JP6243949B2 - オピオイド受容体リガンド並びにそれらの使用方法及び製造方法 - Google Patents
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Description
本出願は、オピオイド受容体リガンドとして作用する化合物のファミリーに関する。このような化合物は疼痛の処置において治療的利益をもたらし得る。
オピオイド受容体(OR)は、モルヒネ及びモルヒネ様オピオイド(多くの臨床用鎮痛薬を含む)の作用を媒介する。3つの分子的かつ薬理学的に異なるオピオイド受容体の型が記載されている:δ、κ及びμ。さらに、各型はサブタイプを有すると考えられる。これらのオピオイド受容体型の3つ全てが、細胞レベルで同じ機能的機構を共有していると思われる。例えば、オピオイド受容体の活性化は、アデニル酸シクラーゼの阻害を引き起こし、そしてβ−アレスチンを動員する。
本出願はオピオイド受容体(OR)リガンドを記載する。本明細書に記載される組成物を使用してオピオイド受容体活性を調節する方法も記載される。本明細書に記載される特定の組成物は、オピオイド受容体アゴニストとして作用する。本明細書に記載される他の組成物は、オピオイド受容体アンタゴニストとして作用する。
本出願は、独特の特徴を有する化合物のファミリー、ORリガンドを記載する。本明細書に記載される化合物は、オピオイド受容体(OR)媒介シグナル伝達のアゴニスト又はアン
タゴニストとして作用する。これらの受容体のリガンドは、疼痛及び疼痛関連障害を含むORに関連する病理を処置するために使用され得る。
式中:A1は、存在しないか、CH2、CHR1、CR1R2、CH、CR1、O、S、SO、SO2、NH又はNR1
であり;A2は、存在しないか、CH2、CHR5、CR5R6、CH、CR5、O、S、SO、SO2、NH又はNR5
であり;A3は、存在しないか、CH2、CHR7、CR7R8、O、S、SO、SO2、NH、NR7、CH又はCR7
であり;A4は、存在しないか、CH2、式C(CH2)n[ここでn=2〜5]の環、CHR9、CR9R10、O、S、SO、SO2、NH、NR9、CH又はCR9であり;そしてA5は、存在しないか、CH2、CHR11、CR11R12、CH2CH2、CHR11CH2、CH2CHR11、CHR11CHR12、O、S、SO、SO2、NH、NR11、CH又はCR11である。
とはあり得ず。A1からA5のヘテロ原子の数は同時に2を超えることはあり得ず、かつ環構
造中のO−O、S−O;S−S;S−Nフラグメントはこの構成から除かれる。
あり、かつ合成によりアクセス可能である。 上述の縮合環は、シアノ、ハロゲン、アル
キル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ホルミル、アセチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、及び他の小さい置換基で多置換され得ることも理解される。A1とA2との間、A2とA3との間、A3とA4との間、A4とA5との間の結合は、独立して単結合又は二重結合であり得る。A1とA2との間、A2とA3との間、A3とA4との間、A4とA5との間の結合は同時に二重結合にはなり得ない。
−CH2CH2−が挙げられる。
、CHR15、CR15R16、CR15又はCOである。B3はH、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化ア
ルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアルキルスルホニルである。B4は、存在しないか、C1−C6アルキル、CH2、CH2CH2、CHR19、CR19R20又はCOである。いくつかの
実施態様において、B4がアルキルである場合、1つ又はそれ以上の水素が重水素で置き換
えられ得る。B5はアルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、炭素環−置換アルキル、アリール、炭素環又はアリールアルキルである。
ロゲン、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールアルキル、炭素環又は炭素環−アルキルであり得る。いくつかの実施態様において、小さい置換基は、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−iPr、OCF3、NH2、NHMe、NMe2、メトキシカルボニル、メタンスフロニル(methanesuflonyl)、Ph、ベンジル、MeSO2、ホルミル、及びアセチルから選択される。
キル、ハロゲン化アルキル、分枝ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環、炭素環−アルキル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、ハロゲン化アルキルカルボニル、分枝ハロゲン化アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はアルコキシカルボニルである。いくつかの実施態様において、生じる構造が安定である場合はいつでも、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19
、及びR20は独立して、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−i−Pr、メトキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ホルミル又はアセチルである。
=2〜5である]の環である]の構造を有する化合物を記載する。
−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、又はフェニルである。さらに、R5及びR6、又はR9及びR10は単環式炭素環を形成し得る。
る。
アルキル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、及びアルキルスルホニル。いくつかの実施態様において、B3はC1−C5アルキルである。いくつかの実施態様において、B3はHである。
である。さらに、R19及びR20は式(CH2)n[ここでn=2〜4である]の単環を形成し得る。B5は、アルキル、分枝アルキル、炭素環、炭素環−置換アルキル、アリール又はアリール
アルキルである。
も、たとえば異なる基であっても単に多置換されてもよい(例えば、1つのクロロ及び1つ
のメチル基を有するアリール基は多置換されるとみなされる)。
の構造を有する化合物を記載する。
−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、又はフェニルである。R5及びR6、又はR9及びR10
は単環式炭素環を形成し得る。
カルボニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル又はアルキルスルホニルから選択される。
である。さらに、R19及びR20は 式(CH2)n[ここでn=2〜4である]の単環を形成し得る。B5は、アルキル、分枝アルキル、炭素環、炭素環−置換アルキル、アリール又はアリールアルキルである。
の構造を有する化合物を記載する。
チル、アリール又はアリールアルキルである。
ここで炭素環はシクロヘキシル、シクロヘキセニル又はシクロペンチルである。
リジル(pyridil)、3−ピリジル、又は4−ピリジルである。いくつかの実施態様におい
て、D1は、F、Cl、Br、I、OCF3、CH3、及びCF3の1つ又はそれ以上で場合により置換され
る。いくつかの実施態様において、D1は置換されていない。
アリールであり、B3はH又はアルキルであり、B5は場合により置換されたアリール又はヘ
テロアリールであり、そしてR26及びR27はそれぞれ水素又はその同位体である。いくつかの実施態様において、R26及びR27は重水素である。いくつかの実施態様において、R26又
はR27は独立してアルキルである。いくつかの実施態様において、B3はC1−C5アルキルで
ある。
キルであり、B5は場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、そしてR26
及びR27はそれぞれ水素又はその同位体である]又はその鏡像異性体の構造を有する。い
くつかの実施態様において、R26及びR27は重水素である。いくつかの実施態様において、R26又はR27は独立してアルキルである。A4は、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、B3はC1−C5アルキルである。いくつかの実施態様において、鏡像異性体は、D1に連結している炭素におけるR又はS鏡像異性体である。
かの実施態様において、D1は、H、OH、アルキルアルコール、ハロ、アルキル、アミド、
シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、又はアルキルスルホニル(aklylsulfonyl)の1つ又
はそれ以上で場合により置換される。いくつかの実施態様において、D1は、H、OH、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、CF3の1つ又はそれ以上で場合により置換される。
する。R23、R24、及びR30はさらに置換されてもよい。いくつかの実施態様において、R23、R24、及びR30はそれぞれ独立して、H、NH2、OH、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、フェニル、C3−C6 炭素環、メタンスルホニル、CF3、
アルキルである。いくつかの実施態様において、R23、R24、及びR30のうちの1つはHであ
る。いくつかの実施態様において、R23、R24、及びR30の少なくとも1つはHである。いくつかの実施態様において、R23、R24、及びR30のうちの2つはHである。
[(4−クロロフェニル)メチル]({2−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルオキ
サン−4−イル]エチル})アミン
[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル][2−(2,2−ジメチル−4−フェニルオキサン−4−
イル)エチル]アミン
2−[({2−[2−エチル−2−メチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチ
ル}アミノ)メチル]フェノール
[2−(2,2−ジメチル−4−フェニルオキサン−4−イル)エチル][(2−フルオロフェニル)メチル]アミン
4−[({2−[4−(2−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルオキサン−4−イル]エチル}アミノ)メチル]−N,N−ジメチルアニリン
2−[({2−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサン−4−イル]エ
チル}アミノ)メチル]フェノール
[(3−メトキシチオフェン−2−イル)メチル]({2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル})アミン。
置き換えられ得る。窒素(14N)は15Nで置き換えられ得る。酸素(16O)は、本明細書におい
て記載される構成におけるいずれかの位置において17O又は18Oで置き換えられ得る。硫黄(32S)は、本明細書において記載される構成におけるいずれかの位置において33S、34S又
は36Sで置き換えられ得る。塩素(35Cl)は、本明細書において記載される構成におけるい
ずれかの位置において37Clで置き換えられ得る。臭素(79Br)は、本明細書において記載される構成におけるいずれかの位置において81Brで置き換えられ得る。
ト及びアンタゴニストである。OR媒介シグナル伝達を刺激する化合物の能力は、OR媒介シグナル伝達若しくはOR活性、又はこのようなシグナル伝達/活性の不在を検出するための、当該分野で公知のいずれかのアッセイを使用して測定され得る。「OR活性」は、シグナルを伝達するORの能力を指す。このような活性は、例えば異種細胞において、OR(又はキ
メラOR)をアデニル酸シクラーゼのような下流のエフェクターに共役させることにより測
定され得る。
評価され得る。
2〜5倍高い)又は、1000〜3000%又はそれ以上である場合に達成される。
光、吸光度、屈折率)の変化、流体力学的(例えば、形状)変化、又はクロマトグラフィー
若しくは溶解度特性の変化を測定することにより試験され得る。
トし、そしてその分布を共焦点顕微鏡法を使用してモニタリングすることにより頻繁に行われる(例えば、Groarke et al.、J. Biol. Chem. 274(33):23263 69 (1999)を参照のこ
と)。
に記載される方法は、cGMPのレベルを決定するために使用され得る。さらに、cAMP aを測定するためのアッセイキットが米国特許第4,115,538号(参照により本明細書に加入され
る)に記載される。
書に加入される)に記載されるように使用され得る。レポーター遺伝子は、例えば、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼ、細菌ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼ及びアルカリホスファターゼであり得る。さらに、対象のタンパク質は、緑色蛍光タンパク質のような二次レポーターへの結合を介して間接的レポーターとして使用され得る(例えば、Mistili & Spector、Nature Biotechnology 15:961 964 (1997)を参照のこと)。
ていないものから誘導され得る。転写量の差異は、試験化合物が対象のタンパク質の活性を何らかの様式で変更したことを示す。
医薬組成物は、1つ又はそれ以上の生理学的に許容しうる担体又は添加剤を使用して標準的な技術により製剤化され得る。製剤は、緩衝液及び/又は保存料を含有し得る。化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物は、吸入、局所、鼻腔、経口、非経口(例えば、静脈内、腹腔内、膀胱内又は髄腔内)又は直腸を経由するものを含むいずれかの適切な経路による投与のために、1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を含むビヒクル中で製剤化され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、投与の選択された経路並びに標準的な生物学的実施により決定される。
ン類、炭酸塩、リン酸塩、アミノ酸、例えば、塩酸グリシンアミド(特に生理学的pH範囲において)、N−グリシルグリシン、リン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム(二塩基、
三塩基)など、又はTRIS−HCl若しくは酢酸塩)、pH及びイオン強度の希釈剤;添加剤、例
えば洗浄剤及び可溶化剤(例えば、プルロニック、Tween 20、Tween 80(ポリソルベート80)、Cremophor、多価アルコール、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのような界面活性剤)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、保存料(例えば、Thimersol、ベンジルアルコール、パラベンなど)及び増量物質(例え
ば、糖類、例えばスクロース、ラクトース、マンニトール、ポリビニルピロリドン又はデキストランなどのようなポリマー);並びに/又はポリ乳酸、ポリグリコール酸などのよ
うなポリマー化合物の特定の調製物又はリポソーム中への材料を組み込んだものを含み得る。ヒアルロン酸もまた使用され得る。このような組成物は、本明細書に記載される化合物の物理的状態、安定性、インビボでの放出速度、及びインビボでのクリアランス速度に影響を及ぼすために使用され得る。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed. (1990、Mack Publishing Co.、Easton、Pa. 18042) pages 1435−1712(参照によ
り本明細書に加入される)を参照のこと。組成物は、例えば液体形態で製造され得、又は凍結乾燥形態のような乾燥散剤で製造され得る。このような組成物を投与する特定の方法は下で記載される。
チル、2−フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、及びチオメロ
サール(thiomerosal)、又はそれらの混合物から選択され得る。保存料はまたフェノー
ル又はm−クレゾールであり得る。
Practice of Pharmacy、19th edition、1995が都合よく参照される。
and Practice of Pharmacy、19th edition、1995が都合よく参照される。
リエチレングリコール(例えばPEG 3350)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロ
リドン、カルボキシメチルセルロース、様々な塩(例えば塩化ナトリウム)、L−グリシン
、L−ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸
、トリプトファン、及びスレオニン又はそれらのいずれかの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。安定剤はまた、L−ヒスチジン、イミダゾール又はアルギニンであり得
る。
Practice of Pharmacy、19th edition、1995が都合よく参照される。
−20、又はTween−80)、モノグリセリド若しくはそのエトキシ化誘導体、ジグリセリド若しくはそのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸若しくはその誘導体、レシチン、アルコール及びリン脂質、グリセロリン脂質(レシチン、ケファリン、ホスファ
チジルセリン)、グリセロ糖脂質(ガラクトピラノシド(galactopyransoide))、スフィンゴリン脂質(スフィンゴミエリン)、及びスフィンゴ糖脂質(セラミド、ガングリオシド)、DSS(ドクサートナトリウム、ドクサートカルシウム、ドクサートカリウム、SDS(ドデシル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウム)、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプ
リル酸ナトリウム、胆汁酸及びその塩及びグリシン若しくはタウリン結合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、N−ヘキサデシル−N,N−ジメチル−3−アンモニオ
−1−プロパンスルホネート、アニオン性(アルキル−アリール−スルホネート)一価界面
活性剤、パルミトイル リゾホスファチジル−L−セリン、リゾリン脂質(例えば、エタノールアミン、コリン、セリン又はスレオニンの1−アシル−sn−グリセロ−3−リン酸エステル)、リゾホスファチジル及びホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル(アルキルエステル)、アルコキシ(アルキルエーテル)−誘導体、例えばリゾホスファチジルコリ
ンのラウロイル及びミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、及び極性頭部基、すなわちコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、スレオニン、グリセロール、イノシトールの修飾、並びに正に荷電したDODAC、DOTMA、DCP、BISHOP
、リゾホスファチジルセリン及びリゾホスファチジルスレオニン、双性イオン性界面活性剤(例えば、N−アルキル−N,N−ジメチルアンモニオ1−プロパンスルホネート、3−コー
ルアミド−1−プロピルジメチルアンモニオ−1−プロパンスルホネート、ドデシルホスホコリン、ミリストイル リゾホスファチジルコリン、鶏卵リゾレシチン)、カチオン性界面活性剤(第四級アンモニウム塩基)(例えば、セチル−トリメチルアンモニウムブロミド、
セチルピリジニウムクロリド)、非イオン性界面活性剤、ポリエチレンオキシド/ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー(プルロニック/Tetronics、Triton X−100、ドデシルβ−D−グルコピラノシド)又はポリマー界面活性剤(Tween−40、Tween−80、Brij−35)、フシジン酸誘導体−−(例えば、タウロ−ジヒドロフシジン酸ナトリウムなど)、長鎖脂肪酸及びその塩C6−C12(例えばオレイン酸及びカプリル酸)、アシルカルニチン及び誘導体
、リジン、アルギニン若しくはヒスチジンのNα−アシル化誘導体、又はリジン若しくは
アルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニン若しくはヒスチジン及び中性若しくは酸性アミノ酸のいずれかの組み合わせを含むジペプチドのNα−アシル化誘導体、中
性アミノ酸及び2つの荷電アミノ酸のいずれかの組み合わせを含むトリペプチドのNα−
アシル化誘導体から選択され得るか、又は界面活性剤は、イミダゾリン誘導体、又はそれらの混合物から選択され得る。
and Practice of Pharmacy、19th edition、1995が都合よく参照される。
、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム又はカルシウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サイクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシド又はスクラロース (4,1',6'−トリクロロ−4,1',6'−トリデオキシガラクトスクロース)、サッカリン、サッカリンナトリウム又はカルシウム、並びに場合
によりバルク(bulk)甘味料、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト(isomalt)、グルコース、水素化グルコースシロップ
、キシリトール、カラメル、及び蜂蜜を含む。
アレルギー性又は類似の有害反応を典型的に生じない分子実体及び組成物を指す。本明細書において使用される用語「薬学的に許容しうる」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用について、連邦政府若しくは州政府の監督官庁により認可されるか、又は米国薬局方若しくは他の一般的に認識された薬局方(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985))に列挙されることを意味する。
えばラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。錠剤は、当該分野で周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤の形態をとり得るか、又はそれらは水若しくは他の適切なビヒクルを用いる使用前の構成のための乾燥製品として提供され得る。このような液体製剤は、薬学的に許容しうる添加剤、例えば、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体、若しくは硬化食用脂肪;乳化剤、例えば、レシチン若しくはアカシア;非水性ビヒクル、例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、又は分別植物油;及び保存料、例えば、メチル又はプロピル−p−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸を用いて従来の
