｍｅｒｏｆｆ の総説（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．， ４３， ４２５−４７４， １９９１） にまとめられている。すなわち、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、炎症、免疫関連疾患等にＣＲＦが関与している。最近はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷にもＣＲＦが関与していることが報告されている（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ５４５， ３３９−３４２， １９９１； Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ３１， ４８−４９８， １９９２； Ｄｅｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ９１， ２４５−２５１， １９９６； Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ７４４， １６６−１７０， １９９７）ことより、ＣＲＦ受容体拮抗薬はこれら疾患の治療剤として有用である。
【０００４】
本発明の目的は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等、ＣＲＦが関与しているとされる疾患の治療剤又は予防剤に有効なＣＲＦ拮抗薬を提供することにある。
【０００５】
発明の開示
本発明者らはテトラヒドロピリジノ又はピペリジノ複素環誘導体について鋭意検討した結果、ＣＲＦ受容体に高い親和性を示す新規テトラヒドロピリジノ又はピペリジノ複素環誘導体を見出し、本発明を完成した。
【０００６】
以下、本発明を説明する。
本発明は、下記式［Ｉ］
ｎは０〜５の整数を示し、
Ｙはシアノ基、式−ＣＯＮＲ１（Ｒ２）（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ１−５アルキル基又はフェニル基を示すか、又はＲ１とＲ２は隣接する窒素原子と共に式
Ｈｅｔは下記式ｆｏｒｍ（０１）からｆｏｒｍ（２０）で表される複素環基のいずれかを示す。
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、式−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、式−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基を示す。）で表される基、式−ＣＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ１−５アルキル基又はフェニル基を示す。）で表される基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−５アルキルチオ基、トリフルオロメチル基あるいはトリフルオロメトキシ基で表される基を示し、
Ｒ９は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル基、Ｃ２−５アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基を示し、
Ａｒはハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ１−５アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、式−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は同一もしくは異なって水素原子又はＣ１−５アルキル基を示す。）で表される基から選ばれる同一もしくは異なる置換基を１〜３個有するか、もしくは置換基を有しないアリール基又はヘテロアリール基を示す。］｝で表されるテトラヒドロピリジノ又はピペリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物である。
【０００７】
また、本発明において使用される用語は以下の通り定義される。
Ｃ１−５アルキル基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基等である。Ｃ２−５アルケニル基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数２〜５のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルビニル基等である。Ｃ２−５アルキニル基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数２〜５のアルキニル基を意味し、例えばエチニル基、２−プロピニル基等である。Ｃ３−８シクロアルキル基とは炭素数３〜８の環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等である。Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基とはＣ１−５アルキル基に前記のＣ３−８シクロアルキル基が置換したものを意味し、例えばシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチルエチル基等である。
【０００８】
また、Ｂで定義されるＮ−Ｃ１−５アルキルとは、窒素原子にＣ１−５アルキル基が置換した基を意味し、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキルとは、窒素原子にＣ３−８シクロアルキル基が置換したものを意味し、Ｎ−Ｃ１−５アルキルＣ３−８シクロアルキルとは、窒素原子にＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基が置換した基を意味する。
【０００９】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。Ｃ１−５アルコキシ基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基等である。Ｃ３−８シクロアルキルオキシとは炭素数３〜８の環状アルコキシ基を意味し、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基等である。Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基とは、Ｃ１−５アルキル基にＣ１−５アルコキシ基が置換したものを意味し、例えばメトキシメチル基、２−エトキシエチル基等である。Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ１−５アルキル基とは、Ｃ１−５アルキル基にＣ３−８シクロアルコキシ基が置換したものを意味し、例えばシクロプロピルオキシメチル基、２−シクロプロピルオキシエチル基等である。Ｃ１−５アルキルチオ基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等である。
【００１０】
アリール基とはフェニル基、ナフチル基等である。ヘテロアリール基とは窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同一又は異なる原子１〜４個を環内に有するヘテロ環基を意味し、例えばピリジル基、キノリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、チアジアゾリル基、ベンゾフラザニル基、キノキサリニル基等である。従って、置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基としては、例えば２，４，６−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリブロモフェニル基、２，４−ジブロモ−６−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２−メチル−４−メトキシフェニル基、２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル基、２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル基、２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル基、２，４−ジブロモ−６−メチルチオフェニル基、２，６−ジブロモ−４−イソプロピルフェニル基、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル基、６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル基、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル基、２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル基、２−トリフルオロメチル−６−メトキシピリジン−３−イル基、２−クロロ−６−ジフルオロメチルピリジン−３−イル基、２−メチル−６−メトキシピリジン−３−イル基、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル基、５，７−ジメチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル基、５，７−ジメチルベンゾフラザン−４−イル基、６，８−ジメチルキノキサリン−５−イル基、５，７−ジクロロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル基、５，７−ジクロロベンゾフラザン−４−イル基、６，８−ジクロロキノキサリン−５−イル基等を挙げることができる。
【００１１】
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン等の金属イオン等との塩である。
【００１２】
本発明において好ましい化合物は、それぞれ以下を提示できる。
すなわち、式［Ｉ］において、Ａが式［ＩＩ］である化合物が好ましく、式［Ｉ］において、Ａが式［ＩＩ］であり、更にはＹがカルバモイル基であり、ｎが０又は１である化合物がより好ましい。また、式［Ｉ］において、Ｈｅｔがｆｏｒｍ（０１）又はｆｏｒｍ（１２）で表される複素環基である化合物が好ましく、式［Ｉ］において、Ｈｅｔがｆｏｒｍ（０１）又はｆｏｒｍ（１２）で表わされる複素環基であり、更にはＡｒがハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ１−５アルキルチオ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基で表される基から選ばれる同一又は異なる置換基を２〜３個有するフェニル基である化合物が好ましい。式［Ｉ］において、Ｈｅｔがｆｏｒｍ（０１）又はｆｏｒｍ（１２）で表わされる複素環基であり、更にはＡｒが塩素原子、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基で表される基から選ばれる同一又は異なる置換基を２〜３個有するフェニル基である化合物がより好ましい。
【００１３】
式［Ｉ］の化合物は、例えば以下の反応式１〜７に示す方法によって製造することができる（以下の反応式中、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同意義であり、Ｒ１７はＣ１−５アルキル基又はフェニル基を示し、Ｘ４は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）
反応式１
工程１：化合物（１）の水酸基のハロゲン化あるいはスルホニル化を行い、化合物（２）を得ることができる。ここでハロゲン化とは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンの存在下もしくは非存在下、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、塩化スルフリル、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オギザリル等のハロゲン化試薬と、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等の不活性溶媒中又は無溶媒で反応することを示す。スルホニル化とは、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等のスルホニル化試薬と、塩基の存在下又は非存在下、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン又はこれらの不活性溶媒から選択された混合溶媒等の不活性溶媒中反応することを示す。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基類等である。
【００１５】
工程２：化合物（２）を、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中化合物（４）と反応させることによって、本発明化合物である化合物（３）を得ることができる。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキサイド等の金属アルコラート類、例えばナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類、例えばメチルマグネシウムブロマイド等のグリニャール試薬類等であり、不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水又はこれらの溶媒から選択された混合溶媒等である。
【００１６】
本発明の化合物（９）は以下に示す反応式２によっても合成することができる。
反応式２
工程３：化合物（２）を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中化合物（５）と反応させることによって、化合物（６）を得ることができる。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキサイド等の金属アルコラート類、例えばナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類、例えばメチルマグネシウムブロマイド等のグリニャール試薬類等であり、不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水又はこれらの不活性溶媒から選択された混合溶媒等である。
【００１８】
工程４：化合物（６）のアセタール基を酸性条件下での一般的な加水分解（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ． ＧＲＥＥＮＥ ＡＮＤ ＰＥＴＥＲ Ｇ． Ｍ． ＷＵＴＳ著 参照）によって脱保護し、化合物（７）に導くことができる。
【００１９】
工程５：化合物（７）を例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化トリメチルシリル等のシアノ化剤存在下、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、酢酸、水又はこれらの不活性溶媒から選択された混合溶媒等の不活性溶媒中反応後、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水トリフルオロ酢酸等を、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類等の不活性溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類等の存在下又は非存在下反応することによって、化合物（８）に導くことができる。
【００２０】
工程６：化合物（８）のシアノ基を、例えば硫酸、塩化水素、ギ酸等を単独もしくは２つ以上用いて、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類等、水又はこれらの不活性溶媒から選択される混合溶媒等の不活性溶媒中反応することにより、本発明の化合物（９）に導くことができる。
【００２１】
さらに、本発明の化合物（１０）及び化合物（１７）は以下の反応式３によっても導くことができる。
反応式３
工程７：化合物（７）と化合物（１１）又は化合物（１２）を塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応することによって、化合物（１３）とすることができる。ここで塩基とは、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、炭酸カリウム等であり、必要に応じて１８−クラウン−６エーテル、１５−クラウン−５エーテル、テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチルホスホルアミド等を添加剤として用いることができる。不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばエタノール、メタノール等のアルコール類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの不活性溶媒から選択される混合溶媒等である。
【００２３】
