ES2589557T3 - Nuevos derivados de indol o indazol y sales de los mismos - Google Patents

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ES2589557T3
ES2589557T3 ES12732005.9T ES12732005T ES2589557T3 ES 2589557 T3 ES2589557 T3 ES 2589557T3 ES 12732005 T ES12732005 T ES 12732005T ES 2589557 T3 ES2589557 T3 ES 2589557T3
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Makoto Kitade
Shuichi Ohkubo
Chihoko Yoshimura
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula general (I):**Fórmula** o una sal del mismo, en donde; X representa CH o N; uno o dos cualesquiera de Y1, Y2, Y3 e Y4 representan a C-R3 o N, y los otros representan CH; A y B son iguales o diferentes y representan un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 6 miembros monocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, o -CO-R4; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-R5, -N(R6)(R7), o -S-R8; R4 y R5 son iguales o diferentes y representan un grupo hidroxilo, un grupo amino, o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo, un grupo hidrocarbonado aromático, un grupo heterocíclico saturado, o un grupo heterocíclico insaturado, o R6 y R7 cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman opcionalmente un grupo heterocíclico saturado; y R8 representa un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono o un grupo hidrocarbonado aromático opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente opcional es un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo que es un grupo alcanoilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aroílo que tiene 7 a 12 átomos de carbono, un grupo aciloxi que es un grupo oxi sustituido con un grupo acilo como se ha definido anteriormente, un grupo alcoxicarbonilo que es un grupo carbonilo que está sustituido con un grupo alcoxi como se han definido anteriormente, un grupo heterocíclico saturado, un grupo heterocíclico insaturado, un grupo hidrocarbonado aromático, un grupo halogenoalquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aralquilo que es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que está sustituido con un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo alquilamino que es un grupo amino que está monosustituido o disustituido con un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, un grupo acilamino que es un grupo amino que está sustituido con un grupo acilo como se ha definido anteriormente, y un grupo aralquiloxi que es un grupo oxi que tiene un grupo aralquilo como se ha definido anteriormente; el grupo heterocíclico saturado es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico que tiene de 1 a 4 de cualquier heteroátomo de N, S y O; el grupo heterocíclico insaturado es un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico que tiene de 1 a 4 de cualquier heteroátomo de N, S y O; y el grupo hidrocarburo aromático es un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono.

Description

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[Tabla 1]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
1
imagen29 RMN H1 (DMSO-d6): δ 9,06 (1H, d, J =2,7 Hz), 8,64 (1H, s), 8,42 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 8,25 (1H, d, J =1.C8 Hz), 8,19-8,14 (2H, m), 7,91 (1H, d, J =8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J =8,1 Hz), 7,60 (1H, t, J =8,1 Hz), 7,39 (1H, dd, J =8,1, 5,4 Hz), 7,30 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,13 (1H, d, J =2,7 Hz), 6,87 (1H, dd, J =8,1, 2,7 Hz) , 2,79 (1H, q, J =5,4 Hz), 1,35 (9H, s), 1,09 (6H, d, J =5,4 Hz); LRMS (ESI)m/z 494[M + H]+ .
2
imagen30 RMN H1 (DMSO-d6): δ 9,09 (2H, dd, J =2,7, 1,8 Hz), 8,46 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 8,41 (1H, dd, J =8,1, 2,7 Hz), 8,30 (1H, s), 8,26-8,10 (3H, m), 7,75 (1H, br s), 7,68 (1H, t, J =8,1 Hz), 7,44-7,41 (2H, m), 2,85 (1H, q, J =8,1 Hz), 1,15 (6H, d, J =5,4 Hz); LRMS (ESI) m/z 424[M + H]+ .
3
imagen31 RMN H1 (DMSO-d6): δ 9,07 (1H, s), 8,42 (1H, d, J =5,4 Hz), 8,30 (1H, s), 8,248,16 (3H, m), 8,02 (1H, dd, J =8,1, 2,7 Hz), 7,70-7,68 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J =8,1, 5,4 Hz), 7,42-7,38 (2H, m), 7,30 (1H, d, J =5,4 Hz), 2,84 (1H, q, J =8,1 Hz), 1,08 (6H, d, J =6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 457[M + H]+ .
[Tabla 2]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
4
imagen32 RMN H1 (DMSO-d6): δ 9,10 (1H, d, J =1,8 Hz), 8,46 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 8,33 (1H, d, J =1,8 Hz), 8,23-8,18 (2H, m), 8,01 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J =8,1, 1,8 Hz), 7,52-7,47 (5H, m), 7,31 (1H, d, J =5,4 Hz), 2,87 (1H, q, J =8,1 Hz), 2,13 (3H, s), 1,12 (6H, d, J =5,4 Hz); LRMS (ESI) m/z 437[M + H]+ .
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
5
imagen33 RMN H1 (DMSO-d6): δ 8,27 (1H, br s), 8,24 (1H, d, J =2. 7 Hz), 8,6-8,3 (2H, m), 7,94 (1H, s), 7,75-7,71 (3H, m), 7,54 (1H, t, J =8,1 Hz), 7,39 (1H, d, J =8,1 Hz), 7,27 (1H, d, J =8,1 Hz), 3,86 (3H, s), 2,88 (1H, q, J =8,1 Hz), 1,11 (6H, d, J =6,8 Hz); LRMS (ESI)m/z 460[M + H]+ .
