RU2823100C2 - Анальгетическая субстанция эндогенной природы, фармацевтическая композиция на ее основе и способы их применения - Google Patents
Анальгетическая субстанция эндогенной природы, фармацевтическая композиция на ее основе и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2823100C2 RU2823100C2 RU2023100551A RU2023100551A RU2823100C2 RU 2823100 C2 RU2823100 C2 RU 2823100C2 RU 2023100551 A RU2023100551 A RU 2023100551A RU 2023100551 A RU2023100551 A RU 2023100551A RU 2823100 C2 RU2823100 C2 RU 2823100C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pain
- analgesic
- ouabain
- pharmaceutical composition
- effect
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 54
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 74
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 50
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 claims description 36
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 claims description 31
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 claims description 31
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 claims description 31
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 4
- 230000009920 chelation Effects 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001483 monosaccharide substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 46
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 43
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 abstract description 18
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 6
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 abstract description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 44
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 40
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 28
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 16
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 15
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 10
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 8
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 8
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 5
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 3
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 3
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 3
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-O codeine(1+) Chemical compound C([C@H]1[C@H]([NH+](CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-O 0.000 description 3
- -1 cosmeceuticals Substances 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 3
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 3
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000000406 opioidergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- KOQRETHOLOHQJI-YPZORMFFSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC KOQRETHOLOHQJI-YPZORMFFSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010049765 Bradyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229910014472 Ca—O Inorganic materials 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000001652 bufadienolides Chemical class 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001738 cardenolides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000001091 dromotropic effect Effects 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005968 exogenous activation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 229940083761 high-ceiling diuretics pyrazolone derivative Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N p-ethoxyacetanilide Natural products CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины. 1 объект представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую анальгетическим действием, включающую активный компонент – анальгетическую субстанцию, являющуюся хелатным комплексом уабаин-Са2+, и фармацевтически приемлемый носитель. 2 и 3 объекты – способы купирования болевого синдрома, заключающиеся в активации трансдукторной ненасосной функции Na,K-АТФазы, включающие введение фармацевтической композиции. Технический результат заключается в эффективности анальгетического средства, являющегося хелатным комплексом уабаин-Са2+, способного заменить опиаты в клинической практике и при этом не вызывающего негативных побочных фармакологических эффектов, таких как интоксикация и привыкание. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 4 пр.
Description
Заявляемое решение относится к фармацевтике, космецевтике, медицине и ветеринарии и может быть использовано для производства анальгетика для терапии болевого синдрома различной этиологии, что способствует излечению и от хронической боли.
Анальгетическими средствами, или анальгетиками (от греч. algos - боль и an - без), называют лекарственные средства, обладающие специфической способностью ослаблять или устранять чувство боли [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14 издание. М: Новая волна, 2003. Т.1. С.145].
Анальгетическое (болеутоляющее) действие могут оказывать не только собственно анальгетики, но и другие вещества, относящиеся к разным фармакологическим группам. Так, анальгетическим эффектом могут обладать препараты, применяемые для наркоза (общего обезболивания), и некоторые из них в соответствующих концентрациях и дозах (например, трихлорэтилен, закись азота) используются специально для анальгезии.
Местные анестетики также являются анальгетическими средствами, особенно при периферических болях. При резорбтивном действии местных анестетиков они могут влиять на ЦНС: это проявляется в беспокойстве, треморе, судорогах; а в более высоких дозах они негативно влияют на дыхательный и сосудодвигательный центры. Местные анестетики, оказывая блокирующее влияние на потенциалочувствительные натриевые каналы, угнетают сократимость миокарда, расширяют кровеносные сосуды, угнетающе влияют на симпатическую иннервацию, снижают артериальное давление. Наиболее важным свойством местных анестетиков является их способность блокировать ноцицепторы и чувствительные нервные волокна других модальностей. В связи с этим их используют для местного обезболивания (местной анестезии), в частности, при хирургических операциях.
Под анальгетическими в собственном смысле слова подразумеваются средства, доминирующим эффектом которых является анальгезия, не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания и выраженным нарушением двигательных и сенсорных функций. Влиять на обезболивающий эффект средства, а также стабилизировать его лекарственную форму, могут вспомогательные вещества, например, гидрокарбонат натрия.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) утвердила трехступенчатый подход к лечению онкологической боли, который широко применяется в настоящее время. Он подразумевает использование анальгетиков перорально по часам, в зависимости от длительности действия препарата. На первом этапе используются неопиоидные анальгетики, такие как парацетамол (ацетаминофен) или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При недостаточном эффекте добавляются слабые опиоиды, например, кодеин, декстропропоксифен или трамадол (вторая ступень). Если и это не позволяет купировать боль, то на последнем, третьем этапе слабый опиоид меняется на сильный, подобный морфину (например, морфин, гидроморфон, оксикодон или фентанил).
Эта «лестница лечения боли ВОЗ» применяется с 1986 года. Данный подход затем был экстраполирован на неонкологическую боль, в том числе, для лечения хронической боли различной этиологии и локализации. Дополнительные препараты используются при этом для снижения тревожности и других негативных побочных эффектов.
По химической природе, характеру и механизмам фармакологической активности современные анальгетики делятся на две группы.
Основными представителями анальгетиков первой группы являются производные салициловой кислоты (натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота, салициламид и др.), производные пиразолона - антипирин, амидопирин, анальгин, производные пара-аминофенола (или анилина) - фенацетин, парацетамол [там же. С.146]. Указанные анальгетики являются синтетическими лекарственными средствами. Анальгезирующая активность лекарственных средств, относящихся к первой группе, проявляется при определенных видах болевых ощущений, главным образом, при невралгических, мышечных, суставных болях, при головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами, полостными оперативными вмешательствами и т.п., они практически неэффективны. Указанные средства проявляют жаропонижающее действие при лихорадочных состояниях и противовоспалительное действие, выраженное в разной степени у разных анальгетиков данной группы. При применении этих анальгетиков отсутствуют угнетающее влияние на дыхательный и кашлевой центры, а также явления эйфории, психической и физической зависимости. В механизме действия анальгетиков первой группы определенную роль играет влияние на таламические центры, которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре головного мозга. В механизме действия салицилатов важную роль играют ингибирование биосинтеза простагландинов, а также стимулирующее влияние на «ось» гипофиз - надпочечники, способствующее высвобождению кортикостероидов. Существенное значение в действии анальгетиков первой группы имеет их влияние на кининовую систему. Однако длительное применение анальгетиков данной группы приводит к сильным негативным побочным эффектам и продолжению болевых ощущений, что требует применения анальгетиков второй группы.
Анальгетики второй группы (также называемые большими анальгетиками) включают природные соединения - морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты), и синтетические соединения, обладающие опиатоподобными свойствами (опиоиды). Для них характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их использования при травмах (операционные вмешательства, ранения и др.) и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда, наркотическая «ломка» и др.). По источникам получения и химическому строению к анальгетикам второй группы относятся природные алкалоиды - морфин и кодеин, содержащиеся в снотворном маке; полусинтетические соединения, полученные путем химической модификации молекулы морфина (этилморфин); синтетические соединения (промедол, фентанил, пентазоцин, налбуфин, буторфанол, трамадол и др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу воспроизведения упрощенной структуры морфина. Для уменьшения побочных явлений вместе с морфином часто назначают атропин, метацин или другие холинолитики [там же. С.145]. Указанные средства обладают особым влиянием на центральную нервную систему человека, выражающемся в развитии эйфории и появлении при повторном применении синдромов психической и физической зависимости (лекарственной зависимости), что ограничивает возможность длительного применения этих препаратов. У пациентов с развившимся синдромом физической зависимости при лишении их анальгетического препарата может развиться болезненное состояние -абстинентный синдром. Анальгетики второй группы вызывают острые токсические явления, такие как угнетение дыхания, нарушение сердечной деятельности. Для их снятия применяются специальные лекарственные средства - антагонисты, например, налоксон или налтрексон, полученные путем химической модификации молекулы морфина. При повторном применении больших анальгетиков обычно развивается толерантность, то есть ослабление действия назначенной текущей дозы препарата, когда для получения анальгезирующего эффекта требуются все более высокие дозы препарата. Действие указанных анальгетиков не ограничивается болеутоляющим эффектом. В той или иной степени, они оказывают снотворное действие, угнетают дыхание и кашлевой рефлекс, повышают тонус кишечника и мочевого пузыря, могут вызвать тошноту, понос и другие побочные явления. В связи с выраженным наркогенным потенциалом анальгетики второй группы подлежат хранению, назначению и отпуску из аптек согласно особым правилам. В последние годы ряд применявшихся больших анальгетиков, обладающих выраженным наркогенным потенциалом (текодин, гидрокодона фосфат, фенадон, некоторые готовые лекарственные формы, содержащие опий и кодеин), исключен из номенклатуры лекарственных средств в Российской Федерации [там же. С.145]. Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об угнетении указанными анальгетиками таламических центров болевой чувствительности и блокировании передачи болевых импульсов к коре головного мозга. Однако по своему действию эти анальгетики отличаются от представителей первой группы, так как влияют на способность центральной нервной системы к суммации подпороговых импульсов.
Известно, что в мозге и других органах присутствуют специфические опиатные рецепторы [там же. С.146]. Их эндогенными лигандами, то есть образующимися в организме физиологически активными соединениями, специфически связывающимися с этими рецепторами, являются нейропептиды - прежде всего, энкефалины, эндорфины и открытые в США проф. Д. Задиной эндоморфины [Zadina J.E., Hackler L., Ge L., Kastin A. A potent and selective endogenous agonist for the u-opiate receptor // Nature 1997, V.386. P.499-502]. Эндогенные лиганды оказывают анальгетическое действие и их эффект блокируется специфическими антагонистами опиатов. Экзогенный анальгетик морфин (равно как и другие близкие ему по структуре опиаты и опиоиды) при введении в организм взаимодействует с теми же рецепторами, которые предназначены для связывания эндогенных лигандов. Кроме того, не исключено, что действие экзогенных анальгетиков связано также со стабилизацией эндогенных лигандов путем инактивации разрушающих энкефалины ферментов - энкефалиназ.
Показано, что опиатные рецепторы существуют в виде разных субпопуляций (подгрупп): μ (мю) (или ОР3 по системе IUPHAR), κ (каппа) (ОР2), σ (сигма), δ (дельта) (OP1), имеющих различную функциональную значимость. Полагают, что мю-рецепторы опосредуют супраспинальную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость, каппа-рецепторы опосредуют спинальную анальгезию, миоз, седативный эффект. Разные эндогенные лиганды и большие анальгетики могут связываться преимущественно с той или иной подгруппой рецепторов, что может определять особенности их фармакологического действия.
Разнообразные большие анальгетики различаются также по характеру связывания с опиатными рецепторами. Одни из них (морфин, промедол, фентанил и др.) являются «чистыми» полными агонистами; связываясь с рецепторами, они оказывают характерное для эндогенных лигандов физиологическое (фармакологическое) действие. Другие являются «чистыми» антагонистами (налоксон, налтрексон). Связываясь с рецепторами, они блокируют действие как эндогенных лигандов, так и экзогенных опиатов. И, наконец, препараты смешанного типа действия (агонисты-антагонисты), по-разному связывающиеся с разными подгруппами опиатных рецепторов и оказывающие в связи с этим по одним видам действия агонистический эффект, по другим - антагонистический (трамадол, налорфин, пентазоцин, нальбуфин и др.). Действие больших анальгетиков на периферические органы (кишечник и др.) также связано с взаимодействием с локализующимися в них опиатными рецепторами.
Выраженного местноанестезирующего действия у большинства опиатов не отмечается. Вместе с тем в последние годы обнаружено, что они оказывают сильное обезболивающее действие при эпидуральном и субарахноидальном введении. Этот эффект связан с непосредственным воздействием на нейрональные системы спинного мозга, участвующие в формировании потока ноцицептивных импульсов. Этот способ введения опиатов находит применение для купирования тяжелых острых и хронических болей.
Из сказанного выше следует, что, с точки зрения современных воззрений на механизм действия больших анальгетиков, наиболее эффективными из них являются представители агонистов. Однако из-за вызываемых ими побочных эффектов, прежде всего сильной лекарственной (по сути, наркотической) зависимости и интоксикации организма, их применение строго ограничено.
Синтетический анальгетик последнего поколения, относящийся к группе агонистов-антагонистов опиатных рецепторов, - трамадол (tramadol), представляет собой±-отранс-2-[(диметиламино)метил]-1-(м-метоксифенил) циклогексанола гидрохлорид [там же. С.157]. Препарат обладает высокой анальгетической активностью, дает быстрый и длительный эффект. Трамадол относительно хорошо переносится, не вызывает в обычных дозах выраженного угнетения дыхания и существенно не влияет на кровообращение и желудочно-кишечный тракт. Трамадол, однако, может вызывать тошноту, рвоту, головокружение, потливость; повышенное артериальное давление может несколько снижаться.
