TW202015678A - 一種ｍｏｒ受體激動劑醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本披露中涉及一種MOR受體激動劑醫藥組成物。具體而言，本披露涉及的MOR受體激動劑醫藥組成物其包含(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，和磷酸鹽緩衝液。本披露中之醫藥組成物在儲存數月之後展現了良好的穩定性。

Description

一種MOR受體激動劑醫藥組成物
本披露中屬藥物製劑領域，涉及一種MOR受體激動劑(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽的醫藥組成物及其製備方法。
阿片受體是一類重要的G蛋白偶聯受體(G protein coupled receptor，GPCR)，是內源性阿片肽及阿片類藥物結合的靶點，阿片受體激活後對神經系統免疫及內分泌系統具有調節作用，阿片類藥物是目前最強且常用的中樞鎮痛藥。
μ-阿片受體(μ-opioid receptor，MOR)是內源性腦啡肽和嗎啡等阿片類鎮痛藥物的作用靶點。早期研究顯示，內源性腦啡肽和阿類藥物埃托啡可以激動G蛋白並引發受體內吞，但是嗎啡卻完全不會引發受體的內吞，這是因為嗎啡激動MOR磷酸化的能力太弱，僅能募集微量的β-arrestin於膜上(Zhang等，Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(12)：7157-7162)。此類配體完全藉由G蛋白信號通路而不是β-arrestin途徑來發揮其生理功能。研究發現給β-arrestin2基因剔除小鼠注射嗎啡後，由G蛋白信 號介導的鎮痛效果更強且維持時間更長(Bohn等，Science，1999年)。可以預見，如果此類配體的負性β-arrestin偏愛性更強，甚至可以逃脫β-arrestin介導的受體脫敏，則可導致G蛋白信號傳遞時間延長，產生更強大的鎮痛作用。
目前公開的MOR激動劑專利申請包括WO2014022733、WO2008009415、WO2009018169、WO2012129495、WO2001049650、WO2002020481、WO2010051476和WO2013087589等。同時WO2017063509也公開了一類氧雜螺環類的MOR受體激動劑，其結構如下：
Figure 108116414-A0101-12-0002-1
但對於新的MOR受體激動劑，即，(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，使其適合於給藥，並且在儲存及隨後使用過程中能保持穩定性，發揮更好的效果，需要研製更適於給藥的MOR受體激動劑的藥物(製劑)組合物。
本披露中提供一種醫藥組成物，其包含活性成分(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，和磷酸鹽緩衝液。
在可選實施方案中，所述醫藥組成物的pH約為5.5~8.0，可約為5.50、5.60、5.70、5.80、5.90、6.00、6.10、6.20、6.30、6.40、6.50、6.60、6.70、6.80、6.90、7.00、7.10、7.20、7.30、7.40、7.50、7.60、7.70、7.80、7.90或8.00，較佳約為6.0~7.5，最佳約為6.0~7.0。
在可選的實施方案中，醫藥組成物中緩衝液的濃度為約1~100mM，可約為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mM，較佳約為5~80mM，最佳約為10~50mM。
在可選的實施方案中，本披露中所述醫藥組成物中活性成分或其可藥用鹽濃度約為0.1~5.0mg/ml，可約為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0mg/ml。
進一步的，本披露中所述醫藥組成物的滲透壓約為280~320mOsmol/kg，非限制性實施例包括280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319或320mOsmol/kg。
在可選的實施方案中，醫藥組成物還含有滲透壓調節劑，所述滲透壓調節劑選自但不限於甘露醇、木糖醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖，較佳為氯化鈉。
在可選的實施方案中，醫藥組成物中滲透壓調節劑的濃度約為1~40mM，非限制性實施例包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、 28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mM，較佳約為5~20mM，最佳約為9.0mM。
在可選的實施方案中，本披露中醫藥組成物的溶氧量小於約1.0mg/L，較佳小於約0.5mg/L。
在可選的實施方案中，本披露中醫藥組成物包含：(a)0.1-5.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，(b)1~100mM的磷酸鹽緩衝液。
在可選的實施方案中，本披露中醫藥組成物包含：(a)0.1-5.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，(b)1~100mM的磷酸鹽緩衝液，(c)1~40mg/ml的滲透壓調節劑，較佳所述醫藥組成物的pH約為6.0~7.5。
在可選的實施方案中，本披露中醫藥組成物包含：(a)0.1-15.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，(b)1~100mM的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩衝液，(c)1~40mg/ml的滲透壓調節劑，較佳所述醫藥組成物的pH約為6.0~7.5。
在可選的實施方案中，本披露中醫藥組成物包含： (a)0.1-5.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，(b)1~100mM的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩衝液，(c)1~9mg/ml的氯化鈉，較佳所述醫藥組成物的pH約為6.0~7.5。
在可選的實施方案中，本披露中醫藥組成物包含：(a)0.1-5.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，(b)1~100mM的磷酸鹽緩衝液，(c)1~40mg/ml的滲透壓調節劑，其中所述醫藥組成物的溶氧量小於約100ug/ml，較佳所述醫藥組成物的pH約為6.0~7.5。
在可選的實施方案中，本披露中醫藥組成物包含：(a)0.1-5.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，(b)1~100mM的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩衝液，(c)1~9mg/ml的氯化鈉，其中所述醫藥組成物的溶氧量小於約100ug/ml，較佳所述醫藥組成物的pH約為6.0~7.5。
本披露中提供了一種醫藥組成物，其包含活性成分(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，其中所述醫藥組成物的溶氧量小於約1.0mg/L，較佳小於約0.5mg/L。
在可選實施方案中，低溶氧量的醫藥組成物具有更好的穩定性和澄清度，利於長期穩定放置。
本披露中所述活性成分的可藥用鹽為可藥用鹽選自但不限於富馬酸。
本披露中還提供了製備前述醫藥組成物的方法，該方法包括：將(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，和緩衝液混合的步驟，進一步地，還包括加入滲透調節劑的步驟。
在可選實施方案中，前述製備方法中還包括醫藥組成物除氧的步驟，所述除氧的方式為鼓泡除氧法，即，利用惰性氣體(如氮氣、氬氣、二氧化碳及其混合氣體等)連續鼓泡處理(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，緩衝液和/或滲透調節劑混合所得液體，降低醫藥組成物中溶氧量，控制醫藥組成物的溶氧量小於約1.0mg/L，較佳小於約0.5mg/L。
在一些實施方案中，該醫藥組成物於25±2℃穩定至少3個月，至少6個月，至少12個月，至少18個月或至少24個月。在一些實施方案中，該醫藥組成物於60±2℃、40±2℃、光照穩定至少7天，至少14天或至少28天，以及低溫循環、凍融循環後穩定性良好。
在可選實施方案中，該醫藥組成物於40℃±2℃，濕度為75%±5%放置1個月，2個月，3個月或6個月，總雜含量增長率不大於20%，可以為20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%或更低。
在可選實施方案中，該醫藥組成物於25±2℃，40±5% RH放置3個月，6個月，9個月、12個月或18個月，總雜含量增長率不大於 20%，可以為20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%或更低。
本披露中還提供前述的醫藥組成物用於製備治療或預防哺乳動物的MOR受體相關的疾病或病況的藥物中的用途，所述MOR受體相關的病況選自疼痛、免疫功能障礙、炎症、食道逆流、神經和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病。
在可選實施方案中，本披露中所述疼痛可以是術後疼痛、癌症引起的疼痛、神經性疼痛、創傷性疼痛和炎症引起的疼痛等；其中所述的癌症可以選自乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病等。
本披露中還提供前述的醫藥組成物用於製備治療或預防MOR受體相關的疾病或病況的藥物中的用途，所述MOR受體相關的病況選自疼痛、免疫功能障礙、炎症、食道逆流、神經和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病。
在可選實施方案中，本披露中所述疼痛可以是術後疼痛、癌症引起的疼痛、神經性疼痛、創傷性疼痛和炎症引起的疼痛等；其中所述的癌症可以選自乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病等。
術語
“緩衝液”指藉由其酸-鹼共軛組分的作用而耐受pH變化的緩衝液。將pH控制在適當範圍中的緩衝液的例子包括醋酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、組胺酸、草酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、甘胺醯甘胺酸和其它有機酸緩衝液。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，所述其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是保持抗體活性成分的穩定性，促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。本文中，“醫藥組成物”和“製劑”並不互相排斥。
“磷酸鹽緩衝液”是包括磷酸離子的緩衝液。磷酸鹽緩衝液的實例包括磷酸氫二鈉酸-磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉酸-磷酸二氫鉀等，較佳的磷酸鹽緩衝液是磷酸氫二鈉酸-磷酸二氫鈉。
本披露中所述的“約”的誤差範圍為±10%~20%。
本披露中穩定性的典型可接受的標準如下：藉由HPLC測得，通常不超過約10%、較佳不超過約5%的活性成分發生降解。
本披露中涉及溶氧量藉由使用溶解氧測定儀檢定。
本披露中涉及藥物輔料或試劑均可來自商業途徑，活性成分化合物A：(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺可參照WO2017063509實施例進行製備，其可藥用鹽(如富馬酸鹽)可參考PCT/CN2018/082935。
以下為本披露中的具體實施方式，實施例是為進一步描述本披露而不是限制本披露，凡與本披露中等效的技術方案均屬本披露的保護範圍。
實施例1
將(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺富馬酸鹽與緩衝液按表1中處方量配置，攪拌溶解、調節pH後，以備用，分別考察60℃條件下的穩定性，數據見表2：
Figure 108116414-A0101-12-0009-2
Figure 108116414-A0101-12-0010-3
由實驗結果可知：即便體系pH值相同，但是不同緩衝液體系(如磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、檸檬酸-磷酸二氫鈉)對醫藥組成物的穩定性具有不同影響，尤其是醫藥組成物長期放置時(60℃，30天)。磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩衝體系更適用於製備穩定的醫藥組成物。
實施例2
將(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺富馬酸鹽與注射用水相混合，用磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉調節pH，攪拌溶解以備用，考察不同pH值下，60℃條件下的穩定性，數據見表3和4：
Figure 108116414-A0101-12-0011-4
Figure 108116414-A0101-12-0011-5
由實驗結果可知：高pH的醫藥組成物長期放置穩定性較差，如pH=7.0時，醫藥組成物的總雜量增長顯著，放置14天後，醫藥組成物的總雜量高達1.05%，不能滿足藥典藥品質量指導原則。
實施例3
化合物A富馬酸鹽 1.0mg/ml
緩衝鹽濃度 50mM
pH值 6.4
將(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺富馬酸鹽與注射用水相混合，用磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉調節pH至6.4後，進行充氮鼓泡除氧，控制溶氧量不大於0.5mg/L，滅菌，分裝。放置於40±2℃，濕度為75±5%(加速)和25±2℃，40±5% RH條件下，考察穩定性，具體數據見表5。
Figure 108116414-A0101-12-0012-6

Claims (28)

  1. 一種醫藥組成物，其包含活性成分(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，和磷酸鹽緩衝液。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，該磷酸鹽緩衝液選自磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩衝液。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物的pH約為5.5~8.0。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物的pH約為6.0~7.5。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物的pH約為約為6.0~7.0。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的醫藥組成物，其中，該緩衝液濃度約為1~100mM。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物，其中，該緩衝液濃度約為5~80mM。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的醫藥組成物，其中，該緩衝液濃度約為10~50mM。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的醫藥組成物，其中，該活性成分或其可藥用鹽濃度約為0.1~5.0mg/ml。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物的滲透壓約為280~320mOsmol/kg。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的醫藥組成物，其中，還含有滲透壓調節劑。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的醫藥組成物，其中，該滲透壓調節劑選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物，其中，該滲透壓調節劑為氯化鈉。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的醫藥組成物，其中，該滲透壓調節劑濃度約為1~40mg/ml。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物，其中，該滲透壓調節劑濃度約為5~20mg/ml。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物，其中，該滲透壓調節劑濃度約為9.0mg/ml。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物的溶氧量小於約1.0mg/L。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物的溶氧量小於約0.5mg/L。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述的醫藥組成物，其中，包含：(a)0.1-5.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，(b)1~100mM的磷酸鹽緩衝液，(c)1~40mg/ml的滲透壓調節劑。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物的pH約為6.0~7.5。
  21. 一種醫藥組成物，其包含活性成分(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，其中，該醫藥組成物的溶氧量小於約1.0mg/L。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物的溶氧量小於約0.5mg/L。
  23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項所述的醫藥組成物，其中，該活性成分的可藥用鹽選自富馬酸鹽。
  24. 一種製備如申請專利範圍第1至23項中任一項所述的醫藥組成物的方法，包括：將(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或其可藥用鹽，和緩衝液混合的步驟。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的方法，其還包括醫藥組成物除氧的步驟。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中，該除氧的方式為鼓泡除氧法。
  27. 一種如申請專利範圍第1至23項中任一項所述的醫藥組成物或由如申請專利範圍第24項所述的方法製備的醫藥組成物的用途，其用於製備治療或預防哺乳動物的MOR受體相關的疾病或病況的藥物。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的用途，其中，該MOR受體相關的病況選自疼痛、免疫功能障礙、炎症、食道逆流、神經和精神病況、泌尿和生殖病況、心血管病況和呼吸道病況。
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