工程８：化合物（１３）のＲ３が水素原子以外の基である場合、化合物１３は、酸性あるいは塩基性条件下での一般的なエステル部位の加水分解（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ． ＧＲＥＥＮＥ ＡＮＤ ＰＥＴＥＲ Ｇ． Ｍ． ＷＵＴＳ著 参照）によって、本発明の化合物（１４）に導くことができる。
【００２４】
工程９：化合物（１４）をアミド化することにより、本発明化合物（１０）を導くことができる。ここで、アミド化とはカルボキシル基の一般的なアミド化を示し、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、例えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等のハロ蟻酸エステル、又は、例えば、塩化ベンゾイル、塩化ピバロイル等の酸ハライドと化合物（１４）との反応によって得られる混合酸無水物に化合物（１５）を反応させるか、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル等の縮合剤存在下、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、４−ジメチルアミノピリジン等を添加剤として加え、化合物（１４）と化合物（１５）とを反応させるか、あるいは例えば塩化チオニル、塩化オギザリル、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化試薬と化合物（１４）との反応により得られる酸ハライドに化合物（１５）を反応させることを示す。
【００２５】
工程１０：化合物（１３）は酸あるいは塩基の存在下不活性溶媒中反応することで化合物（１６）へと変換することができる。ここで、酸とは、例えば塩化水素、臭化水素酸、硫酸等の無機酸類、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類を示し、塩基とは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無基塩基類を示し、不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばエタノール、メタノール等のアルコール類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、水、アセトン、又はこれらの不活性溶媒から選択される混合溶媒等である。ここで、Ｒ３が水素原子以外の基である場合、反応溶媒として水を単独もしくは１種以上の他の溶媒との混合溶媒の形で使用した場合、化合物（１３）を化合物（１６）に変換すると同時にＲ３を水素原子に変換することができる。
【００２６】
工程１１：Ｒ３が水素原子以外の基である場合、工程８と同様の操作により、Ｒ３を水素原子に変換後、工程９と同様の反応により、本発明の化合物（１７）を得ることができる。
【００２７】
本発明の化合物（２２）、（２３）及び（２４）は以下に示す反応式４によっても合成することができる。
反応式４
工程１２：化合物（１８）を不活性溶媒中塩基の存在下、化合物（１９）と反応させることにより、化合物（２０）を得ることができる。ここで、不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばエタノール、メタノール等のアルコール類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド又はこれらの不活性溶媒から選択される混合溶媒等であり、塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類、例えばｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルキル金属類、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類等である。
【００２９】
工程１３：化合物（２０）を水素化ホウ素ナトリウム等によるヒドリド還元や水素添加等に代表されるケトン部位の還元反応（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ａｈｍｅｄ Ｆ． Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ著 参照）によって、化合物（２１）に導くことができる。
【００３０】
工程１４：化合物（２１）に、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水トリフルオロ酢酸を、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類等の不活性溶媒中、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類等の存在下又は非存在下反応させるか、あるいは、化合物（２１）に例えば硫酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸等を、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類等の不活性溶媒中反応させることによって、化合物（２２）に導くことができる。
【００３１】
工程１５：化合物（２２）のエステル部位を工程８と同様の操作によってカルボキシル基へと変換することにより、本発明の化合物（２３）に導くことができる。
【００３２】
工程１６：化合物（２３）を工程９と同様の操作により、化合物（１５）と反応し、本発明の化合物（２４）に導くことができる。
【００３３】
本発明の化合物（２９）は以下の反応式５によっても合成することができる。
反応式５
工程１７：化合物（２５）の水酸基を工程１の操作と同様に、ハロゲン化あるいはスルホニル化後、そのハロゲン化物又はスルホニル化物を化合物（５）と塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中反応させることで化合物（２６）を得ることができる。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基類等であり、不活性溶媒とは例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン又はこれらの溶媒から選択された混合溶媒等を示す。
【００３５】
工程１８：化合物（２６）とアリールホウ酸誘導体（２７）を、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリブチルホスフィン）パジウム等の０価のパラジウム錯体、又は、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム等の２価のパラジウム錯体存在下、必要に応じて例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン類等を添加し、塩基の存在下、不活性溶媒中反応させ、化合物（２８）へ導くことができる。ここで塩基とは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基類であり、不活性溶媒とは、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、水、又はこれらの不活性溶媒から選択される混合溶媒等である。
【００３６】
工程１９、工程２０ならびに工程２１：工程１９、工程２０ならびに工程２１をそれぞれ工程４、工程５ならびに工程６と同様の操作により行うことにより本発明化合物（２９）を得ることができる。
【００３７】
本発明の化合物（３２）は以下の反応式６によっても合成することができる。
反応式６
工程２２：化合物（２５）の水酸基を工程１の操作と同様に、ハロゲン化あるいはスルホニル化後、そのハロゲン化物又はスルホニル化物を化合物（４）と塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中反応させることで化合物（３１）を得ることができる。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基類等であり、不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン及びこれらの不活性溶媒から選択された混合溶媒等を示す。
【００３９】
工程２３：工程１８と同様の操作にて本発明化合物（３２）を得ることができる。
【００４０】
また、本発明の化合物（３３）、（３４）及び（３５）は以下の反応式７によっても合成することができる。
反応式７
工程２４：本発明化合物（３３）及び（３４）は一般的なエステル部位とカルボン酸部位の保護及び脱保護の操作（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ． ＧＲＥＥＮＥ ＡＮＤ ＰＥＴＥＲ Ｇ． Ｍ． ＷＵＴＳ著 参照）により相互に変換することができる。。
