EA008861B1 - Диариловые эфиры в качестве антагониста опиоидного рецептора - Google Patents

Диариловые эфиры в качестве антагониста опиоидного рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA008861B1
EA008861B1 EA200500508A EA200500508A EA008861B1 EA 008861 B1 EA008861 B1 EA 008861B1 EA 200500508 A EA200500508 A EA 200500508A EA 200500508 A EA200500508 A EA 200500508A EA 008861 B1 EA008861 B1 EA 008861B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenoxy
nicotinamide
methyl
compound
ethyl
Prior art date
Application number
EA200500508A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500508A1 (ru
Inventor
Мария-Хесус Бланко-Пилладо
Марк Дональд Чаппелл
Марта Гарсия Де Ла Торре
Нурия Диас Буэсо
Джеймс Эрвин Фритц
Уилльям Глен Холловэй
Джеймс Эдвард мл. Матт
Чарльз Ховард Митч
Консепсион Педрегаль-Терсеро
Стивен Джеймс Куимби
Майлз Гудман Сиджел
Дана Рей Смит
Расселл Дин Стаки
Кумико Такеути
Элизабет Мария Томас
Чад Нолан Уолф
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200500508A1 publication Critical patent/EA200500508A1/ru
Publication of EA008861B1 publication Critical patent/EA008861B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Описаны соединение формулы (I), где радикалы X-X, R-R, в том числе R', Е, v, у, z, А и В, имеют описанные значения, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, энантиомер, рацемат, диастереомер или их смеси, применимые для лечения, предупреждения или ослабления ожирения и родственных заболеваний.

Description

Данное изобретение относится к области медицинской химии. Данное изобретение относится конкретно к соединениям, применимым в качестве опиоидных антагонистов, способам лечения, способам применения и их фармацевтическим композициям.
Обычно сообщаются три типа опиоидных рецепторов, опиоидные рецепторы мю, каппа и дельта. Недавнее доказательство указывает на взаимодействия между рецепторными димерными комбинациями рецепторов μ, к и/или δ (называемыми гетеродимерами), которые также способствуют опиоидной активности.
Предполагалось, что опиоидные рецепторы и их нормальная регуляция или ее отсутствие участвуют в патологических состояниях, в том числе синдроме раздраженного кишечника, тошноте, рвоте, зудящих дерматозах, депрессии, привыкании к курению и алкоголю, половой дисфункции, апоплексическом ударе и травме у животных. Таким образом, неудивительно, что было показано, что способность антагонистически связывать опиоидные рецепторы вызывает ослабляющий, превентивный и/или лечебный эффекты у животных, в том числе людей, пораженных одним или несколькими из этих патологических состояний.
Недавно, было обнаружено, что некоторые антагонисты опиоидных рецепторов увеличивают метаболическое потребление энергии и уменьшают массу у крыс, страдающих ожирением, при сохранении мышечной массы. Эти открытия указывают на то, что эффективный опиоидный антагонист может быть пригоден для предупреждения, лечения и/или ослаблении действия ожирения. С учетом процента населения, которое страдает ожирением в Западных сообществах, и опосредованных расходов, связанных с лечением эффектов и симптомов ожирения и родственных заболеваний, важность этих открытий не может быть преувеличенной.
Хотя были описаны многие опиоидные антагонисты, продолжается поиск альтернативных, и/или улучшенных, или более эффективных антагонистов, имеющих общее преимущество для пациента с малыми побочными действиями или с отсутствием побочных действий. Патент США № 4891379 описывает фенилпиперидиновые опиоидные антагонисты, используемые для лечения диабета и ожирения. В частности, в патенте США № 4891379 описано соединение ЬУ 255582, представленное структурой
соединения, используемые в качестве опиоидных антаВ патенте США № 4191771 также описаны гонистов. Были также получены бициклические аналоги фенилпиперидина, используемые в качестве опиоидных антагонистов в ^епИапб, е! а1., Вюогдаше апб Меб1еша1 СйешщБу Ьейегз 11 (2001) 623-626; см. также ^епИапб, е! а1., Вюогдаше апб Меб1еша1 СКепчЧгу ЬеЛегз 11 (2001) 1717-1721. Наконец, заявка на европейский патент с номером ЕР 1072592 А2, поданная 18 мая 2000 г., описывает соединения фенилпиперидина формулы 1
где Α, Ό, К1, К2, К3, X и η имеют значения, приведенные в описании, которые пригодны в профилактике и в лечении заболеваний, опосредованных опиоидными рецепторами, таких как зуд.
- 1 008861 где радикалы Хь Х2, Х3, Κι, К3, К4, К5 и К6 имеют описанные в этих патентах значения, в качестве агониста бета-адренергического рецептора, пригодного для лечения диабета и ожирения.
