HRP20030074A2 - Tetrahydropyridino heterocyclic derivatives - Google Patents

Tetrahydropyridino heterocyclic derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20030074A2
HRP20030074A2 HR20030074A HRP20030074A HRP20030074A2 HR P20030074 A2 HRP20030074 A2 HR P20030074A2 HR 20030074 A HR20030074 A HR 20030074A HR P20030074 A HRP20030074 A HR P20030074A HR P20030074 A2 HRP20030074 A2 HR P20030074A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
formula
cycloalkyl
compound
represented
Prior art date
Application number
HR20030074A
Other languages
English (en)
Inventor
Nakazato Atsuro
Kumagai Toshihito
Okubo Taketoshi
Kameo Kazuya
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co.
Publication of HRP20030074A2 publication Critical patent/HRP20030074A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Tehničko polje
Ovaj izum se odnosi na terapeutsko sredstvo za bolesti kod kojih se smatra da je uključen faktor otpuštanja kortikotropina (CRF), kao što je depresija, anksioznost, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova koreja, poremećaj prehrane, hipertenzija, gastralne bolesti, ovisnost o lijekovima/drogama, moždani infarkt, moždana ishemija, moždani edem, vanjske ozljede glave, upala, bolesti povezane s imunološkim sustavom, alopecia, itd.
Stanje struke
CRF je hormon koji sadrži 41 amino kiselinu (Science, 213,1394-1397,1981; i J. Neurosci., 7, 88-100,1987), a sugerirano je da CRF igra glavnu ulogu kod bioloških reakcija na stresove (Cell. Mol. Neurobiol., 14,579-588,1994; Endocrinol., 132,723-728,1994; i Neuroendocrinol. 61,445-452, 1995). Za CRF postoje slijedeća dva puta: put kojim CRF djeluje na periferni imunološki sustav ili simpatički živčani sustav preko hipotalamus-hipofiza-adrenalnog sustava, i put kojim CRF djeluje kao neurotransmiter u centralnom živčanom sustavu (in Corticotropin Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of Neuropeptide, pp. 29-52,1990). Intraventrikularno davanje CRF-a štakorima kojima je uklonjena hipofiza i normalnim štakorima uzrokuje simptome slične anksioznosti kod oba tipa štakora (Pharmacol. Rev., 43, 425-473,1991; i Brain Res. Rev., 15,71-100,1990). To će reći da je predloženo sudjelovanje CRF-a u hipothalamus-hipopfiza-adrenalnom sustavu, kao i put kojim CRF djeluje kao neurotransmiter u centralnom živčanom sustavu.
Pregled koji su objavili Owens i Nemeroff (1991) sažeto navodi bolesti kod kojih je uključen CRF. (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). To će reći, CRF je uključen kod depresije, anksioznosti, Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove koreje, poremećaja prehrane, hipertenzije, gastralnih bolesti, ovisnosti o lijekovima/drogama, upale, bolesti povezanih s imunološkim sustavom, itd. Nedavno je objavljeno da je CRF uključen također kod epilepsije, moždanog infarkta, moždane ishemije, moždanog edema i vanjske ozljede glave, (Brain Res. 545,339-342,1991; Ann. Neurol. 31,48-498,1992; Dev. Brain Res. 91,245-251, 1996; i Brain Res. 744,166-170,1997). U skladu s time, antagonisti CRF receptora su korisni kao terapeutska sredstva za bolesti opisane gore.
Cilj ovog izuma je pružiti antagonist CRF receptora koji je djelotvoran kao terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za bolesti za koje se smatra da je uključen CRF, kao što je depresija, anksioznost, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova koreja, poremećaj prehrane, hipertenzija, gastralne bolesti, ovisnost o lijekovima/drogama, epilepsija, moždani infarkt, moždana ishemija, moždani edem, vanjske ozljede glave, upala, bolesti povezane s imunološkim sustavom, alopecia, itd.
Objava izuma
Izumitelji ovog izuma su usrdno istraživali tetrahidropiridino ili piperidino heterocikličke derivate te su tako pronašli nove tetrahidropiridino ili piperidino heterocikličke derivate koji imaju vizoki afinitet za CRF receptore, pri čemu je postignuta svrha ovog izuma.
Ovaj izum je objašnjen dolje.
Ovaj izum je tetrahidropiridino ili piperidino heterociklički derivat predstavljen slijedećom formulom [I]:
A-Het [I]
gdje je A grupa predstavljena slijedećom formulom [II] ili [III]:
[image]
gdje je položaj supstitucije Y-(CH2)n- grupom grupe predstavljene formulom [II], položaj 4 ili položaj 5, položaj supstitucije Y-C(R0)= grupom grupe predstavljene formulom [III] je položaj 3 ili položaj 4,
R0 je vodikov atom, C1-5 alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa ili C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa,
n je cijeli broj od 0 do 5, a
Y je cijano grupa, grupa predstavljena formulom -CONR1(R2) (gdje svaki R1 i R2, koji mogu biti isti ili različiti, je vodikov atom, C1-5alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa, C1-5 alkoksi-C1-5 alkil grupa, C3-8 cikloalkiloksi-C1-5 alkil grupa ili fenil grupa, ili R1 i R2 uzeti zajedno sa susjednim dušikovim atomom, predstavljaju peteročlanu do osmeročlanu zasićenu heterocikličku grupu predstavljenu formulom:
[image]
(gdje B je CH2, NH, N-C1-5 alkil, N-C3-8 cikloalkil, N-C1-5 alkil-C3-8 cikloalkil, 0 ili S)) ili grupu predstavljenu formulom -CO2R3 (gdje R3 je vodikov atom, C1-5 alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa, C1-5 alkoksi-C1-5 alkil grupa, C3-8 cikloalkiloksi-C1-5 alkil grupa ili fenil grupa), a
Het je bilo koja heterociklička grupa predstavljena slijedećim formulama form (01) do form (20):
[image]
gdje E je CH ili N,
R4 je vodikov atom, C1-5alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa, hidroksil grupa, C1-5 alkoksi grupa, C3-8 cikloalkiloksi grupa ili grupa predstavljena formulom -N (R10) R11 (gdje svaki od R10 i R11, koji mogu biti isti ili različiti, je vodikov atom, C1-5alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa ili C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa),
svaki od R5, R6, R7 i R8, koji mogu biti isti ili različiti, je vodikov atom, atom halogenog elementa, C1-5alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa, hidroksil grupa, C1-5 alkoksi grupa, C3-8 cikloalkiloksi grupa, grupa predstavljena formulom -N (R12)R13 (gdje svaki od R12 i R13, koji mogu biti isti ili različiti, je vodikov atom, C1-5alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa ili C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa), grupa predstavljena formulom -CO2R14 (gdje R14 je vodikov atom, C1-5alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa, C1-5 alkoksi-C1-5 alkil grupa, C3-8 cikloalkiloksi-C1-5 alkil grupa ili fenil grupa), cijano grupa, nitro grupa, C1-5 alkiltio grupa, trifluormetil grupa ili trifluormetoksi grupa,
R9 je vodikov atom, C1-5 alkil grupa, C2-5 alkenil grupa, C2-5 alkilnil grupa, C3-8 cikloalkil grupa ili C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa, a
Ar je aril ili heteroaril grupa nesupstituirana ili supstituirana jednim do trima supstituentima koji mogu biti isti ili različiti, a odabrani su među: halogeni atomi, C1-5 alkil grupe, C1-5 alkoksi grupe, C1-5 alkiltio grupe, trifluormetil grupa, trifluormetoksi grupa i grupe predstavljene formulom -N (R15)R16 (gdje svaki od R15 i R16, koji mogu biti isti ili različiti, je vodikov atom ili C1-5 alkil grupa); ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
Pojmovi korišteni u ovoj specifikaciji imaju slijedeća značenja.
Pojam "C1-5 alkil grupa" znači ravnolančanu ili razgranatu alkil grupu s od jednog do pet ugljikovih atoma, kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil ili slično. Pojam "C2-5 alkenil grupa" znači ravnolančanu ili razgranatu alkenil grupu s od dva do pet ugljikovih atoma, kao što je vinil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metilvinil ili slično. Pojam "C2-5 alkinil grupa" znači ravnolančanu ili razgranatu alkinil grupu s od dva do pet ugljikovih atoma, kao što je etinil, 2-propinil ili slično. Pojam "C3-8 cikloalkil grupa" znači cikličku alkil grupu s od tri do osam ugljikovih atoma, kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili slično. Pojam "C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa" znači supstituiranu c1-5 alkil grupu koja ima gore spomenutu C3-8 cikloalkil grupu kao supstituent, kao što je ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklopentiletil ili slično.
Za B, pojam "N-C1-5 alkil" znači grupu koja ima C1-5 alkil grupu kao supstituent na dušikovom atomu. Pojam "N-C3-8 cikloalkil" znači grupu koja ima C3-8 cikloalkil grupu kao supstituent na dušikovom atomu. Pojam "N-C1-5 alkil-C3-8 cikloalkil" znači grupu koja ima C3-8 cikloalkil-Cl-5 alkil grupu kao supstituent na dušikovom atomu.
Pojam "atom halogenog elementa" znači atom fluora, atom klora, atom broma ili atom joda. Pojam "C1-5 alkoksi grupa" znači ravnolančanu ili razgranatu alkoksi grupu s od jednog do pet ugljikovih atoma, kao što je metoksi, etoksi, propoksi, izopropiloksi, butoksi, izobutiloksi, pentiloksi, izopentiloksi ili slično. Pojam "C3-8 cikloalkiloksi grupa" znači cikličku alkoksi grupu s od tri do osam ugljikovih atoma, kao što je ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi ili slično. Pojam "Cl-5 alkoksi-Cl-5 alkil grupa" znači supstituiranu Cl-5 alkil grupu koja ima C1-5 alkoksi grupu kao supstituent, kao što je metoksimetil, 2-etoksietil ili slično. Pojam "C3-8 cikloalkiloksi-C1-5 alkil grupa" znači supstituiranu C1-5 alkil grupu koja ima C3-8 cikloalkoksi grupu kao supstituent, kao što je ciklopropiloksimetil, 2-ciklopropiloksietil ili slično. Pojam "C1-5 alkiltio grupa" znači ravnolančanu ili razgranatu alkiltio grupu s od jednog do pet ugljikovih atoma, kao što je metiltio, etiltio, propiltio ili slično.
Pojam "aril grupa" znači fenil grupu, naftil grupu ili slično. Pojam "heteroaril grupa" znači heterocikličku grupu koja ima u svojem prstenu od jednog do četiri atoma koji mogu biti isti ili različiti, a odabrani su među: dušik, kisik i sumpor, kao što je piridil, kinolil, indolil, benzofuranil, benzotiadiazolil, benzofurazanil, kinoksalinil ili slično. Stoga, supstituirana aril ili heteroaril grupa uključuje, na primjer, 2,4,6-trimetilfenil grupu, 2,4,6-tribromfenil grupu, 2,4-dibrom-6-klorfenil grupu, 2,4-diklorfenil grupu, 2,4,6-triklorfenil grupu, 2-metil-4-metoksifenil grupu, 2,4-dibrom-6-fluorfenil grupu, 2,4-dibrom-6-metilfenil grupu, 2,4-dibrom-6-metoksifenil grupu, 2,4-dibrom-6-metiltiofenil grupu, 2,6-dibrom-4-izopropilfenil grupu, 2,6-dibrom-4-trifluormetilfenil grupu, 2-klor-4-trifluormetilfenil grupu, 2-klor-4-trifluormetoksifenil grupu, 6-dimetilamino-4-metilpiridin-3-il grupu, 2-klor-6-trifluormetilpiridin-3-il grupu, 2-klor-6-trifluormetoksipiridin-3-il grupu, 2-klor-6-metoksipiridin-3-il grupu, 2-trifluormetil-6-metoksipiridin-3-il grupu, 2-klor-6-difluormetilpiridin-3-il grupu, 2-metil-6-metoksipiridin-3-il grupu, 2,6-dimetoksipiridin-3-il grupu, 5,7-dimetil-2,1,3-benzotiadiazol-4-il grupu, 5,7-dimetilbenzofurazan-4-il grupu, 6,8-dimetilkinoksalin-5-il grupu, 5,7-diklor-2,1,3-benzotiadiazol-4-il, 5,7-diklorbenzofurazan-4-il grupu i 6,8-diklorkinoksalin-5-il grupu.
