EA005289B1 - Гетероциклические соединения, содержащие тетрагидропиридиновые или пиперидиновые группы, в качестве антагонистов рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора - Google Patents

Гетероциклические соединения, содержащие тетрагидропиридиновые или пиперидиновые группы, в качестве антагонистов рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора Download PDF

Info

Publication number
EA005289B1
EA005289B1 EA200300118A EA200300118A EA005289B1 EA 005289 B1 EA005289 B1 EA 005289B1 EA 200300118 A EA200300118 A EA 200300118A EA 200300118 A EA200300118 A EA 200300118A EA 005289 B1 EA005289 B1 EA 005289B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
hydrogen atom
5alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA200300118A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300118A1 (ru
Inventor
Ацуро Наказато
Тосихито Кумагаи
Такетоси Окубо
Казуя Камео
Original Assignee
Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA200300118A1 publication Critical patent/EA200300118A1/ru
Publication of EA005289B1 publication Critical patent/EA005289B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Тетрагидропиридино- или пиперидиногетероциклическое производное, представленное формулой [I]A-Het [I]имеет высокую аффинность в отношении рецепторов КРФ и является эффективным против заболеваний, в которых, как считается, участвует КРФ.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к терапевтическому средству для лечения заболеваний, в которых, как полагают, участвует кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ) (фактор, способствующий высвобождению адренокортикотропного гормона), таких как депрессия, тревожность, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, нарушение питания, гипертензия, желудочные заболевания, лекарственная зависимость, инфаркт мозга, ишемия мозга, отек мозга, наружная головная рана, воспаление, связанные с иммунитетом заболевания, алопеция и тому подобное.
Предпосылки изобретения
КРФ представляет собой гормон, содержащий 41 аминокислоту (8с1епее, 213, 13941397, 1981 и 1. Хеигозсг, 7, 88-100, 1987), и предполагается, что КРФ играет центральную роль в биологических реакциях против стрессов (Се11. Мо1. №игоЫо1., 14, 579-588, 1994;
Еп4осппо1., 132, 723-729, 1994; и №игоеп4осппо1. 61, 445-452, 1995). Для КРФ имеются два пути: путь, посредством которого КРФ действует на периферическую иммунную систему или симпатическую нервную систему через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, и путь, посредством которого КРФ действует в качестве нейромедиатора (нейротрансмиттера) в центральной нервной системе (в СогПсо1горт Ве1еа§1пд Рас1ог: Ва§1с апй С11тса1 81ий1е§ о£ а Хеигорер114е, рр. 29-52, 1990). Интравентрикулярное введение КРФ в гипофизэктомированных крыс и нормальных крыс вызывает подобный тревожности синдром у обоих типов крыс (РЪагшасо1. Кеу., 43, 425-473, 1991 и Вгаш Ве§. геу., 15, 71-100, 1990). То есть предполагается участие КРФ в гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системе и пути, посредством которого КРФ действует в качестве нейромедиатора в центральной нервной системе.
В обзоре О^еп§ и Хешего££ в 1991 г. суммированы заболевания, в которых участвует КРФ (Рйагшасо1. Κβν., 43, 425-474, 1991). А именно КРФ участвует в депрессии, тревожности, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хорее Хантингтона, нарушении питания, гипертензии, желудочных заболеваниях, лекарственной зависимости, воспалении, связанных с иммунитетом заболеваниях и тому подобное. Недавно сообщалось, что КРФ участвует также в эпилепсии, инфаркте мозга, ишемии мозга, отеке мозга и наружной головной ране (Вгаш Ве§. 545, 339-342, 1991; Апп. Хеиго1. 31, 48-498, 1992; ^еν. Вгаш Ве§. 91, 245-251, 1996 и Вгаш Ве§. 744, 166-170, 1997). Таким образом, антагонисты рецепторов КРФ могут использоваться в качестве терапевтических средств при описанных выше заболеваниях.
Объектом данного изобретения является антагонист рецепторов КРФ, который является эффективным в качестве терапевтического или профилактического средства при заболеваниях, в которых, как считается, участвует КРФ, таких как депрессия, тревожность, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, нарушение питания, гипертензия, желудочные заболевания, лекарственная зависимость, эпилепсия, инфаркт мозга, ишемия мозга, отек мозга, наружная головная рана, воспаление, связанные с иммунитетом заболевания, алопеция и тому подобное.
Описание изобретения
Авторы данного изобретения серьезным образом исследовали тетрагидропиридино- или пиперидиногетероциклические производные и в результате нашли новые тетрагидропиридиноили пиперидиногетероциклические производные, имеющие высокую аффинность в отношении рецепторов КРФ, что и позволило представить данное изобретение.
Данное изобретение объясняется подробно ниже.
Данное изобретение относится к тетрагидропиридино- или пиперидиногетероциклическому производному, представленному следующей формулой [I]:
А-Не1 [I] где А обозначает группу, представленную следующими формулами [II] или [III]
(СН2)п-группы, представленной формулой [II], является положение 4 или 5, положением замещения радикалом \'-С(В ) группы, представленной формулой [III], является положение 3 или 4,
В0 обозначает атом водорода, С1-5 алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С3-8циклоалкил-С1-5алкильную группу, п равно целому числу 0-5, и
Υ обозначает цианогруппу, группу, представленную формулой СО\И'(И2) (где каждый из В1 и В2, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначает атом водорода, С1-5 алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу, С3-8циклоалкил-С1-5алкильную группу, С1-5алкокси-С1-5алкильную группу, С3-8циклоалкилокси-С1-5алкильную группу или фенильную группу, или В1 и В2, взятые вместе с соседним атомом азота, представляют собой 5-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, представленную формулой
(где В обозначает СН2, ΝΗ, Х-С1-5алкил, Ν-Ο3-8 циклоалкил, ^С1-5алкил-С3-8циклоалкил, О или
8)), или группу, представленную формулой
-СО2К3 (где К3 обозначает атом водорода, С1-5 алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу, С3-8циклоалкил-С1-5алкильную группу, С1-5 алкокси-С1-5алкильную группу, С3-8циклоалкилокси-С1-5алкильную группу или фенильную группу), и
Не! обозначает любую из гетероциклических групп, представленных следующими формулами от формы (01) до формы (20):
где Е обозначает СН или Ν,
К4 обозначает атом водорода, С1-5 алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу, С3-8циклоалкил-С1-5алкильную группу, гидроксильную группу, С1-5алкоксигруппу, С3-8 циклоалкилоксигруппу или группу, представленную формулой -Ν(Κ10)Κ11 (где каждый из К10 и К11, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначает атом водорода, С1-5 алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С3-8циклоалкил-С1-5алкильную группу), каждый из К5, К6, К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначает атом водорода, атом галогена, С1-5алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу, С3-8 циклоалкил-С1-5алкильную группу, гидроксильную группу, С1-5алкоксигруппу, С3-8цикло циклоалкил-С1-5алкильную группу), группу, представленную формулой -СО2К14 (где К14 обозначает атом водорода, С1-5алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу, С3-8циклоалкил-С1-5алкильную группу, С1-5алкокси-С1-5 алкильную группу, С3-8циклоалкилокси-С1-5 алкильную группу или фенильную группу), цианогруппу, нитрогруппу, С1-5алкилтиогруппу, трифторметильную группу или трифторметоксигруппу,
К9 обозначает атом водорода, С1-5 алкильную группу, С1-5алкалкенильную группу, С2-5алкинильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С3-8циклоалкил-С1-5алкильную группу, и
Аг обозначает арильную или гетероарильную группу, незамещенную или замещенную 13 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена, С1-5алкильных групп, С1-5алкоксигрупп, С1-5алкилтиогрупп, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы и групп, представленных формулой -УК15)К16 (где каждый из К15 и К16, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначает атом водорода или С1-5 алкильную группу); или его фармацевтически приемлемую соль или ее гидрат.
Термины, используемые в данном описании, имеют следующие значения.
Термин С1-5алкильная группа обозначает имеющую прямую или разветвленную цепь алкильную группу, состоящую из 1-5 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил или тому подобное. Термин С2-5алкенильная группа обозначает имеющую прямую или разветвленную цепь алкенильную группу, состоящую из 2-5 атомов углерода, такую как винил,
1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилвинил или тому подобное. Термин С2-5алкинильная группа обозначает имеющую прямую или разветвленную цепь алкинильную группу, состоящую из 25 атомов углерода, такую как этинил, 2пропинил или тому подобное. Термин «С3-8 циклоалкильная группа» обозначает циклическую алкильную группу, состоящую из 3-8 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или тому подобное. Термин С3-8циклоалкилС1-5алкильная группа обозначает замещенную С1-5алкильную группу, имеющую вышеуказанную С3-8циклоалкильную группу в качестве заместителя, например, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопентилэтил или тому подобное.
Для В термин А-С1-5алкил обозначает группу, имеющую С1-5алкильную группу в качестве заместителя у атома азота. Термин А-С3-8 циклоалкил обозначает группу, имеющую С3-8 циклоалкильную группу в качестве заместителя у атома азота. Термин ЖС1-5алкил-С3-8 алкилоксигруппу или группу, представленную формулой А(К12)К13 (где каждый из К12 и К13, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначает атом водорода, С1-5алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С3-8 циклоалкил обозначает группу, имеющую С3-8 циклоалкил-С1_5алкильную группу в качестве заместителя у атома азота.
