JP2022527980A - 新規化合物およびこれを有効成分として含む呼吸器疾患の予防または治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規化合物と、前記新規化合物、そのE-またはZ-異性体、その光学異性体、その異性体2つの混合物、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を有効成分として含む呼吸器疾患の予防または治療用組成物に関する。
Description
本発明は、新規化合物およびこれを有効成分として含む呼吸器疾患の予防または治療用組成物に関する。
ペンドリンは、陰イオン交換体およびSLC26遺伝子ファミリーの構成員であるSLC26A4遺伝子によってコードされ、Cl-をHCO3
-、I-、OH-およびSCN-のような陰イオンに交換する。ペンドリンは、気道上皮細胞の内腔膜に発現する細胞膜タンパク質である。しかし、ペンドリンの発現は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、喘息、百日咳菌感染、急性肺損傷(ALI)、急性呼吸困難症候群(ARDS)およびライノウイルスによる一般的な風邪のような炎症性気道疾患で強く上方調節され、ペンドリンの上方調節はそれらが1次気道上皮細胞でIL-4、IL-13およびIL-17Aと共に培養される時に観察される。興味深いことに、ペンドリンノックアウト(KO)は、COPD、アレルギー性鼻炎、喘息、百日咳菌感染およびライノウイルス感染に対するすべてのマウスモデルで気道炎症を改善する。気道炎症においてペンドリンの病理生理学的役割は明確に究明されていない。しかし、新たな証拠は、ペンドリンが炎症性気道疾患において気道表面液体(ASL)の体積保存および粘液生成の調節に関与することを示す。
IL-13による1次マウス気管上皮細胞の培養においてASLの体積増加は、WTマウス対照群と比較して、ペンドリンKOマウスで有意により高かった。ペンドリン突然変異体(DFNB4)を保有する聴覚障害患者の1次ヒト鼻腔上皮(HNE)細胞の培養においてIL-13誘導されたASLの体積増加は、正常対照群より有意により高かった。また、ペンドリン抑制剤によるペンドリンの抑制は、ヒト気管支上皮細胞の1次培養においてIL-13誘導されたASLの体積を有意に増加させた。このような発見は、ペンドリンの下方調節が炎症性気道疾患においてASLの体積恒常性の調節に有利な影響を及ぼし得ることを示唆する。
粘液の過度な生産は、喘息およびCOPDのような炎症性気道疾患の共通した特徴である。ペンドリンの過剰発現は、ヒト肺癌株NCI-H292細胞およびマウス肺組織でMUC5AC遺伝子発現を有意に増加させた。IL-13処理は、正常対象からHNE細胞でMUC5AC遺伝子発現を有意に増加させたが、MUC5ACのIL-13誘導された上方調節は、ペンドリン突然変異体を保有する聴覚障害患者のHNE細胞で完全に除去された。このような研究結果は、ペンドリンの下方調節が喘息およびCOPDの治療に有利であり得ることを示唆する。
本発明は、特定の化合物が呼吸器疾患を治療する可能性があるペンドリン抑制剤として作用できるという発見に基づく。本発明は、小分子ペンドリン抑制剤または新規な新たに設計された化合物の確認のために細胞ベースのHTSスクリーニングにより発見された一部の化合物が喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢性線維症、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)または慢性閉塞性肺疾患(COPD)などのような呼吸器疾患(炎症性気道疾患)に対する潜在的な治療法を提供できるという発見に基づく。本発明は、一部の小分子が、ペンドリンの下方調節が正常な対象から分化されたHNE細胞でMUC5AC遺伝子発現のIL-13誘導された上方調節を減少させたことを示し得るという発見に基づく。また、一部の分子は、オボアルブミン(OVA)誘導されたアレルギー性喘息のマウスモデルにおいて気道炎症を改善するペンドリン抑制剤として使用された。
一側面において、本発明は、下記化学式1で表される化合物、そのE-またはZ-異性体、その光学異性体、その異性体2つの混合物、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を提供する。
前記化学式1において、
V1およびV2は、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、OS(O)i(アリール)、S(O)iNR3R4、C(O)R3、OR3、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4、NR3R4であり、前記アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、OS(O)i(アリール)、S(O)iNR3R4、C(O)R3、OR3、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4、NR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、前記アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、アリールアルキル、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
iおよびjは、独立して、0、1または2であり、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4からなる群より独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
R3およびR4は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、アリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルヘテロアリール、C1~C10アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アリール、アリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルヘテロアリール、C1~C10アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、または、
R3およびR4は、4~10員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
A1は、
で表され、
X1およびX2は、O、S、CHR4およびNR4からなる群より独立して選択され、
X3は、水素、OR3、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3、C(O)R3、OC(O)R3、(O)COR3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、C(O)NR3およびNR3R4からなる群より選択され、
前記OR3、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3、C(O)R3、OC(O)R3、(O)COR3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、C(O)NR3およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、アリールアルキル、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
R5およびR6は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール部位のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、または、
R5およびA1は、4~10員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの1つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換される。
V1およびV2は、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、OS(O)i(アリール)、S(O)iNR3R4、C(O)R3、OR3、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4、NR3R4であり、前記アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、OS(O)i(アリール)、S(O)iNR3R4、C(O)R3、OR3、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4、NR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、前記アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、アリールアルキル、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
iおよびjは、独立して、0、1または2であり、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4からなる群より独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
R3およびR4は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、アリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルヘテロアリール、C1~C10アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アリール、アリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルヘテロアリール、C1~C10アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、または、
R3およびR4は、4~10員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
A1は、
X1およびX2は、O、S、CHR4およびNR4からなる群より独立して選択され、
X3は、水素、OR3、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3、C(O)R3、OC(O)R3、(O)COR3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、C(O)NR3およびNR3R4からなる群より選択され、
前記OR3、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3、C(O)R3、OC(O)R3、(O)COR3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、C(O)NR3およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、アリールアルキル、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
R5およびR6は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール部位のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、または、
R5およびA1は、4~10員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの1つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換される。
他の側面において、本発明は、少なくとも1つの前記化合物、少なくとも1つのそのE-またはZ-異性体、少なくとも1つのその光学異性体、少なくとも1つのその異性体2つの混合物、少なくとも1つのその前駆体、少なくとも1つのその薬学的に許容可能な塩または少なくとも1つのその溶媒和物を有効成分として含む、呼吸器疾患(炎症性気道疾患)の予防または治療用薬学組成物を提供する。一部の実施形態において、前記組成物は、呼吸器疾患(炎症性気道疾患)を抑制、予防、改善または治療することができる。
さらなる側面において、本発明は、化学式1で表される化合物またはその混合物を含む組成物と、化学式1で表される化合物またはその混合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む組成物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、ペンドリン抑制剤として、化学式1で表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供する。
さらなる側面において、本発明は、クロライドチャネルを特異的に調節する、化学式1で表される化合物およびその薬学組成物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、気道表面液体(ASL)の体積を保存し、ムチン(mucin)の分離を減少させる、化学式1で表される化合物およびその薬学組成物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢性線維症、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)および慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される1つ以上の呼吸器疾患(炎症性気道疾患)に対する用途を提供する。
さらなる側面において、本発明は、健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患(炎症性気道疾患)の予防または改善のための、化学式1で表される化合物、その混合物およびその薬学組成物の用途を提供する。
さらなる側面において、本発明は、健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患(炎症性気道疾患)の予防または改善のための、ペンドリン抑制剤として化合物およびその薬学組成物の用途を提供する。
さらなる側面において、本発明は、健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患(炎症性気道疾患)の予防または改善のためにクロライドチャネルを特異的に調節する、化学式1で表される化合物およびその薬学組成物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患(炎症性気道疾患)の予防または改善のために気道表面液体(ASL)の体積を保存し、ムチン(mucin)の分離を減少させる、化学式1で表される化合物およびその薬学組成物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患(炎症性気道疾患)の予防または改善のための用途を提供し、前記呼吸器疾患(炎症性気道疾患)は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢性線維症、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)および慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される1つ以上である。
本発明の他の側面およびメリットは、詳細な説明および図面を考慮して当業者に明らかになるであろう。
本発明によれば、新規化合物は、ペンドリン抑制剤として作用可能で、結果的に、呼吸器疾患(炎症性気道疾患、特に、喘息または急性肺損傷)の予防、治療、または改善用組成物として有用に使用できる。
1.定義
他に定義されなければ、本発明に使用されたすべての技術および科学用語は本発明の属する当業者によって一般に理解される意味を有する。下記の参考文献は当業者に本発明に使用された多くの用語の一般的な定義を提供する:The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988);The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger et.al.(eds.),Springer Verlag(1991);and Hale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。本発明に使用されているように、下記の用語は他に明示されなければ、下記に言及された意味を有する。
他に定義されなければ、本発明に使用されたすべての技術および科学用語は本発明の属する当業者によって一般に理解される意味を有する。下記の参考文献は当業者に本発明に使用された多くの用語の一般的な定義を提供する:The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed.,1988);The Glossary of Genetics,5th Ed.,R.Rieger et.al.(eds.),Springer Verlag(1991);and Hale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。本発明に使用されているように、下記の用語は他に明示されなければ、下記に言及された意味を有する。
文脈で具体的に言及されたり明らかでなければ、本発明に使用された用語「または」は、包括的なものと理解される。
文脈で具体的に言及されたり明らかでなければ、本発明に使用された用語「約」は、当業界の一般的な許容範囲内で、例えば、平均の2つの標準偏差内で理解される。約は、明示された値の10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%または0.01%以内と理解される。文脈で他に明確でなければ、本発明に提供されたすべての数値は、用語、約によって修正される。
用語「活性剤」、「薬物」および「薬学製剤」は、本発明に記載された任意の手段(例えば、ヒトまたは非ヒト動物を含む任意の動物)によって対象に投与される時、所望の薬理学的効果(例えば、炎症の減少といった)を誘導する化学物質または化合物を指すために、本発明において相互交換的に使用される。
本発明に使用された「添加剤」は、本発明に記述された組成物および化学式に添加される任意の追加成分を指すことができる。例えば、追加成分が治療される特定の状態のために薬学的に許容可能であることを提供しかつ、添加剤は、賦形剤(例えば、1つ以上の賦形剤)、抗酸化剤(例えば、1つ以上の抗酸化剤)、安定化剤(例えば、1つ以上の安定化剤)、保存剤(例えば、1つ以上の保存剤)、pH調整および/または緩衝剤(例えば、1つ以上のpH調整および/または緩衝剤)、等張性調節剤(例えば、1つ以上の等張性調節剤)、増粘剤(例えば、1つ以上の増粘剤)、懸濁剤(例えば、1つ以上の懸濁剤)、結合剤(例えば、1つ以上の結合剤)、粘度増加剤(例えば、1つ以上の粘度増加剤)などを含むことができる。また、添加剤は、カルシウムホスフェート、マグネシウムステアレート、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などのような、処理剤および薬物伝達改質剤、エンハンサーおよびその任意の2以上の組み合わせを含むことができる。他の適した薬学的に許容可能な賦形剤は、参考文献として本発明に統合される、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)、および「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,20th edition(2003)および21st edition(2005)で記述される。本発明に記述された添加剤は、任意の適した薬として使用できる。
本発明に使用された「添加剤」は、本発明に記述された組成物および化学式に添加される任意の追加成分を指すことができる。例えば、追加成分が治療される特定の状態のために薬学的に許容可能であることを提供しかつ、添加剤は、賦形剤(例えば、1つ以上の賦形剤)、抗酸化剤(例えば、1つ以上の抗酸化剤)、安定化剤(例えば、1つ以上の安定化剤)、保存剤(例えば、1つ以上の保存剤)、pH調整および/または緩衝剤(例えば、1つ以上のpH調整および/または緩衝剤)、等張性調節剤(例えば、1つ以上の等張性調節剤)、増粘剤(例えば、1つ以上の増粘剤)、懸濁剤(例えば、1つ以上の懸濁剤)、結合剤(例えば、1つ以上の結合剤)、粘度増加剤(例えば、1つ以上の粘度増加剤)などを含むことができる。また、添加剤は、カルシウムホスフェート、マグネシウムステアレート、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などのような、処理剤および薬物伝達改質剤、エンハンサーおよびその任意の2以上の組み合わせを含むことができる。他の適した薬学的に許容可能な賦形剤は、参考文献として本発明に統合される、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)、および「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,20th edition(2003)および21st edition(2005)で記述される。本発明に記述された添加剤は、任意の適した薬として使用できる。
本発明に使用された用語「投与」は、対象に経口投与、座薬、局所接触静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病変内、脊髄腔内、鼻腔内、硝子体内または皮下として投与、または徐放型装置、例えば、小型-浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口および経粘膜(例えば、経口、鼻腔、肺、直腸、頬側、膣、眼球および経皮経路)を含む任意の経路によって投与される。
「アナログ」および「誘導体」は、本発明において相互交換的に使用され、親化合物と同一のコアを有するが、1つ以上の原子および/または原子の群、およびその組み合わせの不在または存在下に、結合順序において親化合物と異なる化合物を指す。誘導体は、例えば、1つ以上の原子、官能基または下位構造を包み得るコア上に存在する1つ以上の置換体において親化合物と異なっていてもよい。また、誘導体は、コア内に原子間結合順序において親化合物と異なっていてもよい。一般に、誘導体は、少なくとも理論的に、化学的および/または物理的工程により親化合物から形成されることが予測できる。
本発明に使用された「抗酸化剤」は、一部類型の細胞損傷および/または酸化を防止したり遅延させる人工または天然物質を指すことができる。酸化防止剤は、果物と野菜を含む多くの食物から発見される。また、それらは健康補助食品として使用することができる。例示的な抗酸化剤は、β-カロテン、ルテイン、リコピン、セレン、ビタミンA、ビタミンCおよびビタミンEを含むことができる。また、当業者に公知の他の抗酸化剤が使用できる。本発明に記述された抗酸化剤は、任意の適した量で使用できる。
「共-投与」は、本発明に記述された化合物または組成物が本発明に記述された追加の治療または活性剤または添加剤の投与直前または直後に同時に投与されることを意味する。本発明の化合物または組成物は、患者に単独で投与されたり共-投与されてもよい。共-投与は、化合物を個別的にまたは組み合わせて(1つ以上の化合物または製剤)同時または順次に投与することを含めて解釈される。所望の場合、さらに、製剤は他の活性物質と組み合わされてもよい。
本発明において、「含む」、「含む」、「含有する」および「有する」などは、それらに属する意味を有することができ、「含む」、「含む」などを意味することができ;「必須として構成される」または「必須として構成する」も同様に、それらに属する意味を有することができ、前記用語は開放型であり、引用されたものの基本または新規の特徴が言及されたもの以上の存在によって変化しない限り、引用されたもの以上の存在を許容するが、従来技術の実施例は排除される。
本発明に使用された「同時投与」は、少なくとも部分的に持続期間の重複を含む。例えば、2つの製剤(例えば、生体活性を有する本発明に記述された任意の製剤または部類の製剤)が同時に投与される時、これらの投与は、特定の所望の時間内に起こる。製剤の投与は同じ日に開始し終了できる。また、1つの製剤の投与は、2つの製剤が同じ日に少なくとも1回服用される限り、2番目の製剤の投与に先行すると良い。類似して、1つの製剤の投与は、2つの製剤が同じ日に少なくとも1回服用される限り、2番目の製剤の投与を超えて延長できる。生物活性剤/製剤を同時投与を含むために毎日同じ時間に服用する必要はない。
本発明に使用された「有効量」または「治療有効量」は、臨床結果を含む有利な結果といった所望の生物学的効果に影響を与えるのに十分な量である。したがって、「有効量」は、それが適用される状況にかかっている。有効量は、治療される個体の疾患状態、年齢、性別および体重のような、当業界に公知の因子に応じて異なる。様々な分割用量が毎日投与されたり、または治療状況の緊急性によって指示されているように用量が比例的に減少してもよい。また、本発明の組成物/製剤は、治療量を達成するために必要なだけ頻繁に投与されてもよい。
本発明に使用された用語「ゲル」は、容易に流動性液体ではなく、固体、つまり、半固体でない物質を指すことができる。ゲルは、天然または合成物質で形成される。ゲルは、整列されずに若干整列されて複屈折、液晶特性を示す。ゲルは、局所的に投与可能である。
本発明に使用された用語「呼吸器疾患」は、通常の医学的意味を有し、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢性線維症、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および呼吸系の密接な関連疾患および障害を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用された用語「抑制」は、予防、減少、鈍化または停止を意味する。一実施形態において、化合物または組成物の不在下で量または速度と比較する時、化合物または組成物の存在下で発生する工程または反応の量または速度が少なくとも約10%に減少する場合、組成物または化合物は、少なくとも1つのタンパク質(例えば、ペンドリン)の生存性を抑制するものと見なされる。他の実施形態において、化合物または組成物の不在下で量または速度と比較する時、化合物または組成物の存在下で発生する工程または反応の量または速度が少なくとも約20%に減少する場合、組成物または化合物は、工程または反応を抑制するものと見なされる。他の実施形態において、化合物または組成物の不在下で量または速度と比較する時、化合物または組成物の存在下で発生する抑制の量または速度が約25%以上、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約75%または約80%に減少した場合、化合物または組成物は、1つ以上のタンパク質(例えば、ペンドリン)を抑制するものと見なされる。他の実施形態において、化合物または組成物は、1つ以上のタンパク質の生存力を抑制するもの、つまり、その発達を阻止するものと見なされる。
本発明に使用された用語「抑制」は、予防、減少、鈍化または停止を意味する。一実施形態において、化合物または組成物の不在下で量または速度と比較する時、化合物または組成物の存在下で発生する工程または反応の量または速度が少なくとも約10%に減少する場合、組成物または化合物は、少なくとも1つのタンパク質(例えば、ペンドリン)の生存性を抑制するものと見なされる。他の実施形態において、化合物または組成物の不在下で量または速度と比較する時、化合物または組成物の存在下で発生する工程または反応の量または速度が少なくとも約20%に減少する場合、組成物または化合物は、工程または反応を抑制するものと見なされる。他の実施形態において、化合物または組成物の不在下で量または速度と比較する時、化合物または組成物の存在下で発生する抑制の量または速度が約25%以上、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約75%または約80%に減少した場合、化合物または組成物は、1つ以上のタンパク質(例えば、ペンドリン)を抑制するものと見なされる。他の実施形態において、化合物または組成物は、1つ以上のタンパク質の生存力を抑制するもの、つまり、その発達を阻止するものと見なされる。
本発明に使用された「間欠的投与」は、製剤を投与する期間(これは「第1投与期間」と見なされる)、次に、製剤を摂取しなかったりより低い用量で摂取する期間(これは「オフ-期間」と見なされる)、次に、製剤を再び投与する期間(これは「第2投与期間」と見なされる)を含む。一般に、第2投与期間の、製剤の投与量レベルは、第1投与期間に投与されたものと一致するが、医学的に必要に応じて増加または減少可能である。
本発明による「ゼリー」は、ゲルで構成され、これは、構造的凝集性マトリックスが高い部分の液体、通常水を含有する液体によって浸透された小さい無機粒子または大きい有機分子のうちの1つからなる懸濁液で構成された半固体システムである。
本発明による「ゼリー」は、ゲルで構成され、これは、構造的凝集性マトリックスが高い部分の液体、通常水を含有する液体によって浸透された小さい無機粒子または大きい有機分子のうちの1つからなる懸濁液で構成された半固体システムである。
本発明に使用された「液体」は、液体状態の組成物で構成された投与形態である。液体は注ぐことができ;これは室温で容器を流れて行動する。液体はニュートンまたは擬似可塑性流動挙動を示す。
実施形態において、本発明に使用された「半液体」は、液体および他の製剤(つまり、懸濁液、乳剤、溶液、クリーム、ゲル、ゼリーなど)のすべての特性を有することができる。
本発明に使用された用語「軟膏」は、疾患、症候群または状態の治療的治療に使用できる高粘度液体または半液体剤形を示すことができる。
本発明に使用された「薬学的に許容可能な担体」は、生理学的に適した任意のおよびすべての溶媒、分散媒質、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤などを含む。担体の類型は、意図された投与経路に基づいて選択可能である。薬学的に許容可能な担体は、滅菌局所溶液または分散液のその場製造のための滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末を含む。薬学的な活性物質のためのかかる媒質および製剤の使用は当業界にてよく知られている。任意の従来の媒体または製剤が組成物と両立できない限り(例えば、本発明に記述された化学式1、化学式1の誘導体または類似体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒、水和物または多形体)、本発明のための組成物におけるその使用が考慮される。