Недостатком указанного средства является то, что трамадол не является «чистым» агонистом, трамадол уступает по активности морфину и применяется соответственно в больших дозах. Как и морфин, при повторных приемах он вызывает привыкание и интоксикацию организма у большинства пациентов.
При разработке принципиально новых безопасных анальгетиков, не обладающих указанными выше многочисленными негативными побочными эффектами и способных заменить опиаты, следует обратить внимание на субстанции эндогенной природы, способных создать принципиально новую по своей химической природе, характеру и механизмам фармакологической активности, третью группу анальгетических средств. Как правило, это относится к применению соединений пептидной природы.
Из уровня техники известны соединения пептидной (эндогенной) природы, потенциально применимые в качестве анальгетических средств. Патент RU 2286169 (приоритет от 18.04.2005, дата публикации 27.10.2006) «Семейство пептидов, обладающее анальгетической активностью» относится к химико-фармацевтической промышленности и описывает получение пептидов следующей формулы для создания новых лекарственных препаратов:
А-Б-Tyr-Pro- (DPro, dHPro, DdPro, DLdHPro,Hyp,) - B-X,
где А - О, -Ala, -Asp, -Glu, -Phe, -Gly, -His, -Ile, -Lys, -Leu, -Met, -Pro, -Arg, -Ser, -Thr, -Val, -Trp, -Tyr; Б - О, -Ala, -Asp, -Glu, -Phe, -Gly, -His, -Ile, -Lys, -Leu, -Met, -Pro, -Arg, -Ser, -Thr, -Val, -Trp, -Tyr; В -О, -Ala, -Asp, -Glu, -Phe, -Gly, -His, -Ile, -Lys, -Leu, -Met, -Pro, -Arg, -Ser, -Thr, -Val, -Trp, -Tyr; X - OH, -OCH3, -NH2.
По мнению авторов данного патента, все многочисленные описанные в нем пептиды обладают повышенной активностью по сравнению с пенталгином, анальгином, морфином.
Однако в материалах данного патента, в отличие от нашего подхода, не представлен молекулярный механизм связывания указанных субстанций со специфической мишенью - мембранным рецептором. Скорее всего, именно по нижеследующей причине: поскольку препаратом сравнения был морфин, анальгетический эффект указанных агентов пептидной природы обусловлен их воздействием на один из классов опиоидных рецепторов, которые эндогенно активируются еще и другими эндогенными пептидными субстанциями - например, энкефалинами и эндорфинами. Экзогенное применение последних с целью заменить опиаты в клинической практике остается до настоящего времени невозможным, поскольку их применение не может быть абсолютно безопасным: все агонисты опиоидных рецепторов, как было отмечено выше, вызывают большое количество негативных побочных эффектов в организме человека.
Следует отметить, что в описании изобретения, защищенного патентом RU 2286169, отсутствуют данные, свидетельствующие о безопасности длительного применения рассматриваемых агентов пептидной природы для лечения хронической боли. Также полностью отсутствуют данные об их действии на организм человека. Не приведены доказательства отсутствия у человека вследствие применения вышеуказанных пептидных субстанций таких негативных побочных эффектов, как привыкание и токсичность. С момента публикации патента RU 2286169 в мировой литературе не появилось данных, свидетельствующих о том, что на основе хотя бы одного из сотен упомянутых в этом патенте коротких пептидов было разработано принципиально новое безопасное и эффективное анальгетическое средство, способное заменить опиаты и опиоиды. По нашему мнению, этому есть ряд объяснений. Полученные на животных данные, особенно при использовании пептидных субстанций, могут сильно отличаться от результатов клинических исследований ввиду того, что эффективность реализации механизмов деструктивного действия пептидаз на экзогенно приложенные пептидные молекулы заметно различается у грызунов и у человека. В последнем случае, видимо, не осуществляется эффективная доставка действующей пептидной субстанции до своей молекулярной мишени в мембране ноцицептивного нейрона нервной системы человека.
Мы считаем, что описанные в патенте RU 2286169 субстанции могут быть приняты в качестве прототипа нашего изобретения благодаря своей эндогенной (пептидной) природе и попытке авторов цитируемого патента использовать их по назначению в качестве анальгетиков.
Хроническая боль заставляет страдать более 20% людей в мире, и это количество постоянно увеличивается. В этой связи, главная проблема, которая требует решения, заключается в получении контроля над механизмами трансформации «боли как симптома», выполняющей защитную функцию, в «боль как болезнь». Около 3,5 млн. онкологических больных ежедневно страдают от болей разной интенсивности и около 40% больных с промежуточными стадиями онкологического процесса и 60-90% с генерализацией заболевания испытывают боли в диапазоне от умеренных до сильных. Применение наркотических лекарственных препаратов в этих случаях сопряжено с серьезными опасностями, обусловленными многими побочными эффектами опиатов, включая угрожающую жизни пациента депрессию ЦНС с угнетением и даже остановкой дыхания. В первую очередь, значимость настоящего изобретения может проявиться при создании новых подходов к лечению хронической боли, требующих длительного применения анальгетических лекарственных средств. Хроническая боль определяется как «боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления», причем срок ее существования составляет не менее 3 мес. К сожалению, в арсенале практической медицины до настоящего времени отсутствуют безопасные и эффективные анальгетики, способные заменить опиаты и опиоиды на второй и третьей ступенях анальгетической лестницы ВОЗ, т.е. в тех случаях, когда для купирования хронической боли необходимо применять опиаты. Именно поэтому становится остро необходимым создание принципиально новых анальгетиков, которые благодаря своей эндогенной природе и очень низким действующим концентрациям, были бы способны заменить опиаты и опиоиды при длительном системном клиническом применении для лечения хронической и острой боли, не вызывая при этом негативных побочных эффектов.
Подойти к решению этой технической проблемы станет возможным только в том случае, если удастся обнаружить новые молекулярные механизмы переработки сигналов в ноцицептивной системе (причем эти механизмы по своей физиологической эффективности должны быть сравнимы с эффективностью опиоидергической системы мозга), а также разработать лекарственную субстанцию эндогенной природы, которая позволила бы получить фармакологический контроль над подобными физиологическими механизмами без возникновения негативных побочных эффектов.
