BG107374A - Тетрахидропиридино или пиперидино хетероциклени производни - Google Patents

Тетрахидропиридино или пиперидино хетероциклени производни Download PDF

Info

Publication number
BG107374A
BG107374A BG107374A BG10737402A BG107374A BG 107374 A BG107374 A BG 107374A BG 107374 A BG107374 A BG 107374A BG 10737402 A BG10737402 A BG 10737402A BG 107374 A BG107374 A BG 107374A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
compound
alkyl group
cycloalkyl
alkyl
Prior art date
Application number
BG107374A
Other languages
English (en)
Inventor
Atsuro Nakazato
Toshihito Kamagai
Taketoshi Okubo
Kazuya Kameo
Takaaki Ishii
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd
Publication of BG107374A publication Critical patent/BG107374A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Настоящето изобретение се отнася за терапевтично средство за заболявания, свързани с кортикотропин освобождаващ фактор (CRF), като депресия, безпокойство, страх, Алцхаймерова болест, болест на Паркинсон, хорея на Хънтингтън, смущения при хранене, хипертензия, гастритни заболявания, зависимост от дрога, церебрален инфаркт, церебрална исхемия, церебрален едема, външна рана на главата, възпаление, имуннозависими заболявания, алопеция и др.
Предшестващо състояние на техниката
CRF е хормон състоящ се от 41 аминокиселини (Science 213, 1394-1397, 1981; J. Neurosci. Ί, 88-100, 1987), като се предполага, че CRF играе ключова роля при биологични реакции срещу стрес (Cell. Mol. Neurobiol. 14, 579-588, 1994; Endocrinol. 132, 723-728, 1994; Neuroendocrinol. 61, 445-452, 1995). CRF въздейства по следните два пътя: път, при който CRF действа върху периферната имунна система или симпатетичната нервна система посредством хипоталамо-хипофизно-адреналиновата система и път, при който CRF играе ролята на невротрансмитер в централната нервна система (в “Кортикотропин освобождаващ фактор: Основни и клинични изследвания
на невропептид”, стр. 29-52, 1990). Интравертикуларно приложение на CRF в хипофизоектомизирани плъхове и нормални плъхове причинява подобен на безпокойство симптом и при двата типа плъхове (Pharmacol. Rev. 43, 425-473, 1991; Brain Res. Rev. 15, 71-100, 1990). Следователно се предполага участие на CRF в хипоталамо-хипофизно-адреналиновата система и път, по който CRF играе роля на невротрансмитер в централната нервна система.
В ревюто на Owens и Nemeroff (1991) са изброени заболяванията с участие на CRF (Pharmacol. Rev. 43, 425-474, 1991). CRF се включва съответно с депресия, безпокойство, Алцхаймерова болест, болест на Паркинсон, хорея на Хънтингтън, смущения при хранене, хипертензия, гастритни заболявания, зависимост от дрога, възпаление, имуннозависими заболявания и др. Неотдавна беше съобщено, че CRF се включва и при епилепсия, церебрален инфаркт, церебрална исхемия, церебрална едема и външна рана на главата (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498; 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; Brain Res. 744, 166-170, 1997). Следователно, антагонисти на CRF рецептори са полезни като терапевтични средства за описаните по-горе заболявания.
Резюме на изобретението
Предмет на настоящето изобретение е предоставяне на антагонист на CRF рецептори, ефективен като терапевтично и профилактично средство за заболявания, за които се смята, че се включва CRF като депресия, безпокойство, страх, Алцхаймерова болест, болест на Паркинсон, хорея на Хънтингтън, смущения при хранене, хипертензия, гастритни заболявания, зависимост от дрога, церебрален инфаркт, церебрална едема, външна рана на главата, възпаление, имуннозависими заболявания, алопеция и др.
Техническа същност на изобретението
В настоящето изобретение саизследвани детайлно тетрахидропиридино или пиперидино хетероциклени производни, в резултат на което са намерени нови тетрахидропиридино или пиперидино хетероциклени производни с висок афинитет спрямо CRF рецептори, което е и целта на настоящето изобретение.
Настоящето изобретение е разяснено по-долу.
Настоящето изобретение се отнася за тетрахидропиридино или пиперидино хетероциклено производно, представено със следната формула [I]:
А-Het [I] където А е група, представена със следната формула [II] или [II]:
където позицията на заместването в Y-(CH2)n-rpynaTa на групата във формула [II] е 4-позиция или 5-позиция, а позицията на заместване в Y-C(R°) = групата във формула [III] е 3-позиция или 4-позиция, където
R0 е водороден атом, С^алкил група, Сз.8циклоалкил група или Сз. 8циклоалкил-С].5алкил група, η е цяло число от 0 до 5 и
2
Υ е циано група, група представена с формулата -CONR (R) (където всеки R1 и R2, които могат да са същите или различни, е водороден атом, Cj. 5алкил група, С3.8циклоалкил група, Сз.8циклоалкилС1.5алкил група, Сь 5алкокси-С].5алкил група, Сз.8циклоалкокси-Сь5алкил група или фенилова група, или R1 и R2, където взети заедно със съседния азотен атом, представлява 5- до 8-членна наситена хетероциклена група, представена с формула:
(където В е СН2, NH, И-С^алкил, N-Сз.зциклоалкил, Н-С].5алкил-С3.
3 зциклоалкил, 0 или S)) или група с формула -CO2R (където R е водороден атом, С!.5алкилова група, С3.8циклоалкилова група, С3.8циклоалкил-С1_ 5алкилова група, С^алкокси-С ^алкилова група, С3.8циклоалкилокси-Сь 5алкилова група или фенилова група) и
Het е всяка от хетероциклените групи със следните формули: форма (01) до форма(20):
форма (01) форма (02) форма (03)
форма (04)
форма (05) форма (06) форма (07) форма (08)
R6
N (/ Ч— Аг R\A_Ar
4 N И -О Е \
R4 R4
форма (09) форма (10)
форма (11) форма (12)
Е—N
форма (13) форма (14) форма (15)
R5
форма (20) форма (17) форма (18) форма (19) където Е е СН или N,
R4 е водороден атом, Сьдалкилова група, Сз_8циклоалкилова група, Сз_ 8циклоалкил-С1_5алкилова група, хидроксилна група С1_5алкокси група, Сз. 8циклоалкокси група или група, представена с формула -N(R10)Rn (където всеки R10 и R11, които могат да са същите или различни, е водороден атом, Сь 5алкилова група, С3.8алкилова група или С3.8циклоалкил-С1.5алкилова група),
6 7 8 всеки R , R ,R и R , които могат да са същите или различни, е водороден атом, халогенен атом, С].5алкилова група, С3.8алкилова група, С3. 8цислоалкил-С1.5алкилова група, хидроксилна група, С1_5алкокси група, С3.
13 8циклоалкилокси група, група, представена с формула -N(R )R (където всеки R и R , които могат да са същите или различни, е водороден атом, Сь 5алкилова група, С3.8алкилова група или С3.8циклоалкил-С^алкилова група), група, представена с формула-CCbR14 (където R14 е водороден атом, Сц 5алкилова група, С3.8циклоалкилова група, С3.8циклоалкил-С].5алкилова група, С1.5алкокси-С]_5алкилова група, С3.8циклоалкилокси-С1_5алкилова група или фенилова група), циано група, нитро група, С^алкилтио група, трифлуорометилова група или трифлуорометокси група,
R9 е водороден атом, С^алкилова група, С2-5алкенилова група, С2. 5алкинилова група, С3.8циклоалкилова група или С3.8циклоалкил-С].5алкилова група и
Аг е арил или хетероарилова група, незаместена или заместена с 1 до 3 заместители, които могат да са същите или различни, и са избрани от халогенни атоми, С].5алкилови групи, С].5алкокси групи, С1.5алкилтио групи, трифлуорометилова група, трифлуорометокси група и групи, представени с то» формула -N(R15)R16 (където всеки R15 и R16, които могат да са същите или различни, е водороден атом или С ^алкилови групи); или фармацевтично приемлива сол или хидрат.
Термините, използвани в настоящата спецификация имат следните значения:
Терминът “С1.5алкилова група” означава правоверижна или разклонена алкилова група с 1 до 5 въглеродни атома като метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, mpem-бутил, пентил, изопентил или подобни. Терминът “С2.5алкенилова група” означава правоверижна или разклонена алкенилова група с 2 до 5 въглеродни атома, като винил, 1-пропенил, 2 пропенил, 1-метилвинил или подобни. Терминът “Сз^алкинилова група” означава правоверижна или разклонена алкинилова група с 2 до 5 въглеродни атома, като етинил , 2-пропинил или подобни. Терминът “Сз„8циклоалкилова група” означава циклена алкилова група с 3 до 8 въглеродни атома, като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептенил или подобни. Терминът “Сз.8циклоалкил-С ^алкилова група” означава заместена С].5алкилова група, която има заместител гореспоменатата Сз_8циклоалкилова група, като циклопропилметил, циклопропилетил, циклопентилетил или подобни.
За В, терминът “М-С|.5алкил” означава група със заместител С^алкилова група при азотния атом. Терминът “N-Сз.зциклоалкил” означава група, която има заместител Сз-зциклоалкилова група при азотния атом. Терминът “N-Cj. 5алкил-Сз.8циклоалкил” означава група, която има заместител Сз.8циклоалкилС].5алкилова група при азотния атом.
