DE60126616T2 - Tetrahydropyridino oder piperidino heterozyklische verbindungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisches Mittel für Krankheiten, von denen angenommen wird, dass der Kortikotropin-freisetzende Faktor (corticotropin releasing factor; CRF) beteiligt ist, wie Depression, Angst, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Essstörungen, Bluthochdruck, Magenkrankheiten, Arzneimittelabhängigkeit, Hirninfarkt, Hirnischämie, Hirnödem, äußere Kopfwunden, Entzündungen, das Immunsystem betreffende Krankheiten und Alopecie usw.
  • CRF ist ein Hormon, das 41 Aminosäuren umfasst (Science, 213, 1394-1397, 1981; und J. Neurosci., 7, 88-100, 1987), und es wurde vorgeschlagen, dass CRF eine Kernrolle in biologischen Reaktionen auf Beanspruchungen spielt (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol., 132, 723-728, 1994; und Neuroendocrinol. 61, 445-452, 1995). Es gibt die folgenden zwei Wege für CRF: ein Weg, durch den CRF über das Hypothalamus-Nebennieren-Adrenal-System auf das periphere Immunsystem oder das Sympathicus-Nervensystem einwirkt, und ein Weg, über den CRF als Neurotransmitter im Zentralnervensystem wirkt (in Corticotropin Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, S. 29-52, 1990). Intraventrikuläre Verabreichung von CRF an Ratten mit entnommener Hypophyse und normalen Ratten ruft ein angstähnliches Symptom bei beiden Rattentypen hervor (Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991; und Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990). Das heißt, die Teilnahme an CRF im Hypothalamus-Nebennieren-Adrenal-System und der Weg, über den CRF als Neurotransmitter im zentralen Nervensystem wirkt, wurden vorgeschlagen.
  • Der Überblick durch Owens und Nemeroff in 1991 fasst Krankheiten, an denen CRF beteiligt ist, zusammen (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). Das heißt, CRF ist bei Depression, Angst, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Essstörungen, Bluthochdruck, Magenkrankheiten, Arzneimittelabhängigkeit, Entzündung und das Immunsystem betreffende Krankheiten usw. beteiligt. Es wurde kürzlich berichtet, dass CRF auch bei Epilepsie, Hirninfarkt, Hirnischämie, Hirnödem und äußeren Kopfwunden beteiligt ist (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; und Brain Res. 744, 166-170, 1997). Folglich sind Antagonisten gegen CRF-Rezeptoren als therapeutische Mittel für die oben beschriebenen Krankheiten nützlich.
  • Ein erfindungsgemäßes Ziel ist es, einen Antagonist gegen CRF-Rezeptoren, der als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für Krankheiten, von denen angenommen wird, dass CRF beteiligt ist, wie Depression, Angst, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Essstörungen, Bluthochdruck, Magenkrankheiten, Arzneimittelabhängigkeit, Epilepsie, Hirninfarkt, Hirnischämie, Hirnödem, äußere Kopfwunden, Entzündungen, das Immunsystem betreffende Krankheiten, Alopecie usw. wirksam ist.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die hiesigen Erfinder haben ernsthaft heterocyclische Tetrahydropyridino- oder Piperidinoderivate untersucht und folglich neue heterocyclische Tetrahydropyridino- oder Piperidinoderivate mit hoher Affinität für CRF-Rezeptoren gefunden, wodurch die vorliegende Erfindung bewerkstelligt wurde.
  • Die vorliegende Erfindung wird unten erläutert.
  • Die vorliegende Erfindung ist ein heterocyclisches Tetrahydropyridino- oder Piperidinoderivat, dargestellt durch die folgende Formel [I]: A-Het [I]worin A eine durch die folgenden Formeln (II) oder (III) dargestellte Gruppe ist:
    Figure 00030001
    worin die durch die Y-(CH2)n-Gruppe substituierte Position der durch die Formel (II) dargstellten Gruppe die 4-Position oder 5-Position ist, die durch die Y-C(R0)=Gruppe substituierte Position der durch die Formel (III) dargestellten Gruppe die 3-Position oder 4-Position ist,
    R0 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe ist,
    n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, und
    Y eine Cyanogruppe, eine durch die Formel -CONR1(R2) dargestellte Gruppe (worin jeder von R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe, eine C1-5-Alkoxy-C1-5-alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyloxy-C1-5-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, oder R1 und R2, wenn sie mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen werden, eine 5- bis 8-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe darstellen, die durch die Formel dargestellt wird:
    Figure 00040001
    (worin B CH2, NH, N-C1-5-Alkyl, N-C3-8-Cycloalkyl, N-C1-5-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, O oder S ist)) oder eine durch die Formel -CO2R3 dargestellte Gruppe (worin R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe, eine C1-5-Alkoxy-C1-5-alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyloxy-C1-5-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist) ist, und
    Het eine der durch die folgenden Formeln Form (01), Form (02), Form (05) und Form (13) dargestellten heterocyclischen Gruppen ist:
    Figure 00040002
    worin E CH oder N ist,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C1-5-Alkoxygruppe, eine C3-8-Cycloalkyloxygruppe oder eine Gruppe dargestellt durch die Formel -N(R10)R11 (worin jeder von R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe ist) ist,
    jeder von R5, R6, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C3-8- Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C1-5-Alkoxygruppe, eine C3-8-Cycloalkyloxygruppe, eine Gruppe dargestellt durch die Formel -N(R12)R13 (worin jeder von R12 und R13, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe ist), eine Gruppe dargestellt durch die Formel -CO2R14 (worin R14 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe, eine C1-5-Alkoxy-C1-5-alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyloxy-C1-5-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist), eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-5-Alkylthiogruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Trifluormethoxygruppe ist,
    R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C2-5-Alkenylgruppe, eine C2-5-Alkinylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe ist, und
    Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und aus Halogenatomen, C1-5-Alkylgruppen, C1-5-Alkoxygruppen, C1-5-Alkylthiogruppen, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe und Gruppen dargestellt durch die Formel -N(R15)R16 ausgewählt sind (worin jeder von R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe ist); oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder sein Hydrat.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Begriffe haben die folgenden Bedeutungen.
  • Der Begriff "C1-5-Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl oder ähnliche.