Молекулярные механизмы сигнализации, вызываемые активацией метаботропных рецепторов, в частности, опиоидных, как правило, включают G-белки в качестве трансдукторов сигнала. В случае экзогенной активации опиоидергической системы это имеет своим неизбежным следствием привыкание к опиатам и опиоидам, модулирующим указанные механизмы, и проявление иных негативных побочных эффектов. Как стало относительно недавно известно, альтернативой G-белкам может являться молекула Na,K-АТФазы, которая способна выполнять не только свою насосную функцию, но и выступать в качестве трансдуктора сигнала. Также известно, что модуляция трансдукторной функции Na,K-АТФазы осуществляется рядом соединений непептидной природы, в частности, эндогенного происхождения, относящихся к классу кардиотонических стероидов. Поэтому нами выдвинута совершенно неочевидная гипотеза, что эта функция может быть вовлечена и в регуляцию ответов ноцицептивной системы мозга человека. Заявляемые результаты получены посредством комплексного изучения различных представителей этого класса.
Наиболее близким по составу к заявляемой лекарственной субстанции является хорошо известный препарат «Строфантин Г», включающий в свой состав уабаин -кардиотонический стероид, эндогенно синтезируемый в организме человека. Препарат «Строфантин Г» не обладает анальгетическим эффектом и используется по иному медицинскому назначению. «Строфантин Г» - это инъекционная лекарственная форма (раствор для внутривенного введения, 0,25 мг/мл [VIDAL, Справочник лекарственных средств (https://www.vidal.ru/drugs/strophanthin-g)]). Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций. Доза подбирается индивидуально в зависимости от нозологии и реакции больного на терапию. При среднем темпе дигитализации в период насыщения вводят по 1 мл (0,25 мг) 2 раза в сутки (с интервалом 12 ч). Длительность периода насыщения составляет в среднем 2 дня. При необходимости можно ввести дополнительную дозу - 0,1-0,15 мг с интервалом от 0,5 до 2 ч. Суточная доза не должна превышать 1 мг, что соответствует 4 мл раствора для инъекций. Поддерживающая доза, как правило, не превышает 0,25 мг/сут. Связь с белками плазмы - 40%, не подвержен метаболизму, выводится почками в неизмененном виде. Кардиотоническое, антиаритмическое средство, блокирует насосную функцию Na,K-АТФазы клеточной мембраны кардиомиоцитов. Повышает силу и скорость сердечных сокращений (положительный ионотропный эффект), снижает атриовентрикулярную (AV) проводимость (отрицательный дромотропный эффект), стимулирует (в субтоксических и токсических дозах) образование гетеротопных импульсов вследствие снижения порога возбудимости и снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС) - отрицательный хронотропный эффект. Негативные побочные эффекты препарата «Строфантин Г» проявляются как нарушения сердечного ритма, тошнота, рвота, диарея, мезентериальный инфаркт (редко), головная боль, повышенная утомляемость, бессонница, депрессия, галлюцинации, психоз, нарушения зрения, редко - гинекомастия. Побочные эффекты данного препарата в основном обусловлены его применением в относительно высоких концентрациях, превышающих эндогенные, или повышенной чувствительностью к этому препарату. Слишком быстрое введение может привести к развитию брадиаритмии, желудочковой тахикардии, AV-блокады, фибрилляции желудочков, остановке сердца. Еще раз отметим, что в мировой литературе отсутствуют результаты исследований, указывающих на потенциальную способность препарата «Строфантин Г» или других лекарственных средств на основе кардиотонических стероидов проявлять анальгетический эффект.
Сущность настоящего изобретения заключается в выяснении физиологической роли хелатных комплексов кардиотонических стероидов (CTS) с двухзарядными неорганическими катионами (М2+), поскольку, согласно нашей гипотезе, эндогенные кардиотонические стероиды, обнаруженные в тканях головного мозга и в кровотоке человека в чрезвычайно низких (наномолярных) концентрациях, в физиологически адекватных условиях находятся в молекулярной форме хелатного комплекса общей формулы CTS-M2+. Частным случаем подобного комплекса является рассматриваемый ниже кальциевый хелатный комплекс молекулы уабаина (ЭУ).
Нами обнаружены принципиальные различия между эффектами применения ЭУ и препарата «Строфантин Г» (пример 3). Последний содержит, фактически, свободную молекулу уабаина в относительно высокой концентрации, что приводит к частичному ингибированию насосной функции Na,K-АТФазы, не приводящему к проявлению анальгетического эффекта. ЭУ (кальциевый хелатный комплекс уабаина) в кратно более низкой концентрации активирует трансдукторную функцию Na,K-АТФазы, результатом чего является проявление у данной субстанции анальгетического эффекта. Перспективность и принципиальное отличие разрабатываемого нами подхода обусловлены тем фактом, что предлагаемые нами эндогенные субстанции непептидной природы активируют не опиоидные рецепторы, а воздействуют на совершенно другую молекулярную мембранную мишень - молекулу Na,K-АТФазы, выполняющую в мембране ноцицептивного нейрона не насосную, а трансдукторную функцию. Активация трансдукторной (ненасосной) функции Na,K-АТФазы приводит к модуляции медленных натриевых каналов Navl.8, кодирующих ноцицептивную (болевую) информацию. Достижение фармакологического контроля над этим механизмом легло в основу создания заявляемой анальгетической субстанции, фармакологической композиции на ее основе и способов их применения, лишенного недостатков, характеризующих прототип. Разработка лекарственной субстанции на основе ЭУ позволит найти ему применение в качестве эффективного и безопасного анальгетика, способного заменить опиаты в клинической практике благодаря активации нового молекулярного механизма мембранной сигнализации в ноцицептивном нейроне.
Нами разработана анальгетическая лекарственная субстанция на основе ЭУ, примененного в таком диапазоне концентраций, который обеспечивает доставку субстанции к своей мишени, к молекуле Na,K-АТФазы мембраны ноцицептивного нейрона, именно в эндогенных, т.е. наномолярных концентрациях, но не вызывает частичного ингибирования насосной функции Na,K-АТФазы, что достижимо при кратном снижении концентрации активного компонента по сравнению с препаратом «Строфантин Г». В этом случае, согласно нашим данным (примеры 3, 4), ЭУ обладает сильными анальгетическими свойствами, а также является безопасным для клинического применения благодаря своей эндогенной природе и низким действующим концентрациям. Подчеркнем, что наше решение основано на том, что инкубация уабаина в водном растворе, содержащем двухзарядные катионы кальция, приводит к образованию устойчивого комплексного соединения (ЭУ), которое, по сути, и является действующей лекарственной субстанцией. Молекула уабаина сначала координационно связывает (хелатирует) свободный катион кальция, тем самым образуя лекарственную субстанцию, а затем взаимодействие этой экзогенно приложенной субстанции с молекулой Na,K-АТФазы приводит к активации трансдукторной функции последней, что вызывает снижение функциональной активности медленных натриевых каналов Navl.8. В результате происходит купирование боли на спинальном и супраспинальном уровнях (пример 3), что подтверждается результатами клинических исследований (пример 4).
