RU2552786C2 - Жидкий назальный спрей, содержащий налтрексон в низкой дозе - Google Patents

Жидкий назальный спрей, содержащий налтрексон в низкой дозе Download PDF

Info

Publication number
RU2552786C2
RU2552786C2 RU2012155711/15A RU2012155711A RU2552786C2 RU 2552786 C2 RU2552786 C2 RU 2552786C2 RU 2012155711/15 A RU2012155711/15 A RU 2012155711/15A RU 2012155711 A RU2012155711 A RU 2012155711A RU 2552786 C2 RU2552786 C2 RU 2552786C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sodium
mcg
citric acid
naltrexone
composition according
Prior art date
Application number
RU2012155711/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012155711A (ru
Inventor
Роберто АНДЖЕЛИ
Уильям РАФФАЭЛИ
Мария Адель РИГАМОНТИ
Original Assignee
Л.Мольтени Энд К.Дей Фрателли Алитти Сочиета' Ди Эсерчицио С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Л.Мольтени Энд К.Дей Фрателли Алитти Сочиета' Ди Эсерчицио С.П.А. filed Critical Л.Мольтени Энд К.Дей Фрателли Алитти Сочиета' Ди Эсерчицио С.П.А.
Publication of RU2012155711A publication Critical patent/RU2012155711A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2552786C2 publication Critical patent/RU2552786C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав в виде жидкого раствора для введения спрея посредством назального способа применения, содержащий налтрексон в количестве между 0,005-0,02 % масс./об. Изобретение обеспечивает устранение нежелательных побочных эффектов с сохранением активности действия налтрексона. 5 з.п. ф-лы, 3 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области композиций для назального введения лекарственных препаратов категории опиоидных антагонистов.
Уровень техники
Опиоиды представляют собой лекарственные препараты, которые вырабатывают анальгезирующий и антиноцицептивный ответ с различными степенями эффективности в зависимости от используемого фармацевтического вещества. Существуют многочисленные фармацевтические вещества категории опиоида и/или опиата, такие как морфин, фентанил, гидроморфон, трамадол, кодеин, бупренорфин, оксикодон, метадон. Все лекарственные препараты в указанной категории используются в клинической практике, за счет их способности вызывать обезболивающий эффект, но могут генерировать (по-разному) другие эффекты, которые не находятся в соответствии с терапевтическим ожидаемым результатом и которые объединены под общим термином "нежелательные реакции". Наличие этих нежелательных реакций, плохо переносимых пациентом, часто приводит, в зависимости от их интенсивности и тяжести, к досрочному прекращению лечения опиоидом, даже в том случае, когда это необходимо для контролирования боли.
Известно, что все фармакологические эффекты составов с опиоидами обусловлены фармакодинамическим эффектом взаимодействия опиоидов со специфическими рецепторами, называемыми "опиоидными рецепторами". Связывание с рецепторами вызывает активацию действия как ингибирующего, так и возбуждающего характера, в связи с двойной конформацией рецептора; такие эффекты строго коррелированы с клинической экспрессией, как правило, со смешиванием обезболивания (полезное, антиноцицептивное проявление) и нежелательные реакции (вредное, возбуждающее проявление). Наличие нежелательных реакций (побочных реакций) в настоящее время широко документировано в литературе, где описаны переменные как симптомов, так и их частота; наличие нежелательных реакций является статистически значимым, во всех случаях, когда пациент использует лекарственный препарат опиоидной категории, точно так же как уровень прекращения терапии также является статистически значимым, в связи с наличием нежелательных реакций, особенно при наличии таких симптомов, как рвота, головокружение, сенсорное нарушение ориентация. Наличие побочных реакций может быть предсказано, но отображается индивидуальный диапазон, как в отношении типа вызванного симптома, так и по отношению к интенсивности, с которой он проявляется. Лечение, указанное в литературе, в присутствии побочных реакций, связано только с тремя вариантами: временно приостановленное введение лекарственного препарата, дополнительный режим лечения с лекарственным препаратом, который может контролировать симптом, замена опиоидной молекулы на эквианальгетические дозы (изменение направления или вращения опиоидов).
Ниже приведены наиболее распространенные побочные реакции.
- Сонливость: это эффект, который, как правило, проявляется в начальной фазе принятия опиатов, в отношении которых переносимость развивается в течение первых 3-4 дней. Этот эффект может сопровождаться сенсорной спутанностью сознания и головокружением. Если сонливость длится в течение длительного времени и является чрезмерной, это может быть признаком неправильного показания к применению опиоидов, так как если боль является не чувствительной к опиоиду, то усугубляются не обезболивающие фармакологические эффекты.
- Задержка мочи: катетеризация мочевого пузыря или использование микродоз налоксона может иногда оказываться необходимостью. Существует развитие переносимости.
- Констипация: переносимость не развивается, а наиболее распространенный побочный эффект часто является одним из самых неприятных. Необходимо убедиться, что нет никакой кишечной непроходимости. Это лечится со смягчающими фекалии средствами, слабительными и увлажнением. В некоторых работах сообщалось об улучшениях с использованием налоксона перорально (Kreek M.J).
- Тошнота и рвота: Эти реакции усиливаются за счет вестибулярных раздражителей. Они встречаются в 5-15% случаев с быстрым развитием переносимости. Опиаты воспроизводят эти эффекты за счет тройного механизма действия. Они действуют непосредственно на зону бульбо-мезенцефалических хеморецепторов, активируя рвотные центры: этот компонент является управляемым галоперидолом (0,5-1 мг/1-2 раза/сут) или прохлорперазином (5,10 мг/2-3 дня) или кортикостероидами. Действие на вестибулярные центры вызывает рвоту при ходьбе: для этого компонента
- лекарственные препараты против головокружения и укачивания, такие как трансдермальный скополамин, имеют некоторую степень эффективности;
- существует уменьшенная моторика желудка, которая обусловлена метоклопрамидом (10 мг в течение 3 дней). Если есть очевидная непереносимость к морфию, он может быть замещен метадоном, который воспроизводит указанный эффект в меньшей степени.
- Кожный зуд: механизм действия, который воспроизводит этот симптом, не известен. По-видимому, является опосредованным рецепторами и/или антагонизирован малыми дозами налоксона. Эффективный лекарственный препарат для уменьшения кожного зуда представляет собой гидроксизин, местные анестетики, кортикостероиды и антигистаминные препараты являются менее полезными.
Однако если были приняты чрезмерные дозы, состояние передозированного "осложнения" может развиваться, производя как эффект успокоения, с альтерацией сенсорного состояния, которое может достигать комы, так и влияния на дыхание с серьезным сокращением дыхания и вторичного дыхания, брадипноэ и/или длительного апноэ.
Данные осложнения, которые являются состояниями, представляющими опасность для жизни и требующими срочной медицинской помощи, лечат с помощью лекарственных препаратов категории опиоидных антагонистов; они включают в себя молекулы налоксона и налтрексона. Указанные препараты обычно вводят внутривенно, несмотря на риски и осложнения, связанные с данным способом применения; чрезмерное или неправильное введение указанных продуктов может вызвать развитие синдрома отмены, который может быть тяжелым (что может произойти, например, у лиц, которые использовали опиоиды в течение длительного времени или использование их в высоких дозах, например, при наркозависимости или у пользователей с онкологической болью) и может привести к серьезным повреждениям (например, сердечная тахиаритмия, отек легких, тяжелое психомоторное возбуждение).
Заявка на патент WO 00/62757 описывает композиции для перорального или назального введения опиоидных антагонистов и, в частности, описаны жидкие растворы налоксона, в которых действующие вещества присутствуют в концентрации 0,5-5% масс./об.
Итальянская заявка на патент MI2001A000907 сообщает об использовании очень низких доз налтрексона у больных, получавших опиоиды для ослабления их нежелательных побочных эффектов; опиоид и опиоидный антагонист вводят одновременно в составах при пероральном способе применения.
Понятно, однако, что было бы крайне полезно иметь составы для введения опиоидных антагонистов при низких концентрациях через назальный способ применения.
Раскрытие изобретения
Описаны фармацевтические составы для введения жидких растворов с низкой дозой налтрексона через назальный способ применения.
Осуществление изобретения
Неожиданно было выявлено, что можно ввести налтрексон в виде жидкого раствора при низкой дозе через назальный способ применения с отличными результатами как для ослабления нежелательных побочных эффектов, связанных с введением опиоидов, так и в случае их чрезмерного пропитывания.
Низкая доза, в соответствии с изобретением, означает дозу ниже 1% (масс./об.).
Жидкие составы для назального введения, в соответствии с изобретением, содержат количества налтрексона (как правило, в форме гидрохлоридной соли) между 0,001-1,0% (масс./об.), предпочтительно 0,005-0,5% (масс./об.), более предпочтительно 0,005-0,02% (масс./об.).
Жидкие растворы, в соответствии с изобретением, как правило, представляют собой водные растворы или водно-спиртовые растворы, в которых спирт предпочтительно представляет собой этанол в количестве приблиз. 5% (масс./об.). Кроме того, растворы содержат буфер, целью которого является поддержание рН на значение, при котором антагонист опиоида находится в форме соли, например в виде гидрохлорида. Буферы могут быть выбраны из следующего: лимонная кислота/цитрат натрия, лимонная кислота/гидроксид натрия, двухосновный фосфат натрия/лимонная кислота, двухосновный фосфат натрия/одноосновный фосфат калия, уксусная кислота/ацетат натрия. Наполнители, используемые для композиций такого типа, содержат: антимикробные консерванты, агенты, которые повышают тоничность, и агенты, которые увеличивают вязкость раствора (улучшители вязкости).
Среди антимикробных консервантов авторы изобретения могут отметить: бензалкония хлорид, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия, бензойную кислоту, фенилэтиловый спирт или их смеси, предпочтительно в количествах между 0,005-0,50% (масс./об.), предпочтительно 0,005-0,30% (масс./об.), более предпочтительно 0,01-0,1% (масс./об.).
Агенты, которые повышают тоничность, представляют собой, например: хлорид натрия, декстрозу, лактозу или их смеси, предпочтительно в количествах между 0,1-5,0% (масс./об.), предпочтительно 0,1-2,0% (масс./об.), более предпочтительно 0,1-0,9% (масс./об.).
Улучшители вязкости могут быть выбраны из: гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы), гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, ксантановой камеди или их смеси, предпочтительно в количествах между: 0,01-2,0% (масс./об.), предпочтительно 0,02-1,0% (масс./об.), более предпочтительно 0,05-0,5% (масс./об.).
Композиции согласно изобретению получают следующими стандартными методами, используемыми для приготовления растворов для назального применения.
Следующие компоненты растворяют в определенном объеме воды: консерванты, соли для буфера, средство для повышения осмотической концентрации раствора (осмоляльности), а затем улучшитель вязкости. Когда получаемый раствор является прозрачным, растворяют действующее вещество и доводят раствор до требуемого объема водой.
Некоторые примеры возможных составов согласно изобретению приведены ниже.
Пример 1
Для приготовления 100 мл раствора действуют следующим образом.
Добавляют 1 мл 2% масс./об. раствора бензалкония хлорида, 0,14 г безводной лимонной кислоты, 0,37 г дигидрата цитрата натрия и 0,72 г хлорида натрия к 50 мл воды, при перемешивании. Когда компоненты полностью были растворены, добавляют 0,1 г гипромеллозы и продолжают перемешивание до тех пор, пока не получится прозрачный раствор. В конце добавляют 0,1 г налтрексон гидрохлорида до тех пор, пока он не растворится полностью. Доводят объем полученного раствора водой до 100 мл и при необходимости отфильтровывают.
Качественно-количественный состав композиции
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,2% масс./об.
Бензалкония хлорид 0,02% масс./об.
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.
Дигидрат цитрата натрия 0,37% масс./об.
Хлорид натрия 0,72% масс./об.
Налтрексон гидрохлорид 0,010% масс./об.
Полученный раствор имеет следующие физические характеристики:
рН=4,8
Плотность = 1,007 г/мл
Осмоляльность = 283 мОсмоль/кг;
Вязкость = 4,52 мПа*с (миллипаскаль*с).
Следуя той же самой методике, которая описана в примере 1, получают следующие составы.
Пример 2
Качественно-количественный состав композиции
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,2% масс./об.
Пропил-парагидроксибензоат натрия 0,02% масс./об.
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.
Дигидрат цитрата натрия 0,37% масс./об.
Хлорид натрия 0,72% масс./об.
Налтрексон гидрохлорид 0,010% вес./об.
Полученный раствор имеет следующие физические характеристики:
рН = 4,9
Плотность = 1,007 г/мл
Осмоляльность = 278 мОсмоль/кг;
Вязкость = 4,15 мПа*с.
Пример 3
Качественно-количественный состав композиции
Метилцеллюлоза 0,5% масс./об.
Бензалкония хлорид 0,02% масс./об.
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.
Дигидрат цитрата натрия 0,37% масс./об.
Хлорид натрия 0,72% масс./об.
Налтрексон гидрохлорид 0,010% вес./об.
Полученный раствор имеет следующие физические характеристики:
рН = 4,8
Плотность = 1,008 г/мл
Осмоляльность = 292 мОсмоль/кг;
Вязкость = 2,27 мПа*с.
Составы, в соответствии с настоящим изобретением, могут быть введены, например, в форме спрея с использованием аппликатора, способного распылять определенное количество раствора в носовые полости. Количество обычно составляет между 50 и 100 мкл и необязательно может быть повторено, при необходимости.
Экспериментальное проектирование
Экспериментальный протокол и полученные результаты на клинической стадии, во время которой налтрексон вводили пациентам, обработанным морфином, представлены ниже.
Частота возникновения нежелательных реакций от морфина у пациентов (общее число 80) до лечения Налтрексоном
Констипация 70% Головокружение 13,3%
Тошнота 53,3% Сонливость 30%
Рвота 53,3% Кожный зуд 30%
Отсутствие аппетита 46,7% Астения 43,3%
Задержка мочеиспускания 40% -  
Головная боль 6,7%    
Онкологические пациенты, принимающие терапевтическое лечение морфином перорально (средняя доза 40 мг +/- 10 мг), пролеченные Налтрексоном - доза каждые 12 часов: использовали за 1/2 часа до морфина
Общее количество пациентов: 75
Доза Налтрексона Положительный результат (%)1 Аналгезия (%)2
2,5 мкг 25% 45%
2,5 мкг 90% 60%
0,125 мкг 100% 60%
5 мкг 40% 55%
1 мг 90% 100%
1 мг 65% 90%
1 мг 40% 100%
1 мг 70% 65%
1 мг 65% 60%
1 мг 100% 70%
5 мкг 60% 45%
5 мкг 60% 55%
5 мкг 0% 70%
5 мкг 70% 100%
5 мкг 50% 90%
5 мкг 45% 60%
5 мкг 85% 90%
5 мкг 45% 65%
Доза Налтрексона Положительный результат (%)1 Аналгезия (%)2
2,5 мкг 100% 0%
1 мг 100% 100%
2,5 мкг 80% 45%
2,5 мкг 80% 45%
1 мг 65% 65%**
2,5 мкг 70% 55%
2,5 мкг 50% 60%**
2,5 мкг 80% 45%
0,125 мкг 65% 45%
1 мг 90% 100%
2,5 мкг 65% 100%
5 мкг 55% 60%**
1 мг 75% 55%
1 мг 95% 75%**
Доза Налтрексона Положительный результат (%)1 Аналгезия (%)2
2,5 мкг 50% 70%
2,5 мкг 40% 60%
0,125 мкг 65% 45%
0,125 мкг 40% 55%**
1 мг 65% 65%**
5 мкг 35% 55%
2,5 мкг 50% 60%
2,5 мкг 60% 55%
1 мг 70% 70%**
2,5 мкг 60% 100%
2,5 мкг 65% 40%
5 мкг 45% 60%**
1 мг 65% 85%
5 мкг 55% 65%**
Доза Налтрексона Положительный результат (%)1 Аналгезия (%)2
2,5 мкг/день 90% 60%
0,125 мкг/день 100% 60%
5 мкг 40% 55%
1 мг 90% 100%
1 мг 65% 90%
1 мг 40% 100%
1 мг 70% 65%
5 мкг 65% 60%
1 мг 100% 70%
5 мкг 60% 45%
5 мкг 60% 55%
1 мг 0% 70%
1 мг 70% 100%
1 мг 55% 65%**
5 мкг 50% 90%
Доза Налтрексона Положительный результат (%)1 Аналгезия (%)2
5 мкг 100% 55%**
5 мкг 100% 100%
2,5 мкг 80% 45%
2,5 мкг 80% 45%
0,125 мкг 65% 65%**
2,5 мкг 55% 45%
1 мг 50% 60%
1 мг 80% 45%**
1 мг 65% 45%
1 мг 80% 100%
5 мкг 45% 100%
5 мкг 50% 60%
1 мг 65% 85%
5 мкг 85% 70%**
Позвоночники пациентов, подверженные терапевтическому лечению морфином за счет поступления в организм через спинной мозг (средняя доза 4,8 мг +/- 0,4 мг), пролечили Налтрексоном - доза каждые 12 часов: использовали за 1/2 часа до эпидурального ввода
Общее количество пациентов: 26
Доза Налтрексона Положительный результат (%)1 Аналгезия (%)2
2,5 мкг 100% 0%
2,5 мкг 100% 100%
2,5 мкг 80% 45%
2,5 мкг 80% 85%
5 мкг 65% 35%
5 мкг 70% 85%
1 мг 50% 60%
2,5 мкг 80% 55%
1 мкг 65% 65%
2,5 мкг 95% 100%
2,5 мкг 60% 100%
5 мкг 50% 60%
1 мкг 100% 45%
Доза Налтрексона Положительный результат (%)1 Аналгезия (%)2
5 мкг 30% 15%
5 мкг 50% 60%
2,5 мкг 45% 45%
2,5 мкг 80% 75%
1 мкг 65% 65%
5 мкг 70% 45%
2,5 мкг 45% 60%
2,5 мкг 60% 55%
1 мг 65% 95%
5 мкг 95% 100%
2,5 мкг 60% 90%
5 мкг 50% 60%
1 мкг 70% 45%
Условное обозначение:
1: Процентное сокращение нежелательных реакций.
2: Анальгетическая эффективность после введения налтрексона
** Снижение эффективности после налтрексона

Claims (6)

1. Фармацевтический состав в виде жидкого раствора для введения спрея посредством назального способа применения, содержащий налтрексон в количестве между 0,005-0,02% масс./об.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что указанный жидкий раствор представляет собой водный или водно-спиртовой раствор, в котором спирт представляет собой этанол, в количестве приблизительно 5% масс./об.
3. Состав по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что указанный состав дополнительно содержит буфер, выбранный из: лимонной кислоты/цитрата натрия, лимонной кислоты/гидроксида натрия, двухосновного фосфата натрия/лимонной кислоты, двухосновного фосфата натрия/одноосновного фосфата калия, уксусной кислоты/ацетата натрия буфера.
4. Состав по п. 3, дополнительно содержащий: антимикробные консерванты агенты, которые повышают концентрацию (тонус), и агенты, которые увеличивают вязкость раствора.
5. Состав по п. 4, отличающийся тем, что указанные антимикробные консерванты представляют собой: бензалкония хлорид, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия, бензойную кислоту, фенилэтиловый спирт или их смеси, и содержатся в количествах между 0,005-0,50% (масс./об.), предпочтительно от 0,005-0,30% (масс./об.), более предпочтительно 0,01-0,1% (масс./об.).
6. Состав по пп. 1 и 2, имеющий следующие композиции:
а) Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,2% масс./об.;
Бензалкония хлорид 0,02% масс./об.;
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.;
Дигидрат цитрата натрия 0,37% масс./об.;
Хлорид натрия 0,72% масс./об.;
Налтрексон гидрохлорид 0,010% масс./об.;
б) Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,2% масс./об.;
Пропил-парагидроксибензоат натрия 0,02% масс./об.;
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.;
Дигидрат цитрат натрия 0,37% масс./об.;
Хлорид натрия 0,72% масс./об.;
Налтрексон гидрохлорид 0,010% масс./об.;
в) Метилцеллюлоза 0,5% масс./об.;
Бензалкония хлорид 0,02% масс./об.;
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.;
Дигидрат цитрата натрия 0,37% масс./об.;
Хлорид натрия 0,72% масс./об.;
Налтрексон гидрохлорид 0,010% масс./об.
RU2012155711/15A 2010-05-21 2011-05-20 Жидкий назальный спрей, содержащий налтрексон в низкой дозе RU2552786C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI2010A000113 2010-05-21
ITFI2010A000113A IT1400067B1 (it) 2010-05-21 2010-05-21 Spray nasale liquido contenente naltrexone a bassi dosaggi.
PCT/EP2011/058284 WO2011144746A2 (en) 2010-05-21 2011-05-20 Liquid nasal spray containing low-dose naltrexone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012155711A RU2012155711A (ru) 2014-06-27
RU2552786C2 true RU2552786C2 (ru) 2015-06-10

Family

ID=43431069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012155711/15A RU2552786C2 (ru) 2010-05-21 2011-05-20 Жидкий назальный спрей, содержащий налтрексон в низкой дозе

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20130059876A1 (ru)
EP (1) EP2574167B1 (ru)
CN (1) CN102905689A (ru)
BR (1) BR112012029595A2 (ru)
CA (1) CA2800094C (ru)
DK (1) DK2574167T3 (ru)
ES (1) ES2564936T3 (ru)
HR (1) HRP20160187T1 (ru)
HU (1) HUE026994T2 (ru)
IT (1) IT1400067B1 (ru)
MX (1) MX2012013380A (ru)
NZ (1) NZ604417A (ru)
PL (1) PL2574167T3 (ru)
RS (1) RS54588B1 (ru)
RU (1) RU2552786C2 (ru)
SI (1) SI2574167T1 (ru)
WO (1) WO2011144746A2 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2065038A1 (en) 2007-11-30 2009-06-03 Pharnext New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease
US9393241B2 (en) 2009-06-02 2016-07-19 Pharnext Compositions for treating CMT and related disorders
EP2263665A1 (en) 2009-06-02 2010-12-22 Pharnext New compositions for treating CMT and related disorders
SG11201509824UA (en) * 2013-06-05 2015-12-30 Pharnext Stable oral solutions for combined api
US9192570B2 (en) 2013-12-20 2015-11-24 AntiOP, Inc. Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same
US10722510B2 (en) 2014-07-08 2020-07-28 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
WO2016007729A1 (en) * 2014-07-09 2016-01-14 Lightlake Therapeutics Inc. Co-packaged drug products
WO2017141104A2 (en) * 2016-02-18 2017-08-24 Immune Therapeutics, Inc. Method for inducing a sustained immune response
US10383870B2 (en) 2016-06-10 2019-08-20 Pharnext Early treatment of CMT disease
US20180092839A1 (en) * 2016-10-03 2018-04-05 Lance L. Gooberman Medicated spray for treatment of substance abuse, overdose, addiction and impulse control disorders
EP3906934B1 (en) * 2020-05-06 2024-09-25 PVP Labs PTE. Ltd. Application of dalargin for the prevention of viral respiratory infections and prevention of the development of complications during viral respiratory infections
US11752143B2 (en) 2020-12-31 2023-09-12 Soin Therapeutics Llc Methods of using low dose naltrexone to treat chronic pain
CN118021709A (zh) * 2022-11-07 2024-05-14 深圳善康医药科技股份有限公司 纳曲酮原位凝胶鼻喷剂及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000062757A1 (en) * 1999-04-19 2000-10-26 Britannia Pharmaceuticals Limited Composition containing opioid antagonists and spray dispenser
RU2224518C1 (ru) * 2003-02-10 2004-02-27 Дулькис Мария Дмитриевна Жидкая лекарственная форма налтрексона
US20070212307A1 (en) * 2006-02-10 2007-09-13 Daniel Wermeling Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002011778A1 (en) * 2000-05-10 2002-02-14 University Of Kentucky Research Foundation System and method for intranasal administration of opioids
US20030003113A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-02 Lewandowski Leon J. Individualized addiction cessation therapy
WO2009040595A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Wockhardt Research Centre Multi-dose pharmaceutical composition of analgesic for nasal administration
EP2266563A1 (en) * 2009-06-11 2010-12-29 Charité-Universitätsmedizin Berlin (Charité) Use of opioid receptor antagonists for acute treatment of paraphilic arousal states

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000062757A1 (en) * 1999-04-19 2000-10-26 Britannia Pharmaceuticals Limited Composition containing opioid antagonists and spray dispenser
RU2224518C1 (ru) * 2003-02-10 2004-02-27 Дулькис Мария Дмитриевна Жидкая лекарственная форма налтрексона
US20070212307A1 (en) * 2006-02-10 2007-09-13 Daniel Wermeling Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same

Also Published As

Publication number Publication date
EP2574167B1 (en) 2015-12-16
DK2574167T3 (en) 2016-03-07
US20130059876A1 (en) 2013-03-07
CN102905689A (zh) 2013-01-30
AU2011254554A1 (en) 2013-01-10
CA2800094A1 (en) 2011-11-24
WO2011144746A2 (en) 2011-11-24
IT1400067B1 (it) 2013-05-17
MX2012013380A (es) 2013-02-11
RU2012155711A (ru) 2014-06-27
PL2574167T3 (pl) 2016-07-29
CA2800094C (en) 2018-05-29
WO2011144746A3 (en) 2012-02-02
HRP20160187T1 (hr) 2016-04-08
NZ604417A (en) 2014-03-28
BR112012029595A2 (pt) 2016-12-13
ES2564936T3 (es) 2016-03-30
SI2574167T1 (sl) 2016-05-31
ITFI20100113A1 (it) 2011-11-22
RS54588B1 (en) 2016-08-31
EP2574167A2 (en) 2013-04-03
HUE026994T2 (en) 2016-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2552786C2 (ru) Жидкий назальный спрей, содержащий налтрексон в низкой дозе
JP2014196325A (ja) 医薬組成物における改善および医薬組成物に関する改善
TW200418474A (en) Method of treating post-operative nausea and vomiting
CA2678675A1 (en) Improved medicinal compositions comprising buprenorphine and naloxone
WO2007120485A2 (en) Methods of treating pain with alkylxanthines and antiepileptics and compositions for use therefor
KR101971412B1 (ko) 정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여
US10751279B2 (en) Intravenous administration of tramadol
US20200383905A1 (en) Intravenous administration of tramadol
AU689577B2 (en) New combination of a beta -receptor blocker and a local anaesthetic
CN107613966A (zh) 阿片类物质和n‑酰基乙醇胺的组合
US7923453B1 (en) Methods of converting a patient's treatment regimen from intravenous administration of an opioid to oral co-administration of morphine and oxycodone using a dosing algorithm to provide analgesia
WO2007022609A1 (en) Pharmaceutical composition of morphine in ready-to-use injectable solution form and single dosage form of morphine for epidural or intrathecal administration
US10736874B1 (en) Methods for treating pain associated with sickle cell disease
AU2011254554B2 (en) Liquid nasal spray containing low-dose naltrexone
WO2020240279A1 (en) Intranasal administration of ketamine to cluster headache patients
MX2011001631A (es) Tratamiento de transtornos de ansiedad.
US11446311B2 (en) Methods for treating pain associated with sickle cell disease
RU2823100C2 (ru) Анальгетическая субстанция эндогенной природы, фармацевтическая композиция на ее основе и способы их применения
US8012990B2 (en) Methods of converting a patient's treatment regimen from intravenous administration of an opioid to oral co-administration of morphine and oxycodone using a dosing algorithm to provide analgesia
US8222267B2 (en) Methods of converting a patient's treatment regimen from intravenous administration of an opioid to oral co-administration of morphine and oxycodone using a dosing algorithm to provide analgesia
CA2811285A1 (en) Methods of converting a patient's treatment regimen from intravenous administration of an opioid to oral co-administration of morphine and oxycodone using a dosing algorithm to provide analgesia
JP2011509981A (ja) 神経障害性疼痛の治療に使用される化合物