6
imagen34 RMN H1 (DMSO-d6): δ 8,12 (1H, br s), 8,02 (2H, m), 7,94 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J =8,1, 2,7 Hz), 7,73 (2H, d, J =10,8 Hz) , 7,54-7,48 (3H, m), 7,38 (1H, d, J =8,1 Hz), 7,24 (1H, d, J =8,1 Hz), 3,86 (3H, s), 2,88 (1H, q, J =8,1 Hz), 2,50-2,45 (2H, m), 1,11 (6H, d, J =5,4 Hz), 1,00 (3H, t, J =8,1 Hz); LRMS (ESI) m/z 454[M + H]+ .
[Tabla 3]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
7
imagen35 RMN H1 (DMSO-d6): δ 9,07 (1H, d, J =2,1 Hz), 8,40 (1H, dd, J =8,4, 2,1 Hz), 8,24 (1H, d, J =8,4 Hz), 8,15 (1H, s), 8,08 ( 1H, d, J =8,4 Hz), 8,01 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,72 (3H, s), 7,65 (1H, t, J =8,1 Hz), 7,34 (1H, d, J =8,1 Hz), 3,86 (3H, s), 2,85 (1H, q, J =8,1 Hz), 1,14 (6H, d, J =5,4 Hz); LRMS (ESI) m/z427[M + H]+ .
8
imagen36 RMN H1 (DMSO-d6): δ 8,09 (1H, br s), 8,01 (2H, m), 7,94 (1H, s), 7,90 (1H, d, J =8,1 Hz), 7,73 (2H, d, J =10,8 Hz), 7,53-7,50 (3H, m), 7,39 (1H, d, J =10,8 Hz), 7,25 (1H, d, J =8,1 Hz), 3,86 (3H, s), 2,87 (1H, q, J =8,1 Hz) , 2,15 (3H, s), 1,11 (6H, d, J =6,8 Hz); LRMS (ESI)m/z 440[M + H]+ .
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
9
imagen37 RMN H1 (DMSO-d6): δ 8,68 (1H, s), 7,95 (4H, m), 7,80 (1H, d, J =8,1 Hz), 7,71 (2H, s), 7,61 (1H, t, J =8,1 Hz), 7,27 ( 1H, d, J =8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J =2,7 Hz), 6,89 (1H, dd, J =8,1, 1,8 Hz), 3,86 (3H, s), 2,83 (1H, q, J =8,1 Hz), 1,39 (9H, s), 1,12 (6H, d, J =5,4 Hz); LRMS (ESI) m/z 497[M + H]+ .
[Tabla 4]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
10
imagen38 RMN H1 (DMSO-d6): δ 9,10 (1H, s), 8,46 (1H, d, J =5,4 Hz), 8,31 (1H, s), 8,238,19 (2H, m), 8,03 (1H, s), 7,58-7,55 (2H , m), 7,46-7,27 (5H, m), 5,21 (1H, d, J =8,1 Hz), 3,74 (1H, q, J =5,4 Hz), 2,84 (1H, q, J =5,4 Hz), 1,13 (12H, dd, J =8,1, 5,4 Hz); LRMS (ESI) m/z 480[M + H]+ .
11
imagen39 RMN H1 (DMSO-d6): δ 9,10 (1H, d, J =2,7 Hz), 8,46 (1H, d, J =2,7 Hz), 8,30 (1H, d, J =2,7 Hz), 8,23-8,19 (2H, m), 7,57 ( 2H, d, J =2,7 Hz), 7,46-7,38 (3H, m), 7,33-7,30 (3H, m), 5,60 (1H, d, J =8,1 Hz), 4,03-4,00 (1H, m), 2,86 (1H, q, J =5,4 Hz), 2,40-2,36 (2H, m), 1,74-1,70 (4H, m), 1,15 (7H, d, J =6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 492[M + H]+ .
12
imagen40 RMN H1 (DMSO-d6): δ 8,00 (1H, d, J =1,8 Hz), 7,94 (1H, s), 7,72-7,72 (2H, m), 7,55-7,54 (2H, m), 7,40-7,39 (3H, m), 7,28-7,26 (2H, m), 5,21 (1H, d, J =8,1 Hz), 3,86 (3H, s), 3,81-3,68 (1H, m), 2,85 (1H, q, J =5,4 Hz), 1,12 ( 12H, dd, J =8,1, 2,7 Hz); LRMS (ESI)m/z 483 [M + H]+ .
[Tabla 5]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
13
imagen41 RMN H1 (DMSO-d6): δ 8,01 (1H, br s), 7,99 (1H, d, J =2,7 Hz), 7. 95 (1H, s), 7,72 (2H, s), 7,59-7,37 (3H, m), 7,32-7,25 (2H, m), 5,60 (1H, d, J =8,1 Hz), 4,01-3,98 (1H, m), 3,86 (3H, s), 2,85 (1H, q, J =5,4 Hz), 2,39-2,36 (2H, m), 1,72 (4H, br s), 1,13 (6H, d, J =5,4 Hz); LRMS (ESI)m/z 495[M + H]+ .