Термин атом галогена обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Термин С1-5алкоксигруппа обозначает имеющую прямую или разветвленную цепь алкоксигруппу, состоящую из 1-5 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, пентилокси, изопентилокси или тому подобное. Термин С3-8 циклоалкилоксигруппа обозначает циклическую алкоксигруппу, состоящую из 3-8 атомов углерода, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси или тому подобное. Термин С1-5алкокси-С1-5алкильная группа обозначает замещенную С1-5алкильную группу, имеющую С1-5алкоксигруппу в качестве заместителя, такую как метоксиметил, 2-этоксиэтил или тому подобное. Термин С3-8циклоалкилокси-С1-5алкильная группа обозначает замещенную С1-5алкильную группу, имеющую С3-8циклоалкильную группу в качестве заместителя, такую как циклопропилоксиметил, 2циклопропилоксиэтил или тому подобное. Термин С1-5алкилтиогруппа обозначает имеющую прямую цепь или разветвленную цепь алкилтиогруппу, состоящую из 1-5 атомов углерода, такую как метилтио, этилтио, пропилтио или тому подобное.
Термин арильная группа обозначает фенильную группу, нафтильную группу или тому подобное. Термин гетероарильная группа обозначает гетероциклическую группу, содержащую в кольце 1-4 атома, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из азота, кислорода и серы, такую как пиридил, хинолил, индолил, бензофуранил, бензотиадиазолил, бензофуразанил, хиноксалинил или тому подобное. Таким образом, замещенная арильная или гетероарильная группа включает в себя, например, 2,4,6-триметилфенильную группу,
2,4,6-трибромфенильную группу, 2,4-дибром-6хлорфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,4,6-трихлорфенильную группу, 2метил-4-метоксифенильную группу, 2,4дибром-6-фторфенильную группу, 2,4-дибром6-метилфенильную метоксифенильную метилтиофенильную изопропилфенильную трифторметилфенильную группу, трифторметилфенильную группу,
2,4-дибром-6
2,4-дибром-6
2,6-дибром-4
2,6-дибром-4
2-хлор-4
2-хлор-4 группу, группу, группу, группу, трифторметоксифенильную группу, 6-диметиламино-4-метилпиридин-3-ильную группу, 2хлор-6-трифторметилпиридин-3-ильную группу,
2- хлор-6-трифторметоксипиридин-3-ильную группу, 2-хлор-6-метоксипиридин-3-ильную группу, 2-трифторметил-6-метоксипиридин-3ильную группу, 2-хлор-6-дифторметилпиридин-
3- ильную группу, 2-метил-6-метоксипиридин-3- ильную группу, 2,6-диметоксипиридин-3ильную группу, 5,7-диметил-2,1,3-бензотиадиазол-4-ильную группу, 5,7-диметилбензофуран-4-ильную группу, 6,8-диметилхиноксалин5-ильную группу, 5,7-дихлор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ильную группу, 5,7-дихлорбензофуразан-4-ильную группу и 6,6-дихлорхиноксалин-5ильную группу.
Фармацевтически приемлемая соль в данном изобретении включает в себя, например, соли с неорганической кислотой, такой как серная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота или тому подобное; соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или тому подобное; и соли с ионом металла, таким как ион лития, ион натрия, ион калия, ион кальция, ион магния, ион цинка или тому подобное.
Предпочтительными примерами соединения по данному изобретению являются следующие.
А именно, предпочтительными являются соединения формулы [I], в которых А является группой, представленной формулой [II]. Более предпочтительными являются соединения формулы [I], в которых А является группой, представленной формулой [II], Υ обозначает карбамоильную группу и η равно 0 или 1. Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы [I], в которых Не! является гетероциклической группой, представленной формой (01) или формой (12). Более предпочтительными являются соединения формулы [I], в которых Не! является гетероциклической группой, представленной формой (01) или формой (12), и Аг является фенильной группой, имеющей два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена, С1-5алкильных групп, С1-5алкоксигрупп, С1-5алкилтиогрупп, трифторметильной группы и трифторметоксигруппы. Еще более предпочтительными являются соединения формулы [I], в которых Не! является гетероциклической группой, представленной формой (01) или формой (12), и Аг является фенильной группой, имеющей два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из атома хлора, трифторметильной группы и трифторметоксигруппы.
Соединение формулы [I] может быть получено, например, любым из способов, показанных на следующих схемах реакций 1-7 (на следующих схемах реакций А, Не!, К1, К2, К3, К4, Я5, К6 и К7 имеют определенные выше значения, К17 обозначает С1-5алкильную группу или фенильную группу, а X4 обозначает атом хлора, атом брома, атом иода, метансульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу, толуол7 сульфонилоксигруппу или трифторметансульфонилоксигруппу).
Схема реакций 1
А-Н
НО-Не1------- Х*-Не1 ·4) - А-Не1 (1) стадия 1 стадия 2 <3)
Стадия 1.
Соединение (2) может быть получено галогенированием или сульфированием гидроксильной группы соединения (1). Здесь галогенирование обозначает реакцию с галогенирующим реагентом, таким как оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, сульфурилхлорид, тионилхлорид, тионилбромид, оксалилхлорид или тому подобное, в присутствии или в отсутствие, например, Ν,Ν-диметиланилина или Ν,Ν-диэтиланилина, без растворителя или в инертном растворителе, таком как углеводород (например, бензол и толуол), или галогенсодержащем растворителе (например, хлороформе и дихлорметане). Сульфирование обозначает реакцию с сульфирующим реагентом, таким как метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, Нфенилбис(трифторметансульфонимид) или тому подобное, в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе, таком как простой эфир (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан), углеводород (например, бензол или толуол), амид (например, Ν,Ν-диметилформамид и Ν-метилпирролидон), ацетонитрил, диметилсульфоксид, пиридин или смесь растворителей, выбранных из этих инертных растворителей. Здесь основание включает в себя, например, органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и тому подобное; и неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, амид натрия и тому подобное.
Стадия 2.
Соединение (3), соединение по данному изобретению, может быть получено взаимодействием соединения (2) с соединением (4) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания.
Здесь основание включает в себя, например, амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобное; неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид бария, гидрид натрия и тому подобное; алкоголяты металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия и тому подобное; амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид лития и тому подобное; и реагенты Гриньяра, такие как метилмагнийбромид и тому подобное. Инертный раство ритель включает в себя, например, спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; амиды, такие как Ν,Νдиметилформамид, Ν-метилпирролидон и тому подобное; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; воду и смеси растворителей, выбран соответстных из указанных инертных растворителей. Соединение (9) по данному изобретению может быть синтезировано также в вии со следующей схемой реакций 2.
Схема реакций 2
Стадия 3.
Соединение (6) может быть получено взаимодействием соединения (2) с соединением (5) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Здесь основание включает в себя, например, амины, такие как триэти ламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобное; неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид бария, гидрид натрия и тому подоб ное; алкоголяты металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия и тому подобное; амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид лития и тому подобное; и реагенты Гриньяра, такие как метилмагнийбромид и тому подобное. Инертный растворитель включает в себя, например, спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; амиды, такие как Ν,Νдиметилформамид, Ν-метилпирролидон и тому подобное; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; воду и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 4.
Соединение (6) может быть преобразовано в соединение (7) удалением ацетальной защитной группы у соединения (6) обычным гидролизом в кислых условиях (см. Тйеобога Стеепе апб Ре1ег С.А. ШиЦ Рго!есйуе Сгоирз ίπ Огцатс δγηώβδίδ).
Стадия 5.
Соединение (7) может быть преобразовано в соединение (8) взаимодействием соединения (7) в присутствии цианирующего агента, такого как цианид натрия, цианид калия, триметилсилилцианид или тому подобное, в инертном растворителе, таком как спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и этиленгликоль), простой эфир (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан), ацетонитрил, уксусная кислота, вода или смесь растворителей, выбранных из этих инертных растворителей; и затем реакцией продукта цианирования, например, с оксихлоридом фосфора, тионилхлоридом, метансульфонилхлоридом, п-толуолсульфонилхлоридом или трифторуксусным ангидридом в присутствии или в отсутствие органического основания, такого как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как галогенсодержащий растворитель (например, дихлорметан и хлороформ), простой эфир (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4диоксан и 1,2-диметоксиэтан), углеводород (например, бензол и толуол) или тому подобное.
Стадия 6.
Соединение (8) может быть преобразовано в соединение (9) по данному изобретению взаимодействием цианогруппы соединения (8) с использованием, например, серной кислоты, хлорида водорода и муравьиной кислоты, отдельно или в комбинации из двух или более, в инертном растворителе, таком как галогенсодержащий растворитель (например, дихлорметан и хлороформ), простой эфир (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2диметоксиэтан), углеводород (например, бензол и толуол), воде или смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Кроме того, в соответствии со следующей схемой реакций 3 соединение (10) и соединение (17) по данному изобретению также могут быть получены.
Схема реакций 3
Стадия 7.
Соединение (7) может быть преобразовано в соединение (13) взаимодействием соединения (7) либо с соединением (11), либо с соединением (12) в инертном растворителе в присутствии или в отстутствие основания. Здесь основание включает в себя, например, гидрид натрия, гид рид калия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия, н-бутиллитий, бис(триметилсилил)амид лития, амид натрия и карбонат натрия. Если необходимо, в качестве добавки могут быть использованы 18-краун-6-эфир, 15-краун-5-эфир, тетраметилэтилендиамин, гексаметилфосфорамид и тому подобное. Инертный растворитель включает в себя, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2диметоксиэтан и тому подобное; углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; спирты, такие как этанол, метанол и тому подобное; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон и тому подобное; тетраметилмочевину; диметилсульфоксид; воду и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 8.
Когда Я3 соединения (13) является группой другой, чем атом водорода, соединение (13) может быть преобразовано в соединение (14) по данному изобретению обычным гидролизом сложноэфирной части в кислотных или щелочных условиях (см. Тйеобота V. Стееие апб Ре1ет С.Л. \νιιΐ5 РгсИесбсе Сгоирк ίη Огдашс 8упШе818).
Стадия 9.