【００４２】
工程２５：本発明化合物（３４）は工程９と同様の操作による一般的なアミド化により、本発明の化合物（３５）に変換することができ、また、化合物（３５）のアミド部位を一般的な加水分解の操作（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ． ＧＲＥＥＮＥ ＡＮＤ ＰＥＴＥＲ Ｇ． Ｍ． ＷＵＴＳ著 参照）によりカルボン酸へと変換することで、化合物（３４）に導くことができる。
【００４３】
本発明の化合物は、ＣＲＦが関与しているとされる疾患の治療剤又は予防剤として有用である。この目的のためには、本発明の化合物を常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤等を添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調整することができる。
【００４４】
本発明の化合物は、成人の患者に対して０．１〜５００ｍｇ／日を１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することができる。この投与量は疾患の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。
【００４５】
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明するが、本発明はこれのみに限定されるものではない。
【００４６】
実施例１
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（化合物１−０１）の合成
６０％水素化ナトリウム（オイル状）（７９ｍｇ）をヘキサンにて洗浄後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に懸濁し、氷冷した。８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−ヒドロキシキノリン（５００ｍｇ）を、先の懸濁液に一度に加え、氷冷のまま１０分間攪拌後、室温にてさらに３０分間攪拌した。この溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７０３ｍｇ）を一度に加え、室温にて３０分間攪拌した。
炭酸水素ナトリウム（４１３ｍｇ）と４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（５３３ｍｇ）を先の反応混合物に加え、１２０℃にて１時間激しく攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、クロロホルムと水にて分液した。水層をクロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝１０：１）にて精製後、得られた結晶をメタノール及びテトラヒドロフランにて順次洗浄し、表題の化合物（１５６ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ． ２６３．５〜２６５．５℃
実施例１で得られた化合物及び同様の操作にて得た化合物を表１、表２、表７表１７及び表１８に示した。
【００４７】
実施例２
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（５−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（化合物１−１５）の合成
（１）８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−ヒドロキシキノリン（２．０ｇ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ）中、１時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を氷−水に注意深く注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルにて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、固体（２．１ｇ）を得た。
（２）（１）で得られた固体（２００ｍｇ）、５−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩（１２１ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４０ｍｇ）及びエタノール（１ｍＬ）−水（０．０７５ｍＬ）の混合物を封管中、８０℃にて１０日間反応した。室温に冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝１０：１）にて精製後、酢酸エチルにて結晶化し、表題の化合物（１５９ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ． ２３０．０〜２３２．０℃
実施例２で得られた化合物及び同様の操作にて得た化合物を表１、表２、表３〜表１１、表１３、表１６、表１９及び表２０に示した。
【００４８】
実施例３
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（化合物１−０１）の合成
（１）実施例２の（１）と同様の操作にて得た４−クロロ−８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン（３．３ｇ）と４−ピペリドンエチレンケタール（７．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、１２０℃にて２時間、１５０℃にて２時間攪拌後、さらに３．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣に水と飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝１０：１）にて精製し、８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチルキノリン（３．２ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １７９．５〜１８１．５℃
（２）８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メチルキノリン（３．２ｇ）を１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、室温にて２時間、７０℃にて５．５時間攪拌した。減圧下テトラヒドロフランを留去後、氷冷下、残渣に４１％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。
得られた残渣をエタノール（１２．５ｍＬ）−クロロホルム（６ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（５．４ｇ）を加えた。この混合溶液に、氷冷下、酢酸（４．４ｍＬ）を１０分間かけて加え、室温にて６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。
得られた残渣をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、オキシ塩化リン（７．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間攪拌後、氷水中に注意深く注いだ。このように処理した反応混合物をクロロホルムとメタノールの混合溶媒にて３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトウリムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製後、ジイソプロピルエーテルにて結晶化し、８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（４−シアノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）キノリン（１．０ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １７７．５〜１７９．５℃
（３）８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（４−シアノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）キノリン（１．０ｇ）を９６％ギ酸（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化水素ガスを通気し飽和させた。反応混合物を室温にて４時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝１０：１）にて精製後、テトラヒドロフランにて再結晶し、表題の化合物（１７４ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ． ２６３．５〜２６５．５℃
実施例３で得られた化合物及び同様の操作にて得た化合物を表１及び表１４に示した。
【００４９】
実施例４
４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１２−０１）の合成
（１）６０％水素化ナトリウム（オイル状）（０．９７ｇ）をヘキサンにて洗浄後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）の溶液を滴下した。得られた溶液を４０℃にて３０分間攪拌後、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（８．６５ｇ）を一度に加え、室温にて３０分間攪拌した。この溶液に４−ピペリドンエチレンケタール（１６．４ｇ）を加え、９０℃にて２時間、１００℃にて１．５時間さらに１２０℃にて２．５時間反応した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．２３ｇ）を得た。
（２）１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．２１ｇ）を４Ｍ塩酸（６０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物中、室温にて２．５時間攪拌後、さらに６Ｍ塩酸（３０ｍＬ）を加えた後一晩攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた結晶を酢酸エチルにて洗浄し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．８３ｇ）を得た。
（３）１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５５ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）−クロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（０．９１ｇ）を加えた。この混合溶液に、氷冷下、酢酸（０．７５ｍＬ）を１５分間かけて加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。
得られた残渣をピリジン（６．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、オキシ塩化リン（１．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌後、６０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注意深く注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトウリムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、４−（４−シアノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３３ｇ）を得た。
（４）４−（４−シアノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１９ｇ）を塩化メチレン（２．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、濃硫酸（０．５ｍＬ）を加え、ゆっくり室温まで昇温後一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、水層を酢酸エチルにて２回抽出後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝３０：１）にて精製後、析出した結晶を酢酸エチルにて洗浄し、表題の化合物（０．１０ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． ２６５．０〜２６７．０℃
実施例４で得られた化合物及び同様の操作にて得た化合物を表１１及び表１２に示した。
【００５０】
実施例５
４−（５−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１２−０９）の合成
（１）６０％水素化ナトリウム（オイル状）（７９ｍｇ）と少量の３５％水素化カリウム（オイル状）をヘキサンにて２回洗浄し、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）と炭酸ジエチル（０．２１ｇ）を加え、８０℃に加熱後、実施例４と同様の操作にて合成した１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下し、１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシカルボニル−４−オキソピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１４ｇ）を得た。
（２）１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシカルボニル−４−オキソピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１３ｇ）をエタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ）を加え、０℃までゆっくり昇温させながら一晩攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝５０：１）にて精製し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５ｍｇ）を得た。
（３）１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５３ｍｇ）、トリエチルアミン（３４ｍｇ）及び少量の４−ジメチルアミノピリジンを塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（２５ｍｇ）を加え、２時間室温にて攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムにて３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をベンゼン（１．０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１７ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、４−（５−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７ｍｇ）を得た。
（４）４−（５−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７ｍｇ）をエタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温にて８．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、クロロホルムにて３回抽出後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。
ここで得た残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）とクロロホルム（０．２ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８ｍｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３ｍｇ）を加え室温にて４０分間攪拌後、２８％アンモニア水溶液を数滴滴下し、さらに室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）にて精製し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒にて結晶化させ、表題の化合物（６．０ｍｇ）を得た。
実施例５で得られた化合物を表１２に示した。
【００５１】
実施例６
５−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−（Ｎ−エチル−２，４−ジクロロアニリノ）−４−メチルチアゾール（化合物１５−０１）の合成
（１）２−（Ｎ−エチル−２，４−ジクロロアニリノ）−４−メチルチアゾール塩酸塩（６．０ｇ）と炭酸カルシウム（４．６ｇ）をクロロホルム（９０ｍＬ）とメタノール（３６ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（７．２ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物中の固形物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）にて精製し、５−ブロモ−２−（Ｎ−エチル−２，４−ジクロロアニリノ）−４−メチルチアゾール（４．５ｇ）を得た。
（２）５−ブロモ−２−（Ｎ−エチル−２，４−ジクロロアニリノ）−４−メチルチアゾール（０．２０ｇ）と、５−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１７８ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（９４ｍｇ）及びエタノール（１．５ｍＬ）の混合物を封管中、１２０℃にて３日間反応した。反応混合物を水とクロロホルムにて分液し、水層をクロロホルムにて抽出後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝２０：１）にて精製後、ジイソプロピルエーテルにて結晶化させ、表題の化合物（３４ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １４８．０〜１５０．０℃
実施例６で得られた化合物を表１５に示した。
【００５２】
実施例７
２−｛１−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イリデン｝−アセトアミド（化合物１−２２）及び２−｛１−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−アセトアミド（化合物１−０５）の合成
（１）実施例３の（１）と同様の操作にて得た８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メチルキノリン（２．６ｇ）を１Ｍ塩酸（２６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）の混合物中、室温にて２時間、７０℃にて５．５時間攪拌した。減圧下テトラヒドロフランを留去後、氷冷下、４１％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ジエチルホスホノ酢酸エチル（２．０５ｇ）と６０％水素化ナトリウム（オイル状）（２９３ｍｇ）より予め調整したＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下２０分間かけて滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温にて３０分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液にてクエンチし、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）にて精製後、ジイソプロピルエーテルにて結晶化し、８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（４−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン−１−イル）キノリン（２．４ｇ）を得た。
（２）８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（４−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン−１−イル）キノリン（２．３ｇ）を、８５％水酸化カリウム（１．３ｇ）と水（１．４ｍＬ）−エタノール（８ｍＬ）の混合溶媒中、８０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を氷冷下３Ｍ塩酸にて中和後、氷冷のまま２時間攪拌し、室温にてさらに３０分間攪拌した。析出した固体を濾取し、２−｛１−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イリデン｝酢酸及び２−｛１−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝酢酸の混合物（１．５ｇ）を得た。
（３）２−｛１−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イリデン｝酢酸及び２−｛１−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルキノリン−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝酢酸の混合物（４００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２１５ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、室温にて２０分間攪拌後、２８％アンモニア水溶液（０．０７５ｍＬ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応混合物をクロロホルムと水にて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−エタノール＝５０：１）にて２回分離・精製後、ジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルにてそれぞれ結晶化させ、表題の化合物１−２２（１０９ｍｇ）及び化合物１−０５（４３ｍｇ）をそれぞれ得た。
化合物１−２２：ｍ．ｐ． ２２５．０〜２２７．０℃
化合物１−０５：ｍ．ｐ． １６０．０〜１６２．０℃
実施例７で得られた化合物及び同様の操作にて得られた化合物を表１及び表１６に示した。
【００５３】
実施例８
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メチルキノリンの合成
（１）６０％水素化ナトリウム（オイル状）（１．６８ｇ）をヘキサンにて洗浄後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、８−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（１０．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に懸濁したものを室温にて１０分間かけて加え、室温にてさらに３０分間攪拌した。この溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１５．０ｇ）を一度に加え、室温にて１時間攪拌した。
４−ピペリドンエチレンケタール（１１．０ｇ）を先の反応混合物に加え、室温にて２４時間攪拌後、６０℃にて４時間、さらに２．５時間加熱還流した。４−ピペリドンエチレンケタール（５．５ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、水（２００ｍＬ）中に注ぎ、一昼夜攪拌した。析出した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝５：１〜３：１）にて精製し、８−ブロモ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチルキノリン（１０．３ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １５６．０〜１５８．０℃
（２）窒素雰囲気下、８−ブロモ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メチルキノリン（１０．２ｇ）、２，４−ジクロロフェニルホウ酸（６．０ｇ）、炭酸ナトリウム（８．９３ｇ）を脱気した水（２４ｍＬ）、トルエン（１２ｍＬ）及びエタノール（１２ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６ｇ）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液にて分液した。水相を酢酸エチルにて抽出後、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化した。結晶を濾取後、少量のジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題の化合物（１０．５ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １７９．５〜１８１．５℃
【００５４】
実施例９
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（化合物１−０１）の合成
（１）６０％水素化ナトリウム（オイル状）（１．０ｇ）をヘキサンにて洗浄後、Ｎ−メチルピロリドン（４０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、８−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（５．０ｇ）を室温にて一度に加え、室温にてさらに１時間攪拌した。この溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１５．０ｇ）を一度に加え、室温にて１時間攪拌した。
炭酸水素ナトリウム（５．３ｇ）と４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩（６．８ｇ）を先の反応混合物に加え、１３０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。析出した固体を濾取後、水にて洗浄し、８−ブロモ−４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（４．８ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． ２２５．０〜２２７．０℃
（２）窒素雰囲気下、８−ブロモ−２−メチル−４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）キノリン（４．７ｇ）、２，４−ジクロロフェニルホウ酸（２．９ｇ）、炭酸ナトリウム（４．５ｇ）を脱気した水（１４ｍＬ）、トルエン（７ｍＬ）及びエタノール（７ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８１ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾取後、水−エタノール（２：１）の混合溶媒（３０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）にて順次洗浄し、表題の化合物（４．７ｇ）を得た。
実施例９で得られた化合物を表１に示した。
【００５５】
実施例１０
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−イソプロピルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（化合物１−１４）の合成
（１）６０％水素化ナトリウム（オイル状）（１．０ｇ）をヘキサンにて洗浄後、Ｎ−メチルピロリドン（３０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、８−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（５．０ｇ）を室温にて一度に加え、この温度のままさらに１時間攪拌した。この溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（９．０ｇ）を一度に加え、室温にて１時間攪拌した。
４−イソプロピルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（８．５ｇ）を先の反応混合物に加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの混合溶液に注ぎ分液した。水相を酢酸エチルにて抽出後、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝９：１）にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶液で洗浄し、８−ブロモ−４−（４−イソプロピルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（６．０ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １３０．０〜１３１．０℃
（２）窒素雰囲気下、８−ブロモ−４−（４−イソプロピルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（５．９ｇ）、２，４−ジクロロフェニルホウ酸（３．２ｇ）、炭酸ナトリウム（４．８ｇ）を脱気した水（１５ｍＬ）、トルエン（７．５ｍＬ）及びエタノール（７．５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８８ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、分液した。水相を酢酸エチルにて抽出後、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化した。結晶を濾取後、少量のジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題の化合物（５．３ｇ）を得た。
ｍ．ｐ． １３１．０〜１３３．０℃
実施例１０で得られた化合物を表１に示した。
【００５６】
実施例１１
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−カルボキシル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（化合物１−１１）
８−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−２−メチルキノリン（０．１０ｇ）を濃塩酸（１０ｍＬ）に懸濁し、１時間加熱還流した。減圧下濃縮後、２８％アンモニア水（２ｍＬ）を加えさらに減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ワコウゲル（Ｃ２００）、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝２０：１〜１０：１）にて精製し、析出した固体を酢酸エチルにて洗浄し、表題の化合物（７４ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ． ２１８．０〜２２０．０℃
実施例１１で得られた化合物を表１に示した。
【表１】
試験例［ＣＲＦ受容体結合実験］
受容体標品としてラット前頭皮質膜あるいはサル扁桃体膜を用いた。
１２５Ｉ標識リガンドとして１２５Ｉ−ＣＲＦを用いた。
１２５Ｉ標識リガンドを用いた結合反応は、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７，８８（１９８７年）に記載された以下の方法で行った。
受容体膜標品の調製：ラット前頭皮質あるいはサル扁桃体を１０ｍＭＭｇＣｌ２及び２ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）でホモジナイズし、４８，０００×ｇで遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄した。洗浄した沈渣を１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ウシ血清アルブミン及び１００カリクレインユニット／ｍｌアプロチニンを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）に懸濁し、膜標品とした。
ＣＲＦ受容体結合実験：膜標品（０．３ｍｇタンパク質／ｍｌ）、１２５Ｉ−ＣＲＦ（０．２ｎＭ）及び被験薬を、２５℃で２時間反応させた。反応終了後、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）に吸引濾過し、ガラスフィルターを０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むリン酸緩衝化生理食塩水で３度洗浄した。洗浄後、濾紙の放射能をガンマーカウンターにて測定した。
１μＭ ＣＲＦ存在下で反応を行った時の１２５Ｉ−ＣＲＦ結合量を、１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特異結合とした。一定濃度（０．２ｎＭ）の１２５Ｉ−ＣＲＦと濃度を変えた各被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線から１２５Ｉ−ＣＲＦ結合を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ５０）を求めた。