14
imagen42 RMN H1 (DMSO-d6): δ 8,72 (1H, s), 7,99 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,94 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,86 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,78 ( 1H, t, J =5,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,52 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,14 (1H, d, J =2,7 Hz), 6,91 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 3,87 (3H, s), 1,39 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 523 [M + H]+ .
15
imagen43 RMN H1 (DMSO-d6): δ 8,44 (1H, t, J =2,7 Hz), 8,13 (1H, d, J =8,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,95-7,94 (2H, m), 7,83 (1H, t, J =5,4 Hz), 7,76 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,58 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,03 (1H, d, J =1,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 3,93 (3H, s), 3,27 (2H, q, J =5,4 Hz), 1,30 (3H, t, J =5,4 Hz); LRMS (ESI) m/z495[M + H]+ .
[Tabla 6]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
16
imagen44 RMN H1 (DMSO-d6): δ 9,14 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,53 (1H, d, J =2,7 Hz), 8,268,25 (2H, m), 8,14 (1H, s), 8,09 (1H, d , J =5,4 Hz), 7,93 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,88 (1H, t, J =5,4 Hz), 7,65 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,50 (1H, dd, J =5,4, 2,7 Hz), 7,20 (1H, d, J =1,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 1,45 (9H, s); LRMS (ESI)m/z 520[M + H]+ .
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
17
imagen45 RMN H1 (DMSO-d6): δ 8,23-8,20 (3H, m), 8,11 (2H, d, J =5,4 Hz), 7,99 (1H, dd, J =5,4, 2,7 Hz), 7,76 (1H, t, J =5,4 Hz), 7,67 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,62-7,59 (3H, m), 2,13 (3H, s); LRMS (ESI)m/z 463 [M + H]+ .
18
imagen46 RMN H1 (DMSO-d6): δ 8,20 (1H, s), 8,10 (1H, d, J =1,8 Hz), 7,97 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 7,93 (2H, s), 7,73-7,64 (4H, m), 7,56 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,52 (1H, d, J =5,4 Hz), 3,87 (3H, s), 2,40 (2H, q, J =5,4 Hz), 1,03 (3H, t, J =5,4 Hz); LRMS (ESI)m/z 480[M + H]+ .
[Tabla 7]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
19
imagen47 RMN H1 (DMSO-d6): δ 9,09 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,24-8,20 (2H, m), 8,12-8,11 (2H, m), 7,98 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 7,75 (1H, t, J =5,4 Hz), 7,66 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,61-7,59 (2H, m), 7,45 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 2,40 (2H, q, J =5,4 Hz), 1,04 (3H, t, J =5,4 Hz); LRMS (ESI) m/z 477[M + H]+ .
20
imagen48 RMN H1 (DMSO-d6): δ 8,07 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,68 (1H, t, J =5,4 Hz), 7,59 (1H, s), 7,51-7,43 (4H, m), 7,29 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,23 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 5,04 (1H, d, J =5,4 Hz), 3,87 (3H , s), 3,78 (1H, q, J =5,4 Hz), 1,10 (6H, d, J =2,7 Hz); LRMS (ESI) m/z 509[M + H]+ .
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
21
imagen49 RMN H1 (DMSO-d6): δ 8,06 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,68 (1H, t, J =5,4 Hz), 7,58 (1H, s), 7,48-7,46 (2H, m), 7,30-7,28 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 5,62 (1H, d, J =5,4 Hz), 4,01 (1H, q, J =5,4 Hz), 3,87 (3H, s), 2,34-2,30 (2H, m), 1,83-1,77 (2H, m), 1,70-1,66 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 521[M + H]+ .
[Tabla 8]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
22
imagen50 RMN H1 (DMSO-d6): δ 9,09 (1H, d, J =2,7 Hz), 8,47 (1H, dd, J =2,7, 1,8 Hz), 8,22 (1H, dt, J =5,4, 1,8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,71 (1H, t, J =5,4 Hz), 7,54 (2H, dd, J =5,4, 2,7 Hz), 7,46-7,44 (2H, m), 7,30 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,24 (1H, dd, J =5,4, 2,7 Hz), 5,06 (1H, d, J =5,4 Hz), 3,77 (1H, q, J =5,4 Hz), 1,10 (6H, d, J =5,4 Hz); LRMS (ESI) m/z 506 [M + H]+ .
23
imagen51 RMN H1 (DMSO-d6): δ 9,10 (1H, d, J =2,7 Hz), 8,48 (1H, dd, J =2,7, 1,8 Hz), 8,22 (1H, d, J =5,4 Hz), 8,14 (1H, s), 8,06-8,04 (2H, m), 7,71 (1H, t, J =5,4 Hz), 7,53 (2H, dd, J =8,1, 2,7 Hz), 7,46-7,44 (2H, m), 7,30 (2H, d, J =5,4 Hz), 5,64 (1H, d, J =2,7 Hz), 4,02 (1H, q, J =5,4 Hz), 2,32-2,31 (2H, m), 1,83-1,78 (2H, m), 1,70-1,66 ( 2H, m); LRMS (ESI)m/z 518[M + H]+ .
24
imagen52 RMN H1 (DMSO-d6): δ 7,94 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,68 (1H, t, J =5,4 Hz), 7. 57 (1H, s), 7,49-7,47 (3H, m), 7,30 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 5,43 (2H, br s), 3,87 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 467[M + H]+ .