Независимо от этих и других описаний соединений, применимых в качестве антагонистов опиоидных рецепторов или применимых для лечения ожирения и/или диабета посредством других механизмов, остается неудовлетворенная медицинская потребность в безопасном, эффективном и/или альтернативном лечении или профилактике заболеваний, ассоциированных с опиоидными рецепторами, в частности, ожирения и родственных заболеваний.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к соединению формулы (I), выбранного из группы, состоящей из 6-{4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}никотинамида
5-{2-фтор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиразин-2-карбоксамида
5-(2-метокси-4-пентиламинометилфенокси)пиразин-2-карбоксамида
6-(2-фтор-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил}фенокси}никотинамида
6-(2,3-дифтор-4-пентиламинометилфенокси)никотинамида
5-(4-{[2-(4-фторфенил)этиламино]метил}-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамида
5-{4-[(4,4-диметилпентиламино)метил]-2-метоксифенокси}пиразин-2-карбоксамида
5-(2-метокси-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил}фенокси)пиразин-2-карбоксамида
5-{4-[(3,3-диметилбутиламино)метил]-2-фторфенокси}пиразин-2-карбоксамида
- 2 008861
5-(2-фтор-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил}фенокси)пиразин-2-карбоксамида
соли метансульфоновой кислоты 6-{2-метил-4-[(3-метилбутиламино)метил] фенокси} никотинамида
5-(2-метил-4- {[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил} фенокси)пиразин-2-карбоксамида
б-{4-[(3,3-диметилбутиламино)метил]-2-фтор-6-метоксифенокси}никотинамида
5-(2-фтор-4-пентиламинометилфенокси)пиразин-2-карбоксамида
3-хлор-4-{4- [(3,3-диметилбутиламино)метил] фенокси} бензамида
Н,С н
э
6-(4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил}фенокси)никотинамида
6-{4-[2-(3,3-диметилбутиламино)этил]-2,6-дифторфенокси}никотинамида
6-{2-хлор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}никотинамида
- 3 008861
3,5-дифтор-4-{4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси} бензамида
Е
6-{2,3,6-трифтор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}никотинамида
и его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
Предпочтительным является соединение, представляющее собой 6-{4-[(3-метилбутиламино)метил] фенокси} никотинамид
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
Также предпочтительными являются следующие соединения: 6-{4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}никотинамид
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват,
5-(4-{[2-(4-фторфенил)этиламино]метил}-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват;
амид 5-(2-метокси-4-пентиламинометилфенокси)пиразин-2-карбоновой кислоты
- 4 008861
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват;
6-(2-фтор-4- {[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил} фенокси)никотинамид
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват;
5-(2-метокси-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил}фенокси)пиразин-2-карбоксамид
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
Наиболее предпочтительны соли хлористо-водородной кислоты, соли метансульфоновой кислоты, гидробромидная соль, бисульфатная соль или соль винной кислоты соединений, указанных выше. В частности, предпочтительны следующие соли: соль хлористо-водородной кислоты соединения 6-{4-[(3метилбутиламино)метил]фенокси}никотинамида
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей любое из выше названных соединений и носитель, разбавитель и/или эксципиент.
Соединения настоящего изобретения пригодны для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики ожирения и родственных заболеваний, в том числе нарушений питания (булимии, нервной анорексии и т.д.), диабета, диабетических осложнений, депрессии, связанной с ожирением, тревожности, связанной с ожирением, эпилептического припадка, гипертензии, внутримозгового кровоизлияния, застойной сердечной недостаточности, нарушений сна, атеросклероза, апоплексического удара, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гипергликемии, гиперлипопротеинемии, злоупотребления веществами, передозировки лекарственных средств, компульсивных поведенческих нарушений (таких как облизывание лапы у собаки) и пагубных поведенческих привычек, таких как страсть к игре и алкоголизм.
Данное изобретение относится к применению соединения в качестве супрессоров аппетита.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к применению любого из указанных соединений для снижения веса при сохранении или минимальной потери мышечной массы.
Термины «уменьшение интенсивности симптомов», «предупреждение», «профилактика», «профилактический» и «предупреждают», используемые в описании, взаимозаменяемы и обозначают уменьшение тяжести симптомов, ассоциированных с ожирением и родственными заболеваниями у пациента, пораженного ими, или уменьшение вероятности того, что реципиент подвергнется описанным в описании патологическим состояниям или их осложнениям или разовьет эти состояния и их осложнения.