Настоящим изобретением описывается создание новой высокоэффективной анальгетической лекарственной субстанции на основе кардиотонических стероидов (CTS), в частности, ЭУ, не вызывающей негативных побочных клинических эффектов, новой фармацевтической композиции на основе указанной субстанции, и способов их применения для купирования хронической и острой боли.
Заявляемая анальгетическая субстанция является хелатным комплексом общей формулы CTS-M2+ (в частности, ЭУ, представляющий собой хелатный комплекс молекулы уабаина с катионом Са2+),
где CTS (в частности, молекула уабаина) представляет собой молекулу кардиотонического стероида, обладающего нижеуказанными структурными свойствами (фиг.1):
1) стероидный скелет молекулы представляет собой циклопентанпергидрофенантреновую структуру, содержащую 17 атомов углерода, дополненную метальными группами в положениях 10 и 13, в которой сочленение колец АВ и CD осуществляется в цис-положении, а колец ВС - в транс-положении;
2) в положении 17 стероидного скелета находится пяти- или шестичленное лактоновое кольцо Е (карденолиды и буфадиенолиды, соответственно);
3) в положении 3 стероидного скелета может присутствовать моносахаридный остаток или олигосахаридная цепь;
4) на атомах углерода колец А и В стероидного скелета (атомы С1-С10 согласно общепринятой номенклатуре кардиотонических стероидов), включая атом углерода С19, присутствуют не менее двух гидроксильных заместителей, участвующих в хелатировании катиона М2+, в дополнение к гидроксильному заместителю, моносахаридному остатку или олигосахаридной цепи в положении 3; М2+- любой двухзарядный неорганический катион (в частности, Са2+).
Заявляемая фармацевтическая композиция обладает анальгетическим действием и включает активный компонент - хелатный комплекс общей формулы CTS-M2+, а также фармацевтически приемлемый носитель (носитель, необходимый для доставки анальгетической субстанции до мембранной молекулы-мишени, но не влияющий на механизм хелатирования катиона М2+). Носитель может быть выбран из группы: вода для инъекций, полиэтиленгликоль, глицерол, глицерин. Композиция может быть выполнена в любой форме для систематического приема - как для наружного, так и внутреннего применения в форме пластыря, свечи, раствора, суспензии, крема, мази, геля, в ампулированной форме; она способна воздействовать однократно (одномоментно) и может быть приготовлена в форме для пролонгированного действия. Использование композиции не вызывает привыкания и, следовательно, отсутствует необходимость постоянного увеличения дозы лекарственной субстанции. Компоненты для создания фармацевтической композиции технологически доступны.
Заявляемые способы применения вышеуказанной фармацевтической композиции включают ее введение в терапевтически приемлемом количестве для купирования болевого синдрома. Однократная доза активного компонента не должна превышать 0,1 мг, при этом суточная дозировка активного компонента составляет не более 0,4 мг для пациентов с массой тела 50 - 100 кг. Композиция может быть введена внутривенным, эпидуральным, мукозальным, накожным, парентеральным, пероральным, энтеральным, интраназальным или ректальным способами. Заявляемые способы позволяют достичь абсолютно безопасного эффекта долговременного облегчения хронической и острой боли, длящегося в течении 4-6 ч после однократного введения фармакологической композиции, что сравнимо по продолжительности действия с известными эффектами действия опиатов и опиоидов. Заявляемые способы являются щадящими, так как все компоненты используемой в них фармацевтической композиции обладают эндогенной природой, а механизм ее воздействия сугубо избирателен. Заявляемые способы отличаются от известного рядом существенных признаков: использованием новой анальгетической субстанции эндогенной природы в определенной ограниченной терапевтической дозе, универсальными возможностями его применения при самых разных видах приема: внутривенном, эпидуральном, мукозальном, накожном, парентеральном, пероральном, энтеральном, интраназальном или ректальном. Из уровня техники не известно способов лечения хронической и острой боли, при реализации которых происходит подобное тонкое избирательное воздействие на соответствующие сигнальные пути передачи ноцицептивной информации, приводящее к купированию хронической и острой боли без интоксикации и привыкания.
Совокупность существенных признаков заявляемой группы изобретений позволяет достичь следующего технического результата. Создано высокоэффективное анальгетическое средство типа большого анальгетика общей формулы CTS-M2+(в частности, ЭУ), способное заменить опиаты в клинической практике и при этом не вызывающее негативных побочных фармакологических эффектов, таких как интоксикация и привыкание. По этой причине заявляемую лекарственную субстанцию можно начинать применять в максимальных терапевтических суточных дозах (до 0,4 мг в сутки) и практически сразу добиваться эффекта купирования острой боли (фаза 1), а затем и тонической боли (фаза 2) (фиг.2). Указанный эффект не затрагивает опиоидергическую систему молекулярной сигнализации и достигается в результате активации тонкого механизма специфического воздействия ЭУ на свою молекулярную мишень - молекулу Na,K-АТФазы, выполняющую функцию трансдуктора (усилителя и передатчика) сигнала. Этот сигнал снижает функциональную активность медленных натриевых каналов Nay 1.8, ответственных за импульсное кодирование болевых стимулов. В результате неожиданно проявляется уникальная способность ЭУ купировать хроническую боль в течение длительного периода времени (не менее четырех-шести часов при однократном воздействии), сравнимого по своей длительности с эффектом больших анальгетиков.
На фиг.1 приведены структурные данные молекул уабаина и ЭУ. (А) Структурная формула молекулы уабаина с обозначением колец стероидного скелета и нумерацией атомов углерода. (В) Пространственное строение наиболее низкоэнергетической конформации молекулы уабаина по результатам полного неэмпирического конформационного анализа методом RHF/6-31G* и нумерация атомов кислорода. Атомы углерода представлены в виде белых шаров, атомы кислорода - в виде черных шаров. Атомы водорода не приведены. (С) Пространственное строение наиболее низкоэнергетической конформации молекулы хелатного комплекса уабаина с катионом кальция (ЭУ) по результатам полного неэмпирического конформационного анализа методом RHF/6-31G* и нумерация атомов кислорода. Атомы углерода представлены в виде белых шаров, атомы кислорода - в виде черных шаров, атом кальция - в виде серого шара. Координационные связи Са-O показаны стрелками. Атомы водорода не приведены.
Фиг. 2 - анальгетическое действие кальциевого хелатного комплекса уабаина (ЭУ) на супраспинальном и спинальном уровнях по результатам формалинового теста.
Фиг. 3 - анальгетическое действие кальциевого хелатного комплекса уабаина (ЭУ), входящего в состав геля при накожном применении.
1 - Интенсивность боли до нанесения геля на кожу;
2 - Интенсивность боли после нанесения геля на кожу.
* - р<0.05 (t-критерий Стьюдента).
Для подтверждения соответствия заявляемого решения требованию «промышленная применимость», а также для лучшего понимания сущности изобретения ниже представлены примеры его конкретной реализации, которые не ограничивают заявляемое изобретение.
Пример 1. Инъекционная форма. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента ЭУ, в форме раствора
Анальгетическая субстанция (ЭУ) представляет собой двухкомпонентный водный раствор уабаина и гидрокарбоната кальция, причем гидрокарбонат кальция взят в избытке по сравнению с уабаином. Молекула кальциевого хелатного комплекса уабаина образуется непосредственно в водном растворе, что является основой инъекционной формы.
Описание: Прозрачная жидкость (3 мг/мл) без цвета и запаха
Состав:
Активное вещество: 3 мг/мл.
Кальциевый хелатный комплекс 3 г уабаина (ЭУ).
Вспомогательные вещества:
Кальция гидрокарбонат 5,5 г.
Вода для инъекций до 1 л.
Форма выпуска
Ампулы по 1, 2 или 5 мл, содержащие 3 мг/мл препарата.
По 5 или 10 ампул в блистере, упакованных в картонную коробку.
Пример 2. Способ получения фармацевтической композиции в форме геля, содержащей в качестве активного компонента ЭУ
Для трансдермальной доставки ЭУ был подобран оптимальный состав гелевой основы с учетом совместимости ее компонентов. Субстанции эндогенной природы способны проникнуть через эпидермис, если помещены в амфифильную базу. Стандартная эмульсия является амфифильной базой и работает как система доставки ЭУ к глубоким слоям рогового слоя эпидермиса. Сначала была замешана гелевая основа, проверена ее стабильность в течение одного месяца (отсутствие изменения показателя рН более чем на 0,3 единицы, проверка коллоидной и термической стабильности и микробиологической чистоты). Затем в гелевую основу был введен ЭУ (в количестве 0,3%). Никаких изменений внешнего вида рецептуры не произошло. Гелевая композиция, содержащая ЭУ, была использована для получения клинических впечатлений после получения разрешительных документов (исходя из требований Технического Регламента Таможенного союза 009/2011) на использование гелевой композиции в качестве косметического средства.
Разработанная рецептура представлена в таблице 1.
Физико-химические параметры рецептуры геля с ЭУ приведены в таблице 2.
Пример 3. Формалиновый тест
Формалиновый тест широко применяется во многих исследованиях при изучении эффектов экзогенных и эндогенных веществ на болевую чувствительность, а также при оценке анальгетической мощности препаратов разной природы. Формалиновый тест проведен по известной методике (Dubuisson D., Dennis S.G. The formalin test: a quantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats // Pain. 1977. V. 4. P. 161-174; Tjolsen A., Berge O.-G., Hunskaar S., Rosland J.H., Hole K. The formalin test: an evaluation of the method // Pain. 1992. V.51. P. 5-17; Henry J.L., Yashpal K., Pitcher G.M., Coderre T.J. Physiological evidence that the "interphase" in the formalin test is due to active inhibition // Pain. 1999. V.89. P. 57-63; Dallel R., Raboisson P., Clavelou P. Evidence for a peripheral origin of the tonic nociceptive response to subcutaneous formalin // Pain. 1995. V.61. P. 11-16; Abbott F.V., Melzack R., Samuel C. Morphine analgesia in the tail-test and formalin pain tests is mediated by different neural systems // Exp. Neurol. 1982. V.75. P. 644-651; Abbott F.V., Ocvirk R., Najafee R. et al. Improving the efficiency of the formalin test // Pain. 1999. V.83. P. 561-569).
Исследования выполнены на 14 опытных самцах крыс линии Вистар (7 - кальциевый хелатный комплекс уабаина (ЭУ) и 7 - препарат «Строфантин Г», содержащий в качестве вспомогательного катиона не Са2+, a Na+. Контрольная группа состояла из семи взрослых самцов крыс. Средний вес животных составил 360 г. Введение препаратов опытным крысам в дозе 0,3 мг/кг и физиологического раствора контрольным крысам в объеме 1 мл производили внутрибрюшинно за 10 мин до инъекции раствора формалина (2,5%, 50 мкл, подкожно в подошву левой задней конечности). Регистрацию специфических реакций крысы в ответ на инъекцию формалина - сгибание + встряхивание (спинальный уровень) и вылизывание (супраспинальный уровень) - проводили в течение часа после инъекции ноцицептивного химического раздражителя.
В стандартных условиях эксперимента в контрольной и экспериментальной группах наблюдают два вида боли: 1) острая боль - первая короткая (менее 5 мин) фаза, вызванная непосредственным влиянием формалина на периферические ноцицептивные окончания, 2) тоническая боль - вторая продолжительная фаза, которую определяют процессы сенситизации в спинном мозгу, вызванные первой фазой, и афферентная сигнализация из очага воспаления; вторая фаза продолжается визуально 60 мин. Между первой и второй фазами существует интерфаза, не превышающая 10 мин, во время которой реакции на воспалительный агент у животного не наблюдается.
В протоколе отражали число «сгибаний», «встряхиваний» и продолжительность «вылизываний» левой инъецированной конечности. Оценивали межфазные интервалы и поведенческие реакции: исследовательское поведение, груминг, реакцию избегания, реакцию привыкания. Для контрольных крыс соблюдалась аналогичная для экспериментальных животных вся последовательность событий: внутрибрюшинная инъекция физиологического раствора, через 10 мин - инъекция формалина в подошву левой задней конечности, помещение крысы в камеру для наблюдения поведенческих реакций, регистрация реакций сгибаний + встряхиваний и продолжительности реакций вылизывания (с) в течение часа.
