JPH11335376A

JPH11335376A - アリールテトラヒドロピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH11335376A
Application number: JP10142620A
Authority: JP
Inventors: Atsuo Nakazato; 篤郎中里; Toshihito Kumagai; 利仁熊谷; Taketoshi Okubo; 武利大久保; Hiromi Kataoka; 弘美片岡; Kazuyuki Tomizawa; 一雪冨沢
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-05-25
Filing date: 1998-05-25
Publication date: 1999-12-07

Abstract

(57)【要約】【課題】ＣＲＦが関与すると考えられる疾患、例えば
うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、
ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、
薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部
外傷、炎症、免疫関連疾患等に有効な化合物を提供する
こと。【解決手段】式【化５】［式中、Ａｒはフェニル基、置換フェニル基、チエニル
基又はフリル基を示し、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル
基、アミノ基又は置換アミノ基を示し、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ
³は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低
級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基又は
モルホリノ基を示し、Ｙ¹はＮ又はＣ(Ｒ²)（式中、Ｒ²
は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｙ²−
Ｙ³はＮ＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ³)、Ｎ(Ｒ⁴)−ＣＯ又はＣ(Ｒ⁵)
＝Ｃ(Ｒ⁶)（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異
なって水素原子又は低級アルキル基を示す）を示す。］
で表されるアリールテトラヒドロピリジン誘導体又はそ
の医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、うつ症、不安症、
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗
塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患な
どCorticotropin Releasing Factor（ＣＲＦ）が関与し
ているとされる疾患の治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＣＲＦは４１個のアミノ酸から成るホル
モンであり（Science, 213, 1394-1397, 1981;J. Neuro
sci., 7, 88-100, 1987）、ストレスに対する生体反応
の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ce
ll. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrino
l.,132, 723-728, 1994; Neuroendocrinol. 61, 445-45
2,1995)。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して
末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系
において神経伝達物質として機能する２つの経路がある
（in CorticotropinReleasing Factor: Basic and Clin
ical Studies of aNeuropeptide, pp 29-52, 1990）。
下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与
すると両ラットで不安様症状（Pharmacol. Rev., 43, 4
25-473, 1991; Brain Res. Rev., 15,71-100, 1990）が
惹起される。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−副
腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質と
して機能する経路が考えられる。

【０００３】ＣＲＦが関与した疾患は１９９１年 Owens
及び Nemeroff の総説（Pharmacol. Rev., 43, 425-47
4, 1991) にまとめられている。すなわち、うつ症、不
安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチント
ン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存
症、炎症、免疫関連疾患などにＣＲＦが関与している。
最近はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷に
もＣＲＦが関与していることが報告されている（Brain
Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498,
1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; Brain Re
s. 744, 166-170,1997）ことより、ＣＲＦ受容体拮抗薬
はこれら疾患の治療剤として有用である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、うつ
症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物
依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外
傷、炎症、免疫関連疾患など、ＣＲＦが関与していると
される疾患の治療剤又は予防剤に有効なＣＲＦ拮抗薬を
提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らはアリールテ
トラヒドロピリジン誘導体について鋭意検討した結果、
ＣＲＦ受容体に高い親和性を示すアリールテトラヒドロ
ピリジン誘導体を見出し、本発明を完成した。

【０００６】以下、本発明を説明する。

【０００７】本発明は、下記式［１］

【０００８】

【化２】

【０００９】［式中、Ａｒはフェニル基、置換フェニル
基、チエニル基又はフリル基を示し、Ｒ¹は水素原子、
低級アルキル基、アミノ基又は置換アミノ基を示し、Ｘ
¹、Ｘ²及びＸ³は同一又は異なって水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペ
リジノ基又はモルホリノ基を示し、Ｙ¹はＮ又はＣ(Ｒ²)
（式中、Ｒ²は水素原子又は低級アルキル基を示す）を
示し、Ｙ²−Ｙ³はＮ＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ³)、Ｎ(Ｒ⁴)−ＣＯ
又はＣ(Ｒ⁵)＝Ｃ(Ｒ⁶)（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は
同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す）
を示す。］で表されるアリールテトラヒドロピリジン誘
導体又はその医薬上許容される塩である。

【００１０】本発明において、Ａｒの置換位置は４位又
は５位である。置換フェニル基とはハロゲン原子、炭素
数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、
トリフルオロメチル基から任意に選択された１〜３個の
置換基を有するフェニル基を示し、例えば２−フルオロ
フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフ
ェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル
基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、
３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メ
チルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフ
ェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェ
ニル基、４−メトキシフェニル基、３,４−ジフルオロ
フェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、２,４−ジ
フルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,
５−ジクロロフェニル基、３−トリフルオロメチルフェ
ニル基などである。低級アルキル基とは直鎖状又は分岐
鎖状の炭素数１〜５のアルキル基を示し、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基などで
ある。低級アルキルアミノ基とは直鎖状又は分岐鎖状の
炭素数１〜５のアルキル基の１個又は２個で置換された
アルキルアミノ基を示し、例えばメチルアミノ基、ジメ
チルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プ
ロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルア
ミノ基などである。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。低級アルコキ
シ基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキ
シ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ
基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などであ
る。低級アルキルチオ基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素
数１〜５のアルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ
基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ
基、イソペンチルチオ基などである。

【００１１】また、本発明における医薬上許容される塩
とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸
などの有機酸との塩などである。

【００１２】

【発明の実施の形態】式［１］の化合物は、以下の工程
Ａ〜工程Ｆによって製造することができる（以下の反応
式中、Ａｒ、Ｒ¹、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｙ¹、Ｙ²及びＹ³は
前記と同意義であり、Ｒ⁷及びＲ⁸は同一又は異なって炭
素数１〜５のアルキル基を示すか、又は隣接する酸素原
子と共に１,２−エチレンジオキシ基又は１,３−プロピ
レンジオキシ基を示し、Ｒ⁷ＯとＲ⁸Ｏの結合位置は共に
４位又は５位の同一炭素であり、Ｘ⁴は塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を示し、Ｘ⁵は水素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）

【００１３】

【化３】

【００１４】工程Ａ：４−又は５−アリール−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン誘導体（１）をハロゲン
化ヘテロ環誘導体（２）と塩基の存在下又は非存在化、
不活性溶媒中反応させて、本発明化合物である誘導体
（３）を得る。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン
類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイド、カリウム tert−ブトキサイド等の
アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド等の金属アミド類、メチルマグネシウムブ
ロマイド等のグリニヤール試薬類である。不活性溶媒と
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２
−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類、アセトニトリル、水又はこれらの溶媒から選
択された混合溶媒等である。

【００１５】

【化４】

【００１６】ケタール誘導体（５）はハロゲン化ヘテロ
環誘導体（２）とピペリジン誘導体（４）を原料とし
て、前記の工程Ａと同様にして得られる。

【００１７】工程Ｂ：ケタール誘導体（５）は不活性溶
媒中、酸と処理することによってケトン誘導体（６）を
与える。ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコー
ル等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン
等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン類、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミ
ド類、水又はこれらの溶媒から選択された混合溶媒等で
ある。酸とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類、例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム等の酸類とアミン類の塩等で
ある。

【００１８】工程Ｃ：ケトン誘導体（６）を、アリール
誘導体（７）と金属試薬から得られるアリール金属試薬
と不活性溶媒中で反応させてアルコール化合物（８）を
得る。ここで金属試薬とは、例えばマグネシウム、リチ
ウム等の金属、例えばｎ−ブチルリチウム、ｔert−ブ
チルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド等の有機リチウム化合物等である。不活性溶
媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類等である。

【００１９】工程Ｄ：アルコール誘導体（８）を酸性条
件下脱水するか、又はアルコールを活性体に変換後、塩
基性条件下反応することによって本発明化合物（３）を
得ることができる。ここで酸性条件下の脱水とは、不活
性溶媒として、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール
類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、
例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
水、又はこれら混合溶媒を用い、酸として、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、例えば塩化水素、臭
化水素等のハロゲン化水素類、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸等
の有機酸類を用いる。活性体とは、アルコール誘導体
（８）の水酸基のスルホニル化誘導体又はアシル化誘導
体、又はアルコール誘導体（８）の水酸基をハロゲン原
子で置換したハロゲン置換誘導体を示す。そして、これ
らの活性体は、不活性溶媒として、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類、例えばクロロホルム、ジ
クロロメタン等のハロゲン化物、例えばＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等のアミド類等を用い、塩基として、例
えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム等の無機塩基、例えばナトリウムアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類等を用い、
例えばメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスル
ホニルクロライド等のスルホニルクロライド類、例えば
アセチルクロライド等の有機カルボニルクロライド、例
えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の有機カルボン
酸無水物、例えば塩化スルホニル,塩化ホスホリル等の
ハロゲン化剤等を反応し得られる。塩基性条件下とは、
不活性溶媒として、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等
のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素類、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等
のハロゲン化物、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のアミド類等を用い、塩基として、例えばトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,
８−ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセン等のアミ
ン類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウム等の無機塩基、例えばナトリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド類等
を作用させることを示す。

【００２０】

【発明の効果】本発明により、ＣＲＦ受容体に高い親和
性を示す化合物が提供された。これらの化合物はＣＲＦ
が関与すると考えられる疾患、例えばうつ症、不安症、
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てん
かん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫
関連疾患等に有効である。

【００２１】

【実施例】以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体
的に説明する。

【００２２】実施例１６−[４−(４−クロロフェニル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル]−２−メチル−９−(２−メ
チルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリンの合成６−クロロ−２−メチル−９−(２−メチルチオ−４−
イソプロピルフェニル)プリン２０４ｍｇと４−(４−ク
ロロフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン塩
酸塩２１２ｍｇにジイソプロピルエチルアミン４.２ｍ
ｌを加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルム抽出
し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル＝８：１〜６：１）にて精製し、酢酸エチルにて再結
晶し、、６−[４−(４−クロロフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン−１−イル]−２−メチル−９
−(２−メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリン
２３５ｍｇを得た。

【００２３】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表１に記した。

【００２４】

【表１】

【００２５】

【表２】

【００２６】実施例２２−メチル−６−[５−(２−メチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−９−(２−
メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリンの合成（１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソピペリ
ジン１７.５０ｇのテトラヒドロフラン９０ｍｌの溶液
を、ｏ−ブロモトルエン１８.０３ｇとマグネシウム２.
３５ｇからテトラヒドロフラン９０ｍｌ中で調製したグ
リニヤール試薬の溶液に氷冷下滴下した。室温で１時間
攪拌後、氷冷した反応混合物に飽和塩化アンモニウム水
溶液１００ｍｌを滴下した。この反応混合物を減圧下濃
縮した後、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル＝５：１）にて精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−ヒドロキシ−３−(２−メチルフェニル)ピペリジ
ン９.６８ｇを得た。

【００２７】（２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
ヒドロキシ−３−(２−メチルフェニル)ピペリジン５９
０ｍｇを１,４−ジオキサン０.８４ｍｌに溶解し、濃塩
酸８.４ｍｌを滴下し、室温で１夜攪拌後更に３時間加
熱還流した後、反応液を減圧下濃縮した。

【００２８】この残渣に６−クロロ−２−メチル−９−
(２−メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリン２
００ｍｇとジイソプロピルエチルアミン５.０ｍｌを加
え、加熱還流下１時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルム抽出し、抽出
液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝
８：１）にて精製し、酢酸エチル−へキサンにて再結晶
化し、２−メチル−６−[５−(２−メチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル]−９−
(２−メチルチオ−４−イソプロピルフェニル)プリン２
４３ｍｇを得た。

【００２９】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表２に記した。

【００３０】

【表３】

【００３１】試験例［ＣＲＦ受容体結合実験］受容体標品としてラット前頭皮質膜を用いた。¹²⁵Ｉ標
識リガンドとして¹²⁵Ｉ−ＣＲＦを用いた。¹²⁵Ｉ標識リ
ガンドを用いた結合反応は、The Journal of Neuroscie
nce,７,８８(１９８７年)に記載された以下の方法で行
った。受容体膜標品の調製：ラット前頭皮質を１０ｍＭＭｇＣ
ｌ₂及び２ｍＭＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝
液（ｐＨ７.０）でホモジナイズし,４８,０００×ｇで
遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄した。
沈渣を１０ｍＭＭｇＣｌ₂、２ｍＭＥＤＴＡ、０.１％
ウシ血清アルブミン及び１００カリクレインユニット／
ｍｌアプロチニンを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７.０）に懸濁し、膜標品とした。

【００３２】ＣＲＦ受容体結合実験：膜標品（０.３ｍ
ｇタンパク質／ｍｌ）、¹²⁵Ｉ−ＣＲＦ（０.２ｎＭ）及
び被験薬を、２５℃で２時間反応させた。反応終了後、
０.３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルタ
ー（ＧＦ／Ｃ）に吸引濾過し、ガラスフィルターを０.
０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むリン酸緩衝化生理
食塩水で３度洗浄した。洗浄後、濾紙の放射能をガンマ
ーカウンターにて測定した。

【００３３】１μＭＣＲＦ存在下で反応を行った時の
結合量を、¹²⁵Ｉ−ＣＲＦの非特異結合とし、総結合と
非特異結合との差を特異結合とした。一定濃度（０.２
ｎＭ）の¹²⁵Ｉ−ＣＲＦと濃度を変えた被験薬を上記の
条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線か
ら¹²⁵Ｉ−ＣＲＦ結合を５０％抑制する被験薬の濃度
（ＩＣ₅₀）を求めた。

【００３４】その結果、ＩＣ₅₀値が５００ｎＭ以下を示
す化合物としては１−０１、１−０２、１−０３、１−
０４、１−０６、１−０７、１−０８、１−１１（以上
表１中）、２−０１、２−０２、２−０４、２−０５、
２−０６（以上表２中）などがある。また、代表的化合
物としては２−０２を挙げることができ、そのＩＣ₅₀値
は２０.１９ｎＭであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＡＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＡＡＢＥＡＢＥＡＢＮＡＢＮＡＢＵＡＢＵＡＣＪＡＣＪＡＤＲＡＤＲＡＥＤＡＥＤＣ０７Ｄ 487/04 １４０Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０１４４１４４１４６１４６ (72)発明者片岡弘美東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者冨沢一雪東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ａｒはフェニル基、置換フェニル基、チエニル
基又はフリル基を示し、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル
基、アミノ基又は置換アミノ基を示し、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ
³は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低
級アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基又は
モルホリノ基を示し、Ｙ¹はＮ又はＣ(Ｒ²)（式中、Ｒ²
は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｙ²−
Ｙ³はＮ＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ³)、Ｎ(Ｒ⁴)−ＣＯ又はＣ(Ｒ⁵)
＝Ｃ(Ｒ⁶)（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異
なって水素原子又は低級アルキル基を示す）を示す。］
で表されるアリールテトラヒドロピリジン誘導体又はそ
の医薬上許容される塩。