  • Der Begriff "C2-5-Alkenylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methylvinyl oder ähnlichen. Der Begriff "C2-5-Alkinylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Ethinyl, 2-Propinyl oder ähnliche. Der Begriff "C3-8-Cycloalkylgruppe" bedeutet eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder ähnliche. Der Begriff "C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe" bedeutet eine substituierte C1-5-Alkylgruppe mit der oben erwähnten C3-8-Cycloalkylgruppe als Substituent, wie Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclopentylethyl oder ähnliche.
  • Für B bedeutet der Begriff "N-C1-5-Alkyl" eine Gruppe mit einer C1-5-Alkylgruppe als Substituent am Stickstoffatom. Der Begriff "N-C3-8-Cycloalkyl" bedeutet eine Gruppe mit einer C3-8-Cycloalkylgruppe als Substituent am Stickstoffatom. Der Begriff "N-C1-5-Alkyl-C3-8-cycloalkyl" bedeutet eine Gruppe mit einer C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe als Substituent am Stickstoffatom.
  • Der Begriff "Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom. Der Begriff "C1-5-Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropyloxy, Butoxy, Isobutyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy oder ähnliche. Der Begriff "C3-8-Cycloalkyloxygruppe" bedeutet eine cyclische Alkoxygruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy oder ähnliche. Der Begriff "C1-5-Alkoxy-C1-5-alkylgruppe" bedeutet eine substituierte C1-5-Alkylgruppe mit einer C1-5-Alkoxygruppe als Substituent, wie Methoxymethyl, 2-Ethoxyethyl oder ähnliche. Der Begriff "C3-8-Cycloalkyloxy-C1-5-alkylgruppe" bedeutet eine substituierte C1-5-Alkylgruppe mit einer C3-8-Cycloalkoxygruppe als Substituent, wie Cyclopropyloxymethyl, 2-Cyclopropyloxyethyl oder ähnliche. Der Begriff "C1-5-Alkylthiogruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio oder ähnliche.
  • Der Begriff "Arylgruppe" bedeutet eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder ähnliche. Der Begriff "Heteroarylgruppe" bedeutet eine heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Atomen in ihrem Ring, die gleich oder verschieden sein können, und die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, wie Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl, Chinoxalinyl oder ähnliche. Daher schließt die substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, z.B. eine 2,4,6-Trimethylphenylgruppe, 2,4,6-Tribromphenylgruppe, 2,4-Dibrom-6-chlorphenylgruppe, 2,4-Dichlorphenylgruppe, 2,4,6-Trichlorphenylgruppe, 2-Methyl-4-methoxyphenylgruppe, 2,4-Dibrom-6-fluorphenylgruppe, 2,4-Dibrom-6-methylphenylgruppe, 2,4-Dibrom-6-methoxyphenylgruppe, 2,4-Dibrom-6-methylthiophenylgruppe, 2,6-Dibrom-4-isopropylphenylgruppe, 2,6-Dibrom-4-trifluormethylphenylgruppe, 2-Chlor-4-trifluormethylphenylgruppe, 2-Chlor-4-trifluormethoxyphenylgruppe, 6-Dimethylamino-4-methylpyridin-3-ylgruppe, 2-Chlor-6-trifluormethylpyridin-3-ylgruppe, 2-Chlor-6-trifluormethoxypyridin-3-ylgruppe, 2-Chlor-6-methoxypyridiny-3-ylgruppe, 2-Trifluormethyl-6-methoxypyridin-3-ylgruppe, 2-Chlor-6-difluormethylpyridin-3-ylgruppe, 2-Methyl-6-methoxypyridin-3-ylgruppe, 2,6-Dimethoxypyridin-3-ylgruppe, 5,7-Dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-ylgruppe, 5,7-Dimethylbenzofurazan-4-ylgruppe, 6,8-Dimethylchinoxalin-5-ylgruppe, 5,7-Dichlor-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl, 5,7-Dichlorbenzofurazan-4-ylgruppe und 6,8-Dichlorchinoxalin-5-ylgruppe, ein.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze in der vorliegenden Erfindung schließen z.B. Salze mit einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder ähnlichen; Salze mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ähnlichen; und Salze mit einem Metallion, wie einem Lithiumion, Natriumion, Kaliumion, Calciumion, Magnesiumion, Zinkion oder ähnlichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung sind wie folgt.
  • Das heißt, bevorzugt sind Verbindungen der Formel [I], in denen A eine durch die Formel [II] dargestellte Gruppe ist. Bevorzugter sind Verbindungen der Formel [I], in denen A eine durch die Formel [II] dargestellte Gruppe ist, Y eine Carbamoylgruppe ist und n 0 oder 1 ist. Zusätzlich sind Verbindungen der Formel [I] bevorzugt, in denen Het eine durch Form (01) dargestellte heterocyclische Gruppe ist. Bevorzugter sind Verbindungen der Formel [I], in denen Het eine durch Form (01) dargestellte heterocyclische Gruppe ist, und Ar eine Phenylgruppe mit zwei oder drei Substituenten ist, die gleich oder verschieden sein können und aus Halogenatomen, C1-5-Alkylgruppen, C1-5-Alkoxygruppen, C1-5-Alkylthiogruppen, Trifluormethylgruppe und Trifluormethoxygruppe ausgewählt sind. Noch bevorzugter sind Verbindungen der Formel [I], in denen Het eine durch Form (01) dargestellte heterocyclische Gruppe ist, und Ar eine Phenylgruppe mit zwei oder drei Substituenten ist, die gleich oder verschieden sein können und aus einem Chloratom, einer Trifluormethylgruppe und einer Trifluormethoxygruppe ausgewählt sind.
  • Die Verbindungen der Formel [I] können z.B. durch jedes der in den folgenden Reaktionsschemata 1 bis 7 gezeigten Verfahren hergestellt werden (in den folgenden Reaktionsschemata sind A, Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie oben definiert, R17 ist eine C1-5-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, und X4 ist ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom, eine Methansulfonyloxygruppe, eine Benzolsulfonyloxygruppe, eine Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe).
  • Reaktionsschema 1.
