CN116456998A - 咖啡因组合物 - Google Patents

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CN116456998A CN202180074285.1A CN202180074285A CN116456998A CN 116456998 A CN116456998 A CN 116456998A CN 202180074285 A CN202180074285 A CN 202180074285A CN 116456998 A CN116456998 A CN 116456998A
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P·A·史密斯
S·R·伯恩
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Abstract

包含例如乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠的组合物，制备该组合物的工艺和使用该组合物的方法。方法包括加速从麻醉中苏醒和/或对抗麻醉作用，包括逆转麻醉作用。该方法还包括治疗阿片类物质染毒或用药过量。

Description

咖啡因组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年10月29日提交的美国临时专利申请号63/107,026和2021年4月23日提交的美国临时专利申请号63/178,815的权益和优先权，其全部内容通过引用纳入本文。
技术领域
本公开涉及咖啡因组合物领域。
背景技术
咖啡因具有用于各种商业应用的潜力，包括药物应用。例如，在大鼠研究中，咖啡因在静脉内给药时可有效加速从麻醉苏醒。同样的情况也出现在人类身上。已知麻醉剂会抑制神经递质从神经元和分泌细胞中释放。咖啡因已被证明可以提高细胞内cAMP的水平，而已知这又会促进神经递质的释放。在单中心双盲双向交叉试验设计中，参与者接受了至少间隔2周的两次全身麻醉给予。给予15mg/kg柠檬酸咖啡因输注(相当于7.5mg/kg咖啡因碱)，研究结果显示从麻醉中苏醒的平均时间显著减少(接受生理盐水时为16.5±3.9(SD)分钟，接受咖啡因时为9.6±5.1(SD)分钟(P＝0.002))。Fong,R.等，“咖啡因加速人体从异氟烷麻醉的清醒(Caffeine Accelerates Emergence from Isoflurane Anesthesia inHumans)”，Anesthesiology，129(5)，第912-920页(2018)。
美国丽晶公司(American Regent,Inc.)先前已将咖啡因和苯甲酸钠制成单剂量小瓶，例如，用于麻醉恢复，如Warner等报告，“咖啡因给药对患者从麻醉恢复的镇静和呼吸参数的影响(Effects of Caffeine Administration on Sedation and RespiratoryParameters in Patients Recovering from Anesthesia)，”Bosnian Journal of BasicMedical Sciences，18(1)，第101-104页(2018)。据报道，标准剂量为每毫升125mg咖啡因和125mg苯甲酸钠。对于咖啡因和苯甲酸钠组合物，给予患者的中位剂量为150mg咖啡因苯甲酸钠，最大剂量为250mg咖啡因苯甲酸钠。该研究的结果尚无定论，但这可能是由于所提供的剂量有限。
根据本公开，咖啡因也可有效治疗阿片类物质染毒或用药过量。全世界约有50万人死于毒品滥用。其中70％以上的死亡与阿片类物质有关，其中30％以上的死亡是由用药过量引起的。对治疗用药过量很有帮助的纳洛酮被列入世界卫生组织的基本药物清单。近几十年来，美国阿片类物质使用率的上升导致了一种被称为“阿片类物质危机”的流行。美国是阿片类物质的最大消耗国，约占全球使用量的80％。2019年，美国估计有1010万12岁或以上的人滥用阿片类物质。具体而言，970万人滥用处方止痛药，745,000人滥用海洛因(2019年全国药物使用与健康调查(NSDUH))。在阿片类物质危机期间，美国平均每天有128人因而死亡(CDC阿片类物质基础知识2020,CDC Opioid Basics 2020)。阿片类物质用药过量会对健康造成严重的不良后果，即使不是致命的。
2016年，全国与阿片类物质相关的住院率为每100,000人中297人，2017年，美国急诊科共治疗了967,615例非致命性用药过量患者。2012年至2017年间，纳洛酮给药事件的总体发生率(多次给药算作一次事件)增加了75.1％，从每100,000起紧急医疗服务事件中有573.6起增加到1004.4起。
纳洛酮的作用持续时间为30-60分钟。纳洛酮是一种非选择性和竞争性阿片类物质受体拮抗剂。在治疗阿片类物质用药过量时，可能需要多剂量的纳洛酮，因为大多数阿片类物质的作用持续时间比纳洛酮长，如果在用药过量之前、期间和之后，患者代谢和/或消除阿片样药物的生理能力受到影响，可能会有残余的阿片类物质留在体内。
由于纳洛酮用于阿片类物质用药过量的作用时间有限，在纳洛酮治疗方面出现了一些挑战。例如，通常需要多剂量，这可能是不合时宜的，尤其是在移动运输或急诊室环境中。此外，纳洛酮往往会造成呼吸方面的挑战，必须加以监测和/或克服。
然而，咖啡因的可溶性差是众所周知的。例如，为了有效地充当从麻醉中苏醒的促进剂，应该通过合适的药物递送途径递送足够的咖啡因。咖啡因在室温下的溶解度为16mg/mL，再加上一个100kg的人需要754mg咖啡因才能清醒，例如在麻醉苏醒相关的适应症(如临床试验中使用)中，转化为超过47mL体积的剂量。该体积对于临床医生在手术前、手术期间和/或手术后给药的推注静脉给药而言太大且不方便。在典型的手术室中，许多药物都装在6mL的小瓶中，其中含有多达5.25mL的液体用于静脉内递送。因此，47mL的剂量将需要至少9个小瓶，这对于医院使用是不切实际的。
对于柠檬酸咖啡因，咖啡因的溶解度约为56mg/mL。以每千克体重15mg柠檬酸咖啡因的剂量计算，其可以向100千克体重的人提供1500mg柠檬酸咖啡因或约754mg咖啡因。因此，需要大约27mL的溶液(1500mg/56mg/mL)来递送此类剂量，这仍然是不切实际的大剂量。
因此，需要具有改进的咖啡因溶解度的组合物，使咖啡因在商业应用中得到更实际的使用。
发明内容
在本公开中，提供包含咖啡因和苯甲酸钠的组合物，其具有增加的咖啡因溶解度，从而使得使用咖啡因加速从麻醉中苏醒或以其他方式逆转其作用成为可能。当单独或与纳洛酮一起给予时，该组合物还使得使用咖啡因治疗阿片类物质染毒或用药过量成为可能。
在本公开的多个方面中，提供了包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠的组合物。在其他方面，提供了包含咖啡因和苯甲酸钠的水性溶液的组合物，以及用于增加咖啡因在水性溶液中的溶解度的手段。提供了其他组合物，其为水性溶液形式并且包含在溶液中溶解度大于约235mg/mL的咖啡因。
在本公开的其他方面，提供了包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠的组合物，其通过在水性溶液中合并乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠的工艺来制备。
在本公开的另外的方面，提供了加速从麻醉中苏醒或抵抗麻醉作用(包括逆转麻醉作用)的方法，包括向正在接受使用麻醉剂的医疗程序的患者给予药学有效量的本公开的组合物。
在本公开更进一步的方面，提供了包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠的药学有效量的组合物用于治疗在接受麻醉剂医疗程序的宿主哺乳动物中的用途。
在本公开的另一个方面，包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠的药学有效量的组合物用于加速从麻醉中苏醒或对抗麻醉作用的用途，包括在宿主哺乳动物中逆转麻醉的作用。
在本公开更进一步的方面，提供了包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因、苯甲酸钠以及任选的水的试剂盒。
在本公开的另外的方面，提供了稳定组合物。
在本公开的其他方面，提供了治疗患有阿片类物质染毒或用药过量的患者的方法，包括用药学有效量的本公开的组合物治疗有此需要的患者。
在本公开更进一步的方面，提供了包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠的药物组合物用于治疗正在接受阿片类物质染毒或用药过量治疗的宿主哺乳动物中的用途。
更多的实施方式包括在下文的详细描述中。
具体实施方式
现在将更详细地解释本公开的各种附加实施方式。前面的一般描述和下面的详细描述都只是示例性和解释性的，而不是对本公开或权利要求的限制。某些实施方式或特征的任何讨论，包括实施例中描述的那些，用于说明本公开的某些示例性方面。本公开和权利要求不限于本文具体讨论的实施方式。