[Tabla 9]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
25
imagen53 RMN H1 (DMSO-d6): δ 9,09 (1H, d, J =1,8 Hz), 8,47 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 8,21 (1H, dt, J =5,4, 1,8 Hz), 8,13 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,71 (1H, t, J =5,4 Hz), 7,54-7,53 (2H, m), 7,47-7,43 (2H, m), 7,31 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J =5,4, 2,7 Hz), 5,45 (2H, s); LRMS (ESI) m/z 464 [M + H]+ .
26
imagen54 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,16 (1H, d, J =1,5 Hz), 8,11 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,98 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J=8,0, 1,7 Hz), 7,88 (1H, d, J =1,5 Hz), 7,77 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,52 (1H, s), 7,48 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,29 (1 H, d, J=0,5 Hz), 7,28 (1H, d, J=0,5 Hz), 7,06 (1H, dd, J=3,4, 3,4 Hz), 6,85 (1H, d, J=3,4 Hz), 3,88 (3H, s), 2,09 (3H, s).; LRMS (ESI) m/z 397 [M + H]+ .
27
imagen55 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,17 (1H, d, J=1,5 Hz), 8, 15 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,99 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J =1,5 Hz), 7,77 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,54 (1H, s), 7,45 (1H, d, J =8,0 Hz), 7,28 (1 H, s), 7,27 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,02 (1H, ddd, J =0,7, 3,4, 5,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J=3,4, 0,7Hz), 3,88 (3H, s), 2,42-2,33 (2H, m), 0,99 (3H, t, J=7,6 Hz).; LRMS (ESI) m/z411 [M + H]+ .
[Tabla 10]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
25
imagen56 RMN H1 (DMSO-d6): δ 9,09 (1H, d, J =1,8 Hz), 8,47 (1H, dd, J =5,4, 1,8 Hz), 8,21 (1H, dt, J =5,4, 1,8 Hz), 8,13 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,71 (1H, t, J =5,4 Hz), 7,547,53 (2H, m), 7,47-7,43 (2H, m), 7,31 (1H, d, J =5,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J =5,4, 2,7 Hz), 5,45 (2H, s); LRMS (ESI) m/z 464[M + H]+ .
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
26
imagen57 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,16 (1H, d, J=1,5 Hz), 8, 11 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,98 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J=8,0, 1,7 Hz), 7,88 (1H, d, J =1,5 Hz), 7,77 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,52 (1H, s), 7,48 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,29 (1 H, d, J=0,5 Hz), 7,28 (1H, d, J=0,5 Hz), 7,06 (1H, dd, J=3,4, 3,4 Hz), 6,85 (1H, d, J=3,4 Hz), 3,88 (3H, s), 2,09 (3H, s).; LRMS (ESI) m/z3 97 [M + H]+
27
imagen58 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,17 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,15 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,99 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J =1,5 Hz), 7,77 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,54 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (1 H, s), 7,27 (1H, d, J=2. 2Hz), 7,02 (1H, ddd, J =0,7, 3,4, 5,6 Hz), 6,85 (1H, dd,J=3,4, 0,7H z), 3,88 (3H, s), 2,42-2,33 (2H, m), 0,99 (3H, t, J=7,6 Hz).; LRMS (ESI) m/z 411 [M + H]+
[Tabla 11]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
28
imagen59 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,23 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,02 (1H, d, J=11,7 Hz), 7,99 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,81-7,78 (3H, m), 7,70 (1H, s), 7,34-7 0,34 (3H, m), 6,91 (1H, d, J=2,9 Hz), 3,88 (3H, s).; LRMS (ESI) m/z401 [M + H]+
29
imagen60 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,28 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,06 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,99 (1H, s), 7,88 (1H, d, J =1,2 Hz), 7,77 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,73 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,72 (1H, s), 7,32 (1 H, d, J=2,0 Hz), 7,31 (1H, s), 7,13 (1H, ddd, J =0,5, 4,1, 4,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J=3.4,0.5H z), 3,88 (3H, s).; LRMS (ESI) m/z417 [M + H]+
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
30
imagen61 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,39 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,28 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,09 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz), 7,99 (1H, s), 7,88 (1H, d, J =1,5 Hz), 7,77 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,71 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,71 (1H, s), 7,31 (1 H, s), 7,30 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,09 (1H, ddd, J =0,7, 4,6, 4,6 Hz), 6,87 (1H, dd,J=3,4, 0,7H z), 3,88 (3H, s).; LRMS (ESI) m/Z462 [M + H]+
[Tabla 12]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
31
imagen62 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,14 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,99 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,77 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,44 (1H, d, J=0,7 Hz), 7,34 (1H, s), 7,28 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,27 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,08 (1H, ddd, J=3,4, 5,9, 0,7H z), 6,85 (1H, dd, J=3,4, 0,7 Hz), 5,06 (2H, s), 3,88 (3H, s).; LRMS (ESI) m/z398 [M + H]+
32
imagen63 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,14 (1H, d, J=1,5 Hz), 8, 04 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=0,5 Hz), 7,58 (1H, d, J=3.4H z), 7.41 (1H, s), 7,35 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,28 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J=7,8, 1,8Hz), 7,18 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,06-7,02 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J=3,4, 0,7 Hz), 4,70 (1H, t, J=5,7 Hz), 3,88 (3H, s), 3,15 (2H, dq, J=5,7, 7,0 Hz), 1,06 (3H, t, J=7,0Hz).
33
imagen64 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,16 (1H, d, J=1,2 Hz), 8, 04 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,77 (1H, d, J=0,7 Hz), 7,59 (1H, d, J=3.4H z), 7,42 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,29 (1H, d, J=0,7 Hz), 7,28 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J=8,0, 1,7 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,08-7,04 (1H, m), 6,88 (1H, dd, J=3,4, 0,7 Hz), 4,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 3,87 (3H, d, J=4,4 Hz), 3,75-3,67 (1H, m), 1,05 (6H, d, J=6,3 Hz).; LR MS (ESI) m/z440 [M + H]+
[Tabla 13]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
34
imagen65 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,39 (1H, t, J=5,1 Hz), 8,14 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,99 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,84 (1H, d, J=1,5H z), 7,83 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,77 (1H, d, J=0,5 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,35 (1H, t, J=7. 9Hz), 7,30 (1H, dd, J=7,9, 0,7 Hz), 7,27 (1H, s), 6,84 (1H, d, J=3,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 3,88 (3H, s), 3,21 (2H, dt, J=5,1, 7,2 Hz), 1,23 (3H, t, J =7,2 Hz).; LRMS (ESI) m/z426 [M + H]+
35
imagen66 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,74 (1H, s), 8,14 (1H, d, J =1,2Hz), 7,98 (1H, s), 7,95 (LH, s ancho), 7,84 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,81 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,76 (1H, d, J=0,7 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,37 (1H, dd, J=8,0, 8,0 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,26 (1H, s), 6,90 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,84 (1H, d, J=3,4 Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 3,88 (3H, s), 1,39 (9H, s); LRMS (ESI) m/z454 [M + H]+
36
imagen67 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 9,15 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,52-7,46 (3H, m), 7,33 (2H, s), 7,09 (1 H, s), 6,88 (1H, s), 2,49 ( 3H, s).; LRMS (ESI) m/z394 [M + H]+
[Tabla 14]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
37
imagen68 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 9,15 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=7. 6Hz), 8,15 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,69 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,44 (2 H, d, J=7,6 Hz), 7,34-7,27 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,88 (1H, s), 2,43-2,35 (2H, m), 0,98 (3H, t, J=7,6 Hz).; LRMS (ESI) m/Z408 [M + H]+
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
38
imagen69 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 9,16 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,33 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,27 (1H, d,J=7,8 Hz), 8,25 (1H, d, J=5.9H z), 8,03 (1H, dd, J=11,5, 1,7 Hz), 7,96 (1H, dd, J=8,3, 1,7 Hz), 7,83-7,79 (2H, m), 7,71 (1 H, s), 7,45 (1H, dd, J=7,6, 4,9 Hz), 7,39 (3H, s), 6,95 (1H, d, J=3,4 Hz).; LRMS (ESI) m/Z39 8 [M + H]+
39
imagen70 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 9,16 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=1. 2Hz), 8,33 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,29-8,25 (3H, m), 8,07 (1H, dd, J=8,3, 2,0Hz), 7,76 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,73 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J=4,6, 7,6 Hz), 7,37 (1H, dt, J=1,5, 7,6 Hz), 7,34 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,93 (1H, d, J=3.4H z).; LRMS (ESI) m/z414 [M + H]+
[Tabla 15]
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
40
imagen71 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 9,16 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,47 (1H, dd, J =4,8, 1,7 Hz), 8,38 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,30 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,27 (1H, dt, J=8,0, 2,0Hz), 7,93 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=3,4H z), 7,45 (1H, dt, J=0,7, 6,7Hz), 7,45 (1H, s), 7,35-7,29 (3H, m), 7,18 (1H, dt, J=1,5, 8,3 Hz), 7,18 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J=0,7, 3,4 Hz), 5,06 (2H, s).; LRMS (ESI) m/z395 [M + H]+
41
imagen72 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 9,16 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,47 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz), 8,38 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,31 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,27 (1H, dt, J=7 0,9, 2,0 Hz), 8,04 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=3,2H z), 7,45 (1H, dd, J=7,9, 4,8 Hz), 7,41 (1H, 7,36 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J=7,6, 1,2 Hz), 7,31 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,24 (1H, dd, J=7,8, 1,6 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J=3,2 Hz), 4,71 (1H, t, J=5,7 Hz), 3,15 (2H, dq, J=5), 1,06 (3H, t, J=7,1 Hz).; LRMS (ESI) m/z423 [M + H]+
Núm. de compuesto
Fórmula estructural Propiedades físicas
42
imagen73 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 9,16 (1H, s), 8,47 (1H, d, J=3,7 Hz), 8,40 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,27 (1 H, d, J=7,8 Hz), 8,05 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=3,2Hz), 7,47-7,41 (3H, m), 7,36-7,30 (2H, m), 7,26 (1H, d, J=7.8Hz), 7,20 (1H, d, J=7,8Hz), 7,10 (1H, d, J=7.8Hz), 6,92 (1H, d, J=3,2Hz), 4,13 (1H, d, J=8,3Hz), 3,72 (1H, dq, J=8,3, 6,1Hz), 1,06 (6H, d, J=6,1Hz); LRMS(ESI) m/z437 [M+H]+
[Tabla 16] [Tabla 17]
Núm. de compuesto.
Fórmula estructural Propiedades físicas
43
imagen74 RMN H1 (DMSO-D6) δ:9,16(1H,s), 8,47(1H,d, J=4,6Hz), 8,40(1H,t,J=4,6Hz), 8,38(1H,d,J=1,2Hz), 8,31(1H,d,J=1,2Hz), 8,27(1H, dt,J=7,9, 2,0Hz), 7,98(1H,s), 7,89(1H,d,J=3,4Hz), 7,85(1H,d,J=8,3Hz), 7,74(1H,dd,J=7,3, 1,2Hz), 7,45(1H,dd,J=7,7, 5,0Hz), 7,38(1H,q,J=7,6Hz), 7,37(1H,s), 7,29( 1H,s), 6,88(1H,d,J=3,4Hz), 6,80(1H,d,J=2,0Hz), 6,78(1H,dd,J=8,3, 2,0Hz), 3,22(2 H,dq,J=5,0, 7,2Hz), 1,24(3H,t,J=7,2Hz), ; LRMS(ESI)m/z423[M+H]+
44
imagen75 RMN H1(DMSO-D6) δ:9,15(1H,d,J=1,7Hz), 8,75(1H,s), 8,47(1H,dd,J=4,9, 1,5Hz), 8,39 (1H,d,J=1,2Hz), 8,31(1H,d,J=1,2Hz), 8,27(1H,dt,J=7,9, 2,0Hz), 7,97(1H,s), 7,84( 1H, d, J=3,4Hz), 7,83(1H, d, J=7,8Hz), 7,66 (1H,d,J=7,8Hz), 7,45(1H,dd,J=7,6, 4,9Hz), 7,41(1H,t,J=7,6Hz), 7,37(1H,dd,J=7,6 ,1,0Hz), 7,28(1H,s), 6,91(1H,d,J=2,0Hz), 6,88(1H,d,J=3,4Hz), 6,74(1H,dd,J=8,3, 2,0Hz), 1,39(9H,s); LRMS(ESI)m/z451[M+ H]+
45
imagen76 RMN H1(DMSO-D6) δ:8,11(1H,s), 8,02(1H,d, J=1,7Hz), 7,92(1H,s), 7,89(1H,s),7,87(1 H,dd,J=7,8,2,0Hz),7,71(1H,s),7,63(1H, d,J=1,2Hz), 7,49(1H,s), 7,38(2H,dd,J=3, 2,4,4Hz), 7,21(1H,t,J=7,8Hz), 7,10(1H,d , J=7,3Hz), 7,04(1H,d,J=8,3Hz), 3,85(3H, s), 2,43-2,35(2H,m), 1,88(3H,s), 1,00(3H, t, J=7,6Hz); LRMS(ESI)m/z425[M+H]+
Núm. de compuesto,
Fórmula estructural Propiedades físicas
46
imagen77 RMN H1(DMSO-D6) δ:8,74 (1H,s), 7,93(1H,s), 7,92(1H,s), 7,87(1H,d,J=1,5Hz), 7,79(1H,d,J=8,4Hz), 7,71(1H,s), 7,67(1H,d,J=8,4Hz), 7,59(1H,d,J=1,1Hz), 7,54(1H,d,J=0,7Hz), 7,31(1H,dd,J=8,4,7,3Hz), 7,24(1 H,s), 7,14(1H,d,J=7,3Hz), 6,85(1H,d,J=1,8Hz), 6,68(1H,dd,J=8,4,1,8Hz), 3,86(3H ,s), 1,86(3H,s), 1,38(9H,s); LRMS(ESI)m/z468[M+H]+
47
imagen78 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 9,10 (1H,d,J=2,0Hz), 8,74 (1H,s), 8,45 (1H,dd,J=4,8,1,5Hz), 8,21 (1H,dt,J=7,9,1,9Hz), 8,18(1H,d,J=1,1Hz), 8,06 (1H,d,J=1,1Hz), 7,93 (1H,s), 7,79 (1H,d,J=8,4Hz), 7,70 (1H,d,J=8,4Hz), 7,58 (1H,s), 7,42(1H,dd,J=7,9,4,9Hz), 7,34 (1H,t,J=7,9Hz), 7,24 (1H,s), 7,20 (1H,d,J=7,3Hz), 6,86(1H,d,J=1,8Hz), 6,69(1H,dd,J=8,2,2,0Hz), 1,88 (3H,s), 1,38 (9H,s);LR MS (ESI) m/z465 [M+H] +
[Tabla 18] [Tabla 19]
Núm. de compuesto,
Fórmula estructural Propiedades físicas
48
imagen79 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 7,92 (1H,s), 7,85 (1H,s), 7,89 (1H,brs), 7,79 (1H,d,J=8,3Hz), 7,70 (1H,s), 7,66 (1H,d,J=8,5Hz), 7,58 (1H,s), 7,50 (1H,s), 7,31 (1H,t,J=7,9Hz), 7,20 (1H ,s), 7,12 (1H,d,J=7,3Hz), 6,87 (1H,d,J=1, 7Hz), 6,68 (1H,dd,J=8,3,1,7Hz).
49
imagen80 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,12 (1H,s), 8,02(1H,s) ,7,92(1H,s), 7,88 (1H,dd,J=1,7,8,0Hz), 7,88(1H,s), 7,70(1H,s), 7,64(1H,s), 7,50(1H,s), 7,40 (1H,d,J=8,0Hz), 7,39(1H,s), 7,21(1H,dd,J=7,3,8,3Hz), 7,09(1H,d,J=7,3Hz), 7,04(1H,d,J=8,3Hz), 3,85(3H,s), 2,43-2,33(2H,m), 2,29(2H,t,J=7,6Hz), 1,271,20(2H,m), 0,98(3H,t,J=7,6Hz), 0,66(3H,t,J=7,2Hz); LRMS(ESI)m/z453[M+H] +
Núm. de compuesto,
Fórmula estructural Propiedades físicas
50
imagen81 RMN H1(CDCl3) δ:8,36(1H,s), 7,78(2H,d,J=2,0Hz), 7,72(1H,d,J=2,8Hz), 7,71(1H,dd, J=8,4,0,7Hz), 7,55(1H,d,J=8,4Hz), 7,28(1H,dd,J=7,3,8,4Hz), 7,20(1H,s), 7,12(1H,dd,J=7,3,0,7Hz), 7,00(1H,d,J=1,8Hz), 6,64 (1H,dd,J=8,4,2,0Hz), 3,98(3H,s), 2,32(2H,t,J=7,7Hz), 1,48(9H,s), 1,44-1,36 ( 2H,m), 0,81(3H,t,J=7,3Hz); LRMS(ESI)m/ z496 [M+H] +
Núm. de compuesto,
Fórmula estructural Propiedades físicas
51
imagen82 RMN H1 (DMSO-D6) δ: 8,12 (1H,s), 8,02 (1H,d,J=1,7Hz), 7,92 (1H,s), 7,91 (1H,d,J=1,2Hz), 7,89(1H,dd,J=2,2,8,0Hz), 7,70(1H,s), 7,66(1H,d,J=1,0Hz), 7,50 (1H,s), 7,42 (1H,d,J=2,9Hz), 7,40 (1H,d,J=5,1Hz), 7,21 (1H,dd,J=7,3,8,3Hz), 7,07 (1H,d,J=7,3Hz), 7,05 (1H,d,J=8,3Hz), 3,85 (3H,s), 2,62 (1H,tt,J=7,6,7,6Hz), 2,41-2,32 (2H,m), 2,41 (3H,t,J=7,6Hz), 0,99 (6H,d,J=7,6Hz),
52
imagen83 RMN H1(DMSO-D6) δ:8,74(1H,s), 7,93(2H,s), 7,88(1H,d,J=1,2Hz), 7,79(1H,d,J=8,4Hz), 7,70(1H,s), 7,66(1H,d,J=8,3Hz), 7,61( 1H,d,J=1,2Hz), 7,52(1H,s), 7,30(1H,dd,J =8,3,7,6Hz), 7,23(1H,s), 7,10(1H,d,J=7, 6Hz), 6,87(1H,d,J=2,0Hz), 6,68(1H,dd,J=8,4,2,0Hz), 3,85(3H,s), 2,56(1H,tt,J=6, 8,6,8Hz), 1,37(9H,s), 1,03(6H,d,J=6,8Hz); LRMS(ESI)m/z496[M+H]+
Ejemplo de ensayo 1 5 Medición de la Actividad de Unión de HSP90
En primer lugar, se preparó una solución de HSP90 purificada de la siguiente manera. Se construyó un plásmido, pET-HSP90N, que expresaba una proteína HSP90 N-terminal que tiene una cola de His en el extremo N-terminal 10 insertando una región del gen HSP90 alfa humano (Núm. de Registro de Secuencias de Referencia del NCBI NM_005348), que codifica los aminoácidos correspondientes del segundo aminoácido al aminoácido número 236 de la proteína HSP90 alfa humana (Núm. de Registro de Secuencias de Referencia del NCBI NP_005339, longitud total: 732 aminoácidos), en pET-19b (Novagen Inc.). El pET-HSP90N se introdujo en células de Escherichia coli (BL21 (DE3), Stratagene Inc.), y a continuación las células de Escherichia coli se cultivaron en presencia de 15 isopropil-beta-D-tiogalactopiranósido 0,5 mM (Sigma-Aldrich Corp.) a 37°C durante 4 horas. Se recogieron las células de Escherichia coli, se suspendieron en un tampón de lisis (Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), NaCl 200 mM), y se sometieron a sonicación. La solución de células sometida a sonicación se centrifugó (40.000 x g, 20 minutos) para obtener el sobrenadante en forma de un extracto bruto. El extracto bruto se fraccionó mediante cromatografía de alta
imagen84
Ejemplo
Actividad de unión de HSP CI50 (µM) Inhibición del crecimiento celular CI50 (µM)
3
0,74 0,56
4
0,16 0,14
5
0,24 0,27
6
0,10 0,03
7
0,37 1,19
8
0,17 0,11
9
0,26 0,01
10
0,25 0,10
11
0,30 0,08
12
0,12 0,06
13
0,20 0,06
14
0,27 0,01
15
0,23 0,02
16
0,29 0,03
17
0,49 0,30
18
0,09 0,05
19
0,17 0,10
20
0,14 0,09
21
0,15 0,07
22
0,14 0,12
23
0,28 0,17
24
0,08 0,13
25
0,10 0,17
46
0,19 0,05
47
0,43 0,12
48
0,26 0,01
49
0,12 0,03
50
0,25 0,01
51
0,16 0,06
52
0,42 0,02
Ejemplo Comparativo 1
>100 >10
Ejemplo Comparativo 2
>100 >10
Ejemplo comparativo 3
>10 >10
Ejemplo Comparativo 4
>10 >10
Ejemplo comparativo 5
>100 >10
Ejemplo Comparativo 6
>100 >10
Los ensayos comparativos de los compuestos de la presente invención se realizaron sometiendo a ensayo la unión a HSP90 y sometiendo a ensayo el efecto de la inhibición de crecimiento de la línea celular de cáncer SK-BR-3, utilizando los compuestos descritos en los Ejemplos del Documento de Patente 2 como compuestos comparativos.
Los compuestos comparativos apenas exhibían actividades de inhibición en ambos ensayos incluso a altas concentraciones. Obsérvese que los compuestos comparativos se sintetizaron de acuerdo con el método descrito en el Documento de Patente 2 (Tabla 21).
[Tabla 21]
Compuesto
Estructura
Ejemplo Comparativo 1
imagen85
Ejemplo Comparativo 2
imagen86
Ejemplo comparativo 3
imagen87
Ejemplo Comparativo 4
imagen88
Ejemplo comparativo 5
imagen89
Ejemplo Comparativo 6
imagen90
Ejemplo de ensayo 3
Medición de la actividad de unión de hERG
La actividad de unión de hERG se midió de acuerdo con el prospecto del paquete utilizando Predictor hERG Fluorescence Polarization Kit (PV5365, Invitrogen). Se añadieron una suspensión de una membrana lipídica que expresa el canal hERG y una sustancia de unión a hERG marcada fluorescentemente a una placa de 384 pocillos 46
(Núm. 3677, fabricada por Corning Incorporated) que contenía las sustancias de ensayo. Después de la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, se midió la polarización de fluorescencia mediante un lector de placas multietiqueta, EnVision (Perkin Elmer Inc.). La tasa de inhibición (%) de la unión de sustancia de unión a hERG marcada fluorescentemente por un compuesto de la presente invención se determinó mediante la siguiente ecuación
5 utilizando la señal de polarización de fluorescencia de un grupo libre de sustancia de ensayo (control) como control. A esto se le añadió cada compuesto, y se determinó la concentración (CI50 (µM)) de un compuesto para inhibir la unión del sustancia de unión a hERG marcada fluorescentemente en 50% en comparación con la del control como un índice relativo de la actividad de unión de hERG.
10 Tasa de inhibición (%) = (C -T)/C x 100
T: señal en un pocillo al que se añadió una sustancia de ensayo
C: señal en un pocillo al que no se añadió la sustancia de ensayo
15 Como resultado, puesto que los compuestos de la presente invención mostraron valores de CI50 superiores a 30 µM y no exhibieron actividad inhibidora de hERG, se consideró que tenían un bajo riesgo de generar efectos secundarios cardiotóxicos y eran altamente seguros.
Ejemplo de ensayo 4
20 Evaluación del efecto antitumoral utilizando Modelos de trasplante subcutáneo de líneas celulares de cáncer gástrico humano (NCI-N87) (In Vivo)
Las células de cáncer gástrico humano (NCI-N87) (obtenidas de ATCC) se trasplantaron por vía subcutánea a
25 ratones atímicos, y en el momento en el que el volumen del tumor de los ratones atímicos en los que las células cancerosas habían sobrevivido se convirtió en aproximadamente 140 a 210 mm3, se realizó la aleatorización estratificada de manera que el volumen medio del tumor de cada grupo (6 animales fueron asignados a un grupo (agrupamiento: en el día 0)) se volvió uniforme. Los compuestos 1, 6, y 9 de la presente invención y los compuestos comparativos 6 (el compuesto del Ejemplo 21 en el documento WO 2010/106290) y 7 (el compuesto del Ejemplo 1
30 en el documento WO 2010/106290) se administraron diariamente por vía oral una vez al día desde el día 1 durante 14 días. Obsérvese que los compuestos comparativos se sintetizaron de acuerdo con el método descrito en WO 2010/106290 (Tabla 22).
[Tabla 22]
Compuesto
imagen91 Estructura
Ejemplo Comparativo 6
imagen92 imagen93
Ejemplo Comparativo 7
imagen94 imagen95
Las dosis de 2 mg/kg/día y 10 mg/kg/día se utilizaron para los compuestos comparativos 6 y 7, y la dosis de 2 mg/kg/día se utilizó para los compuestos de los Ejemplos de 1, 6 y 9 de la presente invención.
Con el fin de comparar la transición a lo largo del tiempo del crecimiento del tumor en la administración de cada 47
imagen96

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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