Результаты формалинового теста
Фаза 1 (острая фаза)
Полученные данные показали значимые различия в паттернах вылизывания у опытных животных, которые были подвергнуты воздействию кальциевого хелатного комплекса уабаина (ЭУ): среднее значение составляло 6,6±1,6 с. Среднее значение ответов контрольной группы животных было значимо выше: 30,0±11,4 с. Это свидетельствует о сильном анальгетическом эффекте заявляемой субстанции на супраспинальном уровне. Важно подчеркнуть, что при воздействии препарата «Строфантин Г» ответы экспериментальных животных (уабаин с Na+ был введен в той же концентрации 0,3 мг/кг) и животных контрольной группы значимо не отличались: 35,1±8,1 vs 30,0±11,4 с.
В паттернах сгибание+встряхивание также выявлены значимые различия между контрольными животными (95,7±21,5) и опытными животными после воздействия кальциевого хелатного комплекса уабаина (ЭУ) (24,3±3,1). Это свидетельствует о его сильном анальгетическом эффекте на спинальном уровне. При воздействии препарата «Строфантин Г» ответы экспериментальных животных и животных контрольной группы значимо не различались.
Итак, изучение острой боли (фаза 1) показало, что кальциевый хелатный комплекс уабаина (ЭУ) проявляет свойства сильного анальгетика как на спинальном, так и супраспинальном уровнях.
Фаза 2 (тоническая фаза)
Полученные данные показали значимые различия в паттернах вылизывания между контрольными животными (196,8±37,8) и опытными животными после воздействия кальциевого хелатного комплекса уабаина (ЭУ) (44,8±17,3). При воздействии препарата «Строфантин Г» ответы экспериментальных животных и животных контрольной группы значимо не различались. Итак, на супраспинальном уровне заявляемая субстанция обладает сильным анальгетическим эффектом.
В паттернах сгибание + встряхивание также выявлены значимые различия: между контрольными животными (561,5±58,4) и опытными животными после воздействия кальциевого хелатного комплекса уабаина (ЭУ) (175,0±49,3), что свидетельствует о его сильном анальгетическом эффекте на спинальном уровне. При воздействии препарата «Строфантин Г» наблюдался слабый анальгетический эффект при сравнении с ответами экспериментальных животных. Этот эффект был в два раза слабее по сравнению с сильным анальгетическим действием кальциевого хелатного комплекса уабаина (ЭУ).
Изучение тонической боли (фаза 2) показало, что кальциевый хелатный комплекс уабаина (ЭУ) проявляет сильные анальгезирующие свойства как на спинальном, так и на супраспинальном уровне.
Проведенные поведенческие эксперименты позволяют сделать следующие выводы:
1. Инъекция кальциевого хелатного комплекса уабаина (ЭУ) крысам в дозе 0,3 мг/кг, в отличие от инъекции препарата «Строфантин Г», вызывает сильный анальгетический эффект как на спинальном, так и на супраспинальном уровнях.
2. Сильный анальгетический эффект ЭУ наблюдается при возникновении как острой, так и тонической боли.
3. Наблюдения за экспериментальными животными показали, что ни в одном случае не проявлялась реакция привыкания к действию исследуемой субстанции.
Пример 4. Инициативное клиническое исследование анальгетического эффекта кальциевого хелатного комплекса уабаина (ЭУ)
Для решения поставленных задач была сформирована группа пациентов в количестве 30 человек, страдающих хроническим вариантом неспецифической боли в спине или болью в конечностях без уточнения нозологической формы и в том, и в другом случае. Все пациенты жаловались на болевые ощущения средней или тяжелой степени интенсивности, оцененные при помощи вербально-цифровой шкалы. Исследование одобрено локальным этическим комитетом.
После включения пациента в группу исследования опрашивали пациента с целью охарактеризовать болевые ощущения и оценки их интенсивности. Затем 1-2 г разрешенного к применению геля, содержащего ЭУ, наносили на кожные покровы и немного втирали. Нанесение осуществляли в проекции боли, где определялась максимальная ее интенсивность. Через 60 и 120 мин пациент повторно прицельно опрашивался с целью выявления изменений в характеристиках болевых ощущений. Также оценивали изменение интенсивности боли с помощью вербально-цифровой шкалы. Кроме того, производили осмотр места нанесения геля для выявления местных изменений на коже и выявляли чувствительность кожи в месте нанесения геля на прикосновение (неноцицептивное тактильное ощущение). Повторное нанесение геля производили через 48 ч; на этом этапе оценивали местные изменения на кожных покровах в месте первичного проведения процедуры. Следующее нанесение геля осуществляли еще через 48-72 ч. Заключительную оценку интенсивности боли с помощью вербально-цифровой шкалы выполняли через 48 ч после третьего нанесения геля.
Осмотр пациентов перед накожным нанесением геля, содержащего ЭУ, позволил выяснить, что при хронической неспецифической боли в спине и боли в конечностях преобладает ноющий вариант боли. В двух случаях была обнаружена жгучая боль, и в обоих этих случаях боль локализовалась в спине. После нанесения геля интенсивность боли в подавляющем большинстве случаев снижалась. При сравнении значений интенсивности боли до нанесения геля и через 60 мин после была выявлена статистически достоверная разница (t=8,1; р<0,05 - t - критерий Стьюдента для связанных выборок). Тот же результат был обнаружен и через 120 мин после нанесения геля на кожу (t=8,1; р<0,05 - t - критерий Стьюдента для связанных выборок). Прикосновение к участку кожи, на который был нанесен гель, вызывало ослабленное неноцицептивное тактильное ощущение в сравнении с другими областями кожных покровов, т.е. наблюдалась гипестезия. При осмотре кожных покровов в месте нанесения геля через 60 мин у двух пациентов наблюдали слабо выраженную гиперемию (переполнение кровью сосудов кровеносной системы области кожи), которая не определялась через 48 ч и не сказалась на дальнейшем плане проведения этого исследования. Других изменений (зуда, шелушения и пр.) также не было выявлено. Жалоб на какие-либо кожные изменения у остальных пациентов не было. Анализ данных, полученных после курса воздействия на протяжении недели, состоящего из трехкратного нанесения на кожу геля, содержащего ЭУ, позволил выявить статистически достоверную разницу величин интенсивности болевых ощущений между исходными значениями и данными, полученными после завершения курса (фиг.3).