本公开包括组合物，其包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠。该组合物还可以包含水并且可以是溶液的形式(例如水性溶液)。
还包括组合物，其包含：咖啡因和苯甲酸钠的水性溶液，以及用于增加咖啡因在该水性溶液中的溶解度的手段。组合物本身也可以是水性组合物。增加咖啡因在具有咖啡因和苯甲酸钠的水性溶液中溶解度的示例性方法是乳酸。增加咖啡因在具有咖啡因和苯甲酸钠的水性溶液中的溶解度的其它示例性手段是乙酸、天冬氨酸和谷氨酸。
还包括水性溶液形式的组合物，并且包含在溶液中溶解度大于约235mg/mL的咖啡因。此类组合物还可包含苯甲酸钠。所述组合物还可以包含，例如乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种。
本公开的组合物还包括包含咖啡因、苯甲酸钠和一种或多种C2至C5羧酸(例如乳酸、天冬氨酸、乙酸或谷氨酸)的那些。其他组合物包含咖啡因、苯甲酸钠和一种或多种C4至C5氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)。另一组合物包含咖啡因、苯甲酸钠和一种或多种C2至C5羧酸醇(例如乳酸)。更进一步的组合物包含一种或多种C2至C5二羧酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)。任何此类组合物还可以包含水并且可以是溶液的形式。
本公开的组合物具有改进的咖啡因溶解度并且可以是稳定的组合物。在许多实施方式中，添加咖啡因至苯甲酸钠溶液中并且在溶解时另添加水，再添加例如乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种。由于改进的溶解度，本公开的组合物能够用于商业应用，例如递送咖啡因以加速从麻醉中苏醒，或以其他方式克服麻醉的作用，包括逆转麻醉的作用。该组合物还能够单独或与给予纳洛酮一起治疗阿片类物质染毒或用药过量。
当测量咖啡因在本公开的组合物中的溶解度时，通常添加固体至溶解物，并且添加增加量的水直到所有固体成为溶液。在几个示例中(例如，RP1-49-2；RP1-49-3；RP1-49-4；RP1-49-5；和RP1-57-5)，溶液中咖啡因的浓度并不是溶解度测量值，而是简单地表示了具有具体加入材料量的溶液中的咖啡因的量。此类溶液中的咖啡因是不饱和的。在其他示例中(例如，RP1-60-1；RP1-60-2；和RP1-62-4)，制备浆液，并添加水直至固体溶解。因此，这些浓度更准确地反映了咖啡因的溶解度。
例如，通过将乳酸与咖啡因和苯甲酸钠以各种组合方式组合，可获得比之前报道的咖啡因溶解度更高的咖啡因溶解度，例如在RP1-62-4中测得的溶解度为396mg/mL。因此，在这些和其他实施方式中，咖啡因在本公开的组合物(包括包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因、苯甲酸钠以及水的那些)中的溶解度可以大于约235mg/ml，或236mg/ml或更大，或237mg/ml或更大，或238mg/ml或更大，或240mg/ml或更大，或250mg/ml或更大，或大于250mg/ml。示例包括约240mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约450mg/mL、约300gm/mL至约400mg/mL、约340mg/mL至约420mg/mL，约360mg/mL至约400mg/mL、约250mg/mL至约400mg/mL、约350mg/mL至约400mg/mL、约260mg/mL至约500mg/ml和约260mg/ml至约400mg/ml。
本文还描述了咖啡因组合物的稳定性。本公开的至少一些组合物针对沉淀物的形成是稳定的。例如，至少一些组合物在至少一周的持续时间之后没有表现出沉淀，例如在环境温度下(例如从20℃至22℃)或在手术室的温度下(例如从12℃至18℃)。在一些实施方式中，在这些温度下或甚至在冷藏条件下(例如，比如3℃至5℃或在-2℃)超过八周没有沉淀。在一些实施方式中，无论该组合物是否处于冷藏条件下，超过三个月没有沉淀出现。
在附加的实施方式中，当经受135℃的温度达45分钟时，本公开的至少一些组合物是热稳定的。热稳定性可以通过，例如HPLC化学稳定性评价来评估。在暴露于这些条件后，组合物中没有任何其它外来峰(extraneous peak)，这表明组合物中的成分没有分解成其他化学物质。在这些条件下的热稳定性表明，这些组合物应该能够被最终灭菌。
在本公开中，溶解度和浓度测量与“大约”一词一起使用来描述测量。例如，关于溶解度，该术语表示由测量技术引入的可变性，在这种情况下约为0至2％。当提及的溶解度、浓度或其他指示参数的值或范围被术语“约”修饰时，确切的值或范围也构成本公开的实施方式。
表1A、1B和1C提供了具有咖啡因、苯甲酸钠和水的8个示例的某些数据参数。对于7种材料，还包括乳酸。制备组合物的方法在实施例2和实施例3中给出。在每个组合物中，提供了所用材料的质量或体积、每个组分的分子量、所用乳酸的浓度和乳酸密度。其中还计算了按质量和当量计的相对成分构成，并报告了pH值。
配方RPI-57-5是一种由咖啡因和苯甲酸钠组成的质量相当的组合物，并且没有添加乳酸。如上所述，发现的溶解度为每毫升235mg咖啡因。对于RP1-49-2；-3；-4；和-5；发现咖啡因的浓度为250mg/mL，但没有尝试在这些组合物中确定咖啡因的限量。因此，这些组合物是不饱和的。相比之下，在RP1-60-1；-2；和RP1-62-4中尝试并接近了饱和条件，达到的最大浓度约为396mg/mL咖啡因。在此类浓度下，仅需要1.9mL溶液即可按7.5mg/kg(754mg咖啡因/396mg/mL)对100kg的人进行给药。这不仅使所需的总体积最小化，而且还使递送的非活性成分的质量最小化，从而使此类浓度可用于医疗和食品的商业用途。
表1A
表1B
表1C
·咖啡因摩尔质量：194.19g/mol
·苯甲酸钠摩尔质量：144.11g/mol
·乳酸摩尔质量：90.08g/mol
·测得所用乳酸溶液的密度为1.103g/mL
·乳酸溶液在水中的浓度为88.47％
本公开的组合物可包括，例如，咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比为约1:1.0至约1:1.5咖啡因比苯甲酸钠，例如约1:1.0至约1:1.45，或约1:1:1.3至约1:1.5，或约1:1.3至约1:1.45，包括1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25 1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45,和1:1.5。在这些和其他实施方式中，咖啡因与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的总摩尔数的摩尔比可为约1:0.1至约1:0.3，包括1:0.11、1:0.12、1:0.13、1:0.14、1:0.15、1:0.16、1:0.17、1:0.18。1:0.19、1:0.2、1:0.21、1:0.22、1:0.23、1:0.24、1:0.25、1:0.26、1:0.27、1:0.28、1:0.29和1:0.3。该组合物还可以包含约1:0.15至约1:0.18的苯甲酸钠与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸总摩尔数的摩尔比。
本发明组合物的pH值通常为约5至约6，如约5.80至约5.92，或约5.70至约5.90，包括约5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8和约5.9。pH值的其他示例包括约5.80、5.81、5.82、5.83、5.84、5.85、5.86、5.87、5.88、5.89、5.90、5.91和约5.92。
至少一些公开的组合物可包含约15重量％至约25重量％的咖啡因、约15重量％至约25重量％的苯甲酸钠、约1重量％至约3重量％的乳酸以及约50重量％至约70重量％的水。此类范围可进一步包括约15重量％至约22重量％的咖啡因、约16重量％至约24重量％的苯甲酸钠、约1.4重量％至约1.8重量％的乳酸，和约50重量％至约66重量％的水。
在许多实施方式中，苯甲酸钠的重量百分比大于咖啡因的重量百分比。在许多实施方式中，苯甲酸钠的重量百分比与咖啡因的重量百分比之间的差异为约1％至约2％。举例来说，在含有2690.5mg苯甲酸钠、2500.2mg咖啡因、302.505mg乳酸和水的总体积为6.3mL的组合物中，苯甲酸钠的重量百分比为23.3％，咖啡因的重量百分比为21.7％，两者的重量百分比之差约为1.6％。
在一些实施方式中，本公开的组合物包括少于14重量％的乳酸(或替代性的乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的组合重量％)，例如约1重量％至约3重量％乳酸。这些和其他组合物可以包括多于30重量％的水，例如多于50重量％的水。该组合物还可包括比乳酸(或乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的合并重量百分比)更高的咖啡因重量百分比。
本发明的组合物的其他实施方式包括咖啡因、苯甲酸钠、乳酸和水；
其中所述组合物为水性溶液形式；
其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比为约1:1.3至约1:1.45；
其中所述苯甲酸钠与乳酸的摩尔比为约1:0.15至约1:0.18；并且
其中所述咖啡因在水性溶液中的溶解度为250mg/mL或更大。
在配制时，本发明的组合物可呈固体干燥状态，然后可选的用水重新配制。固体干燥状态的组合物，其本身可以按照本公开的方法给予患者。例如，它们可以被制成薄膜并以这种形式给予患者。
在一些实施方式中，本公开的组合物是药物组合物，其可选地包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。经典的赋形剂包括防腐剂、抗氧化剂和缓冲剂，包括其中两个或更多个的任何组合。示例性防腐剂包括对羟基苯甲酸酯和对羟基苯甲酸酯。示例性抗氧化剂包括抗坏血酸盐、亚硫酸氢盐和硫代甘油。示例性缓冲剂包括碳酸氢盐、磷酸盐和氨丁三醇。
咖啡因的剂量可能与接受治疗的个体的体重有关。这可以包括从约2.5mg咖啡因/kg体重到约15mg咖啡因/kg体重的剂量，例如7.5mg/kg、10mg/kg或12.5mg/kg。因此，剂量范围可以是，例如约250mg咖啡因至约1200mg咖啡因。一种此类剂量是大约750mg咖啡因。
本公开包括将本公开的组合物(通常为水性和以溶液的形式)递送至患者以用于加速从麻醉中苏醒或以其他方式抵抗麻醉作用的方法，例如通过逆转麻醉效果。由于溶解度差，用于此类作用的咖啡因早期开发受到了阻碍。本公开的组合物包括具有改善的咖啡因溶解度的那些组合物。咖啡因组合物(例如药物组合物)可以在麻醉递送之前、同时或之后给予。
经典的麻醉剂是那些可以用于手术或其他医疗程序的麻醉剂。麻醉剂可以吸入或静脉内递送。吸入麻醉气体包括氟烷、异氟烷、恩氟烷、地氟烷和七氟烷。也可以使用除吸入剂以外的其他麻醉剂。可以使用NMDA受体激动剂，例如氯胺酮或α2激动剂(例如右美托咪定)。其他示例包括依托咪酯、利多卡因、镁、毛喉素、茶碱、哌醋甲酯、瑞德南特或其各种组合，例如瑞德南特和毛喉素。另一个示例是丙泊酚。也可以使用阿片类物质，例如芬太尼、瑞芬太尼、吗啡和氢吗啡酮。
例如，当静脉内递送时，剂量可以作为推注剂量、作为输注，或通过滴线或通过较小的静脉注射袋如50mL袋给予。例如，当剂量作为静脉输注提供时，它可以在任何适当的时间段内给予，例如在10分钟的时间段内。给药可以与麻醉剂给予同时、在之前或之后发生，例如手术结束前10分钟。例如，组合物可以在手术过程中的任何适当时间点给予，或手术后在恢复室中，在手术开始时对患者进行诱导或插管后，或在整个手术过程中的任何时间给予以减轻全身麻醉心脏抑制和血流动力学不稳定等不良事件。
从麻醉中苏醒通常比没有使用本公开的咖啡因组合物时发生得更快。在许多实施方式中，除非患者已停止接受麻醉剂，否则本公开的组合物的给予不会从麻醉中更快地唤醒患者。苏醒可以快达并包括，例如30分钟更快、15分钟更快，快达并包括15分钟更快、1分钟至30分钟更快或15分钟至30分钟更快。在这些和其他实施方式中，可以将一种或多种药学上可接受的赋形剂添加至组合物中。例如，可以添加可用于胃肠外组合物(例如静脉内组合物)的赋形剂。
在许多实施方式中，本公开的组合物中不含醇。此类醇包括多元醇如乙二醇。聚乙二醇是此类二醇的一个示例。
本公开的方法可用于加速从麻醉中苏醒或以其他方式对抗麻醉的作用，例如逆转麻醉对人类或非人类脊椎动物哺乳动物的作用。非人类的示例包括伴侣动物(例如狗和猫)，以及农业动物(例如马、牛和猪)。
考虑到在本公开的组合物中咖啡因增加的溶解度，本公开的方法中的咖啡因递送的各种途径可用于递送组合物。这些包括通过胃肠外、静脉内、肌内、皮下和经口途径(例如口腔或口腔粘膜途径)。在一些实施方式中，本公开的组合物，包括本公开的药物组合物，不是口服剂型。在一些实施方式中，本公开的组合物不包含在胶囊中。例如，在一些实施方式中，本公开的组合物不是胶囊内部的水性溶液形式。
因此，其他实施方式包括胃肠外药物组合物，其包含本公开的组合物。胃肠外组合物可具有任何合适的剂量体积(例如约2至约8mL)。该组合物可被配置用于静脉内给药，或用于肌内或皮下途径。
实施方式还包括本公开的药物组合物用于治疗正在接受使用麻醉剂的医疗程序的宿主哺乳动物的用途。药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。此类组合物可以任选地非口服剂型。药物组合物可以是，例如静脉内剂型并且宿主哺乳动物可以是人。或者，宿主哺乳动物可以是非人类哺乳动物。
本公开还包括本公开的药物组合物用于宿主哺乳动物(例如人类)加速从麻醉中苏醒或对抗麻醉作用的用途。对抗麻醉作用的方法可以是，例如，逆转麻醉作用。药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。该组合物可以任选地非口服剂型。药物组合物可以是，例如静脉内剂型并且宿主哺乳动物可以是人。或者，宿主哺乳动物可以是非人类哺乳动物。
本公开的组合物也可提供给纳洛酮给药的患者，以帮助克服由于咖啡因刺激呼吸反应的能力而导致的纳洛酮的限制，并且在给药后的作用持续时间可通过给予咖啡因延长至多4-6小时。不囿于理论，据信作为支气管平滑肌松弛剂、CNS兴奋剂、心肌兴奋剂和利尿剂的咖啡因本身或与纳洛酮组合能够对抗阿片类物质用药过量的有害作用。
阿片类物质用药过量通常会导致出现急性和/或复发性呼吸抑制，需要重复给予纳洛酮。呼吸抑制(即呼吸频率<12次/分钟或在没有生理睡眠的情况下呼吸暂停)和室内空气中的氧饱和度<90％表明为阿片类物质染毒，尤其是当它们与昏迷和/或瞳孔缩小一起出现时。在现行护理标准下给予的纳洛酮会导致阿片类物质受体的竞争性拮抗作用，从而导致呼吸抑制、呼吸频率降低和/或呼吸暂停。对阿片类物质染毒或服用长效或缓释阿片类物质用药过量的患者进行护理时，经常会出现反复呼吸抑制。阿片类物质染毒的初始管理包括通过通气维持充足的氧合(呼吸频率>12次/分钟，氧饱和度>90％)。无法支持患者的气道、呼吸和循环会导致负面后果、发病率和死亡率。
咖啡因的给予，包括本公开组合物中的咖啡因，可用于控制阿片类物质染毒或用药过量并减轻呼吸抑制、呼吸频率降低和/或呼吸暂停。因此，本公开的另一个实施方式包括治疗患有阿片类物质染毒或用药过量的患者的方法，包括向患者给予药物有效量的本公开的组合物(例如药物组合物)，包括胃肠外给药。此类给药可以包括从约2.5mg咖啡因/kg体重到约15mg咖啡因/kg体重的剂量，包括先前提到的用于给予本公开的组合物的剂量。此类给药可以代替纳洛酮给药或除纳洛酮给药之外进行，并且在一些实施方式中，这减少了临床益处所需的纳洛酮量。
阿片类物质染毒通常与批准药物的剂量错误有关或直接归因于该错误。如果患者将阿片类物质的适当剂量或持续时间增加到超出可接受的范围，则由此产生的阿片类物质毒性可能导致并发症和不良事件。用药过量通常与非法药物使用和消费有关。用药过量会损害维持生命的系统(例如正常维持的心跳和呼吸)，并可能有潜在的危及生命的后果(例如呼吸停止)。示例性阿片类物质包括羟考酮、氢可酮、吗啡、美沙酮、芬太尼和海洛因。
本公开的组合物可以在纳洛酮之前、之后或同时给药。在一些实施方式中，将本公开的咖啡因组合物给予患有阿片类物质染毒或用药过量的患者减轻肺水肿，包括例如通过增加利尿。在许多实施方式中，当对患有阿片类物质染毒或用药过量的患者给药时，本公开的咖啡因组合物刺激心肌并增加心率、心输出量和脉搏输出量，和/或平均动脉血压。给药途径可以是例如静脉内、肌肉内、皮下。组合物的给予可以通过推注剂量或通过输注或滴线进行。
阿片类物质戒断可能部分归因于纳洛酮给药。在本公开的许多实施方式中，将本公开的咖啡因组合物给予患有阿片类物质染毒或用药过量并且已经接受纳洛酮的患者，限制了阿片类物质戒断的生理症状的沉淀。可以实现对此类症状的管理，因为咖啡因针对阿片类物质的相反生理作用，例如通过刺激中枢神经系统减少对大脑的去甲肾上腺素能刺激和减少低血压的作用。
阿片类物质染毒或用药过量也可能是由于多聚物质(例如包括苯二氮类的那些)染毒。本公开的咖啡因组合物还可以与除纳洛酮之外的化合物一起调配以治疗阿片类物质染毒或用药过量。此类化合物包括阿片类物质激动剂递减剂或α2-肾上腺素能激动剂。
本公开还包括本公开的药物组合物用于治疗患有阿片类物质染毒或用药过量的宿主哺乳动物的用途。药物组合物可包含水和/或一种或多种药学上可接受的赋形剂。此类组合物可以任选地非口服剂型。药物组合物可以是，例如静脉内剂型并且宿主哺乳动物可以是人。或者，宿主哺乳动物可以是非人类哺乳动物。
本公开还包括制备咖啡因药物组合物的工艺。此类工艺可能包括将水与苯甲酸钠混合形成溶液；用咖啡因处理苯甲酸钠溶液，然后添加乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种以形成咖啡因药物组合物。添加的乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种可任选地在水性溶液中。在一些实施方式中，药物组合物是静脉内剂型。