手段により製造され得る。製剤は、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤、及び/又は甘味料を必要に応じて含有し得る。所望の場合、経口投与用の製剤は、活性化合物の制御放出が得られるように適切に製剤化され得る。
ト、又は0.5〜5パーセントの活性化合物を含有する薬学的に許容しうるビヒクル中で製剤化され得る。このような製剤は、クリーム剤、ローション剤、舌下錠、エアロゾル及び/又は乳剤の形態であり得、そしてこの目的のために当該分野で従来のマトリックス又はレザバーの型の経皮又は頬側パッチ中に含まれ得る。
ム)が利用され得る。適切な製剤担体は、「Remington's pharmaceutical Sciences」by E. W. Martinに記載される。
例えば化合物は適切なポリマー若しくは疎水性材料(例えば許容しうるオイル中の乳剤と
して)若しくはイオン交換樹脂を用いて、又は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩とし
て製剤化され得る。
有し得るパック又はディスペンサー装置で提供され得る。パックは、例えば金属又はプラスチックの箔、例えば、ブリスターパックを含み得る。パック又はディスペンサー装置は、投与のための指示書を添付され得る。
本明細書に記載される本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの製造及び使用は、T.Higuchi et al.、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems,」 Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design、ed. Edward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987(これらは両方とも参照によりそれら全体が本明細書に加入される)において考察される。
本明細書に記載される化合物は、全体として又は一部、OR−リガンド相互作用により媒介される1つ又はそれ以上の疾患及び障害を予防、処置又は制御するために治療的に有効
な用量で患者に投与され得る。本明細書に記載される1つ又はそれ以上の化合物を含む医
薬組成物は、患者において有効な保護的又は治療的応答を惹起するために十分な量で患者に投与され得る。これを達成するために適切な量は「治療有効用量」として定義される。用量は、使用される特定の化合物の有効性及び対象の状態、さらには処置される領域の体重及び表面積により決定されるだろう。用量サイズはまた、特定の対象における特定の化合物又はベクターの投与に伴ういずれかの有害な作用の存在、性質、及び程度により決定されるだろう。
間の用量比は治療指数であり、比LD50/ED50として表され得る。いくつかの実施態様にお
いて、大きな治療指数を示す化合物が使用される。毒性副作用を示す化合物が使用され得るが、正常細胞に対する可能性のある損傷を最小にするためにこのような化合物が罹患組織の部位を標的とし、それにより副作用を減少させる送達系を設計するよう注意するべきである。
投薬量は、毒性をほどんど伴わないか又は毒性を伴わないED50を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される投薬形態及び投与経路に依存してこの範囲内で変動し得る。本明細書に記載されるいずれかの化合物について、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定され得る。用量は、動物モデルにおいて、細胞培養において決定されたIC50(症状の最大半量の阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成するように定められ得る。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。血漿レベルは、例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により
測定され得る。一般に、調節因子の用量当量は、典型的な対象について約1ng/kg〜10mg/kgである。
求及び処置される状態の重症度に依存して変動し得る。特定の状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、総投薬量は分割されてもよく、そして必要に応じてその1日の間に少しずつ投与されてもよい。
、スプロフェン、アミノプロフェン(aminoprofen)、チアプロフェン酸、フルプロフェ
ン(fluprofen)、ブクロキシ酸(bucloxic acid)、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック(tiopinac)、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク(oxpinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸
、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル(diflurisal)、フルフェニサール(flufenisal)、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)、イソキシカ
ム、及びその薬学的に許容しうる塩、並びにそれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、非限定的に、鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド抗炎症薬の以下の化学的クラスが挙げられる:アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体;アセトアミノフェン及びフェナセチンを含
むパラ−アミノフェノール誘導体;インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸;トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸;メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸(フェナマー
ト);オキシカム系(oxicams)(ピロキシカム、テノキシカム)、及びピラゾリジンジオン系(フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン(oxyphenthartazone))を含むエノール
酸(enolic acids);並びにナブメトンを含むアルカノン系。NSAIDのより詳細な説明に
ついては、Paul A. Insel、Analgesic−Antipyretic and Anti−inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout、in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617−57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds.、9.sup.th ed 1996);及びGlen R. Hanson、Analgesic、Antipyretic and Anti−Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196−1221 (A. R. Gennaro ed. 19.sup.th ed. 1995)(これらは参照によりそれら全体として本
明細書に加入される)を参照のこと。
−II阻害剤の例としては、限定されないが、ロフェコキシブ及びセレコキシブが挙げられる。
、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、ホナジン(fonazine)、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、及びそれらの混合物が挙げられる。
投与され得る。抗便秘剤の例としては、限定されないが、緩下薬又は 便軟化剤(stool softners)が挙げられる。抗便秘剤の例としては。限定されないが、ドクサート(be docusate)、ポロクサマー188、サイリウ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ポリカルボフィル、ビサコジル、ひまし油、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム又はそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
本明細書に記載される組成物は、疼痛又は疼痛関連障害に有用であり得る。本明細書に記載される組成物は、免疫機能障害、炎症、食道逆流、神経学的及び精神医学的状態、泌尿器学的及び生殖性の状態を処置するため、薬物及びアルコールの乱用のための薬剤、胃炎及び下痢を処置するための薬剤、心血管系薬剤並びに呼吸器疾患及び咳を処置するための薬剤のために有用であり得る。
引き起こされる。
ば、静脈内、腹腔内、膀胱内又は髄腔内)又は結腸を経由するものが挙げられ、この比率
は、化合物の溶解度及び化学的性質、投与の選択された経路、及び標準的な実施により決定される。
他に定義されていなければ、本明細書において使用される全ての技術的及び化学的用語は、当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似するか又は同等の方法及び材料が本明細書に記載される組成物及び化合物の実施又は試験において使用され得るが、適切な方法及び材料は以下に記載される。本明細書において述べられる全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献はそれら全体として参照により加入される。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が支配する。さらに、材料、方法、及び実施例は、説明のためのみのものであり、限定することを意図されない。本明細書に記載される組成物及び化合物の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなるだろう。
枝アルキル基を指す。用語「Cx−Cyアルキル」は、包括的に分枝又は非分枝の炭化水素基中に、xからy個の炭素原子を有するアルキル基を指す。限定することなく、例として、用語「C1−C4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の炭化水素部分を指し、これらとしては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルが挙げられる。用語「C1−C4n−アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖炭化水素部分を指し、これらとしては、メチル、エチル、n−
プロピル、及びn−ブチルが挙げられる。Cx−Cyのxは1〜10で有り得、そしてyは2〜20で