В результате выполненного исследования стало очевидно, что гель, содержащий ЭУ, при нанесении на кожные покровы способен снизить интенсивность хронической боли в спине и конечностях.
Результаты, полученные с помощью вербально-цифровой шкалы после недельного курса воздействия, состоящего из трехкратного нанесения на кожу геля, содержащего ЭУ, доказывают статистически достоверную разницу величин интенсивности болевых ощущений между исходными значениями и значениями после завершения курса.
Полученные данные указывают на перспективность замены анальгетических препаратов, обладающих негативными побочными эффектами при системном применении на высокоэффективный кальциевый хелатный комплекс уабаина (ЭУ), низкие (эндогенные) концентрации которого обеспечивают безопасность его применения.
Claims (13)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим действием, включающая активный компонент - анальгетическую субстанцию, являющуюся хелатным комплексом уабаин-Са2+, где уабаин представляет собой молекулу кардиотонического стероида с нижеуказанными структурными свойствами:
1) стероидный скелет молекулы представляет собой циклопентанпергидрофенантреновую структуру, содержащую 17 атомов углерода, дополненную метильными группами в положениях 10 и 13, в которой сочленение колец АВ и CD осуществляется в цис-положении, а колец ВС - в транс-положении;
2) в положении 17 стероидного скелета находится пятичленное лактоновое кольцо Е;
3) в положении 3 стероидного скелета присутствует моносахаридный остаток;
4) на атомах углерода 1-10 колец А и В стероидного скелета согласно номенклатуре стероидов и атоме углерода С19 присутствуют не менее двух гидроксильных заместителей, участвующих в хелатировании катиона Са2+, в дополнение к моносахаридному остатку в положении 3;
и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что она выполнена в форме для инъекций или трансдермального введения.
3. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что она выполнена в форме раствора или геля.
4. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что носитель выбран из группы: полиэтиленгликоль, вода для инъекций, глицерин.
5. Способ купирования болевого синдрома, заключающийся в активации трансдукторной ненасосной функции Na,K-АТФазы, причем способ включает введение фармацевтической композиции по п. 1, обладающей анальгетическим действием, в форме для инъекций или трансдермального введения.
6. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что композиция выполнена в форме раствора или геля.
7. Способ купирования болевого синдрома, заключающийся в активации трансдукторной ненасосной функции Na,K-АТФазы, причем способ включает введение фармацевтической композиции по п. 1, обладающей анальгетическим действием, характеризующийся тем, что композицию вводят в разовой дозировке с содержанием активного компонента не более 0,1 мг, при этом суточная дозировка активного компонента составляет не более 0,4 мг для пациентов с массой тела 50-100 кг.
8. Способ по п. 7, характеризующийся тем, что композиция выполнена в форме раствора или геля.
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2023100551A RU2023100551A (ru) | 2024-07-10 |
| RU2823100C2 true RU2823100C2 (ru) | 2024-07-18 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007186477A (ja) * | 2006-01-16 | 2007-07-26 | Japan Science & Technology Agency | 神経因性疼痛治療剤 |
| WO2010036973A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Comgenrx, Inc. | Treatment of hyperproliferative disorders using cardiac glycosides |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007186477A (ja) * | 2006-01-16 | 2007-07-26 | Japan Science & Technology Agency | 神経因性疼痛治療剤 |
| WO2010036973A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Comgenrx, Inc. | Treatment of hyperproliferative disorders using cardiac glycosides |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PLAKHOVA V.B. et al. Dual mechanism of modulation of NaV1. 8 sodium channels by ouabain // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. [электронный ресурс]. URL: https://tspace.library.utoronto.ca/bitstream/1807/102624/1/cjpp-2020-0197.pdf (дата обращения: 06.02.2024). * |
| ПЕННИЯЙНЕН В.А. и др. Возможные антиноцицептивные механизмы, запускаемые наномолярными концентрациями уабаина в первичных сенсорных нейронах // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2020. - Т. 106. - N. 10. - С. 1289-1301. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pascoe | Opioid analgesics | |
| US8476314B2 (en) | Substance with sedative effect | |
| EP1063995B1 (en) | Combination for the treatment of alcohol dependence containing an opioid antagonist and a nmda receptor complex modulator | |
| MX2012013380A (es) | Atomizador nasal liquido que contiene naltresona de dosis baja. | |
| RU2322977C1 (ru) | Синтетическое анальгетическое средство и способ лечения на основе этого средства | |
| Halpern | Analgesic drugs in the management of pain | |
| AU2021204517B2 (en) | Combination of opioids and n-acylethanolamines | |
| JP7264813B2 (ja) | 末梢神経障害性疼痛の治療に使用するための局所作用用フェニトイン | |
| US20240189301A1 (en) | Methods and compositions for maintaining opioid efficacy in the treatment of pain | |
| AU782523B2 (en) | Salts and bases of 17-(cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14 diol for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics | |
| US20150352040A1 (en) | Topical peripheral neuro-affective (tpna) therapy | |
| RU2823100C2 (ru) | Анальгетическая субстанция эндогенной природы, фармацевтическая композиция на ее основе и способы их применения | |
| KR20090125748A (ko) | 대상포진 후 신경통 치료용 정제 및 대상포진 후 신경통의 치료 방법 | |
| FR2556216A1 (fr) | Nouveau medicament analgesique contenant du proglumide, eventuellement en association avec des medicaments analgesiques-narcotiques | |
| CN112569237B (zh) | 伊马替尼及其衍生物与尼古丁或其类似物联用或复方在防治尼古丁成瘾与复吸中的应用 | |
| KR20040020054A (ko) | 통증 치료시 중독 예방 | |
| JPH045231A (ja) | 慢性痛用鎮痛剤 | |
| US8258185B2 (en) | Use of neboglamine in the treatment of toxicodependency | |
| WO2021063387A1 (zh) | 伊马替尼及其衍生物的组合物在制备预防、治疗及防治成瘾复吸药物中的应用 | |
| US20160058752A1 (en) | Topical peripheral neuro-affective (tpna) therapy for neuropathic conditions | |
| WO2015199248A1 (ja) | 発汗抑制剤 | |
| Milhorn et al. | Opioid Dependence | |
| RU2135172C1 (ru) | Способ купирования опийной абстиненции | |
| WO1999007356A1 (en) | Nicotine antagonists for neuropsychiatric disorders | |
| RU2367432C2 (ru) | Анальгетическое средство и способ лечения болевого синдрома различной этиологии с помощью этого средства |