CN111163778B - 一种mor受体激动剂药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本披露中涉及一种MOR受体激动剂药物组合物。具体而言,本披露涉及的MOR受体激动剂药物组合物其包含(1S,4S)‑4‑乙氧基‑N‑(2‑((R)‑9‑(吡啶‑2‑基)‑6‑氧杂螺[4.5]癸烷‑9‑基)乙基)‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑胺或其可药用盐,和磷酸盐缓冲液。本披露中之药物组合物在储存数月之后展现了良好的稳定性。
Description
技术领域
本披露中属于药物制剂领域,涉及一种MOR受体激动剂(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐的药物组合物及其制备方法。
背景技术
阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR),是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点,阿片受体激活后对神经系统免疫及内分泌系统具有调节作用,阿片类药物是目前最强且常用的中枢镇痛药。
μ-阿片受体(μ-opioid receptor,MOR)是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。早期研究显示,内源性脑啡肽和阿类药物埃托啡可以激动G蛋白并引发受体内吞,但是吗啡却完全不会引发受体的内吞,这是因为吗啡激动MOR磷酸化的能力太弱,仅能募集微量的β-arrestin于膜上(Zhang等,Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(12):7157-7162)。此类配体完全通过G蛋白信号通路而不是β-arrestin途径来发挥其生理功能。研究发现给β-arrestin2基因敲除小鼠注射吗啡后,由G蛋白信号介导的镇痛效果更强且维持时间更长(Bohn等,Science,1999年)。可以预见,如果此类配体的负性β-arrestin偏爱性更强,甚至可以逃脱β-arrestin介导的受体脱敏,则可导致G蛋白信号传递时间延长,产生更强大的镇痛作用。
目前公开的MOR激动剂专利申请包括WO2014022733、WO2008009415、WO2009018169、WO2012129495、WO2001049650、WO2002020481、WO2010051476和WO2013087589等。同时WO2017063509也公开了一类氧杂螺环类的MOR受体激动剂,其结构如下:
但对于新的MOR受体激动剂,即,(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,使其适合于给药,并且在储存及随后使用过程中能保持稳定性,发挥更好的效果,需要研制更适于给药的MOR受体激动剂的药物(制剂)组合物。
发明内容
本披露中提供一种药物组合物,其包含活性成分(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,和磷酸盐缓冲液。
在可选实施方案中,所述药物组合物的pH约为5.5~8.0,可约为5.50、5.60、5.70、5.80、5.90、6.00、6.10、6.20、6.30、6.40、6.50、6.60、6.70、6.80、6.90、7.00、7.10、7.20、7.30、7.40、7.50、7.60、7.70、7.80、7.90或8.00,优选约为6.0~7.5,最优选约为6.0~7.0。
在可选的实施方案中,药物组合物中缓冲液的浓度为约1~100mM,可约为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mM,优选约为5~80mM,最优选约为10~50mM。
在可选的实施方案中,本披露中所述药物组合物中活性成分或其可药用盐浓度约为0.1~5.0mg/ml,可约为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0mg/ml。
进一步的,本披露中所述药物组合物的渗透压约为280~320mOsmol/kg,非限制性实施例包括280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319或320mOsmol/kg。
在可选的实施方案中,药物组合物还含有渗透压调节剂,所述渗透压调节剂选自但不限于甘露醇、木糖醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖,优选为氯化钠。
在可选的实施方案中,药物组合物中渗透压调节剂的浓度约为1~40mM,非限制性实施例包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mM,优选约为5~20mM,最优选约为9.0mM。
在可选的实施方案中,本披露中药物组合物的溶氧量小于约1.0mg/L,优选小于约0.5mg/L。
在可选的实施方案中,本披露中药物组合物包含:
(a)0.1-5.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,
(b)1~100mM的磷酸盐缓冲液。
在可选的实施方案中,本披露中药物组合物包含:
(a)0.1-5.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,
(b)1~100mM的磷酸盐缓冲液,
(c)1~40mg/ml的渗透压调节剂,优选所述药物组合物的pH约为6.0~7.5。
在可选的实施方案中,本披露中药物组合物包含:
(a)0.1-15.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,
(b)1~100mM的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液,
(c)1~40mg/ml的渗透压调节剂,优选所述药物组合物的pH约为6.0~7.5。
在可选的实施方案中,本披露中药物组合物包含:
(a)0.1-5.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,
(b)1~100mM的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液,
(c)1~9mg/ml的氯化钠,优选所述药物组合物的pH约为6.0~7.5。
在可选的实施方案中,本披露中药物组合物包含:
(a)0.1-5.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,
(b)1~100mM的磷酸盐缓冲液,
(c)1~40mg/ml的渗透压调节剂,其中所述药物组合物的溶氧量小于约100ug/ml,优选所述药物组合物的pH约为6.0~7.5。
在可选的实施方案中,本披露中药物组合物包含:
(a)0.1-5.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,
(b)1~100mM的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液,
(c)1~9mg/ml的氯化钠,其中所述药物组合物的溶氧量小于约100ug/ml,优选所述药物组合物的pH约为6.0~7.5。
本披露中提供了一种药物组合物,其包含活性成分(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,其中所述药物组合物的溶氧量小于约1.0mg/L,优选小于约0.5mg/L。
在可选实施方案中,低溶氧量的药物组合物具有更好的稳定性和澄清度,利于长期稳定放置。
本披露中所述活性成分的可药用盐为可药用盐选自但不限于富马酸。
本披露中还提供了制备前述药物组合物的方法,该方法包括:将(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,和缓冲液混合的步骤,进一步地,还包括加入渗透调节剂的步骤。
在可选实施方案中,前述制备方法中还包括药物组合物除氧的步骤,所述除氧的方式为鼓泡除氧法,即,利用惰性气体(如氮气、氩气、二氧化碳及其混合气体等)连续鼓泡处理(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,缓冲液和/或渗透调节剂混合所得液体,降低药物组合物中溶氧量,控制药物组合物的溶氧量小于约1.0mg/L,优选小于约0.5mg/L。
在一些实施方案中,该药物组合物于25±2℃稳定至少3个月,至少6个月,至少12个月,至少18个月或至少24个月。在一些实施方案中,该药物组合物于60±2℃、40±2℃、光照稳定至少7天,至少14天或至少28天,以及低温循环、冻融循环后稳定性良好。
在可选实施方案中,该药物组合物于40℃±2℃,湿度为75%±5%放置1个月,2个月,3个月或6个月,总杂含量增长率不大于20%,可以为20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%或更低。
在可选实施方案中,该药物组合物于25±2℃,40±5%RH放置3个月,6个月,9个月、12个月或18个月,总杂含量增长率不大于20%,可以为20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%或更低。
本披露中还提供前述的药物组合物用于制备治疗或预防哺乳动物的MOR受体相关的疾病或病况的药物中的用途,所述MOR受体相关的病况选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病。
在可选实施方案中,本披露中所述疼痛可以是术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛等;其中所述的癌症可以选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病等。
本披露中还提供前述的药物组合物用于制备治疗或预防MOR受体相关的疾病或病况的药物中的用途,所述MOR受体相关的病况选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病。
在可选实施方案中,本披露中所述疼痛可以是术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛等;其中所述的癌症可以选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病等。
术语
“缓冲液”指通过其酸-碱共轭组分的作用而耐受pH变化的缓冲液。将pH控制在适当范围中的缓冲液的例子包括醋酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、组氨酸、草酸盐、乳酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、甘氨酰甘氨酸和其它有机酸缓冲液。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物,所述其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是保持抗体活性成分的稳定性,促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本文中,“药物组合物”和“制剂”并不互相排斥。
“磷酸盐缓冲液”是包括磷酸离子的缓冲液。磷酸盐缓冲液的实例包括磷酸氢二钠酸-磷酸二氢钠、磷酸氢二钠酸-磷酸二氢钾等,优选的磷酸盐缓冲液是磷酸氢二钠酸-磷酸二氢钠。
本披露中所述的“约”的误差范围为±10%~20%。
本披露中稳定性的典型可接受的标准如下:通过HPLC测得,通常不超过约10%、优选不超过约5%的活性成分发生降解。
本披露中涉及溶氧量通过使用溶解氧测定仪检定。
本披露中涉及药物辅料或试剂均可来自商业途径,活性成分化合物A:(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺可参照WO2017063509实施例进行制备,其可药用盐(如富马酸盐)可参考PCT/CN2018/082935。
具体实施方式
以下为本披露中的具体实施方式,实施例是为进一步描述本披露而不是限制本披露,凡与本披露中等效的技术方案均属于本披露的保护范围。
实施例1
将(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺富马酸盐与缓冲液按表1中处方量配置,搅拌溶解、调节pH后,以备用,分别考察60℃条件下的稳定性,数据见表2:
表1
表2
由实验结果可知:即便体系pH值相同,但是不同缓冲液体系(如磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、柠檬酸-磷酸二氢钠)对药物组合物的稳定性具有不同影响,尤其是药物组合物长期放置时(60℃,30天)。磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲体系更适用于制备稳定的药物组合物。
实施例2
将(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺富马酸盐与注射用水相混合,用磷酸氢二钠-磷酸二氢钠调节pH,搅拌溶解以备用,考察不同pH值下,60℃条件下的稳定性,数据见表3和4:
表3
表4
由实验结果可知:高pH的药物组合物长期放置稳定性较差,如pH=7.0时,药物组合物的总杂量增长显著,放置14天后,药物组合物的总杂量高达1.05%,不能满足药典药品质量指导原则。
实施例3
化合物A富马酸盐 1.0mg/ml
缓冲盐浓度 50mM
pH值 6.4
将(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺富马酸盐与注射用水相混合,用磷酸氢二钠-磷酸二氢钠调节pH至6.4后,进行充氮鼓泡除氧,控制溶氧量不大于0.5mg/L,灭菌,分装。放置于40±2℃,湿度为75±5%(加速)和25±2℃,40±5%RH条件下,考察稳定性,具体数据见表5。
表5
Claims (20)
1.一种药物组合物,其包含活性成分(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,和磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液,所述药物组合物的pH约为6.3~6.9。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述缓冲液浓度约为1~100mM。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其中所述缓冲液浓度约为5~80mM。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其中所述缓冲液浓度约为10~50mM。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述活性成分或其可药用盐浓度约为0.1~5.0mg/ml。
6.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物的渗透压约为280~320mOsmol/kg。
7.根据权利要求1所述的药物组合物,其中还含有渗透压调节剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其中所述渗透压调节剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖。
9.根据权利要求7所述的药物组合物,其中所述渗透压调节剂选自氯化钠。
10.根据权利要求7所述的药物组合物,其中所述渗透压调节剂浓度约为1~40mg/ml。
11.根据权利要求10所述的药物组合物,其中所述渗透压调节剂浓度约为5~20mg/ml。
12.根据权利要求10所述的药物组合物,其中所述渗透压调节剂浓度约为9.0mg/ml。
13.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物的溶氧量小于约1.0mg/L。
14.根据权利要求13所述的药物组合物,其中所述药物组合物的溶氧量小于约0.5mg/L。
15.根据权利要求1所述的药物组合物,其中包含:
(a)0.1-5.0mg/ml的活性成分(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,
(b)1~100mM的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液,
(c)1~40mg/ml的渗透压调节剂,所述药物组合物的pH约为6.3~6.9。
16.根据权利要求1至15任一项所述的药物组合物,其中所述活性成分的可药用盐选自富马酸盐。
17.制备权利要求1至16任一项所述的药物组合物的方法,包括:将(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺或其可药用盐,和缓冲液混合的步骤。
18.根据权利要求17所述的方法,其还包括药物组合物除氧的步骤,所述除氧的方式为鼓泡除氧法。
19.根据权利要求1-16任一项所述的药物组合物或由权利要求17所述的方法制备的药物组合物在用于制备治疗或预防哺乳动物的MOR受体相关的疾病或病况的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途,其中所述MOR受体相关的病况选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神病况、泌尿和生殖病况、心血管病况和呼吸道病况。
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Legal Events
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---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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