    Figure 00090001
  • Schritt 1:
  • Die Verbindung (2) kann durch Halogenierung oder Sulfonylierung der Hydroxylgruppe der Verbindung (1) erhalten werden. Hier bezeichnet eine Halogenierung eine Reaktion mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Oxalylchlorid oder ähnlichen, in Gegenwart oder Abwesenheit von z.B. N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diethylanilin ohne ein Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol und Toluol) oder einem halogenhaltigen Lösungsmittel (z.B. Chloroform und Dichlormethan). Eine Sulfonylierung bezeichnet Reaktionen mit einem Sulfonylierungsreagenz, wie Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, N-Phenylbis(trifluormethansulfonimid) oder ähnlichen, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan), einem Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol und Toluol), einem Amid (z.B. N,N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon), Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Pyridin oder einer Mischung von aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählten Lösungsmitteln. Hier schließt die Base z.B. organische Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und ähnliche; und anorganischen Basen, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid und ähnliche ein.
  • Schritt 2:
  • Die Verbindung (3), die erfindungsgemäße Verbindung, kann durch Umsetzen der Verbindung (2) mit einer Verbindung (4) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base erhalten werden. Hier schließt die Base z.B. Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und ähnliche; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumhydrid und ähnliche, Metallalkoholate, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und ähnliche; Metallamide, wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid und ähnliche; und Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumbromid und ähnliche, ein. Das inerte Lösungsmittel schließt z.B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglykol und ähnliche; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und ähnliche; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und ähnliche; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und ähnliche; Acetonitril; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Wasser; oder Mischungen von aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählten Lösungsmitteln ein.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (9) kann auch gemäß dem folgenden Reaktionsschema 2 synthetisiert werden.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00110001
  • Schritt 3:
  • Die Verbindung (6) kann durch Umsetzen der Verbindung (2) mit der Verbindung (5) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base erhalten werden. Hier schließt die Base z.B. Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und ähnliche; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumhydrid und ähnliche; Metallalkoholate, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und ähnliche; Metallamide, wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid und ähnliche; und Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumbromid und ähnliche, ein. Das inerte Lösungsmittel schließt z.B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglykol und ähnliche; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und ähnliche, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und ähnliche; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und ähnliche; Acetonitril; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Wasser; und einer Mischungen von aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählten Lösungsmitteln ein.
  • Schritt 4:
  • Die Verbindung (6) kann durch Entfernung der Acetalschutzgruppe der Verbindung (6) durch herkömmliche Hydrolyse unter sauren Bedingungen (siehe Theodora W. Greene und Peter G. W. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis") in eine Verbindung (7) umgewandelt werden.
  • Schritt 5:
  • Die Verbindung (7) kann in eine Verbindung (8) durch Umsetzen der Verbindung (7) in Gegenwart eines Cyanierungsmittels, wie Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Trimethylsilylcyanid oder ähnlichen, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und Ethylenglykol), einem Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan), Acetonitril, Essigsäure, Wasser oder einer Mischung von Lösungsmitteln, ausgewählt aus diesen inerten Lösungsmitteln; und dann Umsetzen des Cyanierungsprodukts mit z.B. Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart oder Abwesenheit von einer organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenhaltigen Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan und Chloroform), einem Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan), einem Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol und Toluol) oder ähnlichen umgewandelt werden.
  • Schritt 6:
  • Die Verbindung (8) kann in eine erfindungsgemäß Verbindung (9) durch Umsetzen der Cyanogruppe der Verbindung (8) mittels Verwendung von z.B. Schwefelsäure, Salzsäure und Ameisensäure einzeln oder in Kombination von zwei oder mehreren davon, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenhaltigen Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan und Chloroform), einem Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan), einem Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol und Toluol), Wasser oder einer Mischung von aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählten Lösungsmitteln umgewandelt werden.
  • Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen (10) und (17) auch gemäß dem folgenden Reaktionsschema 3 erhalten werden.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00130001
  • Schritt 7:
  • Die Verbindung (7) kann durch Umsetzen der Verbindung (7) mit entweder der Verbindung (11) oder der Verbindung (12) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in die Verbindung (13) umgewandelt werden. Hier schließt die Base z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethoxid, Kalium-tert-butoxid, n-Butyllithium, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumamid und Kaliumcarbonat ein. Falls nötig, können 18-Krone-6-ether, 15-Krone-5-ether, Tetramethylethylendiamin, Hexamethylphosphoramid und ähnliche als Additiv verwendet werden. Das inerte Lösungsmittel schließt z.B. Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und ähnliche; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und ähnliche; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und ähnliche; Tetramethylharnstoff; Dimethylsulfoxid; Wasser; und Mischungen von aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählten Lösungsmitteln ein.
  • Schritt 8:
  • Wenn R3 der Verbindung (13) eine andere Gruppe als Wasserstoff ist, kann die Verbindung (13) in die erfindungsgemäße Verbindung (14) durch herkömmliche Hydrolyse des Esterteils unter sauren oder basischen Bedingungen umgewandelt werden (siehe Theodora W. Greene und Peter G. W. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis").
  • Schritt 9:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (10) kann durch Amidierung der Verbindung (14) erhalten werden. Hier bezieht sich Amidierung auf eine übliche Amidierung der Carboxylgruppe und bezieht sich auf jede der folgenden Reaktionen: die Reaktion der Verbindung (15) mit einem gemischten Säureanhydrid, erhalten durch die Reaktion der Verbindung (14) mit einem Haloameisensäureester (z.B. Ethylchlorformiat und Isobutylchlorformiat) oder einem Säurehalogenid (z.B. Benzoylchlorid und Pivaloylchlorid) in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin oder ähnlichen; die Reaktion der Verbindung (14) mit der Verbindung (15) in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid (EDC), Carbonyldiimidazol (CDI), Diphenylphosphorylazid (DPPA), Diethylcyanophosphat oder ähnlichen, und optional einem Additiv, wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), N-Hydroxysuccinimid, 4-Dimethylaminopyridin oder ähnlichen; und die Reaktion der Verbindung (15) mit einem Säsurehalogenid, erhalten durch die Reaktion der Verbindung (14) mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Kohlenstofftetrabromid-Triphenylphosphin oder ähnlichen.