Farmaceutski prihvatljiva sol u ovom izumu uključuje, na primjer, soli s anorganskom kiselinom kao što je sumporna kiselina, klorovodična kiselina, fosforna kiselina ili slično; soli s organskom kiselinom kao što je octena kiselina, oksalna kiselina, mliječna kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina ili slično; i soli s metalnim ionom kao što je litijev ion, natrijev ion, kalijev ion, kalcijev ion, magnezijev ion, cinkov ion ili slično.
Preferirani primjeri spoja ovog izuma su kao što slijedi.
To će reći da se preferiraju spojevi formule [I] u kojoj A je grupa predstavljena formulom [II]. Više se preferiraju spojevi formule [I] u kojoj je A grupa predstavljena formulom [II], Y je karbamoil grupa, a n je 0 ili 1. Dodatno se preferiraju spojevi formule [I] u kojoj je Het heterociklička grupa predstavljena formulom (0l) ili formulom (12). Više se preferiraju spojevi formule [I] u kojoj je Het heterociklička grupa predstavljena formulom (01) ili formulom (12), a Ar je fenil grupa koja ima dva ili tri supstituenta koji mogu biti isti ili različiti i odabrani su među: atomi halogenog elementa, Cl-5 alkil grupe, C1-5 alkoksi grupe, Cl-5 alkiltio grupe, trifluormetil grupa i trifluormetoksi grupa. Još više se preferiraju spojevi formule [I] u koj je Het heterociklička grupa predstavljena formulom (0l) ili formulom (12), a Ar je fenil grupa koja ima dva ili tri supstituenta koji mogu biti isti ili različiti i odabrani su među: atom klora, trifluormetil grupa i trifluormetoksi grupa.
Spoj formule [I] se može proizvesti, na primjer, bilo kojim od postupaka prikazanima u slijedećim reakcijskim shemama 1 do 7 (u slijedećim reakcijskim shemama, A, Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 su kao što su definirani gore, R17 je Cl-5 alkil grupa ili fenil grupa, a X4 je atom klora, atom broma, atom joda, metansulfoniloksi grupa, benzensulfoniloksi grupa, toluensulfoniloksi grupa ili trifluormetansulfoniloksi grupa).
Reakcijska shema 1.
[image]
Ključ uz shemu 1: step = korak
Korak 1:
Spoj (2) se može dobiti halogenacijom ili sulfonilacijom hidroksil grupe spoja (1). Ovdje se halogenacija odnosi na reakciju s reagensom za halogenaciju kao što je fosforov oksiklorid, fosforov pentaklorid, sulfuril klorid, tionil klorid, tionil bromid, oksalil klorid ili slično u prisustvu ili bez prisustva, na primjer, N,N-dimetilanilina ili N, N-dietilanilina bez prisustva otapala ili u inertnom otapalu kao što je ugljikovodik (e.g., benzen i toluen) ili otapalo koje sadrži halogen (e. g., kloroform i diklormetan). Sulfonilacija se odnosi na reakciju sa sulfonilirajućim reagensom kao što je metansulfonil klorid, p-toluensulfonil klorid, anhidrid trifluormetansulfonske kiseline, N-fenilbis (trifluormetansulfonimid) ili slično u prisustvu ili bez prisustva baze u inertnom otapalu kao što je eter (e. g., dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dimetoksietan), ugljikovodik (e. g., benzen i toluen), amid (e. g., N, N-dimetilformamid i N-metilpirolidon), acetonitril, dimetil sulfoksid, piridin, ili smjesi otapala odabranih među tim inertnim otapalima. Kako se koristi ovdje, baza uključuje, na primjer, organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 1,8-diazabiciklo [5.4.0]-7-undeken i slično; i anorganske baze kao što je natrijev hidrid, kalijev hidrid, natrijev karbonat, kalijev karbonat, natrijev hidrogenkarbonat, natrijev amid i slično.
Korak 2:
Spoj (3), spoj ovog izuma, se može dobiti reagiranjem spoja (2) sa spojem (4) u inertnom otapalu u prisustvu ili bez prisustva baze. Kako se koristi ovdje, baza uključuje, na primjer, amine kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin i slično; anorganske baze kao što je natrijev karbonat, kalijev karbonat, natrijev hidrogenkarbonat, kalijev hidrogenkarbonat, natrijev hidroksid, barijev hidroksid, natrijev hidrid i slično; metalni alkoholati kao što je natrijev metoksid, natrijev etoksid, kalijev tert-butoksid i slično; metalni amidi kao što je natrijev amid, litijev diizopropilamid i slično; i Grignard reagensi kao što je metilmagnezijev bromid i slično. Inertno otapalo uključuje, na primjer, alkohole kao što je metanol, etanol, izopropil alkohol, etilen glikol i slično; etere kao što je dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što je benzen, toluen i slično; amide kao što je N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon i slično; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; vodu; i smjese otapala odabranih među tim inertnim otapalima.
Spoj (9) ovoga izuma može se sintetizirati također u skladu sa slijedećom reakcijskom shemom 2.
Reakcijska shema 2
[image]
Ključ uz shemu 2: step = korak
Korak 3:
Spoj (6) se može dobiti reagiranjem spoja (2) sa spojem (5) u inertnom otapalu u prisustvu ili bez prisustva baze. Kako se ovdje koristi, pojam baze uključuje, na primjer, amine kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin i slično; anorganske baze kao što je natrijev karbonat, kalijev karbonat, natrijev hidrogenkarbonat, kalijev hidrogenkarbonat, natrijev hidroksid, barijev hidroksid, natrijev hidrid i slično; metalne alkoholate kao što je natrijev metoksid, natrijev etoksid, kalijev tert-butoksid i slično; metalne amide kao što je natrijev amid, litijev diizopropilamid i slično; i Grignard reagense kao što je metilmagnezijev bromid i slično. Inertno otapalo uključuje, na primjer, alkohole kao što je metanol, etanol, izopropil alkohol, etilen glikol i slično; etere kao što je dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što je benzen, toluen i slično; amide kao što je N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon i slično; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; vodu; i smjese otapala odabranih među tim inertnim otapalima.
Korak 4:
Spoj (6) može se prevesti u spoj (7) uklanjanjem acetal zaštitne grupe spoja (6) konvencionalnom hidrolizom pod kiselim uvjetima (Pogledaj Theodora W. Greene i Peter G. W. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis").
Korak 5:
Spoj (7) može se prevesti u spoj (8) reagiranjem spoja (7) u prisustvu cijanizirajućeg sredstva kao što je natrijev cijanid, kalijev cijanid, trimetilsilil cijanid ili slično u inertnom otapalu kao što je alkohol (e. g., metanol, etanol, izopropil alkohol i etilen glikol), eter (e. g., dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dimetoksietan), acetonitril, octena kiselina, voda, ili smjesi otapala odabranih među tim inertnim otapalima; i zatim reagiranjem produkta cijanizacije s, na primjer, fosforovim oksikloridom, tionil kloridom, metansulfonil kloridom, p-toluensulfonil kloridom ili anhidridom trifluoroctene kiseline u prisustvu ili bez prisustva organske baze kao što je piridin, trietilamin ili diizopropiletilamin u inertnom otapalu kao što je otapalo koje sadrži halogen (e. g., diklormetan i kloroform), eter (e. g., dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dimetoksietan), ugljikovodik (e. g., benzen i toluen) ili slično.
Korak 6:
Spoj (8) može se prevesti u spoj (9) ovoga izuma reagiranjem cijano grupe spoja (8) korištenjem, na primjer, sumporne kiseline, klorovodične kiseline i mravlje kiseline pojedinačno ili u kombinaciji dvije ili više njih, u inertnom otapalu kao što je otapalo koje sadrži halogen (e. g., diklormetan i kloroform), eter (e. g., dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dimetoksietan), ugljikovodik (e. g., benzen i toluen), voda ili smjesa otapala odabranih među tim inertnim otapalima.
Dodatno, spoj (10) i spoj (17) ovoga izuma se može dobiti također u skladu sa slijedećom reakcijskom shemom 3.
Reakcijska shema 3
[image]
Ključ uz shemu 3: step = korak
Korak 7:
Spoj (7) može se prevesti u spoj (13) reagiranjem spoja (7) s ili spojem (11) ili spojem (12) u inertnom otapalu u prisustvu ili bez prisustva baze. Kako se ovdje koristi, pojam baze uključuje, na primjer, natrijev hidrid, kalijev hidrid, natrijev metoksid, kalijev tert-butoksid, n-butillitij, litij bis(trimetilsilil) amid, natrijev amid i kalijev karbonat. Ako je neophodno, kao aditivi se mogu koristiti 18-kruna-6 eter, 15-kruna-5 eter, tetrametiletilendiamin, heksametilfosforamid i slično. Inertno otapalo uključuje, na primjer, etere kao što je dietil eter, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što je benzen, toluen i slično; alkohole kao što je etanol, metanol i slično; amide kao što je N, N-dimetilformamid, N-metilpirolidon i slično; tetrametilureu; dimetil sulfoksid; vodu ; i smjese otapala odabranih među tim inertnim otapalima.
Korak 8:
Kada je R3 spoja (13) grupa koja nije vodikov atom, spoj (13) se može prevesti u spoj (14) ovoga izuma konvencionalnom hidrolizom esterskog dijela pod kiselim ili lužnatim (bazičnim) uvjetima (pogledaj Theodora W. Greene i Peter G. W. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis").
Korak 9:
Spoj (10) ovoga izuma se može dobiti amidacijom spoja (14). Kako se ovdje koristi, pojam amidacija se odnosi na opću amidaciju karboksilne grupe, te se odnosi na bilo koju od slijedećih reakcija: reakcija spoja (15) s miješanim anhidridom kiseline dobivenim reakcijom spoja (14) s esterom haloformijatne kiseline (e. g., etil klorformijat i izobutil klorformijat) ili halogenidom kiseline (e. g., benzoil klorid i pivaloil klorid) u prisustvu baze kao što je N-metilmorfolin, trietilamin ili slično; reakcija spoja (14) sa spojem (15) u prisustvu kondenzirajućeg sredstva kao što je N,N'-dicikloheksilkarbodiimid(DCC), 1-(3-dimetil- aminopropil)-3-etilkarbodiimid(EDC), karbonildiimidazol (CDI), difenilfosforilazid(DPPA), dietil cijanofosfat ili slično i opcionalno aditiva kao što je 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid, 4-dimetilaminopiridin ili slično; i reakcijom spoja (15) s halogenidom kiseline dobivenim reakcijom spoja (14) sa sredstvom za halogeniranje kao što je tionil klorid, oksalil klorid, ugljikov tetrabromid-trifenilfosfin ili slično.
Korak 10:
Spoj (13) može se prevesti u spoj (16) reagiranjem spoja (13) u prisustvu kiseline ili baze u inertnom otapalu. Kako se ovdje koristi, pojam kiselina uključuje, na primjer, anorganske kiseline kao što je klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina i slično; i organske kiseline kao što je octena kiselina, trifluoroctena kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično. Baza uključuje anorganske baze kao što je natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalijev karbonat i slično. Inertno otapalo uključuje, na primjer, etere kao što je dietil eter, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što je benzen, toluen i slično; alkohole kao što je etanol, metanol i slično; amide kao što je N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon i slično; tetrametilureu; dimetil sulfoksid; vodu; aceton; i smjese otapala odabranih među tim inertnim otapalima. Kada R3 grupa nije vodikov atom, korištenje otapala koje se sastoji samo od vode ili smjese vode i jednog ili više drugih otapala čini mogućim izvesti prevođenje R3 u vodikov atom i istovremeno prevođenje spoja (13) u spoj (16).
Korak 11:
Kada R3 grupa nije vodikov atom, R3 je prevedena u vodikov atom istim postupkom kao u koraku 8, nakon čega se spoj (17) ovoga izuma može dobiti istom reakcijom kao u koraku 9.
Spojeve (22), (23) i (24) može se sintetizirati također u skladu sa slijedećom reakcijskom shemom 4.
Reakcijska shema 4
[image]
Ključ uz shemu 4: step = korak
Korak 12:
Spoj (20) se može dobiti reagiranjem spoja (18) sa spojem (19) u inertnom otapalu u prisustvu baze. Kako se ovdje koristi, pojam inertno otapalo uključuje, na primjer, etere kao što je dietil eter, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što je benzen, toluen i slično; alkohole kao što je etanol, metanol i slično; amide kao što je N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon i slično; tetrametilureu; dimetil sulfoksid; i smjese otapala odabranih među tim inertnim otapalima. Baza uključuje, na primjer, amine kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin i slično; anorganske baze kao što je natrijev hidrid, kalijev hidrid, natrijev karbonat i slično; metalne alkoholate kao što je natrijev metoksid, natrijev etoksid, kalijev tert-butoksid i slično; alkil metale kao što je n-butillitij, tert-butillitij, fenillitij i slično; i metalne amide kao što je litijev diizopropilamid, litijev bis(trimetilsilil) amid, natrijev amid i slično.
Korak 13:
Spoj (20) može se prevesti u spoj (21) redukcijom ketonskog dijela koja je predstavljena redukcijom hidrida korištenjem natrijevog borovog hidrida, i hidrogenacijom (pogledaj Ahmed F. Abdel-Magid "Reductions in Organic Synthesis").
Korak 14:
Spoj (21) može se prevesti u spoj (22) reagiranjem spoja (21) s, na primjer, fosforovim oksikloridom, tionil kloridom, metansulfonil kloridom, p-toluensulfonil kloridom ili anhidridom trifluoroctene kiseline u prisustvu ili bez prisustva organske baze kao što je piridin, 4-dimetilaminopiridin, trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undeken ili slično u inertnom otapalu kao što je otapalo koje sadrži halogen (e. g., diklormetan i kloroform), eter (e. g., dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dimetoksietan), ugljikovodik (e. g., benzen i toluen) ili slično, ili reagiranjem spoja (21) s, na primjer, sumpornom kiselinom, trifluoroctenom kiselinom ili mravljom kiselinom u inertnom otapalu kao što je otapalo koje sadrži halogen (e. g., diklormetan i kloroform), eter (e. g., dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dimetoksietan), ugljikovodik (e. g., benzen i toluen) ili slično.
Korak 15:
Spoj (22) može se prevesti u spoj (23) ovoga izuma prevođenjem esterskog dijela spoja (22) do karboksilne grupe istim postupkom kao u Koraku 8.
Korak 16:
Spoj (23) može se prevesti u spoj (24) ovoga izuma reagiranjem spoja (23) sa spojem (15) istim postupkom kao u Koraku 9.
Spoj (29) ovoga izuma može se sintetizirati također u skladu sa slijedećom reakcijskom shemom 5.
Reakcijska shema 5
[image]
Ključ uz shemu 5: step = korak
Korak 17:
Spoj (26) se može dobiti halogeniranjem ili sulfonilacijom hidroksilne grupe spoja (25) istim postupkom kao u Koraku 1, i zatim reagiranjem produkta halogenacije ili sulfoniranja sa spojem (5) u inertnom otapalu u prisustvu ili bez prisustva baze. Kako se ovdje koristi, pojam baze uključuje, na primjer, organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undeken i slično; i anorganske baze kao što je natrijev hidrid, kalijev hidrid, natrijev karbonat, kalijev karbonat, natrijev hidrogenkarbonat, natrijev amid i slično. Inertno otapalo uključuje, na primjer, etere kao što je dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što je benzen, toluen i slično; amide kao što je N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon i slično; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; i smjese otapala odabranih među tim inertnim otapalima.
Korak 18:
Spoj (26) može se prevesti u spoj (28) reagiranjem spoja (26) s derivatom aril-borove kiseline (27) u inertnom otapalu u prisustvu baze, kompleksa paladija s valencijom nula (e. g., tetrakis(trifenilfosfin) paladij i tetrakis (tributilfosfin) paladij) ili divalentnog kompleksa paladija (e. g., paladijev acetat i paladijev klorid) i opcionalno fosfina (e. g., trifenilfosfin i tributilfosfin). Kako se ovdje koristi, pojam baze uključuje, na primjer, anorganske baze kao što je natrijev karbonat, natrijev hidrogenkarbonat, kalijev karbonat, barijev hidroksid, natrijev hidroksid i slično; i organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin i slično. Inertno otapalo uključuje, na primjer, otapala koja sadrže halogen kao što je diklormetan, kloroform i slično; etere kao što je dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što je benzen, toluen i slično; alkohole kao što je metanol, etanol i slično; vodu; i smjese otapala odabranih među tim inertnim otapalima.
Korak 19, Korak 20 i Korak 21:
Spoj (29) ovoga izuma se može dobiti provođenjem Koraka 19, Koraka 20 i Koraka 21 na isti način kao za Korak 4, Korak 5, odnosno korak 6.
Spoj (32) ovoga izuma može se sintetizirati također u skladu sa slijedećom reakcijskom shemom 6.
Reakcijska shema 6
[image]
Ključ uz shemu 6: step = korak
Korak 22:
Spoj (31) se može dobiti halogeniranjem ili sulfonilacijom hidroksilne grupe spoja (25) istim postupkom kao u Koraku 1, i zatim reagiranjem produkta halogenacije ili sulfoniranja sa spojem (4) u inertnom otapalu u prisustvu ili bez prisustva baze. Kako se ovdje koristi, pojam baze uključuje, na primjer, organske baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undeken i slično; i anorganske baze kao što je natrijev hidrid, kalijev hidrid, natrijev karbonat, kalijev karbonat, natrijev hidrogenkarbonat, natrijev amid i slično. Inertno otapalo uključuje, na primjer, etere kao što je dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što je benzen, toluen i slično; amide kao što je N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon i slično; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; i smjese otapala odabranih među tim inertnim otapalima.
Korak 23:
Spoj (32) ovoga izuma se može dobiti istim postupkom kao u Koraku 18.
Spojevi (33), (34) i (35) ovoga izuma mogu se sintetizirati također u skladu sa slijedećom reakcijskom shemom 7.
Reakcijska shema 7
[image] 2
Ključ uz shemu 7: step = korak
Korak 24:
Spojevi (33) i (34) ovoga izuma mogu se prevesti jedan u drugi konvencionalnim zaštićivanjem i odzaštićivanjem esterskog dijela i karboksilno kiselinskog dijela (pogledaj Theodora W. Greene i Peter G. W. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis").
Korak 25:
Spoj (34) ovoga izuma može se prevesti u spoj (35) ovoga izuma konvencionalnom amidacijom na isti način kao u Koraku 9. Spoj (35) može se prevesti u spoj (34) prevođenjem amidnog dijela spoja (35) u karboksilnu kiselinu konvencionalnom hidrolizom (pogledaj Theodora W. Greene i Peter G. W. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis").
Spoj ovog izuma je koristan kao terapetusko ili profilaktičko sredstvo za bolesti kod kojih se smatra da je uključen faktor otpuštanja kortikotropina (CRF). U tu svrhu, spoj ovog izuma se može formulirati u tablete, pilule, kapsule, granule, praške, otopine, emulzije, suspenzije, injekcije i slično, konvencionalnim tehnikama pripreme dodavanjem konvencionalnih punila, veziva, dezintegratora, sredstava za podešavanje pH, otapala, itd.
Spoj ovog izuma se može davati odraslom pacijentu u dozi od 0.1 do 500 mg dnevno u jednom dijelu ili nekoliko dijelova, oralno ili parenteralno. Doza se može ispravno povećati ili smanjiti zavisno o vrsti bolesti i starosti, tjelesnoj masi i simptomu pacijenta.
Najbolji način izvođenja izuma
Ovaj izum je konkretno objašnjen u odnosu na slijedeće primjere i test primjer, ali nije time ograničen.
Primjer 1
Sinteza 8-(2,4-diklorfenil)-4-(4-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-2-metilkinolina (spoj 1-01)
Nakon što je 60%-tni natrijev hidrid (uljna disperzija) (79 mg) bio ispran heksanom i zatim suspendiran u N,N-dimetilformamidu (3 mL), suspenzija je bila ohlađena ledom. Ohlađenoj suspenziji je bio dodan 8-(2,4-diklorfenil)-2-metil-4-hidroksikinolin (500 mg) odjednom, a rezultirajuća smjesa je bila miješana pod ledenim hlađenjem 10 minuta i zatim pri sobnoj temperaturi slijedećih 30 minuta. Tako dobivenoj otopini je bio dodan N-fenilbis(trifluormetansulfonimid) (703 mg) odjednom, a rezultirajuća smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi 30 minuta.
Rezultirajućoj reakcijskoj smjesi su bili dodani natrijev hidrogenkarbonat (413 mg) i 4-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidroklorid (533 mg), a rezultirajuća smjesa je bila snažno miješana pri 120°C 1 sat.
Tako dobivena reakcijska smjesa je bila ohlađena do sobne temperature i zatim separirana pomoću kloroforma i vode. vodeni sloj je bio ekstrahiran kloroformom a kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, nakon čega su sredstva za desikaciju bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: kloroform-metanol = 10 : 1), a tako dobiveni kristali su bili isprani metanolom i zatim tetrahidrofuranom kako bi se dobio naslovni spoj (156 mg).
t. t. 263.5-265.5°C.
Tablica 1, Tablica 2, Tablica 7, Tablica 17 i Tablica 18 navode spoj dobiven u Primjeru 1 i spojeve dobivene istim postupkom kao u Primjeru 1.
Primjer 2
Sinteza 8-(2,4-diklorfenil)-4-(5-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-2-metilkinolina (spoj 1-15)
(1) U fosforovom oksikloridu (5 mL), je grijan 8-(2,4-diklorfenil)-2-metil-4-hidroksikinolin (2.0 g) pod refluksom 1 sat. Reakcijska smjesa je bila ohlađena do sobne temperature i pažljivo prelivena u ledenu vodu, a rezultirajuća smjesa je bila separirana pomoću zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata i etil acetata. Organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, nakon čega su sredstva za desikaciju bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom kako bi dao krutinu (2.1 g).
(2) Smjesa krutine (200 mg) dobivene u (1), 5-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidroklorida (121 mg), diizopropiletilamina (240 mg) i etanola (1 mL)-vode (0.075 mL) je bila puštena da reagira u zapečaćenoj cijevi pri 80°C 10 dana. Reakcijska smjesa je bila ohlađena do sobne temperature, prelivena u zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogenkarbonata, a zatim ekstrahirana tri puta kloroformom. Kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, nakon čega su sredstva za desikaciju bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: wako Gel (C200), eluent: kloroform-metanol = 10 : 1) i zatim kristaliziran iz etil acetata kako bi se dobio naslovni spoj (159 mg).
t. t. 230.0-232.0 °C.
Tablica 1, Tablica 2, Tablice 3 do 11, Tablica 13, Tablica 16, Tablica 19 i Tablica 20 navode spoj dobiven u Primjeru 2 i spojeve dobivene istim postupkom kao u Primjeru 2.
Primjer 3
Sinteza 8-(2,4-diklorfenil)-4-(4-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-2-metilkinolina (spoj 1-01)
(1) U N,N-dimetilformamidu (50 mL), 4-klor-8-(2,4-diklorfenil)-2-metilkinolin (3.3 g) dobiven istim postupkom kao u Primjeru 2, (1) i 4-piperidon etilen ketal (7.5 g) su bili miješani pri 120°C 2 sata i zatim pri 150°C 2 sata, a rezultirajuća smjesa je bila grijana pod refluksom 3.5 sata. Otapalo je bilo oddestilirano pod smanjenim tlakom, nakon čega je talogu bila dodana voda i zasićena vodena otopina natrijevog hidrogenkarbonata, a precipitirana krutina je bila sakupljena filtracijom. Dobivena krutina je bila pročišćena kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent : kloroform-metanol = 10 : 1) kako bi dala 8-(2,4-diklorfenil)-4-(1,4-dioksa-8-azaspiro [4.5]dek-8-il)-2-metilkinolin (3.2 g).
t. t. 179.5 - 181.5 °C.
(2) U smjesi 1 M klorovodične kiseline (30 mL) i tetrahidrofurana (15 mL), je pri sobnoj temperaturi 2 sata bio miješan 8-(2,4-diklorfenil)-4-(1,4-dioksa-8-azaspiro [4.5]dek-8-il)2-metilkinolin (3.2 g), a zatim pri 70°C još 5.5 sati. Tetrahidrofuran je bio oddestiliran pod smanjenim tlakom, a talog je bio učinjen bazičnim pomoću 41%-tne vodene otopine natrijevog hidroksida pod ledenim hlađenjem te ekstrahiran tri puta etil acetatom. Kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, nakon čega su sredstva za desikaciju bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom.
Rezultirajući talog je bio otopljen u etanolu (12.5 mL)-kloroformu (6 mL), a dodan mu je bio kalijev cijanid (5.4 g). Tako dobivenoj smjesi je bila dodana octena kiselina (4.4 mL) pod ledenim hlađenjem kroz period od 10 minuta, a rezultirajuća smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi 6 sati. Reakcijska smjesa je bila separirana pomoću etil acetata i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata, a organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, nakon čega su sredstva za desikaciju bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom.
Rezultirajući talog je bio otopljen u piridinu (15 mL), a fosforov oksiklorid (7.5 mL) mu je bio dodan pod ledenim hlađenjem. Reakcijska smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi 24 sata i zatim pažljivo prelivena u ledenu vodu. Tako tretirana reakcijska smjesa je bila ekstrahirana tri puta pomoću miješanog otapala kloroforma i metanola, a kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, nakon čega su sredstva za desikaciju bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: heksan-etil acetat = 5 : 1) i zatim kristaliziran iz diizopropil etera kako bi dao 8-(2,4-diklorfenil)-2-metil-4-(4-cijano-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)kinolin (1.0 g).
t. t. 177.5-179.5 °C.
(3) U 96%-tnoj mravljoj kiselini (5 mL) je bio otopljen 8-(2,4-diklorfenil)-2-metil-4-(4-cijano-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il) kinolin (1.0 g), a plin klorovodik je bio uvođen u otopinu u obliku mjehurića pod ledenim hlađenjem kako bi time zasitio otopinu. Reakcijska smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi 4 sata i zatim destilirana pod smanjenim tlakom kako bi se uklonilo otapalo. Talog je bio separiran pomoću kloroforma i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata, a organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Sredstva za desikaciju su bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: kloroform-metanol = 10 : 1) i zatim rekristaliziran iz tetrahidrofurana kako bi se dobio naslovni spoj (174 mg).
t. t. 263.5-265.5 °C.
Tablica 1 i Tablica 14 navode spoj dobiven u Primjeru 3 i spoj dobiven istim postupkom kao u Primjeru 3.
Primjer 4
Sinteza 4-(4-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-1-(2,4-diklorfenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (spoj 12-01)
(1) Nakon što je 60%-tni natrijev hidrid (uljna disperzija) (0.97 g) bio ispran heksanom i zatim suspendiran u N,N-dimetilformamidu (10 mL), otopina 1-(2,4-diklorfenil)-4-hidroksi-2,3,6-trimetil-1H-pirolo [2,3-b]piridina (6.50 g) u N,N-dimetilformamidu (90 mL) je bila tome dodana u kapima. Rezultirajuća smjesa je bila miješana pri 40°C 30 minuta, nakon čega je N-fenilbis(trifluormetansulfonimid) (8.65 g) bio dodan tome odjednom, nakon čega je slijedilo miješanje pri sobnoj temperaturi 30 minuta. Tako dobivenoj otopini je bio dodan 4-piperidon etilen ketal (16.4 g), a reakcija je bila provođena pri 90°C 2 sata, pri 100°C 1.5 sata, a zatim pri 120°C 2.5 sata. Nakon što je reakcijska smjesa bila ohlađena do sobne temperature, zasićena vodena otopina amonijevog klorida je bila ulivena, nakon čega je slijedila ekstrakcija pomoću etil acetata, a organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Sredstva za desikaciju su bila odfiltrirana, nakon čega je filtrat bio koncentriran pod smanjenim tlakom, a talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: heksan-etil acetat = 3 : 1) kako bi dao 1-(2,4-diklorfenil)-4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (5.23 g).
(2) Nakon što je 1-(2,4-diklorfenil)-4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin (5.21 g) bio miješan u smjesi 4 M klorovodične kiseline (60 mL) i tetrahidrofurana (60 mL) pri sobnoj temperaturi 2.5 sata, 6 M klorovodična kiselina (30 mL) je bila dodana a rezultirajuća smjesa je bila miješana preko noći. Nakon završetka reakcije, reakcijska smjesa je bila prelivena u zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogenkarbonata i ekstraihrana tri puta pomoću etil acetata. Kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, nakon čega su sredstva za desikaciju bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Tako dobiveni kristali su bili isprani etil acetatom kako bi dali 1-(2,4-diklorfenil)-4-(4-oksopiperidin-1-il)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (3.83 g).
(3) U etanolu (10 mL)-kloroformu (4 mL) je bio otopljen 1-(2,4-diklorfenil)-4-(4-oksopiperidin-1-il)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0. 55 g), te je bio dodan kalijev cijanid (0.91 g). Rezultirajućoj smjesi je bila dodana octena kiselina (0.75 mL) pod ledenim hlađenjem kroz period od 15 minuta, nakon čega je miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa je bila separirana pomoću etil acetata i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata, a organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, nakon čega su sredstva za desikaciju bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom.
Rezultirajući talog je bio otopljen u piridinu (6.4 mL), a bio mu je dodan fosforov oksiklorid (1.3 mL) pod lednim hlađenjem. Reakcijska smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi 1 sat i zatim pri 60°C 1 sat. Reakcijska smjesa je bila pažljivo prelivena u ledenu vodu i ekstrahirana tri puta pomoću etil acetata, a kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, nakon čega su sredstva za desikaciju bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: heksan etil acetate = 4 : 1) kako bi dao 4-(4-cijano-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-1-(2,4-diklorfenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.33 g).
(4) U metilen kloridu (2.0 mL) je bio otopljen 4-(4-cijano-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-1-(2,4-diklorfenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.19 g), Nakon čega je slijedilo dodavanje tome koncentrirane sumporne kiseline (0.5 mL) pod ledenim hlađenjem, a rezultirajuća smjesa je bila polagano grijana do sobne temperature i zatim miješana preko noći. Reakcijska smjesa je bila separirana pomoću etil acetata i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata, a vodeni sloj je bio ekstrahiran dvaput etil acetatom. Kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, a sredstva za desikaciju su bila odfiltrirana, nakon čega je filtrat bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: kloroform-metanol = 30 : 1), a precipitirani kristali su bili isprani etil acetatom kako bi se dobio naslovni spoj (0.10 g).
t. t. 265.0-267.0 °C.
Tablica 11 i Tablica 12 navode spoj dobiven u Primjeru 4 i spojeve dobivene istim postupkom kao u Primjeru 4.
Primjer 5
Sinteza 4-(5-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-1-(2,4-diklorfenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (spoj 12-09)
(1) Nakon što su 60%-tni natrijev hidrid (uljna disperzija) (79 mg) i mala količina 35%-tnog kalijevog hidrida (uljna disperzija) bili isprani dvaput pomoću heksana, tetrahidrofuran (2.0 mL) i dietil karbonat (0.21 g) su bili tome dodani, a rezultirajuća smjesa je bila grijana pri 80°C. Zatim je otopina 1-(2,4-diklorfenil)-4-(4-oksopiperidin-1-il)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.29 g), sintetiziranog istim postupkom kao u Primjeru 4, u tetrahidrofuranu (2.0 mL) bila dodana tome u kapima kroz period od 10 minuta, a rezultirajuća smjesa je bila grijana pod refluksom 1.5 sat. Nakon što je reakcijska smjesa bila ohlađena do sobne temperature, zasićena vodena otopina amonijevog klorida je bila prelivena u reakcijsku smjesu, koja je zatim ekstrahirana tri puta pomoću etil acetata. Kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Sredstva za desikaciju su bila odfiltrirana, a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: heksan-etil acetat = 4 : 1) kako bi dao 1-(2,4-diklorfenil)-4-(3-etoksi-karbonil-4-oksopiperidin-1-il)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.14 g).
(2) U etanolu (3.0 mL) je bio otopljen 1-(2,4-diklorfenil)-4-(3-etoksikarbonil-4-oksopiperidin-1-il)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.13 g), a otopina je bila ohlađena do -15°C. Zatim je natrijev borov hidrid (26 mg) bio tome dodan, a rezultirajuća smjesa je bila miješana preko noći uz polagano zagrijavanje do 0°C. Zasićena vodena otopina amonijevog klorida je bila prelivena u reakcijsku smjesu, koja je zatim bila ekstrahirana tri puta pomoću etil acetata. Kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Sredstva za desikaciju su bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: kloroform-metanol = 50 : 1) kako bi dao 1-(2,4-diklorfenil)-4-(3-etoksikarbonil-4-hidroksi-piperidin-1-il)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (35 mg).
(3) U metilen kloridu (1.5 mL) su bili otopljeni 1-(2,4-diklorfenil)-4-(3-etoksikarbonil-4-hidroksipiperidin-1-il)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3b]piridin (53 mg), trietilamin (34 mg) i mala količina 4-dimetilaminopiridina. Metansulfonil klorid (25 mg) je bio tome dodan, a rezultirajuća smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata. Zasićena vodena otopina natrijevog hidrogenkarbonata je bila prelivena u reakcijsku smjesu, koja je zatim bila ekstrahirana tri puta kloroformom. Kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Sredstva za desikaciju su bila odfiltrirana, a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio otopljen u benzenu (1.0 mL), nakon čega je slijedilo dodavanje tome 1, 8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undekena (17 mg), a rezultirajuća smjesa je bila grijana pod refluksom 1 sat. Zasićena vodena otopina amonijevog klorida je bila prelivena u reakcijsku smjesu, koja je zatim bila ekstrahirana tri puta pomoću etil acetata. Kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, nakon čega su sredstva za desikaciju bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: heksan-etil acetat = 5 : 1) kako bi dao 4-(5-etoksi-karbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-1-(2,4-diklorfenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3b]piridin (27 mg).
(4) U etanolu (1.0 mL) je bio otopljen 4-(5-etoksikarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-1-(2,4-diklorfenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3b]piridin (27 mg), nakon čega je slijedilo dodavanje tome 1 M vodene otopine natrijevog hidroksida (1.0 mL), a rezultirajuća smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi 8.5 sati. Zasićena vodena otopina amonijevog klorida je bila prelivena u reakcijsku smjesu, koja je zatim bila ekstrahirana tri puta kloroformom. Kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Sredstva za desikaciju su bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom.
Rezultirajući talog je bio suspendiran u miješanom otapalu N,N-dimetilformamida (0.8 mL) i kloroforma (0.2 ml), a 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (18 mg) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (23 mg) su bili tome dodani. Nakon što je rezultirajuća smjesa bila miješana pri sobnoj temperaturi 40 minuta, nekoliko kapi 28%-tne vodene otopine amonijaka je bilo tome dodano, a tako dobivena smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi 1.5 sata. Zasićena vodena otopina natrijevog hidrogenkarbonata je bila prelivena u reakcijsku smjesu, koja je zatim bila ekstrahirana tri puta pomoću etil acetata. Kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Sredstva za desikaciju su bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: heksan-etil acetat = 1 : 2) i kristalitziran iz miješanog otapala diizopropil etera i etil acetata kako bi se dobio naslovni spoj (6.0 mg).
Tablica 12 navodi spoj dobiven u Primjeru 5.
Primjer 6
Sinteza 5-(4-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-2-(N-etil-2,4-dikloranilino)-4-metiltiazol (spoj 15-01)
(1) Nakon što su 2-(N-etil-2,4-dikloranilino)-4-metiltiazol hidroklorid (6.0 g) i kalcijev karbonat (4.6 g) bili suspendirani u miješanom otapalu kloroforma (90 mL) i metanola (36 mL), benziltrimetilamonijev tribromid (7.2 g) je bio tome dodan u malim dijelovima. Krutine u reakcijskoj smjesi su bile odfiltrirane a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: heksan-etil acetat = 9 : 1) kako bi dao 5-brom-2-(N-etil-2,4-dikloranilino)-4-metiltiazol (4.5 g).
(2) Smjesa 5-brom-2-(N-etil-2,4-dikloranilino)-4-metiltiazola (0.20 g), 5-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidroklorida (178 mg), natrijevog hidrogenkarbonata (94 mg) i etanola (1.5 mL) je bila puštena da reagira u zapečaćenoj cijevi pri 120°C 3 dana. Reakcijska smjesa je bila separirana vodom i kloroformom, a vodeni sloj je bio ekstrahiran kloroformom, nakon čega je kombinirani organski sloj bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Sredstva za desikaciju su bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: kloroform-metanol = 20 : 1) i zatim kristaliziran iz diizopropil etera kako bi se dobio naslovni spoj (34 mg).
t. t. 148.0-150.0 °C.
Tablica 15 navodi spoj dobiven u Primjeru 6.
Primjer 7
Sinteza 2-{l-[8-(2,4-diklorfenil)-2- metilkinolin-4-il]-piperidin-4-iliden}-acetamida (spoj 1-22) i 2-{1-[8-(2,4-diklorfenil)-2-metilkinolin-4-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}acetamida (spoj 1-05)
(1) U smjesi 1 M klorovodične kiseline (26 mL) i tetrahidrofurana (13 mL) je 8-(2,4-diklorfenil)-4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-2-metilkinolin (2.6 g), dobiven istim postupkom kao u Primjeru 3, (1) bio miješan pri sobnoj temperaturi 2 sata i zatim pri 70°C 5.5 sati. Tetrahidrofuran je bio oddestiliran pod smanjenim tlakom, a talog je bio učinjen bazičnim 41%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidroksida pod ledenim hlađenjem i ekstrahiran tri puta pomoću etil acetata. Kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, nakon čega su sredstva za desikaciju bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom.
Rezultirajući talog je bio otopljen u tetrahidrofuranu (10 mL), a rezultirajuća otopina je bila dodana u kapima otopini Horner-Emmons reagensa koji je bio prethodno pripremljen iz etil dietilfosfonoacetata (2.05 g) i 60%-tnog natrijevog hidrida (uljna disperzija) (293 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL), pod ledenim hlađenjem kroz period od 20 minuta. Ledena kupelj je uklonjena, a reakcijska smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi 30 minuta, gašena zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida, a zatim ekstrahirana dvaput etil acetatom. Kombinirani organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata, nakon čega su sredstva za desikaciju bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Rezultirajući talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: heksan-etil acetat = 9 : 1) i zatim kristaliziran iz diizopropil etera kako bi dao 8-(2,4-diklorfenil)-2-metil-4-(4-etoksikarbonil- metilidenpiperidin-1-il) kinolin (2.4 g).
(2) U miješanom otapalu 85%-tnog kalijevog hidroksida (1.3 g) i vode (1.4 mL)-etanola (8 mL) je 8-(2,4-diklorfenil)-2-metil-4-(4-etoksikarbonilmetilidenpiperidin-1-il) kinolin (2.3 g) bio miješan pri 80°C sat vremena. Reakcijska smjesa je bila neutralizirana pomoću 3 M klorovodične kiseline pod ledenim hlađenjem, i miješana pod ledenim hlađenjem 2 sata i zatim pri sobnoj temperaturi 30 minuta. Precipitirana krutina je bila sakupljena filtracijom kako bi dala smjesu (1.5 g) 2-{1-[8-(2,4-diklorfenil)-2-metilkinolin-4-il]-piperidin-4-iliden}octene kiseline i 2-{1-[8-(2,4-diklorfenil)-2-metilkinolin-4-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}octene kiseline.
(3) Smjesa (400 mg) 2-{l-[8-(2,4-diklorfenil)-2-metilkinolin-4-il]-piperidin-4-iliden}octene kiseline i 2-{l-[8-(2,4-diklorfenil)-2-metilkinolin-4-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}octene kiseline, 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (215 mg) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida (215 mg) je bila miješana u N,N-dimetilformamidu (2 mL) pri sobnoj temperaturi 20 minuta. Zatim je 28%-tna vodena otopina amonijaka (0.075 mL) bila tome dodana, a rezultirajuća smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi 3 dana. Reakcijska smjesa je bila separirana pomoću kloroforma i vode, a organski sloj je bio sušen iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Sredstva za desikaciju su bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio separiran i pročišćen dvaput kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: kloroform-etanol = 50 : 1), nakon čega su pročišćeni produkti bili kristalizirani iz dietil etera, odnosno diizopropil etera, kako bi se dobio naslovni spoj 1-22 (109 mg), odnosno naslovni spoj 1-05 (43 mg).
Spoj 1-22: t. t. 225.0-227.0 °C.
Spoj 1-05: t. t. 160.0-162.0 °C.
Tablica 1 i Tablica 16 navode spojeve dobivene u Primjeru 7 i spojeve dobivene istim postupkom kao u Primjeru 7.
Primjer 8
Sinteza 8-(2,4-diklorfenil)-4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5] dek-8-il)-2-metilkinolina
(1) Nakon što je bio ispran heksanom, 60%-tni natrijev hidrid (uljna disperzija) (1.68 g) je bio suspendiran u N,N-dimetilformamidu (20 mL). Rezultirajućoj je suspenziji bila dodana suspenzija 8-brom-4-hidroksi-2-metilkinolina (10.0 g) u N,N-dimetilformamidu (35 mL) pri sobnoj temperaturi kroz period od 10 minuta, nakon čega je slijedilo miješanje pri sobnoj temperaturi 30 minuta. Rezultirajućoj otopini je bio dodan N-fenilbis (trifluormetansulfonimid) (15.0 g) odjednom, nakon čega je slijedilo miješanje pri sobnoj temperaturi 1 sat.
Rezultirajućoj reakcijskoj smjesi je bio dodan 4-piperidon etilen ketal (11.0 g), a rezultirajuća smjesa je bila miješana pri sobnoj temperaturi 24 sata i grijana pod refluksom pri 60°C 4 sata i zatim 2.5 sata. Nakon što je tome bio dodan 4-piperidon etilen ketal (5.5 g), tako dobivena smjesa je bila grijana pod refluksom 3 sata. Reakcijska smjesa je bila ohlađena do sobne temperature, prelivena u vodu (200 ml) i zatim miješana 24 sata. Precipitirana krutina je bila sakupljena filtracijom i pročišćena kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: heksan-etil acetat = 5 : 1 do 3 : 1) kako bi dao 8-brom-4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-2-metilkinolin (10.3 g), t. t. 156.0-158.0 °C.
(2) Pod atmosferom dušika, 8-brom-4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dek-8-il)-2-metilkinolin (10.2 g), 2,4-diklorfenilborova kiselina (6.0 g) i natrijev karbonat (8.93 g) su bili suspendirani u miješanom otapalu odzračene vode (24 mL), toluena (12 mL) i etanola (12 mL), nakon čega je slijedilo dodavanje tome tetrakis(trifenilfosfin) paladija (1.6 g), a rezultirajuća smjesa je bila grijana pod refluksom 16 sati. Reakcijska smjesa je bila ohlađena do sobne temperature i separirana pomoću etil acetata i zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Nakon što je vodena faza bila ekstrahirana pomoću etil acetata, kombinirana organska faza je bila sušena iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Sredstva za desikaciju su bila odfiltrirana, nakon čega je filtrat bio koncentriran pod smanjenim tlakom, a rezultirajući talog je bio kristaliziran iz diizopropil etera. Kristali su bili sakupljeni filtracijom i isprani malom količinom diizopropil etera kako bi se dobio naslovni spoj (10.5 g).
t. t. 179.5-181.5 °C.
Primjer 9
Sinteza 8-(2,4-diklorfenil)-4-(4-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-2-metilkinolina (spoj 1-01)
(1) Nakon što je ispran heksanom, 60%-tni natrijev hidrid (uljna disperzija) (1.0 g) je bio suspendiran u N-metilpirolidonu (40 mL). Suspenziji je bio dodan 8-brom-4-hidroksi-2-metilkinolin (5.0 g) odjednom pri sobnoj temperaturi, nakon čega je slijedilo miješanje pri sobnoj temperaturi 1 sat. Rezultirajućoj je otopini bio dodan N-fenilbis(trifluormetansulfonimid) (15.0 g) odjednom, nakon čega je slijedilo miješanje pri sobnoj temperaturi 1 sat.
Rezultirajućoj reakcijskoj smjesi su bili dodani natrijev hidrogenkarbonat (5.3 g) i 4-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidroklorid (6.8 g), a rezultirajuća smjesa je bila miješana pri 130°C 30 minuta. Nakon toga je reakcijska smjesa bila ohlađena do sobne temperature, tome je bila dodana voda (100 mL), nakon čega je slijedilo miješanje pri sobnoj temperaturi 2 sata. Precipitirana krutina je bila sakupljena filtracijom i zatim isprana vodom kako bi dala 8-brom-4-(4-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-2-metilkinolin (4.8 g).
t. t. 225.0-227.0 °C.
(2) Pod atmosferom dušika, 8-brom-2-metil-4-(4-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il) kinolin (4.7 g), 2,4-diklorfenilborova kiselina (2.9 g) i natrijev karbonat (4.5 g) su bili suspendirani u miješanom otapalu odzračene vode (14 mL), toluena (7 mL) i etanola (7 mL), nakon čega je slijedilo dodavanje tome tetrakis(trifenilfosfin) paladija (0.81 g), a rezultirajuća smjesa je bila grijana pod refluksom 5 sati. Reakcijska smjesa je bila ohlađena do sobne temperature i miješana pri sobnoj temperaturi 3 sata. Precipitirana krutina je bila sakupljena filtracijom i isprana miješanim otapalom vode i etanola (2 : 1) (30 mL) i zatim etanolom (30 mL) kako bi se dobio naslovni spoj (4.7 g)
Tablica 1 navodi spoj dobiven u Primjeru 9.
Primjer 10
Sinteza 8-(2,4-diklorfenil)-4-(4-izopropiloksikarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-2-metilkinolina (spoj 1-14)
(1) Nakon što je ispran heksanom, 60%-tni natrijev hidrid (uljna disperzija) (1.0 g) je bio suspendiran u N-metilpirolidonu (30 mL). Suspenziji je bio dodan 8-brom-4-hidroksi-2-metilkinolin (5.0 g) odjednom pri sobnoj temperaturi, nakon čega je slijedilo miješanje pri sobnoj temperaturi 1 sat. Rezultirajućoj otopini je bio dodan N-fenilbis(trifluormetansulfonimid) (9.0 g) odjednom, nakon čega je slijedilo miješanje pri sobnoj temperaturi 1 sat.
Rezultirajućoj reakcijskoj smjesi je bio dodan 4-izopropiloksikarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (8.5 g), a rezultirajuća smjesa je bila miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Ta reakcijska smjesa je bila prelivena u smjesu vode i etil acetata kako bi se separirala. Nakon što je vodena faza bila ekstrahirana pomoću etil acetata, kombinirana organska faza je bila sušena iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Sredstva za desikaciju su bila odfiltrirana a filtrat je bio koncentriran pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: heksan-etil acetat = 9 : 1), a tako dobivena krutina je bila isprana smjesom diizopropil etera i heksana kako bi dala 8-brom-4-(4-izopropiloksikarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-2-metilkinolin (6.0 g).
t. t. 130.0-131.0 °C.
(2) Pod atmosferom dušika su 8-brom-4-(4-izopropiloksikarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-2-metilkinolin (5.9 g), 2,4-diklorfenilborova kiselina (3.2 g) i natrijev karbonat (4.8 g) bili suspendirani u miješanom otapalu odzračene vode (15 mL), toluena (7.5 mL) i etanola (7.5 mL), nakon čega je slijedilo dodavanje tome tetrakis(trifenilfosfin) paladija (0.88 g), a rezultirajuća smjesa je bila grijana pod refluksom 5 sati. Reakcijska smjesa je bila ohlađena do sobne temperature kako bi se separirala. Nakon što je vodena faza bila ekstrahirana pomoću etil acetata, kombinirana organska faza je bila sušena iznad bezvodnog natrijevog sulfata. Sredstva za desikaciju su bila odfiltrirana, nakon čega je filtrat bio koncentriran pod smanjenim tlakom, a rezultirajući talog je bio kristaliziran iz diizopropil etera. Kristali su bili sakupljeni filtracijom i isprani malom količinom diizopropil etera kako bi se dobio naslovni spoj (5.3 g).
t. t. 131.0-133.0 °C.
Tablica 1 navodi spoj dobiven u Primjeru 10.
Primjer 11
Sinteza 8-(2,4-diklorfenil)-4-(4-karboksi-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-2-metilkinolina (spoj 1-11)
U koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (10 mL) je bio suspendiran 8-(2,4-diklorfenil)-4-(4-karbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-2-metilkinolin (0.10 g), a suspenzija je bila grijana pod refluksom 1 sat. Nakon što je reakcijska smjesa bila koncentrirana pod smanjenim tlakom, tome je dodana 28%-tna vodena otopina amonijaka (2 mL), nakon čega je slijedilo koncentriranje pod smanjenim tlakom. Talog je bio pročišćen kromatografijom u stupcu silika gela (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: kloroform-metanol = 20 : 1 do 10 : 1), a precipitirana krutina je bila isprana s etil acetatom kako bi se dobio naslovni spoj (74 mg).
t. t. 218.0-220.0 °C.
Tablica 1 navodi spoj dobiven u Primjeru 11.
Tablica 1*1
[image] Tablica 1*1 (nastavak)
[image]
Tablica 1*1 (Nastavak)
[image]
Tablica 1*1 (Nastavak) [image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; MeOH = metanol, EtOH = etanol, AcOEt = etil acetat, Et2O = dietil eter
*2: 1H NMR (200 MHz, CDCl3- δ 2.41(3H, s), 2.48-2.66(2H, m), 3.72-3.95(2H, m), 4.34-4.46(2H, m), 6.76-6.87(1H, m), 7.05(1H, br, s), 7.42(1H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.63(3H, m), 7.68(1H, dd, J=1.3, 7.3Hz), 7.72(1H, d, J=1.8Hz), 8.04(1H, dd, J=1.3, 8.4Hz).
MS(ES, Pos); 435(M+Na)+,437(M+Na+2)+, 439(M+Na+4)+
*3: HCl sol
Ključ uz tablicu 1: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju; hexane = heksan; amorphous = amorfno; decomposed = razloženo
blica 2*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; AcOEt = etil acetat, IPE = diizopropil eter
Ključ uz tablicu 2: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 3*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; EtOH = etanol, AcOEt = etil acetat, IPE = diizopropil eter
*2: HCl sol
Ključ uz tablicu 3: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 4*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; AcOEt = etil acetat, Et2O = dietil eter
*2: 1H NMR (200MHz, CDCl3); δ 2.57-2.75(2H, m), 2.67(3H, s), 3.55(2H, t, J=5.7 Hz), 4.01(3H, s), 4.08-4.18(2H, m, 6.70-6.82(1H, m), 7.35(1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 7.49(1H, d, J=2.1Hz), 7.70(1H, s), 8.09(1H, d, J=8.6Hz).
MS(ES, Pos.); 416(M+1)+, 418(M+3)+
Ključ uz tablicu 4: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju; amorphous = amorfno
Tablica 5*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Exs.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; AcOEt = etil acetat
Ključ uz tablicu 5: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 6*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; Et2O = dietil eter
Ključ uz tablicu 6: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 7*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; AcOEt = etil acetat, Et2O = dietil eter
Ključ uz tablicu 7: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 8*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Eks.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; AcOEt = etil acetat, IPE= diizppropil eter
Ključ uz tablicu 8: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 9*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; AcOEt = etil acetat, IPE = diizopropil eter
Ključ uz tablicu 8: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 10*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; AcOEt = etil acetat, Et2O = dietil eter, IPE = diizopropil eter
Ključ uz tablicu 10: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 11*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; MeOH = metanol, THF = tetrahidrofuran
Ključ uz tablicu 11: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju; hexane = heksan
Tablica 12*1
[image] Tablica 12 (Nastavak)
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; AcOEt = etil acetat, IPE = diizopropil eter
*2: 1H NMR (200MHz, CDCl3)- δ 2.06(3H, s), 2.40(3H, s), 2.45(3H, br. s), 2.48-2.60(2H, m), 3.21-3.43(2H, m), 3.86-3.96(2H, m), 6.54(1H, s), 6.70-6.77(1H, m), 7.29(1H, d, J=8.5Hz), 7.39(1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 7.57(1H, d, J=2.3Hz).
Ključ uz tablicu 12: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju; amorphous = amorfno
MS(ES, Pos); 429(M+1)+, 431(M+3)+
Tablica 13*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; AcOEt = etil acetat, IPE = diizopropil eter; THF = tetrahidrofuran
Ključ uz tablicu 13: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 14*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; IPE = diizopropil eter
Ključ uz tablicu 14: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 15*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; IPE = diizopropil eter
Ključ uz tablicu 15: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 16*1
[image]
- Nastavlja se -
Tablica 16*1
[image]
- Nastavlja se
Tablica 16 (Nastavak)
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; AcOEt = etil acetat, Et2O = dietil eter, IPE = diizopropil eter
*2: 1H NMR (200MHz, CDCl3); δ 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.29(6H, d, J=6.8Hz), 2.12-2.34(2H, m), 2.20(3H, s), 2.36(3H, s), 2.80-3.04(3H, m), 3.30-4.39(6H, m), 3.69(3H, s), 5.70(1H, s), 5.81(1H, s), 6.95-7.18(3H, m).
MS(ES, Pos); 455(M+1)+
*3: 1H NMR (200MHz, CDCl3); δ 1.02-1.38(12H, M), 2.03-2.43(2H, m), 2.21(3H, s), 2.37(3H, s), 2.72-3.08(3H, m), 3.17-4.35(6H, m), 4.15(2H, q, J=7.0Hz), 5.69(1H, s), 5.81(1H, s), 6.947.17(3H, m).
MS(ES, Pos); 469(M+1)+
*4: 1H NMR (200MHz, CDCl3); δ 0.03-0.48(4H, m), 1.04-1.39(10H, m), 2.08-2.34(2H, m), 2.19(3H, s), 2.33(3H, s), 2.80-3.07(3H, m), 3.15-3.74(5H, m), 4.02-4.33(1H, m), 4.15(2H, q, J=7.0Hz), 5.69(1H, s), 5.80(1H, s), 6.96-7.22(3H, m).
MS(SIMS, Pos); 495(M+1)+
*5: 1H NMR (200MHz, CDCl3); δ 1.20-1.35(9H, m), 2.10-2.33(2H, m), 2.19(3H, s), 2.36(3H, s), 2.78-3.06(3H, m), 3.30-3.74(4H, m), 3.90-4.30(1H, m), 4.15(2H, q, J=7.0Hz), 4.65-5.20(3H, m), 5.70(1H, s), 5.82(1H, s), 5.92-6.20(1H, m), 6.94-7.17(3H, m).
MS(SIMS, Pos); 481(M+1)+
*6: 1H NMR (20MHz, CDCl3); δ 1.19-1.36(9H, m), 2.08-2.38(3H, m), 2.22(3H, s), 2.38(3H, s), 2.80-3.05(3H, m), 3.35-3.77(4H, m), 4.00-4.30(1H, m), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 5.00-5.37(1H, m), 5.71(1H, s), 5.87(1H, s), 6.98-7.33(3H, m).
MS(SIMS, Pos); 479(M+1)+
*7: 1H NMR (200MHz, CDCl3); δ 1.13-1.38(12H, m), 1.87(3H, s), 2.18(3H, s), 2.26-2.77(4H, m) 2.36(3H, s), 2.95(1H, sept, J=7.0Hz), 3.33-4.32(6H, m), 4.19(2H, q, J=7.0Hz), 5.74(1H, s) 6.96-7.17(3H, m).
MS(ES, Pos); 483(M+1)+
*8: 1H NMR (200MHz, CDCl3- δ 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.28(6H, d, J=7.0Hz), 2.04-2.41(2H, m), 2.21(3H, s), 2.36(3H, s), 2.80-3.06(3H, m), 3.234-.39(6H, m), 5.60(1H, s), 5.81(1H, s), 6.01(1H br. s), 6.93-7.15(3H, m).
MS(FAB, Pos); 441(M+1)+
*9: 1H NMR (200MHz, CDCl3); δ 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.29(6H, d, J=7.0Hz), 2.10-2.35(2H, m), 2.23(3H, s), 2.37(3H, s), 2.41-2.59(2H, m), 2.94(1H, sept, J=7.0Hz), 3.31-4.38(6H, m), 5.14(1H, s), 5.83(1H, s), 6.98-7.18(3H, m).
MS(ES, Pos); 422(M+1)+
*10: 1H NMR (200MHz, CDCl3); δ 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.27(6H, d, J=7.0Hz), 2.00-2.32(2H, m), 2.19(3H, s), 2.35(3H, s), 2.80-3.05(3H, m), 3.36-4.38(6H, m), 5.36-5.71(3H, m), 5.73(1H, s), 6.96-7.18(3H, m).
MS(FAB, Pos); 440(M+1)+
*11: 1H NMR (200MHz, CDCl3); δ 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.27(6H, d, J=7.0Hz), 2.06-2.32(2H, m), 2.19(3H, s), 2.35(3H, s), 2.72-3.06(3H, m), 2.81(3H, d, J=5.0Hz), 3.23-4.35(6H, m), 5.35-5.60(1H, m), 5.55(1H, s), 5.80(1H, s), 6.92-7.16(3H, m).
MS(FAB, Pos); 454(M+1)+
*12: 1H NMR (200MHz, CDCl3); δ 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.26(6H, d, J=7.0Hz), 2.06-2.30(2H, m), 2.20(3H, s), 2.36(3H, s), 2.46-2.61(2H, m), 2.80-3.10(1H, m), 2.97(3H, s), 3.01(3H, s), 3.31-4.39(6H, m), 5.80(1H, s), 6.94-7.17(3H, m).
MS(FAB, Pos); 468(M+1)+
*13: HCl sol, 1H NMR (200MHz, CDCl3); δ 1.03-1.53(9H, m), 1.60-4.88(14H, m), 2.41(3H, s), 4.45(2H, d, J=5.0Hz), 5.56-6.62(3H, m), 6.84=-7.59(8H, m), 13.37(1H, br s).
MS(FAB, Pos); 530(M+1)+
*14: 1H NMR (200MHz, CDCl3); δ 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.28(6H, d, J=7.0Hz), 1.75-2.03(4H, m), 2.09-2.32(2H, s), 2.20(3H, s), 2.35(3H, s), 2.70-2.90(2H, m), 2.95(1H, sept, J=7.0Hz), 3.33-4.33(10H, m), 5.81(1H, s), 5.83(1H, s), 6.96-7.15(3H, m),
MS(FAB, Pos); 494(M+1)+
*15: 1H NMR (200MHz, CDCl3); δ 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.27(6H, d, J=7.0Hz), 2.10-2.30(2H, m), 2.20(3H, s), 2.36(3H, s), 2.41-2.60(2H, m), 2.96(1H, sept, J=7.0Hz), 3.27-4.40(14H, m), 5.81(1H, s), 6.95-7.16(3H, m).
MS(FAB, Pos); 510(M+1)+
Ključ uz tablicu 16: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju; hexane = heksan; oil = ulje
Tablica 17*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Ex.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; AcOEt = etil acetat, IPE = diizopropil eter
Ključ uz tablicu 17: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 18*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Eks.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; EtOH = etanol
Ključ uz tablicu 18: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 19*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Eks.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; EtOH = etanol
Ključ uz tablicu 17: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Tablica 20*1
[image]
*1: Com.No. = Broj spoja, Eks.No. = Broj primjera, otapalo za kristalizaciju; AcOEt = etil acetat
Ključ uz tablicu 20: melting point = točka taljenja; solvent for crystallization = otapalo za kristalizaciju
Test primjer [test vezanja CRF receptora]
Kao pripravak receptora korištene su membrane iz frontalnog korteksa štakora ili membrane iz amigdaloidnog tijela majmuna.
125I-CRF je bio korišten kao 125I-označeni ligand.
Reakcija vezanja korištenjem 125I-označenog liganda je bila provedena slijedećom metodom opisanom u The Journal of Neuroscience, 7, 88 (1987).
Pripravljanje receptorskih membrana:
Frontalni korteks štakora ili amigdaloidno tijelo majmuna je bilo homogenizirano u 50 mM Tris-HC1 puferu (pH 7.0) koji sadrži 10 mM MgCl2 i 2 mM EDTA i centrifugirano pri 48,000 x g, a precipitat je bio ispran jednom s Tris-HCl puferom. Isprani precipitat je bio suspendiran u 50 mM Tris-HC1 pufera (pH 7.0) koji sadrži 10 mM MgCl2, 2mM EDTA, 0.1% albumina iz goveđeg seruma i 100 kalikrein jedinica/ml aprotinina, kako bi se dobio membranski pripravak.
Test vezanja CRF receptora:
Membranski pripravak (0.3 mg protein/ml), 125I-CRF (0.2 nM) i testirani lijek su bili reagirani pri 25°C 2 sata. Nakon završetka reakcije, reakcijska smjesa je bila filtrirana uz sisanje kroz stakleni filter (GF/C) tretiran s 0.3% polietilenimina, a stakleni filter je bio ispran tri puta s fosfatom puferiranom slanom otopinom koja sadrži 0.01% Triton 100. Nakon ispiranja je radioaktivnost filter papira bila mjerena u gama brojaču.
Količina vezanog 125I-CRF u reakciji koja je bila provedena u prisustvu 1 μM CRF je bila uzeta kao stupanj nespecifičnog vezanja 125I-CRF, a razlika između ukupnog stupnja vezanja 125I-CRF i stupnja nespecifičnog vezanja 125I-CRF je bila uzeta kao stupanj specifičnog vezanja 125I-CRF. Inhibicijska krivulja je bila dobivena reagiranjem točno određene koncentracije (0.2 nM) 125I-CRF s raznim koncentracijama svakog test lijeka pod uvjetima opisanima gore. Koncentracija test lijeka pri kojoj je vezanje 125I-CRF inhibirano u stopi od 50% (IC50) je bila određena iz inhibicijske krivulje.
Kao rezultat, bilo je nađeno da spojevi 1-01, 1-02, 1-05, 1-06, 1-07, 1-09, 1-10, 1-12, 1-15, 1-16, 12-01 do 12-09, 16-05, 16-06 i 16-12 mogu biti navedeni kao primjer tipičnih spojeva koji imaju IC50 vrijednost 500 nM ili manje.
Industrijska primjenjivost
U skladu s ovim izumom su bili pruženi spojevi koji imaju visoki afinitet za CRF receptore. Ti su spojevi učinkoviti protiv bolesti kod kojih se smatra da je uključen CRF, kao što je depresija, anksioznost, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova koreja, poremećaj prehrane, hipertenzija, gastralne bolesti, ovisnost o lijekovima/drogama, epilepsija, moždani infarkt, moždana ishemija, moždani edem, vanjska ozljeda glave, upala, bolesti povezane s imunološkim sustavom, alopecia, itd.

Claims (13)

1. Tetrahidropiridino ili piperidino heterociklički derivati predstavljeni slijedećom formulom [I]: A-Het [I] a koji su naznačeni time da A je grupa predstavljena slijedećom formulom [II] ili [III]: [image] gdje je položaj supstitucije Y-(CH2)n- grupom grupe predstavljene formulom [II], položaj 4 ili položaj 5, položaj supstitucije Y-C(R0)= grupom grupe predstavljene formulom [III] je položaj 3 ili položaj 4, R0 je vodikov atom, C1-5 alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa ili C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa, n je cijeli broj od 0 do 5, a Y je cijano grupa, grupa predstavljena formulom -CONR1(R2) (gdje svaki R1 i R2, koji mogu biti isti ili različiti, je vodikov atom, C1-5alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa, C1-5 alkoksi-C1-5 alkil grupa, C3-8 cikloalkiloksi-C1-5 alkil grupa ili fenil grupa, ili R1 i R2 kada su uzeti zajedno sa susjednim dušikovim atomom, predstavljaju peteročlanu do osmeročlanu zasićenu heterocikličku grupu predstavljenu formulom: [image] (gdje B je CH2, NH, N-C1-5 alkil, N-C3-8 cikloalkil, N-C1-5 alkil-C3-8 cikloalkil, 0 ili S)) ili grupu predstavljenu formulom-CO2R3 (gdje R3 je vodikov atom, C1-5 alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa, C1-5 alkoksi-C1-5 alkil grupa, C3-8 cikloalkiloksi-C1-5 alkil grupa ili fenil grupa), a Het je bilo koja heterociklička grupa predstavljena slijedećim formulama form (01) do form (20): [image] gdje E je CH ili N, R4 je vodikov atom, C1-5alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa, hidroksil grupa, C1-5 alkoksi grupa, C3-8 cikloalkiloksi grupa ili grupa predstavljena formulom -N(R10)R11 (gdje svaki od R10 i R11, koji mogu biti isti ili različiti, je vodikov atom, C1-5alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa ili C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa), svaki od R5, R6, R7 i R8, koji mogu biti isti ili različiti, je vodikov atom, atom halogenog elementa, C1-5alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa, hidroksil grupa, C1-5 alkoksi grupa, C3-8 cikloalkiloksi grupa, grupa predstavljena formulom -N(R12)R13 (gdje svaki od R12 i R13, koji mogu biti isti ili različiti, je vodikov atom, C1-5alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa ili C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa), grupa predstavljena formulom -CO2R14 (gdje R14 je vodikov atom, C1-5alkil grupa, C3-8 cikloalkil grupa, C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa, C1-5 alkoksi-C1-5 alkil grupa, C3-8 cikloalkiloksi-C1-5 alkil grupa ili fenil grupa), cijano grupa, nitro grupa, C1-5 alkiltio grupa, trifluormetil grupa ili trifluormetoksi grupa, R9 je vodikov atom, C1-5 alkil grupa, C2-5 alkenil grupa, C2-5 alkilnil grupa, C3-8 cikloalkil grupa ili C3-8 cikloalkil-C1-5 alkil grupa, a Ar je aril ili heteroaril grupa nesupstituirana ili supstituirana jednim do trima supstituentima koji mogu biti isti ili različiti, a odabrani su među: atomi halogenog elementa, C1-5 alkil grupe, C1-5 alkoksi grupe, C1-5 alkiltio grupe, trifluormetil grupa, trifluormetoksi grupa i grupe predstavljene formulom -N(R15)R16 (gdje svaki od R15 i R16, koji mogu biti isti ili različiti, je vodikov atom ili C1-5 alkil grupa); ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
2. Tetrahidropiridino heterociklički derivat, njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat u skladu sa zahtjevom 1, a koji su naznačeni time da je spoj predstavljen formulom [IV]: [image] gdje Het je kao što je definirano gore, a m je 0 ili 1.
3. Tetrahidropiridino heterociklički derivat, njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat u skladu sa zahtjevom 2, a koji su naznačeni time da je spoj predstavljen formulom [V] : [image] gdje su R4, R5, R6, R7, Ar i m kao što je definirano gore.
4. Tetrahidropiridino heterociklički derivat ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat u skladu sa zahtjevom 3, a koji su naznačeni time da je m u formuli [V] jednak 0 (nula).
5. Tetrahidropiridino heterociklički derivat, njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat u skladu sa zahtjevom 4, a koji su naznačeni time da je spoj predstavljen formulom [VI]: [image] gdje svaki od R18, Rl9 i R20, koji mogu biti isti ili različiti, je vodikov atom, metil grupa, atom fluora ili atom klora, a svaki od X5, X6 and X7, koji mogu biti isti ili različiti, je vodikov atom, metil grupa, atom klora, trifluormetil grupa ili trifluormetoksi grupa.
6. Tetrahidropiridino heterociklički derivat, njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat u skladu sa zahtjevom 5, a koji su naznačeni time da je spoj predstavljen formulom [VII] : [image] gdje R18, R19 iR20 su kao što je definirano gore, a svaki od X8 iX9, koji mogu biti isti ili različiti, je atom klora, trifluormetil grupa ili trifluormetoksi grupa.
7. Tetrahidropiridino heterociklički derivat, njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat u skladu sa zahtjevom 6, a koji su naznačeni time da je spoj predstavljen formulom [VIII]: [image] gdje X9 je kao što je definirano gore, a R21 je atom vodika, atom klora ili metil grupa.
8. Tetrahidropiridino heterociklički derivat, njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat u skladu sa zahtjevom 2, a koji su naznačeni time da je spoj predstavljen formulom [IX]: [image] gdje su R4, R5, R6, Ar i m kao što je definirano gore.
9. Tetrahidropiridino heterociklički derivat, njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat u skladu sa zahtjevom 8, a koji su naznačeni time da je m u formuli [IX] jednak 0 (nula).
10. Tetrahidropiridino heterociklički derivat, njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat u skladu sa zahtjevom 9, a koji su naznačeni time da je spoj predstavljen formulom [X]: [image] gdje svaki od R22 iR23, koji mogu biti isti ili različiti, je atom vodika ili metil grupa, a svaki od X10, Xll i X12, koji mogu biti isti ili različiti, je atom vodika , atom klora, atom broma, metoksi grupa, metiltio grupa ili trifluormetil grupa.
11. Tetrahidropiridino heterociklički derivat, njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat u skladu sa zahtjevom 9, a koji su naznačeni time da je spoj predstavljen formulom [XI]: [image] gdje X13 je atom klora ili atom broma, X14 je atom kora, atom broma ili trifluormetil grupa, a X15 je atom vodika, atom klora, atom broma, metoksi grupa, metiltio grupa ili trifluormetil grupa.
12. Antagonist CRF receptora, koji sadrži tetrahidropiridino heterociklički derivat, njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili njegov hidrat u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11, a koji su naznačeni time da služe kao djelatni sastojak.
13. Upotreba tetrahidropiridino heterocikličkog derivata, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11, a koja je naznačena time da oni služe kao antagonisti CRF receptora.
HR20030074A 2000-07-05 2003-02-05 Tetrahydropyridino heterocyclic derivatives HRP20030074A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000204021 2000-07-05
JP2000270535 2000-09-06
PCT/JP2001/005806 WO2002002549A1 (en) 2000-07-05 2001-07-04 Tetrahydropyridino or piperidino heterocyclic derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030074A2 true HRP20030074A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=26595443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030074A HRP20030074A2 (en) 2000-07-05 2003-02-05 Tetrahydropyridino heterocyclic derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6852732B2 (hr)
EP (1) EP1299378B1 (hr)
JP (1) JP2004502685A (hr)
KR (1) KR20030015368A (hr)
CN (2) CN1260225C (hr)
AR (1) AR028782A1 (hr)
AT (1) ATE353885T1 (hr)
AU (2) AU6943701A (hr)
BG (1) BG107374A (hr)
BR (1) BR0112166A (hr)
CA (1) CA2412287A1 (hr)
CZ (1) CZ20024229A3 (hr)
DE (1) DE60126616T2 (hr)
EA (1) EA005289B1 (hr)
EE (1) EE200300007A (hr)
HK (1) HK1057042A1 (hr)
HR (1) HRP20030074A2 (hr)
HU (1) HUP0301165A2 (hr)
IL (1) IL153718A0 (hr)
MX (1) MXPA02012820A (hr)
NO (1) NO20026125L (hr)
PL (1) PL358411A1 (hr)
SK (1) SK132003A3 (hr)
TW (1) TW591022B (hr)
WO (1) WO2002002549A1 (hr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6900226B2 (en) * 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AR042667A1 (es) * 2002-12-26 2005-06-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino ciclico
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
EP1927594A1 (en) * 2003-01-14 2008-06-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MY142655A (en) * 2003-06-12 2010-12-15 Euro Celtique Sa Therapeutic agents useful for treating pain
EP1644375A2 (en) 2003-07-14 2006-04-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
DK1675591T3 (da) * 2003-10-16 2011-11-14 Neurosearch As Farmaceutisk sammensætning omfattende en monoamin-neurotransmitter-genoptagelseshæmmer og en acetylcholinesterase-hæmmer
WO2005063756A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Sb Pharmco Puerto Rico Inc Crf receptor antagonists and methods relating thereto
CA2552598A1 (en) * 2004-01-06 2005-07-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
ATE356129T1 (de) 2004-01-06 2007-03-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Triazacyclopenta(cd)indenderivate
JP4742273B2 (ja) * 2004-01-06 2011-08-10 大正製薬株式会社 ピロロピリミジン及びピロロトリアジン誘導体
RU2006135120A (ru) * 2004-03-05 2008-04-10 Тайсо Фармасьютикал Ко. Производные пирролопиримидина
RU2007102683A (ru) * 2004-06-25 2008-07-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Производные пирролпиримидина и пирролпиридина, замещенные тетрагидропиридином, в качестве антагонистов crf
JP2007161585A (ja) * 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
KR20070118068A (ko) * 2004-11-23 2007-12-13 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 신규의 이원 헤테로고리 화합물, 그 제조방법 및 이들을포함하는 조성물
AU2007221049A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
MX2009008144A (es) * 2007-01-31 2009-08-12 Novartis Ag Derivados de piperidin-acetamida para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o alergicas.
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2329639B1 (es) 2007-04-26 2010-09-23 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno.
MX2009011601A (es) 2007-04-27 2009-11-10 Purdue Pharma Lp Agentes terapeuticos utiles para tratar el dolor.
KR20130004524A (ko) 2007-04-27 2013-01-10 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 Ｔｒｐｖ１ 길항제 및 그의 용도
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012093708A1 (ja) * 2011-01-07 2012-07-12 大鵬薬品工業株式会社 新規二環式化合物又はその塩
ES2589557T3 (es) 2011-01-07 2016-11-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevos derivados de indol o indazol y sales de los mismos
SG10201605163PA (en) 2011-06-22 2016-08-30 Purdue Pharma Lp Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
WO2016112075A1 (en) 2015-01-06 2016-07-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2023-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo
JP7114076B2 (ja) 2015-12-22 2022-08-08 シャイ・セラピューティクス・エルエルシー がん及び炎症性疾患の処置のための化合物
SI3452465T1 (sl) * 2016-05-04 2021-04-30 Genoscience Pharma Substituirani derivati 2,4-diamino-kinolina za uporabo v zdravljenju proliferativnih bolezni
AU2018220521A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
AU2018288841B2 (en) 2017-06-21 2022-09-29 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, Rasopathies, and fibrotic disease
EP3838847B1 (en) 2019-12-20 2024-04-17 Industrial Technology Research Institute Composite material and method of removing fluorine in waste liquid

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
WO1998042699A1 (fr) * 1997-03-26 1998-10-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 4-tetrahydropyridylpyrimidine
NZ335822A (en) * 1997-04-22 2001-05-25 Neurocrine Biosciences Inc Preparation and use of 2-methyl-4-dipropylamino-8(2',4'-dichlorophenyl)-quinoline and 2-methyl-4-(N-propyl-N-cyclopropanemethyl)amino-8(2',4'-dichlorophenyl)-quinoline for treating corticotropin-releasing factor related diseases
HUP0100179A3 (en) 1997-07-03 2002-12-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co Imidazopyrimidine and imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH11335376A (ja) 1998-05-25 1999-12-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールテトラヒドロピリジン誘導体
JPH11335373A (ja) 1998-05-25 1999-12-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールメチレンピペリジノピリミジン誘導体
JP2000086663A (ja) * 1998-09-09 2000-03-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールテトラヒドロピリジン誘導体
CN1174984C (zh) 1999-03-11 2004-11-10 大正制药株式会社 氨基甲酰基四氢吡啶衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02012820A (es) 2003-05-14
JP2004502685A (ja) 2004-01-29
US20050009874A1 (en) 2005-01-13
AU2001269437B2 (en) 2005-12-01
CN1535968A (zh) 2004-10-13
SK132003A3 (en) 2003-08-05
AU6943701A (en) 2002-01-14
US6852732B2 (en) 2005-02-08
DE60126616T2 (de) 2007-10-25
NO20026125L (no) 2003-02-04
EP1299378B1 (en) 2007-02-14
US7160900B2 (en) 2007-01-09
DE60126616D1 (de) 2007-03-29
CN1439001A (zh) 2003-08-27
EA005289B1 (ru) 2004-12-30
US20040034061A1 (en) 2004-02-19
EP1299378A1 (en) 2003-04-09
KR20030015368A (ko) 2003-02-20
BG107374A (bg) 2004-09-30
EE200300007A (et) 2004-08-16
ATE353885T1 (de) 2007-03-15
BR0112166A (pt) 2003-09-02
NO20026125D0 (no) 2002-12-19
WO2002002549A1 (en) 2002-01-10
AR028782A1 (es) 2003-05-21
PL358411A1 (en) 2004-08-09
CN1260225C (zh) 2006-06-21
TW591022B (en) 2004-06-11
EP1299378A4 (en) 2004-01-28
EA200300118A1 (ru) 2003-08-28
HUP0301165A2 (hu) 2003-08-28
CZ20024229A3 (cs) 2003-06-18
CA2412287A1 (en) 2002-01-10
IL153718A0 (en) 2003-07-06
HK1057042A1 (en) 2004-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030074A2 (en) Tetrahydropyridino heterocyclic derivatives
AU2001269437A1 (en) Tetrahydropyridino or piperidino heterocyclic derivatives
DE60212968T2 (de) N-aroyl-(cyclisches amin)-derivate als orexinrezeptor antagonisten
JP4866722B2 (ja) 縮合ｎ−ヘテロサイクリック化合物およびｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのその使用
CA2679530C (en) Benzimidazole compound and pharmaceutical use thereof
JPH11513679A (ja) 薬剤活性キナゾリン化合物
JPWO2006051704A1 (ja) イミン化合物
JP2004515544A (ja) キナゾリノン誘導体
CA2607874A1 (en) Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
US7557111B2 (en) Substituted thieno[3,2-d]pyrimidines as CRF receptor antagonists
KR20010085898A (ko) 도파민 ｄ3 수용체 조절제 (정신병 치료제)로서 유용한테트라히드로벤즈아제핀 유도체
MXPA06015002A (es) Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con tetrahidropiridina como antagonistas de crf.
JP2011516398A (ja) Ｎｐｙ−ｙ５アンタゴニストとしてのヘテロスピロ−デカン残基を有するベンズイミダゾール誘導体
AU2013329097A1 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
KR20180049056A (ko) 삼환식 축합피리딘-2－온 유도체 및 이들의 brd4 저해제로서의 용도
JP3351748B2 (ja) ２，３−ジ置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オンの新規なアトロプ異性体
BG64989B1 (bg) Заместено триазолопиридазиново производно фармацевтични състави, получени от него
AU2008316895A1 (en) (1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]non-6-en-4-yl)-heterocyclyl-methanone ligands for nicotinic acetylcholine receptors, useful for the treatment of disease
EP1176146B1 (en) Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives
WO1997003986A1 (fr) Composes fusionnes de triazole
TW202334167A (zh) 作為ｅｒｂｂ２抑制劑之稠合四環喹唑啉衍生物
JP5225269B2 (ja) 新規なｍｃｈ受容体アンタゴニスト
JP2007517869A (ja) 治療薬ｉｉ

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn