KR102129247B1 - 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 오피오이드 수용체 리간드의 역할을 하고, 통증 및 통증 관련 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 개시한다.

Description

오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법{Opioid Receptor Ligands and Methods of Using and Making Same}
본 발명은 오피오이드 수용체 리간드로 작용하는 화합물의 한 종류에 관한 것이다. 이러한 화합물은 통증의 치료에서 치료적 효능을 제공할 수 있다.
오피오이드 수용체(Opioid receptors, ORs)는 대부분의 임상의 진통제를 포함하는 모르핀 및 모르핀-유사 오피오이드의 작용을 중재한다. 세 개의 분자로 이루어지고 약학적으로 분명한 오피오이드 수용체 유형은 δ, κ 및 μ로 설명된다. 또한, 각각의 유형은 아류형을 가질 수 있다. 오피오이드 수용체의 세 가지 모든 유형은 세포수준에서 같은 기능적 메커니즘을 갖는다. 예를 들면, 오피오이드 수용체의 활성화는 아데닐레이트 사이클라아제의 억제를 야기하고, β-아레스틴을 모은다.
통증 환자들에게 모르핀의 치료용량이 주어졌을 때, 상기 환자들은 통증이 덜 극심하고, 덜 불편하며, 또는 완전히 사라졌음이 알려졌다. 고통의 완화 경험뿐 아니라, 몇몇 환자는 행복감을 느꼈다. 그러나, 선택된 통증 완화 용량의 모르핀이 진통이 없는 개인에게 주어졌을 때, 언제나 기분좋은 경험만 있는 것은 아니었다; 메스꺼움도 흔하고, 구토 또한 발생할 수 있다. 졸림, 집중력 저하, 지적 활동의 어려움, 무감각, 신체 활동의 저하, 시력의 감소 및 기면이 뒤따를 수 있다.
따라서 진통제로서 사용되는 새로운 OR 조절제에 대한 요구가 있어 왔다. 부작용이 적은 진통제로서의 OR 작용제에 대한 지속적인 필요성 또한 존재하였다. 또한, 통증의 치료, 면역기능장애, 염증, 식도역류, 신경 및 정신 질환, 생식 및 비뇨기과 질환, 약물 및 알코올 남용의 약, 설사 및 위염의 치료제, 심혈관제 및/또는 호흡기 질환 및 기침의 치료제에 대한 부작용이 적은 진통제로서 사용되는 OR 작용제에 대한 욕구도 계속하여 존재하였다.
본 발명은 오피오이드 수용체(OR) 리간드를 개시한다. 본 발명은 또한 본 발명에 개시된 조성물을 사용하여 오피오이드 수용체 활성의 조절방법을 개시한다. 본 발명에서 설명된 몇몇 조성물은 오피오이드 수용체 작용제(opioid receptor agonists)로서 작용한다. 본 발명에서 설명된 다른 조성물은 오피오이드 수용체 길항제(opioid receptor antagonists)로서 작용한다.
본 발명은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 개시한다:
Figure 112019060412805-pat00001
[화학식 I]
상기식에서, 변수 A1, A2, A3, A4, A5, B1, B2, B3, B4, B5, 및 D1은 후에 설명되는 각각의 화학적 성분의 군에서 선택될 수 있다. OR 리간드 유도체 및 변형 OR 리간드 또한 제공된다. 이러한 화합물 제조 과정 또한 제공된다.
본 발명은 또한 본 발명에서 약학적으로 허용 가능한 캐리어로 설명되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 물론, 아래에 설명된 바와 같이 본 발명에서 개시된 상기 화합물은 고체 또는 용액(예를 들어, 수용액)과 같이 어떠한 형태로든 사용 가능하다. 예를 들어, 본 발명에서 개시된 상기 화합물은 냉동 건조된 형태로 단독으로 또는 적절한 첨가제와 함께 얻어지거나 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 통증 및 통증 관련 장애 치료를 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 치료적으로 본 발명에서 개시된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 피험자 또는 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 특별한 이력을 갖는 일련의 OR 리간드 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 OR-매개 신호 변환의 작용제(agonists) 또는 길항제(antagonists)로서 작용한다. 이 수용체의 상기 리간드는 ORs와 관련된 통증 및 통증 관련 장애를 포함하는 병적 측면을 치료하는데 사용될 수 있다.
이 화합물은 또한 화학식 I로 이루어진다:
Figure 112019060412805-pat00002
[화학식 I];
*여기서, A1 는 널(null), CH2, CHR1, CR1R2, CH, CR1, O, S, SO, SO2, NH, 또는 NR1 ; A2는 널(null), CH2, CHR5, CR5R6, CH, CR5, O, S, SO, SO2, NH, 또는 NR5; A3는 널(null), CH2, CHR7, CR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, CH, 또는 CR7; A4는 널(null), CH2, 화학식 C(CH2)n의 사이클, 여기서 n 은 2 내지 5이고, CHR9, CR9R10, O, S, SO, SO2, NH, NR9, CH, 또는 CR9; 그리고 A5 는 널(null), CH2, CHR11, CR11R12, CH2CH2, CHR11CH2, CH2CHR11, CHR11CHR12, O, S, SO, SO2, NH, NR11, CH, 또는 CR11이다.
*다섯 개의 Aa(구체적으로A1, A2, A3, A4, A5) 중 두 개 이상이 동시에 널(null)일 순 없다. A1부터 A5까지의 헤테로원자의 수는 동시에 2를 초과할 수 없고, 그리고 상기 고리 구조의 O-O, S-O; S-S; S-N 부분은 이 조성물로부터 제외된다.
A1, A2, A3, A4, A5 및 D1와 연결된 탄소를 포함하는 상기 고리는 예를 들어, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 티오펜 또는 피리다진과 같은 다른 고리와 결합할 수 있으나, 이 예에 한정되는 것은 아니다. 여기서 결과로 초래된 바이사이클은 화학적으로 안정하고 합성 가능하다. 상기에서 언급된 결합된 고리는 시아노, 할로겐, 알킬, 분지형 알킬, 할로겐화 알킬, 수산기, 알킬옥시, 포르밀, 아세틸, 아미노, 알킬아미노, 디아킬아미노, 메르캅타닐, 알킬메르캅타닐 및 다른 작은 치환 그룹과 다중치환될 수 있다. A1 와 A2, A2 와 A3, A3 와 A4, A4 와 A5 사이의 결합은 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이 될 수 있다. 상기 A1 와 A2, A2 와 A3, A3 와 A4, A4 와 A5 사이의 결합은 동시에 이중결합일 수 없다.
A2 및 A4는 탄소교상결합(carbon bridge)에 의해 연결될 수 있다. 이러한 교상의 예로는 -CH2-, 및 -CH2CH2-가 있다.
B1는 CH2, CHR13, CR13R14, O, S, SO, SO2, NH, NR13, CR13 또는 CO이다. B2는 CH2, CHR15, CR15R16, CR15 또는 CO이다. B3는 H, 알킬, 분지형 알킬, 할로겐화 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐 또는 알킬설포닐이다. B4는 널(null), C1-C6의 알킬, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20, 또는 CO이다. 몇몇 구체예에서, B4가 알킬일 때, 하나 이상의 수소는 중수소로 대체될 수 있다. B5는 알킬, 분지형 알킬, 할로겐화 알킬, 카르보사이클-치환 알킬, 아릴, 카르보사이클 또는 아릴알킬이다.
아릴, 카르보사이클(비방향족)/헤테로사이클(O, N, S를 포함하는, 비방향족 1 내지 3개의 헤테로 원자)은 치환되지 않거나 또는 작은 치환그룹과 치환된다. 작은 치환그룹은 시아노, 할로겐, 알킬, 분지형 알킬, 할로겐화 알킬, 수산기, 알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅타닐, 알킬메르캅타닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴, 아릴알킬, 카르보사이클 또는 카르보사이클-알킬이다. 몇몇 구체예에서, 상기 작은 치환그룹은 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, 메톡시카보닐, 메탄설포닐, Ph, 벤질, MeSO2, 포르밀 및 아세틸로부터 선택된다.
카르보사이클은 이중결합을 포함할 수 있지만, 방향족은 아니어야 한다.
D1는 아릴 또는 카르보사이클이다.
아릴기는 방향족 그룹에 헤테로원자를 포함할 수 있는 모노사이클릭(monocyclic) 방향족 그룹 또는 바이사이클릭(bicyclic) 방향족 그룹이다 (예를 들어, 헤테로아릴). 하기 구조는 대표적인 아릴기의 예이지만, 이 예에 한정되지는 않는다:
Figure 112019060412805-pat00003
Figure 112019060412805-pat00004
Figure 112019060412805-pat00005
카르보사이클은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비방향족(non-aromatic) 고리 시스템이다. 하기구조는 대표적인 카르보사이클의 예이지만, 이 예에 한정되지는 않는다:
Figure 112019060412805-pat00006
여기서, 상기 카르보사이클 예의 X1, 및 X2는 독립적으로 O, S, N, NH 또는 NR18이다.
상기 아릴기는 독립적으로 시아노, 할로겐, 알킬, 분지형 알킬, 할로겐화 알킬, 수산기, 알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디아킬아미노, 메르캅타닐, 알킬메르캅타닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴, 아릴알킬, 카르보사이클, 카르보사이클-알킬기 및/또는 다른 작은 치환그룹과 단일치환 또는 다중치환될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 작은 치환그룹은 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, 메톡시카보닐, 메탄설포닐, Ph, 벤질, 포르밀 및 아세틸에서 선택된다.
D1은 아릴 또는 카르보사이클이다.
R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 시아노, 할로겐, 수산기, 알킬옥시, 알킬, 분지형 알킬, 할로겐화 알킬, 분지형 할로겐화 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카르보사이클, 카르보사이클-알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 할로겐화 알킬카보닐, 분지형 할로겐화 알킬카보닐, 아릴카보닐 또는 알콕시카보닐이다. 몇몇 구체예에서, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-i-Pr, 메톡시카보닐, 페닐, 벤질, 포르밀 또는 아세틸이고, 결과 구조는 언제나 안정하다.
R1 및 R2, R5 및 R6, R7 및 R8, R9 및 R10, R11 및 R12, R13 및 R14, R15 및 R16, R19 및 R20, 또는 R15 및 R19는 모노사이클을 형성할 수 있다.
Me: 메틸; Et: 에틸; i-Pr: i-프로필; t-Bu: t-부틸; Ph: 페닐.
몇몇 구체예에서, 하기 화합물은 화합물속(the genus of compounds)에서 제외할 수 있다:
1) 2-[({2-[2-에틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀
Figure 112019060412805-pat00007
2) 2-[({2-[2-에틸-4-(4-플루오르페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀
Figure 112019060412805-pat00008
3) {2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4일]에틸}[(4-메톡시페닐)메틸]아민
Figure 112019060412805-pat00009
4) {2-[(4S*, 4R*)-2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}[(1R)-1-페닐에틸]아민
Figure 112019060412805-pat00010
5) {2-[(4S*, 4R*)-2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}[(1S)-1-페닐에틸]아민
Figure 112019060412805-pat00011
6) 벤질({2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸})아민
Figure 112019060412805-pat00012
7) 2-[({2-[2-에틸-4-(4-플루오르페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀
Figure 112019060412805-pat00013
8) 벤질[2-(2,2-디메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸]아민
Figure 112019060412805-pat00014
9) {2-[2-에틸-4-(4-플루오르페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}[(4-메톡시페닐)메틸]아민
Figure 112019060412805-pat00015
10) [(3,4-디메톡시페닐)메틸]({2-[4-(4-플루오르페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸})아민
Figure 112019060412805-pat00016
11) {2-[4-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸}(1-페닐에틸)아민
Figure 112019060412805-pat00017
12) [(4-클로로페닐)메틸]({2-[4-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸})아민
Figure 112019060412805-pat00018
13) 벤질({2-[2-에틸-4-(2-메톡시페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸})아민
Figure 112019060412805-pat00019
14) [(3,4-디메톡시페닐)메틸]({2-[2-에틸-4-(2-메톡시페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸})아민
Figure 112019060412805-pat00020
15) 4-[({2-[4-(2-메톡시페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]-N,N-디메틸아닐린
Figure 112019060412805-pat00021
16) 벤질({2-[4-(4-플루오르페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸})아민
Figure 112019060412805-pat00022
17) {2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}(1-페닐에틸)아민
Figure 112019060412805-pat00023
18) [2-(2,2디메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸][(4-메톡시페닐)메틸]아민
Figure 112019060412805-pat00024
19) {2-[4-(4-플루오르페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸}[(4-메톡시페닐)메틸]아민
Figure 112019060412805-pat00025
20) [(3,4-디메톡시페닐)메틸][2-(2,2-디메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸]아민
Figure 112019060412805-pat00026
본 발명은 또한 화학식 II-1 및 II-2의 구조를 갖는 화합물을 개시한다:
Figure 112019060412805-pat00027
[화학식 II-1]
Figure 112019060412805-pat00028
[화학식 II-2]
여기서, A2 는 CH2, CHR5, CR5R6이고; A4 는 CH2, CHR9, CR9R10 또는 화학식 C(CH2)n의 사이클이고, 여기서 n은 2 내지 5이다.
또한, R5 R6, R9, 및 R10은 독립적으로 CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, 또는 페닐이다. 또한, R5 및 R6, 또는 R9 및 R10은 모노사이클릭 카르보사이클을 형성할 수 있다.
A2 및 A4는 탄소교상결합으로 연결될 수 있다. 상기 탄소교상결합은 -CH2- 또는 -CH2CH2- 일 수 있다.
또한, B3는 다음에서 선택된다: 알킬, 분지형 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐 및 알킬설포닐. 몇몇의 구체예에서 B3는 H이다.
그리고 B4는 널(null), C1-C6의 알킬, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20, 또는 CO이다. R19 및 R20은 화학식 (CH2)n의 모노사이클을 형성할 수 있고, 여기서 n은 2 내지 4이다. B5는 알킬, 분지형 알킬, 카르보사이클, 카르보사이클-치환 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
또한, D1는 아릴이다. 상기 아릴기의 예는 상기에 개시되어 있다.
각각의 아릴기는 독립적으로 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, 메톡시카보닐, Ph, 벤질, 포르밀 또는 아세틸과 단일치환 또는 다중치환될 수 있다. 즉, 각각의 아릴기는 같은 치환기(즉, 2개의 염소기)와 다중치환될 수 있거나 또는 다른 그룹이더라도 다중치환될 수 있다(예를 들어, 아릴기는 하나의 염소기 및 하나의 메틸기와 치환될 수 있다).
본 발명은 또한 화학식 III의 구조를 갖는 화합물을 개시한다:
Figure 112019060412805-pat00029
[화학식 III]
여기서, A2는 CH2, CHR5 또는 CR5R6이다; A4는 CH2, CHR9, CR9R10 또는 화학식 C(CH2)n의 사이클이고, 여기서 n은 2 내지 5이다.
또한, R5, R6, R9, 및 R10은 독립적으로 CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, 또는 페닐이다. R5 및 R6, 또는 R9 및 R10은 모노사이클릭 카르보사이클을 형성할 수 있다.
A2 및 A4는 탄소교상결합으로 연결될 수 있다. 상기 탄소교상결합은 -CH2- 또는 -CH2CH2-일 수 있다.
또한 B3는 H, 알킬, 분지형 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐 또는 알킬설포닐에서 선택된다.
또한 B4는 널(null), C1-C6의 알킬, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20, 또는 CO이다. 그리고 R19 및 R20은 화학식 (CH2)n의 모노사이클을 형성할 수 있고, 여기서 n은 2 내지 4이다. B5는 알킬, 분지형 알킬, 카르보사이클, 카르보사이클-치환 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
또한 D1는 아릴이다. 상기 아릴기의 예는 상기에 개시되어있다.
상기 아릴기는 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, 메톡시카보닐, Ph, 벤질, 포르밀, 또는 아세틸과 단일치환 또는 다중치환될 수 있다.
본 발명은 화학식 IV-1, IV-2, 또는 IV-3, V, 또는 VI의 구조를 갖는 화합물을 또한 설명한다:
Figure 112019060412805-pat00030
[화학식 IV-1]
Figure 112019060412805-pat00031
[화학식 IV-2]
Figure 112019060412805-pat00032
[화학식 IV-3]
여기서, R21 및 R22은 독립적으로 H 또는 CH3이고; A4는 CH2, CR9R10 또는 화학식 C(CH2)n의 사이클이고, 여기서 n은 2 내지 5이다.
또한, R9 및 R10은 독립적으로 CH3 또는 CH2CH3이다.
또한 B3는 H, C1-C6의 알킬 또는 분지형 알킬이다.
또한 B4는 널(null), C1-C6의 알킬, CH2, CH2CH2, 또는 -CHCH3이다.
B5는 -(CH2)nCH3, -C(CH3)3, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 아릴 또는 아릴알킬 또는 이고, 여기서 n은 2 내지 3이다. 상기 아릴기는 하기 목록으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112019060412805-pat00033
각각의 아릴기는 F, I, Cl, Br, CH3, CN, OH, OMe, OEt, OCF3, CF3, 또는 메탄 설포닐과 단일치환 또는 다중치환될 수 있다.
또한, 몇몇 구체예에서, D1는 F, Cl, Br, OCF3, CF3, 또는 CH3와 독립적으로 단일치환 또는 다중치환될 수 있는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜이다.
본 발명은 또한 화학식 V-1, V-2, V-3, VI-1, VI-2, 또는 VI-3의 구조를 갖는 화합물을 설명한다:
Figure 112019060412805-pat00034
[화학식 V-1]
Figure 112019060412805-pat00035
[화학식 V-2]
Figure 112019060412805-pat00036
[화학식 V-3]
Figure 112019060412805-pat00037
[화학식 VI-1]
Figure 112019060412805-pat00038
[화학식 VI-2]
Figure 112019060412805-pat00039
[화학식 VI-3]
여기서, D1는 아릴이고; B5는 아릴 또는 카르보사이클이다.
몇몇 구체예에서, 각각의 아릴기는 독립적으로 하기 목록에서 선택된다:
Figure 112019060412805-pat00040
몇몇 구체예에서, 각각의 아릴기는 독립적으로 단일치환 또는 다중치환된다. 몇몇의 구체예에서, 각각의 아릴기는 독립적으로 I, F, Cl, Br, CH3, CN, OH, OMe, OEt, OCF3, CF3, 또는 메탄 설포닐과 단일치환 또는 다중치환할 수 있다. 또한, 몇몇 구체예에서, 상기 카르보사이클는 사이클로헥실, 사이클로헥시닐 또는 사이클로펜틸이다.
몇몇 구체예에서, D1는 선택적으로 단일 또는 다중치환된 아릴이다. 몇몇 구체예에서, B5는 선택적으로 단일 또는 다중치환된 아릴 또는 카르보사이클이다. 몇몇 구체예에서, D1 또는 B5는 다음을 포함하는 그룹에서 독립적으로 선택된다:
Figure 112019060412805-pat00041
그리고 여기서 카르보사이클는 사이클로헥실, 사이클로헥시닐 또는 사이클로펜틸이다.
몇몇 구체예에서, D1는 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜이다. 몇몇 구체예에서, D1는 하나 이상의 F, Cl, Br, I, OCF3, CH3, 및 CF3와 선택적으로 치환된다. 몇몇 구체예에서, D1는 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, B5는 선택적으로 단일 또는 다중치환된
Figure 112019060412805-pat00042
이다.
몇몇 구체예에서, B5는 하나 이상의 Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, 메탄설포닐, 및 CF3와 치환된다. 몇몇의 구체예에서, B5는 둘 이상의 Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, CF3, 메탄설포닐, 또는 이들의 혼합물과 치환된다. 즉 B5는 둘 이상의 치환기를 가질 수 있고, 복수개의 치환기는 전부 같지 않아도 된다.
몇몇 구체예에서, 화학식 VII-1, VII-2, 또는 VII-3의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure 112019060412805-pat00043
[화학식 VII-1]
Figure 112019060412805-pat00044
[화학식 VII-2]
Figure 112019060412805-pat00045
[화학식 VII-3]
여기서 D1는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴이고, B3는 H 또는 알킬, B5는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 그리고 R26 및 R27은 각각의 수소 또는 그것의 동위원소이다. 몇몇 구체예에서, R26 및 R27은 중수소이다. 몇몇 구체예에서, R26 또는 R27은 독립적으로 알킬이다. 몇몇 구체예에서, B3는 C1-C5의 알킬이다.
몇몇의 구체예에서, 화합물은 화학식 VIII의 구조 또는 그것의 거울상이성질체의 구조를 갖는다:
Figure 112019060412805-pat00046
[화학식 VIII]
여기서 D1는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴이고, B3는 H 또는 알킬이고, B5는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그리고 R26 및 R27은 각각의 수소 또는 그것의 동위원소이다. 몇몇의 구체예에서 R26 및 R27은 중수소이다. 몇몇의 구체예에서, R26 및 R27은 독립적으로 알킬이다. A4는 본 발명에 설명되어있다. 몇몇의 구체예에서, B3는 C1-C5의 알킬이다. 몇몇의 구체예에서, 상기 거울상이성질체는 D1에 연결된 탄소에서 R 또는 S 거울상이성질체이다.
몇몇의 구체예에서, 화합물은 화학식 IX의 구조 또는 그것의 거울상이성질체의 구조를 갖는다:
Figure 112019060412805-pat00047
[화학식 IX]
몇몇의 구체예에서, 상기 거울상이성질체는 D1와 연결된 탄소에서 R 또는 S 거울상이성질체이다.
몇몇의 구체예에서, 화합물은 화학식 X의 구조 또는 그 거울상이성질체의 구조를 갖는다:
Figure 112019060412805-pat00048
[화학식 X]
몇몇 구체예에서, 상기 거울상이성질체는 D1와 연결된 탄소에서 R 또는 S 거울상이성질체이다.
본 발명에 개시된 구조의 몇몇 구체예에서, D1는 선택적으로 치환된 피리딜기 또는 페닐기이다. 몇몇 구체예에서 D1는 선택적으로 치환된 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기 또는 페닐기이다. 몇몇 구체예에서, D1는 하나 이상의 H, OH, 알킬, 알코올, 할로, 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 또는 알킬설포닐과 선택적으로 치환된다. 몇몇 구체예에서, D1는 하나 이상의 H, OH, Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3 또는 CF3와 선택적으로 치환된다.
본 발명에 개시된 구조의 몇몇 구체예에서, B5는 선택적으로 치환된 티오펜기이다. 몇몇 구체예에서, B5는 알콕시기와 치환된다. 몇몇 구체예에서, B5는 C1-C5의 알콕시기와 치환된다. 몇몇 구체예에서, B5는 메톡시기와 치환된다. 몇몇 구체예에서, B5는
Figure 112019060412805-pat00049
이다. 몇몇 구체예에서, B5는
Figure 112019060412805-pat00050
이고, 여기서, R23, R24, 및 R30은 각각 독립적으로 널(null), H, OH, 사이클, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알코올, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 알킬설포닐, 니트라이트, 또는 알킬설파닐이고, 그리고 R25는H 또는 알킬이다. 몇몇 구체예에서, R23 및 R24은 함께 B5의 하나 이상의 원자에 부착된 아릴 또는 사이클을 형성하고, R23, R24 및 R30은 또한 더 치환될 수 있다. 몇몇 구체예에서, R23, R24, 및 R30은 각각 독립적으로 H, NH2, OH, Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, 페닐, C3-C6의 카르보사이클, 메탄설포닐, CF3,
Figure 112019060412805-pat00051
이고, 여기서 R29은 H 또는 알킬이다. 몇몇 구체예에서, R29은 C1-C6의 알킬이다. 몇몇 구체예에서, R23, R24, 및 R30 중 하나는 H이다. 몇몇 구체예에서, R23, R24, 및 R30 중 둘은 H이다.
본 발명에 개시된 하기 화합물 및 그 외 화합물은 OR-매개 신호 변환의 작용제(agonists) 활성을 갖는다:
[(4-클로로페닐)메틸]({2-[4-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸})아민
[(3,4-이메톡시페닐)메틸][2-(2,2-디메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸]아민
2-[({2-[2-에틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀[2-(2,2-디메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸][(2-플루오르페닐)메틸]아민
4-[({2-[4-(2-메톡시페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]-N,N-디메틸아닐린
2-[({2-[2-에틸-4-(4-플루오르페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀
[(3-메톡시티오펜-2-일)메틸]({2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에틸})아민.
몇몇 구체예에서, 본 발명에서 개시된 것과 같은 화합물이 제공된다. 몇몇 구체예에서, 상기 예에서 개시된 화합물로부터 선택된 화합물이 제공된다. 상기 화합물은 통증 치료를 포함하나 그에 제한되지 않는 본 발명에 개시된 어떠한 방법에도 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 하나 이상의 상기 인용된 화합물을 피험자 또는 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하여 OR 매개 신호 변환에 작용제 활성을 발생시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 개시된 상기 조성물의 다양한 원자는 낮은 주파수에서 발생하는 동위원소일 수 있다. 수소원자는 본 발명에 개시된 상기 조성물의 모든 위치에서 중수소와 대체될 수 있다. 선택적으로, 수소원자는 삼중수소와 대체될 수 있다. 탄소원자(12C)는 본 발명에 개시된 상기 조성물의 모든 위치에서 13C 또는 14C와 대체될 수 있다. 질소원자(14N)는15N과 대체될 수 있다. 산소원자(16O)는 본 발명에 개시된 상기 조성물의 모든 위치에서 17O 또는 18O와 대체될 수 있다. 황원자(32S)는 본 발명에 개시된 상기 조성물의 모든 위치에서 33S, 34S 또는 36S와 대체될 수 있다. 염소원자(35Cl)는 본 발명에 개시된 상기 조성물의 모든 위치에서 37Cl과 대체될 수 있다. 브롬원자(79Br)는 본 발명에 개시된 상기 조성물의 모든 위치에서 81Br과 대체될 수 있다.
본 발명에 개시된 선택된 화합물은 오피오이드 수용체(ORs)의 작용제 및 길항제이다. 상기 화합물의 OR 매개 신호를 활성화하는 능력은 OR 매개 신호 또는 OR 활성을 감지하거나 또는 이러한 신호/활성의 부재를 감지하기 위한 이 분야의 통상의 분석을 사용하여 측정될 수 있다. “OR 활성”은 OR을 신호로 변환하는 능력을 말한다. 이러한 활성은, 예를 들어 이종기원 셀(heterologous cell)에서, OR(또는 키메라 OR(chimeric OR))과 아데닐산 시클라아제와 같은 후속반응기(downstream effector)와 결합하여 측정될 수 있다.
“자연적 리간드-유도 활성(natural ligand-induced activity)”은 본 발명에서 사용된 바와 같이 상기 OR의 자연적 리간드에 의한 상기 OR의 활성화를 말한다. 활성은 단점의 수를 사용하여 OR 활성을 측정하도록 평가될 수 있다.
일반적으로, OR-매개 신호 변환을 조절하는 화합물을 시험하기 위한 분석은 예를 들어, 기능적, 물리적, 또는 화학적 영향과 같이 간접적으로 또는 직접적으로 OR의 영향을 받는 모든 파라미터에 대한 계산을 포함한다.
잠재적 활성제, 억제제, 또는 조절제로 처리된 ORs를 포함하는 샘플 또는 분석은 상기 억제제, 활성제, 또는 조절제를 포함하지 않고 억제의 정도를 시험하기 위한 대조 샘플과 비교된다. 대조 샘플(억제제로 처리되지 않은)은 100 % 상대 OR 활성값을 갖는다. 상기 대조 샘플에 상대적인 OR 활성값이 약 80 %, 50 %, 또는 25 %인 경우, OR의 억제가 이루어진다. 상기 대조 샘플(활성제로 처리되지 않은)에 상대적인 OR 활성값이 110 %, 150 %, 200-500 % (즉, 상기 대조 샘플과 비교하여 2배 내지 5배 높은), 1000-3000 %, 또는 그 이상인 경우 OR의 활성이 이루어진다.
OR의 기능에 따라 상기 화합물의 영향은 상기에 개시된 모든 파라미터를 시험하여 측정할 수 있다. OR 활성에 영향을 주는 모든 적절한 생리학적 변화는 ORs 및 자연적 리간드-유도 OR 활성에 미치는 화합물의 영향을 평가하는데 사용될 수 있다. 기능적 결과(functional consequences)가 정상 세포 또는 동물을 이용하여 결정되는 경우, OR은 또한 cAMP 와 같은 세포내 이차전령물질(intracellular second messengers)의 변화와 같은 다양한 영향을 측정할 수 있다.
OR 활성 조절제는 상기에 개시된 바와 같이 재조합형 또는 자연적으로 발생한 OR 폴리펩티드를 사용하여 시험된다. 상기 단백질은 고립, 세포에 발현, 세포로부터 유도된 세포막에 발현, 또는 조직 또는 동물에 발현될 수 있다. 예를 들어, 뉴런 세포, 면역시스템 세포, 형질전환 세포, 또는 세포막은 상기에 개시된 GPCR 폴리펩티드를 시험하는데 사용될 수 있다. 조절제는 본 발명에서 개시된 체외(in vitro) 또는 체내(in vivo) 분석 중 하나를 사용하여 시험된다. 신호 변환은 또한 비상동 신호 변환 도메인과 공유결합된 수용체의 세포외 도메인 또는 수용체의 막관통 도메인 및 또는 세포질 도메인과 공유결합된 비상동 세포외 도메인과 같은 키메라 분자를 사용하여 용해 또는 고체 상태 반응으로 체외 시험될 수 있다. 또한, 목적단백질(protein of interest)의 리간드-결합 도메인은 체외시험으로 용해 또는 고체상태 반응으로 리간드 결합 분석을 위해 사용될 수 있다.
OR, 도메인, 또는 키메라 단백질과의 리간드 결합은 많은 포맷으로 시험될 수 있다. 결합은 용액내에서, 이중층 세포막에서, 고체상과 결합되어, 지질 단층에서, 또는 소낭에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 개시된 분석에서, 상기 자연적 리간드와 그것의 수용체의 결합은 후보 조절제의 존재하에 측정된다. 그 대신에, 상기 후보 조절제의 결합은 상기 자연적 리간드 존재하에 측정될 수 있다. 종종, 상기 자연적 리간드와 수용체의 결합과 겨루는 화합물의 능력을 측정하는 경쟁적 분석이 사용된다. 결합은 예를 들어, 분광학적 특성(예를 들어, 형광, 흡광도, 굴절률)의 차이, 유체역학적(예를 들어, 모양) 변화, 또는 크로마토그피 또는 용해도 특성의 차이와 같은 것을 측정함으로써 시험할 수 있다.
조절제는 또한 β-아레스틴 점증(recruitment)을 포함하는 분석을 사용하여 확인될 수 있다. β-아레스틴은 불활성화 세포내 세포질에 걸쳐 분배되는 조절 단백질의 역할을 한다. 적절한 OR과의 리간드 결합은 상기 세포질에서 상기 세포 표면으로의 β-아레스틴의 재분배와 관련이 있고, 여기서 그것은 상기 OR과 관련 있다. 그러므로, 수용체 활성 및 리간드-유도 수용체 활성에 대한 후보 조절제의 효과는 상기 세포 표면에서 β-아레스틴 점증을 관찰함으로써 평가될 수 있다. 이것은 분류된 β-아레스틴 융합 단백질(예를 들어, β-아레스틴-녹색형광단백질(GFP))을 세포로 감염시키고, 그리고 그것의 분배를 공초점 현미경(confocal microscopy)을 사용하여 관찰함으로써 흔히 수행될 수 있다(참고문헌: Groarke et al., J. Biol. Chem. 274(33):23263 69 (1999)).
살아있는 세포의 OR-단백질 상호작용을 평가하는데 사용되는 다른 기술은 발광 공명에너지 전달(bioluminescence resonance energy transfer(BRET))을 포함한다. BRET와 관련된 자세한 논의는 Kroeger et al., J. Biol. Chem., 276(16):12736 43 (2001)에 개시되어 있다.
다른 분석은 리간드 결합에 의해 활성된 경우 예를 들어 cAMP와 같은 세포내 사이클릭 뉴클레오티드 양의 변화를 아데닐레이트 사이클라아제와 같은 후속반응기를 활성 또는 억제함으로써 야기하는 수용체 활성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 세포내 cAMP의 차이는 면역분석을 사용하여 측정될 수 있다. Offermanns & Simon, J. Biol. Chem. 270:15175 15180 (1995)에 개시된 방법은 cAMP의 양을 결정하는데 사용될 수 있다. 또한, Felley-Bosco et al., Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol. 11:159 164 (1994)에 개시된 방법은 cGMP의 양을 결정하는데 사용될 수 있다. 또한, cAMP를 측정하는 분석키트는 미국특허 제4,115,538호에 참조로 포함되어 개시되어 있다.
전사레벨(transcription level)은 리간드-유도 신호변환과 관련된 시험 화합물의 효과를 평가하여 측정할 수 있다. 상기 목적단백질을 포함하는 숙주세포는 상기 자연적 리간드의 존재하에 충분한 시간 동안 모든 상호작용에 영향을 미치기 위해 시험 화합물과 접촉되고, 그런 다음 유전자 발현의 정도가 측정되었다. 이러한 상호작용에 영향을 미치기 위한 시간의 양은, 예를 들어 시간을 경과하게 하여 시간함수로서 상기 전사의 양을 측정하는 방법과 같이 경험적으로 결정된다. 상기 전사의 양은 이 분야의 통상의 기술자에게 알려진 방법을 적절하게 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 상기 목적단백질의 mRNA발현은 노던법(northern blots)을 이용하여 감지할 수 있고, 또는 그것의 폴리펩티드 생성물은 면역분석을 이용하여 확인할 수 있다. 그 대신에, 리포터유전자(reporter genes)를 사용하는 분석을 기반으로 하는 전사는 미국특허 제5,436,128호에 참조로 포함되어 개시된 바와 같이 이용될 수 있다. 상기 리포터유전자는 예를 들어, 클로람페니콜아세틸 전이효소, 파이어플라이 루시퍼레이즈, 박테리아의 루시페라아제, β-갈락토시다아제 및 알칼리 포스파타아제일 수 있다. 또한 상기 목적단백질은 녹색형광단백질과 같은 이차 리포터에 부착되어 간접적인 리포터로 사용될 수 있다(Mistili & Spector, Nature Biotechnology 15:961 964 (1997)를 참조하십시오).
상기 전사의 양은 상기 시험 화합물의 부재 하에 같은 세포에서의 전사의 양과 비교되거나, 또는 상기 목적단백질이 부족한 실질적으로 동일한 세포의 전사의 양과 비교될 수 있다. 실질적으로 동일한 세포는 재조합형 세포가 만들어지지만 상동 DNA의 도입으로 수정되지 않는 동일한 세포로부터 유도될 수 있다. 전사의 양의 차이는 시험 화합물이 몇몇 방식으로 상기 목적 단백질의 활성을 변경했다는 것을 나타낸다.
약학 조성물/제제
약학조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 캐리어(physiologically acceptable carrier) 또는 부형제를 사용하여 표준기술로 만들 수 있다. 상기 제제는 완충제 및/또는 방부제를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 그 생리학적 허용가능한 염 및 용매화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 수단으로 적절한 경로, 예를 들어, 흡입, 국소, 코, 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 복강내, 방광내 또는 척수내로), 또는 직장으로 투여하기 위해 만들어질 수 있고, 이의 비율은 상기 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 생물학적 방법에 의해 결정된다.
약학 조성물은 본 발명에 개시된 하나 이상의 화합물의 유효량과 함께 약학적으로 허용가능한 희석액, 방부제, 용해제, 유화제, 보조제, 및/또는 다른 캐리어를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 완충제 함량의 희석제(예를 들어, TRIS 또는 다른 아민, 카보네이트, 포스페이트, 아미노산, 예를 들어, 글리신아미드 하이드로클로라이드(특히 생리학적 pH범위 내에 있는), N-글리실글리신, 소듐 또는 포타슘 포스페이트(2염기성, 3염기성) 등, 또는 TRIS-HCl 또는 아세트산), pH 및 이온세기; 세정제 및 가용화제와 같은 첨가제(예를 들어, 플루론, 트윈 20, 트윈 80(폴리소르베이트 80), 크레모포르와 같은 계면활성제, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜과 같은 폴리올스 등), 산화방지제(예를 들어, 아스크로브산, 메타중아황산 나트륨), 방부제(예를 들어, 티메르졸, 벤질알코올, 파라벤 등) 및 팽창물질(예를들어, 수크로오스, 락토오스, 마니톨과 같은 설탕, 폴리비닐피롤리돈 또는덱스트란과 같은 중합체 등); 및/또는 폴리유산, 폴리글리콜산 등과 같은 중합체 화합물의 미립자표본 또는 리포좀과 결합된 물질. 히알루론산 또한 이용될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명에 개시된 화합물의 물리적 상태, 안정도, 체내 해리률, 및 체내 클리어런스률(rate of in vivo clearance)에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 참조고 첨부되어 있는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042) 1435-1712 쪽을 참조하십시오. 상기 조성물은, 예를 들어, 액체형태로 제조될 수 있거나, 또는 냉동건조 형태와 같은 건조분말로 제조될 수 있다. 이러한 조성물 투여의 특별한 방법은 아래에 설명된다.
완충제가 본 발명에서 개시된 제제에 포함되는 경우에, 그 완충제는 아세트산 나트륨, 카보네이트 나트륨, 구연산, 글리실글리신, 히스티딘, 글리신, 리신, 아르기닌, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산나트륨 및 tris(하이드록시메틸)-아미노메탄, 또는 그들의 혼합물에서 선택될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 방부제가 본 발명에 개시된 하나의 상기 화합물 제제에 포함되는 경우에, 그 방부제는 페놀, m-크레졸, 메틸p-하이드록시벤조산, 프로필p-하이드록시벤조산, 2-페녹시에탄올, 부틸p-하이드록시벤조산, 2-페닐에탄올, 벤질알코올, 클로로부탄올, 및 티오메로살, 또는 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 상기 방부제는 또한 페놀 또는 m-크레졸일 수 있다.
상기 방부제는 약 0.1mg/ml 내지 약 50mg/ml, 약 0.1mg/ml 내지 약 25mg/ml, 또는 약 0.1mg/ml 내지 약 10mg/ml의 농도로 존재한다.
약학조성물에서 방부제의 용도는 당업자에게 잘 알려져 있다.(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995 참조)
상기 제제는 킬레이트 시약을 더 포함할 수 있고, 여기서 상기 킬레이트 시약은 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 염, 구연산염, 및 아스파르트산염, 및 이들의 혼합물에서 선택될 수 있다.
상기 킬레이트 시약은 0.1mg/ml 내지 5mg/ml, 0.1mg/ml 내지 2mg/ml, 2mg/ml 내지 5mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
약학적 조성물에서 킬레이트 시약의 용도는 당업자에게 잘 알려져 있다.(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995 참조)
본 발명에 개시된 상기 화합물의 제제는 고분자량 고분자 및 저분자량 화합물에서 선택되는 안정제를 더 포함할 수 있고, 여기서 안정제는 폴리에틸렌글리콜(예를 들어 PEG 3350), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 다른 염(예를 들어 염화나트륨),L-글리신, L-히스티딘, 이미다졸, 아르기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판, 및 트레오닌 또는 그들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 고분자량 고분자는 0.1mg/ml 내지 50mg/m, 0.1mg/ml 내지 5mg/ml, 5mg/ml 내지 10mg/ml, 10mg/ml 내지 20mg/ml, 20mg/ml 내지 30mg/ml 또는 30mg/ml 내지 50mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
상기 저분자량 화합물은 0.1mg/ml 내지 50mg/ml, 0.1mg/ml 내지 5mg/ml, 5mg/ml 내지 10mg/ml, 10mg/ml 내지 20mg/ml, 20mg/ml 내지 30mg/ml 또는 30mg/ml 내지 50mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
약학조성물에서 안정제의 용도는 당업자에게 잘 알려져 있다.(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995 참조)
본 발명에 개시된 상기 화합물 제제는 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 계면활성제는 세제, 에톡시화 피마자유, 폴리해당화 글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 188 및 407과 같은 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 알킬화 및 알콕시화 유도체(트윈, 예를 들어 트윈-20, 또는 트윈-80)와 같은 폴리옥시에틸렌 유도체 , 모노글리세리드 또는 그것의 에톡시화 유도체, 디글리세리드 또는 그것의 폴리옥시에틸렌 유도체, 글리세롤, 담즙산 또는 그것의 유도체, 레시틴, 알코올 및 인지질, 글리세로인지질 (레시틴, 케팔린, 포스파티딜 세린), 글리세로당지질 (갈락토피라노시드), 스핑고인산지질 (스핑고미엘린), 및 스핑고당지질(세라미드, 갱글리오사이드), DSS (소듐도쿠세이트, 칼슘 도쿠세이트, 칼륨 도쿠세이트, SDS (도데신황산 나트륨 또는 라우릴 황산 나트륨), 디팔미토일 포스파티딘산, 카푸릴산 나트륨, 담즙산 및 그 염 및 글리신또는 타우린 결합체, 우루소데옥시콜산, 콜산 나트륨, 데옥시콜산 나트륨, 타우로콜산 나트륨, 글리코콜산 나트륨, N-헥사데실-N,N-디메틸-3-암모니오-1-프로팔설폰산, (알킬-아릴-설포네이트) 1가 음이온 계면활성제, 팔미토일피소포스파티딜-L-세린, 리소인지질 (예를들어 에탄올아민의1-아실-sn-글리세로-3-포스페이트 에스테르, 콜린, 세린 또는 트레오닌), 알킬, 알콕실 (알킬 에스테르), 리소포스파티딜 및 포스파티딜콜린의 알콕시 (알킬 에테르)-유도체, 예를 들어 리소포스파티딜콜린의 라우로일 및 미리스토일 유도체 , 디팔미토일포스파티딜콜린, 및 극성 헤드 그룹의 변형, 즉 콜린, 에탄올아민, 포스파티드산, 세린, 트레오닌, 글리세롤, 이노시톨, 및 양전하를 띈 DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, 리소포스파티딜세린 및 리소포스파티딜트레오닌, 양성이온 계면활성제(zwitterionic surfactants) (예를 들어 N-알킬-N,N-디메틸암모니오-1-프로판설폰산, 3-콜아미도-1-프로필디메틸암모니오-1-프로판설폰산, 도데실포스포콜린, 미리스토일 리소포스파티딜콜린, 달걀 리소레시틴), 양이온성 계면활성제 (제4차 암모늄 염기) (예를 들어, 세틸-트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드), 비이온성 계면활성제, 폴리에틸렌옥사이드/폴리프로필렌옥사이드 블록 공중합체 (플루로닉스/테트로닉스, 트리톤 X-100, 도데실 β-D-글루코피라노사이드) 또는 고분자 계면활성제 (트윈-40, 트윈-80, Brij-35), 푸시딘산 유도체--(e.g. 소듐 타우로-디하이드로푸시데이트 등), 긴사슬 지방산 및 그 C6-C12의 염 (예를 들어, 올레산 및 카프릴산), 아실카르티닌 및 유도체, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘의 Nα-아실화 유도체, 또는 리신 또는 아르기닌의 측쇄아실화 유도체, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘 및 중성 또는 산성의 아미노산의 혼합물을 포함하는 디펩티드의 Nα-아실화 유도체 , 중성 아미노산 및 두개의 하전된 아미노산의 혼합물을 포함하는 트리펩티드의 Nα-아실화 유도체에서 선택될 수 있거나, 또는 상기 계면활성제는 이미다졸린 유도체, 또는 이들의 혼합물에서 선택될 수 있다.
약학 조성물의 계면활성 용도는 당업자에게 잘 알려져 있다.(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995 참조)
약학적으로 허용가능한 감미료는 본 발명에 개시된 상기 화합물 제제의 한 부분이 될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 감미료는 적어도 하나의 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 시클람산 나트륨, 알리탐, 디하이드로칼콘 감미료, 모넬린, 스테비오사이드 또는 수크라로오스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오스), 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린과 같은 고강도 감미료, 및 소르비톨, 만니톨, 과당, 수크로오스, 말토오스, 이소말트, 글루코오스, 수소화된 글루코오스 시럽, 자일리톨, 카라멜, 및 꿀과 같은 선택적 벌크 감미료를 포함한다.
고강도 감미료는 낮은 농도로 편리하게 사용된다. 예를 들어, 소듐 사카린의 경우, 최종 제제의 전체 부피에 대하여 0.04 % 내지 0.1 % (w/v)의 농도범위이거나, 저투여량 제제에서 약 0.06 %, 고투여량 제제에서 약 0.08 %이다. 상기 벌크 감미료는 효과적으로 약 10 % 내지 약 35 % (w/v), 또는 약 10 % 내지 15 % (w/v) 범위의 다량으로 사용될 수 있다.
예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995에 설명된 바와 같이 본 발명에 개시된 상기 화합물 제제는 통상적인 기술로 제조될 수 있다. 이러한 제약업의 통상적인 기술은 원하는 최종 생산물을 적절하게 만들기 위해 성분을 용해 및 혼합하는 과정을 포함한다.
상기 “약학적으로 허용가능한” 또는 “치료적으로 허용가능한”이라는 구절은 분자 생리학적으로 허용가능하고 인간에게 투여했을 때 바람직하게 배탈, 현기증 등과 같은 알레르기 또는 유사한 부반응을 일반적으로 생산하지 않는 분자 독립체 및 조성물을 말한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, “약학적으로 허용가능한”이라는 용어는 동물 및 특히 인간에게 사용하기 위해 연방정부의 또는 주정부의 관리 기관에 의해 허가받은 또는 U.S. 약전 또는 다른 보편적으로 알려진 약전(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)) 목록에 있는 것을 의미한다.
본 발명에 개시된 상기 화합물의 투여는 이 분야의 통상적인 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경피성투여(transdermal), 비경구적투여(parental), 정맥내투여(intravenous), 동맥내투여(intra-arterial), 피하투여(subcutaneous), 근육내투여(intramuscular), 두개내투여(intracranial), 안와내투여(intraorbital), 눈의 투여(ophthalmic), 심실내투여(intraventricular), 관절내투여(intracapsular), 척수내투여(intraspinal), 대조내투여(intracisternal), 복강내투여(intraperitoneal), 뇌실내투여(intracerebroventricular), 척수강내투여(intrathecal), 비강내투여(intranasal), 에어로졸투여(aerosol), 좌약투여(by suppositories), 또는 경구적투여(oral)일 수 있다. 본 발명에 개시된 상기 화합물의 약학적 조성물은 주사투여, 또는 입, 폐, 코, 피부, 눈으로 투여될 수 있다.
경구 투여(oral administration)를 위해, 본 발명에 개시된 상기 화합물의 상기 약학 조성물은 캡슐 또는 태블릿과 같은 단위 투여 제형으로 만들 수 있다. 상기 태블릿 또는 캡슐은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 통상의 수단으로 제조할 수 있다. 상기 부형제는결합제, 예를 들어, 젤라틴화전 옥수수전분, 폴리비닐피롤리돈, 또는 하이드록시프로필메닐 셀룰로오스; 충진제, 예를 들어, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 또는 인산수소칼슘; 윤활제, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 또는 실리카; 정제분해 물질, 예를 들어, 감자전분 또는 용성 녹말 글리코산; 또는 습윤제, 예를 들어, 라우릴 설페이트 나트륨;을 포함한다. 태블릿은 이 분야의 통상의 방법으로 코딩될 수 있다. 경구투여용 액상 제제는 예를 들어, 용액, 시럽, 또는 현탁액과 같은 형태를 취할 수 있고, 또는 경구투여용 액상 제제는 사용전 물 또는 적절한 수단과 함께 건조제품으로 구성되어 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제 예를 들어, 현탁화제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체, 또는 수소화된 식용지방; 유화제, 예를 들어, 레시틴 또는 아카시아; 비수성 수단, 예를 들어, 아몬드 오일, 기름이 함유된 에스테르, 에틸 알코올, 또는 분별된 식물성 오일; 및 방부제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조산 또는 소르브산과 함께 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 상기 제제는 또한 완충 염, 향료, 색소, 및/또는 감미제를 적절하게 포함할 수 있다. 원하는 경우, 경구투여용 제제는 적절하게 상기 활성 화합물의 해리를 조절하기 위해 만들 수 있다.
국소투여(topical administration)를 위해, 본 발명에 개시된 상기 화합물의 상기 약학 조성물은 0.1 내지 10 퍼센트, 또는 0.5 내지 5 퍼센트의 상기 활성 화합물(들)을 포함하는 약학적으로 허용가능한 수단으로 만들 수 있다. 이러한 제제는 크림, 로션, 설하정, 에어로졸 및/또는 에멀전의 형태일 수 있고, 매트릭스 또는 막제어형의 경피성 또는 버컬 패치(buccal patch)로 포함될 수 있다.
비경구적 투여(parental administration)를 위해, 본 발병에 개시된 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 수단 또는 캐리어와 함께 정맥내, 피하, 또는 근육내 주사로 투여된다. 상기 화합물은 예를 들어, 볼루스주사 또는 지속주입법과 같은 비경구적 주사 투여용으로 만들 수 있다. 주사용 제제는 방부제와 함께 예를 들어, 앰플, 멀티-도스 컨테이너(multi-dose containers)와 같은 단위 투여 제형으로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 현탁액, 용액, 또는 기름기가 함유된 에멀전 또는 수성 수단의 형태를 취할 수 있고, 그리고 현탁제, 안정제, 및/또는 분산제와 같은 포뮬레토리 에이전트(formulatory agents)를 포함할 수 있다. 그 대신에, 사용 전에, 상기 활성 요소는 멸균 주사용 증류수와 같은 적절한 수단과 함께 구성되는 분말형태일 수 있다.
주사 투여를 위해, 상기 화합물(들)은 완충제 또는 방부제와 같은 다른 용질 및 상기 용액을 등장액으로 만들기 위한 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 염 또는 글루코오스를 또한 포함하는 멸균수용액수단의 용액에 사용할 수 있다. 본 발명에 개시된 상기 화합물의 상기 약학 조성물은 주사로 투여가능한 멸균용액 또는 현탁액을 제공하기 위해 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 만들 수 있다. 주사는 액체 용액 또는 현탁액, 주사전 용액 또는 액체 중의 현탁액에 적절한 고체형태 또는 에멀전과 같은 종래의 형태로 제조할 수 있다. 적절한 부형제로는 물, 염분, 텍스트로오스, 만니톨, 락토오스, 레시틴, 알부민, 글루타민산나트륨, 시스테인염산염 등이 있다. 또한, 원하는 경우 주사가능한 약학 조성물은 습윤제, pH 완충제 등과 같은 적은 양의 무독성 보조물질을 포함할 수 있다. 원하는 경우, 흡수개선제제가 (예를 들어, 리포좀) 활용될 수 있다. 적절한 약학적 캐리어는 E. W. Martin의 “Remington's pharmaceutical Sciences”에 개시되어 있다.
흡입투여(administration by inhalation)를 위해, 상기 화합물은 예를 들어, 디클로로디플루오르메탄, 트리클로로플루오르메탄, 디클로로테트라플루오르에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 압축가스를 사용하여 가압팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 방식의 형태로 편리하게 이동될 수 있다. 가압에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴과 같은 캡슐 및 카트리지는 상기 화합물의 분말 혼합물 및 락토오스 또는 녹말과 같은 적절한 분말 베이스를 포함하여 만들 수 있다. 비강내투여(intranasal administration)를 위해, 본 발명에 개시된 상기 화합물은 예를 들어, 액체 스프레이, 분말 또는 방울의 형태로 사용될 수 있다.
상기 화합물은 또한 예를 들어, 좌약 또는 보류관장과 같은 직장투여 조성물로 만들 수 있다. 좌약 또는 보류관장은 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌제 기제가 있다.
또한, 상기 화합물은 데포제(depot preparation)로 만들 수 있다. 이러한 장시간 작용하는 제제는 피하주입(예를 들어, 피하 또는 근육내로)으로 또는 근육내 주사로 투여할 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 상기 화합물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용가능한 오일의 에멀젼) 또는 이온교환수지로 만들 수 있고, 또는 조금 녹는 염과 같은 조금 녹는 유도체로서 만들 수 있다.
원하는 경우, 상기 조성물은 상기 활성요소를 포함하는 하나 이상의 단위투여제형을 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서장치(dispenser device)로 존재할 수 있다. 상기 팩은, 예를 들어, 블리스터 팩(blister pack)과 같은 금속 또는 플라스틱 박을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치는 복용 지시를 동반한다.
본 발명에 개시된 상기 화합물은 또한 프로드러그(produrg)라고 불리는 유도체를 포함할 수 있다. 프로드러그는 상기 화합물의 작용기를 변경하여 제조할 수 있다. 상기 변경은 일상적 조작 또는 생체내에서 모화합물(parent compounds)로 쪼깨진다. 프로드러그의 예는 상기 화합물의 수산기, 아미노기, 설프히드릴기, 또는 카복실기가 붙은 하나 이상의 분자체를 포함하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 그리고 환자에게 투여되는 경우, 체내 쪼개짐은 각각 수산기, 아미노기, 설프히드릴기, 또는 카복실기가 없는 것을 형성한다. 프로드러그의 예로는 본 발명의 상기 화합물의 아세트산, 알코올기 및 아민기의 포름산 및 벤조산 유도체가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 프로드러그의 제조 및 용도는 T. Higuchi et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 개시되어 있고, 본 발명에 참고로 포함된다.
복용량
본 발명에 개시된 상기 화합물은 하나 이상의 질병 및 OR-리간드 상호작용에 의해 중재되는 장애의 전체 또는 일부를 예방, 치료 또는 조절하기 위해 치료적 유효량을 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 효과적인 보호 또는 치료적 반응을 환자에게 이끌어내기 위해 충분한 양으로 투여될 수 있다. 이를 성취하기 위한 적절한 양을 “치료적 유효량”이라고 정의한다. 상기 복용량은 사용되는 특정 화합물의 약효 및 피험자의 상태, 몸무게, 또는 치료될 표면적에 따라 결정될 것이다. 복용량의 크기 또한 특정 피험자에 특정 화합물 또는 벡터 투여에 수반되는 모든 부작용의 존재, 성질, 및 정도에 의해 결정될 것이다.
이러한 화합물의 독성 및 치료적 약효는 세포 배양 또는 동물 실험에서 표준 의약품 절차에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, LD50(50 %의 대상을 치사시키는 양) 및 ED50(50 %의 대상에 치료적으로 효과적인 양)에 의해 결정된다. 독성 및 치료적 효과 사이의 복용량 비는 치료지수(therapeutic index)이고, 이는 비율, LD50/ED50로 표현될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 큰 치료지수를 나타내는 화합물이 사용된다. 유독한 부작용을 나타내는 화합물을 사용할 수 있는 반면, 치료는 정상세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하여, 부작용을 줄이기 위해 영향을 받는 조직의 사이트에서 이러한 화합물을 대상으로 하는 전달 시스템을 설계해야 한다.
세포배양 분석 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에게 쓰이는 복용량 범위를 만들기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 이러한 화합물의 복용량은 작은 ED50 또는 무독성을 포함하는 순회하는 농도의 범위 내에 있다. 상기 복용량은 사용되는 제형 및 투약 루트에 따라 범위 내에서 변할 수 있다. 본 발명에 개시된 모든 화합물에 대해, 상기 치료적 유효량은 세포배양 분석으로부터 초기 추정할 수 있다. 복용량이 세포배양에서 결정된 바와 같은 IC50(반최고치 증상의 저해를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 플라즈마 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 만들 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 복용량을 좀 더 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장 레벨은 예를 들어, 고성능액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)로 측정할 수 있다. 일반적으로 조절제의 선량은 전형적인 피험자에게 약 1ng/kg 내지 10mg/kg의 값을 갖는다.
본 발명에 개시된 상기 화합물 및 또는 그것의 약학적으로 사용가능한 염의 투여양 및 빈도수는 임상의의 판단에 따라 환자의 나이, 상태 및 크기와 치료되는 증상의 심각도를 고려하여 조절될 것이다. 일반적으로 숙련된 의사나 수의사는 상태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는데 요구되는 약의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다. 일반적으로 효과적인 양은 0.001mg/kg 내지 10mg/kg 체중(body weight), 특히 0.01mg/kg 내지 1mg/kg 체중(body weight)일 것이라고 고려된다. 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브도즈(sub-doses)로 필요한 복용량을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브도즈는 단위투여제형, 예를 들어, 단위투여제형당 활성요소 0.01 내지 500mg, 특히 0.1mg 내지 200mg를 포함하여 만들 수 있다.
몇몇 구체예에서, 상기 약학 제제는 단위투여제형이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 활성구성요소의 적절한 양, 예를 들어, 원하는 목표를 달성하는데 유효량을 포함하는 적절한 크기의 단위 복용량으로 더 작게 나눠질 수 있다. 제제의 단위 복용량의 활성 화합물의 양은 특별한 적용에 따라 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 약 0.01mg 내지 약 750mg, 약 0.01mg 내지 약 500mg, 또는 약 0.01mg 내지 약 250mg로 변할 수 있거나 조절될 수 있다. 사용되는 실제 복용량은 환자의 요구 및 치료되는 상태의 심각성에 따라 변할 수 있다. 특별한 경우의 적절한 복용량 양생법의 결정은 이 분야의 기술에 있다. 편의를 위해, 필요에 따라 하루 동안 전체 복용량은 나뉘어질 수 있고 부분으로 투약될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 개시된 하나 이상의 화합물은 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 상기 투여는 순차적으로 또는 동시에 할 수 있다. 조합은 같은 제형으로 있거나 각각 복용으로 투여될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 다른 화합물은 진통제 또는 통증완화제이다. 몇몇 구체예에서, 또 다른 화합물은 비마약성 진통제이다. 유용한 비마약성 진통제의 예로는 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부를로식산, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플루믹 애시드, 토페나믹 애시드, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄과 같은 비스테로이드성 소염제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 혼합물이 있고, 이에 한정되지는 않는다. 다른 적절한 비마약성 진통제는 하기의 비제한적 진통, 해열, 비스테로이드성 소염제의 화학적 종류를 포함한다: 아스피린, 살리실산 나트륨, 콜린 마그네슘 트리알리실레이트, 살살레이트, 디플루니살, 살리실살리실산, 설파살라진, 및 올살라진을 포함하는 살리실산 유도체; 아세트아미노펜 및 페나세틴을 포함하는 파라-아미노페놀 유도체; 인도메타신, 설린닥, 및 에토돌락을 포함하는 인돌 및 아세트산 인딘; 톨메틴, 디클로페낙, 및 케토롤락을 포함하는 아세트산 헤테로아릴; 메페남산 및 메클로페남산을 포함하는 안트라닐산 (페나메이트); 옥시캄 (피록시캄, 테녹시캄), 및 피라졸리디네온 (페닐부타존, 옥시펜타르타존)를 포함하는 에놀산; 및 나부메톤을 포함하는 알카논. 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)의 더 상세한 설명을 위해 본 발명에 참고로 포함된 다음을 참조하십시오: Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and 소염제 and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9.sup.th ed 1996); 및 Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19.sup.th ed. 1995).
본 발명에 개시된 상기 화합물은 또한 Cox-II 억제제와 함께 투여할 수 있다. 유용한 Cox-II 억제제 및 5-리폭시게나아제 억제제, 및 이들의 혼합물은 본 발명에 참고로 포함된 미국특허 제6,136,839호에 개시되어 있다. Cox-II의 예로는 로페콕시브 및 셀레콕시브가 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 개시된 상기 화합물은 항편두통제와 함께 투여될 수 있다. 유용한 항편두통제의 예로는 알피로프라이드, 브로모크립틴, 디하이드로에르고타민, 돌라세트론, 에르고코닌, 에르고코니닌, 에르고크립틴, 에르고노빈, 에르곳, 에르고타민, 아세트산 플루메드록손, 포나진, 케탄세린, 리슈라이드, 로메리진, 메틸에르고노빈, 메티세르지드, 메토프롤롤, 나라트립판, 옥세토론, 피조틸린, 프로프라놀롤, 리스페리돈, 리자트립탄, 슈마트립탄, 티모롤, 트라조돈, 졸미트립탄, 및 이들의 화합물이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 개시된 상기 화합물은 또한 항변비제와 함께 투여될 수 있다. 항변비제의 예로는 완화제 또는 대변 소프트너가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 항 변비제의 예로는 도쿠세이트, 폴록사머 188, 금불초, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리카보필, 바이사코딜, 파마자유, 구연산 마그네슘, 수산화마그네슘, 황산마그네슘, 1염기의 인산나트륨, 2염기의 인산나트륨, 이인산나트륨 또는 이들의 혼합물이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
의학적 용도
본 발명에 개시된 상기 조성물은 통증 및 통증 관련 장애에 유용할 수 있다. 본 발명에 개시된 상기 조성물은 면역기능장애의 치료, 염증, 식도역류, 신경 및 정신 질환, 생식 및 비뇨기과 질환, 약물 및 알코올 남용의 약, 설사 및 위염의 치료제, 심혈관제 및 호흡기 질환 및 기침에 유용할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 통증 치료의 방법이 제공된다. 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 본 발명에서 개시된 화합물은 통증 치료를 위해 피험자에게 제공된다. 몇몇 구체예에서, 통증은 수술 후의 통증일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 통증은 암에 의한 것이다. 몇몇 구체예에서, 통증은 신경성 통증이다. 몇몇 구체예에서 통증은 둔기 외상과 같은 트라우마에 의한 것이나, 이에 한정되지는 않는다. 몇몇 구체예에서, 통증은 염증에 의한 것이다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 개시된 하나 이상의 상기 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 수단으로 적절한 경로, 예를 들어, 흡입, 국소, 코, 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 복강내, 방광내 또는 척수내로), 또는 직장으로 투여하기 위해 만들어질 수 있고, 이의 비율은 상기 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 생물학적 방법에 의해 결정된다.
용어정의
다르게 정의되지 않는 한, 본 발명에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적 당업자에 의해 이해되는 일반적인 의미와 같다. 본 발명에 개시된 것과 비슷하거나 같은 방법 및 재료가 본 발명에 개시된 조성물 및 화합물의 연습이나 시험에 사용될 수 있더라도, 적절한 방법 및 재료는 하기에 설명되어있다. 본 발명에 개시된 모든 출판물, 특허출원, 특허, 및 다른 참조는 본 발명에 전체적으로 참조로 포함된다. 갈등의 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 조절할 것이다. 또한 재료, 방법 및 예제는 실례가 되지만 제한을 의미하지는 않는다. 본 발명에 개시된 상기 조성물 및 화합물의 다른 특징 및 장점은 하기에 설명될 것이다.
본 발명에 사용되는 일반적 화학 용어는 일반적인 의미를 가지고 있다. 예를 들어 알킬이라는 용어는 분지형 또는 비분지형 포화탄화수소 그룹을 나타낸다. “n-알킬”이라는 용어는 비분지형 알킬기를 말한다. "Cx-Cy의 알킬”이라는 용어는, 분지형 또는 비분지형 탄화수소 그룹에서 통틀어, x개 내지 y개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 말한다. 예로써, "C1-C4의 알킬”이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸을 포함하는 탄소수 1개 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 탄화수소 부분을 말하고, 이 예에 한정되지는 않는다. "C1-C4의 n-알킬”이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 n-부틸을 포함하는 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 탄화수소 부분을 말한다. Cx-Cy에서 x는 1 내지 10일 수 있고, y는 2 내지 20일 수 있다. “C3-C6의 사이클로알킬”이라는 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 의미한다. “C3-C7의 사이클로알킬”이라는 용어는 사이클로헵틸도 포함한다. 사이클로알킬알킬은 알킬 연결부 체인을 통해 연결된 사이클로알킬부분을 의미한다. 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필프로필, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로부틸프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 및 사이클로헥실프로필이 있고, 이에 한정되지는 않는다. 각각의 알킬기, 사이클로알킬기, 및사이클로알킬알킬기는 선택적으로 본 발명에 명시된 바와 같이 치환될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 몇몇 구체예에서 상기 알킬기는 C1-C3, C1-C4, C1-C6, C4-C6, 또는 C1-C10의 알킬기이다.
“알콕시”, “페닐옥시”, “벤족시” 및 “피리미디닐옥시”이라는 용어는 산소원자와 결합한 각각 알킬기, 페닐기, 벤질기, 또는 피리미딜기를 의미한다. 각각의 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
“알킬티오”, “페닐티오”, 및 “벤질티오”라는 용어는 황 원자와 결합한 각각의 알킬기, 페닐기, 벤질기를 의미한다. 각각의 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
“C1-C4의 아실”이라는 용어는 포르밀기 또는 카보닐 부분과 결합한 C1-C3의 알킬기를 의미한다. “C1-C4의 알콕시카보닐”이라는 용어는 카보닐 부분과 결합한 C1-C4의 알콕시기를 의미한다.
"할로"라는 용어는 플루오르, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 의미한다. 몇몇 구체예에서, 상기 할로기는 플루오르, 클로로, 및 브로모이다. 몇몇 구체예에서 상기 할로기는 플루오르 및 클로로이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, “카르보사이클(carbocycle)” 또는 “탄소환 고리(carbocyclic ring)”는 달리 지정하지 않는 한 안정한 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12-원자 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클 고리를 의미하고, 이들 모두는 포화, 불포화(부분적 또는 완전히 불포화), 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헵테닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 아다만틸, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 사이클로옥타디에닐, [3.3.0]바이사이클로옥탄, [4.3.0]바이사이클로노난, [4.4.0]바이사이클로데칸, [2.2.2]바이사이클로옥탄, 플르오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 및 테트라하이드로나프틸이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 상기와 같이, 가교 고리(bridged ring) 또한 카르보사이클의 정의안에 포함된다(예를 들어, [2.2.2]바이사이클로옥탄). 하나 이상의 탄소원자가 두개의 인접하지 않은 탄소원자와 연결될 때 가교 고리(bridged ring)가 생긴다. 몇몇 구체예에서, 상기 가교는 하나 또는 두 개의 탄소원자이다. 가교는 항상 모노사이클릭 고리를 트리사이클릭 고리로 변환한다. 고리가 가교된 경우, 고리에 재인용된 치환기는 또한 가교에 존재할 수 있다. 축합고리(fused rings)(예를 들어, 나프틸 및 테트라하이드로나프틸) 또는 스파이로고리(spiro rings) 또한 포함된다.
“헤테로사이클(heterocycle)”이라는 용어는 포화 또는 불포화된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원자 고리를 의미한다. 여기서 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황 원자에서 선택되고, 상기 고리는 선택적으로 벤조융합(benzofused)되었다. 헤테로사이클의 예로는 퓨라닐, 티오페닐(티에닐), 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, N-메틸피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, N-아세틸티아졸리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 등이 있다. 벤조융합 헤테로사이클 고리는 이소퀴놀리닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티아페닐, 인도릴 등을 포함하며, 이들 모두는 선택적으로 치환될 수 있고, 헤테로사이클이 벤조융합된 경우 또한 선택적으로 벤조고리에 치환될 수 있다.
“사이클” 그룹이라는 용어는 탄소환 고리, 카르보사이클 또는 헤테로카보사이클(heterocarbocycle)을 의미한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, “화학식의 사이클”라는 구는 언급된 변수와 함께 형성될 수 있는 고리를 의미한다. 예를 들어, 구조
Figure 112019060412805-pat00052
에서, A가 화학식 C(CH2)n의 사이클일 수 있고, 여기서 n은 2 내지 5이고, A는 탄소이고, 2-5개의 CH2 그룹으로 고리를 형성하며,
Figure 112019060412805-pat00053
와 같은 구조로 나타낼 수 있다. 상기 변수 “A”는 탄소에 제한되지 않고 헤테로 원자와 같은 다른 원자일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그러나, 변수가 사용된 문맥은 “A”가 될 수 있는 원자의 유형을 보여준다. 이것은 단지 비제한적 예이다. 또한, “A”와 함께 형성된 상기 고리는 또한 치환될 수 있다. 치환기의 예는 본 발명에 개시되어있다.
몇몇 구체예에서, 헤테로사이클은 피리디닐, 인도릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조디옥시릴, 및 티아조리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이 모두는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, “방향족 헤테로사이클” 또는 “헤테로아릴” 이라는 용어는 탄소원자 및 독립적으로 질소, 산소 및 황 원자에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어, 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12-원자 모노사이클 또는 바이사이클 방향족 고리를 의미한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 고리의 경우, 둘 다 방향족 일 수 있으나(예를 들어, 퀴놀린), 두개의 고리중 하나는 방향족이어야 한다(예를 들어, 2,3-디하이드로인돌). 제2고리는 헤테로사이클에 대해 상기에서 설명한 바와 같이 융합 또는 가교될 수 있다. 질소 원자는 치환 또는 비치환 될 수 있다(즉, 정의된 바와 같이, N 또는 NR, 여기서 R은 수소 또는 다른 치환기일 수 있다). 상기 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2). 특정 화합물에서, 상기 방향족 헤테로사이클의 S 및 O의 전체 수는 1보다 크지 않다.
헤테로사이클의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤지미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라아졸릴, 벤지옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤지미다졸리닐 , 카바졸릴, 4aH 카바졸릴, 카보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3 b]테트라하이드로퓨란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다조리디닐, 이미다조리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌닐, 인도리닐, 인도리지닐, 인도릴, 3H-인도릴,이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인도리닐, 이소인도릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아아졸릴, 이소옥사아졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난스롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 푸라닐, 피라지닐, 피라조리디닐, 피라조리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸,피리도티아졸,피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티 아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 잔테닐이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시, 또는 알킬티오는 할로, 수산기, 및 C1-C3의 알콕시를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 독립적으로 한번 이상 치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시, 또는 알킬티오기를 각각 의미한다. 예로서, 트리플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 5-플루오르-2-브로모펜틸, 3-하이드록시프로필옥시, 4-하이드록시사이클로헥실옥시, 2-브로모에틸티오, 3-에톡시프로필옥시, 3-에톡시-4-클로로사이클로헥실 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 구체예에서, 수산기 및/또는 알콕시기 치환기가 동일한 탄소에 부착할 수 있다면, 치환은 할로와의 1-5번 치환, 1-3 차례 할로와 그리고 1-2 차례의 독립적으로 수산기 및 C1-C3의 알콕시에서 선택되는 그룹과의 각각 독립적으로 선택 또는 치환, 또는 1-3 차례 독립적으로 수산기 및 C1-C3의 알콕시에서 선택된 그룹과 치환을 포함한다.
“치환된 페닐” 및 “치환된 헤테로사이클”이라는 용어는 어느 경우에서나 사이클릭 부분이 치환된다는 것을 의미한다. 그것들은 하나 이상의 치환기와 독립적으로 치환된다. 그것들은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 1-3, 1-4, 또는 1-5개의 치환기와 치환될 수 있다. 치환은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 및 알킬티오일 수 있고, 여기서 알킬의 예는 C1-C4의 알킬이 있으나, 이에 제한되지는 않고, 알콕시의 예로는 C1-C4의 알콕시가 있으나, 이에 제한되지는 않고, 그리고 알킬티오의 예로는 C1-C4의 알킬티오가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 여기서 각각의 알킬, 알콕시 및 알킬티오 치환기는 C1-C2의 알콕시 또는 1 내지 5개의 할로 그룹과 독립적으로 더 치환될 수 있다; 또는 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐티오, 벤질티오, 및 피리미딜옥시를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나의 치환기와 치환되고, 여기서 상기 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐티오, 벤질티오, 및 피리미딜옥시 부분은 할로, C1-C2의 알킬, 및 C1-C2의 알콕시를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 내지 두 개의 치환기와 더 치환될 수 있다; 또는 C1-C4의 아실 및 C1-C4의 알콕시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나의 치환기와 치환되고, 그리고 할로, C1-C4의 알킬, C1-C4의 알콕시, 및 C1-C4의 알킬티오를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 0 내지 1개의 치환기와 더 치환된다. 치환기가 할로인 경우에, 몇몇 구체예에서, 상기 할로 그룹은 플루오르, 클로로, 및 브로모이다. 상기 할로는 또한 요오드이다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, “약학적으로 허용가능한”이라는 구는 정상적인 의학 판단 범위 내, 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적절하고, 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점이나 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비율(benefit/risk ratio)에 상응하는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.
"약학 제형물(pharmaceutical formulation)"로서, 이는 캐리어, 용매, 부형재 및 염은 상기 제형물의 활성 요소(예를 들어, 본 발명에 개시된 화합물)와 호환될 수 있어야 함을 더 의미한다. “약학 제형물” 및 “약학 조성물”은 일반적으로 교환가능하고, 이들은 이러한 적용 목적에 사용될 수 있다고 당업자에게 이해된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, “약학적으로 허용가능한 염”은 개시된 화합물의 유도체를 의미하고, 여기서 모화합물은 그 산 또는 염기 염을 만듦으로써 변경된다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기 잔유물의 미네랄 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산 잔유물의 알칼리 또는 유기 염; 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 종래의 무독성 염 또는 예를 들어, 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 상기 모화합물의 사차 암모늄 염을 포함한다. 이러한 종래의 무독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 바이탄산, 탄산, 구연산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루코산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산(glycollyarsanilic), 헥실레조르신산, 하이드라밤산(hydrabamic), 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 젖산, 락토비오닉산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 납실산(napsylic), 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 및 톨루엔 설폰산으로부터 선택되는 무기 및 유기 산으로 부터의 유도체가 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명은 본 발명에 개시된 모든 화합물(들)의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염은 염기 또는 산 부분을 포함하는 모화합물로부터 종래의 화학적 방법으로 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이 화합물의 유리산 또는 유리 염기 형태와 적절한 염기 또는 산의 화학량적인 양과 함께 물 또는 유기 용매에서, 또는 이들의 혼합물에서 반응하여 제조할 수 있다; 일반적으로, 비수성 매개에는 에테르, 에틸아세트산, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 등이 있다. 적절한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, p. 1445 (1990)에서 개시되어 있다.
프로드러그는 의약의 많은 바람직한 특성을 향상시킨다고 알려져 있기 때문에(예를 들어, 용해도, 생물학적 이용가능성, 제조 등), 본 발명에 개시된 화합물은 프로드러그 형태로 이동할 수 있고, 질병의 치료를 위해 이 형태로 투여될 수 있다. 포유류 피험자에게 프로드러그가 투여되었을 때, “프로드러그”는 체내에서 활성 모약을 방출하는 공유결합된 캐리어를 포함하도록 되어있다. 프로드러그는 상기 화합물에 존재하는 작용기를 일반적 처리로 또는 생체내에서 모화합물로 쪼개지는 방법으로 변형하여 제조할 수 있다. 프로드러그는 수산기, 아미노기, 또는 설프히드릴기기가 그룹과 결합하는 본 발명에 개시된 화합물을 포함하며, 상기 프로드러그가 포유류 피험자에게 투여되었을 때, 상기 프로드러그는 각각 자유 수산기, 자유 아미노기, 또는 자유 설프히드릴기의 형태로 쪼개진다. 프로드러그의 예로는 본 발명에 개시된 화합물의 아세트산, 포름산, 및 알코올 및 아민 작용기의 벤조산 유도체가 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
“안정한 화합물” 및 “안정한 구조”는 반응 혼합물로부터 유용한 순도에 격리에서 살아남기에 충분히 견고한 화합물 및 효과적인 치료제에 대한 제제를 의미한다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, “치료하는 것(treating)” 또는 “치료”(treatment)는 질환, 질병, 장애 등의 개선의 결과인 완화, 감소, 조절, 또는 제거와 같은 모든 영향을 포함한다. 질병 상태의 “치료하는 것(treating)” 또는 “치료”(treatment)는 포유류, 특히 인간에서의 치료를 의미하며, 다음을 포함한다: (a) 기존 질병 상태의 억제, 즉, 기존 질병의 발전 또는 임상적 증상을 저지; 및/또는 (c) 상기 질병 상태의 완화, 즉, 질병상태의 퇴행을 유발.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, “예방”은 질병상태에 노출 또는 질병상태에 취약할 수 있고 그러나 아직 질병상태 증상을 경험하거나 나타내지 않는 피험자에게 발생하지 않은 질병 상태의 임상적 증상을 유발하는 않는 것을 의미한다, 즉, 질병의 시작의 억제를 의미한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, “포유류”는 인간 및 인간 이외의 환자를 의미한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, “치료적 유효량”이라는 용어는 예를 들어, 통증완화와 같은 생리활성을 이끌어내기에 충분한 양으로 받는 사람에게 존재하는 본 발명에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합을 의미한다. 몇몇 구체예에서, 상기 화합물의 조합은 시너지적 조합이다. Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55 (1984)에 개시된 바와 같이, 예를 들어, 조합으로 투여되는 경우 상기 화합물의 효과가 단일제로 단독으로 투여되는 경우의 상기 화합물의 추가적인 효과보다 클 때 시너지가 발생한다. 일반적으로, 시너지 효과는 상기 화합물의 차선의 농도에서 가장 명확하게 설명된다. 시너지는 세포독성 면에서 통증의 감소 또는 개별 구성 요소와 비교하여 상기 조합의 다른 유익한 효과를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 사용된 모든 백분율 및 비율은 달리 명시되지 않는 한 중량을 기준으로 한다.
설명을 통해, 조성물이 특정 요소를 조성물은 가지고 있고, 포함하고, 또는 구성한다고 설명되는 곳, 또는 과정이 특정 과정 단계를 가지고, 포함하고, 또는 구성한다고 설명되는 곳에서, 본 발명에 개시된 조성물은 또한 재인용된 요소를 필수적으로 구성하거나 또는 구성한다고 생각되고, 그리고 본 발명에 개시된 상기 과정 또한 재인용된 과정 단계를 필수적으로 구성하거나 또는 구성한다고 생각된다. 또한 단계의 순서 또는 특정 작용 수행의 순서는 상기 과정이 작동 가능한 상태인 동안에는 중요하지 않다. 게다가, 두 개 이상의 단계 또는 작용은 동시에 수행될 수 있다.
모든 거울상이성질체(enatiomers), 부분입체이성질체(diastereomers), 및 이들의 혼합물은 본 발명에 개시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 몇몇 구체예에서, R 거울상이성질체를 포함하는 조성물은 S 거울상이성질체가 없거나 실질적으로 없다. 몇몇 구체예에서, S 거울상이성질체를 포함하는 조성물은 R 거울상이성질체가 없거나 실질적으로 없다. 몇몇 구체예에서, 조성물은 적어도 또는 약 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 %의 R 또는S 거울상이성질체의 거울상이성질체과잉률(enantiomeric excess)을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 문맥상 명백하게 지정하지 않는 경우, 단수형은 복수형을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, “조성물”은 다수의 조성물과 또한 단일 조성물을 포함하고, “치료제”는 하나 이상의 치료제 및/또는 약제 및 당업자에게 알려진 그 등가물 등이다. 그러므로, 예를 들어, “숙주 세포”는 다수의 숙주 세포를 포함하고, 그리고 “항체”는 하나 이상의 항체 및 당업자에게 알려진 등가물 등이다.
본 발명에 청구된 화합물은 아래의 반응식에 설명된 절차에 따라 제조될 수 있다.
반응식
하기 대표적인 반응식은 본 발명에 개시된 화합물이 어떻게 제조되는지 나타낸다. 또한 언급된 특정 용매 및 반응 조건은 실례를 보여주고, 이는 제한하기 위함이 아니다. 본 발명에 개시되지 않은 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 또는 이용가능한 시작 물질을 이용하여 당업자에게 쉽게 제조될 수 있다.
Figure 112019060412805-pat00054
Figure 112019060412805-pat00055
몇몇 구체예에서, 동일한 반응식은 1-7 및 1-8A에 적용된다.
Figure 112019060412805-pat00056
몇몇 구체예에서, 동일한 반응식은 1-7 및 1-8A에 적용된다.
Figure 112019060412805-pat00057
몇몇 구체예에서, 4-1 은
Figure 112019060412805-pat00058
을 포함하는 그룹에서 선택된다.
반응식 2 또는 3에 간략하게 나타낸 순서에 따라, 중간체(4-4)는 오피오이드 수용체 리간드로 변환될 수 있다.
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다른 반응식 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식은 본 발명에 개시된 화합물을 제조하기 위해 단독으로 또는 다른 반응식과의 조합으로 사용될 수 있다.
Figure 112019060412805-pat00060
Figure 112019060412805-pat00061
Figure 112019060412805-pat00062
Figure 112019060412805-pat00063
Figure 112019060412805-pat00064
몇몇 구체예에서, 구조
Figure 112019060412805-pat00065
IV-1를 갖는 화합물 제조 과정이 제공된다. 몇몇 구체예에서, 상기 과정은 구조
Figure 112019060412805-pat00066
IV-1를 갖는 화합물을 제조하기 위해 적당한 조건 하에
Figure 112019060412805-pat00067
와
Figure 112019060412805-pat00068
를 접촉시키는 것을 포함한다.몇몇 구체예에서, 상기 과정은 실온에서 수행된다. 몇몇 구체예에서, 상기 과정은 보로하이드레이트 존재하에 수행될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 과정은 소듐 보로하이드레이트 존재하에 수행될 수 있다. 용매는 또한 제조를 용이하게 할 수 있다. 반응식 10에서와 같이, 상기 과정은 다른 알킬기를 생산하기 위해 변경될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
실시예
하기 실시예는 본 발명에 개시된 방법 및 조성물을 설명하지만, 이에 제한되지는 않는다. 다양한 조건 및 파라미터의 적당한 다른 수정 및 적응은 일반적으로 치료중에 발생했고, 본 발명에 개시된 상기 화합물 및 방법의 목적 및 범위 내에서 이는 당업자에게 명백하다.
실시예 1:
중간체(1): 메틸 2-시아노-2-(옥산-4-일리덴)아세트산
Dean-Stark 증류기구 및 응결장치를 갖춘 50ml 둥근바닥플라스크를 테트라하이드로-4H-피란-4-온(4.61ml, 50mmol), 메틸 시아노아세트산(5.3ml, 60mmol), 아세트산 암모늄(1g, 13mmol), 아세트산(0.57ml, 10mmol) 및 벤젠(30ml)으로 채운다. 그 혼합물을 상기 Dean-Stark에 더 이상 물이 모이지 않을 때까지 환류하고(2 시간), 냉각하여, 벤젠(30ml)을 첨가하고, 그리고 유기층은 물(50ml)로 씻는다. 상기 수층은 CH2Cl2(3x50ml)로 추출한다. 결합된 유기상은 포화 NaHCO3(100ml), 소금물(100ml)로 씻고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 정상 SiO2 크로마토그래피(10 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일의 메틸 2-시아노-2-(옥산-4-일리덴)아세트산을 얻는다 (6.30g, 70%, m/z: 181.1 [M + H]+).
중간체(2): 메틸 2-시아노-2-[4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]아세트산
응결장치, 부가 깔대기, 및 질소흡입구가 있는 고무 격막(rubber spectum)을 갖춘 둥근바닥플라스크를 건조 디에틸에테르(10ml)를 용매로 한 p-플루오르페닐마그네슘 브로마이드(2.0M in 디에틸에테르, 1.99ml, 3.97mmol) 및 CuI(63mg, 0.331mmol)의 용액으로 채운다. 상기 반응 플라스크를 아이스배쓰에서 냉각시키면서 디에틸에테르(10ml)를 용매로 한 메틸 2-시아노-2-(옥산-4-일리덴)아세트산 (600mg, 3.31mmol)를 점적으로(dropwise) 30분 동안 첨가한다. 그 혼합물을 그런 다음 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 50g ice/1 N HCl(25ml) 혼합물에 붓는다. 생성물은 Et2O(3x50ml)로 추출하여, 소금물(50ml)로 씻고, 건조 (NA2SO4) 및 농축시킨다. 정상 SiO2 크로마토그래피(7% 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 흰색 고체의 메틸 2-시아노-2-[4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]아세트산을 얻는다(730mg, 80%, m/z: 277.1 [M + Na]+).
중간체(3): 2-[4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]아세토니트릴
에틸렌글리콜(20ml)을 용매로 한 KOH(441mg, 7.87mmol)의 용해전 용액에 메틸 2-시아노-2-[4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]아세트산(1.09g, 3.93mmol)을 첨가한다. 그 혼합물은 3시간 동안 120℃까지 가열되고, 그런 다음 냉각한다. H2O를 첨가하고(50ml), 생성물은 Et2O(3x50ml)로 추출하여, H2O(50ml)로 씻고, NA2SO4로 건조하여, 여과 및 농축시킨다. 정상 SiO2 크로마토그래피(5 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일의 2-[4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]아세토니트릴을 얻는다(450mg, 78%, m/z: 219.1 [M + H]+).
중간체(4): 2-[4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]에탄-1-아민
무수 에테르(15ml)를 용매로 한 2-[4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]아세토니트릴(450mg, 2.05mmol)의 용액에 점적으로 LAH(1.0M in Et2O, 4.1ml, 4.11mmol)를 첨가한다. 2시간 뒤에, 상기 반응은 1ml H2O, 0.1ml 15% NaOH 그런다음1ml H2O로 냉각시킨다. 반응 혼합물은 Et2O(3x20ml)로 추출하고, NA2SO4로 건조하고 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 노란 오일의 2-[4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]에탄-1-아민을 얻는다(450mg, 94%, m/z: 223.1 [M + H]+).
실시예2: 벤질({2-[4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]에틸})아민 (화합물(8))
무수 CH2Cl2(5ml)를 용매로 한 2-[4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]에탄-1-아민(250mg, 1.12mmol) 및 NA2SO4(159mg, 1.12mmol)의 용액에 실온에서 벤즈알데히드(0.17ml, 1.68mmol)를 첨가한다. 상기 반응은 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 여과 및 농축된다. 그 잔여물은 5ml MeOH, 0℃에서 용해되고, NaBH4는 한 부분에 첨가된다(51mg, 1.34mmol). 상기 반응은 0℃에서 한 시간 동안 교반된다. 용액은 그런 다음 H2O(10ml)로 냉각하고, CH2Cl2(3x20ml)로 추출하여, 소금물(10ml)로 씻고 NA2SO4로 건조시킨다. 정상 SiO2 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 무색 오일의 벤질({2-[4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]에틸})아민을 얻는다(200mg, 60%, m/z: 314.2 [M + H]+).
중간체(5): 2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-올
n-BuLi(26.3ml, 1.6M in 헥산, 42mmol)은 THF(100ml)를 용매로 하는 브로모-톨루엔 (7.70g, 45mmol)의 용액에 점적으로, -78℃에서, 질소 하에 첨가한다. 결과 혼합물은 -78℃에서 30분 동안 교반되고, THF(20ml)를 용매로 한 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-피란-4-온(3.84g, 30mmol)의 용액이 첨가된다. 결과 혼합물은 -78℃에서 또 다른 20분 동안 교반되고, MeOH (10ml)를 첨가하여 냉각시킨다. 반응은 진공상태에서 농축되고, 그리고 결과 잔여물은 EtOAc(500ml)로 희석하고, 포화 NH4Cl(250ml), 소금물(250ml)로 씻어, 건조 및 농축하여 추가의 정화 없이 사용되는 흰색 고체의 2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-올을 얻는다(5.41g, 82%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0, 2H), 4.10 (td, J = 12.0, 2.2, 1H), 3.71 (ddd, J = 11.8, 5.0, 2.1, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (ddd, J = 13.7, 12.2, 5.0, 1H), 1.72 (dt, J = 14.2, 8.3, 2H), 1.58 (dq, J = 13.8, 2.2, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.14 (s, 3H).
중간체(6): 2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-4-(프로프-2-엔-1-일)옥산
알릴트리메틸실란(4.34ml, 27.2mmol)을 건조 CH2Cl2 (100ml)를 용매로 한 2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-올(3.0g, 13.6mmol) 용액에 0℃에서 첨가하고, 뒤이어 BF3-OEt2(3.42ml, 27.2mmol)를 첨가한다. 결과 혼합물은 0℃에서 1 시간동안 교반한다. 반응은 H2O(10ml)로 냉각하고, CH2Cl2(10ml)로 희석하여, 포화 NaHCO3(20ml), 소금물(20ml)로 씻고, 건조 및 농축한다. 정상 SiO2 크로마토그래피(5 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일의 2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-4-(프로프-2-엔-1-일)옥산을 얻는다(2.49g, 75%). 그리고 이는 미가공으로 사용된다.
중간체(7): 2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]아세트알데히드
*용액이 밝은 청색이 될 때까지(약 5분), O3가스를 CH2Cl2(50ml)를 용매로 한 2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-4-(프로프-2-엔-1-일)옥산(1.21g, 5mmol) 용액에 -78℃에서 통과시킨다. 5분 후에, 반응 혼합물을 트리페닐포스핀(2.62g, 10mmol)을 첨가하기 전에 산소 가스로 15분 동안 제거한다. 반응은 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 농축한다. 정상 SiO2 크로마토그래피(10 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일의 2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]아세트알데히드를 얻는다(641mg, 52%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 - 9.27 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 9.9, 8.0, 2H), 7.20 (t, J = 8.7, 2H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 14.6, 2.5, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 13.9, 2.3, 1H), 1.84 (ddd, J = 14.3, 11.0, 4.6, 1H), 1.76 (d, J = 13.9, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
실시예 3: {2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}[(3-메틸페닐)메틸]아민 (화합물(32))
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(106mg, 0.50mmol)를 첨가하기 전에 CH2Cl2(3ml)를 용매로 하는 2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]아세트알데히드(61.6mg, 0.25mmol), 3-메틸벤질아 (63 μl, 0.5mmol) 및 아세트산(50 μl, 8.6mmol)의 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반한다. 결과 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물은 농축 및 MeOH 에 용해되고, HPLC로 정화하여 흰색 고체의 {2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}[(3-메틸페닐)메틸]아민을 얻는다(35mg, 40%, m/z: 352.3 [M + H]+).
중간체(8): 메틸 2-시아노-2-[(9Z)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일리덴]아세트산
Dean-Stark 증류기구 및 응결장치를 갖춘 100ml 둥근바닥플라스크를 6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-온(6g, 39mmol, Hanschke, E. Chem. Ber.1955, 88, 1053에 따라 제조), 메틸 시아노아세트산(4.1ml, 46.7mmol), 아세트산 암모늄(780mg, 10.1mmol), 아세트산(0.44ml, 7.8mmol) 및 벤젠(40ml)으로 채운다. 혼합물은 Dean-Stark에 물이 모이지 않을 때까지 환류하고 (2시간), 냉각시켜, 벤젠(30ml)을 첨가하고 그리고 유기물은 물(50ml)로 씻는다. 수층은 CH2Cl2(3x50ml)로 추출한다. 결합된 유기상은 포화 NaHCO3(100ml), 소금물(100ml)로 씻고, 건조하여 (MgSO4), 여과 및 농축시킨다. 정상 SiO2 크로마토그래피(7% 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일의 메틸 2-시아노-2-[(9Z)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일리덴]아세트산을 얻는다(8.93g, 97.5%, m/z 235.1 [M + H]+).
6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-온을 2,2-디에틸옥산-4-온으로 치환한 중간체(8)의 제조 절차에 의해, 메틸 2-시아노-2-[(4Z)-2,2-디에틸옥산-4-일리덴]아세트산을 제조한다(m/z 237.1 [M + H]+).
6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-온을 1-옥사스파이로[5.5]운데칸-4-온으로 치환한 중간체(8)의 제조 절차에 의해, 메틸 2-시아노-2-[(4Z)-1-옥사스파이로[5.5]운데칸-4-일리덴]아세트산을 제조한다(m/z 249.1 [M + H]+).
중간체(9): 메틸 2-시아노-2-[9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세트산
응결장치, 부가 깔대기, 및 질소흡입구가 있는 고무 격막을 갖춘 둥근바닥플라스크를 35ml 건조 디에틸 에테르를 용매로 하는 4-플루오르마그네슘 브로마이드(2.0M in 디에틸 에테르, 7.5ml, 12.5mmol) 및 CuI(200mg, 1.0mmol)의 용액으로 채운다. 반응 플라스크를 아이스배쓰에서 냉각시키면서, 디에틸 에테르(35ml)를 용매로 하는 메틸 2-시아노-2-[(9Z)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일리덴]아세트산(2.5g, 10.5mmol)을 30분 동안 점적으로 첨가한다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물은 25g ice/1 N HCl (20ml) 혼합물에 붓는다. 생성물은 Et2O (3x50ml)로 추출하여 소금물(50ml)로 씻고, 건조하고(NA2SO4) 농축한다. 정상 SiO2 크로마토그래피(8% 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일의 메틸 2-시아노-2-[9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세트산을 얻는다(3.24g, 93%,m/z331.2[M + H]+).
메틸 2-시아노-2-[(9Z)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일리덴]아세트산을 메틸 2-시아노-2-[(4Z)-2,2-디에틸옥산-4-일리덴]아세트산으로 치환한 중간체(9) 제조에서 설명한 절차에 의해, 메틸 2-시아노-2-[2,2-디에틸-4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]아세트산을 제조한다(m/z 333.2 [M + H]+).
메틸 2-시아노-2-[(9Z)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일리덴]아세트산을 메틸 2-시아노-2-[(4Z)-1-옥사스파이로[5.5]운데칸-4-일리덴]아세트산으로 치환한 중간체(9)의 제제에서 설명한 절차에 의해, 메틸 2-시아노-2-[4-(4-플루오르페닐)-1-옥사스파이로[5.5]운데칸-4-일]아세트산을 제조한다(m/z 345.2 [M + H]+).
중간체(10): 2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴
에틸렌글리콜(50ml)을 용매로 하는 KOH(1.1g, 19.5mmol)의 용해전 용액에 메틸 2-시아노-2-[9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세트산(3.24g, 9.8mmol)을 첨가한다. 혼합물은 120℃로 3시간 동안 가열한 다음, 냉각한다. H2O을 첨가하고(50ml), Et2O(3x50ml)로 생성물을 추출하고, H2O(50ml)로 씻어, NA2SO4로 건조하고, 여과 및 농축한다. (7% 내지 60% EtOAc/헥산), 메틸 2-시아노-2-[9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세트산을 얻는다(1.96g, 73%, m/z273.2[M + H]+).
1.96g의 거울상이성질체는 개질제(modifier)로 15% MeOH (0.05% DEA)를 사용하여 AD-3 컬럼 SFC에 의해 나눠 무색 오일의 2-[(9S)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴 (먼저 용리되는 거울상이성질체, 635mg, 24%,m/z 274.2[M + H]+) 및 무색 오일의 2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴(나중에 용리되는 거울상이성질체, 703mg, 26%,m/z273.2[M + H]+)을 얻는다.
메틸 2-시아노-2-[9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세트산을 메틸 2-시아노-2-[2,2-디에틸-4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]아세트산으로 치환한 중간체(10) 제조에 설명된 절차에 의해, 2-[2,2-디에틸-4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]아세토니트릴을 제조한다(m/z 275.2 [M + H]+).
메틸 2-시아노-2-[9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세트산을 메틸 2-시아노-2-[4-(4-플루오르페닐)-1-옥사스파이로[5.5]운데칸-4-일]아세트산으로 치환한 중간체(10) 제조에 설명된 절차에 의해, 2-[4-(4-플루오르페닐)-1-옥사스파이로[5.5]운데칸-4-일]아세토니트릴을 제조한다(m/z 287.2 [M + H]+).
중간체(11): 2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에탄-1-아민
무수 에테르(30ml)를 용매로한 2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴(500mg, 1.8mmol)의 용매에 0℃에서 점적으로 LAH(1.0M in Et2O, 3.7ml, 3.7mmol)를 첨가한다. 반응을 실온까지 데운다. 2시간 뒤에, 상기 반응은 1ml H2O, 0.2ml 15% NaOH로 그런 다음 1ml H2O로 냉각한다. 반응 혼합물은 Et2O(3x30ml)로 추출하고, NA2SO4로 건조하여 농축하여 추가의 정화 없이 사용될 수 있는 노란 오일의 2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에탄-1-아민을 얻는다(500mg, 100%, m/z277.2[M + H]+).
2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴을 2-[2,2-디에틸-4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]아세토니트릴로 치환한 중간체(11) 제조에서 설명된 절차에 의하여, 2-[2,2-디에틸-4-(4-플루오르페닐)옥산-4-일]에탄-1-아민을 제조한다(m/z 279.2 [M + H]+).
2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴을 2-[4-(4-플루오르페닐)-1-옥사스파이로[5.5]운데칸-4-일]아세토니트릴로 치환한 중간체(11) 제조에서 설명된 절차에 의해, 2-[4-(4-플루오르페닐)-1-옥사스파이로[5.5]운데칸-4-일]에탄-1-아민을 제조한다(m/z 291.2 [M + H]+).
실시예 4: 벤질({2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에틸})아민 (화합물(81))
무수 CH2Cl2(6ml)을 용매로 한 아민 2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에탄-1-아민 (100mg, 0.361mmol) 및 NA2SO4(256mg, 1.80mmol)의 용액에 실온에서 벤즈알데히드(0.055ml; 0.541mmol)를 첨가한다. 반응은 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과 및 농축한다. 잔여물을 6ml MeOH에, 0℃에서 용해시키고, NaBH4을 한 부분에 첨가한다(16mg, 0.433mmol). 반응은 0℃에서 한시간동안 교반시킨다. 상기 용액은 그런 다음 H2O(20ml)로 냉각시키고, CH2Cl2(3x30ml)로 추출하여 소금물(10ml)로 씻고, NA2SO4로 건조시킨다. 혼합물은 HPLC로 정제하여 흰색 고체의 벤질({2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에틸})아민을 얻는다(121mg, 92%, m/z368.3[M + H]+).
중간체(12): 2,2-디에틸옥산-4-올.
3-부텐-1-올(19.8ml; 233mmol) 및 3-펜테논(12.3ml; 116mmol)의 혼합물에 75% 황산(19.8; 334mmol; 진한황산 79ml를 증류수 100ml에 희석하여 제조)을 점적으로 0℃에서 첨가한다. 상기 반응을 실온까지 데우고 밤새 교반시킨다. 물(70ml)을 혼합물에 첨가하고 그런 다음 NaOH (pellets)으로 pH 8로 중화시켜 디에틸에테르(3x150ml)로 추출한다. 에테르 추출물은 수성 아황산수소 나트륨 용액으로 씻어, K2CO3로 건조하고, 상기 에테르는 진공에서 증발시킨다. 위해 잔여물은 감압상태에서 정제하여 2,2-디에틸옥산-4-올을 얻는다 (4.89g, 27%, B. Pt. 65-70℃ at 1mm Hg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 - 3.86 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.38 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.51 - 1.31 (m, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 1H), 0.92 - 0.68 (m, 6H).
중간체(13): 2,2-디에틸옥산-4-온
CH2Cl2(10ml)을 용매로 한 미가공한 2,2-디에틸옥산-4-올(500mg, 3.2mmol)의 용액에 NMO(750mg, 6.41mmol) 및 4A 분자체(moleculat sieves)(2g)를 첨가한다. 상기 용액은 30분 동안 교반하고, 그런 다음 TPAP(34mg, 0.096mmol)을 한 부분에 첨가한다. 반응을 10 시간 동안 교반시킨다. TLC를 확인한 후에, 알코올을 없앤다. 이를 SiO2의 짧은 패드에 통과시켜 여과한다. 여과된 액체는 농축시키고, 정상 SiO2 크로마토그래피(0% 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 2,2-디에틸옥산-4-온을 얻는다(365mg, 73%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 2H), 2.51 - 2.31 (m, 4H), 1.25-1.4 (m, 4H), 0.75 (m, 6H).
중간체(14): 2-(브로모마그네시오)피리딘
플라스크에 THF(6ml, 12mmole)를 용매로 한 이소프로필마그네슘 클로라이드 2.0M를 넣고, 무수 Et2O(4ml)을 용매로 한 2-브로모피리딘(1.2ml, 12mmol)을 점적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 결과 혼합물은 그리나르 용액(Grignard solution)으로 사용한다.
실시예 5: 디벤질({2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에틸})아민 (화합물(225))
무수 CH2Cl2(3ml)를 용매로 하는 2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴(30mg, 0.13mmol) 및 NA2SO4(92.3mg, 0.65mmol)용액에 2.3 당량 벤즈알데히드(0.032ml, 0.32mmol)를 첨가한다; 반응은 밤새 교반한다. NaBH(OAc)3(6.6mg, 0.31mmol)을 한 부분에 첨가한다. 상기 용액은 그런다음 H2O(10ml)로 냉각하고, CH2Cl2(3x20ml)로 추출하여, 소금물(10ml)로씻고 NA2SO4로 건조한다. 용매는 진공에서 증발시키고 잔여물은 HPLC로 정제하여 디벤질({2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에틸})아민을 얻는다(37.4mg, 50%, m/z458.3[M + H]+ ).
실시예 6: {2-[(9R)-9-(4-플루오르페닐)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에틸}[(3-메틸페닐)메틸]아민 (화합물(122))
화합물(81)에 대한 설명과 유사한 절차에 따라, 화합물(122)은 키랄 HPLC 분리 후에 해당하는 중간체로부터 얻는다(AD-3 컬럼에서 느리게 이동하는 부분). 예를 들어, 화합물(122)의 절대배열은 X-선 결정학에 의해 결정된다.
실시예 7: {2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에틸}[2-(피리딘-3-일)에틸]아민 (화합물(75))
7ml 톨루엔을 용매로 한 2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴(350mg, 1.4mmol)의 용액에 점적으로 톨루엔을 용매로 한 1.0M DIBAL 용액(3.0ml, 3mmol)을 첨가한다. 결과의 혼합물은 -78℃에서 완료될 때까지 (1.5 시간) 교반한다. 반응은 그런 다음 5 당량 MeOH(0.28ml) 및 0.1ml 물로 냉각시키고, 데우면서 교반시키고, 175mg NA2SO4를 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하여 2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세트알데히드 310mg(80%)를 얻는다. LCMS m/z 250.6 (M + 1)가 관찰되었다.
2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세트알데히드 (50mg, 0.19mmole), 5ml DCM 및 NA2SO4(134mg, 0.95mmole)의 용액에 2-(피리딘-3-일)에탄-1-아민(31mg, 0.25mmole)을 첨가하고 반응을 밤새 교반시킨다. NaBH4(9.5mg, 0.25mmole)를 첨가하고, 10분 동안 교반시켜, MeOH 2방울 첨가하고, 1시간 동안 교반시키고, 물로 냉각하여, 유기물은 분리 및 증발시킨다. 잔여물은 Gilson 역상 HPLC를 통과시켜 {2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에틸}[2-(피리딘-3-일)에틸]아민, 65.3mg (71%)을 얻는다. LCMS m/z 367.1 (M + 1) 가 관찰되었다.
실시예 8: 2-[(9R)-9-(2-{4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-5-일}에틸)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]피리딘 (화합물(82))
건조 ACN(5.8ml)을 용매로 하는 교반된 2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에탄-1-아민(0.030g, 0.115mmol; 화합물(81)에 대해 설명된 순서에 따라 제조)의 용액에 2,3-비스(브로모메틸)티오펜(31.1mg, 0.115mmol)을 첨가하고 뒤이어 K2CO3(79.62mg, 0.576mmol)를 첨가한다. 30분 후에, LCMS는 반응이 완료되었음과 주요 피크가 목적하는 생성물에 해당하는 질량을 가짐을 보여준다. 그런 다음 HPLC 정제를 한다. HPLC 정제 방법: 루나산(Luna acid) 매개 컬럼, 10-50% 아세토니트릴 in H2O, 15분 동안, 뒤이어 100% 아세토니트릴로 플래시한다, 0.1% TFA 개질제를 사용한다. 목적하는 생성물을 포함하는 부분은 모아지고, 2N NaOH로 염기성화되며, DCM(3x20ml)로 추출한다. 결합된 유기물은 농축 및 플래시 크로마토 그래피(10g 실리카 겔 컬럼, 0-10% MeOH in DCM에 의해 용리, TLC 측정을 기반으로 함: DCM/MeOH (10/1) Rf = 0.60)로 정제하여 무색 오일의 2-[(9R)-9-(2-{4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-5-일}에틸)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]피리딘 5mg을 12 % 수득률로 얻는다. LCMS m/z 369 (M + 1)가 관찰되었다.
실시예 9: {2-[9-(1H-피라졸-1-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에틸}(티오펜-2-일메틸)아민 (화합물(26))
Dean-Stork 기구 및 응결장치를 갖춘 오븐 건조된 플라스크는 N2 스트림 하에 실온으로 냉각하고, 6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-온(0.50g, 3.24mmol), (tert-부톡시)카보하이드라자이드(0.42g, 3.24mmol) 및 헥산(10ml)으로 채운다. 결과 용액은 밤새 가열하여 환류한다.
실온으로 냉각하고, 진공 여과로 고체를 모은다. 상기 고체를 헥산으로 씻고 기건하여 (tert-부톡시)-N'-[(9Z)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일리덴]카보하이드라자이드를 얻는다(0.84g, 96% yield). LCMS m/z 213 (M + 1-t-부틸)가 관찰되었다.
오븐 건조된 플라스크를 (tert-부톡시)-N'-[(9Z)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일리덴]카보하이드라자이드 (0.42g, 1.56mmol) 및 THF로 채운다. 용액은 0℃로 냉각하고, 알릴 마그네슘 클로라이드(2.0M, 1.60ml)를 점적으로 첨가한다. 반응은 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 밤새 실온으로 데운다. LC-MS는 반응이 완료되지 않음을 나타낸다. 또 다른 2당량의 알릴마그네슘클로라이드를 실온에서 첨가한다. 용액은 MeOH로 냉각하기 전에 한 시간 동안 교반시킨다. 상기 용액은 DCM(60ml) 및 H2O(20ml)로 희석시킨다. 많은 침전물이 생기고, 고체는 셀라이트 패드(pad of celite)를 통과시켜 여과한다. 유기물은 그런 다음 분리하고, 수층은 EtOAc 10ml로 추출한다. 결합된 유기층은 농축하고, 잔여물은 25g 스냅 컬럼(0-20% tOAc in Hex, 12 CV)으로 정제하여 (tert-부톡시)-N'-[9-(프로프-2-엔-1-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]카보하이드라자이드 (0.33g, 68% yield)를 얻는다.
EtOAc 4ml를 용매로 한 (tert-부톡시)-N'-[9-(프로프-2-엔-1-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]카보하이드라자이드(0.33g, 1.06mmol)의 용액에 디옥산을 용매로한 4M HCl을 실온에서 첨가한다. 용액은 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반시키고 LC-MS로 관찰한다(30 시간). 용매를 제거하여 [9-(프로프-2-엔-1-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]하이드라진을 얻는다(250mg). LCMS m/z 211.1 (M + 1)가 관찰되었다.
i-PrOH 4ml를 용매로 한 [9-(프로프-2-엔-1-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]하이드라진 (250mg, 1.0mmol)의 용액에 Et3N 및 3-디메틸아미노아크롤레인을 첨가한다. 용액은 3시간 동안 환류하고, 그런다음 50℃에서 2일 동안 환류시킨다. 용매는 제거하고 잔여물은 25g Biotage 스냅 컬럼으로 정제하고, Hex를 용매로한 0-18% EtOAc로 용리하여(12CV)1-[9-(프로프-2-엔-1-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]-1H-피라졸을 얻는다(80mg, 31% yield). LCMS m/z 247.1 (M + 1)가 관찰되었다.
DCM(5ml)를 용매로한 1-[9-(프로프-2-엔-1-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]-1H-피라졸(80mg, 0.32mmol)의 용액에 -78℃에서 용액이 파랗게 변할 때까지 오존 버블을 발생시킨다. 결과 용액에 5분 동안 질소 버블을 발생시킨다. 거기에 PPh3(168mg, 0.64mmol)를 첨가한다. 그리고 용액을 4시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 제거 후에, 잔여물은 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[9-(1H-피라졸-1-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세트알데히드를 얻는다(15mg, 23 % yield). LCMS m/z 249 (M + 1)가 관찰되었다.
2-[9-(1H-피라졸-1-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세트알데히드(15mg, 0.06mmol) 및 티오펜-2-일메탄아민(19 uL, 0.18mmol)의 혼합물에 NaBH(OAc)3 (25.4mg, .12mmol)을 첨가하기 전에 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용액은 밤새 교반한다. 용매를 제거 후에, 잔여물은 HPLC로 정제하여 TFA 염의 {2-[9-(1H-피라졸-1-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에틸}(티오펜-2-일메틸)아민을 얻는다(17mg, 61% yield). LCMS m/z 346 (M + 1)가 관찰되었다.
실시예 10: 다음 화학식의 화합물을 만드는 기본 절차:
Figure 112019060412805-pat00069
반응식 8에 따라, 화합물(81)에 대해 설명된 순서 (화합물(4)) 및 중간체(11)에 대한 비슷한 순서에 따라 제조할 수 있는 2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에탄-1-아민을 적절하게 치환된 헤테로방향족 알데히드 또는 적절하게 치환된 방향족 알데히드와 유기 용매(즉, DCM, MeOH, EtOH) 존재 하에 해당 아민을 형성하기 위해 반응시키고(1당량), 그리고 상기 화합물을 얻기 위해 적절한 환원제(즉 NaBH4)로 환원한다. 상기 (R)n 및Rm은 선택적인 치환체를 의미한다. 또한 페닐기는 본 발명에 설명된 바와 같이 다른 사이클 또는 아릴기와 대체될 수 있다.
실시예 11: 다음 화학식의 화합물을 만드는 기본 절차:
Figure 112019060412805-pat00070
반응식 9에 따라, 화합물(81)에 대해 설명된 순서 (화합물(4)) 및 중간체(11)에 대한 비슷한 순서에 따라 제조될 수 있는 9-1을 적절하게 치환된 헤테로방향족 알데히드 또는 적절하게 치환된 방향족 알데히드(1당량)와 유기용매(즉, DCM, MeOH, EtOH 등) 존재 하에 해당하는 아민을 만들기 위해 반응시키고, 그리고 상기 화합물을 얻기 위해 적절한 환원제(즉 NaBH4)로 환원한다. 상기 (R)n 및 Rm은 선택적 치환체를 의미한다. 또한 상기 페닐기는 본 발명에 설명된 바와 같이 다른 사이클 또는 아릴기와 대체될 수 있다.
실시예 12: 오피오이드 수용체 리간드
하기 표에 실린 오피오이드 수용체 리간드 및 화합물은 상기에 설명된 절차에 따라 적절한 시작 물질 및 적절한 시약으로부터 제조될 수 있다. 제조된 화합물은 NMR 데이터 리스트를 작성하고, 예상적 예는 NMR 데이터 리스트를 작성하지 않는다.
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실시예 13: 오피오이드 수용체 리간드
표 2의 하기 화합물은 또한 적절한 시작 물질 및 적절한 시약으로부터 상기에 설명된 절차에 따라 제조될 수 있고, 본 발명에 개시된 다른 화합물과 비슷한 특성 및 효능을 가질 것이라고 기대할 수 있다. 특정 구조와 함께 다른 이성질체 또는 거울상이성질체가 설명에 함께 포함된다. 제조된 화합물은 NMR 데이터 리스트를 작성하고, 예상적 예는 NMR 데이터 리스트를 작성하지 않는다.
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실시예 14: 오피오이드 수용체 리간드
표 3의 하기 화합물은 또한 상기에 설명된 절차에 따라 적절한 시작 물질 및 적절한 시약으로부터 제조될 수 있고, 본 발명에 개시된 다른 화합물과 비슷한 특성 및 효능을 가질 것이라고 기대할 수 있다. 특정 구조와 함께 다른 이성질체 또는 거울상이성질체가 설명에 함께 포함된다. 제조된 화합물은 NMR 데이터 리스트를 작성하고, 예상적 예는 NMR 데이터 리스트를 작성하지 않는다.
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실시예 15: [(3-메톡시티오펜-2-일)메틸]({2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에틸})아민 (화합물(140)) 합성
메틸 2-시아노-2-[6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일리덴]아세트산 (E 및 Z 이성질체의 혼합물)
Figure 112019060412805-pat00143
벤젠(75ml)을 용매로 한 6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-온(13.74g, 89.1mmol), 메틸시아노아세트산(9.4ml, 106.9mmol), 암모늄 아세트산(1.79g, 26.17mmol) 및 아세트산(1.02ml, 17.8mmol)의 혼합물을 환류중에 Dean-Stark 및 환류 냉각기를 갖춘 250ml 둥근바닥플라스크에서 가열한다. 3시간 뒤에, TLC (25%EtOAc in 헥산, PMA 스테인)가 반응이 완료됨을 나타낸다. 냉각 후에, 벤젠 (50ml)을 첨가하고 층은 분리되며, 유기층은 물(120ml)로 씻고 수층은 CH2Cl2(3 x 120ml)로 추출한다. 결합된 유기물은 포화 NaHCO3, 소금물로 씻고, 건조 및 농축한다. 그리고 잔여물은 플래시 크로마토그래피(340g 실리카 겔 컬럼, 헥산을 용매로 한 EtOAc으로 용리: 5% EtOAc, 2CV; 5-25%, 14CV; 25-40%, 8 CV)로 정제하여 무색 오일의 메틸 2-시아노-2-[6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일리덴]아세트산의 E 및Z 이성질체를 얻는다(18.37g, 87.8 % yield, m/z 236.0 [M + H]+).
메틸 2-시아노-2-[9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세트산
Figure 112019060412805-pat00144
이소프로필마그네슘 클로라이드(75ml, 2M in THF) 용액에 점적으로 THF (75ml)를 용매로 한 2-브로모피리딘의 용액을 0℃에서 N2 하에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, THF(60ml)를 용매로 한 메틸 2-시아노-2-[6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일리덴]아세트산(16g, 150mmol)의 E 및 Z 이성질체 혼합물의 용액을 30분 안에 첨가하기 전에 요오드화 구리(2.59g, 13.6mmol)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 200g ice/2 N HCl(100ml) 혼합물에 따른다. 생성물은 Et2O(3x300ml)로 추출하고, 소금물(200ml)로 씻어, 건조(Na2SO4) 및 농축시킨다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피로 정제(100g 실리카 겔 컬럼, 헥산을 용매로 한 EtOAc으로 용리: 3% 2CV; 3-25%, 12 CV; 25-40% 6CV)하여, 호박유의 메틸 2-시아노-2-[9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세트산을 얻는다(15.44g, 72% yield, m/z 315.0 [M + H]+).
2-[9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴
Figure 112019060412805-pat00145
에틸렌글리콜(300ml)을 메틸 2-시아노-2-[9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세트산(15.43g, 49mmol)에 첨가하고, 뒤이어 수산화 칼륨(5.5g, 98mmol)을 첨가한다. 결과 혼합물을 120℃로 가열하고, 3시간 후에, 반응 혼합물은 냉각시키고 물을 첨가한다. 생성물은 Et2O(3 x 400ml)로 추출하고, 물(200ml)로 씻어, 건조(Na2SO4) 및 농축한다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피(340g 실리카 겔 컬럼, 헥산을 용매로 한 EtOAc로 용리: 3% 2CV; 3-25%, 12 CV; 25-40% 6CV)로 정제하여 2-[9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴을 얻는다(10.37g, 82% yield, m/z 257.0 [M + H]+).
2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴
Figure 112019060412805-pat00146
2-[9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴의 라세미체는 키랄 HPLC 컬럼으로 다음 제조-SFC 조건 하에 분리한다: 기구: SFC-80 (Thar, Waters); 컬럼: Chiralpak AD-H (Daicel); 컬럼 온도: 40℃; 이동상: 메탄올/ CO2=40/60; 유속: 70g/min; 배압: 120 Bar; 스택형 주입의 순회 시간: 6.0분; 주입 당 적재량(load per injection): 225mg; 이러한 조건에서, 2-[9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴(4.0g)은 분리하여 목적하는 이성질체인 느리게 이동하는 2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴 (2.0g, >99.5% 거울상이성질체 과잉률)를 얻는다. 원하는 이성질체의 절대 (R) 배열은 화합물(140)의 X-ray 크리스탈 구조 분석으로 나중에 결정된다.
2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에탄-1-아민
Figure 112019060412805-pat00147
0℃, 질소하에서, Et2O (100ml, 0.1M )를 용매로 하는 2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]아세토니트릴(2.56g, 10mmol)의 용액에 LAH(1M in Et2O, 20ml, 20mmol)를 첨가한다. 결과 혼합물을 교반하고, 실온까지 데운다. 2시간 뒤, LCMS는 반응이 완료됨을 보여준다. 반응은 0℃에서 냉각하고, 물(1.12ml), NaOH(10%, 2.24ml) 및 또 다른 3.36ml의 물로 냉각한다. 고체는 여과하고, 여과 패드는 에테르(3 x 20ml)로 씻는다. 결합된 유기물은 건조 및 농축하여 가벼운 호박유인 2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에탄-1-아민을 얻는다 (2.44g, 94% yield, m/z 260.6 [M + H]+).
또한, 2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에탄-1-아민은 레이니-니켈 촉매 수소화(Raney-Nickel catalyzed hydrogenation)로 제조된다. 가압멸균기 용기를 2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4,5]데칸-9-일] 아세토니트릴 및 암모니아(메탄올을 용매로 한 7N 용액)로 채운다. 결과 용액은 대기조건에서 15분 동안 교반 및 Raney 2800 Nickel으로 처리하고, 물에서 슬러리화한다. 상기 용기는 질소로 30 psi로 가압하고 잠시 젓는다. 가압멸균기는 환기하고, 질소 퍼지를 추가로 두번 반복한다.상기 용기는 수소로 30 psi로 가압하고 잠시 젓는다. 상기 용기는 환기하고 수소로 추가로 두 차례 퍼지한다. 상기 용기는 수소로 85-90 psi로 가압하고, 혼합물은 25-35℃로 데운다. 내부온도를 30-60분 동안 45-50℃까지 증가시킨다. 반응 혼합물은 45-50℃에서 3일 동안 교반한다. 반응은 HPLC로 관찰한다. 반응이 완료되었다고 간주된 후에, 주위 온도로 냉각하고 셀라이트를 거쳐 여과한다. 필터 케이크는 메탄올(2 x)로 씻는다. 결합된 여과액은 감압하에 40-45℃에서 농축한다. 결과 잔여물은 EtOH (3 x)로 상호증발시키고, 건조하여 걸쭉한 시럽의 2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에탄-1-아민을 얻는다.
[(3-메톡시티오펜-2-일)메틸]({2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에틸})아민
Figure 112019060412805-pat00148
유리병에 2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에탄-1-아민(500mg, 1.92mmole), 18ml CH2Cl2 및 황산나트륨(1.3g, 9.6mmole)을 넣는다. 그런 다음 3-메톡시티오펜-2-카복스알데히드(354mg, 2.4mmole)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물에 NaBH4(94mg, 2.4 mmole)을 첨가하고, 10분 동안 교반한다. 그런 다음 MeOH(6.0ml)를 첨가하여 1시간 동안 교반하고, 마지막으로 물로 냉각시킨다. 유기물은 분리 및 증발시킨다. 미가공한 잔여물은 Gilson prep HPLC로 정제한다. 원하는 부분은 수집, 농축 및 냉동건조한다. 냉동건조 후, 잔여물은 CH2Cl2 및 2N NaOH 사이에 분할하고, 유기층을 수집한다. 부피가 반이 될 때까지 용매를 농축한다음, Et2O를 용매로 한 1.0 당량의 1N HCl을 첨가하고, 감압하에서 다수의 용매를 증발시킨다. 얻어진 고체는 Et2O로 몇차례 씻고 건조하여 백색 고체의 [(3-메톡시티오펜-2-일)메틸]({2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스파이로[4.5]데칸-9-일]에틸})아민 모노하이드로클로라이드(336mg, 41% yield, m/z 387.0 [M + H]+)를 얻는다. 화합물(140)의 NMR은 본 발명에 개시되었다.
실시예 16: 생물학적 실시예
항외상수용(antinociception) 시험 절차
전열기 분석은 O’Callaghan and Holtzman (JPET, 192, 497, 1975)에서 처음 설명한 절차에서 조정되었고, 오피오이드 작용제의 잠재적 진통제 효능을 결정하는데 일반적으로 사용된다. 전열기 분석에서 본 발명에 개시된 상기 조성물(들)의 항외상수용 효과는 %MPE(Maximum Possible Effect)로 나타낸다.
쥐(175-250g) 또는 생쥐(20-30g)를 행동기능검사 전에 동물 사육장에 적어도 48시간 동안 적응시킨다. 시험약은 피하(SC) 경로로 투여한다. 동물은 전열기에 놓이고, 상기 화합물의 시험관 포텐시(in vitro potency)에 따라 전열기의 온도를 50-56℃로 맞춘다. 상기 무통각증(analgesia)을 보이는 동물의 발이 열 자극에 손상되지 않도록 전열기의 온도에 따라 30-60초의 차단시간이 사용된다. 상기 차단 시간은 단열에서 100 % 반응을 보인다고 간주된다. 약물 치료 전에, 각각의 동물은 베이스라인 반응을 결정하기 위해 시험된다. 약 투여 30분 뒤, 동물은 재시험된다. 최대 무통각증이 관찰될 때 다양한 복욕량을 투여한 경우 시험 화합물의 효능을 평가하기 위해 용량반응(Dose response) 실험을 수행한다.
%MPE는 다음 공식에 따라 계산된다: %MPE = [(포스트 드러그 레이턴시(Post drug latency) - 베이스라인 레이턴시(baseline latency)) / (60 또는 30 - 베이스라인 레이턴시(baseline latency))] x 100
ED50값은 log 복용량-반응 곡선을 사용하여 최소제곱회귀분석으로 각 그룹의 평균 %MPE 값으로부터 계산된다.
화합물 ED50 또는 %MPE
모르핀 3.8mg/kg SC
화합물(81) 100% at 10mg/kg SC
화합물(122) 1.1mg/kg SC
화합물(28) 1.2mg/kg SC
화합물(145) 5.9mg/kg SC
결과는 표 4에 나타내었다. 대조군 생쥐는 보통 전열기에서 10-15초에서 반응시간을 나타낸다. 10mg/kg SC 복용량에서 관찰된 최대 효능과 함께 모르핀은 3.8mg/kg 의 ED50 값을 갖는다. 비교로, 화합물(122 및 28)은 강력한 효능과 함께 각각 1.1 및 1.2mg/kg SC의 ED50 값을 갖는다. 이 결과는 쥐 전열기분석에서 화합물(122 및 28)이 모르핀에 비해 더 강력한 진통효과를 갖는다는 것을 증명한다.
실시예 17: 인간 체내 투여 (예상적 예)
하나 이상의 화합물은 인간 피험자에게 0.15mg 내지 4mg 복용량 범위로 투여될 것이다. 상기 화합물(들)은 한 시간 동안 지속주입법으로 투여될 것이다. 상기 복용량은 통증이 완화되기에 적절하다고 생각되는 대로 증가될 수 있다. 복용량 증가는 일반적으로 이전 복용량의 5배를 넘지 않는다. 그러나 복용량의 총합은 적절하다고 여겨지는 대로 반복 또는 감소될 수 있다. 상기 피험자는 대조군(플라세보 그룹: placebo group)과 비교하여 통증을 견디거나 인식하는 능력에 대해 시험될 것이다.
냉통 시험(cold pain test)은 아편제 및 다른 중추 작용 약제의 효과의 재현가능하고 민감한 기준을 보여준다(Van F and Rolan PE. The utility of the cold pain test to measure analgesia from intravenous morphine. Br. J. Clin. Pharmacol. 1996; 42: 663-664; ; Posner J. Pain Models in Healthy Volunteers. In: Nimmo WS, Tucker G, eds. Clinical Measurement in Drug Evaluation. 1991, Wolfe Publishing Limited, UK.; Wotherspoon HA, Kenny GNC, McArdle CS. Analgesic Efficacy of Controlled-Release Dihydrocodeine. Anaesthesia 1991; 46: 915-917.; Lamb RJ, Mercer AJ, Posner J. The effect of lamotrigine (300mg) and dipipanone (4mg and 8mg), alone and in combination, on the cold-pain test in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 1994; 39: 539-588P.). 상기 시험에서 피험자의 손을 1 내지 3℃ 범위로 냉각한 차가운 물에 담궜다. 초기 찬 감각은 정맥 내 통각수용기에 의해 중재되는 손에서 극심하게 타는 듯한 통증으로 바뀐다. 상기 통증은 약 90초 동안 점점 정체가 되고, 그런 다음 지속 되거나 점차 감소된다. 자극은 쉽게 조절되고, 반응은 재생가능하다. 이 기술은 진통제의 다른 복용량에 민감한 것으로 나타났다.
냉통 시험 동안에, 피험자는 앉아서 피험자의 비-우세한 손을 교반되고 자동 온도 조절 장치로 2℃에 조절되는 수조에 놓을 것이다. 피험자는 다른 손으로 시각적 아날로그 스코어를 컴퓨터 스크린 위에 키패드의 화살표 키를 사용하여 조정할 수 있다. 포인터는 초기에 “통증 없음” 끝에 있고, 피험자는 포인터를 감각을 평가하기 위해 시험 기간 동안 연속적으로 포인터를 라인을 가로질러 움직일 수 있다. 2분의 끝에 컴퓨터는 피험자가 피험자의 손을 치우도록 자동적으로 지시하고, 그런 다음 건조할 수 있다. 상기 냉통 시험은 건강한 지원자 연구에서 광범위하게 사용되고, 비외과적이다.
상기 화합물(들)의 투여는 대조군에 비해 인간 피험자가 통증을 못 느끼거나 적은 통증을 느끼게 할 수 있다는 것을 기대할 수 있다.
본 발명에 개시된 화합물을 실시예를 참조로 설명하였지만, 당업자는 목적 및 범위를 벗어나지 않고 다양하게 수정할 수 있다는 것을 알고 있다.
2012년 9월에 제출된 미국 가출원 제61/596,808호 및 2011년 3월에 제출된 미국 가출원 제61/596,808호를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 본 명세서 및/또는 출원 데이터시트에 실린 모든 상기 미국 특허, 미국특허출원공개, 미국특허출원, 해외특허, 해외특허출원 및 비특허 공개는 전체적으로 본 명세서에 참조로 포함된다.

Claims (52)

  1. 하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019060412805-pat00149

    상기에서:
    R21 및 R22는 독립적으로 H 또는 CH3이고;
    D1은 선택적으로 치환된 아릴이고;
    B3는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고
    B5는 선택적으로 치환된 티오페닐이고,
    상기에서 수소 하나는 중수소로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 D1은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 D1은 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 D1은 2-피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 B5는
    Figure 112019060412805-pat00150
    및
    Figure 112019060412805-pat00151
    로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적으로 치환된 티오페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 B5는
    Figure 112019060412805-pat00152
    또는
    Figure 112019060412805-pat00153
    이고, 상기 R23, R24, 및 R30은 각각 독립적으로 H, OH, 사이클, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로(halo), 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노(cyano), 알콕시, 할로알킬, 알킬설포닐, 니트라이트(nitrite), 또는 알킬설파닐이거나; 또는 R23 및 R24는 함께 B5의 하나 이상의 원자에 결합된 아릴 또는 사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R23, R24, 및 R30은 각각 독립적으로 H, NH2, OH, Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, 페닐, C3-C6 카보사이클(carbocycle), 메탄설포닐(methanesulfonyl), CF3,
    Figure 112019060412805-pat00154
    ,
    Figure 112019060412805-pat00155
    또는
    Figure 112019060412805-pat00156
    이고, 상기 R29는 H 또는 선택적으로 치환된 분지형 또는 비분지형 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 B5는
    Figure 112019060412805-pat00157
    이고, 상기 R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, OH, 사이클, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 알킬설포닐, 니트라이트, 또는 알킬설파닐이거나; 또는 R23 및 R24는 함께 B5의 하나 이상의 원자에 결합된 아릴 또는 사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 상기 B5는
    Figure 112019060412805-pat00158
    이고, 상기 R23은 H, OH, 사이클, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 알킬설포닐, 니트라이트, 또는 알킬설파닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서, 상기 R23은 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R23은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서, 상기 메톡시의 수소 하나가 중수소로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 상기 B3는 H 또는 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019060412805-pat00159

    상기에서:
    D1은 선택적으로 치환된 아릴이고;
    B3는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고
    B5는 선택적으로 치환된 티오페닐이고,
    상기에서 수소 하나는 중수소로 치환됨.
  15. 제14항에 있어서, 상기 D1은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제14항에 있어서, 상기 D1은 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제14항에 있어서, 상기 D1은 2-피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제14항에 있어서, 상기 B5는
    Figure 112019060412805-pat00160
    이고, 상기 R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, OH, 사이클, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 알킬설포닐, 니트라이트, 또는 알킬설파닐이거나; 또는 R23 및 R24는 함께 B5의 하나 이상의 원자에 결합된 아릴 또는 사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제14항에 있어서, 상기 B5는
    Figure 112019060412805-pat00161
    이고, 상기 R23은 H, OH, 사이클, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 알킬설포닐, 니트라이트, 또는 알킬설파닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제19항에 있어서, R23은 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제14항에 있어서, 상기 B3는 H 또는 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제16항에 있어서, 상기 B3는 H 또는 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제22항에 있어서, 상기 B5는
    Figure 112019060412805-pat00162
    이고, 상기 R23은 H, OH, 사이클, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알콜, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 알킬설포닐, 니트라이트, 또는 알킬설파닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제23항에 있어서, 상기 R23은 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제23항에 있어서, 상기 R23은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제25항에 있어서, 상기 메톡시의 수소 하나가 중수소로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 화학식
    Figure 112019060412805-pat00163
    을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    상기에서 수소 하나는 중수소로 치환됨.
  28. 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식

    Figure 112019060412805-pat00164
    또는
    Figure 112019060412805-pat00165

    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 수용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)를 포함하는 것을 특징으로 하는 통증 치료를 위한 약학 조성물.
  30. 제14항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 통증 치료를 위한 약학 조성물.
  31. 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 통증 치료를 위한 약학 조성물.
  32. 제28항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 통증 치료를 위한 약학 조성물.
  33. 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 통증 치료를 위한 약학 조성물.
  34. 제14항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 통증 치료를 위한 약학 조성물.
  35. 제27항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 통증 치료를 위한 약학 조성물.
  36. 제28항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 통증 치료를 위한 약학 조성물.
  37. 하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
    Figure 112019060412805-pat00166

    을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 남용 치료를 위한 약학 조성물:
    상기에서:
    D1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
    B5는 선택적으로 치환된 피리딜임.
  38. 제37항에 있어서, 상기 화합물은 화학식
    Figure 112019060412805-pat00167

    을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 상기 화합물은 화학식
    Figure 112019060412805-pat00168

    을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  40. 제37항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 산은 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루코산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 하이드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 젖산, 락토바이오닉산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 및 톨루엔 설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적으로 허용가능한 염.
  42. 제40항에 있어서, 상기 산은 푸마르산인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  43. 제37항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 푸마레이트 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  44. 제37항에 있어서, 상기 조성물은 데포(depot) 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  45. 하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 남용 치료 용도를 위한 약학 조성물:

    Figure 112020014064898-pat00169


    상기식에서,
    D1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
    B5는 선택적으로 치환된 티오펜(thiophene)임.
  46. 제37항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물:

    Figure 112020014064898-pat00170

    .
  47. 제37항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물:


    Figure 112020014064898-pat00171


    또는

    Figure 112020014064898-pat00172

    .
  48. 제45항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 산은 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루코산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 하이드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 젖산, 락토바이오닉산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 및 톨루엔 설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적으로 허용가능한 염.
  50. 제48항에 있어서, 상기 산은 푸마르산인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  51. 제45항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 푸마레이트 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  52. 제45항에 있어서, 상기 조성물은 데포(depot) 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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