  • Schritt 10:
  • Die Verbindung (13) kann durch Umsetzen der Verbindung (13) in Gegenwart einer Säure oder einer Base in einem inerten Lösungsmittel in die Verbindung (16) umgewandelt werden. Hier schließt die Säure z.B. anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und ähnliche; und organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und ähnliche, ein. Die Base schließt anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat und ähnliche, ein. Das inerte Lösungsmittel schließt z.B. Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und ähnliche, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und ähnliche; Alkohole, wie Ethanol, Methanol und ähnliche; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und ähnliche; Tetramethylharnstoff; Dimethylsulfoxid; Wasser; Aceton; und Mischungen von aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählten Lösungsmitteln ein. Wenn R3 eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom ist, macht es der Einsatz eines Reaktionslösungsmittels, bestehend aus Wasser allein oder einer Mischung von Wasser und einem oder mehreren anderen Lösungsmitteln, möglich, die Umwandlung von R3 zu einem Wasserstoffatom und die Umwandlung der Verbindung (13) zur Verbindung (16) simultan durchzuführen.
  • Schritt 11:
  • Wenn R3 eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom ist, wird R3 durch die gleiche Vorgehensweise wie in Schritt 8 in ein Wasserstoffatom umgewandelt, wonach die erfindungsgemäße Verbindung (17) durch dieselbe Reaktion wie in Schritt 9 erhalten werden kann.
  • Die Verbindungen (22), (23) und (24) können auch gemäß dem folgenden Reaktionsschema 4 synthetisiert werden.
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00160001
  • Schritt 12:
  • Die Verbindung (20) kann durch Umsetzen der Verbindung (18) mit der Verbindung (19) in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base erhalten werden. Hier schließt das inerte Lösungsmittel z.B. Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und ähnliche; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol und ähnliche; Alkohole, wie Ethanol, Methanol und ähnliche; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und ähnliche; Tetramethylharnstoff; Dimethylsulfoxid; und Mischungen von aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählten Lösungsmitteln ein. Die Base schließt z.B. Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und ähnliche; anorganische Basen, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumcarbonat und ähnliche; Metallalkoholate, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und ähnliche; Alkylmetalle, wie n-Butyllithium, tert-Butyllithium, Phenyllithium und ähnliche; und Metallamide, wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumamid und ähnliche ein.
  • Schritt 13:
  • Die Verbindung (20) kann durch eine Reduktion des Ketonteils, repräsentiert durch Hydridreduktion unter Verwendung von Natriumborhydrid und Hydrierung (siehe Ahmed F. Abdel-Magid "Reductions in Organic Synthesis") umgewandelt werden.
  • Schritt 14:
  • Die Verbindung (21) kann durch Reaktion der Verbindung (21) mit z.B. Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart oder Abwesenheit von einer organischen Base, wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen oder ähnlichen, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenhaltigen Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan und Chloroform), einem Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und 1,2-Diemthoxyethan), einem Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol und Toluol) oder ähnlichen, oder durch Umsetzen der Verbindung (21) mit z.B. Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenhaltigen Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan und Chloroform), einem Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan), einem Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol und Toluol) oder ähnlichen in die Verbindung (22) umgewandelt werden.
  • Schritt 15:
  • Die Verbindung (22) kann durch Umwandeln des Esterteils der Verbindung (22) in eine Carboxylgruppe durch die gleiche Vorgehensweise wie in Schritt 8 in die erfindungsgemäße Verbindung (23) umgewandelt werden.
  • Schritt 16:
  • Die Verbindung (23) kann durch Umsetzen der Verbindung (23) mit der Verbindung (15) durch dieselbe Vorgehensweise wie in Schritt 9 in die erfindungsgemäße Verbindung (24) umgewandelt werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (29) kann auch gemäß dem folgenden Reaktionsschema 5 synthetisiert werden.
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00180001
  • Schritt 17:
  • Die Verbindung (26) kann durch Halogenieren oder Sulfonylieren der Hydroxylgruppe der Verbindung (25) durch die gleiche Vorgehensweise wie in Schritt 1 und dann Umsetzen des Halogenierungs- oder Sulfonylierungsprodukts mit der Verbindung (5) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base erhalten werden. Hier schließt die Base z.B. organische Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und ähnliche; und anorganische Basen, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid und ähnliche ein. Das inerte Lösungsmittel schließt z.B. Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und ähnliche; Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und ähnliche; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und ähnliche; Acetonitril; Dimethylsulfoxid; Pyridin; und Mischungen von aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählten Lösungsmittel ein.
  • Schritt 18:
  • Die Verbindung (26) kann durch Umsetzen der Verbindung (26) mit einem Arylborsäurederivat (27) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, eines nullvalenten Palladiumkomplexes (z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und Tetrakis(triblutylphosphin)palladium) oder eines divalenten Palladiumkomplexes (z.B. Pallaldiumacetat und Palladiumchlorid) und optional eines Phosphins (z.B. Triphenylphosphin und Tributylphosphin) in die Verbindung (28) umgewandelt werden. Hierbei schließt die Base z.B. anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Bariumhydroxid, Natriumhydroxid und ähnliche; und organische Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und ähnliche, ein. Das inerte Lösungsmittel schließt z.B, halogenhaltige Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform und ähnliche; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und ähnliche; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und ähnliche; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und ähnliche; Wasser; und Mischungen von aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählten Lösungsmitteln ein.
  • Schritt 19, Schritt 20 und Schritt 21:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (29) kann durch Durchführen der Schritte 19, 20 und 21 auf die gleiche Weise wie in den Schritten 4, 5 bzw. 6 erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (32) kann auch gemäß dem folgenden Reaktionsschema 6 synthetisiert werden.
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00200001
  • Schritt 22:
  • Die Verbindung (31) kann durch Halogenieren oder Sulfonylieren der Hydroxylgruppe der Verbindung (25) durch dieselbe Vorgehensweise wie in Schritt 1 und dann Umsetzen des Halogenierungs- oder Sulfonylierungsprodukts mit der Verbindung (4) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base erhalten werden. Hierbei schließt die Base z.B. organische Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7- undecen und ähnliche; und anorganische Basen, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid und ähnliche, ein. Das inerte Lösungsmittel schließt z.B. Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und ähnliche; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und ähnliche; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und ähnliche; Acetonitril; Dimethylsulfoxid; Pyridin; und Mischungen von aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählten Lösungsmitteln ein.
  • Schritt 23:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (32) kann durch die gleiche Vorgehensweise wie in Schritt 18 erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (33), (34) und (35) können auch gemäß dem folgenden Reaktionsschema 7 synthetisiert werden.