通过该工艺制备的咖啡因药物组合物形成本公开的附加的实施方式。该组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。组合物还被配置用于任何合适的给药途径，例如静脉内、肌肉内、皮下、口腔或口腔粘膜递送。
本公开的组合物的其他应用包括将咖啡因用于饮料、食品和糖果(包括点心)。因为咖啡因是苦的，减少产品中咖啡因的含量可以增加甜味剂或其他非苦味组分的含量，从而改善产品的整体风味。
因此，本公开的其他实施方式包括饮料、食品或糖果，例如供哺乳动物经口消耗的饮料、食品或糖果，其包含本公开的组合物。这些食品包括由面粉制成的烘焙食品，例如蛋糕、糕点、甜甜圈或饼干。这包括具有一种或多种浇头或包含本公开的组合物的糖衣的此类食物。食品还包括巧克力，糖果包括口香糖和口气清新剂。示例性饮料包括碳酸饮料、茶、咖啡和能量饮料。
本公开的组合物可以在饮料、食品或糖果的制备过程中包含在中间产品中，作为用于抑制苦味或气味的风味增强添加剂，或以其他方式使中间产品或最终产品更可口。组合物也可以在饮料、食品或糖果制备好之后添加。
示例性实施方式
本公开的其他示例性实施方式包括在以下非限制性条款中提供的那些。
条款1.一种组合物，其包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠。
条款2.根据条款1所述的组合物，其进一步包含水。
条款3.根据条款2所述的组合物，其中所述组合物为溶液形式。
条款4.一种组合物，其包含：
咖啡因和苯甲酸钠的水性溶液，以及
增加咖啡因在该水性溶液中溶解度的手段。
条款5.一种水性溶液形式的组合物，其包含在该溶液中溶解度大于约235mg/mL的咖啡因。
条款6.根据条款5所述的组合物，其包含苯甲酸钠。
条款7.根据条款1-6中任一项所述的组合物，其包含乳酸。
条款8.根据条款1-7中任一项所述的组合物，其包含乙酸。
条款9.根据条款1-8中任一项所述的组合物，其包含谷氨酸。
条款10.根据条款1-9中任一项所述的组合物，其包含天冬氨酸。
条款11.根据条款1-6中任一项所述的组合物，其包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的两种或更多种。
条款12.根据条款1-11中任一项所述的组合物，其包含苯甲酸钠，并且其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比为约1:1.0至约1:1.5。
条款13.根据条款12所述的组合物，其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比为约1:1.0至约1:1.45。
条款14.根据条款12所述的组合物，其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比为约1:1.3至约1:1.50。
条款15.根据条款12所述的组合物，其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比为约1:1.3至约1:1.45。
条款16.根据条款12所述的组合物，其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比约为1:1.4。
条款17.根据条款12所述的组合物，其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比约为1:1.45。
条款18.根据条款1-17中任一项所述的组合物，其包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种，并且其中所述咖啡因与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的总摩尔数的摩尔比约为1:0.1至约1:0.3。
条款19.根据条款18所述的组合物，其中所述咖啡因与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的总摩尔数的摩尔比约为1:0.2。
条款20.根据条款18所述的组合物，其中所述咖啡因与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的总摩尔数的摩尔比约为1:0.21。
条款21.根据条款18所述的组合物，其中所述咖啡因与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的总摩尔数的摩尔比约为1:0.22。
条款22.根据条款18所述的组合物，其中所述咖啡因与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的总摩尔数的摩尔比约为1:0.26。
条款23.根据条款1-22中任一项所述的组合物，其包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种和苯甲酸钠，并且其中所述苯甲酸钠与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的总摩尔数的摩尔比约为1:0.15至约1:0.18。
条款24.根据条款3-23中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH约为5至约6。
条款25.根据条款24所述的组合物，其中所述pH为约5.80至约5.92。
条款26.根据条款24所述的组合物，其中所述pH为约5.70至约5.90。
条款27.根据条款2-4和6-26中任一项所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度大于约235mg/mL。
条款28.根据条款2-27中任一项所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为236mg/ml或更大。
条款29.根据条款2-28中任一项所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为238mg/ml或更大。
条款30.根据条款29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为240mg/ml或更大。
条款31.根据条款29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为250mg/mL或更大。
条款32.根据条款29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为约240mg/mL至约500mg/mL。
条款33.根据条款29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为约300mg/mL至约400mg/mL。
条款34.根据条款29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为约300mg/mL至约450mg/mL。
条款35.根据条款29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为约340mg/mL至约420mg/mL。
条款36.根据条款29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为约360mg/mL至约400mg/mL。
条款37.根据条款2-3任一项所述的组合物，其中所述咖啡因的重量百分比为约15％至约25％，苯甲酸钠的重量百分比为约15％至约25％，乳酸的重量百分比为约1％至约3％，并且水的重量百分比为约50％至约70％。
条款38.根据条款37所述的组合物，其中所述咖啡因的重量百分比为约15％至约22％，苯甲酸钠的重量百分比为约16％至约24％，乳酸的重量百分比为约1.4％至约1.8％，并且水的重量百分比为约50％至约66％。
条款39.根据条款1-36中任一项所述的组合物，其包含少于14重量％的乳酸。
条款40.根据条款39所述的组合物，其包含约1重量％至约3重量％的乳酸。
条款41.根据条款1-36和39-40中任一项所述的组合物，其包含大于30重量％的水。
条款42.根据条款41所述的组合物，其包含50重量％或更多的水。
条款43.根据条款1-36和39-42中任一项所述的组合物，其包含比乳酸更高重量％的咖啡因。
条款44.根据条款1-43中任一项所述的组合物，其包含苯甲酸钠，并且其中所述苯甲酸钠与咖啡因的重量百分比之差为1至2重量％。
条款45.一种组合物，其包含咖啡因、苯甲酸钠、乳酸和水；
其中所述组合物为水性溶液形式；
其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比为约1:1.3至约1:1.45；
其中所述苯甲酸钠与乳酸的摩尔比为约1:0.15至约1:0.18；以及
其中所述咖啡因在该水性溶液中的溶解度为250mg/mL或更大。
条款46.根据条款2-45中任一项所述的组合物，其中所述组合物针对沉淀物的形成是稳定的。