Терминът “халогенен атом” означава флуорен атом, хлорен атом, бромен атом или йоден атом. Терминът”С1_5алкокси група” означава правоверижна или разклонена алкокси група с 1 до 5 въглеродни атома, като метокси, етокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, пентилокси, изопентилокси или подобни. Терминът “С3.8циклоалкилокси група” означава циклена алкокси група с 3 до 8 въглеродни атома, като циклопропилокси, циклобутокси, циклопентилокси или подобни. Терминът “ С1_5алкокси-С1. 5алкилова група” означава заместена С ^алкилова група, която има заместител С^алкокси група като метоксиметил, 2-етоксиетил или подобни. Терминът “С3.8циклоалкокси-С1.5алкилова група” означава заместена С]. 5алкилова група, със заместител С3.8циклоалкокси група като циклопропилоксиметил, 2-циклопропилоксиетил или подобни. Терминът “Сц 5алкилтио група” означава правоверижна или разклонено верижна алкилтио група с 1 до 5 въглеродни атома като метилтио, етилтио, пропилтио или подбни.
Терминът “арилова група” означава фенилова група, нафтилова група или подобни. Терминът “хетероарилова група” означава хетероциклена група, която има в пръстена 1 до 4 атома, които могат да са същите или различни и са избрани от азот, кислород и сяра като пиридил, хинолил, индолил, бензофуранил, бензотиадиазолил, бензофуразанил, хиноксалинил или подобни. Ето защо, заместен арил или хетероарилова група включват, например, 2,4,6-триметилфенилова група, 2,4,6-трибромофенилова група, 2,4дибромо-6-хлорофенилова група, 2,4-дихлорофенилова група, 2,4,6трихлорофенилова група, 2-метил-4-метоксифенилова група, 2,4-дибромо-6флуорофенилова група, 2,4-дибромо-6-метилфенилова група, 2,4-дибромо-6метоксифенилова група, 2,4-дибромо-6-метилтиофенилова група, 2,6дибромо-4-изопропилфениилова група, 2,6-дибромо-4трифлуорометилфенилова група, 2,-хлоро-4-трифлуорометилфенилова група,
2- хлоро-4-трифлуорометоксифенилова група, 6-диметиламино-4- метилпиридин-3-ил група, 2-хлоро-6-трифлуорометилпиридин-3-ил група, 2хлоро-6-трифлуорометоксипиридин-З-ил група, 2-хлоро-6-метоксипиридин-
3- ил група, 2-трифлуорометил-6-метоксипиридин-3-ил група, 2-хлоро-6дифлуорометилпиридин-3-ил група, 2-метил-6-метоксипиридин-3-ил група,
2,6-диметоксипиридин-З-ил група, 5,7-диметил-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил група, 5,7-диметилбензофуразан-4-ил група, 6,8-диметилхиноксалин-5-ил група, 5,7-дихлоро-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил, 5,7-дихлоробензофуразан-4-ил група и 6,8-дихлорохиноксалин-5-ил група.
Фармацевтично приемлива сол в настоящето изобретение включва, например, соли с неорганични киселини като сярна киселина, солна киселина, фосфорна киселина или подобни; соли с органични киселини като оцетна киселина, оксалова киселина, млечна киселина, винена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, лимонена киселина, бензенсулфонова киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина или подобни; соли с метален йон като литиев йон, натриев йон, калиев йон, калциев йон, магнезиев йон, цинков йон или подобни.
Предпочитани примери на съединението на настоящето изобретение са следните.
Предпочитани са съответно съединения с формула [I], в която А е група, представена с формула [II]. По-предпочитани са съединения с формула [I], в която А е група, представена с формула [II], Y е карбамоил група и η е 0 или 1. Освен това, предпочитани са съединения с формула [I], в която Het е хетероциклена група, представена с форма (01) или форма (12). Попредпочитани са съединения с формула [I], в която Het е хетероциклена група, представена с форма (01) или форма (12) и Аг е фенилова група с два или три заместителя, които могат да са същите или различни и са избрани от халогенни атоми, С].5алкилови групи, С|.5алкокси групи, С1.5алкилтио групи, трифлуорометилова група и трифлуорометокси група. Още по-предпочитани са съединения с формула [I], в която Het е хетероциклена група, представена с форма (01) или форма (12) и Аг е фенилова група с два или три заместителя, ** които могат да са същите или различни и са избрани от хлорен атом, трифлуорометилова група и трифлуорометокси група.
Съединението с формула [I] може да се получи, например, по които и да е от методите, изложени в следващите реакционни схеми 1 до 7 (в реакционните схеми: A, Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 са както са дефинирани по-горе, R17 е С1.5алкилова група или фенилова група и X4 е хлорен атом, бромен атом и йоден атом, метансулфонилокси група, бензенсулфонилокси група, толуенсулфонилокси група или трифлуорометансулфонилокси група).
Реакционна схема 1.
А-Н
А (4)
HO-Het ------► л-Het —— >· A-Het стадий 1 стадий 2 (1) (2) (3)
Стадий 1:
Съединение (2) може да се получи чрез халогениране или сулфониране на хидроксилната група на съединение (1). Тук халогениране се отнася за реакция с халогениращ реагент като фосфорен оксихлорид, фосфорен пентахлорид, сулфорил хлорид, тионил хлорид, тионил бромид, оксалил хлорид или подобни в присъствие или отсъствие на, например, Ν,Νдиметиланилин или Ν,Ν-диетиланилин без разтворител или с инертен разтворител като въглеводород (например, бензен или толуен) или халогенсъдържащ разтворител (например, трихлорометан и дихлорометан). Сулфониране се отнася за реакция с сулфониращ реагент като метансулфонил хлорид, р-толуенсулфонил хлорид, анхидрид на трифлуорометансулфонова киселина, К-фенилбис(трифлуорометансулфонимид) или подобни в присъствие или отсъствие на основа в инертен разтворител като етер (например, диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2диметоксиетан), въглеводорд (например, бензен или толуен), амид (например, Ν,Ν-диметилформамид и N-метилпиролидон), ацетонитрил, диметил сулфоксид, пиридин или смес на избраните инертни разтворители. Тук, основа включва, например, органични основи като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и подобни; и неорганични основи като натриев хидрид, калиев хидрид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев амид и подобни.
Стадий 2:
Съединение (3), съединението на настоящето изобретение може да се получи чрез реакция на съединение (2) и съединение (4) в инертен разтворител в присъствие или отсъствие на основа. Тук, основата включва, например, амини като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин и подобни; неорганични основи като натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев хидроксид, бариев хидроксид, натриев хидрид и подобни; метални алкохолати като _ натриев метоксид, натриев етоксид, калиев mpem-бутоксид и подобни; метални амиди като натриев амид, литиев диизопропиламид и подобни; и Гринярови реагенти като метил магнезиев бромид и подобни. Инертният разтворител включва, например, алкохоли като метанол, етанол, изопропилов алкохол, етиленгликол и подобни; етери като диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан и подобни; въглеводороди като бензен, толуен и подобни; амиди като Ν,Ν-диметилформамид, Nметилпиролидон и подобни; ацетонитрил; диметилсулфоксид; пиридин; вода; и смеси на избраните инертни разтворители.
Съединение (9) на настоящето изобретение може да се синтезира и по -- следващата реакционна схема 2.
Реакционна схема 2
(2) стадий 3
(6) стадий 4 (Ό
-----► стадий 6
H2NCO^ λ
Ν—Het /
(9)
Стадий 3:
Съединение (6) може да се получи чрез реакция на съединение (2) и съединение (5) в инертен разтворител в присъствие или отсъствие на основа. Тук, основата включва, например, амини като триетиламин, W дидизопропилетиламин, пиридин и подобни; неорганични основи като натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриев хидроксид, бариев хидроксид, натриев хидрид и подобни; метални алкохолати като натриев метоксид, натриев етоксид, калиев wpem-бутоксид и подобни; метални амиди като натриев амид, литиев диизопропиламид и подобни; Гринярови реагенти като метилмагнезиев бромид и подобни. Инертният разтворител включва, например, алкохоли катометанол, етанол, изопропилов алкохол, етиленгликол и подобни; етери като диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан и подобни; въглеводороди като бензен, толуен и подобни; амиди като Ν,Νдиметилформамид, N-метилпиролидон и подобни; ацетонитрил, диметилсулфоксид; пиридин; вода; и смеси от избраните инертни разтворители.
Стадий 4:
Съединение (6) може да се превърне в съединение (7) като се отстрани ацеталната защитна група в съединение (6) чрез универсална хидролиза при кисели условия (Theodora W. Greene and Peter G. W. Wuts “Защитни групи в органични синтези''’).
Стадий 5:
Съединение (7) може да се превърне в съединение (8), като съединение (7) реагира в присъствие на цианид като натриев цианид, калиев цианид, триметилсилил цианид или подобни в инертен разтворител като алкохол (например, метанол, етанол, изопропилов алкохол и етиленгликол), етер (например, диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2диметоксиетан), ацетонитрил, оцетна киселина, вода или смес от избраните инертни разтворители; след което цианидът реагира, например, с фосфорен оксихлорид, тионилхлорид, метансулфонил хлорид, р-толуенсулфонил Ч·* хлорид или трифлуорооцетен анхидрид в присъствие или отсъствие на органична основа като пиридин, триетиламин или диизопропилетиламин в инертен разтворител като халоген-съдържащ разтворител (например, дихлорометан и трихлорометан), етер (например, диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиетан), въглеводород (например, бензен и толуен) или подобни.
Стадий 6:
Съединение (8) може да се превърне в съединение (9) на настоящето **· изобретение чрез реакция на циано групата в съединение (8), като се използва например, сярна киселина, солна киселина и мравчена киселина, един реагент или комбинация от два или повече, в инертен разтворител като халогенсъдържащ разтворител (например, дихлорометан и трихлорометан), етер (например, диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2диметоксиетан), въглеводород (например, бензен и толуен), вода или смес от избраните инертни разтворители.