ある。用語「C3−C6 シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、及びシクロヘキシルを指す。用語「C3−C7シクロアルキル」はシクロヘプチルも含む。シクロアルキルアルキルは、例えば、限定することなく、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、及びシクロヘキシルプロピルのような、アルキルリンカー鎖を通して連結されたシクロアルキル部分を指す。各アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、場合により、例えば、限定されないが、本明細書に記載されるように置換され得る。いくつかの実施態様において、アルキルはC1−C3、C1−C4、C1−C6、C4−C6、又はC1−C10アル
キルである。
ルキル基を指す。用語「C1−C4アルコキシカルボニル」は、カルボニル部分を通して結合されたC1−C4アルコキシ基を指す。
式の環を意味することを意図され、これらはいずれも、飽和でも、不飽和(部分的に不飽和及び完全に不飽和を含む)でも、芳香族でもよい。このような炭素環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]
ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロ
オクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。上で示されるように、架橋環もまた炭素環の定義に含まれる(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)。架橋環は、1つ又はそれ以上の炭素原子が2つ
の非隣接炭素原子に連結する場合に生じる。いくつかの実施態様において、架橋は1個又は2個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに注目される。環が架橋される場合、環について記載される置換基は、架橋上にも存在し得る。縮合環(
例えば、ナフチル及びテトラヒドロナフチル)及びスピロ環もまた含まれる。
ロリジニル、ピリジニル、N−メチルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、N−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジ
ニルなどが挙げられる。ベンゾ縮合ヘテロ環式環としては、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルなどが挙げられ、これらは全て場合により置換され得、複素環がベンゾ縮合されている場合、これらは当然のことながら、ベンゾ環上でも場合により置換されたものを含む。
子であり得るが、その変数が使用される文脈は、原子「A」の可能な型を示すだろう。こ
れは単に非限定的な例である。さらに、「A」と共に形成される環も置換され得る。例と
なる置換基は本明細書に記載される。
な5、6、7、8、9、10、11、又は12−員の単環式又は二環式の芳香族環を意味することを
意図される。二環式複素環式芳香族環の場合、2つの環のうち1つが芳香族であればよいが(例えば、2,3−ジヒドロインドール)、両方が芳香族であってもよい(例えばキノリン)
。第二の環もまた、複素環について上で定義したように縮合又は架橋され得る。窒素原子は置換されていても非置換であってもよい(すなわち、N又はNR[ここでRはH又は定義される別の置換基)。窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化され得る(すなわち、N→O及びS(O)p[ここでp=1又は2である])。特定の化合物において、芳香族複素環中のS及びO原
子の総数は1より多くない。
ドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル(isatinoyl)、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル
、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H
−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエ
ノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、及びキサンテニルが挙げられる。
キル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、又はアルキルチオ(alkythio)基を意味する。説明のためであるが限定することなく、例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、5−フルオロ−2−ブロモペンチル、3−ヒドロキシプロピルオキシ、4−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ、2−ブロモエチルチオ、3−エトキシプロピルオキシ、3
−エトキシ−4−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において
、置換は、それぞれ独立して選択される、ハロでの1〜5回の置換、又はハロでの1〜3回の置換並びにヒドロキシ及びC1−C3アルコキシから選択される基で独立して1〜2回の置換されるか、又はヒドロキシ及びC1−C3アルコキシから選択される基で独立して1〜3回置換されることを含むが、ただし、1つより多くのヒドロキシ及び/又はアルコキシ置換基は同じ炭素を通じて結合してはならない。
され得る。置換は、独立して、ハロ、アルキル、例えば、限定されないが、C1−C4アルキル、アルコキシ、例えば、限定されないが、C1−C4アルコキシ、及びアルキルチオ(alklylthio)、例えば、限定されないが、C1−C4アルキルチオであり得、ここで各アルキル、アルコキシ及びアルキルチオ置換基は、C1−C2アルコキシ若しくは1〜5個のハロ基で独立してさらに置換され得;又はフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、及びピリミジニルオキシからなる群より選択される1つの置換基で置換され得、ここでフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、及びピリミジニルオキシ部分は、ハロ、C1−C2アルキル、及びC1−C2アルコキシからなる群より選択される1〜2つの置換基でさらに置換され得;又はC1−C4アシル及びC1−C4アルコキシカルボニ
ルからなる群より選択される1つの置換基で置換され得、そしてハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4アルキルチオからなる群より選択される0〜1つの置換基でさらに置換され得る。置換基がハロである場合、いくつかの実施態様において、このハロ基はフルオロ、クロロ、及びブロモである。ハロはまたヨードでもよい。
組成物及び/又は投薬形態を指す。
書に記載される化合物)と適合性でなければならないをいうことをさらに意味する。用語
「医薬製剤」及び「医薬組成物」は一般的に交換可能であり、そしてそれらは本出願の目的のために使用されるということを当業者は理解する。
生成することにり改変されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容しうる塩の例としては、限定されないが、アミン類のような塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩;カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容しうる塩としては、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、限定されないが、2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコルリアルサニル(glycollyarsanilic)酸、ヘキ
シルレゾルシン(hexylresorcinic)酸、ヒドラバミン(hydrabamic)、臭化水素酸、塩
酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル(napsylic)酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン(subacetic)酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸
、酒石酸、及びトルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられる。本開示は、本明細書に記載されるいずれかの化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。
わち、その発達及び/又はその臨床症状を停止させること;並びに/又は(c)疾患状態を
軽減すること、すなわち、疾患状態の後退を引き起こすことが含まれる。
た場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与された場合のそれらの化合物の相加的効果よりも高い場合に起こる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適な濃度で最も明確に実証される。相乗効果は、より低い細胞傷害性、疼痛の減少の増加、又は個々の成分と比較した組み合わせのいくつかの他の有益な効果に関するものであり得る。
(comprising)と記載される場合、又は方法が特定の工程段階を有する、含む(including)、若しくは含む(comprising)と記載される場合、本明細書に記載される組成物はま
た、本質的に列挙される成分からなるか、若しくは列挙される成分からなるということ、及び本明細書に記載される方法がまた、本質的に列挙される工程段階からなるか、若しくは列挙される工程段階からなるということが考慮される。さらに、当然のことながら、工程の順序又は特定の行為を行う順序は、その方法が使用可能である限り重要ではない。さらに、2つ又はそれ以上の工程又は行為は同時に行われ得る。
、S鏡像異性体を含まないか、又は実質的に含まない。いくつかの実施態様において、S鏡像異性体を含む組成物は、R鏡像異性体を含まないか実質的に含まない。いくつかの実施
態様において、組成物は、少なくとも、又は約、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%の鏡像異性体過剰率のR又はS鏡像異性体を含む。
して「治療剤(a therapeutic agent)」への言及は、1つ若しくはそれ以上の治療剤及
び/又は薬剤及び当業者に公知のそれらの等価物などへの言及を含む。従って、例えば、「宿主細胞(a host cell)」への言及は複数のこのような宿主細胞を含み、そして「抗
体(an antibody)」への言及は1つ又はそれ以上の抗体への言及及び当業者に公知のそ
れらの等価物などを含む。
以下の代表的なスキームは、本明細書において記載される化合物がどのようにして製造され得るかを説明する。言及される具体的な溶媒及び反応条件はまた説明に役立つものであり、限定されることを意図されない。記載されていない化合物は市販されているか、又は入手可能な出発物質を使用して当業者により容易に製造される。
中間体1: 2−シアノ−2−(オキサン−4−イリデン)酢酸メチル
Dean−Stark蒸留設定及び冷却器を備えた50ml丸底フラスコに、テトラヒドロ−4H−ピ
ラン−4−オン(4.61ml、50mmol)、シアノ酢酸メチル(5.3ml、60mmol)、酢酸アンモニウム(1g、13mmol)、酢酸(0.57ml、10mmol)及びベンゼン(30ml)を入れた。この混合物を、Dean−Starkに水がもはや集められなくなるまで還流させ(2時間)、冷却し、ベンゼン(30ml)
を加え、そして有機層を水(50ml)で洗浄した。水層をCH2Cl2(3x50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過して濃
縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(10〜60%EtOAc/ヘキサン)により精製して2−シア
ノ−2−(オキサン−4−イリデン)酢酸メチルを無色油状物として得た(6.30g、70%、m/z
:181.1 [M+H]+を観測)。
丸底フラスコに冷却器、滴下漏斗及び窒素入り口を含むゴムセプタムを備え付け、10ml
乾燥ジエチルエーテル(10ml)中の臭化p−フルオロフェニルマグネシウム(ジエチルエー
テル中2.0M、1.99ml、3.97mmol)及びCuI(63mg、0.331mmol)の溶液を入れた。ジエチルエ
ーテル(10ml)中の2−シアノ−2−(オキサン−4−イリデン)酢酸メチル(600mg、3.31mmol)を30分かけて氷浴で反応フラスコを冷却しながら滴下した。次いでこの混合物を3時間撹拌した。反応混合物を50g氷/1N HCl(25ml)混合物中に注いだ。生成物をEt2O(3x50ml)で抽出し、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(NA2SO4)そして濃縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(7%〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製して2−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]酢酸メチルを白色固体として得た(730mg、80%、m/z:277.1 [M+Na]+を観測)。
KOH(441mg、7.87mmol)をエチレングリコール (20ml)に予め溶解した溶液に、2−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]酢酸メチル(1.09g、3.93mmol)を加
えた。この混合物を120℃に3時間加熱し、次いで冷却した。H2Oを加え(50ml)、生成物をEt2O(3x50ml)で抽出し、H2O(50ml)で洗浄し、NA2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(5〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−[4−(4−フルオロ
フェニル)オキサン−4−イル]アセトニトリルを無色油状物として得た(450mg、78%、m/z:219.1 [M+H]+を観測)。
2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]アセトニトリル(450mg、2.05mmol)
の無水エーテル(15ml)溶液に0℃でLAH(Et2O中1.0M、4.1ml、4.11mmol)を滴下した。2時
間後に、1ml H2O、0.1ml 15% NaOH、次いで1ml H2Oで反応をクエンチした。この反応混
合物をEt2O(3x20ml)で抽出し、NA2SO4で乾燥し、そして濃縮して2−[4−(4−フルオロフ
ェニル)オキサン−4−イル]エタン−1−アミンを黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した(450mg、94%、m/z:223.1 [M+H]+を観測)。
ミン (化合物8)
無水CH2Cl2(5ml)中の2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]エタン−1−アミン(250mg、1.12mmol)の溶液及びNA2SO4(159mg、1.12mmol)に室温でベンズアルデヒド(0.17ml、1.68mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をろ過して濃縮した。残留物を5ml MeOHに0℃で溶解し、そしてNaBH4(51mg、1.34mmol)を一度に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでこの溶液をH2O(10ml)でクエンチし、CH2Cl2(3x20ml)で抽出し、ブライン(10ml)で洗浄し、そしてNA2SO4で乾燥した。順相SiO2クロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2)で精製してベンジル({2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]エチル})アミンを無色油状物として得た(200mg、60%、m/z:314.2 [M+H
]+を観測)。
n−BuLi(26.3ml、ヘキサン中1.6M、42mmol)を、4−ブロモ−トルエン(7.70g、45mmol)のTHF(100ml)溶液に−78℃でN2下にて滴下した。生じた混合物を−78℃で30分間撹拌し、そしてテトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−ピラン−4−オン(3.84g、30mmol)のTHF(20ml)溶液を加えた。生じた混合物を−78℃でさらに20分撹拌し、そしてMeOH(10ml)を加える
ことによりクエンチした。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物EtOAc(500ml)で希釈し、飽和NH4Cl(250ml)、ブライン(250ml)で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−オールを白色固体として得、これ
をさらに精製することなく使用した(5.41g、82%)。
、J=12.0、2.2、1H)、3.71 (ddd、J=11.8、5.0、2.1、1H)、2.28 (s、3H)、2.11 (ddd
、J=13.7、12.2、5.0、1H)、1.72 (dt、J=14.2、8.3、2H)、1.58 (dq、J=13.8、2.2、1H)、1.44 (s、3H)、1.38 (s、1H)、1.14 (s、3H)。
オキサン
アリルトリメチルシラン(4.34ml、27.2mmol)を、2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−オール (3.0g、13.6mmol)の乾燥CH2Cl2(100ml)溶液に0℃で加え、続いてBF3−OEt2(3.42ml、27.2mmol)を加えた。生じた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応
をH2O(10ml)でクエンチし、そしてCH2Cl2(10ml)で希釈し、そして飽和NaHCO3(20ml)、ブ
ライン(20ml)で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(5〜40%
EtOAc/ヘキサン)により精製して2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)−4−(プロパ
−2−エン−1−イル)オキサンを無色油状物として得、これを粗製で使用した(2.49g、75
%)。
O3ガスを2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)−4−(プロパ−2−エン−1−イル)オキサン(1.21g、5mmol)のCH2Cl2(50ml)溶液に−78℃にて、溶液が淡青色になるまで(約5
分)通気した。さらに5分後、反応混合物を酸素ガスで15分間パージし、その後トリフ
ェニルホスフィン(2.62g、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、そして濃縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(10〜60%EtOAc/ヘキサン)により精製して2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]アセトアルデヒドを無色油状
物として得た(641mg、52%)。
2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]アセトアルデヒド (61.6 mg、0.25mmol)、3−メチルベンジルアミン(63μl、0.5mmol)及び酢酸(50μl、8.6mmol)のCH2Cl2(3ml)中混合物を室温で1時間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリド(106 mg、0.50mmol)を加えた。生じた混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてMeOHに溶解し、そしてHPLCにより精製して{2−[2,2−ジメチル−4
−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチル}[(3−メチルフェニル)メチル]アミンを白色固体として得た(35mg、40%、m/z:352.3 [M+H]+を観測)。
Dean−Stark蒸留設定及び冷却器を備えた100ml丸底フラスコに6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−オン(6g、39mmol、これはHanschke、E. Chem. Ber. 1955、88、1053に従って
製造した)、シアノ酢酸メチル(4.1ml、46.7mmol)、酢酸アンモニウム(780 mg、10.1mmol)、酢酸(0.44ml、7.8mmol)及びベンゼン(40ml)を入れた。この混合物を、Dean−Starkにもはや水が集められなくなるまで還流させ(2時間)、冷却し、ベンゼン (30ml)を加え、そして有機物を水(50ml)で洗浄した。水層をCH2Cl2(3x50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過して濃縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(7%〜60% EtOAc/ヘキサン)で精製して2−シアノ−2−[(9Z)−6
−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチルを無色油状物として得た(8.93g、97.5%、m/z 235.1 [M+H]+を観測)。
オキサスピロ[4.5]デカン−9−オンの代わりに用いて、2−シアノ−2−[(4Z)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イリデン]酢酸メチルを製造した(m/z 249.1 [M+H]+を観測)。
丸底フラスコに冷却器、滴下漏斗及び窒素入り口を含むゴムセプタムを備え付け、臭化4−フルオロマグネシウム(ジエチルエーテル中2.0M、7.5ml、12.5mmol)及びCuI(200mg、1.0mmol)の35ml乾燥ジエチルエーテル溶液を入れた。ジエチルエーテル(35ml)中の2−シアノ−2−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチル(2.5g、10.5mmol)を30分かけて反応フラスコを氷浴で冷却しながら滴下した。次いで混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を25g氷/1N HCl(20ml)混合物に注いだ。生成物をEt2O(3x50ml)で抽出し、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(NA2SO4)そして濃縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(8%〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製して2−シアノ−2−[9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチルを無色油状物として得た(3.24g、93%、m/z 331.2 [M+H]+を観測)。
オキサン−4−イリデン]酢酸メチルを2−シアノ−2−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]デカ
ン−9−イリデン]酢酸メチルの代わりに用いて、2−シアノ−2−[2,2−ジエチル−4−(4
−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]酢酸メチルを製造した(m/z 333.2 [M+H]+を観測)。
ロ[5.5]ウンデカン−4−イリデン]酢酸メチルを2−シアノ−2−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチルの代わりに用いて、2−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]酢酸メチルを製造した(m/z 345.2 [M+H]+を観測)。
イル]アセトニトリル
KOH(1.1g、19.5mmol)をエチレングリコール(50ml)に予め溶解した溶液に、2−シアノ−2−[9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチル(3.24g、9.8mmol)を加えた。この混合物を120℃に3時間加熱し、次いで冷却した。H2Oを加
え(50ml)、生成物をEt2O(3x50ml)で抽出し、H2O(50ml)で洗浄し、NA2SO4で乾燥し、ろ過
して濃縮した。(7%〜60% EtOAc/ヘキサン)により2−シアノ−2−[9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチルを得た(1.96g、73%、m/z 273.2 [M+H]+を観測)。
ピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリルを無色油状物として(より早く溶出する鏡像異性体、635mg、24%、m/z 274.2 [M+H]+を観測)及び2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリルを無色油状物として(より遅く溶出する鏡像異性体、703mg、26%、m/z 273.2 [M+H]+を観測)を得た。
−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチルの代わりに用
いて、2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]アセトニトリルを製造した(m/z 287.2 [M+H]+を観測)。
2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(500mg、1.8mmol)の無水エーテル(30ml)溶液に0℃でLAH(Et2O中1.0M、3.7ml、3.7mmol)を滴下した。次いで反応混合物を室温まで昇温させた。2時間後に、1ml H2O、0.2ml 15% NaOH、次いで1ml H2Oで反応をクエンチした。反応混合物をEt2O(3x30ml)で抽出
し、NA2SO4で乾燥し、そして濃縮して2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサ
スピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミンを黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した(500mg、100%、m/z 277.2 [M+H]+を観測)。
オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]アセトニトリルを2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリルの代わりに用いて、2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]エタン−1−アミンを製造した(m/z 291.2 [M+H]+を観測)。
無水CH2Cl2(6ml)中のアミン 2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミン(100 mg、0.361mmol)及びNA2SO4(256mg、1.80mmol)の溶液に、室温でベンズアルデヒド(0.055ml;0.541mmol)を加えた。反応混合物を終
夜撹拌した。反応混合物をろ過して濃縮した。残留物を6ml MeOHに0℃で溶解し、そしてNaBH4を一度に加えた(16 mg、0.433mmol)。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでこ
の溶液をH2O(20ml)でクエンチし、CH2Cl2(3x30ml)で抽出し、ブライン(10ml)で洗浄し、
そしてNA2SO4で乾燥した。この混合物をHPLCにより精製してベンジル({2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル})アミンを白色固体として得た(121mg、92%、m/z 368.3 [M+H]+を観測)。
3−ブテン−1−オール(19.8ml;233mmol)及び3−ペンテノン(12.3ml;116mmol)の混合
物に、75%硫酸(19.8;334mmol;濃硫酸79mlを蒸留水で100mlに希釈することにより調製)を0℃で滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。水(70ml)をこ
の混合物に加え、次いでNaOH(ペレット)でpH 8に中和し、そしてジエチルエーテル(3x150ml)で抽出した。エーテル抽出物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄し、K2CO3で乾燥し、そしてエーテルを真空でエバポレートした。残留物を減圧下で蒸留して2,2−ジ
エチルオキサン−4−オール(4.89g、27%、1mm Hgで沸点65−70℃)を得た。
粗製2,2−ジエチルオキサン−4−オール(500mg、3.2mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液に、NMO(750mg、6.41mmol)及び4Aモレキュラーシーブ(2g)を加えた。この溶液を30分撹拌し、次いでTPAP(34mg、0.096mmol)を一度に加えた。反応混合物を10時間撹拌して放置した。TLCでチェックした後、アルコールは消失していた。これをSiO2の短いパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮して順相SiO2クロマトグラフィー(0%〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製し2,2−ジエチルオキサン−4−オン(365 mg、73%)を得た。
フラスコにイソプロピルマグネシウムクロリドTHF中2.0M(6mL、12mmole)を入れて、無
水Et2O(4ml)中2−ブロモピリジン(1.2 mL、12mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物をそのまま1M Grignard溶液として使用した。
2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(30mg、0.13mmol)の無水CH2Cl2(3ml)溶液及びNA2SO4(92.3 mg、0.65mmol)に室温で2.3当量ベンズアルデヒド(0.032ml、0.32mmol)を加えた;この反応混合物を終夜撹拌した。NaBH(OAc)3(6.6mg、0.31mmol)を一度に加えた。次いで溶液をH2O(10ml)でクエンチし、CH2Cl2(3x20ml)で抽出し、ブライン(10ml)で洗浄し、そしてNA2SO4で乾燥した。溶媒を真空でエバポレートし、そして残留物をHPLCにより精製してジベンジル({2−[(9R)−9−
(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル})アミンを得た(37.4 mg、50%、m/z 458.3 [M+H]+を観測)。
化合物81について記載された手順と類似の手順に従って、化合物122を対応する中間体
からキラルHPLC分離後に得た(AD−3カラム上でより遅く移動するフラクション。実施例(Ex.)122の絶対配置をX線結晶学により決定した。
1.0M DIBALのトルエン溶液(3.0ml、3mmol)を、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6
−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(350mg、1.4mmol)の7mL トルエン
溶液に−78℃で滴下した。得られた混合物を−78℃で完了するまで撹拌した(1.5時間)。
次いで反応を5当量のMeOH(0.28mL)及び水0.1mLでクエンチし、昇温させながら撹拌して、175mg NA2SO4を加え、室温で2時間撹拌して2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オ
キサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトアルデヒド 310mg(80%)を得た。LCMS m/z 250.6(M+1)を観測した。
ジン−3−イル)エタン−1−アミン(31mg、0.25mmole)を加え、そして反応混合物を終夜撹拌した。NaBH4(9.5mg、0.25mmole)を加え、10分間撹拌し、2滴のMeOHを加え、1時間
撹拌し、水でクエンチし、有機物を分離してエバポレートした。残留物をGilson逆相HPLCに通して{2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル}[2−(ピリジン−3−イル)エチル]アミン、65.3 mg(71%)を得た。LCMS m/z 367.1 (M+1)を観測した。
2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミン(0.030g、0.115mmol;化合物81について記載される順序に従って製造された)の乾燥ACN(5.8mL)中撹拌溶液に、2,3−ビス(ブロモメチル)チオフェン(31.1mg、0.115mmol)を加え、続いてK2CO3(79.62mg、0.576mmol)を加えた。30分後、LCMSは反応が終了し
たことを示し、そして主要ピークは所望の生成物に対応する質量を有していた。次いでこれをHPLC精製した。HPLC精製方法:Luna酸媒体カラム(acid medium column)、15分かけてH2O中10−50%アセトニトリル、続いて100% アセトニトリルを流し、0.1%TFAモデ
ィファイアを使用した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、2N NaOHで塩
基性化し、そしてDCM(3x20mL)で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、そしてフラッシュ
クロマトグラフィー(10gシリカゲルカラム、DCM中0−10% MeOHで溶出、TLC測定に基づく:DCM/MeOH(10/1) Rf=0.60)で精製して2−[(9R)−9−(2−{4H,5H,6H−チエノ[2,3−c]
ピロール−5−イル}エチル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]ピリジン 5mgを無色油状物として収率12%で得た。LCMS m/z 369 (M+1)を観測した。
Dean−Stork装置及び冷却器を備えたオーブンで乾燥させたフラスコをN2気流下で室温
まで冷却し、6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−オン(0.50g、3.24mmol)、(tert−ブトキシ)カルボヒドラジド(0.42g、3.24mmol)及びヘキサン(10mL)を入れた。得られた溶液を
終夜加熱還流させた。
デカン−9−イリデン]カルボヒドラジド (0.42g、1.56mmol)及びTHFを入れた。この溶液を0℃に冷却し、そしてアリルマグネシウムクロリド(2.0M、1.60mL)を滴下した。反応混
合物を0℃で1時間撹拌し、そして室温まで昇温させた。LC−MSは反応が完了しなかった
ことを示した。さらに2当量のアリルマグネシウムクロリドを室温で加えた。溶液を1時
間撹拌した後、MeOHでクエンチした。この溶液をDCM(60mL)及びH2O(20mL)で希釈した。多量の沈殿物が形成され、そしてこの固形物をセライトのパッドを通してろ過した。次いで有機物を分離し、そして水層をEtOAc 10mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そし
て残留物を25g Snapカラム(Hex中0〜20% tOAc、12 CV)で精製して、(tert−ブトキシ)
−N'−[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]カルボヒドラジド (0.33g、収率68%)を得た。LCMS m/z 333 (M+Na)を観測した。
ロ[4.5]デカン−9−イル]ヒドラジン (250mg)を得た。LCMS m/z 211.1 (M+1)を観測した
。
(250 mg、1.0mmol)の4mL i−PrOH溶液を、Et3N及び3−ジメチルアミノアクロレインに加えた。この溶液を3時間還流させ、次いで2日間50℃にした。溶媒を除去し、そして残留物を25g Biotage snapカラムで、Hex中0〜18% EtOAc(12CV)で溶出して精製し、1−[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]−1H−ピラゾール (80mg、収率31%)を得た。LCMS m/z 247.1 (M+1)を観測した。
ピラゾール (80mg、0.32mmol)のDCM(5mL)溶液に、−78℃でO3を溶液が青色になるまで通
気した。得られた溶液をN2で5分間通気した。これにPPh3 (168mg、0.64mmol)を加えた。そしてこの溶液を4時間室温で撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2−[9−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−オキサスピ
ロ[4.5]デカン−9−イル]アセトアルデヒド (15mg、収率23%)を得た。LCMS m/z 249 (M+1)を観測した。
スキーム8に従って、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ
ン−9−イル]エタン−1−アミン(これは化合物81(化合物4)について記載された順序及び中間体11と同様の順序に従うことにより製造され得る)を、適切に置換されたヘテロ芳香族アルデヒド又は適切に置換された芳香族アルデヒド(1当量)と有機溶媒(すなわち、DCM
、MeOH、EtOH)の存在下で反応させて対応するイミンを形成し、これを適切な還元剤化合
物で還元する。(R)n及びRmは任意の置換基を指す。さらに、フェニル基は、本明細書に記載される他の環又はアリール基で置き換えられ得る。
スキーム9に従って、9−1(化合物81(化合物4)について記載された順序及び中間体11と同様の順序に従って製造され得る)を、適切に置換されたヘテロ芳香族アルデヒド又は適切に置換された芳香族アルデヒド(1当量)と有機溶媒(すなわち、DCM、MeOH、EtOHなど)の存在下で反応させて対応するイミンを形成し、これを適切な還元剤(すなわちNaBH4)によ
り還元して化合物を得る。(R)n及びRmは任意の置換基を指す。さらに、フェニル基は本明細書に記載される他の環又はアリール基で置き換えられ得る。
以下の表に列挙されるオピオイド受容体リガンド及び化合物は、上記の手順に従って、適切な出発物質及び適切な試薬から製造され得るか、又は製造された。製造された化合物はNMRデータを記載しており、そして予測的例はNMRデータを記載していない。
表2中の以下の化合物もまた、上記の手順に従って、適切な出発物質及び適切な試薬か
ら製造され得、そして本明細書に記載される他の化合物と類似した特性及び治療効果も有すると期待されるだろう。示される具体的な構造に加えて、他の異性体又は鏡像異性体が本明細書の記載に含まれる。製造された化合物はNMRデータを記載し、そして予測的例はNMRデータを記載しない。
表3中の以下の化合物もまた、上記の手順に従って、適切な出発物質及び適切な試薬から製造され得、そして本明細書に記載される他の化合物と類似した特性及び治療効果も有すると期待されるだろう。示される具体的な構造に加えて、他の異性体又は鏡像異性体が本明細書の記載に含まれる。製造された化合物はNMRデータを記載し、そして予測的例はNMRデータを記載しない。
2−シアノ−2−[6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチル(E及びZ異性体の混合物)
ンゼン(75ml)中混合物を、Dean−Stark及び還流冷却器を備えた250ml丸底フラスコで加熱還流させた。3時間後、TLC(ヘキサン中25%EtOAc、PMA染色)は反応が完了したことを示
した。冷却後、ベンゼン(50ml)を加え、そして層を分離した。有機物を水(120ml)で洗浄
し、そして水層をCH2Cl2(3x120ml)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3、ブライン
で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(340gシリカ
ゲルカラム、ヘキサン中EtOAcで溶出:5% EtOAc、2CV;5〜25%、14CV;25〜40%、8CV)により精製してE及びZ異性体の混合物:2−シアノ−2−[6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチル(18.37g、収率87.8%、m/z 236.0 [M+H]+を観測)を透明油状物
として得た。
酸メチル
室温で18時間撹拌した。反応混合物を200g氷/2N HCl(100ml)混合物に注いだ。生成物をEt2O(3x300ml)で抽出し、ブライン(200ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100gシリカゲルカラム、ヘキサン中EtOAcにより溶出:3% 2CV;3〜25%、12CV;25〜40% 6CV)により精製して2−シアノ−2−[9−(ピ
リジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチル(15.44g、収率72%、m/z 315.0 [M+H]+を観測)を琥珀色油状物として得た。
スピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチル(15.43g、49mmol)に加え、続いて 水酸化カリ
ウム(5.5g、98mmol)を加え、生じた混合物を120℃に加熱し、3時間後、この反応混合物
を冷却し、そして水(300ml)を加え、生成物をEt2O(3x400ml)により抽出し、水(200ml)で
洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(340gシ
リカゲルカラム、ヘキサン中EtOAにより溶出:3% 2CV;3〜25%、12CV;25〜40% 6CV)により精製して2−[9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(10.37g、収率82%、m/z 257.0 [M+H]+を観測)を得た。
ニトリルを、以下の分取−SFC条件下にてキラルHPLCカラムにより分離した:機器:SFC−80(Thar、Waters);カラム:Chiralpak AD−H (Daicel);カラム温度:40℃;移動相:メタノール/CO2=40/60;流量:70g/分;背圧:120 Bar;スタックインジェクションのサイクル時間:6.0分;インジェクションあたりのロード:225mg;これらの条件下で、2−[9
−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(4.0g)
を分離して所望の異性体、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(2.0g、>99.5%鏡像異性体過剰率)を遅く移動するフラクションとして得た。所望の異性体の絶対(R)配置を、後に化合物140のX線結晶構造解析に
より決定した。
ィルターパッドをエーテルで洗浄した(3x20ml)。合わせた有機物を乾燥し、そして濃縮して2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミン (2.44g、収率94%、m/z 260.6 [M+H]+を観測)を明琥珀色油状物として得た
。
ル]エタン−1−アミンを、Raney−Nickel触媒水素添加により製造した。
オートクレーブ容器に2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4,5]デカン−9−イル]アセトニトリル及びアンモニア(メタノール中7N溶液)を入れた。生じた溶液を周囲条件で15分間撹拌し、そして水中でスラリーにしたRaney 2800 Nickelで処理した。
容器を窒素で30 psiに加圧し、そして短時間撹拌した。オートクレーブを排気し、そして窒素パージをさらに2回繰り返した。容器を水素で30psiに加圧し、そして短時間撹拌し
た。容器を排気し、そして水素でさらに2回パージした。容器を水素で85〜90psiに加圧
し、そして混合物を25〜35℃に加温した。内部温度は30〜60分かけて45〜50℃に上昇した。反応混合物を45〜50℃で3日間撹拌した。反応をHPLCによりモニタリングした。反応が完了したとみなされると、これを周囲温度まで冷却し、セライトを通してろ過した。フィルターケーキをメタノール(2x)で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で40〜45℃にて濃縮した。生じた残留物をEtOH(3x)と共沸させて乾燥し、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イ
ル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミンの粘性シロップ状物を得た。
ル]エタン−1−アミン (500 mg、1.92 mmole)、18 mL CH2Cl2及び硫酸ナトリウム(1.3g
、9.6mmole)を加えた。次いで3−メトキシチオフェン−2−カルボキサルデヒド (354 mg
、2.4mmole)を加え、そしてこの混合物(misture)を終夜撹拌した。NaBH4 (94 mg、2.4 mmole)を反応混合物に加え、10分間撹拌し、次いでMeOH(6.0mL)を加え、1時間撹拌し、
そして最後に水でクエンチした。有機物を分離し、そしてエバポレートした。粗製残留物をGilson分取HPLCにより精製した。所望のフラクションを集めて濃縮し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥後、残留物をCH2Cl2と2N NaOHとの間で分配し、そして有機層を集めた。
溶媒を半分の体積まで濃縮した後、1.0当量のEt2O中1N HClを加え、溶媒の大部分を減圧
下でエバポレートした。得られた固形物をEt2Oで数回洗浄し、そして乾燥して[(3−メト
キシチオフェン−2−イル)メチル]({2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサス
ピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル})アミン一塩酸塩(336 mg、収率41%、m/z 387.0 [M+H]+を観測)を白色固体として得た。化合物140についてのNMRを本明細書中に記載する。
抗侵害受容作用についての試験のための手順
ホットプレートアッセイを、O'Callaghan及びHoltzmanによりもともと記載され(JPET、192、497、1975)そしてオピオイドアゴニストの潜在的な鎮痛薬の有効性を決定するため
に一般的に使用される手順から採用した。ホットプレートにおける本明細書に記載される組成物の抗侵害受容作用を%MPE(最大可能効果)で表す。
間)/(60又は30−ベースライン潜伏時間)]×100
ED50値を、各グループの平均%MPE値から、対数用量−応答曲線を使用して最小二乗回
帰分析により計算した。
て10〜15秒の応答時間を示す。マウスホットプレートにおけるモルヒネのED50は3.8 mg/kgであり、完全な有効性が10 mg/kg SCの用量で観察された。比較のために、化合物122及
び化合物28は、それぞれ1.1及び1.2 mg/kg SCというED50で協力な有効性を生じた。これ
らの結果は、化合物122及び化合物28がモルヒネと比較してマウスホットプレートアッセ
イにおいてより強固な鎮痛効果を生じたということを示す。
1つ又はそれ以上の化合物を、0.15mg〜4mgの投薬量範囲でヒト対象に投与する。化合
物を持続注入として1時間かけて投与する。用量を、疼痛軽減を得るために適切とみなされる場合に段階的に増大させ得る。用量増大は、通常は前の用量と比較して5倍を超えない。しかし投薬量を、適切とみなされる場合に繰り返しても減少させてもよい。対象は、コントロール(プラシーボ)群と比較して、疼痛に耐えるか疼痛を認識しないそれらの能力について試験される。
;Wotherspoon HA、Kenny GNC、McArdle CS. Analgesic Efficacy of Controlled−Release DihydroCodeine. Anaesthesia 1991;46:915−917.;Lamb RJ、Mercer AJ、Posner J。 The effect of lamotrigine (300 mg) and dipipanone (4 mg and 8 mg)、alone and in combination、on the cold−pain test in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 1994;39:539−588P.)。試験において、対象の手を1〜3℃の範囲に冷却した冷水中に浸す。冷たさの初期感覚は、静脈における侵害受容器により媒介される手における深い焼けつくような不快感に置き換わる。この不快感は約90秒間かけて徐々に増大してプラトーとなり、次いでこれが持続するかわずかに減少するかのいずれかである。刺激は容易に制御され、そして応答は再現性がある。この技術は、異なる用量の鎮痛薬に対して感受性であることが示されてきた。
ピュータスクリーン上の視覚的なアナログの目盛を調整することができる。この目盛は、一方の端に「無痛」、他方の端に「最大痛」とラベルが付けられている。ポインターは最初に「無痛」の端にあり、そして対象はポインターを線にわたって動かして、試験期間にわたって彼らの感覚を継続的に評価する。2分間の終わりに、コンピュータは自動的に、
対象に彼/彼女の手を外して次いで乾燥し得るということを指示する。寒冷疼痛試験は、健常ボランティア研究において広く使用されており、非侵襲的である。
年3月23日出願)が挙げられる。
Claims (41)
- 式II−2:
A2は、CH2、CHR5及びCR5R6からなる群より選択され;
A4は、式C(CH2)n[ここでn=2〜5である]の環であり;
R5 及びR 6 は、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu及びフェニルからなる群より独立して選択され;
B3は、H、アルキル、分枝アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル及びアルキルスルホニルからなる群より選択され;
B4は、存在しないか、C 1 -C 6 アルキレン及びCOからなる群より選択され;
B5は、アルキル、分枝アルキル、非アリール炭素環、非アリールヘテロ環、非アリール炭素環−置換アルキル、非アリールヘテロ環−置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
D1はアリール又はヘテロアリールである]
の構造を有する化合物。 - 各アリール又はヘテロアリール基が、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−iPr、OCF3、NH2、NHMe、NMe2、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、Ph、ベンジル、ホルミル及びアセチルの1つ又はそれ以上で独立して置換される、請求項1に記載の化合物。
- Nがヘテロ原子に直接結合していない、請求項1に記載の化合物。
- 各ヘテロアリール又は非アリールヘテロ環が独立して1〜3個のヘテロ原子を有し、ここでヘテロ原子は、O、N及びSからなる群より選択され、非置換であるか、又はF、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−iPr、OCF3、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、Ph、ベンジル、ホルミル、及びアセチルからなる群より選択される置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。
- 式III:
A2はCH2、CHR5及びCR5R6からなる群より選択され;
A4 は式C(CH2)n[ここでn=2〜5である]の環であり;
R5 及びR 6 は、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu及びフェニルからなる群より独立して選択され;
B3は、H、アルキル、分枝アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル及びアルキルスルホニルからなる群より選択され;
B4は、存在しないか、C 1 −C 6 アルキレン及びCOからなる群より選択され;
B5は、アルキル、分枝アルキル、非アリール炭素環、非アリールヘテロ環、非アリール炭素環−置換アルキル、非アリールヘテロ環−置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;そして
D1はアリール又はヘテロアリールである]
の構造を有する化合物。 - 各アリール又はヘテロアリール基は、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−iPr、OCF3、NH2、NHMe及びNMe2、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、Ph、ベンジル、ホルミル、又はアセチルの1つ又はそれ以上で独立して置換される、請求項6に記載の化合物。
- Nがヘテロ原子に直接結合していない、請求項7に記載の化合物。
- ヘテロアリール基及び/又は非アリールヘテロ環基が1〜3個のヘテロ原子を有し、ここでヘテロ原子はO、N及びSからなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
- 各ヘテロアリール基及び/又は非アリールヘテロ環基は、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−iPr、OCF3、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、Ph、ベンジル、ホルミル、及びアセチルの1つ又はそれ以上で独立して置換される、請求項9に記載の化合物。
- 静脈内投与に適した、請求項12に記載の医薬組成物。
- 腹腔内投与に適した、請求項12に記載の医薬組成物。
- 膀胱内投与に適した、請求項12に記載の医薬組成物。
- 髄腔内投与に適した、請求項12に記載の医薬組成物。
- 疼痛が術後疼痛である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 疼痛が神経因性疼痛である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 疼痛が炎症疼痛である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 疼痛が外傷疼痛である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 単位剤形である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 0.15mgから4mgの前記化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項1
2に記載の医薬組成物。 - 0.1mgから200mgの前記化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 0.01mgから250mgの前記化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 0.1mgから200mgの前記化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 0.15mgから4mgの前記化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 非経口投与に適した、請求項27に記載の医薬組成物。
- 非経口投与に適した、請求項28に記載の医薬組成物。
- 非経口投与に適した、請求項29に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与に適した、請求項27に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与に適した、請求項28に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与に適した、請求項29に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容しうる塩が、2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコルリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸又はトルエンスルホン酸の塩である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容しうる塩が、化合物のフマル酸塩である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容しうる塩が、化合物のフマル酸塩である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容しうる塩が、化合物のフマル酸塩である、請求項29に記載の医薬組成物。
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