Соединение (10) может быть получено амидированием соединения (14). Здесь амидирование означает обычное амидирование карбоксильной группы и относится к любой из следующих реакций: реакции соединения (15) со смешанным ангидридом карбоновой кислоты, полученным взаимодействием соединения (14) с эфиром галогенмуравьиной кислоты (например, этилхлорформиатом и изобутилхлорформиатом) или галогенангидридом (например, бензоилхлоридом и пивалоилхлоридом), в присутствии основания, такого как Ν-метилморфолин, триэтиламин или тому подобное; реакции соединения (14) с соединением (15) в присутствии конденсирующего агента, такого как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ИСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ЕИС), карбонилдиимидазол (СИ1), дифенилфосфорилазид (ИРРА), диэтилцианофосфат или тому подобное, и необязательно добавки, такой как 1гидроксибензотриазол (ΗΟΒΐ), Ν-гидроксисукцинимид, 4-диметиламинопиридин или тому подобное; и реакции соединения (15) с галогенангидридом, полученным взаимодействием соединения (14) с галогенирующим реагентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид, тетрабромид углерода-трифенилфосфин или тому подобное.
Стадия 10.
Соединение (13) может быть преобразовано в соединение (16) взаимодействием соединения (13) в присутствии кислоты или основания в инертном растворителе. Здесь кислота включает в себя, например, неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота и тому подобное; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное. Основание включает в себя неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и тому подобное. Инертный растворитель включает в себя, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное; углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; спирты, такие как этанол, метанол и тому подобное; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон и тому подобное; тетраметилмочевину; диметилсульфоксид; воду; ацетон и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей. Когда Я3 является группой другой, чем атом водорода, применение растворителя для реакции, состоящего только из воды или смеси воды и одного или нескольких других растворителей, позволяет проводить одновременно преобразование Я3 в атом водорода и преобразование соединения (13) в соединение (16).
Стадия 11.
Когда Я3 является группой другой, чем атом водорода, Я3 преобразуют в атом водорода тем же самым методом, что и на стадии 8, после чего соединение (17) по данному изобретению может быть получено посредством той же самой реакции, что и на стадии 9.
Соединения (22), (23) и (24) могут быть синтезированы также в соответствии со следующей схемой реакции 4.
Схема реакций 4
(1В) (20) (21)
(23) (24)
Стадия 12.
Соединение (20) может быть получено взаимодействием соединения (18) с соединением (19) в инертном растворителе в присутствии основания. Здесь инертный растворитель включает в себя, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2диметоксиэтан и тому подобное; углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; спирты, такие как этанол, метанол и тому подобное; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон и тому подобное; тетраметилмочевину; диметилсульфоксид; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей. Основание включает в себя, например, амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и тому подоб ное; неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия и тому подобное; алкоголяты металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия и тому подобное; алкилметаллы, такие как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, фениллитий и тому подобное; и амиды металлов, такие как литийдиизопропиламид, литий-бис(триметилсилил)амид, амид натрия и тому подобное.
Стадия 13.
Соединение (20) может быть преобразовано в соединение (21) восстановлением кетонной части, представленным гидридным восстановлением с использованием боргидрида натрия и гидрированием (см. Айшеб Е. АЬбе1-Мад1б Яебисбои ίη Огдашс §уиШе818).
Стадия 14.
Соединение (21) может быть преобразовано в соединение (22) взаимодействием соединения (21), например, с оксихлоридом фосфора, тионилхлоридом, метансульфонилхлоридом, птолуолсульфонилхлоридом или трифторуксусным ангидридом, в присутствии или в отсутствие органического основания, такого как пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло [5.4.0]7-ундецен или тому подобное, в инертном растворителе, таком как галогенсодержащий растворитель (например, дихлорметан и хлороформ), простой эфир (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2диметоксиэтан), углеводород (например, бензол и толуол) или тому подобное, или взаимодействием соединения (21), например, с серной кислотой, трифторуксусной кислотой или муравьиной кислотой в инертном растворителе, таком как галогенсодержащий растворитель (например, дихлорметан и хлороформ), простой эфир (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан), углеводород (например, бензол и толуол) или тому подобное.
Стадия 15.
Соединение (22) может быть преобразовано в соединение (23) по данному изобретению преобразованием сложноэфирной группы соединения (22) в карбоксильную группу тем же методом, что и на стадии 8.
Стадия 16.
Соединение (23) может быть преобразовано в соединение (24) по данному изобретению реакцией соединения (23) с соединением (15) тем же методом, что и на стадии 9.
Соединение (29) по данному изобретению может быть синтезировано также в соответствии со следующей схемой реакций 5.
Схема реакций 5
(*9)
Стадия 17.
Соединение (26) может быть получено галогенированием или сульфонилированием гидроксильной группы соединения (25) тем же способом, который описан для стадии 1, и затем взаимодействием продукта галогенирования или сульфонилирования с соединением (5) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Здесь основание включает в себя, например, органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен или тому подобное; и неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, амид натрия и тому подобное. Инертный растворитель включает в себя, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан, углеводороды, такие как бензол и толуол; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон и тому подобное; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 18.
Соединение (26) может быть преобразовано в соединение (28) взаимодействием соединения (26) с производным арилборной кислоты (27) в инертном растворителе в присутствии основания, комплекса палладия с валентностью 0 (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия и тетракис(трибутилфосфин)палладия) или комплекса двухвалентного палладия (например, ацетата палладия и хлорида палладия) и необязательно фосфина (например, трифенилфосфина и трибутилфосфина). Здесь основание включает в себя, например, неорганические основания, такие как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид бария, гидроксид натрия и тому подобное; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и тому подобное. Инертный растворитель включает в себя, например, галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4диоксан и 1,2-диметоксиэтан, углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное;
спирты, такие как метанол, этанол и тому подобное; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 19, стадия 20 и стадия 21.
Соединение (29) по данному изобретению может быть получено проведением стадии 19, стадии 20 и стадии 21 таким же образом, как описано для стадии 4, стадии 5 и стадии 6 соот ветственно.
Согласно следующей схеме реакций 6 также может быть синтезировано соединение (32) по данному изобретению.
Схема реакций 6
(25) (31) (32>
Стадия 22.
Соединение (31) может быть получено галогенированием или сульфонилированием гидроксильной группы соединения (25) тем же способом, что и на стадии 1, и затем взаимодействием продукта галогенирования или сульфонилирования с соединением (4) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Здесь основание включает в себя органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и тому подобное; и неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, амид натрия и тому подобное. Инертный растворитель включает в себя, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан, углеводороды, такие как бензол, толуол и тому подобное; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон и тому подобное; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 23.
Соединение (32) по данному изобретению может быть получено тем же самым способом, что описан для стадии 18.
В соответствии со следующей схемой реакций 7 также могут быть синтезированы соединения (33), (34) и (35) по данному изобрете нию.
Схема реакций 7
Стадия 24.
Соединения (33) и (34) по данному изобретению могут быть преобразованы друг в друга обычными способами введения защитных групп и удалением защитных групп у сложноэфирного радикала и радикала карбоновой кислоты (см.
Тйеобога XV. Сгеепе апб Рс1сг С.XV. ^и18 Рго1сс11ус Сгоирк ίη Огдаше 8уп1йек1к).
Стадия 25.
Соединение (34) по данному изобретению может быть преобразовано в соединение (35) по данному изобретению обычным амидированием таким же образом, как на стадии 9. Соединение (35) может быть преобразовано в соединение (34) преобразованием амидной группы соединения (35) в карбоновую кислоту обычным гидролизом (см. Тйеобога V. Сгеепе апб Ре1ег С. XV. ΧνιιΙκ Рго1еейуе Сгоирк ш Огдаше 8уп1йек1к).
Соединение по данному изобретению может использоваться в качестве терапевтического или профилактического средства для заболеваний, в которых, как считается, участвует КРФ. Для этой цели соединение по данному изобретению может быть приготовлено в виде таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов, эмульсий, суспензий, инъекционных растворов и тому подобное известными способами приготовления с добавлением известных наполнителей, связывающих веществ, разрыхлителей, рН-корректирующих агентов, растворителей и тому подобное.
Соединение по данному изобретению может вводиться взрослому пациенту в дозе 0,1500 мг в день в виде одной порции или нескольких порций, перорально или парентерально. Доза может быть подходящим образом увеличена или уменьшена в зависимости от типа заболевания и возраста, массы тела и состояния пациента.
Наилучший способ осуществления изобретения
Данное изобретение конкретно представлено в следующих примерах и примерах исследований, но не ограничивается ими.
Пример 1. Синтез 8-(2,4-дихлорфенил)-4(4-карбамоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)2-метилхинолина (соединение 1-01).
60% Гидрид натрия (масляная дисперсия) (79 мг) промывали гексаном и затем суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл), суспензию охлаждали на льду. К охлажденной суспензии добавляли 8-(2,4-дихлорфенил)-2-метил4-гидроксихинолин (500 мг) одной порцией и полученную смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 10 мин и затем при комнатной температуре еще в течение 30 мин. К полученному таким образом раствору добавляли Ν-фенилбисСтрифторметансульфонамид) (703 мг) одной порцией и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин.
К полученной реакционной смеси добавляли гидрокарбонат натрия (413 мг) и гидрохлорид 4-карбамоил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (533 мг) и полученную смесь интенсивно перемешивали при 120°С в течение 1 ч.
Полученную таким образом реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли хлороформом и водой. Водный слой экстрагировали хлороформом, а объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Vако Се1 (С200), элюент: хлороформ-метанол = 10:1), и полученные таким образом кристаллы промывали метанолом и затем тетрагидрофураном с получением указанного в заголовке соединения (156 мг). Т.пл. 263,5-265,5°С.
Соединение, полученное в примере 1, и соединения, полученные в соответствии с той же самой процедурой, что и описанная в примере 1, представлены в табл. 1, 2, 7, 17 и 18.
Пример 2. Синтез 8-(2,4-дихлорфенил)-4(5-карбамоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)2-метилхинолина (соединение 1-15).
