CN116570718A - 一种包含局麻药和磷丙泊酚二钠的药物组合物、其制备方法和用途以及一种联合用药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种包含局麻药和磷丙泊酚二钠的药物组合物、其制备方法和用途以及一种联合用药物，属于药物制剂领域。该药物组合物和联合用药物兼具镇痛、镇静作用，通过药物之间相加或协同作用可缩短磷丙泊酚二钠的起效时间，增强药效作用、减小药物用量，改善磷丙泊酚二钠溶液的pH，减轻麻醉诱导过程中的不良反应，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷，从而达到一种较为理想的麻醉效应。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含局麻药和磷丙泊酚二钠的药物组合物、其制备方法和用途以及一种联合用药物。
背景技术
全身麻醉广泛应用于消除手术时的生理和心理疼痛。在全身麻醉时，需要做到意识丧失（镇静）、消除疼痛（镇痛）、避免躯体活动（肌肉松弛），抑制应激反应，比如咽肌痉挛和心律失常等以达到满意的外科手术条件。全麻过程分为诱导、维持和恢复三个阶段。注射用磷丙泊酚二钠是新型水溶性静脉麻醉药物，其为丙泊酚前药，属1.1类新药。磷丙泊酚二钠进入体内后，经肝脏和血管内皮细胞中的碱性磷酸酶转换成丙泊酚。丙泊酚通过血脑屏障后，与γ氨基丁酸A（GABAA）受体11亚基结合，增加氯离子内流而产生超极化，使突触后神经元产生抑制效应；同时也抑制天冬氨酸谷氨酸受体的兴奋性，减少钙离子进入细胞内，抑制突触后神经元而产生镇静作用。与丙泊酚相比，磷丙泊酚二钠具有以下优点：因其具备良好的水溶性特点，不需要市售丙泊酚制剂的脂肪乳载体；与丙泊酚相比，磷丙泊酚二钠对呼吸系统和循环系统的抑制程度轻微、注射痛发生率低。但是，磷丙泊酚二钠起效相对较慢，给药后意识消失时间较长。根据前期研究和临床用药经验，当磷丙泊酚二钠以12mg/kg 给药后，其意识消失时间约为 2-3min，当磷丙泊酚二钠以10mg/kg给药后，其意识消失时间约为3-4min。而且，磷丙泊酚二钠为镇静药物，使用后对患者无明显镇痛作用。另外，由于该药存在磷酸基团，可能在体内解离后，在麻醉诱导时会对患者造成瘙痒等异常感觉。瘙痒是一种不愉快的多维度的复杂感受或反应，严重影响患者麻醉诱导舒适性。既往研究及前期临床使用经验表明，磷丙泊酚二钠所致感觉异常发生率约为62%，其中瘙痒尤为明显。该不良反应的出现影响了磷丙泊酚二钠的临床应用。
利多卡因是酰胺类中效局部麻醉药，是一种钠通道阻滞剂，其不仅可运用于局部麻醉，也可全身应用，降低患者应激反应。已有研究证明了利多卡因静脉应用时对改善围手术期疼痛的有效性及安全性。一项 meta 分析显示围手术期利多卡因（剂量 5-10mg，20-30mg，≥40mg）与丙泊酚混合使用进行麻醉诱导，可安全有效改善丙泊酚诱导所致注射痛。相对于对照组，使用利多卡因与丙泊酚的混合物进行诱导，可使丙泊酚所致注射痛发生风险降低 60%。但目前利多卡因针对磷丙泊酚二钠所致感觉异常的作用尚不明确。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包含局麻药（例如利多卡因或其盐）与磷丙泊酚二钠的药物组合物，解决现有药物的不足，缩短磷丙泊酚二钠的起效时间，弥补磷丙泊酚二钠的无镇痛作用，改善磷丙泊酚二钠药物溶液的pH，使其更接近人体生理酸碱度，并改善磷丙泊酚二钠所致瘙痒等感觉异常，减少不良反应发生率，使麻醉诱导更加平稳便捷。
本发明提供了一种药物组合物，它包含局麻药和磷丙泊酚二钠。
进一步地，所述局麻药选自酰胺类局麻药或酯类局麻药。
进一步地，所述酰胺类局麻药或酯类局麻药选自利多卡因或其盐、罗哌卡因或其盐、布比卡因或其盐、左旋布比卡因或其盐、普鲁卡因或其盐、丁卡因或其盐、氯普鲁卡因或其盐、依替卡因或其盐、丙胺卡因或其盐、甲哌卡因或其盐中的一种或两种以上。
进一步地，所述盐为盐酸盐、硫酸盐、溴酸盐、枸檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、葡萄糖酸盐、葡畓醛酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
进一步地，所述盐为盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、马来酸盐或枸櫞酸盐。
进一步地，所述局麻药和磷丙泊酚二钠的质量比为（1-10）：50。
进一步地，所述局麻药和磷丙泊酚二钠的质量比为（5-7.5）：50。
进一步地，它是以局麻药和磷丙泊酚二钠为活性成分，加上药学上可接受的载体制备而成的制剂。
进一步地，所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂或乳剂。
进一步地，所述制剂为注射剂，其中，磷丙泊酚二钠的浓度为45-55mg/mL。
进一步地，所述注射剂中，磷丙泊酚二钠的浓度为50mg/mL。
本发明还提供了一种制备上述药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：将局麻药和磷丙泊酚二钠混合均匀，即得；或者，将局麻药和磷丙泊酚二钠在水性溶液中溶解，即得。
本发明还提供了上述药物组合物在制备具有镇静和/或镇痛作用的药物中的用途。
本发明的药物组合物中还可以包含辅助物质、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂，如氯化钠、葡萄糖、乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、抗坏血酸、甘露醇等。
本发明的药物组合物可按照各种制剂常规的制备工艺制备得到。
本发明的药物组合物为注射剂时，溶解用水性溶液可以选用0.9%氯化钠注射液。
本发明还提供了一种具有镇静和/或镇痛作用的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的局麻药和磷丙泊酚二钠，以及药学上可接受的载体。
进一步地，所述局麻药选自酰胺类局麻药或酯类局麻药。
进一步地，所述酰胺类局麻药或酯类局麻药选自利多卡因或其盐、罗哌卡因或其盐、布比卡因或其盐、左旋布比卡因或其盐、普鲁卡因或其盐、丁卡因或其盐、氯普鲁卡因或其盐、依替卡因或其盐、丙胺卡因或其盐、甲哌卡因或其盐中的一种或两种以上。
进一步地，所述盐为盐酸盐、硫酸盐、溴酸盐、枸檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、葡萄糖酸盐、葡畓醛酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
进一步地，所述盐为盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、马来酸盐或枸櫞酸盐。
进一步地，所述局麻药和磷丙泊酚二钠的质量比为（1-10）：50。
进一步地，所述局麻药和磷丙泊酚二钠的质量比为（5-7.5）：50。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种包含局麻药与磷丙泊酚二钠的药物组合物，该药物组合物能够缩短诱导时间、提高镇痛作用、改善药物溶液pH，该药物组合物的活性成分经历一段长贮存期后仍是稳定的，不会出现异物或结晶，且即使经过长期贮存之后，该活性成分的释放可再现地保持不变且独立。
本发明提供的药物组合物可直接用于临床，包括麻醉诱导等。该药物组合物兼具镇痛、镇静作用，通过药物之间相加或协同作用可缩短磷丙泊酚二钠的起效时间，增强药效作用、减小药物用量，改善磷丙泊酚二钠溶液的pH，减轻麻醉诱导过程中的不良反应，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷，从而达到一种较为理想的麻醉效应。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：实验例1中各组药物溶液随配置时间的pH变化检测结果。
图2：实验例2中各组药物对大鼠镇静作用影响结果图。图中，****P<0.0001，***P<0.001，**P<0.01。
图3：实验例2中各组大鼠给药前后的呼吸频率。
图4：磷丙泊酚二钠的标准曲线。
图5：实验例3中各组大鼠血浆中磷丙泊酚二钠浓度随给药时间的变化。
图6：实验例3中A组的磷丙泊酚二钠药-时曲线。
图7：实验例3中B组的磷丙泊酚二钠药-时曲线。
图8：实验例3中C组的磷丙泊酚二钠药-时曲线。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
磷丙泊酚二钠，由宜昌人福药业有限责任公司生产；盐酸利多卡因注射液（国药准字H14024045），由山西运城石药银湖制药有限公司生产；盐酸利多卡因标准品（CAS:6108-05-0），由坛墨质检-标准物质中心生产。
实施例1：配制含盐酸利多卡因和磷丙泊酚二钠药的药物组合物注射液
按照以下配方，配制含5mg/ml盐酸利多卡因与50mg/ml磷丙泊酚二钠的药物组合物注射液：
磷丙泊酚二钠 100mg，
2%盐酸利多卡因注射液 0.5ml，
0.9%生理盐水稀释至 2ml。
实施例2：配制含盐酸利多卡因和磷丙泊酚二钠药的药物组合物注射液
按照以下配方，配制含7.5mg/ml盐酸利多卡因与50mg/ml磷丙泊酚二钠的药物组合物注射液：
磷丙泊酚二钠 100mg，
2%盐酸利多卡因注射液 0.75ml，
0.9%生理盐水稀释至 2ml。
以下为对照样品的制备方法。
对比例1：配制盐酸利多卡因注射液
按照以下配方，配制5mg/ml盐酸利多卡因注射液：
2%盐酸利多卡因注射液 0.5ml，
0.9%生理盐水稀释至 2ml。
对比例2：配制盐酸利多卡因注射液
按照以下配方，配制7.5mg/ml盐酸利多卡因注射液：
2%盐酸利多卡因注射液 0.75ml，
0.9%生理盐水稀释至 2ml。
对比例3：配制磷丙泊酚二钠药注射液
按照以下配方，配制50mg/ml磷丙泊酚二钠注射液：
磷丙泊酚二钠 100mg，
0.9%生理盐水稀释至 2ml。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1：稳定性试验
1.实验方法
对实施例1-2和对比例1-3配制的注射液进行灯检实验和pH检测（每组3只，共5组：A组 5mg/ml 盐酸利多卡因注射液，B组 7.5mg/ml 盐酸利多卡因注射液，C组 50mg/ml 磷丙泊酚二钠注射液，D组含5mg/ml盐酸利多卡因和50mg/ml磷丙泊酚二钠的药物组合物注射液；E组含7.5mg/ml盐酸利多卡因和50mg/ml磷丙泊酚二钠的药物组合物注射液），检测时间点为配制即刻、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、4d、5d、6d、7d、14d。
2.实验结果
2.1灯检实验
在药物配制即刻（即0h）、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、4d、5d、6d、7d、14d，各时间点、各组每支样品进行灯检时未见结晶析出，未见沉淀生成，均为无色透明溶液。
2.2 pH变化检测
表1. 各组药物溶液随配制时间的pH变化检测结果
结果如表1和图1所示。可以看出，A组和B组溶液随着配制时间延长，pH值呈增加趋势；C组溶液随着配制时间延长，pH值呈降低趋势；C组和D组溶液随着配制时间延长，pH值基本保持稳定，并且pH值更接近人体生理酸碱度（pH=7.35-7.45）。
上述实验结果表明，本发明含盐酸利多卡因与磷丙泊酚二钠的药物组合物注射液的放置稳定性优良，并且该药物组合物注射液能够改善磷丙泊酚二钠药物溶液的pH，使其更接近人体生理酸碱度。
实验例2：药效学研究
本实验是为了研究药物组合物注射液在镇痛、镇静及改善瘙痒不良反应等方面影响，实验情况如下：
1. 实验材料：
实验试药：
50mg/ml磷丙泊酚二钠注射液（对比例3配制）；
含5mg/ml盐酸利多卡因和50mg/ml磷丙泊酚二钠的药物组合物注射液（实施例1配制）；
含7.5mg/ml盐酸利多卡因和50mg/ml磷丙泊酚二钠的药物组合物注射液（实施例2配制）。
试验动物：SD大鼠，雄性，体重280-300g，由成都达硕实验动物有限公司提供。
饲养条件：室温20-25°C，相对湿度为 38%-41%，人工照明，明暗各12h，供固体饲料和自来水，自由摄食饮水，良好通风。
2.实验方法
SD大鼠36只，随机分为3组（n=12）：
A组：给予50mg/ml磷丙泊酚二钠注射液（给药剂量按磷丙泊酚二钠计：82mg/kg，iv）；
B组：给予含5mg/ml盐酸利多卡因和50mg/ml磷丙泊酚二钠的药物组合物注射液（给药剂量按磷丙泊酚二钠计：82mg/kg，iv）；
C 组：给予含7.5mg/ml盐酸利多卡因和50mg/ml磷丙泊酚二钠的药物组合物注射液（给药剂量按磷丙泊酚二钠计：82mg/kg，iv）。
2.1镇静、镇痛作用评价
镇静作用评价采用翻正反射评价量表（1-翻正反射完全消失；2-不协调活动，翻正反射30s内不能恢复；3-不协调活动，翻正反射30s内能恢复；4-协调活动，翻正反射10s内恢复；5-完全清醒）。镇痛作用评价采用捏指反射评分（0=对捏指无反应，1=对捏指有反应）。给药前评估大鼠基础翻正反射评分和捏指反射；给药后分别评估大鼠翻正反射：评估大鼠翻正反射消失时间（翻正反射评分=1分为计），以注药结束至翻正反射消失时间为镇静潜伏期，以翻正反射消失至翻正反射恢复时间（翻正反射评分=3分）作为镇静持续期，以翻正反射恢复至协调活动恢复时间（翻正反射评分=4分）作为恢复期；给药后评估大鼠捏指反射：使用止血钳用力钳夹大鼠右脚，观察大鼠有无缩腿反应，无缩腿表示疼痛反应消失，以无缩腿发生率为镇痛率。
2.2对瘙痒改善作用评价
按照上述分组及给药方式，完成大鼠给药后，观察大鼠是否发生抓挠行为，记录从给药至大鼠清醒期间发生抓挠行为的频率。
2.3对呼吸频率影响的评价
按照上述分组方式对大鼠进行分组，每次给药前记录大鼠基础呼吸频率（观察大鼠30s腹部运动次数），给药后5min、10min、15min以同样方式记录大鼠呼吸频率。
3. 统计学分析方法
所得试验数据使用Graphpad Prism8.0.2进行统计学数据处理软件进行计算，试验结果均表示为均数±标准差。使用 ANOVA 进行多组均数间比较，两两比较采用 Turkey法。镇痛率的比较采用卡方检验。P<0.05 认为差别具有统计学意义。
4.实验结果
A组、B组和C组各有1只大鼠出现尾静脉注射失败，因此A组进行实验大鼠为11只，B组进行实验大鼠为11只，C组进行实验大鼠为11只。
4.1 镇静效应
表2.各组大鼠的镇静潜伏期、镇静持续期、恢复期的平均时间，以及单因素方差分析下P值大小
注：结果呈现形式为均数±标准差。
结果如表2和图2所示。可以看出，5mg/ml或7.5mg/ml盐酸利多卡因与50mg/ml磷丙泊酚二钠组合给药可明显缩短大鼠翻正反射消失时间，可明显延长大鼠翻正反射恢复时间，不会明显延长大鼠协调活动恢复时间。说明盐酸利多卡因与磷丙泊酚二钠组合给药可明显缩短磷丙泊酚二钠的起效时间。
4.2 镇痛效应
表3.各组大鼠的捏指反射消失发生数
注：A组与B组比较，P=0.396；A组与C组比较，P<0.001；B组与C组比较，P=0.003。
实验结果如表3所示。可以看出，与A组相比，B组大鼠的捏指反射消失发生数提高；与A组、B组相比，C组大鼠的捏指反射消失发生数明显提高（P<0.001），说明7.5mg/ml盐酸利多卡因与50mg/ml磷丙泊酚二钠组合给药可明显弥补磷丙泊酚二钠的镇痛作用。
4.3 瘙痒发生率
通过观察，在实验期间，A组中，有5只大鼠在麻醉恢复期出现了抓挠行为，B组中，有1只大鼠在麻醉恢复期出现了抓挠行为，C组中，有2只大鼠在麻醉恢复期出现抓挠行为。各组大鼠均未出现皮肤抓破现象。
上述实验结果表明，盐酸利多卡因与磷丙泊酚二钠组合给药可改善磷丙泊酚二钠所致瘙痒等感觉异常。
4.4 对呼吸频率影响
表4.各组大鼠给药前后的呼吸频率
结果如表4和图3所示。可以看出，各组大鼠呼吸频率在各时刻无明显统计学差异。
4.5不良反应发生率
A组大鼠在镇静期出现了2只大鼠肢体抽搐，B组和C组大鼠各出现1只大鼠肢体抽搐，未见其他明显不良反应。说明盐酸利多卡因与磷丙泊酚二钠组合给药可明显减少不良反应发生率。
上述实验结果表明，盐酸利多卡因与磷丙泊酚二钠组合给药可以缩短磷丙泊酚二钠的起效时间，弥补磷丙泊酚二钠的无镇痛作用，改善磷丙泊酚二钠所致瘙痒等感觉异常，减少不良反应发生率，使麻醉诱导更加平稳便捷。
实验例3：体内药代学评价
1实验材料及动物
试剂：盐酸利多卡因注射液，磷丙泊酚二钠，0.9%生理盐水，肝素，乙腈，甲醇，三氟乙酸，超纯水。
实验试药：
50mg/ml磷丙泊酚二钠注射液；
含5mg/ml盐酸利多卡因和50mg/ml磷丙泊酚二钠的药物组合物注射液；
含7.5mg/ml盐酸利多卡因和50mg/ml磷丙泊酚二钠的药物组合物注射液。
实验仪器及设备：Waters 2695高效液相色谱仪，2475荧光分光光度计，电子天平，高速冷冻离心机。
实验动物：SD大鼠，雄性，体重280-300g，由成都达硕实验动物有限公司提供。
饲养条件：室温20-25°C，相对湿度为 38%-41%，人工照明，明暗各12h,供固体饲料和自来水，自由摄食饮水，良好通风。
2 实验方法
2.1实验动物分组
SD大鼠9只，随机分为3组（n=3）：
A组：给予50mg/ml磷丙泊酚二钠注射液（给药剂量按磷丙泊酚二钠计：82mg/kg，iv）；
B组：给予含5mg/ml盐酸利多卡因和50mg/ml磷丙泊酚二钠的药物组合物注射液（给药剂量按磷丙泊酚二钠计：82mg/kg，iv）；
C组：给予含7.5mg/ml盐酸利多卡因和50mg/ml磷丙泊酚二钠的药物组合物注射液（给药剂量按磷丙泊酚二钠计：82mg/kg，iv）。
2.2给药及采血方式
按照上述给药方法对每只大鼠进行尾静脉置管注射给药，给药速度约10秒完成，给药后立即计时，分别在给药后0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h进行尾静脉采血。
2.3静脉血处理
每只大鼠使用含肝素的离心管采血，每次采血量约为0.5ml，采血后立即将血浆置于冰上，并在半小时内对全血进行低温离心处理，离心时间10分钟，离心速度 3500转/秒，离心温度4摄氏度。离心完成后取上层血浆，置于-80摄氏度超低温冰箱保存。
2.3血浆处理
血浆在冰上完成解冻后，按照1：3的体积比例，与乙腈涡旋震荡充分混合沉淀蛋白，使用低温超速离心机进行离心，离心速度8000转/秒，离心时间10分钟，离心温度：4摄氏度，离心完成后取上清液。
2.4 色谱方法
1）样品准备按照分组取制备完成的上清液进行色谱样品制备，按照上清液与超纯水 1：1的体积比进行充分混合，混合溶液体积200ul备用。
2）磷丙泊酚二钠制备：精密称取磷丙泊酚二钠50mg，与超纯水混合后，均制成50mg/ml母液备用。
3）色谱条件流动相乙腈-0.1%三氟乙酸；流速1.0ml/min；柱温25℃ ；磷丙泊酚二钠（荧光分光光度计）；进样量10μl；采集时间12分钟（磷丙泊酚二钠）
3实验结果
1）磷丙泊酚二钠标准曲线
如图4所示。
2）磷丙泊酚二钠体内代谢检测
表5.各组大鼠血浆中磷丙泊酚二钠浓度随给药时间的变化
结果如表5和图5所示。
3）磷丙泊酚二钠药-时曲线及消除半衰期
表6.各组大鼠的磷丙泊酚二钠消除半衰期
注：方差分析P=0.65。
结果如表6和图6-8所示。
上述结果表明盐酸利多卡因与磷丙泊酚二钠组合给药不会明显延长磷丙泊酚二钠的代谢时间。
实验例4：混合药物体外稳定性评价
1实验材料
试剂：盐酸利多卡因注射液，磷丙泊酚二钠，乙腈，甲醇，三氟乙酸，超纯水。
实验仪器及设备：Waters 2695高效液相色谱仪，2996紫外分光光度计，2475荧光分光光度计，电子天平。
2 实验药物配制
1）按照磷丙泊酚二钠与盐酸利多卡因浓度比3：2配制混合药物，混合药物中，磷丙泊酚二钠浓度为7.5mg/ml，盐酸利多卡因浓度为5mg/ml。
2）检测时间点按照药物充分涡旋震荡混合即刻至混合后24小时取5个时间点进行色谱检测。按照实验开展：测量盐酸利多卡因的时间点选择为：0.5h、2h、6h、12h、24h；测量磷丙泊酚二钠的时间点选择为：0.5h、2h、6h、16h、24h。
3色谱方法
色谱条件流动相乙腈-0.1%三氟乙酸；流速1.0ml/min；柱温25℃ ；盐酸利多卡因检测波长263nm（紫外分光光度计），磷丙泊酚二钠（荧光分光光度计）；进样量10μl；采集时间7分钟（盐酸利多卡因），12分钟（磷丙泊酚二钠）。
4实验结果
1）混合药物盐酸利多卡因浓度
表7.混合药物在不同时间点测出的盐酸利多卡因浓度
2）混合药物磷丙泊酚二钠浓度
表8. 混合药物在不同时间点测出的磷丙泊酚二钠浓度
上述体外实验结果表明，盐酸利多卡因与磷丙泊酚二钠组合混合不会明显影响两种药物的自身稳定性。
综上，本发明提供了一种包含局麻药和磷丙泊酚二钠的药物组合物以及一种联合用药物，属于药物制剂领域。该药物组合物和联合用药物兼具镇痛、镇静作用，通过药物之间相加或协同作用可缩短磷丙泊酚二钠的起效时间，增强药效作用、减小药物用量，改善磷丙泊酚二钠溶液的pH，减轻麻醉诱导过程中的不良反应，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷，从而达到一种较为理想的麻醉效应。
Claims (17)
1.一种药物组合物，其特征在于，它包含局麻药和磷丙泊酚二钠。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述局麻药选自酰胺类局麻药或酯类局麻药。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述酰胺类局麻药或酯类局麻药选自利多卡因或其盐、罗哌卡因或其盐、布比卡因或其盐、左旋布比卡因或其盐、普鲁卡因或其盐、丁卡因或其盐、氯普鲁卡因或其盐、依替卡因或其盐、丙胺卡因或其盐、甲哌卡因或其盐中的一种或两种以上。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述盐为盐酸盐、硫酸盐、溴酸盐、枸檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、葡萄糖酸盐、葡畓醛酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述局麻药和磷丙泊酚二钠的质量比为（1-10）：50。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述局麻药和磷丙泊酚二钠的质量比为（5-7.5）：50。
7.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，它是以局麻药和磷丙泊酚二钠为活性成分，加上药学上可接受的载体制备而成的制剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂或乳剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂为注射剂，其中，磷丙泊酚二钠的浓度为45-55mg/mL。
10.一种制备权利要求1-9任一项所述药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将局麻药和磷丙泊酚二钠混合均匀，即得；或者，将局麻药和磷丙泊酚二钠在水性溶液中溶解，即得。
11.权利要求1-9任一项所述药物组合物在制备具有镇静和/或镇痛作用的药物中的用途。
12.一种具有镇静和/或镇痛作用的联合用药物，其特征在于：它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的局麻药和磷丙泊酚二钠，以及药学上可接受的载体。
13.根据权利要求12所述的联合用药物，其特征在于：所述局麻药选自酰胺类局麻药或酯类局麻药。
14.根据权利要求13所述的联合用药物，其特征在于，所述酰胺类局麻药或酯类局麻药选自利多卡因或其盐、罗哌卡因或其盐、布比卡因或其盐、左旋布比卡因或其盐、普鲁卡因或其盐、丁卡因或其盐、氯普鲁卡因或其盐、依替卡因或其盐、丙胺卡因或其盐、甲哌卡因或其盐中的一种或两种以上。
15.根据权利要求14所述的联合用药物，其特征在于，所述盐为盐酸盐、硫酸盐、溴酸盐、枸檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、葡萄糖酸盐、葡畓醛酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
16.根据权利要求12-15任一项所述的联合用药物，其特征在于，所述局麻药和磷丙泊酚二钠的质量比为（1-10）：50。
17.根据权利要求16所述的联合用药物，其特征在于，所述局麻药和磷丙泊酚二钠的质量比为（5-7.5）：50。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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