本発明に使用された「薬学的な担体」または「担体」は、採用された投与量および濃度において細胞または哺乳動物に毒性のない薬学的に許容可能な担体、賦形剤または安定化剤を追加的に含むことができる。生理学的に許容可能な担体は、時々、水性pH緩衝溶液である。生理学的に許容可能な担体の例示は、ホスフェート、シトレートおよび他の有機酸のような緩衝剤;アスコルビン酸を含む抗酸化剤;低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのようなタンパク質;ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンのようなアミノ酸;グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖類、二糖類および他の炭水化物;EDTAのようなキレート剤;マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール;ナトリウムのような塩-形成反対イオン;および/またはTweenTM、ポリエチレングリコール(PEG)およびPluronicsTMのような非イオン性界面活性剤を含む。追加的に、「薬学的に許容可能な」は、連邦または州政府の規制機関または米国以外の国で当該機関によって承認されるか、承認され得るか、動物、およびより特に、ヒトに使用するために米国薬房局またはその他一般に認められる薬房局に挙げられていることを意味する。
用語「薬学的に許容可能な塩または錯体」は、下記の特定された化学式1で表される化合物の塩または錯体を指す。このような塩の例示は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)およびアルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)からなる群より選択されるもののような金属陽イオンのヒドロキシド、カーボネートまたはバイカーボネートのような有機または無機塩基を有するか、または1級、2級、または3級アルキルアミンを有する化学式1で表される化合物の反応によって形成された塩基付加塩を含むが、これに限定されない。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチル-D-グルカミン、N,N’-ビス(フェニルメチル)-1,2-エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導されたアミン塩は、本発明の範囲内にあるものと考えられる。
また、本発明に使用された「塩」または「塩形態」または「薬学的に許容可能な塩」は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは第2鉄ヒドロキシドのような無機塩基、および例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-エチルアミノ-エタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基に由来する塩基付加塩(遊離カルボキシルまたは他の陰イオン性基で形成された)を含むことができる。このような塩は、任意の遊離陽イオン性基を有する酸付加塩として形成され、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸、または例えば、酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸のような有機酸で一般に形成される。本発明の塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸を有するアミノ基のプロトン化によって形成されたアミン塩を含むことができる。また、本発明の塩は、p-トルエンスルホン酸、酢酸などのような、適した有機酸を有するアミノ基のプロトン化によって形成されたアミン塩を含む。
本発明に使用された用語「pH製剤」または「緩衝剤」は、pH調整剤として有用な化合物または緩衝剤を指すことができる。これらは、グリセロール緩衝剤、シトレート緩衝剤、ボレート緩衝剤、アセテート緩衝剤、グルコネート緩衝剤、ホスフェート緩衝剤またはクエン酸-ホスフェート緩衝剤を含むことができるが、これに限定されない。pH製剤または緩衝剤は、任意の適した量で使用できる。
本発明に記述された用語「保存剤」は、本発明に記述された化合物または組成物または化学式の望ましくない化学的変化を防止する物質または化学物質を指すことができる。好適な保存剤は、例えば、ベンズアルコニウムクロライド、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデテートジナトリウムソルビン酸、オナマーMポリクォート、セチルブロミド、セチルピリジニウムクロライド、ベンジルブロミド、EDTA、フェニル水銀ニトレート、フェニル水銀アセテート、チメロサール、メルチオレート、アセテートおよびフェニル水銀ボレート、ポリミキシンBスルフェート、メチルおよびプロピルパラベン、4級アンモニウムクロライド、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムプロピオネートおよびナトリウムペルボレート、および当業者に公知の他の製剤、またはこれらの組み合わせを含むことができる。保存剤は任意の適した量で使用できる。
本発明に使用された用語「予防する」、「予防する」または「予防」および他の文法的な等価物は、症候群の発生を減少させるためだけでなく、疾病または状態症候群の発達、発生、妨害または回避を防止するためのものを含む。予防は、完全であったり(つまり、検出可能な症状がない)または部分的であり得て、治療がない時より少ない症状が観察される。用語は、予防的利点を追加的に含む。疾患または状態を予防するために、組成物は、特定の疾患が発病する危険がある患者、またはこのような疾患の診断でないかもしれないが疾患の1つ以上の生理学的症候群を報告する患者に投与される。
本発明に提供された範囲は、範囲内のすべての値に対する短縮であることが理解される。例えば、1~10の範囲は、例えば、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8および1.9といった、前述した整数間のすべての中間十進法の値だけでなく、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10からなる群より任意の数字、数字の組み合わせまたは下位範囲を含むことが理解される。下位範囲に関連して、範囲の終点のうちの1つから延長される「重なった下位範囲」は特に考慮される。例えば、1~50の例示範囲の重なった下位範囲は、一方向に1~10、1~20、1~30、および1~40を含むか、他の方向に50~40、50~30、50~20、および50~10を含むことができる。範囲は、本発明において「約」1つの特定値および/または「約」他の特定値で表現される。このような範囲が表現される時、他の側面は、1つの特定値および/または他の特定値を含む。類似して、先行の「約」を用いて値が近似値で表現される時、特定値が他の側面を形成することが理解される。各範囲の終点は、他の終点に関連して、および他の終点と独立して重要であることがさらに理解される。また、本発明に開示された多数の値があり、それぞれの値がまたもその値自体以外にその特定値に対して「約」で本発明に開示されることが理解される。また、応用全体にわたり、データは多数の異なるフォーマットで提供され、このようなデータはデータポイントの任意の組み合わせに対する終点および始点と範囲を示すことが理解される。例えば、特定のデータポイント「10」および特定のデータポイント「15」が開示される場合、10および15の間だけでなく、10および15超過、以上、未満、以下、および同等のものが開示されたと見なされる。さらに、2つの特定ユニット間のそれぞれのユニットが開示されることが理解される。例えば、10および15が開示される場合、11、12、13および14も開示される。
本発明の実施例で使用するために考慮される追加の賦形剤は、当業者に利用可能なもの、例えば、関連内容が参考文献として本発明に統合されるUnited States Pharmacopoeia Vol.XXII and National Formulary Vol.XVII,U.S.Pharmacopoeia Convention,Inc.,Rockville,Md.(1989)で発見される。
本発明による「半固体ゲル」は、半固体である。半固体製剤の見かけ粘度は、濃度に応じて増加できる。
本発明に使用された「順次的投与」は、2つの製剤(例えば、本発明に記述された化合物または組成物)の投与は、同じ日に個別的に発生するか、または同じ日に発生しないこと(例えば、連続した日に発生する)を含む。
本発明による「溶液」は、溶媒または互いに混和性である溶媒の混合物に溶解した1つ以上の化学物質を含有する透明で均質な液体投与形態であってもよい。溶液は、好適な溶媒または互いに混和性である溶媒の混合物内の1つ以上の溶解した化学物質を含有する液体製剤である。溶液内薬物物質の分子が均一に分散するため、投与形態としての溶液の使用は、投与時、均一な投与量の保障および溶液が希釈したり、他に混合された時、良好な正確度を一般に提供する。
本発明に使用された用語「溶媒」は、水性または非水性である液体溶媒を指す。溶媒の選択は、特に前記溶媒に対する組成物の溶解度および投与方式に依存する。水性溶媒は、水だけで構成されるか、水および1つ以上の混和性溶媒で構成されてもよいし、糖、緩衝剤、塩または他の賦形剤のような溶解した溶質を含有することができる。より通常使用される非水性溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールのような短鎖有機アルコール、アセトンのような短鎖ケトン、およびグリセロールのようなポリアルコールである。
「対象」または「患者」は、哺乳動物のようなヒトまたは非ヒト動物を意味する。「対象」は、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ハムスター、サル、モルモット、ラット、マウス、トカゲ、ヘビ、ヒツジ、ウシ、魚および鳥類を含む任意の動物を含むことができる。ヒト対象は、患者を指すことができる。
「対象」または「患者」は、哺乳動物のようなヒトまたは非ヒト動物を意味する。「対象」は、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ハムスター、サル、モルモット、ラット、マウス、トカゲ、ヘビ、ヒツジ、ウシ、魚および鳥類を含む任意の動物を含むことができる。ヒト対象は、患者を指すことができる。
本発明に使用された「懸濁液」は、液体ビヒクル内の分散した固体粒子を含有する液体投与形態である。
本発明に使用された「粘度」は、流体の流動抵抗性を指す。粘度剤は、本発明で使用可能であり、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、当業者に公知の他の製剤、またはこれらの組み合わせを含む。
用語「重量百分率」または「%(w/w)」は、成分および溶媒の重量を基準として計算される溶液内成分の百分率を指す。例えば、成分の1%(w/w)溶液は、100gの溶媒に溶解した1gの成分を有するであろう。用語「体積百分率」または「%(v/v)」は、成分および溶媒の体積を基準として計算される溶液内成分の百分率を指す。例えば、成分の1%(v/v)溶液は、100mlの溶媒に溶解した1mlの成分を有するであろう。用語「重量/体積百分率」または「%(w/v)」は、成分の重量および溶媒の体積を基準として計算される溶液内成分の百分率を指す。例えば、成分の1.0%(w/v)溶液は、100mlの溶媒に溶解した1gの成分を有するであろう。
本発明で使用された用語「症候群」は、持続的に共に発生する症状の群または一連の関連症状を特徴とする状態を指す。症候群(例えば、急性呼吸困難症候群)は、互いに関連があり、時々特定の疾病と関連がある一連の医学的兆候および症状であり得る。これに対し、疾病は、その後に明らかに定義された理由のある健康状態であり得る。しかし、症候群(「共に走る」を意味するギリシャ語由来)は、確認可能な原因なしに多数の症状を誘発することがある。それらは根本的な疾病の可能性または疾病が発生する可能性を暗示することができる。
本発明で使用された用語「治療する」、「治療する」または「治療」、および他の文法的な等価物は、疾患、状態(例えば、急性呼吸困難症候群)または症状の緩和、弱化、改善または予防、追加症状の予防、症状の根本的な代謝の原因の改善または予防、疾患または状態の抑制、例えば、疾患または状態の発達停止、疾患または状態の緩和、疾患または状態の退行、疾患または状態によって引き起こされる状態の緩和、または疾患または状態の症状の中止を含み、予防を含むように意図される。前記用語は、治療的利点および/または予防的利益を達成することを追加的に含む。治療的利点は、治療される根本的な障害の根絶または改善を意味する。また、根本的な障害に関連する1つ以上の生理学的症状の根絶または改善で治療的利点が達成されるので、患者が依然として根本的な障害に苦しめられるにもかかわらず、患者において改善が観察される。
用語「健康機能食品」は、人体の生理学的機能を向上および/または栄養および/または保存するのに有用な原料、機能性成分、活性薬学成分または添加剤として製造または加工された食品または食品補充剤を示す。
用語「急性呼吸困難症候群(ARDS)」は、肺で広範囲な炎症を有する重症患者から発生する医学的状態を指す。ARDSは、肺炎および敗血症のような多様な病理によって発生しうる臨床表現型である。肺胞バリア、界面活性剤機能障害、異常な凝固および先天性免疫反応の活性化を形成する細胞に対する広範囲な損傷はARDSの特徴である。
用語「急性肺損傷(ALI)は、低酸素血症および古典的な放射線学的外観に関連する炎症症候群および増加した透過性を指す。このようなスペクトルの最も深刻な方向にはARDSがある。
用語「気道表面液体(ASL)」は、空気の界面で気道上皮の頂端部表面をコーティングする薄い層の流体を指す。ASLは、気道恒常性を維持するのに中枢的な役割を果たす。ASLの体積、pHおよびイオン均衡は、抗菌活性、繊毛機能および粘膜クリアランスの調節に直接的に関与する。
用語「炎症性気道疾患」は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)などを含む多様な炎症性気道障害を指す。
本発明の脈絡で使用される用語「抑制剤」は、所望の生物学的効果を誘導する標的または2以上の標的の活性を完全にまたは部分的に抑制する分子、2以上の分子または薬学組成物として定義される。標的の非限定的な例示は、酵素、受容体、イオン-チャネルまたは輸送体(例えば、ペンドリン)などを含む。「抑制剤」は、標的を可逆的にまたは不可逆的に抑制することができ、可逆的抑制は、競合抑制、競合しない(uncompetitive)抑制、非-競合(non-competitive)抑制および混合抑制を含む。用語「アルキル」は、単独でまたは他の用語と共に使用される時、1~20個の炭素原子を有する1価のアルキル基を示す直鎖または分鎖C1-C20アルキルを含む。このような用語は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、テトラヒドロゲラニル(tetrahydrogeranyl)、n-ドデシル、n-トリデシル、n-テトラデシル、n-ペンタデシル、n-ヘキサデシル、n-オクタデシル、n-ノナデシルおよびn-エイコサニルなどのような群として例示される。好ましくは、これらは、C1-C9アルキル、より好ましくは、C1-C6アルキル、特に好ましくは、C1-C4アルキルを含むが、これは類似して、1~9個の炭素原子を有する1価のアルキル基、1~6個の炭素原子を有する1価のアルキル基および1~4個の炭素原子を有する1価のアルキル基をそれぞれ示す。
用語「アルケニル」は、単独でまたは他の用語と共に使用される時、直鎖または分鎖C2-C20アルケニルを含む。任意の利用可能な位置において任意の利用可能な数の二重結合を有してもよく、二重結合の構成は、(E)または(Z)構成であってもよい。このような用語は、ビニル、アリル、イソプロペニル、1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、1-オクテニル、ゲラニル、1-デセニル、1-テトラデセニル、1-オクタデセニル、9-オクタデセニル、1-エイコセニルおよび3,7,11,15-テトラメチル-1-ヘキサデセニルなどのような群として例示される。好ましくは、これらは、C2-C8アルケニル、さらに好ましくは、C2-C6アルケニルを含む。なかでも、ビニルまたはエテニル(-CH=CH2)、n-2-プロペニル(アリル、-CH2CH=CH2)、イソプロペニル、1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニルなどが特に好ましい。
用語「アルキニル」は、単独でまたは他の用語と共に使用される時、直鎖または分鎖C2-C20アルキニルを含む。任意の利用可能な位置において任意の利用可能な数の三重結合を有してもよい。このような用語は、エチニル(-C≡1-プロピニル、2-プロピニル(プロパルギル:-CH2C≡2-ブチニル、2-ペンテン-4-イニルなどのような、炭素数2~20個および任意の二重結合または三重結合を有してもよいアルキニル基のような基として例示される。特に、これらは、C2-C8アルキニル、より好ましくは、C2-C6アルキニルなどを含む。好ましくは、2~6個の炭素原子を有し、少なくとも1個または2個の位置のアルキニル不飽和を有する基を示すC2-C6アルキニルを含む。
用語「ヘテロアルキル」は、C1-C12-アルキル、好ましくは、C1-C6-アルキルを指し、前記少なくとも1つの炭素は、2-メトキシエチルなどを含む、O、NまたはSから選択されたヘテロ原子に代替される。
用語「アリール」は、単一環(例えば、フェニル)または多重縮合環(例えば、インデニル、ナフチル、2、3-ジヒドロ-1H-インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)を有する6~14個の炭素原子の不飽和芳香族カルボサイクリック基を指す。アリールは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニルなどを含む。
用語「C1-C6アルキルアリール」は、メチルフェニル、エチルフェニル、t-ブチルフェニルなどを含むC1-C6アルキル置換基を有するアリール基を指す。
用語「アリールC1-C6アルキル」は、3-フェニルプロパニル、ベンジルなどを含むアリール置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
用語「ヘテロアリール」は、モノサイクリックヘテロ芳香族、またはビサイクリックまたはトリサイクリック融合-環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例示は、任意に置換されたピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1H-ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ-ゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、3,4-ジヒドロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジル、キノリン-2(1H)-オン、4H-クロメン、1H-インドールなどを含む。
用語「C1-C6アルキルヘテロアリール」は、メチルフリル、t-ブチルフリルなどを含むC1-C6アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。
用語「ヘテロアリールC1-C6アルキル」は、フリルメチルなどを含むヘテロアリール置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
用語「C2-C6アルケニルアリール」は、ビニルフェニルなどを含むC2-C6アルケニル置換基を有するアリール基を指す。
用語「アリールC2-C6アルケニル」は、フェニルビニルなどを含むアリール置換基を有するC2-C6アルケニル基を指す。
用語「C2-C6アルケニルヘテロアリール」は、ビニルピリジニルなどを含むC2-C6アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を指す。
用語「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」は、ピリジニルビニルなどを含むヘテロアリール置換基を有するC1-C6アルケニル基を指す。
用語「C3-C8-シクロアルキル」は、単一環(例えば、シクロヘキシル)または多重縮合環(例えば、ノルボルニル)を有する3~8個の炭素原子の飽和カルボサイクリック基を指す。C3-C8-シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、最大3個の炭素原子がO、SおよびNR(Rは水素またはメチルで定義される)からなる群より選択されるヘテロ原子に置換された、前記定義によるC3-C8-シクロアルキルまたは多重縮合環を指す。ヘテロシクロアルキルは、ラクタムまたはラクトンを含む。非限定的な例示は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ-1H-ピラノ[3,4-c]ピリジニル、4-メチレン-5(4H)-オン、ピロリジン-2-オンなどである。
用語「C1-C6アルキルC3-C8シクロアルキル」は、メチルシクロペンチルなどを含むC1-C6アルキル置換基を有するC3-C8シクロアルキル基を指す。
用語「C3-C8-シクロアルキルC1-C6アルキル」は、3-シクロペンチルプロピルなどを含むC3-C8-シクロアルキル置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
用語「C1-C6アルキルヘテロシクロアルキル」は、4-メチルピペリジニルなどを含むC1-C6アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指す。
用語「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」は、(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルなどを含むヘテロシクロアルキル置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
用語「カルボキシ」は、基-C(O)OHを指す。
用語「カルボキシC1-C6アルキル」は、2-カルボキシエチルなどを含むカルボキシ置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
用語「アシル」は、アセチルなどを含む基-C(O)Rを指し、この時、Rは、H、「アルキル」、好ましくは、「C1-C6アルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「C3-C8シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリールC1-C6アルキル」「ヘテロアリールC1-C6アルキル」「C3-C8シクロアルキルC1-C6アルキル」または「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」を含む。
用語「アシルC1-C6アルキル」は、2-アセチルエチルなどを含むアシル置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
用語「アシルアリール」は、2-アセチルフェニルなどを含むアシル置換基を有するアリール基を指す。
用語「アシルオキシ」は、アセチルオキシなどを含む基-OC(O)Rを指し、この時、Rは、H、「C1-C6アルキル」、「C2-C6アルケニル」「C2-C6アルキニル」「C3-C8-シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」「アリールC2-C6アルケニル」「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」「アリールC2-C6アルキニル」「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」「C3-C8-シクロアルキルC1-C6アルキル」または「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」を含む。
用語「アシルオキシC1-C6アルキル」は、2-(エチルカルボニルオキシ)エチルなどを含むアシルオキシ置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
用語「アルコキシ」は、基-ORを指し、この時、Rは、「C1-C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」または「ヘテロアリールC1-C6アルキル」を含む。好ましいアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどを含む。
用語「アルコキシC1-C6アルキル」は、メトキシエチルなどを含む、アルコキシ置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
用語「アルコキシカルボニル」は、基-C(O)ORを指し、この時、Rは、「C1-C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」または「ヘテロアルキル」を含む。
用語「アルコキシカルボニルC1-C6アルキル」は、2-(ベンジルオキシカルボニル)エチルなどを含むアルコキシカルボニル置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
用語「アミノカルボニル」は、N-フェニルカルボニルなどを含む基-C(O)NRR’を指し、この時、RおよびR’は、独立して、H、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、「アリールC1-C6アルキル」または「ヘテロアリールC1-C6アルキル」である。
用語「アミノカルボニルC1-C6アルキル」は、2-(ジメチルアミノカルボニル)エチル、N-エチルアセトアミジル、N,N-ジエチル-アセトアミジルなどを含むアミノカルボニル置換基を有するアルキル基を指す。
用語「アシルアミノ」は、アセチルアミノなどを含む基-NRC(O)R’を指し、この時、RおよびR’は、独立して、H、「C1-C6アルキル」「C2-C6アルケニル」「C2-C6アルキニル」「C3-C8-シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」「アリールC2-C6アルケニル」「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」「アリールC2-C6アルキニル」「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」「シクロアルキルC1-C6アルキル」または「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」である。
用語「アシルアミノC1-C6アルキル」は、2-(プロピオニルアミノ)エチルなどを含むアシルアミノ置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
用語「アシルアミノC1-C6アルキル」は、2-(プロピオニルアミノ)エチルなどを含むアシルアミノ置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
用語「ウレイド(ureido)」は、基-NRC(O)NR’R’’を指し、この時、R、R’およびR’’は、独立して、H、「C1-C6アルキル」「アルケニル」「アルキニル」「C3-C8シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「C1-C6アリール」「ヘテロアリール」「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」「アリールC2-C6アルケニル」「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」「アリールC2-C6アルキニル」「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」「シクロアルキルC1-C6アルキル」または「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」であり、この時、R’およびR’’は、これらに付着している窒素原子と共に、3-8員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成してもよい。
用語「ウレイドC1-C6アルキル」は、2-(N’-メチルウレイド)エチルなどを含むウレイド置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
用語「カルバメート」は、基-NRC(O)OR’を指し、この時、RおよびR’は、独立して、「C1-C6アルキル」「C2-C6アルケニル」「C2-C6アルキニル」「C3-C8-シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「C1-C6アルキルアリール」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」「アリールC2-C6アルケニル」「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」「アリールC2-C6アルキニル」「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」「シクロアルキルC1-C6アルキル」または「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」であり、また、Rは、水素であってもよい。
用語「アミノ」は、基-NRR’を指し、この時、RおよびR’は、独立して、H、「C1-C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1-C6アルキルアリール」、「C1-C6アルキルヘテロアリール」「シクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」であり、この時、RおよびR’は、これらに付着している窒素原子と共に、3-8員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成してもよい。
用語「アミノアルキル」は、2-(1-ピロリジニル)エチルなどを含むアミノ置換基を有するアルキル基を指す。
用語「アンモニウム」は、正に荷電した基-N+RR’R’’を指し、この時、R、R’およびR’’は、独立して、「C1-C6アルキル」、「C1-C6アルキルアリール」、「C1-C6アルキルヘテロアリール」「シクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」であり、この時、RおよびR’は、これらに付着している窒素原子と共に、3-8員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成してもよい。
用語「アンモニウムアルキル」は、1-エチルピロリジニウムなどを含むアンモニウム置換基を有するアルキル基を指す。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード原子を指す。