(1) . При кипячении с обратным холодильником нагревали 8-(2,4-дихлорфенил)-2-метил4-гидроксихинолин (2,0 г) в оксихлориде фосфора (5 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно выливали в смесь воды со льдом и полученную смесь разделяли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества (2,1 г).
(2) . Смеси твердого вещества (200 мг), полученного в (1), гидрохлорида 5-карбамоил1,2,3,6-тетрагидропиридина (121 мг), диизопропилэтиламина (240 мг) и смеси этанол (1 мл)вода (0,075 мл) давали реагировать в запаянной пробирке при 80°С в течение 10 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали три раза хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Vако Се1 (С200), элюент: хлороформметанол = 10:1) и затем кристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (159 мг). Т. пл. 230,0-232,0°С.
Соединение, полученное в примере 2, и соединения, полученные тем же самым способом, что описан в примере 2, представлены в табл. 1, 2, 3-11, 13, 16, 19 и 20.
Пример 3. Синтез 8-(2,4-дихлорфенил)-4(4-карбамоил- 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)2-метилхинолина (соединение 1-01).
(1). 4-Хлор-8-(2,4-дихлорфенил)-2-метилхинолин (3,3 г), полученный тем же самым способом, что описан в примере 2, (1), и 4пиперидонэтиленкеталь (7,5 г) в Ν,Ν-диметил17 формамиде (50 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч и затем при 150°С в течение 2 ч и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при кипячении в течение 3,5 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, после чего к остатку добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: \Уако Сс1 (С200), элюент: хлороформ-метанол = 10:1) с получением 8-(2,4дихлорфенил)-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец8-ил)-2-метилхинолина (3,2 г). Т. пл. 179,5181,5°С.
(2). В смеси 1М хлористо-водородной кислоты (30 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) 8(2,4-дихлорфенил)-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] дец-8-ил)-2-метилхинолин (3,2 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем при 70°С в течение 5,5 ч. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении и остаток обрабатывали до щелочной реакции 41% водным раствором гидроксида натрия при охлаждении на льду и экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в смеси этанол (12,5 мл) хлороформ (6 мл) и к раствору добавляли цианид калия (5,4 г). К полученной таким образом смеси добавляли уксусную кислоту (4,4 мл) при охлаждении на льду в течение 10 мин и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разделяли этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в пиридине (15 мл) и к раствору добавляли оксихлорид фосфора (7,5 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем осторожно выливали в смесь воды со льдом. Обработанную таким образом реакционную смесь экстрагировали три раза смешанным растворителем из хлороформа и метанола и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: \Уако Ое1 (С200), элюент: гексанэтилацетат = 5:1) и затем кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением 8-(2,4дихлорфенил)-2-метил-4-(4-циано-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)хинолина (1,0 г). Т.пл.
177,5-179,5°С.
(3). В 96% муравьиной кислоте (5 мл) растворяли 8-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-4-(4- циано-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)хинолин (1,0 г) и газообразный хлорид водорода барботировали в этот раствор при охлаждении на льду для насыщения им раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разделяли хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: \Уако Ое1 (С200), элюент: хлороформметанол = 10:1) и затем перекристаллизовывали из тетрагидрофурана с получением указанного в заголовке соединения (174 мг). Т.пл. 263,5265,5°С.
Соединение, полученное в примере 3, и соединения, полученные тем же самым способом, что описан в примере 3, представлены в табл. 1 и 14.
Пример 4. Синтез 4-(4-карбамоил-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (соединение 12-01).
(1) . 60% Гидрид натрия (масляной диспер- сии) (0,97 г) промывали гексаном и затем суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл), добавляли по каплям раствор 1-(2,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-2,3,6-триметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина (6,50 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (90 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 30 мин, после чего добавляли одной порцией Ν-фенилбис (трифторметансульфонимид) (8,65 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному таким образом раствору добавляли 4-пиперидонэтиленкеталь (16,4 г) и реакцию проводили при 90°С в течение 2 ч, при 100°С в течение 1,5 ч и затем при 120°С в течение 2,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в нее вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: \Уако Ое1 (С200), элюент: гексан-этилацетат = 3:1) с получением 1-(2,4-дихлорфенил)-4-(1,4-диокса-8азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (5,23 г).
(2) . После перемешивания 1-(2,4дихлорфенил)-4-( 1,4-диокса-8-азаспиро [4.5]дец8-ил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина (5,21 г) в смеси 4М соляной кислоты (60 мл) и тетрагидрофурана (60 мл) при комнатной температуре в течение 2,5 ч к ней добавляли 6М соляную кислоту (30 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученные таким образом кристаллы промывали этилацетатом с получением 1-(2,4дихлорфенил)-4-(4-оксопиперидин-1-ил)-2,3,6триметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (3,83 г).
(3) . В смеси этанол (10 мл)-хлороформ (4 мл) растворяли 1-(2,4-дихлорфенил)-4-(4-оксопиперидин-1-ил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин (0,55 г) и к раствору добавляли цианид калия (0,91 г). К перемешиваемой смеси добавляли уксусную кислоту (0,75 мл) при охлаждении на льду в течение 15 мин с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в пиридине (6,4 мл) и добавляли к раствору оксихлорид фосфора (1,3 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь осторожно выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали три раза этилацетатом и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: \Уако Се1 (С200), элюент: гексан-этилацетат = 4:1) с получением 4-(4циано-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-1-(2,4дихлорфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло [2,3Ь]пиридина (0,33 г).
(4) . В метиленхлориде (2,0 мл) растворяли 4-(4-циано-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-1(2,4-дихлорфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин (0,19 г) и к раствору добавляли концентрированную серную кислоту (0,5 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделяли этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водный слой экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и обезвоживающий агент отфильтровывали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: \Уако Се1 (С200), элюент: хлороформметанол = 30:1) и осажденные кристаллы промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г). Т.пл. 265,0267,0°С.
Соединение, полученное в примере 4, и соединения, полученные тем же самым способом, что описан в примере 4, представлены в табл. 11 и 12.
Пример 5. Синтез 4-(5-карбамоил-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)2,3,6-триметил-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридина (со единение 12-09).
(1) . После промывания два раза гексаном 60% гидрида натрия (масляной дисперсии) (79 г) и небольшого количества 35% гидрида калия (масляной дисперсии) гексаном к ним добавляли тетрагидрофуран (2,0 мл) и диэтилкарбонат (0,21 г) и полученную смесь нагревали при 80°С. Затем к смеси добавляли по каплям раствор 1-(2,4-дихлорфенил)-4-(4-оксопиперидин1-ил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридина (0,29 г), синтезированного по способу, описанному в примере 4, в тетрагидрофуране (2,0 мл) в течение 10 мин и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при кипячении в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры насыщенный водный раствор хлорида аммония вливали в эту реакционную смесь, которую затем экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: \Уако Се1 (С200), элюент: гексан-этилацетат = 4:1) с получением 1-(2,4дихлорфенил)-4-(3-этоксикарбонил-4-оксопиперидин-1 -ил)-2,3,6-триметил-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридина (0,14 г).
(2) . В этаноле (3,0 мл) растворяли 1-(2,4дихлорфенил)-4-(3-этоксикарбонил-4-оксопиперидин-1 -ил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин (0,13 г) и этот раствор охлаждали до -15°С. Затем к нему добавляли боргидрид натрия (26 мг) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при медленном нагревании до 0°С. Насыщенный водный раствор хлорида аммония вливали в эту реакционную смесь, которую затем экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: \Уако Се1 (С200), элюент: хлороформ-метанол = 50:1) с получением 1 -(2,4-дихлорфенил)-4-(3-этоксикарбонил-421 гидроксипиперидин-1 -ил)-2,3,6-триметил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина (35 мг).
(3) . В метиленхлориде (1,5 мл) растворяли
1-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-этоксикарбонил-4гидроксипиперидин-1 -ил)-2,3,6-триметил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (53 мг), триэтиламин (34 мг) и небольшое количество 4-диметиламинопиридина. К раствору добавляли метансульфонилхлорид (25 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В эту реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и реакционную смесь затем экстрагировали три раза хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в бензоле (1,0 мл) с последующим добавлением к раствору 1,8-диазабицикло [5.4.0]-7-ундецена (17 мг) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при кипячении в течение 1 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония вливали в реакционную смесь, которую затем экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Жако Ое1 (С200), элюент: гексан:этилацетат = 5:1) с получением 4-(5-этоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2,3,6-триметил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (27 мг).
(4) . В этаноле (1,0 мл) растворяли 4-(5этоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1ил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2,3,6-триметил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (27 мг) с последующим добавлением к раствору 1М водного раствора гидроксида натрия (1,0 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8,5 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония вливали в эту реакционную смесь, которую затем экстрагировали три раза хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток суспендировали в смешанном растворителе из Ν,Ν-диметилформамида (0,8 мл) и хлороформа (0,2 мл) и к суспензии добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (18 г) и гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (23 мг). После перемешивания полученной смеси при комнатной температуре в течение 40 мин добавляли несколько капель 28% водного раствора аммиака и полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реакционную смесь влива ли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и эту смесь затем экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Жако Ое1 (С200), элюент: гексан:этилацетат = 1:2) и кристаллизовали из смешанного растворителя диизопропиловый эфир-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (6,0 мг).
Полученное в примере 5 соединение представлено в табл. 12.
Пример 6. Синтез 5-(4-карбамоил-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил)-2-(№этил-2,4-дихлоранилино)-4-метилтиазола (соединение 15-01).
(1) . После суспендирования гидрохлорида 2-(Ν-этил-2,4-дихлоранилино)-4-метилтиазола (6,0 г) и карбоната кальция (4,6 г) в смешанном растворителе из хлороформа (90 мл) и метанола (36 мл) к суспензии добавляли бензилтриметиламмонийтрибромид (7,2 г) в виде небольших порций. Твердые вещества в реакционной смеси отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Жако Ое1 (С200), элюент: гексанэтилацетат = 9:1) с получением 5-бром-2-(№ этил-2,4-дихлоранилино)-4-метилтиазола (4,5 г).
(2) . Смеси 5-бром-2-(№этил-2,4-дихлоранилино)-4-метилтиазола (0,20 г), гидрохлорида 5-карбамоил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (178 мг), гидрокарбоната натрия (94 мг) и этанола (1,5 мл) давали реагировать в запаянной пробирке при 120°С в течение 3 дней. Реакционную смесь разделяли водой и хлороформом и водный слой экстрагировали хлороформом, после чего объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Жако Ое1 (С200), элюент: хлороформ-метанол = 20:1) и затем кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (34 мг). Т.пл. 148,0-150,0°С.
Соединение, полученное в примере 6, представлено в табл. 15.
Пример 7. Синтез 2-{1-[8-(2,4-дихлорфенил)-2-метилхинолин-4-ил]пиперидин-4-илиден}ацетамида (соединения 1-22) и 2-{1-[8-(2,4дихлорфенил)-2-метилхинолин-4-ил]-1,2,3,6тетрагидропиридин-4 -ил } ацетамида (соедине ние 1-05).
(1). В смеси 1М соляной кислоты (26 мл) и тетрагидрофурана (13 мл) 8-(2,4-дихлорфенил)4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метилхинолин (2,6 г), полученный по способу, описанному в примере 3(1), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем при 70°С в течение 5,5 ч. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении и остаток обрабатывали до щелочной реакции 41% водным раствором гидроксида натрия при охлаждении на льду и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и полученный раствор добавляли по каплям к раствору реагента Хорнера-Эммонса, который был приготовлен заранее из этилдиэтилфосфоноацетата (2,05 г) и 60% гидрида натрия (масляной суспензии) (293 мг) в тетрагидрофуране (10 мл), при охлаждении на льду в течение 20 мин. Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: \Уако Ое1 (С200), элюент: гексанэтилацетат = 9:1) и затем кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением 8-(2,4дихлорфенил)-2-метил-4-(4-этоксикарбонилметилиденпиперидин-1-ил)хинолина (2,4 г).
(2) . В смешанном растворителе из 85% гидроксида калия (1,3 г) и воды (1,4 мл) - этанола (8 мл) 8-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-4-(4этоксикарбонилметилиденпиперидин-1-ил)хинолин (2,3 г) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 3М хлористо-водородной кислотой при охлаждении на льду и перемешивали при охлаждении в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением смеси (1,5 г) 2-{1-[8-(2,4-дихлорфенил)-2-метилхинолин-4-ил]пиперидин-4-илиден}уксусной кислоты и 2-{1-[8-(2,4-дихлорфенил)-2-метилхинолин-4-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил} уксусной кислоты.
(3) . Смесь (400 мг) 2-{1-[8-(2,4-дихлор- фенил)-2-метилхинолин-4-ил]пиперидин-4-илиден}уксусной кислоты и 2-{1-[8-(2,4-дихлорфенил)-2-метилхинолин-4-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}уксусной кислоты, моногидрата 1-гидроксибензотриазола (215 мг) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (215 мг) перемешивали в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем к смеси добавляли 28% водный раствор аммиака (0,075 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разделяли хлороформом и водой и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли и очищали дважды колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: \Уако Ое1 (С200), элюент: хлороформ-этанол = 50:1), после чего очищенные продукты кристаллизовали из диэтилового эфира и диизопропилового эфира, соответственно, с получением указанного в заголовке соединения 1-22 (109 мг) и указанного в заголовке соединения 1-05 (43 мг) соответственно.
Соединение 1-22: т.пл. 225,0-227,0°С.
Соединение 1-05: т.пл. 160,0-162,0°С.
Соединения, полученные в примере 7, и соединения, полученные тем же способом, что описан в примере 7, представлены в табл. 1 и 16.
Пример 8. Синтез 8-(2,4-дихлорфенил)-4(1,4-диокса-8-азаспиро [4.5]дец-8-ил)-2-метилхинолина.
(1) . После промывания 60% гидрида натрия (масляная дисперсия) (1,68 г) гексаном его суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл). К полученной суспензии добавляли суспензию 8-бром-4-гидрокси-2-метилхинолина (10,0 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (35 мл) при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли Ν-фенилбисСгрифторметансульфонамид) (15,0 г) в виде одной порции с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч.
К полученной реакционной смеси добавляли 4-пиперидонэтиленкеталь (11,0 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и нагревали с обратным холодильником при кипячении при 60°С в течение 4 ч и затем в течение 2,5 ч. После добавления 4-пиперидонэтиленкеталя (5,5 г) полученную таким образом смесь нагревали с обратным холодильником при кипячении в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (200 мл) и затем перемешивали в течение 24 ч. Твердое осажденное вещество собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: \Уако Ое1 (С200), элюент: гексан-этилацетат = 5:1-3:1) с получением 8бром-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2метилхинолина (10,3 г), т.пл. 156,0-158,0°С.
(2) . В атмосфере азота 8-бром-4-(1,4диокса-8-азаспиро [4.5]дец-8-ил)-2 -метилхино лин (10,2 г), 2,4-дихлорфенилборную кислоту (6,0 г) и карбонат натрия (8,93 г) суспендировали в смешанном растворителе из деаэрированной воды (24 мл), толуола (12 мл) и этанола (12 мл) с последующим добавлением к суспензии тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,6 г) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при кипячении в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. После экстракции водной фазы этилацетатом объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира. Кристаллы собирали фильтрованием и промывали небольшим количеством диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (10,5 г). Т.пл. 179,5-181,5°С.
Пример 9. Синтез 8-(2,4-дихлорфенил)-4(4-карбамоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)2-метилхинолина (соединение 1-01).
(1) . После промывания гексаном 60% гидрид натрия (1,00 г) (масляная дисперсия) суспендировали в Ν-метилпирролидоне (40 мл). К полученной суспензии добавляли 8-бром-4гидрокси-2-метилхинолин (5,0 г) в виде одной порции при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученному раствору добавляли Νфенилбис(трифторметансульфонамид) (15,0 г) в виде одной порции с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч.
К полученной реакционной смеси добавляли гидрокарбонат натрия (5,3 г) и гидрохлорид 4-карбамоил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (6,8 г) и полученную смесь перемешивали при 130°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляли воду (100 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и затем промывали водой с получением 8-бром-4-(4-карбамоил1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-2-метилхинолина (4,8 г). Т.пл. 225,0-227,0°С.
(2) . В атмосфере азота 8-бром-2-метил-4(4-карбамоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил) хинолин (4,7 г), 2,4-дихлорфенилборную кислоту (2,9 г) и карбонат натрия (4,5 г) суспендировали в смешанном растворителе из деаэрированной воды (14 мл), толуола (7 мл) и этанола (7 мл) с последующим добавлением к суспензии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,81 г) и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали смешанным растворителем вода-этанол (2:1) (30 мл) и затем этанолом (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г).
Соединение, полученное в примере 9, представлено в табл 1.
Пример 10. Синтез 8-(2,4-дихлорфенил)-4(4-изопропилоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-2-метилхинолина (соединение 114).
(1) . После промывания гексаном 60% гид- рид натрия (масляная суспензия) (1,0 г) суспендировали в Ν-метилпирролидоне (30 мл). К суспензии добавляли 8-бром-4-гидрокси-2метилхинолин (5,0 г) в виде одной порции при комнатной температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученному раствору добавляли Ν-фенилбисСгрифторметансульфонамид) (9,0 г) в виде одной порции с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч.
К полученной реакционной смеси добавляли 4-изопропилоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (8,5 г) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Эту реакционную смесь вливали в смесь воды и этилацетата для разделения. После экстракции водной фазы этилацетатом объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: \Уако Ое1 (С200), элюент: гексанэтилацетат = 9:1) и полученное таким образом твердое вещество промывали смесью диизопропилового эфира и гексана с получением 8-бром4-(4-изопропилоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-2-метилхинолина (6,0 г). Т.пл. 130,0-131,0°С.
(2) . В атмосфере азота 8-бром-4-(4-изопропилоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-2-метилхинолин (5,9 г), 2,4-дихлорфенилборную кислоту (3,2 г) и карбонат натрия (4,8 г) суспендировали в смешанном растворителе из деаэрированной воды (15 мл), толуола (7,5 мл) и этанола (7,5 мл) с последующим добавлением к суспензии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,88 г) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при кипячении в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры для разделения. После экстракции водной фазы этилацетатом объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок кристаллизовали из диизопропилового эфира. Кристаллы собирали фильтрованием и промывали небольшим количество диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г). Т.пл. 131,0-133,0°С.
Соединение, полученное в примере 10, включено в перечень соединений табл. 1.
Пример 11. Синтез 8-(2,4-дихлорфенил)-4(4-карбокси-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-2метилхинолина (соединение 1-11).
(1). В концентрированной соляной кислоте (10 мл) суспендировали 8-(2,4-дихлорфенил)-4(4-карбамоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)2-метилхинолин (0,10 г) и суспензию нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к ней добавляли 28% водный аммиак (2 мл) с после-
Таблица 2*1 дующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: \Уако Ое1 (С200), элюент: хлороформ-метанол = 20:1-10:1) и осажденное твердое вещество промывали
этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (74 мг). Т.пл. 218,0-220,0°С.
Точна плавления СС) (растворитель для кристаллизации)
з-οι ; : ,„Ο- . сн, н Н 221 .0-223.0(АсОВб)
2-02 1 1 НдНСО—V- С1 . СК, к И -?”Ус1 277.0-279.О(АсОЕС)
, '“'Уу к сн, н Η 100.0-102.0(1РЕ)
1: 1? соед. - номер соединения, тс пр. = номер примера, растворитель для кристаллизации: АсОЕб = этилацетат, ΙΡΕ = дииэопропиловый эфир
Соединение, полученное в примере 11, представлено в табл. 1.
Таблица 1*1
, Точка плавления (‘С I
Ν· соед №ηρ А Е Н К Н Н Аг (растворитель для кристаллизации!
-от ι. 3,9 н^со-^Ν- сн СН1 Ъ 263.5-765.5(ΜβΟΗ)
к к 220.5-222.5(АсОЕ6)
-03 2 Η,ΝΟΟ—СН СН’ н н н “X 242.0-244.0|Иеон>
-04 -.«-о “ К Η н 220.0-222.0|ЕС,О)
-05 7 СИ СН, к н н 160.0-162.0(1РЕ)
-06 И,(КЮ-£Л«- сн сн, н н н -О-· 235.0-236.0(Μ·ΟΗ)
-07 1 Η,ΝΟΟ-^ν сн сн, 215.0-216.Ο(ΜβΟΗ)
-08 -.“-О = » К И н </сеи, 228.0-230.Ο(ΗβΟΗ)
-09 1 Н.НСО-сн сн, Н С1 н 256.0-258.Ο(ΜβΟΗ)
.=»О СК СК, н сн, н 252.0-254.Ο(ΗβΟΗ)
Таблица 3*1
№ соед. № пр.
Точка плавления('С) (растворитель для кристаллизации)
„ с κ 210.0-220.0(АеОВ6)
!-12 1 Η,Νοχν С Η сн, Η Ρ 273.0-275.О(КвОН)
^3 Η СН, Η ОС ' - 235.0-236.О(ИаОИ)
1-14 10 '₽,осХ2/- с Η СИ, Η Η 131.0-133.0(1РЕ/Ь«хапв)
1-15 СН, Η Η 230.0-232.О(АсОЕб)
144.5-146.5(АсОЕ6)
1-17 2 Η СН, Η Η -о- 140.5-142.5(66,0)
1-18 Η СН, Η Η 185.0-107.0(Е60Н)
1-19 СН, Η Η - аморфное*1
,.,Ο , - Ъ- 237.0-238.О(МеОН)
№соед Ν» пр. А Е в' к5 в‘ в' Аг Точна плавления('С) (растворитель для кристаллизации)
1-21 1 С СН‘ В 170,0-173.0(ΕίΟΗ)·’
1-22 7 СН СН, Η Н И 225.0-227.0(Е6,О)
1-23 1 Н,нсо—(А- сн сн, н Ж(В1Ъ в ъ= 202.0-204.0(Е6ОН)
с. с. . к 187.0-189.0(1РА/ЛеОЕ6| ’*
1-25 1 Η,ΝΟΟ—(Λ- СН СН, Г И И 244.0-246.О(ЕСОИ)
“ » ’ · Ъ- 214.0-216.0(66ОН)
1-27 1 Η,ΗΟΟ—θ*- СН Н И Η В Ъ- >2 351 разломившееся н Ебон)
. •“Уу с« к ... ъ= 220.5-222.5(Е6ОИ)
Таблица 4*1
№соед. №пр. А Е ц‘ В5 я’ АГ Точна плавления < С) (растворитель для кристалшацм!
.-к. г «У}- к С, . СК. аморфное'1
-> С, . СК, 169.0-171.0(АсОВ6/В6,О)
растворитель для кристаллизации· Ас' нй эфир
•2: ‘Н ЯМР (200МГи, С ОС 1,) ; δ 2,57 2 7 3,67 ’3' 3,35 (2Н, т, Э=5,7 Гц) , 4,01 (31
Таблица 5*1
№ соед. 1* пр. А Е я' к’ АГ Точка плавленияСС) (растворитель для кристаллизации)
5-01 2 Η,ΝΟΟ—N СН, СН, 267.0-269.О(АСОЕЕ)
Η,ΗΚΟ.__ 5-02 2 Ν СН, СН’ 165.0-167.О(АсОВб)
•1: № соед. = номер соединения, Ν* пр. = номер примера, растворитель для кристаллизации: АсОЕг. = этилацетат
Таблица 6*1
Таблица 12*1
№ соед. № пр. А Е К4 й’ Аг Точка плавления 1'0 (растворитель для кристаллизации)
‘-»1 2 « а,__ СН, СН, ΛΛ 221.0-223.0{ЕЬ,0)
6-02 2 И,МС°^\ N “ Ф-» 209.0-211.Ο(Εΐ,Ο)
растворитель для кристаллизации: ЕС,0 = номер примера.
Таблица 7*1
№соед. №пр. д Е к· д’ Аг Точна плавления (С) (растворитель для кристаллизации)
7-01 2 Н;ЧСО—N СН, СН, 7-02 1 Н;ЧСО—СН СН, СН, ’-и 2 И'“Ъ- “ “ Ъ- Аэ° ъ» 266.0-268.О(АсОЕС) 231.0-233.О(АсОЕС) 211.0-213.О(АсОЕЬ)
№соед. №лр. А Й4 В* К4 Аг Точка плавления (Ό) (растворитель для кристаллизации)
12-01 4 Η,ΗΟΟ—СН, СН, СН, Ъ-= 265.0-267.О(АСОЕЬ)
12-02 4 -“-О- “ “ 273.0-275.О(АсОВЕ)
12-03 4 Н/4СО—СН, СН, СН, у 267.0-269.О(АсОВС)
12-04 4 Η,ΝΟΟ-θ- СН‘ СН‘ СН1 -О-· 208.0-210.О(АсОЕЕ)
12-05 4 Η,ΝΟΟ-θ- СН> СН> Сй‘ 170.0-172.0(АСОЕС./1РЕ)
12-06 4 „«уу “ с»· ф 162.0-164.О(АсОЕЕ)
12-07 4 Н,НСО-^^Н- сн, СН, сн. фея. 249.0-251.О(АсОЕС)
12-08 4 Ц.НСО—сн, сн, сн. АХ· 203.0-205.0(СНС1,/1РЕ)
12-09 5 Η'Ύ> - “ - а> аморфнее'2
Таблица 8*1
№ соед. № лр. А Е К* Аг Точка плааленияГС) (растворитель для кристаллизации)
8-01 2 НгМСО—Н 283.0-285.О(АсОЕЕ)
Н.НССХ. 8-02 2 х*- М “ ф-с, 166.0-18в.0(АсОЕЬ/1РЕ)
•1: № соед. = номер соединения, Ν' пр. = номер примера, = дииэопропиловый эфир
Таблица 9*1
Таблица 14*1
Ν·соед № пр.
АГ
Точка плавления СС> (расгзоритель для кристаллизации)
14-01
Η,ΝΟΟ-^ΛСН,
241.0-243.0(АсОЕС/ΙΡΕ)
№ соед. № лр. А Е К4 Аг Точка плавления (Ό) (растворитель для кристаллизации)
9-01 2 9-02 2 На ИС О— ЩНСОч,. С- N СН, К СН, 191.0-193.0(АсОЕС/ΙΡΕ) 21 7.0-219.0 (АсОЕс.)
•1: № соед. = номер соединения, растворитель для кристаллизации № пр. = номер примера, : АсОЕс = этилацетат, 1РЕ = дииэопропиловый эфир
Таблица 10*1
Точка плаз пения (> №соед. №пр. а е к‘ К й Аг (растворитель для кристаллизации)
1: » соед. = номер соединения. И· пр. - номер примера, растворитель для кристаллизации: АсОЕс = этилацетат, Ег,0 = лиэтилояый эфир.
Таблица 11*1
Ν» соед. Мв пр. д £ к4 В5 Аг Точка ллаеленияСС) (растворитель для кристаллизации)
11-01 2 МгМСО_^%_ Ή 11-02 4 Н,НСО-^Н- ся 11-03 2 °О- М С « с. ф. ея, я 220.0-222 .О(ТНР/геисан) 238.0-240.0(СНС1,/НеОН) 216.0-218.0 (ТНГ/гексан)
1: Ν’ соед. = номер соединения, Ν' пр. = метанол, ТСЕ - тетрагидр< зфуран
Таблица 15*1
№ соед. № пр. д а4 а’ АГ Точна плавления (‘С) (растворитель для кристаллизации)
15-01 6 Μ,ΝΟΟ-^Υ- сн, сн,сн, 148.0-150.0(ΙΡΕ)
•1: Ν’ соед. = номер соединения, Ν· пр. = номер примера, растворитель для кристаллизации: ΙΡΕ = диизопропиловый эфир
Таблица 16*1
№ соед. №пр А Е к‘ в’ АГ Т очка плавления (’С) (раств ормтепь для криааллиэации)
16-01 2 Η,ΝΟΟ—СН СН, СН,СН, ι о о. о-1 о2. о Βΐ,ο/гексаи)
Я.-.2 2 СНаННСО—СН ся. е.,ея, “Ах 211.0-213.0(ЕС2О)
16-03 2 РЬННСО—V- сн СН, СН,СН, Ах 140.0-142.О(АсОЕЬ)
16-04 ’ 0-»~0 ™ СН, СН,СН, Ах 138.0-140.0( ес,о/гексан)
7 СН»ОСЧ=^Н_ СН ея. Ах
16-06 7 ск,си,осд__^—сн ся, сн.ск, 7х
16-07 ? εκ,ΟΗ,οοι^^—сн ся. О> Ъч масла'*
16-08 7 сн ся, кх «·
16-09 СНзСНаОС^^— «. _/ масло-
16-10 сн,сн/1С1^_(/-л^_ ся, Ах
продолжение
Таблица 18*1
№ соед. № пр. а в‘ АГ Точка плавления (Ό (растворитель для кристаллизации)
18-01 1 НгНСО-^А*- СН, 230.0-231 .О(ЕСОН)
•1: № соед. = номер соединения, Ν' пр. = номер примера, растворитель для кристаллизации: ЕСОН - этанол
Таблица 19*1
№ соед. Ν» пр.
19-01
№ соед. № пр. а
20-01 2
20-02 2
н* к’
Точна плавления! С) (растворитель для кристаллизации}
Таблица 20*1
Е К*
Аг ~0~с| •1: Ν' соед. = номер соединения, Ν' пр. = номер примера, растворитель для кристаллизации: АсОЕО = этилацетат
Точк а плавления(‘С)(растворитель для кристаллизации)
247.0-249.О(АсОЕЪ)
191.0-183.О(АсОЕЕ)
Таблица 17*1
X.
№ соед. № пр а к‘ Н5 АГ Точка плавления (*С) (растворитель для кристаллизации)
17-01 ι нгмсо-^Х- сн. 209.0-211.0{АсОЕЕ/ΙΒΕ)
17-02 1 Н;НСО~Х \ч- СН, 202.0-204.0(АсОЕО/ГРЕ)
растворитель для кристаллизации: АсОЕС = номер примера.
Пример исследования (исследование связывания рецептора КРФ)
Мембраны лобной части коры головного мозга крысы или мембраны миндалевидного тельца мозга обезьяны использовали в качестве препарата рецептора.
'Ή-КРФ использовали в качестве 125Σмеченого лиганда.
Реакцию связывания с использованием 125Ьмеченого лиганда проводили согласно следующему способу, описанному в Тйе 1онгпа1 о£ №иго8с1епсе, 7, 88 (1987).
Получение рецепторных мембран.
Лобную кору (кору лобной доли полушария мозга) крысы или миндалевидное тельце мозга обезьяны гомогенизировали в 50 мМ Трис-НС1-буфере (рН 7,0), содержащем 10 мМ МдС12 и 2 мМ ЭДТА, и центрифугировали при 48000 х д и осадок промывали один раз ТрисНС1-буфером. Промытый осадок суспендировали в 50 мМ Трис-НС1-буфере (рН 7,0), содержащем 10 мМ МдС12, 2 мМ ЭДТА, 0,1% бычий сывороточный альбумин и 100 калликреиновых ед./мл апротинина, для получения препарата мембран.
Тест связывания рецептора КРФ.
Препарат мембран (0,3 мг белка/мл), ΆКРФ (0,2 нМ) и тестируемое лекарственное средство взаимодействовали при 25°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали с отсасыванием через стеклянный фильтр (СЕ/С), обработанный 0,3% полиэтиленимином, и этот стеклянный фильтр промывали три раза забуференным фосфатом солевым раствором, содержащим 0,01% Тритон
Х-100. После промывания измеряли радиоактивность этой фильтровальной бумаги в гаммасчетчике.
Количество связавшегося 1251-КРФ при проведении реакции в присутствии 1 мкМ КРФ принимали за степень неспецифического связывания 1251-КРФ, а разность между общей степенью связывания 1251-КРФ и степенью неспецифического связывания 1251-КРФ рассматривали как степень специфического связывания 1251КРФ. Кривую ингибирования получали реакцией определенной концентрации (0,2 нМ) 1251КРФ с различными концентрациями каждого тестируемого лекарственного средства в условиях, описанных выше. Концентрацию тестируемого лекарственного средства, при которой связывание 1251-КРФ ингибируется на 50% (1С50), определяли из этой кривой ингибирования.
В результате было обнаружено, что соединения 1-01, 1-02, 1-05, 1-06, 1-07, 1-09, 1-10, 112, 1-15, 1-16, 12-01 - 12-09, 16-05, 16-06 и 16-12 могли служить примерами типичных соединений, имеющих величину 1С50 500 нМ или менее.
Промышленная применимость
Согласно данному изобретению предложены соединения, имеющие высокую аффинность в отношении рецепторов КРФ. Эти соединения являются эффективными при заболеваниях, в которых, как считается, участвует КРФ, таких как депрессия, тревожность, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, нарушение питания, гипертензия, желудочные заболевания, лекарственная зависимость, эпилепсия, инфаркт мозга, ишемия мозга, отек мозга, связанные с иммунитетом заболевания, алопеция и тому подобное.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Тетрагидропиридино- или пиперидиногетероциклическое производное, представленное формулой [I]
    А-Не! [I] где А обозначает группу, представленную следующими формулами [II] или [III]: [II] ни] где группа У-(СН2)п- формулы [II] находится в положении 4 или 5 и группа У-С(К0)= формулы [III] находится в положении 3 или 4,
    Я0 обозначает атом водорода, С1-5 алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С3-8циклоалкил-С1-5алкильную группу, п равно целому числу 0-5 и
    Υ обозначает цианогруппу, группу, представленную формулой -СОКК?(К2) (где каждый из К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначает атом водорода,
    С1-5алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу, С3-8циклоалкил-С1-5алкильную группу, С1-5алкокси-С1-5алкильную группу, С3-8циклоалкилокси-С1-5алкильную группу или фенильную группу, или К1 и К2, взятые вместе с соседним атомом азота, представляют 5-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, представленную формулой (где В обозначает СН2, ΝΗ, №С1-5алкил, Ν-ίΑ-8 циклоалкил, №С1-5алкил-С3-8циклоалкил, О или 8)), или группу, представленную формулой -СО2К3 (где К3 обозначает атом водорода, С1-5 алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу, С3-8циклоалкил-С1-5алкильную группу, С1-5алкокси-С1-5алкильную окси-С1-5алкильную группу), и
    Не! обозначает группу, С3-8циклоалкилгруппу или фенильную любую ских групп, представленных мулами от формы (01) до формы (20):
    из гетероцикличеследующими фор- циклоалкилоксигруппу или группу, представленную формулой - Л(К10)КП (где каждый из К10 и К11 [III], которые могут быть одинаковыми или где Е обозначает СН или Ν,
    К4 обозначает атом водорода, С1-5 алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу,
    С3-8циклоалкил-С1-5алкильную группу, гидроксильную группу, С1-5алкоксигруппу, С3-8 различными, обозначает атом водорода, С1-5 алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С3-8циклоалкил-С1-5алкильную группу), каждый из К5, К6, К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначает атом водорода, атом галогена, С1-5алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу, С3-8 циклоалкил-С1-5алкильную группу, гидроксильную группу, С1-5алкоксигруппу, С3-8циклоалкилоксигруппу или группу, представленную формулой -Ν(Κ )К (где каждый из К и К , которые могут быть одинаковыми или различными, обозначает атом водорода, С1-5алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С3-8 циклоалкил-С1-5алкильную группу), группу, представленную формулой -СО2К14 (где К14 обозначает атом водорода, С1-5 алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу, С3-8циклоалкилС1-5алкильную группу, С1-5алкокси-С1-5алкильную группу, С3-8циклоалкилокси-С1-5алкильную группу или фенильную группу), цианогруппу, нитрогруппу, С1-5алкилтиогруппу, трифторметильную группу или трифторметоксигруппу,
    К9 обозначает атом водорода, С1-5 алкильную группу, С2-5алкалкенильную группу, С2-5алкинильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С3-8циклоалкил-С1-5алкильную груп пу, и
    Аг обозначает арильную или гетероарильную группу, незамещенную или замещенную 13 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена, С1-5алкильных групп, С1-5алкоксигрупп, С1-5алкилтиогрупп, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы и групп, представленных формулой -\(К|5)К16 (где каждый из К15 и К16, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначает атом водорода или С1-5алкильную группу); или его фармацевтиче ски приемлемая соль или её гидрат.
  2. 2. Тетрагидропиридиногетероциклическое производное по п.1, которое имеет формулу [IV] где Не! имеет определенное выше значение и т равно 0 или 1, его фармацевтически приемлемая соль или её гидрат.
  3. 3. Тетрагидропиридиногетероциклическое производное по п.2, которое имеет формулу [V] выше значения, его фармацевтически приемлемая соль или её гидрат.
  4. 4. Тетрагидропиридиногетероциклическое производное по п.3, где т в формуле (V) равно
    0, его фармацевтически приемлемая соль или её гидрат.
  5. 5. Тетрагидропиридиногетероциклическое производное по п.4, которое имеет формулу [VI]
    18 19 20 где каждый из К , К и К , которые могут быть одинаковыми или различными, обозначает атом водорода, метильную группу, атом фтора или атом хлора и каждый из X5, X6 и X7, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначает атом водорода, метильную группу, атом хлора, трифторметильную группу или трифторметоксигруппу, его фармацевтически приемлемая соль или её гидрат.
  6. 6. Тетрагидропиридиногетероциклическое имеет формулу
    п.5, производное по которое значения и каждый из X и X, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначает атом хлора, трифторметильную группу или трифторметоксигруппу, его фармацевтически приемлемая соль или её гидрат.
  7. 7. Тетрагидропиридиногетероциклическое п.6, которое имеет формулу производное по где X9 имеет определенное выше значение и К21 обозначает атом водорода, атом хлора или метильную группу, его фармацевтически приемлемая соль или её гидрат.
  8. 8. Тетрагидропиридиногетероциклическое производное по п.2, которое имеет формулу [IX] где К4, К5, К6, Аг и т имеют определенные выше значения.
  9. 9. Тетрагидропиридиногетероциклическое производное или его фармацевтически приемлемая соль или её гидрат по п.8, где т в форму37 ле [IX] равно 0, его фармацевтически приемлемая соль или её гидрат.
  10. 10. Тетрагидропиридиногетероциклическое производное по п.9, которое имеет форму- одинаковыми или различными, обозначает атом водорода или метильную группу и каждый из X10, X11 и X12, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначает атом водорода, атом хлора, атом брома, метоксигруппу, метилтиогруппу или трифторметильную группу, его фармацевтически приемлемая соль или её гидрат.
  11. 11. Тетрагидропиридиногетероциклическое производное по п.9, которое имеет формулу [XI] где X13 обозначает атом хлора или атом брома, X14 обозначает атом хлора, атом брома или трифторметильную группу и X15 обозначает атом водорода, атом хлора, атом брома, метоксигруппу, метилтиогруппу или трифторметильную группу, его фармацевтически приемлемая соль или её гидрат.
  12. 12. Антагонист против рецепторов КРФ, содержащий тетрагидропиридиногетероциклическое производное, его фармацевтически приемлемую соль или её гидрат, по любому из пп.111 в качестве активного ингредиента.
  13. 13. Применение тетрагидропиридиногетероциклического производного, его фармацевтически приемлемой соли или её гидрата по любому из пп.1-11 в качестве антагониста против рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора.
EA200300118A 2000-07-05 2001-07-04 Гетероциклические соединения, содержащие тетрагидропиридиновые или пиперидиновые группы, в качестве антагонистов рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора EA005289B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000204021 2000-07-05
JP2000270535 2000-09-06
PCT/JP2001/005806 WO2002002549A1 (en) 2000-07-05 2001-07-04 Tetrahydropyridino or piperidino heterocyclic derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300118A1 EA200300118A1 (ru) 2003-08-28
EA005289B1 true EA005289B1 (ru) 2004-12-30

Family

ID=26595443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300118A EA005289B1 (ru) 2000-07-05 2001-07-04 Гетероциклические соединения, содержащие тетрагидропиридиновые или пиперидиновые группы, в качестве антагонистов рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6852732B2 (ru)
EP (1) EP1299378B1 (ru)
JP (1) JP2004502685A (ru)
KR (1) KR20030015368A (ru)
CN (2) CN1535968A (ru)
AR (1) AR028782A1 (ru)
AT (1) ATE353885T1 (ru)
AU (2) AU2001269437B2 (ru)
BG (1) BG107374A (ru)
BR (1) BR0112166A (ru)
CA (1) CA2412287A1 (ru)
CZ (1) CZ20024229A3 (ru)
DE (1) DE60126616T2 (ru)
EA (1) EA005289B1 (ru)
EE (1) EE200300007A (ru)
HK (1) HK1057042A1 (ru)
HR (1) HRP20030074A2 (ru)
HU (1) HUP0301165A2 (ru)
IL (1) IL153718A0 (ru)
MX (1) MXPA02012820A (ru)
NO (1) NO20026125L (ru)
PL (1) PL358411A1 (ru)
SK (1) SK132003A3 (ru)
TW (1) TW591022B (ru)
WO (1) WO2002002549A1 (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6900226B2 (en) * 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI270549B (en) * 2002-12-26 2007-01-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
EP1927594A1 (en) * 2003-01-14 2008-06-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MY142655A (en) 2003-06-12 2010-12-15 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
EP2287165A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
MXPA06003762A (es) * 2003-10-16 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de recaptacion de neurotransmisor monoamina y un inhibidor de acetilcolinesterasa.
WO2005063756A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Sb Pharmco Puerto Rico Inc Crf receptor antagonists and methods relating thereto
US7557111B2 (en) * 2004-01-06 2009-07-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted thieno[3,2-d]pyrimidines as CRF receptor antagonists
JP4742273B2 (ja) * 2004-01-06 2011-08-10 大正製薬株式会社 ピロロピリミジン及びピロロトリアジン誘導体
DE602005000676T2 (de) 2004-01-06 2007-11-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Triazacyclopenta[cd]indenderivate
JP2007526906A (ja) * 2004-03-05 2007-09-20 大正製薬株式会社 ピロロピリミジン誘導体
BRPI0512514A (pt) * 2004-06-25 2008-03-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd composto, antagonista para receptores de crf, e, uso de um composto
JP2007161585A (ja) * 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
AU2005323311A1 (en) * 2004-11-23 2006-07-13 Venkateswara Rao Batchu Novel bicyclic heterocyclic compounds, process for their preparation and compositions containing them
EP1991531A1 (en) * 2006-02-28 2008-11-19 Amgen Inc. Cinnoline and quinoxaline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
EA200900960A1 (ru) * 2007-01-31 2010-02-26 Новартис Аг Производные пиперидинацетамида для лечения воспалительных или аллергических заболеваний
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2329639B1 (es) 2007-04-26 2010-09-23 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno.
CA2833209C (en) 2007-04-27 2016-06-28 Purdue Pharma L.P. Piperidine and piperazine compounds as trpv1 antagonists
US8389549B2 (en) 2007-04-27 2013-03-05 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines useful for treating pain
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
CN103402995B (zh) 2011-01-07 2016-08-31 大鹏药品工业株式会社 吲哚、吲唑衍生物或其盐
MX2013007938A (es) * 2011-01-07 2013-11-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuesto biciclico novedoso o sal del mismo.
AR086709A1 (es) 2011-06-22 2014-01-15 Purdue Pharma Lp Antagonistas trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
JP7114076B2 (ja) 2015-12-22 2022-08-08 シャイ・セラピューティクス・エルエルシー がん及び炎症性疾患の処置のための化合物
CA3023032A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Genoscience Pharma Substituted 2,4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases
EP3582772A1 (en) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
MX2019014875A (es) 2017-06-21 2021-01-29 SHY Therapeutics LLC Compuestos que interaccionan con la superfamilia ras para el tratamiento de cancer, enfermedades inflamatorias, rasopatias y enfermedad fibrotica.
EP3838847B1 (en) 2019-12-20 2024-04-17 Industrial Technology Research Institute Composite material and method of removing fluorine in waste liquid

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
ES2203937T3 (es) 1997-03-26 2004-04-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Derivados de 4-tetrahidropiridilpirimidina.
US6482836B1 (en) * 1997-04-22 2002-11-19 Charles Huang CRF antagonistic quino- and quinazolines
IL133800A0 (en) 1997-07-03 2001-04-30 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
JPH11335373A (ja) 1998-05-25 1999-12-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールメチレンピペリジノピリミジン誘導体
JPH11335376A (ja) 1998-05-25 1999-12-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールテトラヒドロピリジン誘導体
JP2000086663A (ja) * 1998-09-09 2000-03-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールテトラヒドロピリジン誘導体
AU756702B2 (en) 1999-03-11 2003-01-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU6943701A (en) 2002-01-14
PL358411A1 (en) 2004-08-09
MXPA02012820A (es) 2003-05-14
KR20030015368A (ko) 2003-02-20
CN1535968A (zh) 2004-10-13
EP1299378A4 (en) 2004-01-28
US7160900B2 (en) 2007-01-09
SK132003A3 (en) 2003-08-05
EE200300007A (et) 2004-08-16
CA2412287A1 (en) 2002-01-10
US20050009874A1 (en) 2005-01-13
EP1299378A1 (en) 2003-04-09
JP2004502685A (ja) 2004-01-29
CN1439001A (zh) 2003-08-27
NO20026125D0 (no) 2002-12-19
NO20026125L (no) 2003-02-04
US6852732B2 (en) 2005-02-08
TW591022B (en) 2004-06-11
HRP20030074A2 (en) 2005-02-28
DE60126616D1 (de) 2007-03-29
BG107374A (bg) 2004-09-30
US20040034061A1 (en) 2004-02-19
CN1260225C (zh) 2006-06-21
EP1299378B1 (en) 2007-02-14
CZ20024229A3 (cs) 2003-06-18
WO2002002549A1 (en) 2002-01-10
BR0112166A (pt) 2003-09-02
IL153718A0 (en) 2003-07-06
AR028782A1 (es) 2003-05-21
AU2001269437B2 (en) 2005-12-01
ATE353885T1 (de) 2007-03-15
EA200300118A1 (ru) 2003-08-28
DE60126616T2 (de) 2007-10-25
HK1057042A1 (en) 2004-03-12
HUP0301165A2 (hu) 2003-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005289B1 (ru) Гетероциклические соединения, содержащие тетрагидропиридиновые или пиперидиновые группы, в качестве антагонистов рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора
AU2001269437A1 (en) Tetrahydropyridino or piperidino heterocyclic derivatives
CA2059363C (en) Benzo¬5,6|cyclohepta¬1,2-b|pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same
RU2581504C2 (ru) Производные триазола и их применение при неврологических заболеваниях
JP2004515544A (ja) キナゾリノン誘導体
JPH0678316B2 (ja) ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタピリジン類、組成物および使用法
EP1888530A2 (en) Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
GB2256196A (en) Heterocyclic derivatives
JP2009501217A (ja) 治療薬
US5104876A (en) Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
AU2007264791A1 (en) Derivatives of ureas of piperidine or pyrrolidine, their preparation and their therapeutical use
TW201125864A (en) Novel compounds as casein kinase inhibitors
KR20120073211A (ko) 피라닐 아릴 메틸 벤조퀴나졸리논 ｍ1 수용체 양성 알로스테릭 조절제
CN112601747B (zh) 作为malt1抑制剂的吡唑衍生物
WO1998042699A1 (fr) Derives de 4-tetrahydropyridylpyrimidine
JP4401384B2 (ja) グルタミン酸受容体アンタゴニストであるイミダゾール誘導体
JP2002501920A (ja) セロトニン−１ａ受容体作動薬としてのオキサゾール誘導体
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
JPH11335376A (ja) アリールテトラヒドロピリジン誘導体
JPH11335373A (ja) アリールメチレンピペリジノピリミジン誘導体
US20070185119A1 (en) Therapeutic agents II
EA015500B1 (ru) Новые антагонисты мсн рецепторов
WO2009008552A1 (en) 8-aryl-4-alkylpyrrolo[2,3,4-de]quinolin-5(4h)-one and 8-aryl-4-alkyl-4,5-dihydropyrrolo[2,3,4-de]quinolin-5-ol derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU