JP2008502628A5

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Publication number: JP2008502628A5
Application number: JP2007515846A
Authority: JP
Filing date: 2005-06-13
Publication date: 2008-07-17

Description

ロリプラムのような初期のＰＤＥ４の阻害剤の人における臨床開発が、治療的血漿レベルにおいて悪心および嘔吐のような副作用の出現により妨げられてきていることが知られている(Curr. Pharm. Des. 2002, 8, 1255-96)。本発明に記述される化合物は、全身で加水分解される強力かつ選択的なＰＤＥ４の阻害剤である。この特有の性質は、化合物に高い局所的活性を提供し、全身作用が殆どか全く無く、望ましくない全身的副作用の危険性を避けるかまたは低減し、そしてこれらの病的状態、疾病および障害、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患の処置または予防にそれらの化合物を有用とする。

なおもう一つの態様にしたがい、本発明は、ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患の処置または予防のための医薬品の製造における、上記の通りの、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性腸疾患である障害の処置または予防における使用のための医薬品の製造に式(Ｉ)の化合物を使用することは、好ましい態様である。

なおもう一つの態様にしたがい、本発明は、ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患を有する対象を処置するための方法をカバーして、その方法は、当該対象に、上記の通りの、式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む。好ましい態様では、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性腸疾患である病的状態または疾患を有する対象を処置するために方法を使用する。

４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体(II)(式中、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^４は上記で定義の通りである)を式(III)(式中、Ｒ^２は上記で定義の通りである)のボロン酸と縮合させ、式(Ｉａ)(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は上記で定義の通りである)の化合物を得る。反応は、ジオキサン、塩化メチレンもしくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒の中で酢酸第二銅のような銅塩および有機塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在で、−２０℃から溶媒の沸点までの温度において行われる。

かくして、それらを、アレルギー性の、炎症性のおよび免疫の疾患、ならびに炎症誘発性サイトカインのブロックもしくはＰＤＥ４の選択的阻害が有益であり得る、それらの疾患または状態の処置に使用することができる。これらの病態としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、変形性関節炎、骨粗鬆症、骨形成障害、糸球体腎炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、グレーブス眼症、重症筋無力症、尿崩症、移植片拒絶、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎もしくはクローン病のような消化管障害、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、ならびにアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、急性皮膚筋炎および乾癬のような皮膚疾患が含まれる。それらを、脳血管機能の改善剤として、ならびに痴呆症、アルツハイマー病、鬱病のような他の中枢神経系関連疾患の治療に、および向知性薬として、また使用することができる。

表１の結果は、式(Ｉ)の化合物はホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)の強力な阻害剤であって、それ故に喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性腸疾患のような、ＰＤＥ４の阻害による改善に感受性であると知られている病的状態、疾患および障害の処置もしくは予防に有用である。

製造例１７
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
乾燥ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の製造例１６の表題化合物(４００ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ)および無水炭酸カリウム(２４５ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ)の懸濁液に、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセタミド(３６６ｍｇ、３.５５ｍｍｏｌ)を加えて、生じた混合液を５０℃で８時間加熱した。残渣を水の中に懸濁して、酢酸エチルを加えた。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４無水物で乾燥させて、蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１)により精製して、表題化合物(３１０ｍｇ、５６％収率)を得た。
LRMS: m/Z 311 (M+1)⁺。
δ(CDCl₃): 1.4 (t, 3 H) 2.4 (s, 3 H) 3.0 (m, 6 H) 4.2 (q, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7.3 (m, 2 H)。

実施例１７
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルエチル
実施例１の手順に従って、製造例１４の表題化合物および対応する臭化物から固体(２６％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.5 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.9 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 7.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 8.6 (m, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
融点１６７.６−１６８.８℃。

実施例１８
１−エチル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルエチル
実施例２の手順に従って、製造例１４の表題化合物および対応する臭化物から固体(２７％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.6 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.0 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 7.1 (s, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 7.5 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.4 (dd, J=4.7, 1.2 Hz, 1 H) 8.6 (m, 2 H) 8.6 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 9.2 (s, 1 H)。
融点９８.８−９９.９℃。

実施例２１
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
乾燥ジクロロメタン(２５ｍＬ)中の製造例４の表題化合物(５００ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ)、５−キノリンボロン酸(５６０ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ)、無水の酢酸第二銅(６８３ｍｇ、３.９５ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０.４０ｍｇ、３.９５ｍｍｏｌ)および活性化分子篩(１.４６ｇ、４Å)の混合液を、空気暴露下に室温で４８時間攪拌した。反応混合液をろ過して、溶媒を減圧下に除去した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した(５３％収率)。
LRMS: m/Z 381 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d₆): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.5 (s, 3 H) 4.2 (m, 4 H) 7.3 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.6 (dd, J=8.4, 4.1 Hz, 1 H) 7.6 (dd, 1 H) 7.9 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.4 (d, 1 H) 8.9 (d, 1 H) 9.3 (s, 1 H)。

実施例２５
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
実施例２１の実験手順に従って、製造例３２の表題化合物および対応するボロン酸から固体(１４.５％)として得られた。
LRMS: m/Z 345 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.2 (m, 6 H) 1.25 (t, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 5.0 (m, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 8.3 (br.s, 2 H) 9.2 (s, 1 H)。

実施例２６
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
実施例２１の手順に従って、製造例１９の表題化合物および対応するボロン酸から固体(２０％)として得られた。
LRMS: m/Z 393 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.2 (m, 2 H) 7.3 (m, 7 H) 8.3 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.1 (m, 1 H)。

実施例２７
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
実施例２１の手順に従って、製造例３２の表題化合物および対応するボロン酸から固体(５％)として得られた。
LRMS: m/Z 395 (M+1)⁺。
保持時間：１３分。

実施例２８
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メチルブチル
実施例２１の手順に従って、製造例２２の表題化合物および対応するボロン酸から固体(２３.５％)として得られた。
LRMS: m/Z 373 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 0.9 (s, 3 H) 0.9 (s, 3 H) 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.5 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 1.7 (m,1 H) 1.9 (s, 3 H) 4.15 (q, 2H) 4.2 (t, 2H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.3 (br.s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。

実施例２９
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−メトキシエチル
実施例２１の手順に従って、製造例２３の表題化合物および対応するボロン酸から固体(２０％)として得られた。
LRMS: m/Z 361 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 3.3 (s, 3 H) 3.5 (m, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.3 (m, 2 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 8.3 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。

実施例３０
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル
実施例２１の手順に従って、製造例２１の表題化合物および対応するボロン酸から固体(２４％)として得られた。
LRMS: m/Z 357 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 0.3 (m, 2 H) 0.5 (m, 2 H) 1.1 (m, 1 H) 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 4.0 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 8.3 (m, 2 H) 9.1 (s, 1 H)。

実施例３１
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル
実施例２１の手順に従って、製造例２０の表題化合物および対応するボロン酸から固体(１６％)として得られた。
LRMS: m/Z 317 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 3.7 (s, 3 H) 4.1 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.4 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 8.3 (m, 2 H) 9.1 (br.s, 1 H)。

実施例３２
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−フェニルエチル
実施例２１の手順に従って、製造例２４の表題化合物および対応するボロン酸から固体(２２％)として得られた。
LRMS: m/Z 407 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 2.9 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.4 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 7.3 (m, 6 H) 7.4 (m, 1 H) 8.3 (m, J=9.5 Hz, 2 H) 9.1 (s,1 H)。

実施例３３
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
実施例２１の手順に従って、製造例１９の表題化合物および対応するボロン酸から固体(３３％)として得られた。
LRMS: m/Z 443 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.5 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.2 (m, 2 H) 7.3 (m, 5 H) 7.8 (m, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.3 (m, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。

実施例３４
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシル
実施例２１の手順に従って、製造例２８の表題化合物および対応するボロン酸から固体(１１％)として得られた。
LRMS: m/Z 435 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.4 (m, 13 H) 1.6 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.7 (m, 1 H) 7.7 (dd, 1 H) 7.8 (dd, 1 H) 8.0 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。

実施例３５
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２１の手順に従って、製造例３４の表題化合物および対応するボロン酸から固体(１６％)として得られた。
LRMS: m/Z 409 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.4 (s, 9 H) 1.6 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.7 (dd,1 H) 7.8 (dd, 1 H) 8.0 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。

実施例３６
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロブチル
実施例２１の手順に従って、製造例２７の表題化合物および対応するボロン酸から固体(５％)として得られた。
LRMS: m/Z 407 (M+1)⁺。
保持時間：１４分。

実施例３８
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−メチル−２−フェニルエチル
実施例２１の手順に従って、製造例２５の表題化合物および対応するボロン酸から固体(２３％)として得られた。
LRMS: m/Z 471 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.2 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.5 (s, 3 H) 2.9 (m, 2 H) 4.2 (m, 2 H) 5.1 (m, 1 H) 7.2 (m, 5 H) 7.7 (dd, 1 H) 7.8 (dd, 1 H) 7.9 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (s, 2 H)。

実施例３９
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
実施例２１の手順に従って、製造例２６の表題化合物および対応するボロン酸から固体(１７％)として得られた。
LRMS: m/Z 457 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.5 (m, 6 H) 4.2 (m, 2 H) 5.9 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 7.7 (dd, 1 H) 7.8 (dd, 1 H) 8.0 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。

実施例４２
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｓｅｃ−ブチル
実施例２１の手順に従って、製造例２９の表題化合物および対応するボロン酸から固体(２％)として得られた。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 409 (M+1)⁺。
保持時間：１５分。

実施例４３
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
実施例２１の手順に従って、製造例１７の表題化合物および対応するボロン酸から固体(１.５％)として得られた。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 438 (M+1)⁺。
保持時間：１０分。

実施例４４
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル
実施例２１の手順に従って、製造例１８の表題化合物および対応するボロン酸から固体(１９％)として得られた。
LRMS: m/Z 439 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.4 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.6 (s, 3 H) 3.6 (s, 3 H) 4.2 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 5.1 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 7.7 (dd, 1 H) 7.8 (dd, 1 H) 7.9 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。

実施例５４
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−クロロベンジル
実施例７の手順に従って、製造例３９の表題化合物および対応する臭化物から固体(１６％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.5 (m, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (m, 2 H)。

実施例５５
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−クロロベンジル
実施例１の実験手順に従って、製造例３９の表題化合物および対応する臭化物から固体(２２％)として得られる。
δ(DMSO-d₆): 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.5 (m, 2 H) 8.4 (m, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。

実施例６８
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１,３,３−トリメチルブチル
実施例２１の手順に従って、製造例４８の表題化合物および対応するボロン酸から固体(２３％)として得られる。
LRMS: m/Z 451 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 0.9 (m, 9 H) 1.16 (m, 3 H) 1.34 (m, 3 H) 1.4 (m, 1 H) 1.6 (s, 3 H) 1.62 (m, 1 H) 4.2 (q, 2 H) 5.0 (m, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 7,9 (d,1 H) 8.1 (d, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (d, 2 H)。

実施例６９
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−クロロベンジル
実施例２１の手順に従って、製造例４６の表題化合物および対応するボロン酸から固体(２７％)として得られる。
LRMS: m/Z 477 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, 3 H) 1.5 (s, 3 H) 4.1 (q, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 7,5 (s, 1 H) 7,7-7,8 (m, 2 H) 7,9 (d, 1 H) 8.2 (d, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。

実施例７０
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
実施例２１の手順に従って、製造例４７の表題化合物および対応するボロン酸から固体(３０％)として得られる。
LRMS: m/Z 473 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, 3 H) 1.5 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (m, 3 H) 7.3 (m, 1 H) 7,7-7.8 (m, 2 H) 7,9 (d, 1 H) 8.2 (d, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。

実施例７１
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸オクチル
実施例２１の手順に従って、製造例４８の表題化合物および対応するボロン酸から固体(１２.５％)として得られる。
LRMS: m/Z 465 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 0.8 (t, J=6.6 Hz, 3 H) 1.2 (m, 10 H) 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.6 (m, 5 H) 4.1 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.7 (dd, 1 H) 7.8 (dd, 1 H) 8.0 (d, 1 H) 8.2 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (s, 2 H)。

実施例７３
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸アリル
実施例２１の手順に従って、製造例５０の表題化合物および対応するボロン酸から固体(７.２％)として得られる。
LRMS: m/Z 393 (M+1)⁺。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.6 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.7 (m, 2 H) 5.2 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 5.3 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 5.9 (m, 1 H) 7.7 (dd, 1 H) 7.8 (dd, 1 H) 8.0 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (d, J=3.7 Hz, 2 H)。

組成物例４
クリームの製造例

Claims

式(Ｉ)

｛式中
Ｒ^１は、
・水素原子；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基：
を表し；
Ｒ^２は、
・ハロゲン原子；
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルキレン基
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい単環式のまたは多環式のヘテロアリール基を表し；
Ｒ^３は水素原子またはアルキル基がハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により置換され得る、アルキルカルボニル基を表し
Ｒ^４は式：
G-L1-(CRR')_n-
[式中、
ｎは０〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲ''−、−Ｏ(ＣＯ)ＮＲ''−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−、−Ｏ−(ＣＯ)−、−(ＣＯ)Ｏ−、−ＮＲ''−(ＣＯ)−および−Ｏ(Ｒ''Ｏ)(ＰＯ)Ｏ−基(式中、Ｒ''は水素原子および低級アルキル基からなる群より選択される)からなる群より選択されるリンカーであり
Ｇは水素原子ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は、
・ハロゲン原子；
・ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい]
基を表す}
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
Ｒ^１が水素原子ならびにハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい低級アルキル基からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２がハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいヘテロアリール基である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２がＮを含有するヘテロアリール基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２がハロゲン原子および低級アルキル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４が、
G-L1-(CRR')_n-
[式中、
ｎは１〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合、−Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−基からなる群より選択されるリンカーであり
Ｇはアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は、
・ハロゲン原子；
・ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・ヒドロキシ、アルコキシ、シアノおよびシクロアルキルオキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい]
を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４が、
G-L1-(CRR')_n-
[式中、
ｎは１〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合、−Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)−および−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−基からなる群より選択されるリンカーであり
Ｇはアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は、
・ハロゲン原子；
・ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・ヒドロキシ、アルコキシおよびシクロアルキルオキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい]
を表す、請求項６に記載の化合物。
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ^４が、
G-L1-(CRR')_n-
[式中、
ｎは１〜２の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子およびメチル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合ならびに−Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−および−(ＣＯ)Ｏ−基から選択されて；そして
Ｇはアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は一つもしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルコキシ、シアノ、アルキルもしくは−ＣＦ_３で所望により置換されていてよい]
を表す、化合物。
Ｒ^３が水素原子もしくはアシル基を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メチルブチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−メトキシエチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロブチル
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−メチル−２−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｓｅｃ−ブチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルメチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−チエニルメチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−チエニルメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−クロロベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１,３,３−トリメチルブチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−クロロベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸オクチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１,５−ジメチルヘキス−４−エン−１−イル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸アリル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジルオキシカルボニルメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−オキソ−２−フェニルエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−フェノキシエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−クロロベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−クロロベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メチルベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−(ベンジルメチルアミノ)−エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−シアノベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−シアノベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２,２−ジメチルブチリルオキシメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸(Ｓ)−２−アミノ−４−メチルペンタノイルオキシメチル
およびそれらの薬学的に許容される塩；
の一つである、請求項１に記載の化合物。
薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と混合して請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含んでいる医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患の処置または予防のための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
医薬品が喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性腸疾患である障害の処置または予防において使用するためである、請求項１２に記載の使用。
ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患を有する対象を処置するための方法であって、当該対象に請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
病的状態または疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性腸疾患である、請求項１４に記載の方法。
ヒトもしくは動物の身体の処置において同時の、別々のまたは遂次的な使用のために、
(i)請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物；ならびに
(ii)(ａ)ステロイド、(ｂ)免疫抑制薬剤、(ｃ)Ｔ細胞受容体ブロッカー、(ｄ)抗炎症性薬物、(ｅ)β２-アドレナリンアゴニストおよび(ｆ)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニストから選択されるもう一つの化合物：
を含んでいる併用製品。