用語「スルホニルオキシ」は、基-OSO2Rを指し、この時、Rは、「C1-C6アルキル」ハロゲンで置換された「C1-C6アルキル」、例えば、-OSO2CF3基、「C2-C6アルケニル」「アルキニル」「C3-C8シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」「アリールC2-C6アルケニル」「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」「アリールC2-C6アルキニル」「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」「シクロアルキルC1-C6アルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」から選択される。
用語「スルホニルオキシC1-C6アルキル」は、2-(メチルスルホニルオキシ)エチルなどを含むスルホニルオキシ置換基を有するアルキル基を指す。
用語「スルホニル」は、基「-SO2R」を指し、この時、Rは、「アリール」「ヘテロアリール」「C1-C6アルキル」ハロゲンで置換された「C1-C6アルキル」、例えば、-SO2CF3基、「C2-C6アルケニル」「C2-C6アルキニル」「C3-C8シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」「アリールC2-C6アルケニル」「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」「アリールC2-C6アルキニル」「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」「シクロアルキルC1-C6アルキル」または「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」から選択される。
用語「スルホニルC1-C6アルキル」は、2-(メチルスルホニル)エチルなどを含むスルホニル置換基を有するアルキル基を指す。
用語「スルフィニル(sulfinyl)」は、基「-S(O)R」を指し、この時、Rは、「アルキル」ハロゲンで置換された「アルキル」、例えば、-SOCF3基、「C2-C6アルケニル」「C2-C6アルキニル」「C3-C8シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」「アリールC2-C6アルケニル」「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」「アリールC2-C6アルキニル」「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」「C3-C8-シクロアルキルC1-C6アルキル」または「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」から選択される。
用語「スルフィニルアルキル」は、2-(メチルスルフィニル)エチルなどを含むスルフィニル置換基を有するアルキル基を指す。
用語「スルファニル(sulfanyl)」は、基-SRを指し、この時、Rは、H、「C1-C6アルキル」、ハロゲンで置換された「C1-C6アルキル」、e.g.、-SCF3基、「C2-C6アルケニル」「C2-C6アルキニル」「C3-C8-シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」「アリールC2-C6アルケニル」「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」「アリールC2-C6アルキニル」「アルキニルヘテロアリール」「シクロアルキルC1-C6アルキル」または「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」を含む。好ましいスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどを含む。
用語「スルファニルC1-C6アルキル」は、2-(エチルスルファニル)エチルなどを含むスルファニル置換基を有するC1-C5-アルキル基を指す。
用語「スルホニルアミノ」は、基-NRSO2R’を指し、この時、RおよびR’は、独立して、「C1-C6アルキル」「C2-C6アルケニル」「C2-C6アルキニル」「C3-C8-シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」「アリールC2-C6アルケニル」「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」「アリールC2-C6アルキニル」「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」「C3-C8シクロアルキルC1-C6アルキル」または「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」である。
用語「スルホニルアミノC1-C6アルキル」は、2-(エチルスルホニルアミノ)エチルなどを含むスルホニルアミノ置換基を有するアルキル基を指す。
用語「アミノスルホニル」は、基-SO2NRR’を指し、この時、RおよびR’は、独立して、H、「C1-C6アルキル」「C2-C6アルケニル」「C2-C6アルキニル」「C3-C8-シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールC1-C6アルキル」、「ヘテロアリールC1-C6アルキル」「アリールアルケニル」「ヘテロアリールC2-C6アルケニル」「アリールC2-C6アルキニル」「ヘテロアリールC2-C6アルキニル」「C3-C8-シクロアルキルC1-C6アルキル」または「ヘテロシクロアルキルC1-C6アルキル」であり、この時、RおよびR’は、これらに付着している窒素原子と共に、3-8員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成してもよい。アミノスルホニル基は、シクロヘキシルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニルなどを含む。
用語「アミノスルホニルC1-C6アルキル」は、2-(シクロヘキシルアミノスルホニル)エチルなどを含む、アミノスルホニル置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。
個別置換基の定義によって他に制限されない限り、前記置換基のすべては、すべて任意に置換されたものと理解されなければならない。
個別置換基の定義によって他に制限されない限り、用語「置換された」は、「C1-C6アルキル」、「C2-C6アルケニル」、「C2-C6アルキニル」、「C3-C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「C1-C6アルキルアリール」、「C1-C6アルキルヘテロアリール」、「C1-C6アルキルシクロアルキル」、「C1-C6アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群より選択される1~5個の置換基で置換された基を指す。
2.化合物
本発明の一側面は、下記化学式1で表される化合物、そのE-またはZ-異性体、その光学異性体、その異性体2つの混合物、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を提供する。
前記化学式1において、
V1およびV2は、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、OS(O)i(アリール)、S(O)iNR3R4、C(O)R3、OR3、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4、NR3R4であり、前記アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、OS(O)i(アリール)、S(O)iNR3R4、C(O)R3、OR3、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4、NR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、前記アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、アリールアルキル、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
iおよびjは、独立して、0、1または2であり、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4からなる群より独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
R3およびR4は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、アリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルヘテロアリール、C1~C10アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アリール、アリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルヘテロアリール、C1~C10アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、または、
R3およびR4は、4~10員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
A1は、
で表され、
X1およびX2は、O、S、CHR4およびNR4からなる群より独立して選択され、
X3は、水素、OR3、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3、C(O)R3、OC(O)R3、(O)COR3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、C(O)NR3およびNR3R4からなる群より選択され、前記OR3、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3、C(O)R3、OC(O)R3、(O)COR3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、C(O)NR3およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、アリールアルキル、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
R5およびR6は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール部位のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、または、
R5およびA1は、4~10員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの1つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換される。
本発明の一側面は、下記化学式1で表される化合物、そのE-またはZ-異性体、その光学異性体、その異性体2つの混合物、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を提供する。
V1およびV2は、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、OS(O)i(アリール)、S(O)iNR3R4、C(O)R3、OR3、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4、NR3R4であり、前記アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、OS(O)i(アリール)、S(O)iNR3R4、C(O)R3、OR3、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4、NR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、前記アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、アリールアルキル、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
iおよびjは、独立して、0、1または2であり、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4からなる群より独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
R3およびR4は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、アリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルヘテロアリール、C1~C10アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アリール、アリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルヘテロアリール、C1~C10アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、または、
R3およびR4は、4~10員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
A1は、
X1およびX2は、O、S、CHR4およびNR4からなる群より独立して選択され、
X3は、水素、OR3、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3、C(O)R3、OC(O)R3、(O)COR3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、C(O)NR3およびNR3R4からなる群より選択され、前記OR3、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3、C(O)R3、OC(O)R3、(O)COR3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、C(O)NR3およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、アリールアルキル、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
R5およびR6は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール部位のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、または、
R5およびA1は、4~10員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの1つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換される。
前記化合物の非限定的な例示は、表1および表2に記載された下記の化合物を含む。
本明細書内の用語「本発明の化合物」および同等の表現は、先に記述した化学式1で表される化合物を含むもので、このような表現は、そのE-またはZ-異性体、その光学異性体、その異性体2つの混合物、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を含み、新規に合成されたものである。
本発明は、いかなる方式で本発明の範囲を限定しない下記の実施例によって追加的に説明される。
3.製造方法
本発明の他の側面は、化学式1で表される化合物を製造する方法を提供する。前記合成方法は、本発明に記述された詳細な実施例でよく記述されている。
本発明の他の側面は、化学式1で表される化合物を製造する方法を提供する。前記合成方法は、本発明に記述された詳細な実施例でよく記述されている。
一部の実施形態において、有機合成中に、塩基の使用は、有機または無機塩基であってもよい。前記有機塩基の非限定的な例示は、ピリジン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-エン(DBU)を含む。前記無機塩基の非限定的な例示は、ナトリウムヒドロキシド、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、セシウムカーボネートおよびナトリウムハイドライドを含む。これらは、単独でまたは組み合わせて化学量論的または過剰に使用できる。使用できる溶媒の非限定的な例示は、エーテル(例えば、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテルおよび1,2-ジメトキシエタン)、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノール)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン、水、アセトンである。前記溶媒は、単独でまたは組み合わせて使用可能である。
4.組成物/剤形
本発明は、本発明に記述された化合物および本発明に記述された化合物の投与に適した剤形を含む薬学組成物を含む。任意の医学的に許容可能な手段による投与に適した薬学組成物の剤形が本発明に含まれる。薬学剤形は、投与の手段に適した薬学的に許容可能な添加剤または担体および薬学的に許容可能な化合物(組成物)を含むことができる。
本発明は、本発明に記述された化合物および本発明に記述された化合物の投与に適した剤形を含む薬学組成物を含む。任意の医学的に許容可能な手段による投与に適した薬学組成物の剤形が本発明に含まれる。薬学剤形は、投与の手段に適した薬学的に許容可能な添加剤または担体および薬学的に許容可能な化合物(組成物)を含むことができる。
本発明に記述された化合物は、賦形剤(例えば、1つ以上の賦形剤)、抗酸化剤(例えば、1つ以上の抗酸化剤)、安定化剤(例えば、1つ以上の安定化剤)、保存剤(例えば、1つ以上の保存剤)、pH調整および/または緩衝剤(例えば、1つ以上のpH調整および/または緩衝剤)、等張性調節剤(例えば、1つ以上の等張性調節剤)、増粘剤(例えば、1つ以上の増粘剤)、懸濁剤(例えば、1つ以上の懸濁剤)、結合剤(例えば、1つ以上の結合剤)、粘度増加剤(例えば、1つ以上の粘度増加剤)などのような添加剤を有する剤形(薬学組成物を含む)であってもよく、治療される特定の状態に対して薬学的に許容可能な追加成分として提供される。一部の実施形態において、前記剤形は、本発明に記述されたような追加成分(例えば、2、3、4、5、6、7、8以上の追加成分)の組み合わせを含むことができる。一部の実施形態において、前記添加剤は、例えば、カルシウムホスフェート、マグネシウムステアレート、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などのような、処理剤および薬物伝達改質剤、エンハンサーおよびその任意の2以上の組み合わせを含むことができる。
他の適した薬学的に許容可能な賦形剤は、参考文献として本発明に統合される、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)、および「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams&Wilkins、Philadelphia、20th edition(2003)および21st edition(2005)で記述される。
本発明に記述された組成物の剤形は、吸入、鼻スプレー、静脈内、筋肉内注射、硝子体内注射、軟膏としてまたは溶液、懸濁液、半液体、半固体、ゲル、半固体ゲル、ゼリー、エマルジョン、軟膏、錠剤、液体およびクリームで構成される経口投与に適することができる。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、カルシウムホスフェート、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微細結晶質セルロース、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、マグネシウムステアレート、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、保存剤、香味剤、染料、崩壊剤および薬学的に適した担体の1つ以上を含むことができる。カプセルは化合物と共に好適な賦形剤を含有できるか、化合物はシェルで単独で使用可能である。これら剤形化された化合物のすべては、単独で投与されるか、共-投与されるか、間欠的に投与されるか、順次にまたは同時に投与されてもよい。
5.投与
本発明の組成物は、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜、局所、吸入による、頬側または鼻腔内投与による、またはその組み合わせの任意の方式で投与されるものを含むが、これらに限定されない。非経口投与は、静脈内、動脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、脊椎腔内および動脈内を含むが、これらに限定されない。また、本発明の組成物は、インプラントで投与されてもよいし、これは、組成物の徐放だけでなく、徐放制御された静脈内投与を許容する。
本発明の組成物は、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜、局所、吸入による、頬側または鼻腔内投与による、またはその組み合わせの任意の方式で投与されるものを含むが、これらに限定されない。非経口投与は、静脈内、動脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、脊椎腔内および動脈内を含むが、これらに限定されない。また、本発明の組成物は、インプラントで投与されてもよいし、これは、組成物の徐放だけでなく、徐放制御された静脈内投与を許容する。
個人に単一または多重用量で投与される用量は、薬動学的特性、患者の状態および特性(性別、年齢、体重、健康、大きさ)、症状の程度、同時治療、治療頻度および所望の効果を含む多様な因子に依存して多様に変化するであろう。
本発明の一実施形態によれば、本発明による化合物およびその薬学的な剤形は、単独でまたは呼吸器障害または疾患の治療に有用な補助剤と共に投与可能である。本発明の他の実施形態によれば、本発明による化合物およびその薬学的な剤形は、放射線療法と共に投与されてもよい。
本発明は、本発明による化合物またはその薬学的な剤形の投与を含み、本発明による化合物またはその薬学的な剤形は、治療学的に有効な量で、癌の治療に有用な他の治療療法または補助剤(例えば、多重薬物療法)に先立って同時にまたは順次に個体に投与される。前記補助剤と同時に投与される本発明による化合物またはその薬学剤形は、同一または異なる組成物においておよび同一または異なる投与経路によって投与可能である。
一実施形態において、本発明による患者は、気管支喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸器症候群、嚢胞性線維症、肺ウイルス感染(インフルエンザ)、肺高血圧、特発性肺線維症および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などのような呼吸器障害または疾患を患う患者である。
6.本発明による用途
他の実施形態において、本発明は、呼吸器疾患(炎症性気道疾患)の予防、改善または治療のための化学式1で表される化合物、化合物の混合物またはその薬学組成物の用途を提供する。
他の実施形態において、本発明は、呼吸器疾患(炎症性気道疾患)の予防、改善または治療のための化学式1で表される化合物、化合物の混合物またはその薬学組成物の用途を提供する。
他の実施形態において、本発明は、ペンドリン抑制剤として化学式1で表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供する。
他の実施形態において、化学式1で表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供し、これは気道表面液体(ASL)の体積を保存し、ムチンの分泌を減少させる。
他の実施形態において、本発明は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)または慢性閉塞性肺疾患(COPD)などからなる群より選択される1つ以上で呼吸器疾患(炎症性気道疾患)に対する用途を提供する。
他の実施形態において、本発明は、健康機能食品において活性成分として呼吸器疾患(炎症性気道疾患)の予防または向上のための化学式1で表される化合物、化合物の混合物またはその薬学組成物の用途を提供する。
他の実施形態において、本発明は、健康機能食品において活性成分として呼吸器疾患(炎症性気道疾患)の予防または向上のためのペンドリン抑制剤として化学式1で表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供する。
他の実施形態において、本発明は、化学式1で表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供し、これは健康機能食品において活性成分として呼吸器疾患(炎症性気道疾患)の予防または向上のためにクロライドチャネルを特異的に調節する。
他の実施形態において、本発明は、化学式1で表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供し、これは健康機能食品において活性成分として呼吸器疾患(炎症性気道疾患)の予防または向上のために気道表面液体(ASL)の体積を保存し、ムチンの分泌を減少させる。
他の実施形態において、本発明は、健康機能食品において活性成分として呼吸器疾患(炎症性気道疾患)の予防または向上のための用途を提供し、前記呼吸器疾患(炎症性気道疾患)は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)または慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より1つ以上選択される。
[実施例]
全体実験を限定しない詳細な実験の非限定的な実施例が本発明に記述される。本発明に記載された本発明の説明は実施例としての役割をし、本発明に係る技術に対する一般的な知識を有する者は、本発明の技術的な思想や必須の特徴を変更することなく他の特定領域または形態に容易に変更できることを理解しなければならない。記述された本発明は下記の実施例を例示的に提示するが、これに限定されるものではない。
全体実験を限定しない詳細な実験の非限定的な実施例が本発明に記述される。本発明に記載された本発明の説明は実施例としての役割をし、本発明に係る技術に対する一般的な知識を有する者は、本発明の技術的な思想や必須の特徴を変更することなく他の特定領域または形態に容易に変更できることを理解しなければならない。記述された本発明は下記の実施例を例示的に提示するが、これに限定されるものではない。
化合物の名称はChemDraw Professional V.15.1によって生成された。本発明による化合物は、化学式1で表される化合物、その互変異性体、その幾何異性体(例えば、e、z異性体)、その光学異性体として光学的に活性である形態、その部分異性体およびそのラセミ体の形態だけでなく、その薬学的に許容可能な塩を含む。本発明に例示された誘導体は、次の一般的な方法および手順を用いて容易に利用可能な出発物質から製造できる。典型的なまたは好ましい実験条件(つまり、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など)が与えられると、他に言及されない限り、他の実験条件が使用できることを理解するであろう。最適な反応条件は使用された特定の反応物または溶媒に応じて異なるが、このような条件は日常的な最適化手順を用いて当業者によって決定可能である。
本発明に引用された参考文献は、その全体が参考文献として本発明に統合される。本発明は、本発明の個別の側面の単一の例示として意図される、本発明に記述された特定の実施形態として範囲に限定されず、機能的に同等の方法および成分は本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に図示および説明されたものに追加して、本発明の多様な変形は、前述した説明および添付図面から当業者に明らかになるであろう。このような変形は、添付した特許請求範囲の範囲内に属することが意図される。
実施例1-2:新規化合物の製造
一部合成された化合物は、合成化学の性質またはそれらの固有の物理的/化学的性質によって異性体または異性体の混合物として存在することができる。場合によっては、他の異性体に相互変換可能である。例えば、化合物「F1」は、(E)-4-(チオフェン-2-イルメチレン)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-5(4H)-オン、(Z)-4-(チオフェン-2-イルメチレン)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-5(4H)-オンまたは2つの異性体の混合物を意味する。このような現象は、Graziano et al(Tetrahedron62(2006)1165~1170)の研究によってよく文書化されている。
一部合成された化合物は、合成化学の性質またはそれらの固有の物理的/化学的性質によって異性体または異性体の混合物として存在することができる。場合によっては、他の異性体に相互変換可能である。例えば、化合物「F1」は、(E)-4-(チオフェン-2-イルメチレン)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-5(4H)-オン、(Z)-4-(チオフェン-2-イルメチレン)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-5(4H)-オンまたは2つの異性体の混合物を意味する。このような現象は、Graziano et al(Tetrahedron62(2006)1165~1170)の研究によってよく文書化されている。
グリシン(180mg、2.40mmol)および4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.411ml、2.758mmol)を攪拌下で室温で10%NaOH溶液(24ml)に順次添加し、このような温度で2時間攪拌した。HCl aq.溶液によるpH2まで酸性化後、生成された固体をろ過漏斗でろ過し、固体をメチレンクロライドで洗浄して2-(4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)酢酸を得た。このような2-(4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)酢酸(529mg、2.14mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミドヒドロクロリド(410mg、2.14mmol)を攪拌下で室温でメチレンクロライド(21ml)に順次添加した。その後、1H-ピロール-2-カルバルデヒド(200mg、1.783mmol)およびトリエチルアミン(0.497ml、3.567mmol)を攪拌下で室温で添加し、このような温度で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生成された固体をろ過漏斗でろ過し、メタノールで洗浄して所望の生成物(4-(チオフェン-2-イルメチレン)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-5(4H)-オン、F1)を提供した。
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.22(d、2H、J=8.4Hz)、8.08(d、1H、J=5.2Hz)、7.96(d、2H、J=8.4Hz)、7.86(d、1H、J=3.6Hz)、7.79(s、1H)、7.24(t、1H、J=4.2Hz)
ESI(m/z)324(MH+)
塩化チオニル(2.038ml、28.05mmol)およびジメチルホルムアミド(10滴)を攪拌下でメチレンクロライド内4-tert-ブチル安息香酸(500mg、2.81mmol)に順次添加して混合物を12時間加熱した。溶媒を蒸発させて中間体(0.542ml、2.758mmol)を得た。グリシン(180mg、2.398mmol)およびこのような中間体を攪拌下で室温で10%NaOH aq.溶液(24ml)に順次添加し、このような温度で2時間攪拌した。pH2までaq.HCl溶液で酸性化後、生成された固体をろ過漏斗でろ過し、メチレンクロライドで洗浄して2-(4-(tert-ブチル)ベンズアミド)酢酸を得た。2-(4-(tert-ブチル)ベンズアミド)酢酸(500mg、2.125mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミドヒドロクロリド(448mg、2.338mmol)を攪拌下で室温でメチレンクロライド(21ml)に順次添加した。チアゾール-5-カルバルデヒド(216mg、1.913mmol)およびトリエチルアミン(0.519ml、3.70mmol)を攪拌下で室温でこのような混合物に順次添加し、全体混合物を12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成された固体をろ過漏斗を通して得て、固体をメタノールで洗浄して、所望の生成物(2-(4-(tert-ブチル)フェニル)-4-(チアゾール-5-イルメチレン)オキサゾール-5(4H)-オン、F2)を提供した。
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.15(d、1H、J=2.8Hz)、8.10(d、1H、J=2.8Hz)、8.03(d、2H、J=8.4Hz)、7.65(d、2H、J=8.4Hz)、7.40(s、1H)、1.30(s、9H)
ESI(m/z)313(MH+)
塩化チオニル(2.04ml、28.05mmol)およびジメチルホルムアミド(10滴)を攪拌下で室温で4-tert-ブチル安息香酸(500mg、2.81mmol)のメチレンクロライド溶液に順次添加し、混合物を12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して中間体(0.542ml、2.758mmol)を提供した。グリシン(180mg、2.398mmol)およびこのような中間体を攪拌下で室温で10%NaOH aq.溶液(24ml)に順次添加した。全体混合物を室温で2時間攪拌した。pH2に達するまでHClで酸性化した後、生成された固体をろ過漏斗でろ過して得て、メチレンクロライドで洗浄して、2-(4-(tert-ブチル)ベンズアミド)酢酸を提供した。2-(4-(tert-ブチル)ベンズアミド)酢酸(400mg、2.073mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミドヒドロクロリド(433.54mg、2.262mmol)を攪拌下で室温でメチレンクロライド(20ml)に順次添加した。2-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド(300mg、1.885mmol)およびトリエチルアミン(0.315ml、2.262mmol)を攪拌下で室温でこのような混合物に順次添加し、全体混合物を12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成された固体をろ過漏斗でろ過して得た。固体をメタノールで洗浄して、所望の生成物(2-(4-(tert-ブチル)フェニル)-4-((2-メチル-1H-インドール-3-イルl)メチレン)オキサゾール-5(4H)-オン、F3)を提供した。
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.25(s、1H)、9.16(d、1H、J=7.9Hz)、7.96(d、2H、J=8.4Hz)、7.61(d、2H、J=8.0Hz)、7.37(s、2H)、7.25-7.18(m、2H)、2.62(s、3H)、1.30(s、9H)
ESI(m/z)359(MH+)、357(MH-)
4mLのアセトニトリル内インドール-5-カルバルデヒド(200mg、1.38mmol)の撹拌された溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート(361mg、1.65mmol)を添加した後、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP;17mg、0.14mmol)を添加した。混合物を2時間室温で攪拌した。水(20mL)を添加し、生成物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。有機層を結合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)で精製して、tert-ブチル3-ホルミル-1H-インドール-1-カルボキシレートを得た(段階1)。
塩化チオニル(2.0ml、28.05mmol)およびジメチルホルムアミド(10滴)を攪拌下で4-tert-ブチル安息香酸(500mg、2.81mmol)の0.1Mメチレンクロライド溶液に順次添加した。混合物を12時間加熱し、溶媒を減圧下で除去して中間体クロリドを得た(段階2)。グリシン(180mg、2.398mmol)および中間体クロリド(0.542ml、2.758mmol)を減圧下で室温で10%NaOH溶液(23.98ml)に順次添加し、混合物を2時間攪拌した。pH2に達するまで混合物をHClで酸性化し、ろ過漏斗を通過して生成された固体を得た。固体をメチレンクロライドで洗浄して、2-(4-(tert-ブチル)ベンズアミド)酢酸を提供した(段階3)。2-(4-(tert-ブチル)ベンズアミド)酢酸(200mg、0.85mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミドヒドロクロリド(179.25mg、0.935mmol)を攪拌下で室温でメチレンクロライド(8.5ml)に順次添加した。tert-ブチル3-ホルミル-1H-インドール-1-カルボキシレート(208mg、0.085mmol)およびトリエチルアミン(0.208ml、2.550mmol)を攪拌下で室温でこのような混合物に順次添加し、全体混合物を12時間攪拌した。室温で溶媒を減圧下で除去し、生成された固体をろ過漏斗を通過して得られた。得られた固体をメタノールで洗浄して、所望の生成物(tert-ブチル3-((2-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-オキソオキサゾール-4(5H)-イリデン)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート、F4)を提供した。
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.84(s、1H)、8.31(d、J=7.6Hz、1H)、8.09(d、J=7.9Hz、1H)、7.99(d、J=8.4Hz、2H)、7.67-7.60(m、3H)、7.45-7.33(m、2H)、1.67(s、9H)、1.31(s、9H)
グリシン(180mg、2.40mmol)および4-シアノベンゾイルクロリド(460mg、2.76mmol)を攪拌下で室温で10%NaOH溶液(24ml)に順次添加し、混合物をこのような温度で2時間攪拌した。混合物がpH2に達するまでHClで酸性化した後、生成された固体(2-(4-シアノベンズアミド)酢酸)をろ過漏斗でろ過した後、メチレンクロライドで洗浄した。2-(4-シアノベンズアミド)酢酸(400mg、1.96mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミドヒドロクロリド(410mg、2.14mmol)を攪拌下で室温でメチレンクロライド(20ml)に順次添加し、混合物を12時間攪拌した。チオフェン-2-カルバルデヒド(200mg、1.783mmol)およびトリエチルアミン(0.5ml、3.57mmol)を攪拌下で室温でこのような溶液に順次添加し、全体混合物を12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成された固体をろ過漏斗でろ過して得た。固体をメタノールで洗浄して、所望の生成物(4-(5-オキソ-4-(チオフェン-2-イルメチレン)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ベンゾニトリル、F5)を提供した。
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.18(d、2H、J=8.4Hz)、8.07(t、3H、J=7.6Hz)、7.87(d、1H、J=3.6Hz)、7.81(s、1H)、7.25(t、1H、J=4.4Hz)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ7.95(d、2H、J=8.4Hz)、7.58(d、3H、J=8.0Hz)、7.24(s、1H)、7.17(s、1H)、6.33(t、1H、J=3.0Hz)、3.78(s、3H)、1.29(s、9H)
ESI(m/z)309(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.16(q、4H、J=8.8Hz)、8.08(d、1H、J=5.2Hz)、8.02(s、1H)、7.86(d、1H、J=3.6Hz)、7.79(s、1H)、3.88(s、3H)
ESI(m/z)314(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ9.28(s、1H)、7.95(d、2H、J=8.4Hz)、7.62(d、2H、J=8.4Hz)、7.53(s、1H)、2.59(s、3H)、1.29(s、9H)
ESI(m/z)327(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.44(d、1H、J=2.4Hz)、8.01-7.99(m、3H)、7.71-7.69(m、1H)、7.59(d、2H、J=8.8Hz)、7.37(s、1H)、1.29(s、9H)
ESI(m/z)312(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.53(s、1H)、8.08(d、2H、J=8.2Hz)、7.58(d、2H、J=8.3Hz)、7.32(s、1H)、7.19(s、1H)、7.06(s、1H)、6.34(s、1H)、1.29(s、9H)
ESI(m/z)295(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ9.23(s、1H)、8.31(d、1H、J=8.0Hz)、8.09(d、3H、J=8.4Hz)、7.64-7.62(m、3H)、7.53-7.44(m、2H)、1.31(s、9H)
ESI(m/z)362(MH+)
ESI(m/z)362(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.52(s、1H)、8.08(d、2H、J=8.0Hz)、7.43(d、2H、J=8.0Hz)、7.32(s、1H)、7.19(s、1H)、7.05(s、1H)、6.34(s、1H)、3.01-2.91(m、1H)、1.21(d、6H、J=6.8Hz)
ESI(m/z)281(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ9.08(d、1H、J=4.4Hz)、8.64(d、1H、J=4.8Hz)、8.44(d、1H、J=8.4Hz)、8.10-8.07(m、3H)、7.95(s、1H)、7.83(t、1H、J=7.6Hz)、7.71(d、1H、J=8.0Hz)、7.66(d、2H、J=8.0Hz)、1.31(s、9H)
ESI(m/z)357(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.01(d、1H、J=5.2Hz)、7.96(d、2H、J=7.2Hz)、7.81(d、1H、J=3.2Hz)、7.67(s、1H)、7.39(d、2H、J=7.2Hz)、7.22(t、1H、J=4.4Hz)、2.53(d、2H、J=6.8Hz)、1.91-1.81(m、1H)、0.84(d、6H、J=6.4Hz)
ESI(m/z)312(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.45(d、1H、J=2.4Hz)、8.01-7.99(m、3H)、7.69(q、1H、J=2.8Hz)、7.39(s、1H)、7.37(s、2H)、2.53(d、2H、J=7.2Hz)、1.92-1.81(m、1H)、0.85(d、6H、J=6.8Hz)
ESI(m/z)312(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ9.24(s、1H)、8.30(d、1H、J=7.6Hz)、8.09(m、3H)、7.61(s、1H)、7.52-7.44(m、4H)、3.03-2.96(m、1H)、1.22(d、6H、J=6.8Hz)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.67(s、1H)、8.39(d、2H、J=7.6Hz)、7.95(d、2H、J=8.0Hz)、7.42(s、1H)、7.33(s、1H)、7.15(s、1H)、6.41(s、1H)
ESI(m/z)305(MH-)、307(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.55(d、1H、J=1.9Hz)、8.32(d、2H、J=8.1Hz)、8.07(d、1H、J=5.0Hz)、7.98(d、2H、J=8.2Hz)、7.78-7.74(m、1H)、7.53(s、1H)
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.04(s、1H)、7.97(d、2H、J=8.0Hz)、7.55(d、1H、J=3.6Hz)、7.36(d、2H、J=8.0Hz)、7.14(s、1H)、6.79(d、1H、J=2.0Hz)、2.52(d、2H、J=6.4Hz)、1.90-1.80(m、1H)、0.84(d、6H、J=6.4Hz)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.51(s、1H)、8.06(d、2H、J=8.0Hz)、7.34(d、2H、J=8.4Hz)、7.31(s、1H)、7.18(s、1H)、7.04(s、1H)、6.33(s、1H)、2.51(d、2H、J=6.8Hz)、1.90-1.80(m、1H)、0.84(d、6H、J=6.4Hz)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ9.24(s、1H)、8.29(d、1H、J=8.0Hz)、8.08(d、3H、J=8.0Hz)、7.60(s、1H)、7.52-7.43(m、2H)、7.39(d、2H、J=7.6Hz)、2.54(d、2H、J=6.8Hz)、1.89-1.84(m、1H)、0.85(d、6H、J=6.4Hz)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ9.31(s、1H)、7.96(d、2H、J=8.4Hz)、7.83(d、2H、J=8.4Hz)、7.63(s、1H)、2.62(s、3H)
ESI(m/z)350(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ7.96(d、1H、J=5.2Hz)、7.74(d、1H、J=3.6Hz)、7.57(s、1H)、7.18(t、1H、J=4.2Hz)、2.71-2.66(m、1H)、1.96-1.93(m、2H)、1.74-1.71(m、2H)、1.61-1.58(m、1H)、1.53-1.44(m、2H)、1.38-1.18(m、3H)
ESI(m/z)262(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ9.31(s、1H)、8.12(d、2H、J=8.4Hz)、7.93(d、2H、J=8.0Hz)、7.77(d、2H、J=7.6Hz)、7.61(s、1H)、7.50(t、2H、J=7.4Hz)、7.43(t、1H、J=7.4Hz)、2.63(s、3H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.44(s、1H)、7.63(d、4H、J=8.0Hz)、7.44-7.41(m、4H)、7.34-7.31(m、1H)、7.25(s、1H)、7.13(s、1H)、7.02(s、1H)、6.30(s、1H)、4.05(s、2H)
ESI(m/z)329(MH+)、327(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.56(s、1H)、8.11(d、2H、J=7.9Hz)、7.43(d、2H、J=8.0Hz)、7.35(s、1H)、7.22(s、1H)、7.08(s、1H)、6.37(s、1H)、2.69(t、2H、J=7.6Hz)、1.65-1.55(m、2H)、1.38-1.27(m、2H)、0.91(t、3H、J=7.3Hz)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ7.98(d、2H、J=8.4Hz)、7.77(d、1H、J=3.9Hz)、7.62-7.57(m、4H)、7.55-7.51(m、1H)、7.50-7.48(m、1H)、7.45(d、2H、J=7.5Hz)、6.74(s、1H)、6.58(t、1H、J=3.4Hz)、1.30(s、9H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ7.98(d、1H、J=4.8Hz)、7.76(d、1H、J=3.6Hz)、7.65(s、2H)、7.63(s、3H)、7.46-7.41(m、4H)、7.33(t、1H、J=7.2Hz)、7.19(t、1H、J=4.4Hz)、4.10(s、2H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.01(d、1H、J=5.2Hz)、7.89(s、1H)、7.83(d、1H、J=7.6Hz)、7.80(d、1H、J=3.6Hz)、7.65(s、1H)、7.43(d、1H、J=8.0Hz)、7.23-7.21(m、1H)、2.93(t、4H、J=7.3Hz)、2.08-2.00(m、2H)
ESI(m/z)296(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.62(s、1H)、9.31(d、1H、J=8.0Hz)、8.29(d、1H、J=7.2Hz)、8.20(d、1H、J=8.4Hz)、8.06(d、1H、J=8.0Hz)、7.76(t、1H、J=7.6Hz)、7.65(q、2H、J=8.4Hz)、7.36(s、1H)、7.28(s、2H)、6.43(t、1H、J=2.8Hz)
ESI(m/z)289(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.21(s、1H)、8.18(s、1H)、8.13(s、1H)、8.11-8.10(m、2H)、7.60(d、1H、J=3.2Hz)、7.27(s、1H)、6.84-6.82(m、1H)、3.87(s、3H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.47(s、1H)、8.16-8.00(m、5H)、7.70(s、1H)、7.44(s、1H)、3.85(s、3H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.23(d、2H、J=8.3Hz)、7.79-7.71(m、3H)、7.69-7.61(m、3H)、7.53-7.46(m、3H)、7.45-7.38(m、1H)、7.17(t、1H)
ESI(m/z)332(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.05(s、1H)、7.99(d、2H、J=8.4Hz)、7.60(d、2H、J=8.4Hz)、7.55(d、1H、J=3.2Hz)、7.15(s、1H)、6.81(br s、1H)、1.29(s、9H)
ESI(m/z)296(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.52(s、1H)、8.18(s、1H)、8.05(d、2H、J=8.5Hz)、7.63(d、2H、J=8.5Hz)、7.35(s、1H)、3.96(s、3H)、1.34(s、9H)
ESI(m/z)310(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ9.28(d、1H、J=1.9Hz)、8.78(dt、1H、J=8.1,1.7Hz)、8.65(dd、1H、J=4.8、1.6Hz)、8.09(d、2H)、7.68(d、2H、J=8.6Hz)、7.61-7.56(m、1H)、7.40(s、1H)、1.34(s、9H)
ESI(m/z)307(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.71(d、2H、J=5.2Hz)、8.13(d、2H、J=5.5Hz)、8.07(d、2H)、7.66(d、2H、J=8.3Hz)、7.27(s、1H)、1.31(s、9H)
ESI(m/z)307(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ9.25(s、1H)、8.78(d、1H、J=7.8Hz)、8.63(s、1H)、8.19(d、2H、J=7.8Hz)、7.92(d、2H、J=7.9Hz)、7.77(d、2H、J=7.1Hz)、7.61-7.54(m、1H)、7.50(t、2H、J=6.9Hz)、7.47-7.36(m、2H)
ESI(m/z)327(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.20(br s、2H)、8.00(br s、2H)、7.63(br s、2H)、7.37(s、2H)、7.27(s、1H)、2.53(s、3H)、1.31(s、9H)
ESI(m/z)352(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.26(d、2H、J=6.8Hz)、8.00(d、2H、J=8.4Hz)、7.61(d、2H、J=8.0Hz)、7.52-7.45(m、3H)、7.28(s、1H)、1.29(s、9H)
ESI(m/z)306(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.05(s、1H)、7.95(d、2H、J=7.6Hz)、7.83(s、2H)、7.81(s、1H)、7.73(s、1H)、7.23(s、1H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.02(d、1H、J=5.2Hz)、7.97(d、2H、J=8.0Hz)、7.81(d、1H、J=3.6Hz)、7.67(s、1H)、7.48(d、2H、J=8.4Hz)、7.22(t、1H、J=4.4Hz)、3.02-2.92(m、1H)、1.21(d、6H、J=6.8Hz)
ESI(m/z)298(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.45(d、1H、J=2.8Hz)、8.02-8.00(m、3H)、7.70(q、1H、J=2.8Hz)、7.47(d、2H、J=7.2Hz)、7.38(s、1H)、3.03-2.93(m、1H)、1.21(d、6H、J=6.8Hz)
ESI(m/z)298(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.25(d、2H、J=8.2Hz)、8.10(s、1H)、7.94(d、2H、J=8.3Hz)、7.60(d、1H、J=3.5Hz)、7.28(s、1H)、6.83-6.81(m、1H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.04(s、1H)、7.97(d、2H、J=8.1Hz)、7.54(d、1H、J=3.3Hz)、7.44(d、2H、J=8.1Hz)、7.13(s、1H)、6.83-6.76(m、1H)、3.01-2.88(m、1H)、1.19(d、6H、J=6.9Hz)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.11(s、1H)、8.07-7.98(m、2H)、7.88-7.77(m、2H)、7.62(s、1H)、7.25(s、1H)、6.85(s、1H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.47(d、1H、J=1.6Hz)、8.01-7.99(m、3H)、7.80(s、1H)、7.78(s、1H)、7.70-7.68(m、1H)、7.43(s、1H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.70(s、1H)、8.52(d、1H、J=2.4Hz)、8.21-8.17(m、2H)、8.12(s、1H)、8.09(t、1H、J=4.8Hz)、8.02(d、1H、J=8.0Hz)、7.74-7.72(m、1H)、7.69-7.61(m、2H)、7.44(s、1H)
ESI(m/z)306(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.02(d、1H、J=5.0Hz)、7.96(d、2H、J=8.2Hz)、7.81(d、1H、J=3.6Hz)、7.67(s、1H)、7.42(d、2H、J=8.2Hz)、7.25-7.20(m、1H)、2.66(t、2H、J=7.7Hz)、1.61-1.51(m、2H)、1.37-1.22(m、2H)、0.87(t、3H、J=7.3Hz)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.09(d、1H、J=1.5Hz)、8.02(d、2H、J=8.2Hz)、7.60(d、1H、J=3.5Hz)、7.45(d、2H、J=8.2Hz)、7.19(s、1H)、6.86-6.83(m、1H)、2.69(t、2H、J=7.7Hz)、1.66-1.54(m、2H)、1.39-1.27(m、2H)、0.91(t、3H、J=7.3Hz)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.10(d、2H、J=8.8Hz)、8.03(d、1H、J=5.2Hz)、7.82(d、1H、J=3.6Hz)、7.69(s、1H)、7.41(s、1H)、7.38(d、2H、J=8.8Hz)、7.24-7.22(m、1H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.02(d、1H、J=5.2Hz)、7.96(d、2H、J=7.6Hz)、7.80(d、1H、J=3.6Hz)、7.66(s、1H)、7.61(d、2H、J=7.6Hz)、7.22(t、1H、J=4.0Hz)、1.30(s、9H)
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.7、162.1、157.2、137.6、136.9、136.6、130.7、129.6、129.1、129.1、126.4、126.4、124.9、122.8、35.46、31.2、31.2、31.2
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ9.27(s、1H)、9.94(d、2H、J=8.0Hz)、7.53(s、1H)、7.41(d、2H、J=8.0Hz)、2.63(t、2H、J=7.6Hz)、2.59(s、3H)、1.64-1.55(m、2H)、0.87(t、3H、J=7.2Hz)
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.1、12.6、160.62、159.76、149.2、132.0、129.9、129.3、126.5、123.0、121.3、37.7、24.1、16.2、14.0
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.1、12.6、160.62、159.76、149.2、132.0、129.9、129.3、126.5、123.0、121.3、37.7、24.1、16.2、14.0
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.50(s、1H)、8.08(d、2H、J=8.4Hz)、7.29(s、1H)、7.13(s、1H)、7.07(d、2H、J=8.4Hz)、7.00(s、1H)、6.31(s、1H)、4.03(t、2H、J=6.0Hz)、1.70-1.67(m、2H)、1.45-1.36(m、2H)、0.91(t、3H、J=5.2Hz)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.01(d、1H、J=3.6Hz)、7.95(d、2H、J=8.0Hz)、7.80(br s、1H)、7.66(s、1H)、7.41(d、2H、J=8.0Hz)、7.22(br s、1H)、2.64(t、2H、J=7.2Hz)、1.56(brs2H)、1.24(s、6H)、0.81(br s、3H)
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.7、162.2、149.2、137.6、136.9、136.6、130.7、129.7、128.6、128.2、124.8、123.0、35.7、31.5、30.9、28.7、22.5、14.4
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.27(s、1H)、8.18(d、2H、J=8.0Hz)、7.63(t、4H、J=7.4Hz)、7.35(d、2H、J=8.8Hz)、7.25(t、1H、J=7.4Hz)、7.05(t、1H、J=7.6Hz)、1.30(s、9H)
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.9、161.9、157.1、139.7、133.2、130.8、128.5、128.2、126.5、125.6、122.9、122.1、121.0、120.8、113.4、113.0、35.3、31.2
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.05(s、1H)、7.97(d、2H、J=7.6Hz)、7.56-7.55(m、1H)、7.40(d、2H、J=7.6Hz)、7.15(s、1H)、6.80(br s、1H)、2.64(t、2H、J=7.4Hz)、1.59-1.57(m、2H)、1.26(br s、4H)、0.82(t、3H、J=6.2Hz)
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ167.0、162.8、150.4、149.3、148.3、130.5、129.7、128.4、123.0、120.8、117.4、114.6、35.6、31.3、30.7、22.3、14.3
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ7.98-7.96(m、3H)、7.78(d、1H、J=3.2Hz)、7.60(s、1H)、7.21(t、1H、J=4.4Hz)、7.12(d、2H、J=8.4Hz)、4.05(t、2H、J=6.4Hz)、1.73-1.66(m、2H)、1.46-1.37(m、2H)、0.91(t、3H、J=7.2Hz)
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.8、163.4、162.0、137.7、136.5、136.1、130.9、130.3、129.5、123.8、117.4、115.8、69.2、31.0、19.1、14.1
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.52(s、1H)、8.07(d、2H、J=8.0Hz)、7.39(d、2H、J=8.4Hz)、7.31(s、1H)、7.19(s、1H)、7.04(s、1H)、6.34-6.32(m、1H)、2.63(t、2H、J=8.4Hz)、1.65-1.56(m、2H)、0.88(t、3H、J=7.4Hz)
ESI(m/z)281(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.02(d、1H、J=5.2Hz)、7.96(d、2H、J=8.4Hz)、7.81(d、1H、J=3.6Hz)、7.67(s、1H)、7.42(d、2H、J=8.0Hz)、7.23-7.21(m、1H)、2.64(t、2H、J=7.4Hz)、1.65-1.56(m、2H)、0.88(t、3H、J=7.4Hz)
ESI(m/z)298(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.02(d、1H、J=5.2Hz)、7.97(d、2H、J=4.4Hz)、7.81(d、1H、J=3.6Hz)、7.67(s、1H)、7.42(d、2H、J=8.4Hz)、7.23-7.21(m、1H)、2.63(t、2H、J=8.4Hz)、1.65-1.56(m、2H)、0.88(t、3H、J=7.2Hz)
ESI(m/z)298(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.05(s、1H)、7.98(d、2H、J=8.0Hz)、7.56(s、1H)、7.41(d、2H、J=8.0Hz)、7.15(s、1H)、6.80(s、1H)、2.63(t、2H、J=7.4Hz)、1.63-1.57(m、2H)、0.87(t、3H、J=7.2Hz)
13C HMR(400MHz、DMSO-d6)δ167.0、162.8、150.4、149.0、148.3、130.5、129.82、128.42、123.0、120.8、117.4、114.6、37.7、24.1、14.0
ESI(m/z)282(MH+)
ESI(m/z)282(MH+)
ESI(m/z)323(MH+)
ESI(m/z)306(MH+)
ESI(m/z)267(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ8.01(d、1H、J=4.8Hz)、7.79(d、1H、J=3.2Hz)、7.65(s、1H)、7.63(s、1H)、7.28(s、1H)、7.21(t、1H、J=4.2Hz)、2.33(s、6H)
ESI(m/z)284(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.56(s、1H)、9.73(s、1H)、7.94(d、2H、J=8.1Hz)、7.50(d、2H、J=8.1Hz)、7.45(s、1H)、6.97(s、1H)、6.54-6.47(m、1H)、6.12(s、1H)、3.64(s、3H)、1.29(s、9H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ9.77(s、1H)、7.95(d、2H、J=8.3Hz)、7.88(s、1H)、7.70(d、1H、J=5.0Hz)、7.57-7.50(m、3H)、7.12-7.09(m、1H)、3.69(s、3H)、1.29(s、9H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.62(s、1H)、9.64(s、1H)、7.93(d、2H、J=8.3Hz)、7.83(s、1H)、7.66(d、1H、J=5.0Hz)、7.54-7.49(m、3H)、7.09(t、1H、J=4.0Hz)、1.29(s、9H)
ESI(m/z)352(MNa+)、328(MH-)
2-(4-(tert-ブチル)フェニル)-4-(フラン-2-イルメチレン)オキサゾール-5(4H)-オン(F38)(300mg、1.02mmol)を攪拌下でMeOH(10ml)に添加した。懸濁液が透明な溶液となった時、トリエチルアミン(0.425ml、3.05mmol)を混合物に添加し、1時間攪拌した。反応が完了した後(TLC)、溶媒を減圧下で除去した。ろ過漏斗を通過させ、メタノールで再結晶化して生成された固体2-(4-(tert-ブチル)ベンズアミド)-3-(フラン-2-イル)アクリレート(G4)を提供した。
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ9.87(s、1H)、7.92(d、2H、J=8.3Hz)、7.81(s、1H)、7.51(d、2H、J=8.3Hz)、7.24(s、1H)、6.84(d、1H、J=3.4Hz)、6.60-6.57(m、1H)、3.68(s、3H)、1.29(s、9H)
ESI(m/z)328(MH+)、350(MNa+)、326(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.67(s、1H)、9.72(s、1H)、7.90(d、2H、J=8.2Hz)、7.78(s、1H)、7.50(d、2H、J=8.3Hz)、7.23(s、1H)、6.78(d、1H、J=3.3Hz)、6.58-6.55(m、1H)、1.28(s、9H)
ESI(m/z)336(MNa+)、312(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.24(s、1H)、9.49(s、1H)、7.90(d、2H、J=8.3Hz)、7.50(d、2H、J=8.3Hz)、7.33(s、1H)、6.94(s、1H)、6.48(s、1H)、6.10(s、1H)、1.39(s、9H)、1.29(s、9H)
4-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-2-(4-(tert-ブチル)フェニル)オキサゾール-5(4H)-オン(F10)(1.02mmol)を攪拌下でアセトン(5ml)に添加した。懸濁液が透明な溶液となった時、1%NaOH(3.05mmol)を混合物に添加し、1時間攪拌した。反応が完了した後(TLC)、10%HClで酸性化した後、ろ過漏斗を通過させて、固体(2-(4-(tert-ブチル)ベンズアミド)-3-(1H-ピロール-2-イル)アクリル酸(G7)を提供した。
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.23(s、1H)、11.24(s、1H)、9.48(s、1H)、7.92(d、2H、J=8.4Hz)、7.50(d、2H、J=8.0Hz)、7.43(s、1H)、6.95(s、1H)、6.47(s、1H)、6.11(s、1H)、1.29(s、9H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.59(S、1H)、9.76(s、1H)、7.91(d、3H、J=9.6Hz)、7.51(d、4H、J=7.2Hz)、7.37(d、1H、J=4.8Hz)、1.29(s、9H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.83(s、1H)、9.73(s、1H)、9.00(s、1H)、7.92(d、2H、J=8.4Hz)、7.74(s、1H)、7.53(d、2H、J=8.4Hz)、2.47(s、3H)、1.29(s、9H)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.39(s、1H)、9.57(s、1H)、7.95-7.88(m、3H)、7.61(s、1H)、7.51(d、2H、J=8.0Hz)、7.39(s、1H)、3.79(s、3H)、1.29(s、9H)
ESI(m/z)328(MH+)、350(MNa+)、327(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.35(s、1H)、9.64(s、1H)、7.95(d、2H、J=6.7Hz)、7.49(s、1H)、7.34(d、2H、J=6.8Hz)、7.02(s、1H)、6.55(s、1H)、6.16(s、1H)、3.68(s、3H)、2.72-2.60(m、2H)、1.65-1.52(m、2H)、1.40-1.25(m、2H)、0.98-0.84(m、3H)
ESI(m/z)327(MH+)、349(MNa+)、325(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.67(s、1H)、9.67(s、1H)、7.95(d、2H、J=7.9Hz)、7.87(s、1H)、7.70(d、1H、J=4.9Hz)、7.59-7.49(m、1H)、7.36(d、2H、J=7.9Hz)、7.13(d、1H、J=4.4Hz)、2.67(t、2H、J=7.6Hz)、1.66-1.55(m、2H)、1.40-1.26(m、2H)、0.91(t、3H、J=7.3Hz)
ESI(m/z)330(MH+)、328(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.39(s、1H)、9.70(s、1H)、7.98(d、2H、J=7.8Hz)、7.65-7.49(m、5H)、7.38(d、2H、J=7.4Hz)、7.23(s、1H)、7.16(s、1H)、6.78(s、1H)、6.34(s、1H)、1.33(s、9H)
ESI(m/z)389(MH+)、387(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ9.81(s、1H)、7.96(d、2H、J=7.7Hz)、7.62-7.45(m、5H)、7.35(d、2H、J=7.3Hz)、7.22(s、1H)、7.11(s、1H)、6.78(s、1H)、6.33(s、1H)、3.58(s、3H)、1.30(s、9H)
ESI(m/z)403(MH+)、425(MNa+)、401(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.37(s、1H)、9.98(s、1H)、8.22(d、2H、J=8.1Hz)、7.93(d、2H、J=8.2Hz)、7.53(s、1H)、7.04(s、1H)、6.56(s、1H)、6.18(s、1H)、3.70(s、3H)
ESI(m/z)339(MH+)、361(MNa+)、337(MH-)
ESI(m/z)339(MH+)、361(MNa+)、337(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.78(s、1H)、9.93(s、1H)、7.94(d、2H、J=8.2Hz)、7.82(s、1H)、7.75(d、2H、J=8.4Hz)、7.30(s、1H)、6.84(d、1H、J=3.3Hz)、6.64-6.58(m、1H)
ESI(m/z)336(MH+)、338(MH+)、334(MH-)、335(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ10.23(s、1H)、8.19(d、2H、J=8.0Hz)、7.93(d、2H、J=8.2Hz)、7.88-7.86(m、1H)、7.35(s、1H)、6.93(d、1H、J=3.4Hz)、6.66-6.62(m、1H)、3.73(s、3H)
ESI(m/z)340(MH+)、362(MNa+)、338(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.83(s、1H)、10.10(s、1H)、8.19(d、2H、J=7.9Hz)、7.93(d、2H、J=8.2Hz)、7.83(s、1H)、7.34(s、1H)、6.87(d、1H、J=3.3Hz)、6.63-6.59(m、1H)
ESI(m/z)326(MH+)、324(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.74(s、1H)、9.87(s、1H)、7.98(d、2H、J=8.5Hz)、7.90(s、1H)、7.78(d、2H、J=8.5Hz)、7.72(d、1H、J=5.1Hz)、7.56(d、1H、J=3.3Hz)、7.16-7.12(m、1H)
ESI(m/z)354(MH+)、352(MH+)、352(MH-)、350(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ10.03(s、1H)、7.91(d、2H、J=8.5Hz)、7.82(d、1H、J=1.5Hz)、7.72(d、2H、J=8.5Hz)、7.27(s、1H)、6.86(d、1H、J=3.5Hz)、6.61-6.58(m、1H)、3.69(s、3H)
ESI(m/z)350(MH+)、352(MH+)、348(MH-)、350(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.78(s、1H)、9.93(s、1H)、7.94(d、2H、J=8.5Hz)、7.82(d、1H、J=1.5Hz)、7.75(d、2H、J=8.5Hz)、7.31(s、1H)、6.84(d、1H、J=3.4Hz)、6.63-6.59(m、1H)
ESI(m/z)336(MH+)、338(MH+)、334(MH-)、336(MH-)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.28(s、1H)、11.28(s、1H)、9.51(s、1H)、7.94(d、2H、J=8.0Hz)、7.47(s、1H)、7.33(d、2H、J=8.0Hz)、6.99(s、1H)、6.51(s、1H)、6.14(d、1H、J=2.7Hz)、2.66(t、2H、J=7.6Hz)、1.64-1.54(m、2H)、1.38-1.27(m、2H)、0.91(t、3H、J=7.3Hz)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ11.31(s、1H)、9.61(s、1H)、7.94(d、2H、J=8.0Hz)、7.51(d、2H、J=8.0Hz)、7.46(s、1H)、6.98(s、1H)、6.52(s、1H)、6.13(s、1H)、3.65(s、3H)、1.29(s、9H)
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.1、165.9、154.9、131.4、128.0、126.6、126.5、125.6、122.6、119.7、113.9、111.0、52.2、35.1、31.4
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.1、165.9、154.9、131.4、128.0、126.6、126.5、125.6、122.6、119.7、113.9、111.0、52.2、35.1、31.4
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.68(s、1H)、10.03(s、1H)、8.63(s、1H)、8.05-8.03(m、3H)、7.98(d、1H、J=7.6Hz)、7.94(br s、1H)、7.64-7.59(m、2H)、7.56(s、1H)、7.53-7.52(m、1H)、7.41(d、1H、J=4.4Hz)
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.9、166.4、135.8、134.8、132.6、131.3、130.3、129.4、128.7、128.5、128.3、128.2、128.1、127.3、127.2、125.9、124.7
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.78(s、1H)、9.90(s、1H)、8.10(s、1H)、8.01(d、1H、J=7.6Hz)、7.96(d、1H、J=7.6Hz)、7.91(d、2H、J=8.0Hz)、7.67(s、1H)、7.50(d、2H、J=8.0Hz)、7.46-7.38(m、2H)、1.28(s、9H)
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.6、166.3、139.2、138.5、131.2、129.5、129.0、128.9、128.1、125.6、125.4、125.2、123.9、123.4、131.9、35.1、31.4
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.26(2、1H)、11.25(s、1H)、9.48(s、1H)、7.91(d、2H、J=7.2Hz)、7.44(s、1H)、7.27(d、2H、J=7.6Hz)、6.95(s、1H)、6.50(s、1H)、6.11(s、1H)、2.50(d、2H、J=2.8Hz)、1.90-1.91(m、1H)、0.85(d、6H、J=6.8Hz)
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ167.0、165.9、145.4、132.0、129.3、129.0、126.7、126.1、122.2、120.7、113.4、110.8、44.8、30.0、22.57
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.98(br s、1H)、9.97(s、1H)、9.09(s、1H)、8.40-8.39(m、1H)、8.6(d、1H、J=8.0Hz)、7.99-7.98(m、1H)、7.89(d、1H、J=7.2Hz)、7.80(s、1H)、7.62(t、1H、J=7.6Hz)、7.57-7.55(m、2H)、2.54(s、3H)
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ169.3、166.1、156.8、156.6、134.1、133.6、130.8、130.3、128.6、127.3、126.8、126.2、126.1、126.0、125.9、125.4、124.9、16.1
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.30(br s、1H)、11.25(s、1H)、9.48(s、1H)、7.91(d、2H、J=7.6Hz)、7.44(s、1H)、7.30(d、2H、J=4.0Hz)、6.95(s、1H)、6.48(s、1H)、6.11(s、1H)、2.60(t、2H、J=7.2Hz)、1.64-1.55(m、2H)、0.87(t、3H、J=7.0Hz)
13C NMR(400MHz、DMSO-d6)δ167.0、165.9、146.4、131.9、129.7、128.1、126.7、126.1、122.1、120.7、113.4、110.8、37.5、24.3、14.0
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.61(s、1H)、9.76(s、1H)、7.89(s、3H)、7.54-7.52(m、1H)、7.51(s、1H)、7.37(d、1H、J=4.8Hz)、7.31(d、2H、J=7.6Hz)、2.62(t、2H、J=7.6Hz)、1.59-1.51(m、2H)、1.33-1.24(m、2H)、0.87(t、3H、J=7.2Hz)
ESI(m/z)330(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.64(s、1H)、9.65(s、1H)、7.93(d、2H、J=8.0Hz)、7.85(s、1H)、7.66(d、1H、J=4.4Hz)、7.51(d、1H、J=2.0Hz)、7.32(d、2H、J=8.0Hz)、7.10(d、1H、J=3.6Hz)、2.60(t、2H、J=7.4Hz)、1.63-1.56(m、2H)、0.88(t、3H、J=7.2Hz)
13C HMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.5、166.4、146.7、137.0、133.8、131.8、131.7、129.9、128.8(2)、128.2(2)、127.5、124.5、37.5、24.3、14.1
ESI(m/z)316(MH+)
ESI(m/z)316(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.64(s、1H)、9.64(s、1H)、7.92(d、2H、J=7.6Hz)、7.84(s、1H)、7.66(d、1H、J=4.4Hz)、7.51(s、1H)、7.32(d、2H、J=7.6Hz)、7.10-7.09(m、1H)、2.60(t、2H、J=7.4Hz)、1.63-1.57(m、2H)、0.88(t、3H、J=7.6Hz)
13C HMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.5、166.4、146.7、136.9、133.8、131.8、131.7、129.8、128.8(2)、128.2(2)、127.5、124.5、37.5、24.4、14.1
ESI(m/z)316(MH+)
ESI(m/z)345(MH+)
ESI(m/z)363(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.69(s、1H)、9.72(s、1H)、7.89(d、2H、J=7.6Hz)、7.78(s、1H)、7.30(d、2H、J=7.6Hz)、7.24(s、1H)、6.78(d、1H、J=2.4Hz)、6.57(s、1H)、2.60(t、2H、J=7.4Hz)、1.64-1.55(m、2H)、0.87(t、3H、J=7.2Hz)
13C HMR(400MHz、DMSO-d6)δ166、4、165.8、149.8、146.7、145.6、131.6、128.8(2)、128.2(2)、124.9、120.9、115.7、112.9、37.5、24.3、14.0
ESI(m/z)300(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.68(s、1H)、9.72(s、1H)、7.89(d、2H、J=7.6Hz)、7.78(s、1H)、7.30(d、2H、J=7.2Hz)、7.24(s、1H)、6.78(d、1H、J=3.2Hz)、6.57(t、1H、J=1.4Hz)、2.61(t、2H、J=7.4Hz)、1.61-1.55(m、2H)、1.26(s、4H)、0.83(t、3H、J=6.8Hz)
13C HMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.4、165.8、149.8、146.9、145.6、131.6、128.7(2)、128.2(2)、124.9、120.9、115.7、112.9、35.4、31.3、30.8、22.4、14.3
ESI(m/z)328(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.61(s、1H)、9.55(s、1H)、7.96(d、2H、J=8.4Hz)、7.82(s、1H)、7.66(d、1H、J=4.8Hz)、7.50(d、1H、J=2.4Hz)、7.09(t、1H、J=4.2Hz)、7.03(d、2H、J=8.4Hz)、4.03(t、2H、J=6.4Hz)、1.73-1.66(m、2H)、1.47-1.37(m、2H)、0.91(t、3H、J=7.4Hz)
13C HMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.5、166.1、161.9、137.0、133.7、131.7、130.1(2)、129.7、127.4、126.3、124.7、114.5(2)、67.9、31.1、19.1、14.1
ESI(m/z)346(MH+)
ESI(m/z)358(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.62(s、1H)、9.59(s、1H)、7.84(d、2H、J=7.4Hz)、7.78(d、1H、J=7.6Hz)、7.66(d、1H、J=4.0Hz)、7.51(br s、1H)、7.33(d、1H、J=7.6Hz)、7.10-7.09(m、1H)、2.90(t、4H、J=6.8Hz)、2.05-2.01(m、2H)
ESI(m/z)314(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.69(s、1H)、9.77(s、1H)、8.07(d、2H、J=8.4Hz)、7.86(s、1H)、7.68(d、1H、J=4.4Hz)、7.55-7.53(m、1H)、7.36(s、1H)、7.31(d、2H、J=8.4Hz)、7.10(t、1H、J=3.8Hz)
ESI(m/z)340(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.63(s、1H)、9.64(s、1H)、7.91(d、2H、J=8.4Hz)、7.83(s、1H)、7.66(d、1H、J=4.8Hz)、7.51(d、1H、J=2.8Hz)、7.32(d、2H、J=8.0Hz)、7.10-7.08(m、1H)、2.62(t、2H、J=8.0Hz)、1.61-1.54(m、2H)、1.31-1.23(m、4H)、0.83(t、3H、J=8.0Hz)
13C HMR(400MHz、DMSO-d6)δ166.5、166.4、146.9、136.9、133.8、131.8、131.7、129.8、128.7(2)、128.2(2)、127.5、124.5、35.4、31.3、30.8、22.4、14.3
ESI(m/z)344(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.21(s、1H)、11.22(s、1H)、9.37(s、1H)、7.94(d、2H、J=8.4Hz)、7.41(s、1H)、6.99(d、2H、J=8.4Hz)、6.94(s、1H)、6.45(s、1H)、6.09(s、1H)、4.02(t、2H、J=8.3Hz)、1.72-1.65(m、2H)、1.46-1.37(m、2H)、0.90(t、3H、J=7.4Hz)
ESI(m/z)329(MH+)
1H NMR(400MHz、MHz、DMSO-d6)δ12.62(s、1H)、9.60(s、1H)、7.83(s、1H)、7.67(d、1H、J=4.8Hz)、7.61(s、2H)、7.50(d、1H、J=2.0Hz)、7.19(s、1H)、7.10-7.08(m、1H)、2.32(s、6H)
ESI(m/z)302(MH+)
実施例3:新規化合物のペンドリン抑制剤としての機能
実施例3.1:細胞培養
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)、100ユニット(units)/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含有するDMEM培地内維持させた。CHO-K1細胞をハライドセンサYFP-H148Q/I152L/F46Lおよびヒト野生型(WT)-ペンドリンを暗号化するpcDNA3.1で安定的に形質感染させた。ヒト鼻腔上皮(HNE)細胞の1次培養の分化のために、継代-2細胞を2×105細胞(cells)/cm2の密度で0.45μmの気孔サイズ(Costar Co.、Cambridge、MA)でトランスウェル-透明培養挿入物にシーディングした。細胞を、製造業者の指示による次の成長因子が補充された、ダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)(Lonza、Walkersville、MD)およびbronchial epithelial growth medium(Lonza)の1:1混合物内維持させた。細胞を最初の7日間浸漬させた後、培養期間の残りの間に頂端部の空気の界面に露出させた。空気-液体界面の確立後14~21日の間に細胞を使用した。培養のすべての段階で、細胞を空気インキュベータで5%CO2下に37℃で維持させた。
実施例3.1:細胞培養
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)、100ユニット(units)/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含有するDMEM培地内維持させた。CHO-K1細胞をハライドセンサYFP-H148Q/I152L/F46Lおよびヒト野生型(WT)-ペンドリンを暗号化するpcDNA3.1で安定的に形質感染させた。ヒト鼻腔上皮(HNE)細胞の1次培養の分化のために、継代-2細胞を2×105細胞(cells)/cm2の密度で0.45μmの気孔サイズ(Costar Co.、Cambridge、MA)でトランスウェル-透明培養挿入物にシーディングした。細胞を、製造業者の指示による次の成長因子が補充された、ダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)(Lonza、Walkersville、MD)およびbronchial epithelial growth medium(Lonza)の1:1混合物内維持させた。細胞を最初の7日間浸漬させた後、培養期間の残りの間に頂端部の空気の界面に露出させた。空気-液体界面の確立後14~21日の間に細胞を使用した。培養のすべての段階で、細胞を空気インキュベータで5%CO2下に37℃で維持させた。
実施例3.2:細胞ベースの高速大量スクリーニング
ヒトWTペンドリンおよびYFP-F46L/H148Q/I152Lを発現するCHO-K1細胞をウェルあたり2×104細胞の密度で96-ウェルマイクロプレートにプレーティングし、48時間培養した。細胞培養された96-ウェルプレートのそれぞれのウェルを200μLのPBSで2回洗浄し、それぞれの50μLのHEPES緩衝溶液で充填した。試験化合物(1μL)を50μMの最終濃度で添加した。37℃で10分間培養した後、96-ウェルプレートを蛍光分析のためのFLUOstar Omegaマイクロプレートリーダー(BMG Labtech、Ortenberg、Germany)に位置させた。1秒(基準線)間蛍光を連続的に(ポイントあたり400ms)記録することによって、ペンドリン-媒介I-の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した後、1秒で液体注入器を用いて50μLのNaI-置換されたHEPES緩衝溶液(NaClを代替するNaI)を添加し、5秒間YFP蛍光を記録した。初期ヨウ化物流入速度はヨウ化物を注入した後、非線形回帰による蛍光の初期傾きから決定された(図1参照)。
ヒトWTペンドリンおよびYFP-F46L/H148Q/I152Lを発現するCHO-K1細胞をウェルあたり2×104細胞の密度で96-ウェルマイクロプレートにプレーティングし、48時間培養した。細胞培養された96-ウェルプレートのそれぞれのウェルを200μLのPBSで2回洗浄し、それぞれの50μLのHEPES緩衝溶液で充填した。試験化合物(1μL)を50μMの最終濃度で添加した。37℃で10分間培養した後、96-ウェルプレートを蛍光分析のためのFLUOstar Omegaマイクロプレートリーダー(BMG Labtech、Ortenberg、Germany)に位置させた。1秒(基準線)間蛍光を連続的に(ポイントあたり400ms)記録することによって、ペンドリン-媒介I-の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した後、1秒で液体注入器を用いて50μLのNaI-置換されたHEPES緩衝溶液(NaClを代替するNaI)を添加し、5秒間YFP蛍光を記録した。初期ヨウ化物流入速度はヨウ化物を注入した後、非線形回帰による蛍光の初期傾きから決定された(図1参照)。
実施例3.3:短絡電流の測定
ANO1-およびCFTR-発現FRTおよびヒト鼻腔上皮(HNE)細胞の1次培養物を含有するスナップウェル挿入物をUssingチャンバ(Physiologic Instruments、San Diego、CA、USA)上に装着した。
ANO1-およびCFTR-発現FRTおよびヒト鼻腔上皮(HNE)細胞の1次培養物を含有するスナップウェル挿入物をUssingチャンバ(Physiologic Instruments、San Diego、CA、USA)上に装着した。
HNE細胞における短絡電流を測定するために、頂端部および基底部槽を対称HCO3
-緩衝溶液で充填した。ANO1-およびCFTR-発現FRTの場合、頂端部槽を半分-Cl-溶液で満たし、側部槽をHCO3
-緩衝溶液で充填した。基底部メンブレンを250μg/mLアンホテリシンBに透過させてANO1およびCFTRの頂端部メンブレン電流を測定した。短絡電流および頂端部メンブレン電流をEVC4000多重-チャネルV/Iクランプ(World Precision Instruments、Sarasota、FL、USA)およびPowerLab4/35(AD Instruments、Castle Hill、Australia)で測定した。Labchart Pro7(AD Instruments)を用いてデータを記録し分析した。サンプリング速度は4Hzであった。
実施例3.4:Cl-/I-交換活性の測定
Cl-/I-交換活性測定のために、ペンドリンおよびハライドセンサYFP発現CHO-K1細胞におけるYFP蛍光を測定した。細胞培養された96-ウェルプレートのそれぞれのウェルを200μLのPBSで2回洗浄し、50μLのHEPES緩衝溶液(140mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mMグルコースおよび10mM HEPES(pH7.4))それぞれで充填した。試験化合物(1μL)を50μM最終濃度で添加した。37℃で10分間培養した後、96-ウェルプレートを、蛍光分析のためにFLUOstar Omegaマイクロプレートリーダー(BMG Labtech、Ortenberg、Germany)上に位置させた。1秒(基準線)間蛍光を連続的に(ポイントあたり400ms)記録することによって、ペンドリン-媒介I-の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した後、1秒で液体注入器を用いて50μLのNaI-置換されたHEPES緩衝溶液(140mM NaI、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mMグルコースおよび10mM HEPES(pH7.4))を添加し、5秒間YFP蛍光を記録した。初期ヨウ化物流入速度はヨウ化物を注入した後、非線形回帰による蛍光の初期傾きから決定された。
Cl-/I-交換活性測定のために、ペンドリンおよびハライドセンサYFP発現CHO-K1細胞におけるYFP蛍光を測定した。細胞培養された96-ウェルプレートのそれぞれのウェルを200μLのPBSで2回洗浄し、50μLのHEPES緩衝溶液(140mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mMグルコースおよび10mM HEPES(pH7.4))それぞれで充填した。試験化合物(1μL)を50μM最終濃度で添加した。37℃で10分間培養した後、96-ウェルプレートを、蛍光分析のためにFLUOstar Omegaマイクロプレートリーダー(BMG Labtech、Ortenberg、Germany)上に位置させた。1秒(基準線)間蛍光を連続的に(ポイントあたり400ms)記録することによって、ペンドリン-媒介I-の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した後、1秒で液体注入器を用いて50μLのNaI-置換されたHEPES緩衝溶液(140mM NaI、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mMグルコースおよび10mM HEPES(pH7.4))を添加し、5秒間YFP蛍光を記録した。初期ヨウ化物流入速度はヨウ化物を注入した後、非線形回帰による蛍光の初期傾きから決定された。
実施例3.5:Cl-/HCO3-交換活性の測定
Cl-/HCO3 -交換活性測定のために、pHセンサSNARF5-AM(Molecular Probes)を用いてWT-ペンドリン発現CHO-K1およびHNE細胞における細胞内pH(pHi)を測定した。細胞に30分間5μM SNARF5-AMを処理した後、冷却された電荷-結合装置カメラ(Zyla sCMOS)が装着された逆蛍光顕微鏡(Nikon、Tokyo、Japan)、イメージ収集および分析ソフトウェア(Meta Imaging Series7.7)の段階上に灌流チャンバ内装着した。細胞を120NaCl、5KCl、1MgCl2、1CaCl2、10D-グルコース(glucose)、5HEPES、および25NaHCO3(pH7.4)が(mMで)含有されたHCO3 -緩衝溶液で灌流させた。Cl-/HCO3 -交換活性を測定するために、HCO3 -緩衝溶液をCl--フリーHCO3 -緩衝溶液に変更した。外部Cl--フリーHCO3 -緩衝溶液を適用すれば、ペンドリンを通してCl-の流出およびHCO3 -の流入を増加させる。HCO3 -緩衝溶液のpHを維持するために、溶液を95%O2および5%CO2で連続的にガス処理した。SNARF5蛍光は、励起波長の515±10nmおよび放出波長の640±10nmで記録され、6.2-7.6に補正されたpHを有する145mM KCl、10mM HEPESおよび5mMニゲリシンを含む溶液で細胞内pH補正を行った。
Cl-/HCO3 -交換活性測定のために、pHセンサSNARF5-AM(Molecular Probes)を用いてWT-ペンドリン発現CHO-K1およびHNE細胞における細胞内pH(pHi)を測定した。細胞に30分間5μM SNARF5-AMを処理した後、冷却された電荷-結合装置カメラ(Zyla sCMOS)が装着された逆蛍光顕微鏡(Nikon、Tokyo、Japan)、イメージ収集および分析ソフトウェア(Meta Imaging Series7.7)の段階上に灌流チャンバ内装着した。細胞を120NaCl、5KCl、1MgCl2、1CaCl2、10D-グルコース(glucose)、5HEPES、および25NaHCO3(pH7.4)が(mMで)含有されたHCO3 -緩衝溶液で灌流させた。Cl-/HCO3 -交換活性を測定するために、HCO3 -緩衝溶液をCl--フリーHCO3 -緩衝溶液に変更した。外部Cl--フリーHCO3 -緩衝溶液を適用すれば、ペンドリンを通してCl-の流出およびHCO3 -の流入を増加させる。HCO3 -緩衝溶液のpHを維持するために、溶液を95%O2および5%CO2で連続的にガス処理した。SNARF5蛍光は、励起波長の515±10nmおよび放出波長の640±10nmで記録され、6.2-7.6に補正されたpHを有する145mM KCl、10mM HEPESおよび5mMニゲリシンを含む溶液で細胞内pH補正を行った。
実施例3.6:Cl-/SCN-交換活性の測定
Cl-/SCN-交換活性測定のために、ペンドリンおよびハライドセンサYFP発現CHO-K1細胞におけるYFP蛍光を測定した。Cl-/SCN-交換活性を測定するために、HEPES緩衝溶液をペンドリンを通したSCN-の流入を駆動するSCN-勾配の発生のためのNaSCN-置換されたHEPES緩衝溶液(140mM NaSCN、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mMグルコースおよび10mM HEPES(pH7.4))に変更した。SCN-の流入によるYFP蛍光の変化は、FLUOstar Omegaマイクロプレートリーダー(BMG Labtech)およびMARSデータ分析ソフトウェア(BMG Labtech)を用いてモニタリングされた。
Cl-/SCN-交換活性測定のために、ペンドリンおよびハライドセンサYFP発現CHO-K1細胞におけるYFP蛍光を測定した。Cl-/SCN-交換活性を測定するために、HEPES緩衝溶液をペンドリンを通したSCN-の流入を駆動するSCN-勾配の発生のためのNaSCN-置換されたHEPES緩衝溶液(140mM NaSCN、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mMグルコースおよび10mM HEPES(pH7.4))に変更した。SCN-の流入によるYFP蛍光の変化は、FLUOstar Omegaマイクロプレートリーダー(BMG Labtech)およびMARSデータ分析ソフトウェア(BMG Labtech)を用いてモニタリングされた。
実施例3.7:Cl-/OH-交換活性の測定
Cl-/OH-交換活性測定のために、pHセンサSNARF5-AM(Molecular Probes)を用いてWT-ペンドリン発現CHO-K1およびHNE細胞における細胞内pH(pHi)を測定した。細胞に30分間5μM SNARF5-AMを処理した後、冷却された電荷-結合装置カメラ(Zyla sCMOS)が装着された逆蛍光顕微鏡(Nikon、Tokyo、Japan)、イメージ収集および分析ソフトウェア(Meta Imaging Series7.7)の段階上に灌流チャンバ内装着した。Cl-/OH-交換活性を測定するために、HEPES緩衝溶液をペンドリンを通したサイトソールのCl-の流出およびOH-の流入を駆動するCl-傾きの発生のためのCl--フリーHEPES緩衝溶液に変更した。
Cl-/OH-交換活性測定のために、pHセンサSNARF5-AM(Molecular Probes)を用いてWT-ペンドリン発現CHO-K1およびHNE細胞における細胞内pH(pHi)を測定した。細胞に30分間5μM SNARF5-AMを処理した後、冷却された電荷-結合装置カメラ(Zyla sCMOS)が装着された逆蛍光顕微鏡(Nikon、Tokyo、Japan)、イメージ収集および分析ソフトウェア(Meta Imaging Series7.7)の段階上に灌流チャンバ内装着した。Cl-/OH-交換活性を測定するために、HEPES緩衝溶液をペンドリンを通したサイトソールのCl-の流出およびOH-の流入を駆動するCl-傾きの発生のためのCl--フリーHEPES緩衝溶液に変更した。
実施例3.8:タンパク質発現量の測定
CHO-K1およびHNE細胞を、細胞溶解緩衝液(50mM Tris-HCl、pH7.4、1%Nonidet P-40、0.25%ナトリウムデオキシコレート、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM Na3VO4、およびプロテアーゼ抑制混合物)に溶解させた。全体細胞溶解物を4℃で10分間、15,000×gで遠心分離して細胞破片を除去し、同量(50μgのタンパク質または5μgのタンパク質/レーン)の上澄液のタンパク質を4-12%トリス-グリシン プレキャスト(Tris-glycine precast)ゲル(KOMA BIOTECH、Seoul、Korea)上に分離し、PVDFメンブレン(Millipore、Billerica、MA、USA)に移動させた。メンブレンを室温で1時間0.1%Tween20(TBST)を含むTBS内5%無脂肪脱脂乳またはTBS内5%ウシ血清アルブミンで遮断した。その後、メンブレンを4℃でペンドリン(sc-50346;Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、CA、USA)、NF-κB p65(4764S;Cell Signaling Technology、Danvers、MA、USA)、p-NF-κB p65(3033S;Cell Signaling Technology)、IkBα(9242S;Cell Signaling Technology)、p-IkBα(9141S;Cell Signaling Technology)、β-actin(sc-47778;Santa Cruz Biotechnology)、またはANO1(ab64085;Abcam)に対する一次抗体で一晩培養した。PBS内0.05%Tween20(TBST)で洗浄した後、二次抗体(Cell Signaling Technology、Danvers、MA)で室温で60分間ブロットを追加培養した。その後、メンブレンを5分間TBSTで3回洗浄した後、ECL Plusウェスタンブロッティング検出システム(GE Healthcare Amersham;Piscataway、NJ、USA)を用いて可視化した。
CHO-K1およびHNE細胞を、細胞溶解緩衝液(50mM Tris-HCl、pH7.4、1%Nonidet P-40、0.25%ナトリウムデオキシコレート、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM Na3VO4、およびプロテアーゼ抑制混合物)に溶解させた。全体細胞溶解物を4℃で10分間、15,000×gで遠心分離して細胞破片を除去し、同量(50μgのタンパク質または5μgのタンパク質/レーン)の上澄液のタンパク質を4-12%トリス-グリシン プレキャスト(Tris-glycine precast)ゲル(KOMA BIOTECH、Seoul、Korea)上に分離し、PVDFメンブレン(Millipore、Billerica、MA、USA)に移動させた。メンブレンを室温で1時間0.1%Tween20(TBST)を含むTBS内5%無脂肪脱脂乳またはTBS内5%ウシ血清アルブミンで遮断した。その後、メンブレンを4℃でペンドリン(sc-50346;Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、CA、USA)、NF-κB p65(4764S;Cell Signaling Technology、Danvers、MA、USA)、p-NF-κB p65(3033S;Cell Signaling Technology)、IkBα(9242S;Cell Signaling Technology)、p-IkBα(9141S;Cell Signaling Technology)、β-actin(sc-47778;Santa Cruz Biotechnology)、またはANO1(ab64085;Abcam)に対する一次抗体で一晩培養した。PBS内0.05%Tween20(TBST)で洗浄した後、二次抗体(Cell Signaling Technology、Danvers、MA)で室温で60分間ブロットを追加培養した。その後、メンブレンを5分間TBSTで3回洗浄した後、ECL Plusウェスタンブロッティング検出システム(GE Healthcare Amersham;Piscataway、NJ、USA)を用いて可視化した。
実施例3.9:リアルタイムRT-PCR分析
全メッセンジャーRNA(mRNA)をTRIzol試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)を用いて抽出し、ランダムヘキサマープライマー、オリゴ(dT)プライマーおよびSuperScript(登録商標)III逆転写酵素(Invitrogen)を用いて逆転写させた。定量的リアルタイムPCRは、StepOnePlus Real-Time PCRシステム(Applied Biosystems、Foster City、CA、USA)およびThunderbird SYBR qPCR mix(Tokyobo、Osaka、Japan)を用いて行った。熱的サイクリング条件は、96-ウェル反応プレートで95℃で5分間初期段階、次に、95℃で10秒間、55℃で20秒間、および72℃で10秒間40サイクルを含んだ。プライマー配列は下記表3に列挙された。
全メッセンジャーRNA(mRNA)をTRIzol試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)を用いて抽出し、ランダムヘキサマープライマー、オリゴ(dT)プライマーおよびSuperScript(登録商標)III逆転写酵素(Invitrogen)を用いて逆転写させた。定量的リアルタイムPCRは、StepOnePlus Real-Time PCRシステム(Applied Biosystems、Foster City、CA、USA)およびThunderbird SYBR qPCR mix(Tokyobo、Osaka、Japan)を用いて行った。熱的サイクリング条件は、96-ウェル反応プレートで95℃で5分間初期段階、次に、95℃で10秒間、55℃で20秒間、および72℃で10秒間40サイクルを含んだ。プライマー配列は下記表3に列挙された。
その結果、下記表4に30μMでペンドリン抑制活性を示す化合物を示し、下記表5に30μMで50%以上ペンドリン抑制活性を示す化合物に対するIC50を示した。
WT-ペンドリンおよびヨード敏感性YFPを過剰発現するCHO-K1細胞における、F56のペンドリン抑制効果を測定した。これは用量依存的方式でペンドリンのCl-/I-交換活性を有意に抑制した(図2)。
本発明者らは、F56が同じくペンドリンのCl-/HCO3
-交換活性を抑制できるかを分析した。WT-ペンドリンおよびヨード敏感性YFPを過剰発現するCHO-K1細胞が高濃度Cl-溶液で処理される時、Cl-は細胞に移動し、HCO3
-は細胞外に移動し、このような変化はYFP蛍光の減少と共に細胞内pHの酸性化を誘導する。結果的に、これは用量依存的方式でCl-/HCO3
-交換活性を有意に抑制した(図3)。
Cl-/I-交換実験の結果と類似して、F56はCl-/HCO3
-交換活性を強く抑制した。F56はそれぞれ~3μMおよび~10μMでCl-/I-およびCl-/HCO3
-交換活性の50%抑制を示した(図4(a)A)。
一方、F10はF56に比べて非常に高い活性を示し、ペンドリンによるCl-/I-、Cl-/SCN-、Cl-/HCO3
-、Cl-/OH-陰イオン交換を強力に抑制することが確認される(Cl-/I-交換活性に対するF10の抑制効果:IC50=~80nM)。したがって、F10はペンドリン抑制剤の中でも非常に強力な物質であることが確認される(図4(b))。また、G7はF10の医薬代謝体であって、F10に比べて効力は低いが、代謝安定性に優れた物質である。
実施例4:新規化合物(F56)の喘息マウスにおける気道過敏性およびムチン発現の減少機能
実施例4.1:タリウムフラックス分析
HEK-293T細胞をhERG(human ether-a-go-go-related)遺伝子で安定的に形質感染させ、ポリ-L-リシンコーティングされた96ウェルプレートにウェルあたり7×104細胞の密度でシーディングし、細胞を48時間培養した。分析4時間前、hERGチャネルの向上したメンブレン発現のために、細胞を37℃から28℃に転換させた。4時間後、培地を80μL/wellのFluxOR(Invitrogen)ローディング緩衝液に切り替え、暗所および37℃で1時間培養した。ローディング緩衝液を除去し、100μLの分析緩衝液をそれぞれのウェルに添加した。hERGチャネルに対するF56の効果を測定するために、細胞を10分間F56で事前処理した。20μLのタリウムイオンを含有する刺激緩衝剤を添加する4時間前、FluxOR蛍光(励起/放出:490/525nm)を記録し、さらに56秒間蛍光をモニタリングした。FLUOstar Omegaマイクロプレートリーダー(BMG Labtech、Ortenberg、Germany)およびMARSデータ分析ソフトウェア(BMG Labtech)を用いてFluxOR蛍光を記録し分析した。
実施例4.1:タリウムフラックス分析
HEK-293T細胞をhERG(human ether-a-go-go-related)遺伝子で安定的に形質感染させ、ポリ-L-リシンコーティングされた96ウェルプレートにウェルあたり7×104細胞の密度でシーディングし、細胞を48時間培養した。分析4時間前、hERGチャネルの向上したメンブレン発現のために、細胞を37℃から28℃に転換させた。4時間後、培地を80μL/wellのFluxOR(Invitrogen)ローディング緩衝液に切り替え、暗所および37℃で1時間培養した。ローディング緩衝液を除去し、100μLの分析緩衝液をそれぞれのウェルに添加した。hERGチャネルに対するF56の効果を測定するために、細胞を10分間F56で事前処理した。20μLのタリウムイオンを含有する刺激緩衝剤を添加する4時間前、FluxOR蛍光(励起/放出:490/525nm)を記録し、さらに56秒間蛍光をモニタリングした。FLUOstar Omegaマイクロプレートリーダー(BMG Labtech、Ortenberg、Germany)およびMARSデータ分析ソフトウェア(BMG Labtech)を用いてFluxOR蛍光を記録し分析した。
実施例4.2:5-HT2A活性の測定
ヒト5-HT2A、ANO1(abc)およびYFP-F46L/H148Q/I152Lを発現するFRT細胞をウェルあたり2×104細胞の密度で96-ウェルマイクロプレートにプレーティングし、48時間培養した。96-ウェルプレートの各ウェルを200μLのPBSで2回洗浄し、100μLのPBSで充填した。5-HT2Aチャネルに対するF56の効果を測定するために、細胞をF56で事前処理した。37℃で10分間培養した後、96-ウェルプレートをYFP蛍光測定のためにFLUOstar Omegaマイクロプレートリーダー上に置いた。2秒間YFP蛍光を連続的に(ポイントあたり800ms)記録することによって、5-HT2A-媒介I-の流入に対して各ウェルを個別的に分析した(基準線)。その後、100μLの20μM 5-HT(Sigma-Aldrich)を含有する140mM I-溶液を2秒で添加した後、YFP蛍光を10秒間記録した。
ヒト5-HT2A、ANO1(abc)およびYFP-F46L/H148Q/I152Lを発現するFRT細胞をウェルあたり2×104細胞の密度で96-ウェルマイクロプレートにプレーティングし、48時間培養した。96-ウェルプレートの各ウェルを200μLのPBSで2回洗浄し、100μLのPBSで充填した。5-HT2Aチャネルに対するF56の効果を測定するために、細胞をF56で事前処理した。37℃で10分間培養した後、96-ウェルプレートをYFP蛍光測定のためにFLUOstar Omegaマイクロプレートリーダー上に置いた。2秒間YFP蛍光を連続的に(ポイントあたり800ms)記録することによって、5-HT2A-媒介I-の流入に対して各ウェルを個別的に分析した(基準線)。その後、100μLの20μM 5-HT(Sigma-Aldrich)を含有する140mM I-溶液を2秒で添加した後、YFP蛍光を10秒間記録した。
実施例4.3:ASLおよび流体メニスカスの体積の測定
細胞培養挿入物壁と共に、流体である、ASLおよび流体メニスカスの総体積をろ過紙を通した流体吸収によって測定した。Whatmanろ過紙(10mm直径円;GE Healthcare)を10秒間12ウェルトランスウェル挿入物(Costar Co.)の頂端部側に置いた。ろ過紙の重量変化からASLおよび流体メニスカスの吸収を測定した。ろ過紙の重量は分析秤(Sartorius BP61S;Sartorius AG、Gottingen、Germany)を用いて測定された。
細胞培養挿入物壁と共に、流体である、ASLおよび流体メニスカスの総体積をろ過紙を通した流体吸収によって測定した。Whatmanろ過紙(10mm直径円;GE Healthcare)を10秒間12ウェルトランスウェル挿入物(Costar Co.)の頂端部側に置いた。ろ過紙の重量変化からASLおよび流体メニスカスの吸収を測定した。ろ過紙の重量は分析秤(Sartorius BP61S;Sartorius AG、Gottingen、Germany)を用いて測定された。
実施例4.4:OVAで減作およびチャレンジ
8週齢BALB/cマウスを用いて実験を行った。実験プロトコルは延世大学動物倫理委員会の承認を受けた。動物施設で標準実験室の条件[12/12時間の明/暗周期、制御温度(21±2℃)および湿度(55±5%)および任意の食物および水に対する接近性]でマウスを飼育し維持させた。すべての実験は延世大学動物研究委員会の指針に従って行われた。マウスは3つのグループ、ビヒクルグループ(ビヒクルで処理されたPBS-減作およびチャレンジマウス)、OVAグループ(ビヒクルで処理されたOVA-減作およびチャレンジマウス)およびOVA+F56グループ(F56で処理されたOVA-減作およびチャレンジマウス)に分けられた。年齢および性別に合った8週齢マウスを0および14日目にOVA(Sigma-Aldrich)のi.p.注入によって減作させた。減作エマルジョンは200μLの食塩水内の50μgのOVAおよび2mgのアルミニウムカリウムスルフェートで構成された。21、22および23日目に、減作されたマウスをイソフルランの吸入によって軽く麻酔し、鼻腔内投与された30μLの食塩水で100μgのOVAでチャレンジさせた。対照群マウスはPBSと同一の方式で処理された。i.p注入によってそれぞれi.n.OVAチャレンジ12時間前にF56(10mg/kg)を投与した。
8週齢BALB/cマウスを用いて実験を行った。実験プロトコルは延世大学動物倫理委員会の承認を受けた。動物施設で標準実験室の条件[12/12時間の明/暗周期、制御温度(21±2℃)および湿度(55±5%)および任意の食物および水に対する接近性]でマウスを飼育し維持させた。すべての実験は延世大学動物研究委員会の指針に従って行われた。マウスは3つのグループ、ビヒクルグループ(ビヒクルで処理されたPBS-減作およびチャレンジマウス)、OVAグループ(ビヒクルで処理されたOVA-減作およびチャレンジマウス)およびOVA+F56グループ(F56で処理されたOVA-減作およびチャレンジマウス)に分けられた。年齢および性別に合った8週齢マウスを0および14日目にOVA(Sigma-Aldrich)のi.p.注入によって減作させた。減作エマルジョンは200μLの食塩水内の50μgのOVAおよび2mgのアルミニウムカリウムスルフェートで構成された。21、22および23日目に、減作されたマウスをイソフルランの吸入によって軽く麻酔し、鼻腔内投与された30μLの食塩水で100μgのOVAでチャレンジさせた。対照群マウスはPBSと同一の方式で処理された。i.p注入によってそれぞれi.n.OVAチャレンジ12時間前にF56(10mg/kg)を投与した。
実施例4.5:メタコリンチャレンジに対する気道反応性の評価
FlexiVentシステム(Scireq、Montreal、QC、Canada)を用いて最後のOVA露出24時間後にメタコール(MCh)に対する気道反応を測定した。Zoletil(30mg/kg;Virbac Laboratories、Carros、France)およびRompun(10mg/kg;Bayer、Leverkusen、Germany)の混合物の腹腔内注射によってマウスを麻酔した後、気管切開してFlexiVentに連結させた。Aeroneb超音波ネブライザー(SCIREQ)を用いて10秒間食塩水噴霧後に基準線の気道抵抗を測定した。基準線の測定後、マウスを増加した濃度のネブライザーされたメタコリン(0、1.56、3.13、6.25、12.5および25mg/mL)に露出させた。また、全身体積記録法(Buxco、Miami、FL、USA)を用いて気管支の気道応答性を測定した。気道応答性の主要指数として向上したpause(Penh)を使用した。基準線の条件で2分間Penhを測定した。その後、マウスを2分間PBSまたはMCh(25mg/mL)の吸入に露出させた。Penhの結果は絶対値で表示される。
FlexiVentシステム(Scireq、Montreal、QC、Canada)を用いて最後のOVA露出24時間後にメタコール(MCh)に対する気道反応を測定した。Zoletil(30mg/kg;Virbac Laboratories、Carros、France)およびRompun(10mg/kg;Bayer、Leverkusen、Germany)の混合物の腹腔内注射によってマウスを麻酔した後、気管切開してFlexiVentに連結させた。Aeroneb超音波ネブライザー(SCIREQ)を用いて10秒間食塩水噴霧後に基準線の気道抵抗を測定した。基準線の測定後、マウスを増加した濃度のネブライザーされたメタコリン(0、1.56、3.13、6.25、12.5および25mg/mL)に露出させた。また、全身体積記録法(Buxco、Miami、FL、USA)を用いて気管支の気道応答性を測定した。気道応答性の主要指数として向上したpause(Penh)を使用した。基準線の条件で2分間Penhを測定した。その後、マウスを2分間PBSまたはMCh(25mg/mL)の吸入に露出させた。Penhの結果は絶対値で表示される。
実施例4.6:気管支肺胞洗浄
気道反応性の評価後にBALを行った。細胞を遠心分離によってペレット化し、PBS内再懸濁させて細胞数を得た。サイトスピンは細胞遠心分離機(Shandon Cytospin4細胞遠心分離機;Thermo Scientific、MA、USA、USA)で製造し、Diff-Quik Stain Set(Dade Behring、USA、DE、USA)で染色して炎症を評価した。
気道反応性の評価後にBALを行った。細胞を遠心分離によってペレット化し、PBS内再懸濁させて細胞数を得た。サイトスピンは細胞遠心分離機(Shandon Cytospin4細胞遠心分離機;Thermo Scientific、MA、USA、USA)で製造し、Diff-Quik Stain Set(Dade Behring、USA、DE、USA)で染色して炎症を評価した。
実施例4.7:炎症の組織学的評価