  • Reaktionsschema 7
    Figure 00210001
  • Schritt 24:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (33) und (34) können durch herkömmliches Schützen und Entschützen des Esterteils und des Carbonsäureteils (siehe Theodora W. Greene und Peter G. W. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis") ineinander umgewandelt werden.
  • Schritt 25:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (34) kann durch herkömmliche Amidierung auf die gleiche Weise wie in Schritt 9 in die erfindungsgemäße Verbindung (35) umgewandelt werden. Die Verbindung (35) kann durch Umwandeln des Amidteils der Verbindung (35) in eine Carbonsäure durch herkömmliche Hydrolyse (siehe Theodora W. Greene und Peter G. W. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis") in die Verbindung (34) umgewandelt werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für Krankheiten, von denen angenommen wird, dass CRF beteiligt ist, nützlich. Zu diesem Zweck kann die erfindungsgemäße Verbindung in Tabletten, Pillen, Kapseln, Körnchen, Pulver, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Injektionen und ähnliche durch herkömmliche Herstellungstechniken durch Zugabe herkömmliche Herstellungstechniken durch Zugabe herkömmlicher Füllstoffe, Bindemittel, Disintegratoren, pH-einstellende Mittel, Lösungsmittel usw. formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann einem erwachsenen Patienten in einer Dosis von 0,1 bis 500 mg pro Tag in einer Portion oder mehreren Portionen oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosis kann zweckmäßig abhängig von der Art der Krankheit und dem Alter, Körpergewicht und den Symptomen des Patienten erhöht oder erniedrigt werden.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird konkret mit Bezug auf die folgenden Beispiele und Testbeispiele erläutert, ist aber nicht darauf beschränkt.
  • Beispiel 1
  • Synthese von 8-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-carbamoyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-2-methylchinolin (Verbindung 1-01)
  • Nachdem 60 % Natriumhydrid (eine Öldispersion) (79 mg) mit Hexan gewaschen und dann in N,N-Dimethylformamid (3 ml) suspendiert wurden, wurde die Suspension mit Eis gekühlt. Zu der gekühlten Suspension wurde 8-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-hydroxychinolin (500 mg) auf einmal zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter Eiskühlung 10 Minuten und dann bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerührt. Zu der so erhaltenen Lösung wurde N-Phenylbis(trifluormethansulfonimid) (703 mg) auf einmal zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt.
  • Zu der resultierenden Reaktionsmischungen wurden Natriumhydrogencarbonat (413 mg) und 4-Carbamoyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid (533 mg) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 120°C 1 Stunde kräftig gerührt.
  • Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit Chloroform und Wasser getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Trocknungsmittel abfiltriert wurde, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel- Säulenchromatographie (Silikagel: Wako Gel (C200), Eluens: Chloroform-Methanol = 10 : 1) gereinigt, und die so erhaltenen Kristalle wurden mit Methanol und dann Tetrahydrofuran gewaschen, um die Titelverbindung (156 mg) zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 263,5-265,5°C
  • Tabelle 1 und Tabelle 2 führen die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung und die durch die gleiche Vorgehensweise wie im Beispiel 1 erhaltenen Verbindungen auf.
  • Beispiel 2
  • Synthese von 8-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(5-carbamoyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-2-methylchinolin (Verbindung 1-15)
    • (1) In Phosphoroxychlorid (5 ml) wurde 8-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-hydroxychinolin (2,0 g) 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und vorsichtig in Eiswasser gegossen, und die resultierende Mischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat getrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Trocknungsmittel abfiltriert wurde, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Feststoff (2,1 g) zu erhalten.
    • (2) Eine Mischung aus dem in (1) erhaltenen Feststoff (200 mg), 5-Carbamoyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid (121 mg), Diisopropylethylamin (240 mg) und Ethanol (1 ml)-Wasser (0,075 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr bei 80°C 10 Tage umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, und dann dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Trocknungsmittel abfiltriert wurde, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel: Wako Gel (C200), Eluens: Chloroform-Methanol = 10 : 1) gereinigt und dann aus Ethylacetat kristallisiert, um die Titelverbindung (159 mg) zu erhalten. Schmelzpunkt: 230,0-232,0°C
  • Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4 führen die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung und die durch die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 2 erhaltenen Verbindungen auf.
  • Beispiel 3
  • Synthese von 8-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-carbamoyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-2-methylchinolin (Verbindung 1-01)
    • (1) In N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurden 4-Chlor-8-(2,4-dichlorphenyl)-2-methylchinolin (3,3 g), erhalten durch die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 2, (1) und 4-Piperidonethylenketal (7,5 g) bei 120°C 2 Stunden und dann bei 150°C 2 Stunden gerührt, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 3,5 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wonach Wasser und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Rückstand gegeben wurden, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel: Wako Gel (C200), Eluens: Chloroform-Methanol = 10 : 1) gereinigt, um 8-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-2-methylchinolin (3,2 g) zu erhalten. Schmelzpunkt: 179,5-181,5°C.
    • (2) In einer Mischung von 1 M Salzsäure (30 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) wurde 8-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(1,4- dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-methylchinolin (3,2 g) bei Raumtemperatur 2 Stunden und dann bei 70°C 5,5 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einer 41%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung basisch gemacht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Trocknungsmittel abfiltriert wurde, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Der resultierende Rückstand wurde in Ethanol (12,5 ml)-Chloroform (6 ml) gelöst, und Kaliumcyanid (5,4 g) wurden dazugegeben. Zu der so erhaltenen Mischung wurde Essigsäure (4,4 ml) unter Eiskühlung über eine Zeitspanne von 10 Minuten zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung getrennt, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Trocknungsmittel abfiltriert wurde, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Der resultierende Rückstand wurde in Pyridin (15 ml) gelöst, und Phosphoroxychlorid (7,5 ml) wurde unter Eiskühlung dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und dann vorsichtig in Eiswasser gegossen. Die so behandelte Reaktionsmischung wurde dreimal mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform und Methanol extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Trocknungsmittel abfiltriert wurde, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel: Wako Gel (C200), Eluens: Hexan-Ethylacetat = 5 : 1)gereinigt und dann aus Diisopropylether kristallisiert, um 8-(2,4- Dichlorphenyl)-2-methyl-4-(4-cyano-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)chinolin (1,0 g) zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 177,5-179,5°C
    • (3) In 96 %iger Ameisensäure (5 ml) wurde 8-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-(4-cyano-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)chinolin (1,0 g) gelöst, und Chlorwasserstoffgas wurde unter Eiskühlung in die Lösung geblasen, um die Lösung damit zu sättigen. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Chloroform und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung getrennt, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel: Wako Gel (C200), Eluens: Chloroform-Methanol = 10 : 1) gereinigt und aus Tetrahydrofuran rekristallisiert, um die Titelverbindung (174 mg) zu erhalten. Schmelzpunkt: 263,5-265,5°C
  • Tabelle 1 führt die in Beispiel 3 erhaltene Verbindung und eine durch die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 3 erhaltene Verbindung auf.
  • Beispiel 4
  • Synthese von 2-{1-[8-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methylchinolin-4-yl]-piperidin-4-yliden}-acetamid (Verbindung 1-22) und 2-{1-[8-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methylchinolin-4-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl}-acetamid (Verbindung 1-05)
    • (1) In einer Mischung aus 1 M Salzsäure (26 ml) und Tetrahydrofuran (13 ml) wurde 8-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(1,4- dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-methylchinolin (2,6 g), erhalten durch dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 3, (1) bei Raumtemperatur 2 Stunden und dann bei 70°C 5,5 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einer 41%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung basisch gemacht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Trocknungsmittel abfiltriert wurde, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung des Horner-Emmons-Reagenz, die zuvor aus Ethyldiethylphosphonoacetat (2,05 g) und 60 % Natriumhydrid (eine Öldispersion) (293 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) hergestellt wurde, unter Eiskühlung über eine Zeitspanne von 20 Minuten zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gequencht, und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Trocknungsmittel abfiltriert wurde, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel: Wako Gel (C200), Eluens: Hexan-Ethylacetat = 9 : 1) gereinigt und dann aus Diisopropylether kristallisiert, um 8-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-(4-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin-1-yl)chinolin (2,4 g) zu erhalten.
    • (2) In einem gemischten Lösungsmittel aus 85 % Kaliumhydroxid (1,3 g) und Wasser (1,4 ml)-Ethanol (8 ml) wurde 8-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-4-(4-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin-1-yl)chinolin (2,3 g) bei 80°C 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 3 M Salzsäure unter Eiskühlung neutralisiert und unter Eiskühlung 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um eine Mischung (1,5 g) von 2-{1-[8-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methylchinolin-4-yl]-piperidin-4-yliden}essigsäure und 2-{1-[8-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methylchinolin-4-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl}essigsäure zu erhalten.
    • (3) Eine Mischung (400 mg) von 2-{1-[8-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methylchinolin-4-yl]-piperidin-4-yliden}essigsäure und 2-{1-[8-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methylchinolin-4-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl}essigsäure, 1-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat (215 mg) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (215 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Dann wurde eine 28%ige wässrige Ammoniaklösung (0,075 ml) dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform und Wasser getrennt, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde getrennt und zweimal mit Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel: Wako Gel (C200), Eluens: Chloroform-Ethanol = 50 : 1), wonach die gereinigten Produkte aus Diethylether bzw. Diisopropylether kristallisiert wurden, um die Titelverbindung 1-22 (109 mg) bzw. die Titelverbindung 1-05 (43 mg) zu erhalten. Verbindung 1-22: Schmelzpunkt 225,0-227,0°C Verbindung 1-05: Schmelzpunkt 160.0-162,0°C
  • Tabelle 1 führt die in Beispiel 4 erhaltenen Verbindungen und durch die gleiche Vorgehensweise wie in Beispiel 4 erhaltene Verbindungen auf.
  • Beispiel 5
  • Synthese von 8-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-methylchinolin
    • (1) Nachdem es mit Hexan gewaschen wurde, wurde 60 Natriumhydrid (eine Öldispersion) (1,68 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) suspendiert. Zu der resultierenden Suspension wurde eine Suspension von 8-Brom-4-hydroxy-2-methylchinolin (10,0 g) in N,N-Dimethylformamid (35 ml) bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von 10 Minuten zugegeben, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Zu der resultierenden Lösung wurde N-Phenylbis(trifluormethansulfonimid) (15,0 g) auf einmal zugegeben, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Zu der resultierenden Reaktionsmischung wurde 4-Piperidonethylenketal (11,0 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und unter Rückfluss 4 Stunden bei 60°C und dann 2,5 Stunden erwärmt. Nachdem 4-Piperidonethylenketal (5,5 g) dazugegeben wurde, wurde die so erhaltene Mischung unter Rückfluss 3 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser (200 ml) gegossen und dann 24 Stunden gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und durch Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel: Wako Gel C200), Eluens: Hexan-Ethylacetat = 5 : 1 bis 3: 1) gereinigt, um 8-Brom-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-methylchinolin (10,3 g), Schmelzpunkt: 156,0-158,0°C, zu erhalten.
    • (2) Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 8-Brom-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-methylchinolin (10,2 g), 2,4-Dichlorphenylborsäure (6,0 g) und Natriumcarbonat (8,93 g) in einem gemischten Lösungsmittel aus entgastem Wasser (24 ml), Toluol (12 ml) und Ethanol (12 ml) suspendiert, gefolgt von Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,6 g), und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 16 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung getrennt. Nachdem die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert wurde, wurde die vereinigte organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, wonach das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert wurde, und der resultierende Rückstand wurde aus Diisopropylether kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge Diisopropylether gewaschen, um die Titelverbindung (10,5 g) zu erhalten. Schmelzpunkt: 179,5-181,5°C
  • Beispiel 6
  • Synthese von 8-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-carbamoyl-1,2,3,6-tetrahydrohyridin-1-yl)-2-methylchinolin (Verbindung 1-01)
    • (1) Nachdem es mit Hexan gewaschen wurde, wurde 60 Natriumhydrid (eine Öldispersion) (1,0 g) in N-Methylpyrrolidon (40 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde 8-Brom-4-hydroxy-2-methylchinolin (5,0 g) auf einmal bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Zu der resultierenden Lösung wurde N-Phenylbis(trifluormethansulfonimid) (15,0 g) auf einmal zugegeben, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Zu der resultierenden Reaktionsmischung wurden Natriumhydrogencarbonat (5,3 g) und 4-Carbamoyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid (6,8 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 130°C 30 Minuten gerührt. Nachdem diese Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde Wasser (100 ml) dazugegeben, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und dann mit Wasser gewaschen, um 8-Brom-4-(4-carbamoyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-2-methylchinolin (4,8 g) zu erhalten. Schmelzpunkt: 225,0-227,0°C
    • (2) Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 8-Brom-2-methyl-4-(4-carbamoyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)chinolin (4,7 g), 2,4-Dichlorphenylborsäure (2,0 g) und Natriumcarbonat (4,5 g) in einem gemischten Lösungsmittel aus entgastem Wasser (14 ml), Toluol (7 ml) und Ethanol (7 ml) suspendiert, gefolgt von Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,81 g), und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 5 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit einem Wasser-Ethanol (2 : 1)-gemischten Lösungsmittel (30 ml) und dann Ethanol (30 ml) gewaschen, um die Titelverbindung (4,7 g) zu erhalten.
  • Tabelle 1 führt die in Beispiel 6 erhaltene Verbindung auf.
  • Beispiel 7
  • Synthese von 8-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-isopropyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-2-methylchinolin (Verbindung 1-14)
    • (1) Nachdem es mit Hexan gewaschen wurde, wurde 60 Natriumhydrid (eine Öldispersion) (1,0 g) in N-Methylpyrrolidon (30 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde 8-Brom-4-hydroxy-2-methylchinolin (5,0 g) auf einmal bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von 1 Stunde bei Raumtemperatur. Zu der resultierenden Lösung wurde N-Phenylbis(trifluormethansulfonimid) (9,0 g) auf einmal zugegeben, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Zu der resultierenden Reaktionsmischung wurde 4-Isopropyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (8,5 g) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Wasser und Ethylacetat gegossen, um getrennt zu werden. Nachdem die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert wurde, wurde die vereinigte organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel: Wako Gel (C200), Eluens: Hexan-Ethylacetat = 9 : 1) gereinigt, und der so erhaltene Feststoff wurde mit einer Mischung von Diisopropylether und Hexan gewaschen, um 8-Brom-4-(4-isopropyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-2-methylchinolin (6,0 g) zu erhalten. Schmelzpunkt: 130,0-131,0°C
    • (2) Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 8-Brom-4-(4-isopropyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-2-methylchinolin (5,9 g), 2,4-Dichlorphenylborsäure (3,2 g) und Natriumcarbonat (4,8 g) in einem gemischten Lösungsmittel aus entgastem Wasser (15 ml), Toluol (7,5 ml) und Ethanol (7,5 ml) suspendiert, gefolgt von Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,88 g), und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 5 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, um getrennt zu werden. Nachdem die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert wurde, wurde die vereinigte organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, wonach das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert wurde, und der resultierende Rückstand wurde aus Diisopropylether kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge Diisopropylether gewaschen, um die Titelverbindung (5,3 g) zu erhalten. Schmelzpunkt: 131,0-133,0°C
  • Tabelle 1 führt die in Beispiel 7 erhaltene Verbindung auf.
  • Beispiel 8
  • Synthese von 8-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-carboxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-2-methylchinolin (Verbindung 1-11)
  • In konzentrierter Salzsäure (10 ml) wurde 8-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-carbamoyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-2-methylchinolin (0,10 g) suspendiert, und die Suspension wurde unter Rückfluss 1 Stunde erwärmt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert wurde, wurde 28%iger wässriger Ammoniak (2 ml) dazu gegeben, gefolgt von Konzentration unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Silikagel: Wako Gel (C200), Eluens: Chlorform-Methanol = 20 : 1 bis 10 : 1) gereinigt, und der ausgefällte Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen, um die Titelverbindung (74 mg) zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 218,0-220,0°C
  • Tabelle 1 führt die in Beispiel 8 erhaltene Verbindung auf.
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Testbeispiel [CRF-Rezeptorbindungstest]
  • Membranen aus dem Frontalcortex der Ratte oder Membranen aus dem Amygdaloidkörper von Affen wurden als Rezeptorpräparate verwendet.
  • 125I-CRF wurde als 125I-markierter Ligand verwendet.
  • Die Bindungsreaktion unter Verwendung des 125I-markierten Liganden wurden durch das folgende in The Journal of Neuroscience, 7, 88 (1987), beschriebene Verfahren durchgeführt.
  • Herstellung der Rezeptormembranen:
  • Frontalcortex von Ratten oder Amygdaloidkörper von Affen wurden in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,0), enthaltend 10 mM MgCl2 und 2 mM EDTA homogenisiert und bei 48.000 × g zentrifugiert, und das Präzipitat wurde einmal mit Tris-HCl-Puffer gewaschen. Das gewaschene Präzipitat wurde in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,0), enthaltend 10 mM MgCl2, 2 mM EDTA, 0,1 % Rinderserumalbumin und 100 Kallikrein-Einheiten/ml Aprotinin suspendiert, um ein Membranpräparat zu erhalten.
  • CRF-Rezeptorbindungstest:
  • Das Membranpräparat (0,3 mg Protein/ml), 125I-CRF (0,2 nM) und ein Testarzneistoff wurden bei 25°C 2 Stunden umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung durch Saugen durch einen Glasfilter (GF/C), behandelt mit 0,3 % Polyethylenimin, filtriert, und der Glasfilter wurde dreimal mit Phosphat-gepufferter Salzlösung, enthaltend 0,01 % Triton X-100, gewaschen. Nach dem Waschen wurde die Radioaktivität des Filterpapiers in einem γ-Zähler gemessen.
  • Die Menge an gebundenem 125I-CRF, wenn die Reaktion in Gegenwart von 1 μM CRF durchgeführt wurde, wurde als Ausmaß der nicht-spezifischen Bindung von 125I-CRF genommen, und der Unterschied zwischen dem Gesamtausmaß der 125I-CRF-Bindung und dem Ausmaß der nicht-spezifischen 125I-CRF-Bindung wurde als Ausmaß der spezifischen 125I-CRF-Bindung genommen. Eine Hemmkurve wurde durch Umsetzen einer definierten Konzentration (0,2 nM) 125I-CRF mit verschiedenen Konzentrationen jedes Testarzneistoffs unter den oben beschriebenen Bedingungen erhalten. Die Konzentration des Testarzneistoffes, bei der die 125I-CRF-Bindung um 50 gehemmt ist (IC50), wurde aus der Hemmkurve bestimmt.
  • Im Ergebnis wurde herausgefunden, dass die Verbindungen 1-01, 1-02, 1-05, 1-06, 1-07, 1-09, 1-10, 1-12, 1-15 und 1-16 als typische Verbindungen mit einem IC50-Wert von 500 nM oder weniger beispielhaft genannt werden können.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Erfindungsgemäß wurden Verbindungen mit einer hohen Affinität für CRF-Rezeptoren bereitgestellt. Diese Verbindungen sind wirksam gegen Krankheiten, von denen angenommen wird, dass CRF eine Rolle spielt, wie Depression, Angst, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Essstörungen, Bluthochdruck, Magenkrankheiten, Arzneimittelabhängigkeit, Epilepsie, Hirninfarkt, Hirnischämie, Hirnödem, äußere Kopfwunden, Entzündungen, das Immunsystem betreffende Krankheiten und Alopecie, usw.

Claims (9)

  1. Heterocyclisches Tetrahydropyridino- oder Piperidinoderivat dargestellt durch die Formel (I): A-Het (I)worin A eine durch die folgenden Formeln (II) oder (III) dargestellte Gruppe ist:
    Figure 00440001
    worin die durch die Y-(CH2)n-Gruppe substituierte Position der durch die Formel (II) dargstellten Gruppe die 4-Position oder 5-Position ist, die durch die Y-C(R0)=Gruppe substituierte Position der durch die Formel (III) dargestellten Gruppe die 3-Position oder 4-Position ist, R0 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe ist, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, und Y eine Cyanogruppe, eine durch die Formel -CONR1(R2) dargestellte Gruppe (worin jeder von R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe, eine C1-5-Alkoxy-C1-5-alkylgruppe, eine C3-8- Cycloalkyloxy-C1-5-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, oder R1 und R2, wenn sie mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen werden, eine 5- bis 8-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe darstellen, die durch die Formel dargestellt wird:
    Figure 00450001
    (worin B CH2, NH, N-C1-5-Alkyl, N-C3-8-Cycloalkyl, N-C1-5-Alkyl-C3-8-cycloalkyl, O oder S ist)) oder eine durch die Formel -CO2R3 dargestellte Gruppe (worin R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe, eine C1-5-Alkoxy-C1-5-alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyloxy-C1-5-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist) ist, und Het eine der durch die folgenden Formeln Form (01), Form (02), Form (05) und Form (13) dargestellten heterocyclischen Gruppen ist:
    Figure 00450002
    worin E CH oder N ist, R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C1-5-Alkoxygruppe, eine C3-8-Cycloalkyloxygruppe oder eine Gruppe dargestellt durch die Formel -N(R10)R11 (worin jeder von R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe ist) ist, jeder von R5, R6, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C1-5-Alkoxygruppe, eine C3-8-Cycloalkyloxygruppe, eine Gruppe dargestellt durch die Formel -N(R12)R13 (worin jeder von R12 und R13, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe ist), eine Gruppe dargestellt durch die Formel -CO2R14 (worin R14 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe, eine C1-5-Alkoxy-C1-5-alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkyloxy-C1-5-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist), eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-5-Alkylthiogruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Trifluormethoxygruppe ist, R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine C2-5-Alkenylgruppe, eine C2-5-Alkinylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkylgruppe ist, und Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und aus Halogenatomen, C1-5-Alkylgruppen, C1-5-Alkoxygruppen, C1-5-Alkylthiogruppen, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe und Gruppen dargestellt durch die Formel -N(R15)R16 ausgewählt sind (worin jeder von R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe ist); oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder sein Hydrat.
  2. Heterocyclisches Tetrahydropyridinoderivat, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder sein Hydrat gemäß Anspruch 1, das eine durch die Formel (IV) dargestellte Verbindung ist:
    Figure 00470001
    worin Het wie oben definiert ist, und m 0 oder 1 ist.
  3. Heterocyclisches Tetrahydropyridinoderivat, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder sein Hydrat gemäß Anspruch 2, das eine durch die Formel (V) dargestellte Verbindung ist:
    Figure 00470002
    worin R4, R5, R6, R7, Ar und m wie oben definiert sind.
  4. Heterocyclisches Tetrahydropyridinoderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder sein Hydrat gemäß Anspruch 3, worin m in der Formel (V) 0 ist.
  5. Heterocyclisches Tetrahydropyridinoderivat, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder sein Hydrat gemäß Anspruch 4, das eine durch die Formel (VI) dargestellte Verbindung ist:
    Figure 00480001
    worin jeder von R18, R19 und R20, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Fluoratom oder ein Chloratom ist, und jeder von X5, X6 und X7, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Trifluormethoxygruppe ist.
  6. Heterocyclisches Tetrahydropyridinoderivat, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder sein Hydrat gemäß Anspruch 5, das eine durch die Formel (VII) dargestellte Verbindung ist:
    Figure 00480002
    worin R18, R19 und R20 wie oben definiert sind, und jeder von X8 und X9, die gleich oder verschieden sein können, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Trifluormethoxygruppe ist.
  7. Heterocyclisches Tetrahydropyridinoderivat, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder sein Hydrat gemäß Anspruch 6, das eine durch die Formel (VIII) dargestellte Verbindung ist:
    Figure 00490001
    worin X9 wie oben definiert ist und R21 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das heterocyclische Tetrahydropyridino- oder Piperidinoderivat, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder sein Hydrat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmakologisch annehmbaren Füllstoff, ein Bindemittel, einen Desintegrator, ein pH-einstellendes Mittel oder ein Lösungsmittel.
  9. Verwendung des heterocyclischen Tetrahydropyridino- oder Piperidinderivats, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder seines Hydrats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines therapeutischen oder prophylaktischen Mittels für die Behandlung einer Krankheit ausgewählt aus Depression, Angst, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Eßstörungen, Bluthochdruck, Magenkrankheiten, Arzneimittelabhängigkeit, Hirninfarkt, Hirnischämie, Hirnödem, äußere Kopfwunden, Entzündungen, das Immunsystem betreffende Krankheiten und Alopecie.
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