Освен това, съединение (10) и съединение (17) на настоящето изобретение могат да се получат по следната реакционна схема 3:
Реакционна схема 3
О
стадий 9
стадий 11
Стадий 7:
Съединение (7) може да се превърне в съединение (13), като съединение (7) реагира или със съединение (11) или със съединение (12) в инертен разтворител в присъствие или отсъствие на основа. Тук основата включва, например, натриев хидрид, калиев хидрид, натриев метоксид, калиев третбутоксид, н-бутиллитий, литиев бис(триметилсилил)амид, натриев амид и калиев карбонат. При необходимост, може да се добавят 18-краун-6-етер, 15краун-5-етер, тетраметилетилендиамин, хексаметилфосфорамид и подобни. Инертният разтворител включва, например, етери като диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан и подобни; въглеводороди като бензен, толуен и подобни; алкохоли като етанол, метанол и подобни; амиди като Ν,Νдиметилформамид, N-метилпиролидон и подобни; тетраметилкарбамид, диметилсулфоксид; вода;и смеси от избраните инертни разтворители.
Стадий 8:
η
Когато R в съединение (13) е група различна от водороден атом, то съединение (13) може да се превърне в съединение (14) на настоящето изобретение чрез универсална хидролиза на естерната част при кисели или алкални условия (Theodora W. Greene and Peter G. W. Wuts Защитни групи в органичния синтез”).
Стадий 9:
Съединение (10) на настоящето изобретение може да се получи чрез амидиране на съединение (14). В изобретението амидиране се отнася за общо амидиране на карбоксилна група и се отнася, за която и да е от следните реакции: реакция на съединение (15) и смесен киселинен анхидрид, получен чрез реакция на съединение (14) и естер на халомравчена киселина (например, етил хлороформат и изобутил хлороформат) или киселинен халид (например, бензоил хлорид и пивалоил хлорид) в присъствие на основа като N-метилморфолин, триетиламин или подобни; реакция на съединение (14) и съединение (15) в присъствие на кондензиращо средство като Ν,Ν’дициклохексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметил-аминопропил)-3етилкарбодиимид (EDC), карбонилдиимидазол (CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA), диетил цианофосфат или подобни и евентуално добавка като 1хидроксибензотриазол (HOBt), N-хидроксисукцинимид, 4диметиламинопиридин или подобни; и реакция на съединение (15) и киселинен халид, получен чрез реакция на съединение (14) и халогениращ реагент като тионил хлорид, оксалил хлорид, тетрабромметантрифенилфосфин или подобни.
Стадий 10:
Съединение (13) може да се превърне в съединение (16) чрез реакция на съединение (13) в присъствие на киселина или основа в инертен разтворител. Тук киселина включва, например, неорганични киселини като хидроген хлорид, хидроген бромидна киселина, сярна киселина и подобни; и органични киселини като оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина, р’w толуенсулфонова киселина и подобни. Основа включва неорганични основи като натриев хидроксид, калиев хидроксид, калиев карбонат и подобни. Инертен разтворител включва, например, етери като диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан и подобни; въглеводороди като бензен, толуен и подобни; алкохоли като етанол, метанол и подобни; амиди като Ν,Νдиметилформамид, N-метилпиролидон и подобни; тетраметилкарбамид; диметил сулфоксид; вода; ацетон; и смеси от избраните инертни разтворители. Където R3 е група различна от водороден атом, използването на разтворител за реакцията, състоящ се само от вода или смес вода и един или повече други разтворители дава възможност едновременно за превръщане на R3 във водороден атом и на съединение (13) във съединение (16).
Стадий 11:
Където R е група различна от водороден атом, R се превръща във водорден атом по същата процедура както в стадий 8, след което съединение (17) на настоящето изобретение може да се получи по същата реакция както в стадий 9.
Съединения (22), (23) и (24) могат да се синтезират и по следващата реакционна схема 4.
Реакционна схема 4
Стадий 12:
Съединение (20) може да се получи чрез реакция на съединение (18) и съединение (19) в инертен разтворител в присъствие на основа. Тук, инертен разтворител включва, например, етери като диетилов етер, тетрахидрофуран,
1,2-диметоксиетан и подобни; въглеводороди като бензен, толуен и подобни; алкохоли като етанол, метанол и подобни; амиди като Ν,Νдиметилформамид, N-метилпиролидинон и подобни; тетраметилкарбамид; диметилсулфоксид; и смеси от избраните инертни разтворители. Основа включва, например, амини като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин и подобни; неорганични основи като натриев хидрид, калиев хидрид, натриев карбонат и подобни; метални алкохолати като натриев метоксид, натриев етоксид, калиев /и/?е^-бутоксид и подобни; алкил метали като н-бутиллитий, wpem-бутиллитий, фениллитий и подобни; и метални амиди като литиев диизопропиламид, литиев бис(триметилсилил)амид, натриев амид и подобни.
Стадий 13:
Съединение (20) може да се превърне в съединение (21) чрез редукция на кето групата чрез редукция с хидрид като се използва натриев борохидрид и хидрогениране (Ahmed F. Abdel-Magid “Редукции в органични синтези”).
Стадий 14:
Съединение (21) може да се превърне в съединение (22) чрез реакция на съединение (21) и например, фосфорен оксихлорид, тионил хлорид, метансулфонил хлорид, р-толуенсулфонил хлорид или анхидрид на трифлуорооцетна киселина в присъствие или отсъствие на органична основа като пиридин, 4-диметиламинопиридин, триетиламин, диизопропилетиламин,
1,8-диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен или подобни в инертен разтворител като халоген-съдържащ разтворител (например, дихлорометан или трихлорометан), етер (например, диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4диоксан и 1,2-диметоксиетан), въглеводород (например, бензен и толуен) или подобни или чрез реакция на съединение (21), например, със сярна киселина, трифлуорооцетна киселина или мравчена киселина в инертен разтворител като халоген-съдържащ разтворител (например, дихлорометан и трихлорометан), етер (например, диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4диоксан и 1,2-диметоксиетан), въглеводород (например, бензен и толуен) и подобни.
Стадий 15:
Съединение (22) може да се превърне в съединение (23) на настоящето изобретение чрез превръщане на естерната група в съединение (22) в карбоксилна група по същата процедура както в стадий 8.
Стадий 16:
Съединение (23) може да се превърне в съединение (24) на настоящето съединение чрез реакция на съединение (23) и съединение (15) по същата процедура както в стадий 9.
Съединение (29) на настоящето изобретение може да се синтезира и по следващата реакционна схема 5.
Реакционна схема 5
стадий 17
(25) (26)
Стадий 17:
Съединение (26) може да се получи чрез халогениране или сулфониране на хидроксилната група на съединение (25) по същата процедура както в стадий 1, последвано от реакция на халогенирания и сулфониран продукт със съединение (5) в инертен разтворител в присъствие или отсъствие на основа. Тук, основа включва, например, органични основи като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин, 1,8-диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен и подобни; и неорганични основи като натриев хидрид, калиев хидрид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев амид и подобни. Инертният разтворител включва, например, етери като диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан и подобни; въглеводороди като бензен, толуен и подобни; амиди като Ν,Νдиметилформамид, N-метилпиролидинон и подобни; ацетонитрил; диметилсулфоксид; пиридин; и смеси на избраните инертни разтворители.
,#*«»·
Стадий 18:
Съединение (26) може да се превърне в съединение (28) чрез реакция на съединение (26) с производно на арил-борна киселина (27) в инертен разтворител в присъствие на основа, паладиев комплекс с нулева валентност (например, тетракис(трифенилфосфин)паладий и тетракис(трибутилфосфин)паладий) или дивалентен паладиев комплекс (например, паладиев ацетат и паладиев хлорид) и евентуално фосфин (например, трифенилфосфин и трибутилфосфин). Тук, основата включва, например, неорганични основи като натриев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, калиев карбонат, бариев хидроксид, натриев хидроксид и подобни; и органични основи като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин, 4диметиламинопиридин и подобни. Инертни разтворители включват, например, халоген-съдържащи разтворители като дихлорометан, трихлорометан и подобни; етери като диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4диоксан, 1,2-диметоксиетан и подобни; въглеводороди като бензен, толуен и подобни; алкохоли като метанол, етанол и подобни; вода; и смеси на избраните инертни разтворители.
Стадий 19, Стадий 20 и Стадий 21:
Съединение (29) на настоящето съединение може да се получи като
Стадий 19, Стадий 20 и Стадий 21 се провеждат съответно подобно на Стадий 4, Стадий 5 и Стадий 6.
Съединение (32) на настоящето съединение може да се синтезира и следвайки следващата реакционна схема 6.
Реакционна схема 6
Стадий 22:
Съединение (31) може да се получи чрез халогениране или сулфониране на хидроксилната група в съединение (25) по същата процедура, както в ч Стадий 1, след което халогенираният или сулфониран продукт реагира със съединение (4) в инертен разтворител в присъствие или отсъствие на основа. Тук, основата включва, например, органични основи като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и подобни; и неорганични основи като натриев хидрид, калиев хидрид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидрогенкарбанат, натриев амид и подобни. Инертен разтворител включва, например, етери като диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиетан и подобни; въглеводороди като бензен, толуен и подобни; амиди като Ν,Ν-диметилформамид, N22 метилпиролидинон и подобни; ацетонитрил; диметилсулфоксид; пиридин; и смеси на избраните инертни разтворители.
Стадий 23:
Съединение (32) на настоящето изобретение може да се получи по същата процедура както в Стадий 18.
Съединения (33), (34) и (35) на настоящето изобретение могат да се синтезират и съгласно следната реакционна схема 7.
***** Реакционна схама 7 (33) стадий 24 стадий 25
(34)
(35)
Стадий 24:
Съединения (33) и (34) на настоящето изобретение могат да се превръщат обратимо един в друг при конвенционална защита и сваляне на защитата на естерната група и групата на карбоксилната киселина (Theodora W. Greene and Peter G. W. Wuts “Защитни групи в органични синтези”).
Стадий 25:
Съединение (34) на настоящето изобретение може да се превърне в съединение (35) на настоящето съединение чрез конвенционално амидиране по същия начин както в Стадий 9. Съединение (35) може да се превърне в съединение (34), като амидната група на съединение (35) се трансформира в карбоксилна киселина чрез обикновена хидролиза (Theodora W. Greene and Peter G. W. Wuts “Защитни групи в органични синтези”).
Съединението на настоящето изобретение е полезно като терапевтично или профилактично средство за заболявания, за които се смята, че се включва CRF. За тази цел, съединението на настоящето изобретение могат да се формулират до таблетки, хапчета, капсули, гранули, прахове, разтвори, емулсии, суспензии, инжекционни разтвори и подобни по универсални процедури и прибавяне на универсални пълнители, свързващи вещества, дезинтегратори, рН-коригиращи средства, разтворители, др.
Съединението на настоящето изобретение може да се прилага към възрастни пациенти в доза от 0.1 до 500 mg дневно еднократно или многократно перорално или парентерално. Дозата може да се увеличава или намалява в зависимост от заболяването, възрастта, телесното тегло и симптомите на пациента.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящето изобретение е илюстрирано конкретно със следващите примери и пример за тестване на съединенията, но без да се ограничава до тях.
Пример 1
Синтез на 8-(2,4-дихлорофенил)-4-(4-карбамоил-1,2,3,6-тетрахидропиридин1-ил)-2-метилхинолин (съединение 1-01)
60% Натриев хидрид (маслена дисперсия) (79 mg) се промива с хексан, след което се суспендира в Ν,Ν-диметилформамид (3 ml) и суспензията се охлажда с лед. Към охладената суспензия се добавя наведнаж 8-(2,4дихлорофенил)-2-метил-4-хидроксихинолин (500 mg) и получената смес се бърка при охлаждане с лед 10 минути, след което още 30 минути при стайна температура. Към така получения разтвор се прибавя N24 фенилбис(трифлуорометансулфонимид) (703 mg) наведнаж и получената смес се бърка 30 минути при стайна температура.
Към получената реакционна смес се прибавя натриев хидрогенкарбонат (413 mg) и 4-карбамоил-1,2,3,6-тетрахидропиридин хидрогенхлорид (533 mg) и получената смес се бърка енергично 1 час при 120°С.
Така получената реакционна смес се охлажда до стайна температура и се разделя с трихлорометан и вода. Водният слой се екстрахира с трихлорометан и обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, след коетосе филтрува сушителят и филтратът се концентрира при намалено налягане. С Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент трихлорометан-метанол 10:1) и получените кристали се промиват с метанол, след което с тетрахидрофуран и се получава основното съединение (156 mg),
т.т. 263.5-265.5°С.
На Таблица 1, Таблица 2, Таблица 7, Таблица 17 и Таблица 18 е дадено съединението, получено в Пример 1 и съединенията, получени по същата процедура както в Пример 1.
Пример 2
Синтез на 8-(2,4-дихлорофенил)-4-(5-карбамоил-1,2,3,6-тетрахидропиридин1-ил)-2-метилхинолин (съединение 1-15) (1) 8-(2,4-Дихлорофенил)-2-метил-4-хидроксихинолин (2.0 g) във фосфорен оксихлорид (5 ml) се нагрява на обратен хладник 1 час. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и внимателно се изсипва в ледена вода. Получената смес се разделя с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и етилацетат. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат, след което сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Получава се твърд продукт (2.1 g).
(2) Смес на твърдия продукт (200 mg), получен в (1), 5-карбамоил-1,2,3,6тетрахидропиридин хидрогенхлорид (121 mg), диизопропилетиламин (240 mg) и етанол (1 ml) - вода (0.075 ml) се оставя да реагира в заварен реакционен съд при 80°С в продължение на 10 дни. Реакционната смес се охлажда до стайна теемпература, изсипва се в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това се екстрахира трикратно с .j**»·.
трихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат, след което сушителят се филтрува, а филтратът се концентрира при намалено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент трихлорометан-метанол 10:1) и се прекристализира из етилацетат, като се получава основното съединение (159 mg),
т.т. 230.0-232.0°С.
На Таблица 1, Таблица 2, Таблица 3 до 11, Таблица 13, Таблица 16, Таблица 19 и Таблица 20 са дадени съединенията, получени в Пример 2 и W· съединенията, получени по същата процедура както в Пример 2.
Пример 3
Синтез на 8-(2,4-дихлорофенил)-4-(4-карбамоил-1,2,3,6-тетрахидро пиридин1-ил)-2-метилхинолин (съединение 1-01) (1) 4-Хлоро-8-(2,4-дихлорофенил)-2-метил-хинолин (3.3 g), получен по същата процедура както в Пример 2 (1), разтвор в Ν,Νдиметилформамид (50 ml) и 4-пиперидинон етилен кетал (7.5 g) се бъркат 2 часа при 120°С и след това 2 часа при 150°С и получената смес се нагрява на обратен хладник 3.5 часа. Разтворителят се дестилира при намалено налягане, след което към остатъка се добавя вода и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и утаената твърда утайка се отделя чрез филтруване. Полученият твърд продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент трихлорометан-метанол 10:1). Получава се 8-(2,4-дихлорофенил)-
4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метилхинолин (3.2 g),
т.т. 179.5-181.5°С.
(2) 8-(2,4-Дихлорофенил)-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2метилхинолин (3.2 g) в смес 1 М солна киселина (30 ml) и тетрахидрофуран (15 ml) се бърка при стайна температура 2 часа, след което още 5.5 часа при 70°С. Дестилира се тетрахидрофуранът при намалена налягане и полученият остатък се алкализира с 41% воден разтвор на натриев хидроксид при охлаждане с лед и се екстрахира трикратно с етилацетат. Обединениете органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат, сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане.
Полученият остатък се разтваря в етанол (12.5 ml) - трихлорометан (6 ml) и се прибавя калиев цианид (5.4 g). Към така получената смес се прибавя оцетна киселина (4.4 ml) при охлаждане с лед в продължение на 10 минути и получената смес се бърка при стайна температура 6 часа. Ракционната смес се разделя с етилацетат и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и органичният слой се суши над безводен натриев сулфат, след което сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане.
Полученият остатък се разтваря в пиридин (15 ml) и се прибавя фосфорен оксихлорид (7.5 ml) при охлаждане с лед. Реакционната смес се бърка при стайна температура 24 часа, след което бавно се изсипва в ледена вода. Реакционната смес се третира трикратно със смес трихлорометан и метанол и обединените органични слоеве се сушат над базводен натриев сулфат, след което сушителят се филтрува и филтратът се дестилира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел: Wako Gel С200, елуент: хексан-етилацетат 5:1) и се прекристализира из диизопропилов етер, като се получава 8-(2,4-дихлорофенил)-2-метил-4-(4-циано-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-ил)-хинолин (1.0 g),
т.т. 177.5-179.5°С.
(3) 8-(2,4-Дихлорофенил)-2-метил-4-(4-циано-1,2,3,6-тетрахидропиридин-
1-ил)-хинолин (1.0 g) се разтваря в 96% мравчена киселина (5 ml) и през разтвора се барбутира газ хидроген хлорид при охлаждане с лед до насищане на разтвора. Реакционната смес се бърка 4 часа при стайна температура, след което се дестилира при намалено налягане за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се разделя е трихлорометан и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел: Wako Gel С200, елуент: трихлорометан-метанол, 10:1) и се прекристализира из тетрахидрофуран, като се получава основното съединение (174 mg),
т.т. 263.5-265.5°С.
На Таблица 1 и Таблица 14 са дадени съединенията, получени в Пример 3 и съединенията, получени по същата процедура както в Пример 3.
Пример 4
Синтез______на______4-(4-карбамоил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -ил)-1 -(2,4дихлорофенил)-2,3,6-триметил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин (съединение 12-01) (1) 60 % Натриев хидрид (маслена дисперсия) (0.97 g) се промива с хексан и се суспендира в Ν,Ν-диметилформамид (10 ml). Прибавя се на капки разтвор на 1-(2,4-дихлорофенил)-4-хидрокси-2,3,6-триметил-1Нпироло[2,3-Ь]пиридин (6.50 g) в Ν,Ν-диметилформамид (90 ml). Получената смес се бърка 30 минути при 40°С, след което се прибавя наведнаж Н-фенилбис(трифлуорометансулфонимид) (8.65 g) и се бърка 30 минути при стайна температура. Към така получения разтвор се прибавя 4-пиперидон етиленкетал (16.4 g) и реакцията се провежда 2 часа при 90°С, 1.5 часа при 100°С и след това 2.5 часа при 120°С. След охлаждане на реакционната смес до стайна температура се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид, следва екстракция с етилацетат и органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел, Wako Gel С200, елуент: хексан-етилацетат, 3:1) и се получава) 1 -(2,4-дихлорофенил)-4-( 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8ил)-2,3,6-триметил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин (5.23 g).
(2) 1-(2,4-Дихлорофенил)-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2,3,6триметил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин (5.21 g) се бърка в смес 4 М солна киселина (60 ml) и тетрахидрофуран (60 ml) при стайна температура 2.5 часа, прибавя се 6 М солна киселина (30 ml) и получената смес се бърка една нощ. След завършване на реакцията реакционната смес се изсипва в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира трикратно с етилацетат. Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат, след което сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Така получените кристали се промиват с етилацетат и се получава 1 -(2,4-дихлорофенил)-4-(4оксапиперидин-1 -ил)-2,3,6-триметил-1 Н-пироло[2,3-Ь]пиридин (3.83 g).
(3)1 -(2,4-Дихлорофенил)-4-(4-оксапиперидин-1 -ил)-2,3,6-триметил-1Нпироло[2,3-Ь]пиридин (0.55 g) се разтваря в етанол (10 ml) трихлорометан (4 ml) и се прибавя калиев цианид (0.91 g). Към получената смес се прибавя оцетна киселина (0.75 ml) при охлаждане с лед в продължение на 15 минути, след което реакционната смес се бърка при стайна температура 2 часа. Реакционната смес се отделя с етилацетат и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане.
Полученият остатък се разтваря в пиридин (6.4 ml) и се прибавя фосфорен оксихлорид (1.3 ml) при охлаждане с лед. Реакционната смес се бърка при стайна температура 1 час и след това 1 час при 60°С. Реакционната смес се изсипва внимателно в ледена вода и се екстрахира трикратно с етилацетат. Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент хексан-етилацетат 4:1) и се получава 4-(4-циано-1,2,3,6тетрахидропиридин-1 -ил)-1 -(2,4-дихлорофенил)-2,3,6-триметил-1Нпироло[2,3-Ь]пиридин (0.33 g).
(4) 4-(4-Циано-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -ил)-1 -(2,4-дихлорофенил)-
2,3,6-триметил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин (0.19 g) се разтваря в дихлорометан (2.0 ml), след което се прибавя концентрирана сярна киселина (0.5 ml) при охлаждане с лед, получената смес се нагрява бавно при стайна температура и след това се бърка една нощ. Реакционната смес се разделя с етилацетат и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и водният слой се екстрахира двукратно с етилацетат. Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат, сушителят се филтрува, след което филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент трихлорометанметанол 30:1) и утаените кристали се промиват с етилацетат, като се получава основното съединение (0.10 g),
т.т. 265.0-267.0°С.
На Таблица 11 и Таблица 12 са дадени получените в Пример 4 съединения и съединенията, получени по същата процедура, както в Пример 4.
Пример 5
Синтез______на______4-(5-карбамоил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -ил)-1 -(2,4дихлорофенил)-2,3,6-триметил-1Н-пиролоГ2,3-Ь]пиридин (съединение 12-09) (1) 60% Натриев хидрид (маслена дисперсия) (79 mg) и малко количество 35% калиев хидрид (маслена дисперсия) се промива два пъти с хексан, прибавя се тетрахидрофуран (2.0 ml) и диетилкарбонат (0.21 g) и получената смес се нагрява при 80°С. След това 1-(2,4-дихлорофенил)-4(4-оксопиперидин-1-ил)-2,3,6-триметил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин (0.29 g), синтезиран по същата процедура както в Пример 4, се разтваря в тетрахидрофуран (2.0 ml) и се прибавя на капки в продължение на 10 минути. Получената смес се нагрява на обратен хладник 1.5 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и в нея се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид, след което се екстрахира трикратно с етилацетат. Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрува, след което филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент хексан-етилацетат 4:1) и се получава на 1-(2,4-дихлорофенил)-4(З-етоксикарбонил-4-оксопиперидин-1 -ил )-2,3,6-триметил-1Нпироло[2,3-Ь]пиридин (0.14 g).
(2) 1 -(2,4-Дихлорофенил)-4-(3-етоксикарбонил-4-оксопиперидин-1 -ил)-
2,3,6-триметил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин (0.13 g) се разтваря в етанол (3.0 ml) и разтворът се охлажда до -15°С. След това се прибавя натриев борохидрид (26 mg) и получената смес се бърка една нощ като бавно се затопля до 0°С. Към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира трикратно с етилацетат.
W Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат.
Сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент трихлорометан-метанол 50:1) и се получава 1-(2,4-дихлорофенил)-4-(3-етоксикарбонил-4хидроксипиперидин-1 -ил)-2,3,6-триметил-1 Н-пироло[2,3-Ь]пиридин (3 5 mg).
(3) 1 -(2,4-Дихлорофенил)-4-(3-етоксикарбонил-4-хидроксипиперидин-1ил)-2,3,6-триметил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин (53 mg), триетиламин (34 mg) и малко количество 4-диметиламинопиридин се разтварят в дихлорометан (1.5 ml). Прибавя се метансулфонил хлорид (25 mg) и получената смес се бърка при стайна температура 2 часа. Към реакционната смес се добавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след което се екстрахира трикратно с трихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се разтваря в бензен (1.0 ml), след което се прибавя
1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (17 mg) и получената смес се нагрява на обратен хладник 1 час. В реакционната смес се изсипва наситен воден разтвор на амониев хлорид, след което се екстрахира трикратно с етилацетат. Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат, след което сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент хексан-етилацетат 5:1) и се получава 4-(5-етоксикарбонил-1,2,3,6тетрахидропиридин-1 -ил)-1 -(2,4-дихлорофенил)-2,3,6-триметил-1Нпироло [2,З-b] пиридин (27 mg).
(4) 4-(5-Етоксикарбонил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -ил)-1 -(2,4дихлорофенил)-2,3,6-триметил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин (27 mg) се разтваря в етанол (1.0 ml), след което се прибавя 1 М воден разтвор на натриев хидроксид (1.0 ml) и получената смес се бърка при стайна температура 8.5 часа. Към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид, след което се екстрахира трикратно с трихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане.
Полученият остатък се суспендира в смес разтвортели Ν,Νдиметилформамид (0.8 ml) и трихлорометан (0.2 ml) и се прибавя 1хидроксибензотриазол монохидрат (18 mg) и 1-(3-диметиламинопропил)-
3-етилкарбодиимид хидрогенхлорид (23 mg). Получената смес се бърка при стайна температура 40 минути, след което се прибавят няколко капки 28% воден разтвор на амоняк и получената смес се бърка при стайна температура 1.5 часа. Към реакционната смес се добавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след което се екстрахира трикратно с етилацетат. Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент хексан-етилацетат 1:2) и продуктът се прекристализира из смес разтворители диизопропилов етер и етилацетат, като се получава основното съединение (6.0 mg).
На Таблица 12 са дадени съединенията, получени в Пример 5.
Пример 6
Синтез на 5-(4-карбамоил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -HJi)-2-(N-eTiui-2,4дихлороанилино)-4-метилтиазол (съединение 15-01) (1) 2-(№етил-2,4-дихлороанилино)-4-метилтиазол хидроген хлорид (6.0 g) и калциев карбонат (4.6 g) се суспендират в смес трихлорометан (90 ml) и метанол (36 ml) и се прибавя бензил-триметиламониев трибромид (7.2 g) на малки порции. Твърдият продукт се отделя от реакционната смес чрез филтруване и филтратът се котцентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel C200, елуент хексан-етилацетат 9:1) и се получава
5-бромо-2-(К-етил-2,4-дихлороанилино)-4-метил-тиазол (4.5 g).
(2) Смес 5-бромо-2-(Н-етил-2,4-дихлороанилино)-4-метил-тиазол (0.20 g),
5-карбамоил-1,2,3,6-тетрахидропиридин хидрогенхлорид (178 mg), натриев хидрогенкарбонат (94 mg) и етанол (1.5 ml) реагират в затворен съд при 120°С в продължение на 3 дни. Реакционната смес се разделя с вода и трихлорометан и водният слой се екстрахира с трихлорометан, след което обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент трихлорометан-метанол 20:1) и се прекристализира из диизопропилов етер, като се получава основното съединение (34 mg),
т.т. 148.0°С-150.0°С.
На Таблица 15 е дадено съединението, получено в Пример 6.
Пример 7
Синтез на 2-[1-[8-(2,4-дихлорофенил)-2-метилхинолин-4-ил]-пиперидин-4илиден}-ацетамид (съединение 1-22) и 2-{ 1-(8-(2,4-дихлорофенил)-2метилхинолин-4-ил] -1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил | -ацетамид (съединение 1-05) (1) 8-(2,4-Дихлорофенил)-4-( 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2метилхинолин (2.6 g), получен по същата процедура както в Пример 3, и смес 1 М солна киселина (26 ml) и тетрахидрофуран (13 ml) се бъркат при стайна температура 2 часа и след това 5.5 часа при 70°С.
Тетрахидрофуранът се дестилира при намалено налягане и остатъкът се алкализира с 41% воден разтвор на натриев хидроксид при охлаждане с лед и се екстрахира трикратно с етилацетат. Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат, след което сушителят се филтрува и фиртратът се концентрира при намалено налягане.
Полученият остатък се разтваря в тетрахидрофуран (10 ml) и полученият разтвор се прибавя на капки към разтвор на Homer-Emmons реагент, предварително получен от етил диетилфосфоноацетат (2.05 g) и 60% натриев хидрид (маслена дисперсия) (239 mg) в тетрахидрофуран (10 ml) при охлаждане с лед в продължение на 20 минути. Отстранява се ледената баня и реакционната смес се бърка при стайна температура 30 минути, добавя се наситен воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира двукратно с етилацетат. Обединените органични слоеве се сушат с безводен натриев сулфат, след което сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент хексан-етилацетат 9:1) и се прекристализира из диизопропилов етер, като се получава 8-(2,4-дихлорофенил)-2-метил-4(4-етоксикарбонил-метилиденпиперидин-1 -ил)-хинолин_(2.4 g).
(2) 8-(2,4-Дихлорофенил)-2-метил-4-(4-етоксикарбонил-метилиден пиперидин-1-ил)-хинолин (2.3 g) в смес 85% калиев хидроксид (1.3 g) и вода (1.4 ml) - етанол (8 ml) и се бърка при 80°С 1 час. Реакционната смес се неутрализира с 3 М солна киселина при охлаждане с лед и се бърка при охлаждане с лед 2 часа, след което при стайна температура 30 минути. Утаеният твърд продукт се отделя чрез филтруване и се получава смес (1.5 g) 2-(1-(8-(2,4-дихлорофенил)-2-метилхинолин-4ил]-пиперидин-4-илиден}-оцетна киселина и 2-(1-(8-(2,436 дихлорофенил)-2-метилхинолин-4-ил]-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4ил}-оцетна киселина.
(2) Смес (400 mg) 2-{1-[8-(2,4-дихлорофенил)-2-метилхинолин-4-ил]пиперидин-4-илиден}-оцетна киселина и 2-{1-(8-(2,4-дихлорофенил)-2метилхинолин-4-ил]-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил} -оцетна киселина, 1-хидроксибензотриазол монохидрат (215 mg) и 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидроген хлорид (215 mg) се бърка в Ν,Ν-диметилформамид (2 ml) при стайна температура 20 минути. След това се прибавя 28% воден разтвор на амоняк (0.075 ml) и получената смес се бърка при стайна температура 3 дни. Реакционната смес се разделя с трихлорометан и вода и органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се разделя и пречиства двукратно чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент трихлорометан-етанол 50:1), след което пречистените продукти се прекристализират из диетилов етер и диизопропилов етер и се получава съответно основното съединение 122 (109 mg) и основното съединение 1-05 (43 mg).
Съединение 1-22: т.т. 225.0 - 227.0°С. Съединение 1-05: т.т. 160.0 - 162.0°С.
На Таблица 1 и Таблица 16 са дадени съединенията, получени в Пример 7 и съединенията, получени по същата процедура както в Пример 7.
Пример 8
Синтез на 8-(2,4-дихлорофенил )-4-( 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2метилхинолин (1) 60% Натриев хидрид (маслена дисперсия) (1.68 g) се промива с хексан, след което се суспендира в Ν,Ν-диметилформамид (20 ml). Към получената суспензия се прибавя суспензия на 8-бромо-4-хидрокси-2метилхинолин (10.0 g) в Ν,Ν-диметилформамид (35 ml) при стайна температура в продължение на 10 минути, което се бърка при стайна температура 30 минути. Към получения разтвор се прибавя Nфенилбис(трифлуорометансулфонимид) (15.0 g) на една порция и се бърка при стайна температура 1 час.
Към получената реакционна смес се прибавя 4-пиперидон етилен кетал (11.0 g) и получената смес се бърка при стайна температура 24 часа, нагрява се на обратен хладник при 60°С 4 часа и след това 2.5 часа. Прибавя се 4-пиперидон етилен кетал (5.5 g) и получената смес се нагрява на обратен хладник 3 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, изсипва се във вода (200 ml) и се бърка 24 часа. Утаеният твърд продукт се отделя чрез филтруване и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент хексан-етилацетат 5:1 до 3:1) и се получава 8-бромо-4-(1,4диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метилхинолин (10.3 g), т.т. 156.0158.0°С.
(2) 8-Бромо-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метилхинолин (10.2 g), 2,4-дихлорофенилборна киселина (6.0 g) и натриев карбонат (8.93 g) се суспендират в азотна атмосфера в смес дегазирана вода (24 ml), толуен (12 ml) и етанол (12 ml), след което се прибавя тетракис(трифенилфосфин)паладий (1.6 g) и получената смес се нагрява на обратен хладник 16 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разделя се с етилацетат и наситен воден разтвор на амониев хлорид. След екстрахиране с етилацетат на водната фаза, обединените органични фази се сушат над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Полученият остатък се прекристализира из диизопропилов етер. Кристалите се отделят чрез филтруване и се промиват с малко количество диизопропилов етер, като се получава основното съединение (10.5 g),
т.т. 179.5-181.5°С.
Пример 9
Синтез на 8-(2,4-дихлорофенил)-4-(4-карбамоил-1,2,3,6-тетрахидропиридин1-ил)-2-метилхинолин (съединение 1-01) (1) 60% Натриев хидрид (маслена дисперсия) (1.0 g) се промива с хексан, след което се суспендира в N-метилпиролидон (40 ml). Към получената суспензия се прибавя наведнаж 8-бромо-4-хидрокси-2-метилхинолин (5.0 g) в Ν,Ν-диметилформамид (35 ml) при стайна температура и се бърка при стайна температура 1 час. Към получения разтвор се прибавя Т4-фенилбис(трифлуорометансулфонимид) (15.0 g) на една порция и се бърка при стайна температура 1 час.
Към получената реакционна смес се прибавя натриев хидрогенкарбонат (5.3 g) и 4-карбамоил-1,2,3,6-тетрахидропиридин хидрогенхлорид (6.8 g) и получената смес се бърка при 130°С 30 минути. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, прибавя се вода (100 ml), следва бъркане при стайна температура 2 часа. Утаеният твърд продукт се отделя чрез филтруване, промива се с вода и се получава 8-бромо-4-(4-карбамоил-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-ил)-2-метилхинолин (4.8 g),
т.т. 225.0-227.0°С.
(2) 8-Бромо-2-метил-4-(4-карбамоил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -ил)хинолин (4.7 g), 2,4-дихлорофенилборна киселина (2.9 g) и натриев карбонат (4.5 g) се суспендират в азотна атмосфера в смес разтворители дегазирана вода (14 ml), толуен (7 ml) и етанол (7 ml), след което се прибавя тетракис-(трифенилфосфин)паладий (0.81 g) и получената смес се нагрява на обратен хладник 5 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се бърка при стайна температура 3 часа.Утаеният твърд продукт се отделя чрез филтруване и се промива със смес водаетанол (2:1) (30 ml) и след това с етанол (30 ml), като се получава основното съединение (4.7 g).
На Таблица 1 е дадено съединението, получено в Пример 9.
Пример 10
Синтез на 8-(2,4-дихлорофенил)-4-(4-изопропилоксикарбонил-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-ил)-2-метилхинолин (съединение 1-14) (1) 60% Натриев хидрид (маслена дисперсия) (1.0 g) се промива с хексан, след което се суспендира в N-метилпиролидон (30 ml). Към суспензията се прибавя наведнаж 8-бромо-4-хидрокси-2метилхинолин (5.0 g) при стайна температура, след което се бърка при стайна температура 1 час. Към получения разтвор се прибавя Nфенилбис(трифлуорометансулфонимид) (9.0 g) на една порция и се бърка при стайна температура 1 час.
Към получената реакционна смес се прибавя 4изопропилоксикарбонил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (8.5 g) и получената смес се бърка една нощ при стайна температура. Реакционната смес се прибавя към сместа вода и етилацетат, за да се раздели. Водната фаза се екстрахира с етилацетат, обединените органични фази се сушат над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент хексан-етилацетат 9:1) и така полученият твърд продукт се промива със смес диизопропилов етер и хексан, като се получава 8-бромо-4-(4-изопропилоксикарбонил-1,2,3,6тетрахидропиридин-1-ил)-2-метилхинолин (6.0 g),
т.т. 130.0-131.0°С.
W (2) 8-Бромо-4-(4-изопропилоксикарбонил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 ил)-2-метилхинолин (5.9 g), 2,4-дихлорофенилборна киселина (3.2 g) и натриев карбонат (4.8 g) се суспендират в азотна атмосфера в смес разтворители дегазирана вода (15 ml), толуен (7.5 ml) и етанол (7.5 ml), след което се прибавя тетракис-(трифенилфосфин)паладий (0.88 g) и получената смес се нагрява на обратен хладник 5 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура преди да се раздели. Водната фаза се екстрахира с етилацетат, след което обединените органични фази се сушат над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрува и филтратът се концентрира при намалено налягане. Полученият остатък се прекристализира из диизопропилов етер. Кристалите се отделят чрез филтруване и промиват с малко количество диизопропилов етер, като се получава основното съединение (5.3 g), т.т. 131.0 - 133.0°С.
На Таблица 1 е дадено съединението, получено в Пример 10.
Пример 11
Синтез на 8-(2,4-дихлорофенил)-4-(4-карбокси-1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 ил)-2-метилхинолин (съединение 1-11)
В концентрирана солна киселина (10 ml) се суспендира 8-(2,4дихлорофенил)-4-(4-карбамоил -1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 -ил)-2метилхинолин (0.10 g) и суспензията се нагрява на обратен хладник 1 час. Реакционната смес се концентрира при намалено налягане, прибавя се 28% воден разтвор на амоняк (2 ml) и се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (силикагел Wako Gel С200, елуент трихлорометан-метанол 20:1 до 10:1) и утаеният твърд продукт се промива с етилацетат, като се получава основното съединение (74 mg), т.т. 218.0-220.0°С.
На Таблица 1 е дадено съединението, получено в Пример 11.
о о о о
и и о Q
% Ζ <Ν
д 5?
Таблица 1*
1-05 7 H,NCO г,—\ СН СНз Η Η Η α 160.0-162.0 (ΙΡΕ)
Таблица 1* (продължение)
W·
Таблица 1* (продължение)
К Д
1-15 2 h,nco СН СНз Η Η Н ci 230.0-232.0 (EtOAc)
Q
о
о сч Ч-»
щ
W
1П
1П С4
40
ν—Ч 1 1 in
1П ό
’Т яГ
’d
ГЧ *
Я
я я я
я я я
сп сп сп
я я я
о и и
я я ζ
о и Ач
Таблица I*1 (продължение)
1-20 1 h2nco СН СНз Н F Н ci 237.0-238.0 (СН3ОН)
Таблица I*1 (продължение)
Таблица I*1 (продължение)
ο m ся
Λ
1-30 1 H,NC0 CH NH2 Η Η H ci 155.0-158.5 (IPE/Et2O) разтворител за прекристализиране: СН3ОН = метанол, EtOH — етанол, EtOAc — етилацетат, Et2O — диетилов етер, IPE = диизопропилов етер
сп оо SO S
CO
cn 'П- o
K
’T 0 ч
cn *
4S
Таблица 2*
!<
-Г>
ш
И Рн о гч о ό о о боб
Таблица 3*
Пример № сч ГЧ
<υ S И
и ♦—( ГЧ
S о 1 О
Ч ω гч ГЧ
A
U
ГЧ ГЧ сч
ГЧ 1/4
о о О
гч сА ГЧ
Съединение Пример А Е R4 R3 Аг Т.т. (1,С) № № (р-л за ______________________________________________________________________прекристализиране)
3-06 2 h2nco N СНз СНз н3с 145.0-147.0 \—. >=\ (EtOH/EtOAc)*2
Таблица 4*
гч *
МС (електро спрей, полож.) 416 (М+1)+, 418 (М+3)
Таблица 5*
о о
->2* ея
W щ
о о
сп
ся >—i
ся ся
ό ό
σ\
ся ο
ся ся
Ο
СЯ +-> щ
Таблица 6*
I 111 *
Таблица 7*
Таблица 8*
Таблица 9*
Таблица 10*
w
Ри нч δ
ο ч-» ш о о т“Н сч ό 00 о сч ΰ б
Таблица 11*
u<
'W#Таблица 12*
/-“TO /-TO /-TO
<u Q O
§ Q- < <
o o
u z> S ce Q οι S r 5 Ч-» w o Ч-» w o
H 5 67. iri r-
H s CS cs
& ό o
<υ <r> cn
U 40 Γ
1=1 CS
° >
¢2
ΖΊ
ο < Ο -w w ο σ> ο CS
I ο (+ 40 (Ν
Ο
Ο ο ο
CS ι
Ο ο cs и Рн η-ι < Ο й ο cs Г' ό ο r-
cn
K o
-^- n- тГ ’d
<N m Tf ir>
o O o O O I
CS (N CN <N CN
r—И ’’—1
сч *
МС (електро спрей, полож.) 429 (М+1)+, 431 (М+3)
>
&
•D &4
ШТаблица 13*
сС
ω CU >—I 'о < о о
А
СП о
сп сп г>
Таблица 14*
Таблица 15*
16-05 7 сн3осо /—\ СН СН3 СН3СН2 ch3S масло
Таблица 16* и й
16-12 7 nc /—\ СН СНз СН3СН2 ch3s масло
НИ «Η
<Ν m ч·
* * *
Ο Ο ο
4 ч
ο Q у
сЗ KJ Oj
§ 2
*
16-19 2 h2nco N СНз СН3СН2 βγ 117.0-119.0 (IPE) разтворител за прекристализиране: EtOAc = етилацетат, Et2O = диетилов етер, IPE - диизопропилов етер
О4
о о
eg
Д ей д
сп т—Н
сч g о
сч Гч СЧ
д 40
1 40 сп, 1 сч
04 40
40 о
СП
1 co
•4 00
д Г д
сч' т-Ч
о co СЧ
00 оо
Έ д 4П
Г. сп _Сч
ХП CO
С4 40 •4
д eg д
сч
04 co о
40 о-
1Г) д V)
сп
а 04 s'
о СЧ д
о Сч д Ц-ί сч,
04 сч сп
eg eg
т—Н д + сч |
тГ nt- Z? о
δ Ш сч
з сп
о ОП
з 1 ’ J
о ПГ
Гд сп сх о н ω eg ’'t
ir> я М ό
1 αί ώ 04
сп Д cn
Сч О о •Ч
S 2 о сч s'
cn ни ζ/3
rο cn и S 5s тг Д 'Z - cn
6.94-7.17 (ЗН, т).
МС (SI = МС на вторични йони, полож.) 481 (М+1)
TO, TO TO
TO o oo Os
cn 1 SO
© r,
00 СЛ
CM C\
Z“«\ Д
w r-H
Д TO TO 00
s—/ TO
oo
TO СЛ
CM Г\
<s CZi Д y H
4-/
Д TO TO
4_z TO
CM
CM
cm c
mH Д
6 r—(
Д TO TO TO
4—z TO
oo TO 1 © q
CM TO
00
© N
CM s
TO
g II
TO
Д <s σ
oy
so Д CM
TO
~·—'
<z> s
TO CL
Ή O H
ό «
q <s
Tt X
O
Д II HH
M СЛ
TO Γ- U
ΓΗ s
SO *
TO
OS
CM tzi
Д
TO
SO TO
CM ε д то
TO
I so OS
SO •s
Д
TO
CM
СЛ
Д
TO
ΓΟΟ
TO * <л д μ· то то
<s σ
Д см os
Μ·
*
Os *
CM K CM
g
TO CM
TO TO TO Д TO
cm 00 CM
1 © TO ό
CM <s (Λ q CM 00
ί Д rH TO 1 SO Os
q N· r-H q so CS
(L> О
H C CM CM СЧ Г\ д
(D г-Н so
O 0О
Д ΐ оо то
ο ч б Т
и· ο НН Q SO
Os Е О то
CM 2S N то
*·> <D _
MC (FAB, полож.) 440 (M+l)
© Д о ©
© см см & о см
σ то <υ ч
см о
w··^
СП НЧ cn
cn
Д cn 40 K cn
rH
те 40
cn I СЧ cn
СЧ <34 ci
40
СЛ ел
Д cn K
cn K cn
<34 1—H 0
T-H 0 те
ci 00 те
’н ЯМР (200 MHz, CDC13) δ 1.20 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 1.27 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.10-2.30 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.41-2.60 (2H, m), 2.96 (IH, септет, J=7.0 Hz), 3.27-4.40 (14H, m), 5.81 (IH, s), 6.95-7.16 (3H, m).
е Д cn^
ОП
Ш сп
«4 g ·>
cn
κ д те
©
'—' ф оо
»П сп
in те
in 1
40 £
Ф
6 те д
rs 40
д N
<34
U- сп
т оо
г^Н
+ <34
g ф 1П
о те
00 те nt
40 4 00
't 40
Xt r-·:
*
ОП *
MC (FAB, полож.) 510 (M+l)
Таблица 18*1
разтворител за прекристализиране: EtOH = етанол
Таблица 20*1
Пример за определяне на свързването на CRF рецептори
За получаване на рецепторен препарат са използвани мембрани от челния дял на кората на плъхове или мембрани от тонзиларното тяло на маймуни.
Ι-CRF е използван като I-белязан лиганд.
125
Реакцията на свързване, използваща I-белязан лиганд, е проведена по метода, описан в The Jornal ofNeurtoscience Ί, 88 (!987).
Получаване на рецепторни мембрани:
Челен дял на кората на плъхове или тонзиларно тяло на маймуни се хомогенизира в 50 тМ Трис-HCl буфер (pH 7.0), съдържащ 10 mM MgCl2 и 2 mM EDTA, центрофугира се при 48 000 х g и утайката се промива еднократно с Трис-HCl. Промитата утайка се суспендира в 50 тМ Трис-HCl буфер (pH 7.0), съдържащ 10 тМ MgCl2 и 2 тМ EDTA, 0.1% волски серум албумин и 100 единици каликреин/ml апротинин, за да се получи мембранен препарат.
Определяне на свързването на CRF рецептор:
Мембранният препарат (0.3 mg протеин/ml), I-CRF (0.2 пМ) и изпитваното съединение се оставят да реагират в продължение на два часа при 25°С. След завършване на реакцията, реакционната смес се филтрува при вакуум през стъклен филтър (GF/С), третира се с 0.3% полиетиленимин и стъкленият филтър се промива трикратно със солен разтвор с фосфатен буфер, съдържащ 0.01% Тритон Х-100. След промиване се измерва радиоактивността на филтърната хартия с гама брояч.
Количеството свързан 125I-CRF при реакцията, проведена в присъствие на 1 μΜ CRF, определя неспецифичното свързване на Ι-CRF. Разликата на тоталното свързване на 125I-CRF и неспецифичното свързване на 125I-CRF определя специфично свързване на Ι-CRF. Кривата на инхибиране се
125 получава при определена концентрация (0.2 пМ) I-CRF и различни концентрации на изпитваните съединения при описаните по-горе условия. Концентрацията на изпитваното съединение, при която се инхибира 50% от свързването на 125I-CRF (1С50), се определя от кривата на инхибиране.
При анализа е намерено, че съединения 1-01, 1-02, 1-05, 1-06, 1-07, 1-09, 1-10, 1-12, 1-15, 1-16, 12-01 до 12-09, 16-05, 16-06 и 16-12 са пример за основните съединения с 1С5о стойност равна на 500 пМ или по-малка.
ПРИЛОЖИМОСТ В ИНДУСТРИЯТА
Настоящето изобретение предоставя съединения с висок афинитет спрямо CRF рецептори. Тези съединения са ефективни за заболявания, за които се смята, че е включен CRF, като депресия, безпокойство, Алцхаймерова болест, Паркинсонова болест, хорея на Хънтингтън, смущения в храненето, хипертензия, гастритни заболявания, зависимост от дрога, епилепсия, церебрален инфаркт, церебрална исхемия, церебрален едем, външна рана на главата, възпаление, имунно-зависими заболявания, алпеция

Claims (1)

1. Тетрахидропиридино или пиперидино хетероциклено производно, представено с формула [1]:
A-Het [I] където А е група, представена със следната формула [II] или [III]:
[Ш] където позицията на заместването при Y-(CH2)n-групата на групата, представена с формула [II] е 4-позиция или 5-позиция, позицията на заместване при Y-C(R°) = групата на гпупата, представена с формула [III] е 3-позиция или 4-позиция,
R0 е водороден атом, С1.5алкил група, Сз.8циклоалкил група или Сз. 8циклоалкил-С1.5алкил група, η е цяло число от 0 до 5 и
1 2
Υ е циано група, група представена с формула -CONR (R ) (където всеки R1 и R2, които могат да са същите или различни, е водороден атом,
Сь5алкил група, Сз.8циклоалкил група, Сз.8циклоалкилС1.5алкил група, С1.5алкокси-С1.5алкил група, Сз.8циклоалкокси-С1.5алкил група или фенилова група, или R1 и R2, където взети заедно със съседния азотен атом, представляват 5- до 8-членна наситена хетероциклена група, представена с формула:
(където В е СН2, NH, М-С^алкил, Т4-Сз.8циклоалкил, ^С1.5алкил-С3. 8циклоалкил, 0 или S)) или група, представена с формула -CO2R (където R3 е водороден атом, С1.5алкилова група, Сз_8циклоалкилова група, С3. 8циклоалкил-С1_5алкилова група, С].5алкокси-С^алкилова група, Сз_ 8циклоалкилокси-С1.5алкилова група или фенилова група) и
Het е всяка от хетероциклените групи, представени със следните формули: форма (01) до форма (20):
BG107374A 2000-07-05 2002-12-11 Тетрахидропиридино или пиперидино хетероциклени производни BG107374A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000204021 2000-07-05
JP2000270535 2000-09-06
PCT/JP2001/005806 WO2002002549A1 (en) 2000-07-05 2001-07-04 Tetrahydropyridino or piperidino heterocyclic derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107374A true BG107374A (bg) 2004-09-30

Family

ID=26595443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107374A BG107374A (bg) 2000-07-05 2002-12-11 Тетрахидропиридино или пиперидино хетероциклени производни

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6852732B2 (bg)
EP (1) EP1299378B1 (bg)
JP (1) JP2004502685A (bg)
KR (1) KR20030015368A (bg)
CN (2) CN1535968A (bg)
AR (1) AR028782A1 (bg)
AT (1) ATE353885T1 (bg)
AU (2) AU2001269437B2 (bg)
BG (1) BG107374A (bg)
BR (1) BR0112166A (bg)
CA (1) CA2412287A1 (bg)
CZ (1) CZ20024229A3 (bg)
DE (1) DE60126616T2 (bg)
EA (1) EA005289B1 (bg)
EE (1) EE200300007A (bg)
HK (1) HK1057042A1 (bg)
HR (1) HRP20030074A2 (bg)
HU (1) HUP0301165A2 (bg)
IL (1) IL153718A0 (bg)
MX (1) MXPA02012820A (bg)
NO (1) NO20026125L (bg)
PL (1) PL358411A1 (bg)
SK (1) SK132003A3 (bg)
TW (1) TW591022B (bg)
WO (1) WO2002002549A1 (bg)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6900226B2 (en) * 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI270549B (en) 2002-12-26 2007-01-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
DK1599468T3 (da) * 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
EP1927594A1 (en) * 2003-01-14 2008-06-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MY142655A (en) * 2003-06-12 2010-12-15 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
EP2287166A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
DK1675591T3 (da) * 2003-10-16 2011-11-14 Neurosearch As Farmaceutisk sammensætning omfattende en monoamin-neurotransmitter-genoptagelseshæmmer og en acetylcholinesterase-hæmmer
EP1697369A1 (en) * 2003-12-22 2006-09-06 SB Pharmco Puerto Rico Inc Crf receptor antagonists and methods relating thereto
JP4766393B2 (ja) 2004-01-06 2011-09-07 大正製薬株式会社 トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン誘導体
CA2552503C (en) * 2004-01-06 2011-09-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine and pyrrolotriazine derivatives
CN1910190A (zh) * 2004-01-06 2007-02-07 大正制药株式会社 环氨基取代的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
CA2556946A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine derivatives
JP2007161585A (ja) * 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
BRPI0512514A (pt) * 2004-06-25 2008-03-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd composto, antagonista para receptores de crf, e, uso de um composto
KR20070118068A (ko) * 2004-11-23 2007-12-13 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 신규의 이원 헤테로고리 화합물, 그 제조방법 및 이들을포함하는 조성물
US20070287707A1 (en) * 2006-02-28 2007-12-13 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
CN101600693A (zh) * 2007-01-31 2009-12-09 诺瓦提斯公司 用于治疗炎性或过敏性疾病的哌啶-乙酰胺衍生物
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2329639B1 (es) 2007-04-26 2010-09-23 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno.
EP2091936B1 (en) 2007-04-27 2013-05-15 Purdue Pharma LP Therapeutic agents useful for treating pain
CA2833209C (en) * 2007-04-27 2016-06-28 Purdue Pharma L.P. Piperidine and piperazine compounds as trpv1 antagonists
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012093707A1 (ja) 2011-01-07 2012-07-12 大鵬薬品工業株式会社 新規インドール、インダゾール誘導体又はその塩
MX2013007938A (es) * 2011-01-07 2013-11-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuesto biciclico novedoso o sal del mismo.
UA113288C2 (xx) 2011-06-22 2017-01-10 Trpv1 антагоністи, що містять дигідроксизамісник, і їх застосування
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
CA3008171A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
JP6969800B2 (ja) * 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
IL310023A (en) 2017-06-21 2024-03-01 SHY Therapeutics LLC Compounds interacting with the RAS superfamily for the treatment of cancer, inflammation, RAS pathology and fibrotic diseases
EP3838847B1 (en) 2019-12-20 2024-04-17 Industrial Technology Research Institute Composite material and method of removing fluorine in waste liquid

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
WO1998042699A1 (fr) 1997-03-26 1998-10-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 4-tetrahydropyridylpyrimidine
US6482836B1 (en) * 1997-04-22 2002-11-19 Charles Huang CRF antagonistic quino- and quinazolines
CN1268137A (zh) * 1997-07-03 2000-09-27 杜邦药品公司 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶
JPH11335373A (ja) * 1998-05-25 1999-12-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールメチレンピペリジノピリミジン誘導体
JPH11335376A (ja) * 1998-05-25 1999-12-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールテトラヒドロピリジン誘導体
JP2000086663A (ja) * 1998-09-09 2000-03-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールテトラヒドロピリジン誘導体
EP1449843A1 (en) * 1999-03-11 2004-08-25 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Intermediates for the preparation of carbamoyl tetrahydropyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE60126616T2 (de) 2007-10-25
US20040034061A1 (en) 2004-02-19
KR20030015368A (ko) 2003-02-20
TW591022B (en) 2004-06-11
JP2004502685A (ja) 2004-01-29
EE200300007A (et) 2004-08-16
BR0112166A (pt) 2003-09-02
ATE353885T1 (de) 2007-03-15
HRP20030074A2 (en) 2005-02-28
NO20026125D0 (no) 2002-12-19
HUP0301165A2 (hu) 2003-08-28
DE60126616D1 (de) 2007-03-29
US20050009874A1 (en) 2005-01-13
CA2412287A1 (en) 2002-01-10
MXPA02012820A (es) 2003-05-14
EP1299378A1 (en) 2003-04-09
WO2002002549A1 (en) 2002-01-10
CZ20024229A3 (cs) 2003-06-18
EA005289B1 (ru) 2004-12-30
US7160900B2 (en) 2007-01-09
AU6943701A (en) 2002-01-14
EA200300118A1 (ru) 2003-08-28
EP1299378B1 (en) 2007-02-14
CN1260225C (zh) 2006-06-21
CN1535968A (zh) 2004-10-13
PL358411A1 (en) 2004-08-09
NO20026125L (no) 2003-02-04
SK132003A3 (en) 2003-08-05
US6852732B2 (en) 2005-02-08
EP1299378A4 (en) 2004-01-28
CN1439001A (zh) 2003-08-27
HK1057042A1 (en) 2004-03-12
IL153718A0 (en) 2003-07-06
AR028782A1 (es) 2003-05-21
AU2001269437B2 (en) 2005-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107374A (bg) Тетрахидропиридино или пиперидино хетероциклени производни
US7544680B2 (en) Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
AU2001269437A1 (en) Tetrahydropyridino or piperidino heterocyclic derivatives
JP2004515544A (ja) キナゾリノン誘導体
WO2006120478A2 (en) Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
BG64313B1 (bg) ЗАМЕСТЕНИ ПИРАЗОЛИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗАТА
SK90799A3 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy, particularly in the treatment of begnin prostatic hyperplasia
CA2644929A1 (en) Somatostatin agonists
JPWO2007040166A1 (ja) 新規な縮合ピロール誘導体
US7470679B2 (en) Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
WO1999000388A1 (fr) Nouveaux derives de naphthyridine ou leurs sels
JP5225269B2 (ja) 新規なｍｃｈ受容体アンタゴニスト
JP2000038386A (ja) 新規ナフチリジン誘導体またはその塩
JP2007517869A (ja) 治療薬ｉｉ