気道炎症の評価のために、左肺を4%パラホルムアルデヒドに一晩固定させ、パラフィンに包埋した。組織学的スライドを5-μmセクションから用意し、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。気管支炎症の重症度を示す炎症点数は従来報告された方法を用いて3人の盲検観察者によって評価された。杯細胞過形成を評価するために、セクションは、製造業者のプロトコルに従って、PAS染色キット(Sigma-Aldrich)を用いて過ヨウ素酸シッフ(PAS)で染色された。トランスウェル上に収穫された鼻腔粘膜およびHNE細胞をPBSで柔らかに洗浄し、4%パラホルムアルデヒドで固定させた。脱パラフィン化および水和後、スライドを室温で5分間過ヨウ素酸溶液に浸漬させた。蒸留水に洗い落した後、スライドを室温で15分間シッフの試薬に浸漬させた後、流れる水道水で5分間洗浄した。
気道炎症の評価のために、左肺を4%パラホルムアルデヒドに一晩固定させ、パラフィンに包埋した。組織学的スライドを5-μmセクションから用意し、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。気管支炎症の重症度を示す炎症点数は従来報告された方法を用いて3人の盲検観察者によって評価された。杯細胞過形成を評価するために、セクションは、製造業者のプロトコルに従って、PAS染色キット(Sigma-Aldrich)を用いて過ヨウ素酸シッフ(PAS)で染色された。トランスウェル上に収穫された鼻腔粘膜およびHNE細胞をPBSで柔らかに洗浄し、4%パラホルムアルデヒドで固定させた。脱パラフィン化および水和後、スライドを室温で5分間過ヨウ素酸溶液に浸漬させた。蒸留水に洗い落した後、スライドを室温で15分間シッフの試薬に浸漬させた後、流れる水道水で5分間洗浄した。
実施例4.8:OVA-特異IgEの測定
製造業者のプロトコルに従って、Anti-Ovalbumin IgE(mouse)ELISAキット(Cayman Chemical、Ann Arbor、MI、USA)を用いて血清内OVA-特異IgEを測定した。血清内OVA-特異IgEのレベルを測定するために、希釈した血清を抗-IgE抗体-プレコーティングされた96-ウェルプレートに添加した後、OVA-ビオチン接合体と共に培養した。結合したビオチン化されたOVAを基質として3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)を用いてストレプトアビジン-ホースラディッシュ ペルオキシダーゼ(streptavidin-horseradish peroxidase)(HRP)で検出した。
製造業者のプロトコルに従って、Anti-Ovalbumin IgE(mouse)ELISAキット(Cayman Chemical、Ann Arbor、MI、USA)を用いて血清内OVA-特異IgEを測定した。血清内OVA-特異IgEのレベルを測定するために、希釈した血清を抗-IgE抗体-プレコーティングされた96-ウェルプレートに添加した後、OVA-ビオチン接合体と共に培養した。結合したビオチン化されたOVAを基質として3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)を用いてストレプトアビジン-ホースラディッシュ ペルオキシダーゼ(streptavidin-horseradish peroxidase)(HRP)で検出した。
実施例4.9:上皮SCN-運搬
鼻腔上皮細胞をトランスウェル透過性支持体上にプレーティングし、14日間ALI(空気-液体の界面)で培養した。完全に分化された上皮細胞を48時間IL-4(Invitrogen、10ng/mL)で培養した後、F56(30μM)またはビヒクルを30分間添加した。細胞を有するトランスウェル挿入物をPBSで洗浄し、基底部側を10mMグルコースおよび5μCiのS14CN(総濃度SCN-:86μM)を含有する1mLのPBSで処理した。トランスウェルの頂端部側を5μMアミロライドを含有する0.5mLのPBSで充填して上皮のナトリウムを遮断した。次に、頂端部の流体を5分ごとに収集し、放射能の評価のために閃光バイアルに置いた。
鼻腔上皮細胞をトランスウェル透過性支持体上にプレーティングし、14日間ALI(空気-液体の界面)で培養した。完全に分化された上皮細胞を48時間IL-4(Invitrogen、10ng/mL)で培養した後、F56(30μM)またはビヒクルを30分間添加した。細胞を有するトランスウェル挿入物をPBSで洗浄し、基底部側を10mMグルコースおよび5μCiのS14CN(総濃度SCN-:86μM)を含有する1mLのPBSで処理した。トランスウェルの頂端部側を5μMアミロライドを含有する0.5mLのPBSで充填して上皮のナトリウムを遮断した。次に、頂端部の流体を5分ごとに収集し、放射能の評価のために閃光バイアルに置いた。
実施例4.10:T3およびT4の測定
雌balb/cマウスに7日の期間にかけて24時間ごとに10mg/kgのF56でi.p投与してF56の否定的な影響を試験した。最後の投与24時間後、マウスの聴力を測定し、血漿を得た。製造業者のプロトコルに従って、マウスELISAキット(Calbiotech、T3043T-100またはT4044T-100)を用いてトリヨードチロニン(T3)またはチロキシン(T4)の総血漿レベルを分析した。
雌balb/cマウスに7日の期間にかけて24時間ごとに10mg/kgのF56でi.p投与してF56の否定的な影響を試験した。最後の投与24時間後、マウスの聴力を測定し、血漿を得た。製造業者のプロトコルに従って、マウスELISAキット(Calbiotech、T3043T-100またはT4044T-100)を用いてトリヨードチロニン(T3)またはチロキシン(T4)の総血漿レベルを分析した。
実施例4.11:聴覚脳幹反応(ABR)
聴覚-誘発潜在的ワークステーションおよびBioSigソフトウェア(Tucker-Davis Technologies、Alachua、FL、USA)を用いてABR閾値を測定することによって、各マウスにおける聴覚レベルを測定した。スピーカからの出力はPCB 377C10マイクロホン(PCB Piezotronics、Inc.New York、NY、USA)を用いて校正され、試験された周波数範囲に対して±4dB以内であることが明らかになった。マウスを麻酔した後、耳道内部に密封された耳プローブで各耳を刺激した。マウスの体温を等温性加熱ウォーター-パッドで38℃に維持した。クリック音の強度は5-dB減少で70dB SPLから10dB SPLに減少した。ABRの平均値が計算され、聴覚閾値はABRの波動Iがそれ以上視覚的に識別できなくなるまで認識可能な最低ABR応答で定義された。
聴覚-誘発潜在的ワークステーションおよびBioSigソフトウェア(Tucker-Davis Technologies、Alachua、FL、USA)を用いてABR閾値を測定することによって、各マウスにおける聴覚レベルを測定した。スピーカからの出力はPCB 377C10マイクロホン(PCB Piezotronics、Inc.New York、NY、USA)を用いて校正され、試験された周波数範囲に対して±4dB以内であることが明らかになった。マウスを麻酔した後、耳道内部に密封された耳プローブで各耳を刺激した。マウスの体温を等温性加熱ウォーター-パッドで38℃に維持した。クリック音の強度は5-dB減少で70dB SPLから10dB SPLに減少した。ABRの平均値が計算され、聴覚閾値はABRの波動Iがそれ以上視覚的に識別できなくなるまで認識可能な最低ABR応答で定義された。
実施例4.12:in vitro光学イメージング
8週齢NF-β luciferase-dTomatoレポーターマウス(韓国マウス表現型センター)を0および14日目にOVA(50μg、Sigma-Aldrich)および2mgのアルミニウムカリウムスルフェートのi.p.注入によって減作させた。21、22および23日目に、減作されたマウスをイソフルランの吸入によって麻酔し、30μLの鼻腔内に投与された食塩水内の150μgのOVAでチャレンジさせた。対照群マウスはPBSと同一の方式で処理された。i.p注入によってそれぞれi.n.12時間前にF56(10mg/kg)を投与した。IVISシステムを用いてNF-kBレポーターマウスの肺におけるNF-κ発現を比較した。肺をマウスから分離し、IVISスペクトルを用いて蛍光イメージした(Ex570、Em620)。Living Image4.3.1ソフトウェアを用いてイメージの平均蛍光密度を分析した。
8週齢NF-β luciferase-dTomatoレポーターマウス(韓国マウス表現型センター)を0および14日目にOVA(50μg、Sigma-Aldrich)および2mgのアルミニウムカリウムスルフェートのi.p.注入によって減作させた。21、22および23日目に、減作されたマウスをイソフルランの吸入によって麻酔し、30μLの鼻腔内に投与された食塩水内の150μgのOVAでチャレンジさせた。対照群マウスはPBSと同一の方式で処理された。i.p注入によってそれぞれi.n.12時間前にF56(10mg/kg)を投与した。IVISシステムを用いてNF-kBレポーターマウスの肺におけるNF-κ発現を比較した。肺をマウスから分離し、IVISスペクトルを用いて蛍光イメージした(Ex570、Em620)。Living Image4.3.1ソフトウェアを用いてイメージの平均蛍光密度を分析した。
実施例4.13:気管収縮の測定
4週齢SD雄ラットを用いてすべての実験を行った。実験プロトコルは延世大学動物倫理委員会の承認を受けた。ラットを犠牲にし、気管ストリップを分離した。結合組織を分離した後、気管を3mm長さの環に切断した。気管を1gの張力下で張力記録のために装着し、25mLの酸素化された生理学的溶液を含有する臓器槽(organ bath)で1時間平衡化させた。溶液を37℃で95%O2および5%CO2で連続的にガス処理した。1時間の安定化後、0.3μMカルバコール(CCh)を用いて臓器槽で持続的な収縮反応を誘導した。持続的な張力が確立されると、F56(30μM)およびホルスコリン(10μM)およびIBMX(100μM)を槽に適用した。気管収縮はFORT 10G変換器(World Precision Instruments、Sarasota、FL、USA)およびPowerLab4/35(AD Instruments、Castle Hill、Australia)を用いて測定した。Labchart Pro7(AD Instruments)を用いてデータを記録し分析した。
膜貫通陰イオン交換体であるペンドリン(SCL26A4)は、Cl-をHCO3 -、I-、OH-およびSCN-のような塩基と交換し、喘息患者から気管支生検で最も高度に上方調節された遺伝子である。興味深いことに、ペンドリン変異体を有する患者は喘息発病率が低く、ペンドリン-ヌル(null)マウスは減少したアレルギー性気道炎症を示す。本発明者らは、オボアルブミン(OVA)-誘導された喘息のマウスモデルにおいてアレルギー性炎症に強力な治療学的効果を有する、新規ペンドリン抑制剤、F56(2-(4-(tert-butyl)phenyl)-4-(thiophen-2-ylmethylene)oxazol-5(4H)-one)を分離した。
4週齢SD雄ラットを用いてすべての実験を行った。実験プロトコルは延世大学動物倫理委員会の承認を受けた。ラットを犠牲にし、気管ストリップを分離した。結合組織を分離した後、気管を3mm長さの環に切断した。気管を1gの張力下で張力記録のために装着し、25mLの酸素化された生理学的溶液を含有する臓器槽(organ bath)で1時間平衡化させた。溶液を37℃で95%O2および5%CO2で連続的にガス処理した。1時間の安定化後、0.3μMカルバコール(CCh)を用いて臓器槽で持続的な収縮反応を誘導した。持続的な張力が確立されると、F56(30μM)およびホルスコリン(10μM)およびIBMX(100μM)を槽に適用した。気管収縮はFORT 10G変換器(World Precision Instruments、Sarasota、FL、USA)およびPowerLab4/35(AD Instruments、Castle Hill、Australia)を用いて測定した。Labchart Pro7(AD Instruments)を用いてデータを記録し分析した。
膜貫通陰イオン交換体であるペンドリン(SCL26A4)は、Cl-をHCO3 -、I-、OH-およびSCN-のような塩基と交換し、喘息患者から気管支生検で最も高度に上方調節された遺伝子である。興味深いことに、ペンドリン変異体を有する患者は喘息発病率が低く、ペンドリン-ヌル(null)マウスは減少したアレルギー性気道炎症を示す。本発明者らは、オボアルブミン(OVA)-誘導された喘息のマウスモデルにおいてアレルギー性炎症に強力な治療学的効果を有する、新規ペンドリン抑制剤、F56(2-(4-(tert-butyl)phenyl)-4-(thiophen-2-ylmethylene)oxazol-5(4H)-one)を分離した。
F56は54,400個の合成化合物は細胞ベースの高速大量スクリーニングで確認された(図5(a)、A)。F56は用量依存的方式でペンドリン-媒介Cl-/SCN-、Cl-/I-、Cl-/HCO3
-およびCl-/OH-交換活性を強く抑制した(図5(a)、BおよびCと、図6(a)、A-C)。F56はNIH3T3およびCHO-K1細胞で最大30μMの細胞毒性を示しておらず、最近確認されたペンドリン抑制剤、PDSinh-A01およびPDSinh-C01よりペンドリンの活性をさらに強く抑制した(図6(a)、D-I)。一方、F10はF56のようにNIH3T3およびCHO-K1細胞で30μMまで全く細胞毒性を示さないことが確認される(図6(b))。F56はほぼ同一の効能でヒトおよびマウスペンドリン-媒介Cl-/I-交換を抑制した(図7(a)、AおよびB)。F56はIC50>100μMでSCL26A3およびSLC26A6のCl-/HCO3
-交換活性を弱く抑制し、SCL26A7およびSLC26A9には影響を及ぼさなかった。Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR)、anoctamin-1(ANO1)、human ether-a-go-go-related gene(hERG)チャネルおよび5-HT2A活性はF56の影響を受けなかった(図7(a)、C-J)。一方、F10はF56のようにCFTR、ANO1および
hERGイオンチャネルの活性には何ら影響を示さないことが確認される(図7(b))。ヒト鼻腔上皮(HNE)およびヒト気管支上皮(HBE)細胞の1次培養で、IL-4処理はペンドリン発現およびペンドリン-媒介Cl-/HCO3
-交換活性を強く上方調節し、F56はペンドリン-媒介Cl-/HCO3
-交換活性を潜在的に抑制した(図5(a)、D-Fおよび図8(a)、A-C)。本発明者らは、ASL調節に関与するペンドリンおよび他のイオンチャネルの機能的発現に対するF56の長期間の処理効果を観察した。興味深いことに、Cl-/HCO3
-交換活性のIL-4-誘導された上方調節およびペンドリンのタンパク質発現量レベルは、mRNA発現量レベルの変化なしにF56での長期間処理によって強く減少したが、ANO1のIL-4-誘導された上方調節は影響を受けなかった(図5(a)、G-I)。一方、F10はF56のようにPDSのmRNA発現量には何ら影響を示さないことが確認される(図5(b))。ANO1、CFTRおよびENaCのmRNA発現量レベルおよびイオンチャネルの活性はF56での長期間処理によって変更されなかった(図8(a)、D-F)。一方、F10はF56のようにANO1、CFTRおよびENaCのmRNA発現量には何ら影響を示さないことが確認される(図8(b))。
F56での事前処理はOVA-誘導された気道過敏性を顕著に弱化させ(図9(a)、A)、OVA-減作マウスのBALFで好酸球および好中球の数を減少させた。組織学的分析の結果、増加した炎症浸潤および上皮厚さと増加した中央気道で増加した数の杯細胞はOVA-チャレンジされたマウスでF56で処理することによって弱くなった。OVA-チャレンジされたマウスの平均炎症点数は、非処理されたグループよりF56-処理されたグループで有意に低かったが、OVA-特異IgEの血清レベルはF56によって変更されず、これはF56が一般的なアレルギー反応メカニズムに作用しないことを表す(図10)。一方、F10はF56のようにOVAによって誘導された喘息マウスモデルにおいて増加した気道抵抗性を減少させたことが確認される(図9(b))。
最近の研究によれば、気道上皮でペンドリン、peroxidasesおよびdual oxidase(Duox1/Duox2)の上方調節による増加したhypothiocyanite(OSCN-)の生産によるNF-kBの活性化がアレルギー性気道炎症に関与することが明らかになった。頂端部表面でSCN-の濃度はIL-4処理によって有意に増加し、F56によって抑制された(図9(a)、B)。リアルタイムPCR分析は、IL-4処理がDuox1のmRNA発現量を有意に増加させたが、Duox2に影響を及ぼさず、F56はDuox1またはDuox2のmRNA発現量に影響を及ぼさなかったことを示した(図9(a)、C)。F56の事前処理はHNE細胞でNF-kBのIL-4-誘導された活性化を有意に抑制した(図9(a)、D)。特に、NaSCNの鼻腔内投与は気道過敏性に対するF56の抑制効果を有意に遮断し、OVA-チャレンジされた喘息マウスで肺損傷に対するF56の保護効果を無くした(図9(a)、EおよびF)。また、F56はOVA-処理されたマウスの肺でNF-kBの活性化を有意に遮断し、SCN-の処理はトランスジェニックNF-kBレポーターマウスでF56の保護効果を抑制した(図10、G)。アレルギー性喘息の確立されたモデルにF56を適用すれば、気道上皮でOVA-誘導された気道過敏性およびPAS陽性細胞が有意に減少した(図11)。このような結果は、F56がアレルギー性喘息の予防および治療に有用であることを示唆する。
ペンドリンは、気道上皮でMUC5ACの気道炎症-媒介上方調節に関連がある。特に、本発明によれば、F56での処理がIL-4-誘導されたMUC5ACのmRNA発現量を有意に減少させたことを示した(図12(a)、A)。また、F56での事前処理はHNE細胞でIL-4およびIL-13-誘導された杯細胞過形成を減少させた(図12(a)、B)。気道上皮細胞のIL-13-処理された1次培養物におけるASLの厚さは、対照群と比較して突然変異SLC26A4遺伝子を有するペンドリン-ヌル(null)マウスおよび聴覚障害者患者で有意により高かった。野生型ペンドリンを発現するHNE細胞で、IL-4およびIL-13処理は、対照群と比較してペンドリンのタンパク質発現量を強く増加させ、ASLおよび流体メニスカスの総体積を減少させ、F56処理はASLおよび流体メニスカスの総体積をほとんど減少させなかった。しかし、総体積は突然変異ペンドリンを発現するHNE細胞でIL-4およびF56によって変更されなかった(図12(a)、C-F)。このような結果は、PDSinh-A01がIL-13-処理されたHBE細胞でASLの深さを有意に増加させたことを発見した従来の研究結果と一致する。F56によるMUC5ACの抑制およびASLの厚さでの増加は、COPD、嚢胞性線維症および喘息のような気道炎症疾患に追加的に有益な効果を提供することができる。一方、F10はF56のように濃度依存的にMUC5ACのmRNA発現量を減少させることが確認される(図12(b))。
SLC26A4遺伝子突然変異を有する患者が言語修得前難聴(prelingual deafness)および甲状腺腫に関連があるため、聴覚または甲状腺ホルモンレベルにおける変更はペンドリン抑制によって誘導できる。しかし、1週間F56(10mg/kg/day)処理後、T3およびT4の聴覚閾値およびプラズマレベルは変化しなかった(図13、A-C)。また、F56は気管平滑筋の収縮に影響を及ぼさなかった(図13、D)。
まとめれば、F56はSCN-/NF-kB経路の抑制により気道過敏性および気道炎症を減少させた。また、F56はIL-4およびIL-13-誘導された杯細胞過形成およびASL欠乏に対して保護効果を示した(図14)。このような結果は、ペンドリン抑制剤がアレルギー性喘息治療のための有望な候補者であることを表す。
実施例5:新規化合物(F56)のマウスにおけるリポ多糖類-誘導された急性肺損傷の減少機能
実施例5.1:実験動物
Orient Bio(Sungnam、Republic of Korea)から8-10週齢であり、体重が20-24gである野生型雄C57BL/6Jマウスを購入した。すべての動物に食物および水を供給し、類似の昼夜の光学周期を適用した。形質転換NF-κレポーター/SPC-Cre-ERT2マウスを本発明においてIVISに使用した。簡略に、NF-κレポーターマウスは、プロモーターとNF-κ遺伝子との間に挿入されたROSA26 lox-STOP-lox-カセット(cassette)を含有する。一般に、停止遺伝子はloxPとloxPとの間に位置し、NF-κは発現しない。界面活性剤タンパク質C(SPC)-Cre-ERT2マウスにROSA26Rマウスを飼育してNF-κレポーター/SPC-Cre-ERT2マウスを得た。これらの形質転換マウスにおけるCre-ERT2の組換え酵素の活性はタモキシフェンによって誘導された。これらのNF-κレポーター/SPC-Cre-ERT2マウスは、タモキシフェンの存在下でdTomato蛍光またはルシフェラーゼのうちの1つを通して肺胞上皮でNF-κ活性を発現する。タモキシフェン(Sigma、USA)を10:1のヒマワリシードオイル/エタノールの混合物に溶解させた(10mg/mL)。それぞれの4週齢マウスに連続5日間100mLのタモキシフェン/日を腹腔内注射した。最後の注射1週間後、マウスをIVISまたは生体内映像化に使用した。延世大学から形質転換NF-κレポーターおよびSPC-Cre-ERT2マウスを受けた。
実施例5.1:実験動物
Orient Bio(Sungnam、Republic of Korea)から8-10週齢であり、体重が20-24gである野生型雄C57BL/6Jマウスを購入した。すべての動物に食物および水を供給し、類似の昼夜の光学周期を適用した。形質転換NF-κレポーター/SPC-Cre-ERT2マウスを本発明においてIVISに使用した。簡略に、NF-κレポーターマウスは、プロモーターとNF-κ遺伝子との間に挿入されたROSA26 lox-STOP-lox-カセット(cassette)を含有する。一般に、停止遺伝子はloxPとloxPとの間に位置し、NF-κは発現しない。界面活性剤タンパク質C(SPC)-Cre-ERT2マウスにROSA26Rマウスを飼育してNF-κレポーター/SPC-Cre-ERT2マウスを得た。これらの形質転換マウスにおけるCre-ERT2の組換え酵素の活性はタモキシフェンによって誘導された。これらのNF-κレポーター/SPC-Cre-ERT2マウスは、タモキシフェンの存在下でdTomato蛍光またはルシフェラーゼのうちの1つを通して肺胞上皮でNF-κ活性を発現する。タモキシフェン(Sigma、USA)を10:1のヒマワリシードオイル/エタノールの混合物に溶解させた(10mg/mL)。それぞれの4週齢マウスに連続5日間100mLのタモキシフェン/日を腹腔内注射した。最後の注射1週間後、マウスをIVISまたは生体内映像化に使用した。延世大学から形質転換NF-κレポーターおよびSPC-Cre-ERT2マウスを受けた。
実施例5.2:マウスモデルにおいてLPS-誘導されたALI
マウスをイソフルラン吸入(Abbott Laboratory)によって軽く麻酔し、頭を上げながら仰臥した位置に維持させた。50μL PBS内のLPS(Escherichia coli、O111:B4、Sigma)(10mg/kg)を鼻腔内(i.n.)吸入で投与した。対照群は鼻腔内に50μLの滅菌PBSを受けた。ハミルトンからマイクロシリンジの補助により、投与溶液を鼻孔内に次第に放出させた。前処理モデルの場合、50μL DMSO内のF56(10mg/kg)をLPS吸入1時間前に腹腔内(i.p)投与した。治療後のモデルの場合、LPS吸入後6時間および12時間で2回用量のF56を投与した。前処理グループのマウスを安楽死させ、LPS吸入48時間後に肺を収穫した。治療後のグループで、安楽死およびサンプル収集はLPS投与24時間後に発生した。SCN-実験のために、F56処理後、50μLのNaOH、NaHCO3、またはNaSCN(100mM)を鼻腔内投与した。対照群に対して同一の方式でPBSを投与した。
マウスをイソフルラン吸入(Abbott Laboratory)によって軽く麻酔し、頭を上げながら仰臥した位置に維持させた。50μL PBS内のLPS(Escherichia coli、O111:B4、Sigma)(10mg/kg)を鼻腔内(i.n.)吸入で投与した。対照群は鼻腔内に50μLの滅菌PBSを受けた。ハミルトンからマイクロシリンジの補助により、投与溶液を鼻孔内に次第に放出させた。前処理モデルの場合、50μL DMSO内のF56(10mg/kg)をLPS吸入1時間前に腹腔内(i.p)投与した。治療後のモデルの場合、LPS吸入後6時間および12時間で2回用量のF56を投与した。前処理グループのマウスを安楽死させ、LPS吸入48時間後に肺を収穫した。治療後のグループで、安楽死およびサンプル収集はLPS投与24時間後に発生した。SCN-実験のために、F56処理後、50μLのNaOH、NaHCO3、またはNaSCN(100mM)を鼻腔内投与した。対照群に対して同一の方式でPBSを投与した。
実施例5.3:気管支肺胞洗浄の分離
すべてのマウスを致命的な過剰のケタミンおよびキシラジンで安楽死させた。BALFは1mL滅菌食塩水を用いて気管カニューレによって得られた。BALFを遠心分離し(4℃、3000rpm、10分)、上澄液を追加分析のために-80℃に保管した。細胞ペレットを100μL PBSで再構成し、細胞数およびサイトスピンサンプルに使用した。各サンプルの総細胞数は、製造業者のプロトコルに従って、血球計算機(Marienfield)を用いて決定された。90μL分取量のそれぞれのサンプルをスライドチャンバに移動させた後、スライドが外側を向くようにしてサイトスピン内に挿入した。スライドを5分間800rpmで遠心分離した後、細胞遠心分離機から除去し、染色前に乾燥させた。サイトスピンを細胞遠心分離機(Shandon Cytospin 4 cytocentrifuge、Thermo Scientific、Waltham、MA、USA)で製造し、Diff-Quik Stain Set(Dade Behring、Newark、DE、USA)で染色して炎症を評価した。BAL上澄液のタンパク質濃度はBCA分析(Thermo Fischer Scientific)を用いて測定した。2マイクロリットルのそれぞれのサンプルおよび198μLの作動試薬をマイクロプレートウェル内にピペッティングし、30分間プレートシェーカー上で完全に混合した。37℃で30分間培養した後、プレートを冷却させ、分光光度計の562nmにおける吸光度を読み取った。
すべてのマウスを致命的な過剰のケタミンおよびキシラジンで安楽死させた。BALFは1mL滅菌食塩水を用いて気管カニューレによって得られた。BALFを遠心分離し(4℃、3000rpm、10分)、上澄液を追加分析のために-80℃に保管した。細胞ペレットを100μL PBSで再構成し、細胞数およびサイトスピンサンプルに使用した。各サンプルの総細胞数は、製造業者のプロトコルに従って、血球計算機(Marienfield)を用いて決定された。90μL分取量のそれぞれのサンプルをスライドチャンバに移動させた後、スライドが外側を向くようにしてサイトスピン内に挿入した。スライドを5分間800rpmで遠心分離した後、細胞遠心分離機から除去し、染色前に乾燥させた。サイトスピンを細胞遠心分離機(Shandon Cytospin 4 cytocentrifuge、Thermo Scientific、Waltham、MA、USA)で製造し、Diff-Quik Stain Set(Dade Behring、Newark、DE、USA)で染色して炎症を評価した。BAL上澄液のタンパク質濃度はBCA分析(Thermo Fischer Scientific)を用いて測定した。2マイクロリットルのそれぞれのサンプルおよび198μLの作動試薬をマイクロプレートウェル内にピペッティングし、30分間プレートシェーカー上で完全に混合した。37℃で30分間培養した後、プレートを冷却させ、分光光度計の562nmにおける吸光度を読み取った。
実施例5.4:肺組織の収穫および組織学的検査
右肺を分離し、低圧下で食塩水で肺脈管構造をフラッシングした後、タンパク質の抽出前に-80℃で保存した。胸膜マージンが鋭くなるまで、25cm H2Oの圧力でPBS内低融点アガロース(4%)を有する気管切開術により左肺を膨張させた。その後、肺を切除し、PBS内10%ホルムアルデヒドで一晩固定させ、5μmの切片でパラフィンに包埋した。左肺部分をH&Eで染色し、光学顕微鏡で主観的に評価した。組織病理学は2人の資格を持った研究者によってブラインド方式で検討された。公式ATSワークショップ報告書に提示された加重尺度を用いて簡単に識別できる5つの病理学的過程を採点した。抗-ウサギSLC26A4(ab98091、abcam)抗体を用いて免疫組織化学のために肺セクションを処理した。
右肺を分離し、低圧下で食塩水で肺脈管構造をフラッシングした後、タンパク質の抽出前に-80℃で保存した。胸膜マージンが鋭くなるまで、25cm H2Oの圧力でPBS内低融点アガロース(4%)を有する気管切開術により左肺を膨張させた。その後、肺を切除し、PBS内10%ホルムアルデヒドで一晩固定させ、5μmの切片でパラフィンに包埋した。左肺部分をH&Eで染色し、光学顕微鏡で主観的に評価した。組織病理学は2人の資格を持った研究者によってブラインド方式で検討された。公式ATSワークショップ報告書に提示された加重尺度を用いて簡単に識別できる5つの病理学的過程を採点した。抗-ウサギSLC26A4(ab98091、abcam)抗体を用いて免疫組織化学のために肺セクションを処理した。
実施例5.5:Cl-/SCN-交換測定
ヒト肺胞上皮細胞(hAEC)一時的形質感染したヒトペンドリン(PDS)およびYFP-F46L/H148Q/I152Lをウェルあたり2×104細胞(cell)の密度で96-ウェルプレートにプレーティングし、48時間培養した。96-ウェルプレートのそれぞれのウェルを200μLのPBSで2回洗浄し、100μLのPBSで充填した。hPDS-媒介Cl-/SCN-交換活性に対するF56の影響を測定するために、細胞をF56で前処理した。37℃で10分間培養した後、96-ウェルプレートを冷却された電荷-結合装置カメラ(Zyla sCMOS)が装着された逆蛍光顕微鏡(Nikon、Tokyo、Japan)、イメージ収集および分析ソフトウェア(Meta Imaging Series7.7)の段階上に置いた。4秒間YFP蛍光を連続的に(ポイントあたり2秒)記録することによって、hPDS-媒介SCN-の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した。その後、100μLの140mM SCN-溶液を4秒で添加した後、YFP蛍光を14秒間記録した。
ヒト肺胞上皮細胞(hAEC)一時的形質感染したヒトペンドリン(PDS)およびYFP-F46L/H148Q/I152Lをウェルあたり2×104細胞(cell)の密度で96-ウェルプレートにプレーティングし、48時間培養した。96-ウェルプレートのそれぞれのウェルを200μLのPBSで2回洗浄し、100μLのPBSで充填した。hPDS-媒介Cl-/SCN-交換活性に対するF56の影響を測定するために、細胞をF56で前処理した。37℃で10分間培養した後、96-ウェルプレートを冷却された電荷-結合装置カメラ(Zyla sCMOS)が装着された逆蛍光顕微鏡(Nikon、Tokyo、Japan)、イメージ収集および分析ソフトウェア(Meta Imaging Series7.7)の段階上に置いた。4秒間YFP蛍光を連続的に(ポイントあたり2秒)記録することによって、hPDS-媒介SCN-の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した。その後、100μLの140mM SCN-溶液を4秒で添加した後、YFP蛍光を14秒間記録した。
実施例5.6:リアルタイムRT-PCR分析
全メッセンジャーRNA(mRNA)をTRIzol試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)を用いて抽出し、ランダムヘキサマープライマー、オリゴ(dT)プライマーおよびSuperScript(登録商標)III逆転写酵素(Invitrogen)を用いて逆転写させた。定量的リアルタイムPCRはStepOnePlus Real-Time PCRシステム(Applied Biosystems、Foster City、CA、USA)およびThunderbird SYBR qPCR mix(Tokyobo、Osaka、Japan)を用いて行った。熱的サイクリングの条件は96-ウェル反応プレートで95℃で5分間初期段階、次に、95℃で10秒間、55℃で20秒間、および72℃で10秒間40サイクルを含んだ。プライマー配列は前記表3に列挙された。
全メッセンジャーRNA(mRNA)をTRIzol試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)を用いて抽出し、ランダムヘキサマープライマー、オリゴ(dT)プライマーおよびSuperScript(登録商標)III逆転写酵素(Invitrogen)を用いて逆転写させた。定量的リアルタイムPCRはStepOnePlus Real-Time PCRシステム(Applied Biosystems、Foster City、CA、USA)およびThunderbird SYBR qPCR mix(Tokyobo、Osaka、Japan)を用いて行った。熱的サイクリングの条件は96-ウェル反応プレートで95℃で5分間初期段階、次に、95℃で10秒間、55℃で20秒間、および72℃で10秒間40サイクルを含んだ。プライマー配列は前記表3に列挙された。
実施例5.7:ELISA
肺溶解物においてMacrophage inflammatory protein(MIP-2)、interleukin-1β(IL-1β6およびtumor necrosis factor α(TNF-α)レベルを、製造業者の指示に従って、ELISAキット(Millipore)を用いて測定した。
肺溶解物においてMacrophage inflammatory protein(MIP-2)、interleukin-1β(IL-1β6およびtumor necrosis factor α(TNF-α)レベルを、製造業者の指示に従って、ELISAキット(Millipore)を用いて測定した。
実施例5.8:タンパク質発現量の測定
肺組織を収穫し、均質化緩衝液(PRO-PREPTM抽出溶液、iNtRON Biotechnology)に溶解させた。サンプルを4℃で30分間13000gで遠心分離した。上澄液のタンパク質濃度はBCA分析(Thermo Fisher Scientific)によって決定された。同量のタンパク質をSDS/PAGEによって分離し、ニトロセルロースメンブレンに移動させた。メンブレンを室温で1時間TBS-T(TBS(170-6435、Bio-Rad Laboratories)および1%Tween-20(170-6531、Bio-Rad Laboratories)で5%脱脂乳で遮断した。その後、メンブレンを4℃でTBS-T内5%脱脂乳で希釈した一次抗体で一晩培養した。TBS-Tで洗浄した後、ブロットを室温で1時間TBS-T内horseradish peroxidase-結合した二次抗体および5%脱脂乳で培養した後、Super-Signal West Pico chemiluminescence検出キットを用いて開発した。本発明で使用された抗体は、ウサギSLC26A4(ab98091、abcam)、マウスphospho-Iκ(9246、Cell Signaling Technology)、マウスIκ(4814、Cell Signaling Technology)、およびウサギα-tubulin(PA5-16891、Cell Signaling Technology)を含む。ウェスタンブロット定量化はImageJ(Image Processing and Analysis in Java;NIH、USA)ソフトウェアを用いて行った。
肺組織を収穫し、均質化緩衝液(PRO-PREPTM抽出溶液、iNtRON Biotechnology)に溶解させた。サンプルを4℃で30分間13000gで遠心分離した。上澄液のタンパク質濃度はBCA分析(Thermo Fisher Scientific)によって決定された。同量のタンパク質をSDS/PAGEによって分離し、ニトロセルロースメンブレンに移動させた。メンブレンを室温で1時間TBS-T(TBS(170-6435、Bio-Rad Laboratories)および1%Tween-20(170-6531、Bio-Rad Laboratories)で5%脱脂乳で遮断した。その後、メンブレンを4℃でTBS-T内5%脱脂乳で希釈した一次抗体で一晩培養した。TBS-Tで洗浄した後、ブロットを室温で1時間TBS-T内horseradish peroxidase-結合した二次抗体および5%脱脂乳で培養した後、Super-Signal West Pico chemiluminescence検出キットを用いて開発した。本発明で使用された抗体は、ウサギSLC26A4(ab98091、abcam)、マウスphospho-Iκ(9246、Cell Signaling Technology)、マウスIκ(4814、Cell Signaling Technology)、およびウサギα-tubulin(PA5-16891、Cell Signaling Technology)を含む。ウェスタンブロット定量化はImageJ(Image Processing and Analysis in Java;NIH、USA)ソフトウェアを用いて行った。
実施例5.9:IVIS
生きている動物および気管のイメージングはIVIS運動イメージングシステム(Caliper Life Sciences、Preston Brook Runcorn、UK)を用いて行われた。IVISシステムは、軽い試料チャンバに装着された冷却された電荷結合装置カメラで構成された。蛍光励起光は適切な励起フィルタと組み合わされたハロゲンランプによって提供された。照射されたFPの放出スペクトルに応じて、特定波長の光線を記録できるように、放出フィルタをカメラの絞りの前に置いた。励起波長554nmおよび放出波長581nmで蛍光イメージングを得た(dTomato)。マウスをIVISイメージングのために3つのグループに分け(DMSO+PBS、DMSO+LPSおよびF56(10mg/kg、i.p)+LPS)、生体外肺はLPS処理6時間後に無菌的に除去した。臓器をイメージングする時、組織厚さの差による測定で潜在的な変動を最小化するために完全で一貫した光線の浸透を可能にするためにできるだけ平らに配置した。Living Imageソフトウェア(version3.2、Caliper Life Sciences)で関心領域ツールを用いて蛍光を定量化した。
生きている動物および気管のイメージングはIVIS運動イメージングシステム(Caliper Life Sciences、Preston Brook Runcorn、UK)を用いて行われた。IVISシステムは、軽い試料チャンバに装着された冷却された電荷結合装置カメラで構成された。蛍光励起光は適切な励起フィルタと組み合わされたハロゲンランプによって提供された。照射されたFPの放出スペクトルに応じて、特定波長の光線を記録できるように、放出フィルタをカメラの絞りの前に置いた。励起波長554nmおよび放出波長581nmで蛍光イメージングを得た(dTomato)。マウスをIVISイメージングのために3つのグループに分け(DMSO+PBS、DMSO+LPSおよびF56(10mg/kg、i.p)+LPS)、生体外肺はLPS処理6時間後に無菌的に除去した。臓器をイメージングする時、組織厚さの差による測定で潜在的な変動を最小化するために完全で一貫した光線の浸透を可能にするためにできるだけ平らに配置した。Living Imageソフトウェア(version3.2、Caliper Life Sciences)で関心領域ツールを用いて蛍光を定量化した。
実施例5.10:ヒト気管支肺胞洗浄液の収集
気管支肺胞洗浄(BAL)を経験した肺炎によるARDS患者41人は、ARDSグループに分類された。肺感染の証拠なしに、SPN評価のために入院した患者25人は、2013年5月から2015年9月の間にセブランス病院で対照群として分類された。気管支内視鏡検査前に、対象はネブライザーにより局所麻酔(リドカイン)を受けた後、ミダゾラムおよびペンタニルで落ち着かせた。気管支内視鏡を挿入し、BALのために口内にウェッジした。標準化されたプロトコル(肺炎グループ:肺病変の気管支、対照群:肺質量から反対気管支)によりBALを行い、約30mL0.9%滅菌食塩水を用いてそれぞれの患者から10ccのBALFを獲得した。BALFを遠心分離し(10分;1500g)、使用するまで上澄液を-80℃で凍結保存した。年齢、性別、体質量指数(BMI)、随伴疾患、BALF分析、肺炎の原因および最終診断を含む人口統計および臨床データは、医療記録だけでなくそれぞれの参加者から得た。上澄液のペンドリンレベルは、製造業者の指示に従って、ヒトSLC26A4 ELISAキット(MBS764789、Mybiosource)を用いて測定された。
気管支肺胞洗浄(BAL)を経験した肺炎によるARDS患者41人は、ARDSグループに分類された。肺感染の証拠なしに、SPN評価のために入院した患者25人は、2013年5月から2015年9月の間にセブランス病院で対照群として分類された。気管支内視鏡検査前に、対象はネブライザーにより局所麻酔(リドカイン)を受けた後、ミダゾラムおよびペンタニルで落ち着かせた。気管支内視鏡を挿入し、BALのために口内にウェッジした。標準化されたプロトコル(肺炎グループ:肺病変の気管支、対照群:肺質量から反対気管支)によりBALを行い、約30mL0.9%滅菌食塩水を用いてそれぞれの患者から10ccのBALFを獲得した。BALFを遠心分離し(10分;1500g)、使用するまで上澄液を-80℃で凍結保存した。年齢、性別、体質量指数(BMI)、随伴疾患、BALF分析、肺炎の原因および最終診断を含む人口統計および臨床データは、医療記録だけでなくそれぞれの参加者から得た。上澄液のペンドリンレベルは、製造業者の指示に従って、ヒトSLC26A4 ELISAキット(MBS764789、Mybiosource)を用いて測定された。
実施例5.11:研究承認
すべての動物のプロトコルは延世大学医科大学気管動物保護委員会(2016-0322)の承認を受けた。すべての動物実験は国立保健院の実験動物の管理および使用のためのガイドの推奨事項に従って行われた。ヒト研究プロトコルは韓国、ソウル、セブランス病院、延世大学保健局の気管審査委員会(ARDS group IRB No.4-2013-0585、control group IRB No.4-2014-1014)によって検討され承認された。BALFサンプルの使用に関連して患者または保護者から予め書面による同意を受けた。
すべての動物のプロトコルは延世大学医科大学気管動物保護委員会(2016-0322)の承認を受けた。すべての動物実験は国立保健院の実験動物の管理および使用のためのガイドの推奨事項に従って行われた。ヒト研究プロトコルは韓国、ソウル、セブランス病院、延世大学保健局の気管審査委員会(ARDS group IRB No.4-2013-0585、control group IRB No.4-2014-1014)によって検討され承認された。BALFサンプルの使用に関連して患者または保護者から予め書面による同意を受けた。
予想した通り、気管内へのLPS注入はWTマウスにおいてALIを誘導した。気管支肺胞洗浄液(BALF)における総細胞数およびタンパク質濃度は、LPS処理後に顕著に増加した(図15A)。また、肺組織学は、WTマウスで白血球浸潤および肺損傷を示した(図15B)。対照的に、LPSはペンドリン-ヌルマウスで細胞数またはタンパク質濃度を増加させなかった(図15C)。さらに、肺組織学は、LPS処理後、ペンドリン-ヌルマウスで白血球浸潤および肺損傷の不足を示した(図15d)。48時間のLPS注入後の平均体重変化はペンドリン-ヌルマウスに比べてWTマウスでより目立った(-3.38g vs.-1.75g、p<0.01、図1E)。肺組織の免疫ブロット分析は、ビヒクル対照群と比較してLPS処理後にペンドリンのタンパク質発現が増加することを示した(図15F)。このような結果は、ペンドリンがLPS-誘導されたALIの開発に必須の役割を果たすことを示唆した。
先に記載したように、新規ペンドリン抑制剤、F56は54,400個の合成化合物が高速大量スクリーニングで確認された。F56は用量-依存的方式でCl-/I-、Cl-/SCN-、Cl-/HCO3
-およびCl-/OH-交換活性を強く抑制し、鼻腔気管上皮でペンドリンのタンパク質発現量レベルは強く減少させたが、ペンドリンのmRNA発現量レベルは減少させなかった。
本発明者らは、ヒト肺胞上皮細胞(hAEC)におけるペンドリンのmRNAとタンパク質レベルに対するLPSおよびF56の影響を調べた。LPS処理はペンドリンのmRNA発現量レベルおよびタンパク質発現量レベルを有意に増加させ、F56はペンドリンのタンパク質発現量レベルを減少させたが、hAECでペンドリンのmRNA発現量レベルは変更しなかった(図16Bおよび図16C)。また、F56は野生型ヒトペンドリン形質感染したhAECでペンドリンのCl-/SCN-交換活性(IC50=4.7±0.82mM)を強く抑制した(図16D)。先に記載したように、ペンドリンの上方調節がアレルギー性炎症の気道上皮で二重酸化酵素(Duox1/Duox2)の上方調節によりhypothiocyanite(OSCN-)の生産を増加させてNF-βを活性化させることができることを示した。リアルタイムPCR分析はLPS処理がDuox2のmRNA発現量レベルを有意に増加させ、F56はDuox2のmRNA発現量レベルを変化させなかったことを示した(図16E)。
LPS-誘導されたALIマウスモデルにおいてF56の保護機能を調べるために、マウスをLPS鼻腔内注入1時間前にF56で処理し、LPS投与48時間後に安楽死させた(図17A)。F56(10mg/kg)事前処理されたマウスは、ビヒクル処理されたマウスと比較してBALFの総細胞数およびタンパク質濃度レベルが減少したことが明らかになった(図17Bおよび図17C)。また、F56事前処理は、LPS露出が抑制された後、白血球浸潤が発生したビヒクル処理マウスと比較して肺損傷点数を有意に減少させた(図17Dおよび図17E)。LPS損傷後、F56処理が効果的か否かを決定するために、マウスをLPS鼻腔内注入6時間および12時間後にF56で処理した後、LPS投与24時間後に安楽死させた(図17F)。LPS注入後、F56処理は、F56事前処理実験の結果と一致して、肺損傷点数だけでなくBALFの総細胞数およびタンパク質濃度を大きく減少させた(図17G-図17I)。
LPS-誘導されたALIでF56の根本的な治療効果メカニズムを確認するために、本発明者らは、ペンドリンによって分泌された陰イオン(OH-、HCO3
-、およびSCN-)を供給した。NaSCNの鼻腔内適用(100μMの50μL)は、LPS-誘導されたALIでF56の保護効果を遮断し;BAPSの総細胞数および肺損傷点数はLPS単独で処理されたグループと比較して増加した。しかし、NaOHおよびNaHCO3の投与はLPS-誘導されたALIマウスでF56の影響を変化させなかった(図18Aおよび図18B)。また、組織学的分析は、LPS投与後、炎症細胞浸潤および肺損傷に対するF56の保護効果がNaSCN投与によって廃止されたことが明らかになった(図18C)。より興味深いことに、LPSとNaSCNの同時適用は、ペンドリン-ヌルマウスで強い肺損傷を誘発するのに対し、LPS単独の投与はALIを誘導しなかった(図18D)。これらのデータは、F56の処理効果がペンドリンのSCN-輸送機能抑制からもたらされることを強く表す。
本発明者らは、NF-κ reporter/SPC-Cre-ERT2マウスを用いてLPS-誘導されたALIモデルにおいてF56が行動することによって、シグナル経路を追加的に解剖した。定量化蛍光は、イメージングの直前に無菌的に除去されたマウス肺のインビボ光学イメージング(IVIS)イメージを用いて測定した。切除された肺の蛍光はLPS処理後に増加し、これはF56によって抑制された(図19Aおよび図19B)。このような結果は、LPS注入されたマウスでNF-κの活性化がF56によって抑制されることを示唆した。免疫ブロット分析はNF-κ経路がF56の作用に関連があることを示した。NF-κの活性化を示す、ホスホ(Phospho)-Iκタンパク質発現はLPS投与後に増加し、LPS前のF56処理はホスホ(Phospho)-Iκ発現を有意に減少させた(図19Cおよび図19D)。
IL-1β腫瘍壊死因子-αおよび大食細胞炎症性タンパク質(MIP)-2を含むサイトカインのレベルは、PBSと比較してLPS投与後に有意に増加した(図19E-19H)。差は統計的に有意ではなかったが、IL-6はPBSに比べて増加する傾向があった。対照的に、前-炎症性サイトカインのレベルは、LPS投与後にビヒクル(DMSO)処理を受けたものと比較して、F56事前処理されたマウスで減少した(図19E-図19H)。
インビトロおよびインビボ所見をヒト疾患に翻訳するために、本発明者らは、肺炎による患者(ARDSグループ、n=41)およびインフルエンザ性肺結節(SPN)を有するが、感染のない患者(対照群、n=25)を測定した。患者の臨床的な特性は下記表6に示す。
平均年齢は対照群およびARDSグループの間に有意な差がなく(63.8vs.65.9、p=0.517)、男性は2つのグループで優位であった(80%vs.78%、p=0.851)。ARDS患者のうち平均入院期間は36日であり、28日死亡率は24.4%であった(表1)。ペンドリンレベルは、対照群(n=25)と比較してARDS患者(n=41)のBALFで有意に上昇した(平均、24.86対6.83ng/mL、p<0.001)(図20)。
総合すれば、新たな証拠は、ペンドリンが喘息、慢性閉塞性肺疾患および鼻炎を含む気道炎症性疾患の発病に核心タンパク質であることを強く示唆する。本発明者らは、LPS-処理されたマウス気道でペンドリンの発現レベルが増加したことを証明した。また、本発明者らは、LPS-誘導されたALIペンドリンヌルマウスで開発せず、これはALI病因にペンドリンの重要な役割を強く表した。これは、ペンドリンの発現がLPS-誘導されたALIで向上し、非特異的ペンドリン抑制剤がマウスでALIを弱化させたという最近の報告と一致する。このような証拠は、本発明者らにALI治療のための新たな薬物としてペンドリン抑制剤を開発するように奨励した。本発明者らは、54,400個の合成化合物をスクリーニングし、嚢胞性線維症膜横断コンダクタンスレギュレータ(CFTR)およびカルシウム活性化塩化物チャネル(CaCC)のような他のイオン輸送に影響を及ぼさない特定のペンドリン抑制剤(F56)を発見した。ペンドリンの発現はヒト肺胞上皮でのLPS処理によって上方調節され、これはF56で効果的に抑制された。驚くべきことに、F56はマウスにおいてLPS-誘導されたALIの発生をほぼ完全に遮断した。また、LPS処理後、F56の投与はマウスで肺損傷を弱化させ、これはペンドリン抑制剤の臨床治療期間がALI後の期間を含むのに十分に広いことを示した。本発明者らは、肺炎患者からBALFおよびLPS-処理されたマウス気道でペンドリンの発現が増加し、これは炎症性気道疾患にペンドリン抑制剤の臨床応用に対する高い可能性を強く提案した。
ALIモデルにおいてペンドリンの役割およびF56の治療効果の基本メカニズムは明確ではない。本発明者らは、ペンドリンのCl-/SCN-交換活性およびhypothiocyanite(OSCN-)に焦点を合わせ、これは気道上皮でラクトペルオキシダーゼによって様々な陰イオン輸送体(ペンドリンを含む)を通して輸送されたSCN-から合成された。OSCN-は気道で微生物に対する重要な先天防御システムの一部であることが知られており、気道上皮で気道炎症を誘導する。最近の研究によれば、IL-4はペンドリンのCl-/SCN-交換活性を上方調節し、OSCN-の生成を増加させ、これはNF-κの活性化を誘発し、ミューリンアレルギー性喘息モデルで気道炎症を誘発する。本発明者らは、NaSCNをマウスの気道に添加する場合、肺損傷に対するF56の治療効果が無くなったことを示した。また、NaSCNの適用は、ペンドリンヌルマウスでも肺損傷を誘発したが、LPS-誘導ALIは発生しなかった。このようなデータは、ペンドリンによって輸送された気道表面のSCN-がLPS-誘導された気道炎症の必須成分であることを表す。
NF-κは気道において炎症反応に重要な決定因子であり、その抑制はin vivo ALIを弱化させる。また、本発明者らは、F56がミューリンALIモデルおよび肺胞上皮でLPS-誘導されたNF-κの活性化および後続のサイトカインの生成を抑制することを観察した。総合的に、本発明によるデータは、ペンドリン抑制剤の作用方式がSCN-の上皮内輸送を遮断し、次に、OSCN-の生成およびNF-κの活性化を抑制するF56からもたらされたことを示した。これは前炎症性サイトカインの生成を抑制させた(図21)。これはペンドリン(pendrin)抑制剤がペンドリン(pendrin)/OSCN-/NF-κカスケードを抑制することによって、OVA-誘導されたアレルギー気道炎症を弱化させる喘息マウスモデルにおいて発見されたのと非常に類似の作用モードである(18)。しかし、LPSがTLR4/MyD88経路を通してNF-κを活性化できることを示した前の報告書(28、29)を考慮すれば、YS-01がLPSで誘発されたALIをほぼ完全に抑制する理由は分からない。しかし、ペンドリンヌルマウスでNaSCNによって誘発されたALI表現型の欠乏は、ペンドリン-媒介OSCNがLPS-誘導ALIモデルでNF-κカスケードを支配的に活性化することを強く表す。これは、ペンドリン抑制剤がペンドリン/OSCN-/NF-κカスケードを抑制することによって、OVA-誘導されたアレルギー性気道炎症を弱化させる、本発明による喘息マウスモデルにおいて発見されたのと非常に類似の作用モードである。しかし、LPSがTLR4/MyD88経路を通してNF-κを活性化できることを示した従来の報告を考慮すれば、F56がLPS-誘導されたALIをほぼ完全に抑制する理由は分からない。しかし、ペンドリンヌルマウスでNaSCNによって誘発されたALI表現型の欠乏は、ペンドリン-媒介OSCN-がLPS-誘導されたALIモデルでNF-κカスケードを支配的に活性化することを強く表す。
ALI患者に対する重要な治療が改善されたが、ALI/ARDS死亡率は依然として高く、ALI/ARDSの医学的治療オプションは制限的である。F56がALIミューリンモデルに強力な治療効果を示したので、ペンドリンはALI/ARDSの治療のための新たな目標になり得る。肺炎患者BALFでペンドリンの発現が上方調節されて、ALI/ARDSに対するペンドリン抑制剤の潜在的な臨床治療の利点を増加させることが有望である。また、F56は細胞毒性が低く化学的に安定であり、ナノモルレベルで作動し;それは臨床試験のための最終候補の追加開発のための立派な化合物である。
言い換えれば、本発明者らは、ペンドリンがLPS-誘導されたALIに必須的であり、ペンドリンを抑制する化合物(F56)がLPS-誘導されたALIを強く抑制したことを証明した。本発明によれば、ペンドリン抑制剤はALI治療に有望な新薬等級である。
言い換えれば、本発明者らは、ペンドリンがLPS-誘導されたALIに必須的であり、ペンドリンを抑制する化合物(F56)がLPS-誘導されたALIを強く抑制したことを証明した。本発明によれば、ペンドリン抑制剤はALI治療に有望な新薬等級である。
Claims (10)
- 下記化学式1で表される化合物、そのE-またはZ-異性体、その光学異性体、その異性体2つの混合物、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物。
V1およびV2は、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、OS(O)i(アリール)、S(O)iNR3R4、C(O)R3、OR3、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4、NR3R4であり、前記アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、OS(O)i(アリール)、S(O)iNR3R4、C(O)R3、OR3、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4、NR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、前記アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、アリールアルキル、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
iおよびjは、独立して、0、1または2であり、
R1およびR2は、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4からなる群より独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
R3およびR4は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、アリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルヘテロアリール、C1~C10アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アリール、アリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1~C10アルキル)、C1~C10アルキルヘテロアリール、C1~C10アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、または、
R3およびR4は、4~10員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
A1は、
X1およびX2は、O、S、CHR4およびNR4からなる群より独立して選択され、
X3は、水素、OR3、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3、C(O)R3、OC(O)R3、(O)COR3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、C(O)NR3およびNR3R4からなる群より選択され、前記OR3、アリール、ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C2~C10アルケニル、C0~C3メチレンヒドラジン、C2~C10アルキニル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3、C(O)R3、OC(O)R3、(O)COR3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、C(O)NR3およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、C1~C10アルキルアリール、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、アリールアルキル、C3~C7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、OCR3F2、OCOR3、NR3C(O)OR4、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換され、
R5およびR6は、水素、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファニル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール部位のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4のうちの1つは、水素、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、S(O)i(アリール)、S(O)i(ヘテロアリール)、S(O)iNR3R4、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群より任意に選択され、または、
R5およびA1は、4~10員カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環でサイクル化されてもよく、前記カルボサイクリック、ヘテロサイクリック、芳香族またはヘテロ芳香族環のうちの1つは、ヨウ素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、C1~C10アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、S(O)i(C1~C6アルキル)、C(O)OR3、C(O)R3、OR3、NR3C(O)OR4、C(O)NR3R4およびNR3R4から独立して選択される1つ以上の群で任意に置換される。) - 請求項1に記載の化合物、そのE-またはZ-異性体、その光学異性体、その異性体2つの混合物、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を有効成分として含む、呼吸器疾患の予防または治療用薬学組成物。
- 前記呼吸器疾患は、炎症性気道疾患である、請求項2に記載の薬学組成物。
- 前記炎症性気道疾患は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢性線維症、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)および慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される1つ以上である、請求項3に記載の薬学組成物。
- 前記有効成分は、ペンドリン抑制剤として作用する、請求項2に記載の薬学組成物。
- 前記有効成分は、呼吸器疾患と関連するチャネルを特異的に制御する、請求項2に記載の薬学組成物。
- 前記有効成分は、気道表面液体(ASL)の体積を保存し、ムチン(mucin)の分離を減少させる、請求項2に記載の薬学組成物。
- 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項2に記載の薬学組成物。
- 他の薬学成分をさらに含む、請求項2に記載の薬学組成物。
- 請求項1に記載の化合物、そのE-またはZ-異性体、その光学異性体、その異性体2つの混合物、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩またはその溶媒和物を有効成分として含む、呼吸器疾患の予防または改善用健康機能食品。
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