その結果、５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す代表的化合物としては化合物１−０１、１−０２、１−０５、１−０６、１−０７、１−０９、１−１０、１−１２、１−１５、１−１６、１２−０１〜１２−０９、１６−０５、１６−０６及び１６−１２を挙げることができる。
【００５８】
産業上の利用可能性
本発明により、ＣＲＦ受容体に高い親和性を示す化合物が提供された。これらの化合物はＣＲＦが関与すると考えられる疾患、例えばうつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症等に有効である。
Claims (13)
- 式［Ｉ］
｛式中、Ａは下記式［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］
［式中、式［ＩＩ］で示される基のＹ−（ＣＨ２）ｎ−基の置換位置は４位又は５位であり、式［ＩＩＩ］で示される基のＹ−Ｃ（Ｒ０）＝基の置換位置は３位又は４位であり、Ｒ０は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基を示し、
ｎは０〜５の整数を示し、
Ｙはシアノ基、式−ＣＯＮＲ１（Ｒ２）（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ１−５アルキル基又はフェニル基を示すか、又はＲ１とＲ２は隣接する窒素原子と共に式
（式中、ＢはＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−５アルキル、Ｎ−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ−Ｃ１−５アルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｏ又はＳを示す。）で表される５〜８員環の飽和ヘテロ環基を示す。）で表される基又は式−ＣＯ２Ｒ３（式中、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ１−５アルキル基又はフェニル基を示す。）で表される基を示す。］で表される基を示し、
Ｈｅｔは下記式ｆｏｒｍ（０１）からｆｏｒｍ（２０）で表される複素環基のいずれかを示す。
（上記各式中、ＥはＣＨ又はＮを示し、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基又は式−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一もしくは異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、式−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基を示す。）で表される基、式−ＣＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ１−５アルキル基又はフェニル基を示す。）で表される基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−５アルキルチオ基、トリフルオロメチル基あるいはトリフルオロメトキシ基で表される基を示し、
Ｒ９は水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ２−５アルケニル基、Ｃ２−５アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルＣ１−５アルキル基を示し、
Ａｒはハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、Ｃ１−５アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、式−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は同一もしくは異なって水素原子又はＣ１−５アルキル基を示す。）で表される基から選ばれる同一もしくは異なる置換基を１〜３個有するか、もしくは置換基を有しないアリール基又はヘテロアリール基を示す。］｝で表されるテトラヒドロピリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。 - 式［ＩＶ］
（式中、Ｈｅｔは前記と同意義であり、ｍは０又は１である。）で表される化合物である請求項１に記載のテトラヒドロピリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。 - 式［Ｖ］
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａｒ及びｍは前記と同意義である。）で表される化合物である請求項２に記載のテトラヒドロピリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。 - 式［Ｖ］におけるｍが０である請求項３に記載のテトラヒドロピリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
- 式［ＶＩ］
（式中、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は同一又は異なって水素原子、メチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は同一又は異なって水素原子、メチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基である。）で表される化合物である請求項４に記載のテトラヒドロピリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。 - 式［ＶＩＩ］
（式中、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は前記と同意義であり、Ｘ８及びＸ９は同一又は異なって塩素原子、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基である。）で表される化合物である請求項５に記載のテトラヒドロピリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。 - 式［ＶＩＩＩ］
（式中、Ｘ９は前記と同意義であり、Ｒ２１は水素原子、塩素原子又はメチル基である。）で表される化合物である請求項６に記載のテトラヒドロピリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。 - 式［ＩＸ］
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ及びｍは前記と同意義である。）で表される化合物である請求項２に記載のテトラヒドロピリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。 - 式［ＩＸ］におけるｍが０である請求項８に記載のテトラヒドロピリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
- 式［Ｘ］
（式中、Ｒ２２及びＲ２３は同一又は異なって水素原子又はメチル基であり、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２は同一又は異なって水素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、メチルチオ基又はトリフルオロメチル基である。）で表される化合物である請求項９に記載のテトラヒドロピリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。 - 式［ＸＩ］
（式中、Ｘ１３は塩素原子又は臭素原子であり、Ｘ１４は塩素原子、臭素原子又はトリフルオロメチル基であり、Ｘ１５は水素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、メチルチオ基又はトリフルオロメチル基である。）で表される化合物である請求項９に記載のテトラヒドロピリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。 - 請求項１〜１１のいずれかに記載のテトラヒドロピリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分として含有するＣＲＦ受容体拮抗剤。
- 請求項１〜１１のいずれかに記載のテトラヒドロピリジノ複素環誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物のＣＲＦ受容体拮抗剤としての使用。
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