条款47.根据条款46所述的组合物，其为水性溶液形式并且在至少一周的持续时间后没有表现出沉淀。
条款48.根据条款47所述的组合物，其在至少八周的持续时间后没有出现沉淀。
条款49.根据条款48所述的组合物，其在至少三个月的持续时间后没有出现沉淀。
条款50.根据条款2-49中任一项所述的组合物，其中所述组合物在经受135℃的温度45分钟时是热稳定的。
条款51.根据条款1、6-23、39-40和43-44中任一项所述的组合物，其中所述组合物为固体干燥状态。
条款52.一种包含咖啡因、苯甲酸钠和乳酸的组合物。
条款53.根据条款52所述的组合物，其进一步包含水。
条款54.根据条款53所述的组合物，其中所述组合物是水性溶液的形式。
条款55.根据条款53-54中任一项所述的组合物，其中所述组合物针对沉淀物的形成是稳定的，其中所述组合物在经受135℃的温度45分钟时是热稳定的，或二者兼有。
条款56.一种药物组合物，其包含如条款1-55中任一项所述的化合物和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
条款57.根据条款56所述的药物组合物，其中所述咖啡因的量为约250mg至约1200mg。
条款58.根据条款57所述的药物组合物，其中所述咖啡因的量为约750mg。
条款59.根据条款56-58中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包含一种或多种防腐剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种缓冲剂或这些物质中两种或更多种的任意组合。
条款60.一种试剂盒，其包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠。
条款61.根据条款60所述的试剂盒，其包含乳酸。
条款62.根据条款60-61中任一项所述的试剂盒，进一步包括水。
条款63.一种加速从麻醉中苏醒或对抗麻醉作用的方法，包括向接受麻醉剂医疗程序的对象给予药学有效量的条款1-59中任一项所述的组合物。
条款64.根据条款63所述的方法，其中所述给予是胃肠外的。
条款65.根据条款63所述的方法，其中所述给药是静脉内、肌肉内、皮下、口腔或口腔粘膜给药。
条款66.根据条款63-65中任一项所述的方法，其中所述给药通过推注剂量进行。
条款67.根据条款63-65中任一项所述的方法，其中所述给药通过输注或滴线进行。
条款68.根据条款63-67中任一项所述的方法，其中所述给药与向患者给予麻醉剂同时发生。
条款69.根据条款63-67中任一项所述的方法，其中所述给药在向患者递送麻醉剂后发生。
条款70.根据条款63-67中任一项所述的方法，其中所述给药在向患者递送麻醉剂前发生。
条款71.根据条款63-70任一项所述的方法，其中所述麻醉剂为氟烷、异氟烷、恩氟烷、地氟烷、七氟烷、依托咪酯、利多卡因、镁、毛喉素、茶碱、哌醋甲酯、瑞德南特(preladenant)、芬太尼、瑞芬太尼、吗啡、氢吗啡酮和丙泊酚中的一种或多种。
条款72.根据条款63-70中任一项所述的方法，其中所述麻醉剂是丙泊酚。
条款73.根据条款63-72中任一项所述的方法，其包括加速从麻醉中苏醒，其中所述从麻醉中苏醒比没有给予条款1-59中任一项所述的组合物的情况快至少15分钟。
条款74.根据条款63-72中任一项所述的方法，其包括加速从麻醉中苏醒，其中所述从麻醉中苏醒比没有给予条款1-59中任一项所述的组合物的情况快至少30分钟。
条款75.根据条款63-74中任一项所述的方法，其包括对抗麻醉作用，其中所述对抗麻醉作用的方法是逆转麻醉作用。
条款76.一种胃肠外药物组合物，其包含条款1-59中任一项所述的组合物。
条款77.根据条款76所述的胃肠外药物组合物，其中所述剂量体积为约2至约8mL。
条款78.根据条款76-77中任一项所述的胃肠外药物组合物，其被配置为用于静脉内给药。
条款79.根据条款76-77中任一项所述的胃肠外药物组合物，其被配置为用于肌内或皮下途径。
条款80.包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠的水性溶液的药物组合物，用于治疗在接受采用麻醉剂的医疗程序的宿主哺乳动物中的用途。
条款81.根据条款80所述的用途，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
条款82.根据条款80-81中任一项所述的用途，其中所述药物组合物不是口服剂型。
条款83.根据条款80-82中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是静脉内剂型并且该宿主哺乳动物是人。
条款84.包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠的水性溶液的药物组合物，用于加速宿主哺乳动物从麻醉中苏醒或对抗麻醉作用的用途。
条款85.根据条款84所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
条款86.根据条款84-85中任一项所述的用途，其中所述药物组合物不是口服剂型。
条款87.根据条款84-86中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是静脉内剂型并且该宿主哺乳动物是人。
条款88.根据条款84-87中任一项的用途，其中所述对抗麻醉作用的方法是逆转麻醉作用。
条款89.根据条款80-82、84、86和88中任一项所述的方法，其中所述宿主哺乳动物是非人哺乳动物。
条款90.一种制备咖啡因药物组合物的工艺，其包括将水与苯甲酸钠混合以形成溶液；用咖啡因处理苯甲酸钠溶液，然后添加乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种以形成咖啡因药物组合物。
条款91.根据条款90所述的工艺，其中所述乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种在水性溶液中。
条款92.根据条款90-91中任一项所述的给药制备的咖啡因药物组合物。
条款93.根据条款92所述的咖啡因药物组合物，进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
条款94.根据条款92 -93中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是静脉内剂型。
条款95.根据条款92-93中任一项所述的咖啡因药物组合物，其被配置为用于静脉内、肌肉内、皮下、口腔或口腔粘膜递送。
条款96.一种治疗患有阿片类物质染毒或用药过量的患者的方法，包括向患者给予药学有效量的条款1-59中任一项所述的组合物。
条款97.根据条款96所述的方法，其中所述给予是胃肠外的。
条款98.根据条款96所述的方法，其中所述给药是静脉内、肌肉内或皮下给药。
条款99.根据条款96-98中任一项所述的方法，其中所述给药通过推注剂量进行。
条款100.根据条款96-98中任一项所述的方法，其中所述给药通过输注或滴线进行。
条款101.根据条款96-100中任一项所述的方法，其中所述患者被共同给予纳洛酮。
条款102.根据条款101所述的方法，其中在给予如条款1-59中任一项所述的组合物之前共同给予所述纳洛酮。
条款103.根据条款101所述的方法，其中在给予如条款1-59中任一项所述的组合物中共同给予所述纳洛酮。
条款104.根据条款101所述的方法，其中在给予如条款1-59中任一项所述的组合物后共同给予所述纳洛酮。
条款105.根据条款96-104中任一项所述的方法，其中所述阿片类物质为羟考酮、氢可酮、吗啡、美沙酮、芬太尼或海洛因。
条款106.包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠的药物组合物，用于治疗患有阿片类物质染毒或用药过量的宿主哺乳动物中的用途。
条款107.根据条款106所述的用途，其中所述药物组合物进一步包含水。
条款108.根据条款106-107中任一项所述的用途，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
条款109.根据条款106-108中任一项所述的用途，其中所述药物组合物不是口服剂型。
条款110.根据条款106-109中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是静脉内剂型并且该宿主哺乳动物是人。
条款111.一种饮料、食品或糖果，其包含条款1-55中任一项所述的组合物。
条款112.根据条款111所述的饮料、食品或糖果，其是由面粉制成的烘焙食品。
条款113.根据条款112所述的饮料、食品或糖果，其是蛋糕、糕点、甜甜圈或饼干。
条款114.根据条款111所述的饮料、食品或糖果，其是巧克力。
条款115.根据条款111所述的饮料、食品或糖果，其是口香糖或口气清新剂。
条款116.根据条款111所述的饮料、食品或糖果，其为饮料，其中所述饮料为碳酸饮料、茶、咖啡或能量饮料。
条款117.一种组合物，其包含咖啡因、苯甲酸钠和一种或多种C2至C5羧酸。
条款118.一种组合物，其包含咖啡因、苯甲酸钠和一种或多种C4至C5氨基酸。
条款119.一种组合物，其包含咖啡因、苯甲酸钠和一种或多种C2至C5羧酸醇。
条款120.一种组合物，其包含咖啡因、苯甲酸钠和一种或多种C2至C5二羧酸。
条款121.根据条款117-120中任一项所述的组合物，进一步包含水。
条款122.根据条款121所述的组合物，其中所述组合物为溶液形式。
实施例
实施例1–材料、设备和软件
本公开的实施例2-3中使用了以下材料、设备和软件。
材料：
·蒸馏水(Meijer，批号39-222，10/31/2020到期)，(也称为水)
·水溶液中的乳酸≥85％ ACS试剂(EMD密理博公司(EMD Millipore Corp),批号56169630)，(也称为乳酸)
·咖啡因(阿克洛斯(Acros)，批号A0405347)，98.5％
·苯甲酸钠(TCI，批号FAPHB-JF)，>98％
设备：
·丹佛仪器公司A-250天平
·艾本德研究(Eppendorf Research)1000移液器，范围0.100–5.000mL
·超声仪(型号O Conx.珠宝清洗机)
·Escali型号PRS00S秤
·梅特勒-托利多(Mettler Toledo)AG104天平
·VWR科学交响乐(VWR Scientific Symphony)SB21 pH计，配备科尔帕默公司(Cole-Parmer)的玻璃电极，BNC(05991-61)
·VELP科技公司(VELP Scientifica)搅拌板
实施例2–咖啡因、苯甲酸钠和乳酸组合物的制备
在实验模型设计中进行了数百次实验，以确认苯甲酸钠中溶解度增强的咖啡因。大多数没有产生在所需时间段内保持可溶于溶液的咖啡因。本文报告了几个积极的结果。组合物通过以下工艺制备，所用材料的量列于表2和3。将磁力搅拌棒放入20mL闪烁小瓶中，并将该瓶放在搅拌板上；所有添加都在搅拌的同时进行。向小瓶中添加大约一半的水，然后添加苯甲酸钠并搅拌直至溶解。将适当重量的咖啡因添加至小瓶中，并将剩余的水添加至小瓶中。然后将乳酸添加至小瓶中，并盖上小瓶。
表2
表3
每种组合物的样品在-2℃冷藏并保持澄清超过8周。
实施例3–咖啡因、苯甲酸钠和乳酸组合物的其它制剂
样品：RP1-57-5(235mg：235mg，咖啡因：苯甲酸钠)
准确称量2,350.2mg苯甲酸钠，并将其添加到包含搅拌棒的20mL闪烁小瓶中。准确称量2350.1mg咖啡因并将其添加到同一小瓶中。随后将10mL蒸馏水移入小瓶中并盖上小瓶。将小瓶放在磁力搅拌板上，并允许以300rpm的速度搅拌，直到所有固体完全溶解，得到每毫升溶液含有235mg/咖啡因的溶液。测得pH为8.01。
样品：RP1-60-1
将磁力搅拌棒置于20mL闪烁小瓶中，并将该瓶置于搅拌板上。在以300rpm搅拌的同时，将5mL蒸馏水移入小瓶中。准确称取2597.5mg苯甲酸钠加入小瓶中；搅拌小瓶直至苯甲酸钠完全溶解。准确称量2,500.3mg咖啡因并将其添加至同一小瓶中。向小瓶中加入1.25mL蒸馏水，然后立即加入249μL 88.47重量％的乳酸水溶液，并盖上小瓶。第二天再加入1.0mL蒸馏水，随后一天再加入0.5mL。让小瓶以300rpm搅拌，直到所有固体完全溶解，得到每毫升溶液中含有313mg咖啡因的溶液。测得pH为5.87。
样品：RP1-60-2
将磁力搅拌棒置于20mL闪烁小瓶中，并将该瓶置于搅拌板上。在以300rpm搅拌的同时，将5mL蒸馏水移入小瓶中。准确称取2,690.2mg苯甲酸钠加入小瓶中；搅拌小瓶直至苯甲酸钠完全溶解。准确称量2,500.1mg咖啡因并将其添加至同一小瓶中。向小瓶中加入1.25mL蒸馏水，然后立即加入258μL 88.47重量％的乳酸水溶液，并盖上小瓶。第二天再加入1.0mL蒸馏水，随后一天再加入0.25mL。让小瓶以300rpm搅拌，直到所有固体完全溶解，得到每毫升溶液中含有322mg咖啡因的溶液。测得pH为5.94。
样品：RP1-62-4(396mg/mL的咖啡因，18％的乳酸对苯甲酸钠)。
将磁力搅拌棒置于20mL闪烁小瓶中，并将该瓶置于搅拌板上。在以300rpm搅拌的同时，将5mL蒸馏水移入小瓶中。准确称取2,690.5mg苯甲酸钠加入小瓶中；搅拌小瓶直至苯甲酸钠完全溶解。准确称量2,500.2mg咖啡因并将其添加至同一小瓶中。向小瓶中加入1mL蒸馏水，然后立即加入310μL 88.47重量％的乳酸水溶液，并盖上小瓶。让小瓶以300rpm搅拌，直到所有固体完全溶解，得到每毫升溶液中含有396mg咖啡因的溶液。测得pH为5.91。
所有样品中的固体物质至少在三周内保持溶解。
实施例4–样品RP1-65-1、RP1-65-2和RP1-68-1
在10ml规模和100ml规模(两个样品)下重建样品RP1-62-4。添加顺序是一半的水、苯甲酸钠、搅拌溶解、咖啡因、剩余的水、乳酸。第二次加水用于冲洗玻璃器皿上的任何残留固体。在具有大搅拌棒的250ml Pyrex玻璃培养基瓶中制备更大规模的样品。将样品从搅拌板中取出并在环境条件下储存于实验室工作台上。
表4提供了所制备组合物的详细配方。
表4
组合物 咖啡因(mg) 苯甲酸钠(mg) 乳酸(mL) 水(mL)
RP1-65-1 2500.0 2690.4 0.310 9.690
RP1-65-2 25003.0 269050 3.100 96.900
RP1-68-1 25001.4 269044 3.100 96.900
大约两周后，组合物RP1-65-1、RP1-65-2和RP1-68-1的pH值分别测量为5.78、5.77和5.77。组合物的咖啡因溶解度为250mg/ml。所有组合物在三个月内保持澄清。
实施例5–包含乙酸、天冬氨酸或谷氨酸的组合物
达到250mg/ml咖啡因并具有长期稳定性的几种组合物总结在下表5中。
表5
重建这些配方，用乙酸(冰醋酸，VWR化学(VWR Chemicals))、天冬氨酸(D-天冬氨酸(99+％))或谷氨酸(L-谷氨酸99％，奥德里奇化学公司(Aldrich ChemicalsCo.Inc.)代替乳酸。所有样品均在20ml闪烁小瓶中制成，首先加入大约一半的水，然后加入苯甲酸钠(搅拌直至溶解)，然后加入咖啡因、剩余的水和酸。如果要添加的酸是固体，则在最后而不是在咖啡因之后添加第二次水。
乙酸样品(表6)在15分钟内迅速溶解，具有与乳酸样品基本相同的pH值，并保持溶解状态超过三个月。
表6
天冬氨酸样品(表7)溶解相对较快。大约一个月后，所有溶液都呈淡黄色。三个月后，前两个样品已形成沉淀，后三个样品仍然澄清。
表7
谷氨酸样品(表8)在同一天或第二天溶解得相对较快。三个月后，第一个样品已形成沉淀，所有其他样品仍然澄清。
表8
实施例6–批量生产方法
以下材料和设备用于制备包含咖啡因、苯甲酸钠和水的示例性组合物的批量生产方法。
材料：
·咖啡因
·％苯甲酸钠
·水
·乳酸水性溶液(～88.5％)
设备：
·玻璃培养基瓶
·刮刀
·称重容器
·磁力搅拌棒
·玻璃漏斗
·天平
·移液器，5000μL
·搅拌板
批量生产方法包括以下步骤中描述的过程。
将清洁的磁力搅拌棒放入清洁的250mL玻璃培养基瓶中，将瓶子放在搅拌板上(300rpm)并准确测量30mL水(总水体积的三分之一)，记录体积并添加至瓶子。
将清洁的玻璃漏斗放入瓶口顶部。
将苯甲酸钠(26.9044g)准确称入合适的容器中，记录重量并使用清洁的刮刀将其缓慢加入漏斗中，确保不会溢出任何粉末状固体。
漏斗、刮刀和称重容器用精确测量的5mL等分试样的水冲洗到瓶中。彻底冲洗总共需要30mL水。
取下漏斗后，盖上瓶盖并搅拌直至苯甲酸钠完全溶解。一旦瓶子中产生澄清的溶液，取下瓶盖并将清洁的玻璃漏斗放入瓶子开口的顶部。
将咖啡因(25.0014g)准确称入合适的容器中，记录重量并使用清洁的刮刀将其缓慢加入漏斗中，确保不会溢出任何粉末状固体。漏斗、刮刀和称重容器用精确测量的5mL等分试样的水冲洗到瓶中。彻底冲洗总共需要30mL水。取下漏斗后，准确测量剩余的水(6.9mL)，记录体积并添加到瓶中。
准确测量乳酸(3.1mL)，立即将其加入瓶中，再次盖上瓶盖并搅拌(300rpm)直至所有固体完全溶解。
实施例7–在135℃处理45分钟后的组合物稳定性
将250mg/mL咖啡因、18％乳酸：苯甲酸钠组合物稀释10,000倍，添加到琥珀色HPLC小瓶中，盖紧并放入135℃的烘箱中。45分钟后，取出小瓶并通过HPLC进行分析。
未加热样品的HPLC色谱图显示适当的峰形，没有重叠峰。保留时间为4.209分钟的峰对应于咖啡因，而保留时间为7.545分钟的峰对应于苯甲酸钠。用于组合物化学稳定性评估的HPLC结果显示，在暴露于135℃45分钟后没有其它外来峰。
实施例8–预测性
一名200磅重的男性，因阿片类物质用药过量，用2.5mg咖啡因/kg体重至15mg咖啡因/kg体重的公开的咖啡因组合物治疗，该组合物通过静脉注射并与纳洛酮共同给予。该组合可逆转与阿片类物质用药过量相关的一般急性呼吸抑制和/或复发性呼吸抑制，并减少纳洛酮的剂量和频率。

Claims (122)

1.一种组合物，其包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠。
2.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含水。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物为溶液形式。
4.一种组合物，其包含：
咖啡因和苯甲酸钠的水性溶液，以及
增加咖啡因在该水性溶液中溶解度的手段。
5.一种水性溶液形式的组合物，其包含在该溶液中溶解度大于约235mg/mL的咖啡因。
6.根据权利要求5所述的组合物，其包含苯甲酸钠。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其包含乳酸。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其包含乙酸。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其包含谷氨酸。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其包含天冬氨酸。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的两种或更多种。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其包含苯甲酸钠，并且其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比约为1:1.0至约1:1.5。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比约为1:1.0至约1:1.45。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比约为1:1.3至约1:1.50。
15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比约为1:1.3至约1:1.45。
16.根据权利要求12所述的组合物，其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比约为1:1.4。
17.根据权利要求12所述的组合物，其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比约为1:1.45。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，其包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种，并且其中所述咖啡因与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的总摩尔数的摩尔比约为1:0.1至约1:0.3。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述咖啡因与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的总摩尔数的摩尔比约为1:0.2。
20.根据权利要求18所述的组合物，其中所述咖啡因与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的总摩尔数的摩尔比约为1:0.21。
21.根据权利要求18所述的组合物，其中所述咖啡因与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的总摩尔数的摩尔比约为1:0.22。
22.根据权利要求18所述的组合物，其中所述咖啡因与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的总摩尔数的摩尔比约为1:0.26。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的组合物，其包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种和苯甲酸钠，并且其中所述苯甲酸钠与乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸的总摩尔数的摩尔比约为1:0.15至约1:0.18。
24.根据权利要求3-23中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约6。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述pH为约5.80至约5.92。
26.根据权利要求24所述的组合物，其中所述pH为约5.70至约5.90。
27.根据权利要求2-4和6-26中任一项所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度大于约235mg/mL。
28.根据权利要求2-27中任一项所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为236mg/ml或更大。
29.根据权利要求2-28中任一项所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为238mg/ml或更大。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为240mg/ml或更大。
31.根据权利要求29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为250mg/mL或更大。
32.根据权利要求29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为约240mg/mL至约500mg/mL。
33.根据权利要求29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为约300mg/mL至约400mg/mL。
34.根据权利要求29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为约300mg/mL至约450mg/mL。
35.根据权利要求29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为约340mg/mL至约420mg/mL。
36.根据权利要求29所述的组合物，其中所述咖啡因的溶解度为约360mg/mL至约400mg/mL。
37.根据权利要求2-3任一项所述的组合物，其中所述咖啡因的重量百分比为约15％至约25％，苯甲酸钠的重量百分比为约15％至约25％，乳酸的重量百分比为约1％至约3％，并且水的重量百分比为约50％至约70％。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述咖啡因的重量百分比为约15％至约22％，苯甲酸钠的重量百分比为约16％至约24％，乳酸的重量百分比为约1.4％至约1.8％，并且水的重量百分比为约50％至约66％。
39.根据权利要求1-36中任一项所述的组合物，其包含少于14重量％的乳酸。
40.根据权利要求39所述的组合物，其包含约1重量％至约3重量％的乳酸。
41.根据权利要求1-36和39-40中任一项所述的组合物，其包含大于30重量％的水。
42.根据权利要求41所述的组合物，其包含50重量％或更多的水。
43.根据权利要求1-36和39-42中任一项所述的组合物，其包含比乳酸更高重量％的咖啡因。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的组合物，其包含苯甲酸钠，并且其中所述苯甲酸钠与咖啡因的重量百分比之差为1至2重量％。
45.一种组合物，其包含咖啡因、苯甲酸钠、乳酸和水；
其中所述组合物为水性溶液形式；
其中所述咖啡因与苯甲酸钠的摩尔比为约1:1.3至约1:1.45；
其中所述苯甲酸钠与乳酸的摩尔比为约1:0.15至约1:0.18；以及
其中所述咖啡因在该水性溶液中的溶解度为250mg/mL或更大。
46.根据权利要求2-45中任一项所述的组合物，其中所述组合物针对沉淀物的形成是稳定的。
47.根据权利要求46所述的组合物，其为水性溶液形式并且在至少一周的持续时间后没有出现沉淀。
48.根据权利要求47所述的组合物，其在至少八周的持续时间后没有出现沉淀。
49.根据权利要求48所述的组合物，其在至少三个月的持续时间后没有出现沉淀。
50.根据权利要求2-49中任一项所述的组合物，其中所述组合物在经受135℃的温度45分钟时是热稳定的。
51.根据权利要求1、6-23、39-40和43-44中任一项所述的组合物，其中所述组合物为固体干燥状态。
52.一种包含咖啡因、苯甲酸钠和乳酸的组合物。
53.根据权利要求52所述的组合物，其进一步包含水。
54.根据权利要求53所述的组合物，其中所述组合物是水性溶液的形式。
55.根据权利要求53-54中任一项所述的组合物，其中所述组合物针对沉淀物的形成是稳定的，其中所述组合物在经受135℃的温度45分钟时是热稳定的，或二者兼有。
56.一种药物组合物，其包含如权利要求1-55中任一项所述的化合物和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
57.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述咖啡因的量为约250mg至约1200mg。
58.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述咖啡因的量为约750mg。
59.根据权利要求56-58中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包含一种或多种防腐剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种缓冲剂或这些物质中两种或更多种的任意组合。
60.一种试剂盒，其包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠。
61.根据权利要求60所述的试剂盒，其包括乳酸。
62.根据权利要求60-61中任一项所述的试剂盒，进一步包括水。
63.一种加速从麻醉中苏醒或对抗麻醉作用的方法，包括向接受麻醉剂医疗程序的患者给予药学有效量的权利要求1-59中任一项所述的组合物。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述给药是胃肠外的。
65.根据权利要求63所述的方法，其中所述给药是静脉内、肌肉内、皮下、口腔或口腔粘膜给药。
66.根据权利要求63-65中任一项所述的方法，其中所述给药通过推注剂量进行。
67.根据权利要求63-65中任一项所述的方法，其中所述给药通过输注或滴线进行。
68.根据权利要求63-67中任一项所述的方法，其中所述给药与向患者给予麻醉剂同时发生。
69.根据权利要求63-67中任一项所述的方法，其中所述给药在向患者递送麻醉剂后发生。
70.根据权利要求63-67中任一项所述的方法，其中所述给药在向患者递送麻醉剂前发生。
71.根据权利要求63-70任一项所述的方法，其中所述麻醉剂为氟烷、异氟烷、恩氟烷、地氟烷、七氟烷、依托咪酯、利多卡因、镁、毛喉素、茶碱、哌醋甲酯、瑞德南特、芬太尼、瑞芬太尼、吗啡、氢吗啡酮和丙泊酚中的一种或多种。
72.根据权利要求63-70中任一项所述的方法，其中所述麻醉剂是丙泊酚。
73.根据权利要求63-72中任一项所述的方法，其包括加速从麻醉中苏醒，其中所述从麻醉中苏醒比没有给予权利要求1-59中任一项所述的组合物的情况快至少15分钟。
74.根据权利要求63-72中任一项所述的方法，其包括加速从麻醉中苏醒，其中所述从麻醉中苏醒比没有给予权利要求1-59中任一项所述的组合物的情况快至少30分钟。
75.根据权利要求63-74中任一项所述的方法，其包括对抗麻醉作用，其中所述对抗麻醉作用的方法是逆转麻醉作用。
76.一种胃肠外药物组合物，其包含权利要求1-59中任一项所述的组合物。
77.根据权利要求76所述的胃肠外药物组合物，其中所述剂量体积为约2至约8mL。
78.根据权利要求76-77中任一项所述的胃肠外药物组合物，其被配置为用于静脉内给药。
79.根据权利要求76-77中任一项所述的胃肠外药物组合物，其被配置为用于肌内或皮下途径。
80.包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠的水性溶液的药物组合物，用于治疗在接受采用麻醉剂的医疗程序的宿主哺乳动物中的用途。
81.根据权利要求80所述的用途，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
82.根据权利要求80-81中任一项所述的用途，其中所述药物组合物不是口服剂型。
83.根据权利要求80-82中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是静脉内剂型并且该宿主哺乳动物是人。
84.包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠的水性溶液的药物组合物，用于加速宿主哺乳动物从麻醉中苏醒或对抗麻醉作用的用途。
85.根据权利要求84所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
86.根据权利要求84-85中任一项所述的用途，其中所述药物组合物不是口服剂型。
87.根据权利要求84-86中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是静脉内剂型并且该宿主哺乳动物是人。
88.根据权利要求84-87中任一项的用途，其中所述对抗麻醉作用的方法是逆转麻醉作用。
89.根据权利要求80-82、84、86和88中任一项所述的方法，其中所述宿主哺乳动物是非人哺乳动物。
90.一种制备咖啡因药物组合物的工艺，其包括将水与苯甲酸钠混合以形成溶液；用咖啡因处理苯甲酸钠溶液，然后添加乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种以形成咖啡因药物组合物。
91.根据权利要求90所述的工艺，其中所述乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种在水性溶液中。
92.根据权利要求90-91中任一项所述的工艺制备的咖啡因药物组合物。
93.根据权利要求92所述的咖啡因药物组合物，进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
94.根据权利要求92-93中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是静脉内剂型。
95.根据权利要求92-93中任一项所述的咖啡因药物组合物，其被配置为用于静脉内、肌肉内、皮下、口腔或口腔粘膜递送。
96.一种治疗患有阿片类物质染毒或用药过量的患者的方法，包括向患者给予药学有效量的权利要求1-59中任一项所述的组合物。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述给予是胃肠外的。
98.根据权利要求96所述的方法，其中所述给药是静脉内、肌肉内或皮下给药。
99.根据权利要求96-98中任一项所述的方法，其中所述给药通过推注剂量进行。
100.根据权利要求96-98中任一项所述的方法，其中所述给药通过输注或滴线进行。
101.根据权利要求96-100中任一项所述的方法，其中所述患者被共同给予纳洛酮。
102.根据权利要求101所述的方法，其中在给予如权利要求1-59中任一项所述的组合物之前共同给予所述纳洛酮。
103.根据权利要求101所述的方法，其中在给予如权利要求1-59中任一项所述的组合物期间共同给予所述纳洛酮。
104.根据权利要求101所述的方法，其中在给予如权利要求1-59中任一项所述的组合物之后共同给予所述纳洛酮。
105.根据权利要求96-104中任一项所述的方法，其中所述阿片类物质为羟考酮、氢可酮、吗啡、美沙酮、芬太尼或海洛因。
106.包含乳酸、乙酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种、咖啡因和苯甲酸钠的药物组合物，用于治疗患有阿片类物质染毒或用药过量的宿主哺乳动物中的用途。
107.根据权利要求106所述的用途，其中所述药物组合物进一步包含水。
108.根据权利要求106-107中任一项所述的用途，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
109.根据权利要求106-108中任一项所述的用途，其中所述药物组合物不是口服剂型。
110.根据权利要求106-109中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是静脉内剂型并且该宿主哺乳动物是人。
111.一种饮料、食品或糖果，其包含权利要求1-55中任一项所述的组合物。
112.根据权利要求111所述的饮料、食品或糖果，其为面粉制成的烘焙食品。
113.根据权利要求112所述的饮料、食品或糖果，其为蛋糕、糕点、甜甜圈或饼干。
114.根据权利要求111所述的饮料、食品或糖果，其为巧克力。
115.根据权利要求111所述的饮料、食品或糖果，其为口香糖或口气清新剂。
116.根据权利要求111所述的饮料、食品或糖果，其为饮料，其中所述饮料为碳酸饮料、茶、咖啡或能量饮品。
117.一种组合物，其包含咖啡因、苯甲酸钠和一种或多种C2至C5羧酸。
118.一种组合物，其包含咖啡因、苯甲酸钠和一种或多种C4至C5氨基酸。
119.一种组合物，其包含咖啡因、苯甲酸钠和一种或多种C2至C5羧酸醇。
120.一种组合物，其包含咖啡因、苯甲酸钠和一种或多种C2至C5二羧酸。
121.根据权利要求117-120中任一项所述的组合物，进一步包含水。
122.根据权利要求121所述的组合物，其中所述组合物为溶液形式。
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