В контексте данного изобретения термин «эффективное количество» является синонимом «эффек
- 5 008861 тивной дозы» и обозначает количество соединения, представленного выше, которое является достаточным в описании, или нескольких введениях для предупреждения, уменьшения симптомов или лечения состояния или его пагубных действий, описанных в описании, или количество соединения по изобретению, которое является достаточным для противодействия опиоидным рецепторам для достижения этих целей данного изобретения.
Термин «фармацевтически приемлемое» в данном контексте является определением и означает «по существу безвредное» для пациента-реципиента.
Термин «активный ингредиент» обозначает в данном контексте соединение по изобретению или комбинацию их.
Термин фармацевтическая композиция включает в себя продукт, содержащий активный ингредиент (определенный выше) и инертный ингредиент (ингредиенты), которые составляют носитель, или другие компоненты вводимого лекарственного средства, а также любой продукт, который получают, прямо или опосредованно, из комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или при диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или из других типов реакций или путем взаимодействия одного или нескольких из этих ингредиентов. Таким образом, фармацевтическая композиция данного изобретения включает в себя любую эффективную композицию, приготовленную смешиванием соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Фармацевтические композиции данного изобретения применимы для лечения и/или предупреждения ожирения или родственных заболеваний.
Термин «родственные заболевания» обозначает в данном контексте такие симптомы, заболевания или состояния, которые вызываются, обостряются, индуцируются или относятся к состоянию ожирения. Такие заболевания, состояния и/или симптомы включают в себя, но не ограничиваются ими, нарушения питания (булимию, нервную анорексию и т.д.), диабет, диабетические осложнения, диабетическую ретинопатию, половые/репродуктивные нарушения, связанную с ожирением депрессию, связанную с ожирением тревожность, эпилептический припадок, гипертензию, внутримозговое кровоизлияние, застойную сердечную недостаточность, нарушения сна, атеросклероз, ревматоидный артрит, апоплексический удар, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гипергликемию и гиперлипопротеинемию. В данном контексте термины «связанная с ожирением депрессия» и «связанная с ожирением тревожность» обозначают состояния депрессии и тревожности соответственно, которые являются симптоматическими определенных страдающих ожирением пациентов и, возможно, вызываются знанием или самосознанием того, что они имеют ожирение, и, возможно, связаны с реальной или сознаваемой реакцией восприятия или неодобрения определенным индивидуумом, индивидуумами или обществом в целом. Связанная с ожирением депрессия или тревожность может обычно ослабляться или лечиться, как лечится и/или предупреждается состояние ожирения, введением соединения по изобретению.
Термин «подходящий растворитель» относится к любому растворителю или смеси растворителей, инертных в отношении протекающей реакции, которые солюбилизируют реагирующие вещества с образованием среды, в которой будет происходить желаемая реакция.
Термин «общий (совместный) растворитель» обозначает растворитель, который используется для достаточного растворения двух или более компонентов реакции или смеси по отдельности перед реакцией или смешиванием, т.е. растворитель, общий для более чем одного из реагентов или компонентов смеси.
В данном контексте термин «сольват» является формой соединения данного изобретения, в которой кристалл или кристаллы соединения данного изобретения образованы из стехиометрического или нестехиометрического количества соединения по изобретению и растворителя. Типичные сольватирующие растворители включают в себя, например, воду, метанол, этанол, ацетон и диметилформамид.
В тех случаях, когда соединение данного изобретения имеет кислотные или основные функциональные группы, могут быть образованы различные соли, которые являются более растворимыми в воде и/или более физиологически пригодными, чем исходное соединение. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются, но не ограничиваются ими, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний, алюминий и т. п. Соли готовят обычно из свободной кислоты обработкой этой кислоты в растворе основанием или обработкой этой кислоты ионообменной смолой.
В это определение фармацевтически приемлемых солей включены относительно нетоксичные, неорганические и органические основно-аддитивные соли соединений данного изобретения, например, с катионами аммония, четвертичного аммония и амина, полученные из азотистых оснований достаточной основности для образования солей с соединениями данного изобретения (см., например, 8.М. Ветде, с1 а1., Рйагтасеийса1 8а11з, 1. Рйат. 8с1., 66: 1-19 (1977)). Кроме того, основная группа (основные группы) соединения данного изобретения могут взаимодействовать с подходящими органическими или неорганическими кислотами с образованием солей, таких как ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, гидробромид, камзилат, карбонат, клавуланат, цитрат, хлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фторид, фумарат, глюцептат, глюканат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрохлорид, гидроксинафтоат, гидроиодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малеат,
- 6 008861 манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пантотенат, фосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат, трифторметансульфонат и валерат. Предпочтительные соли в соответствии с данным изобретением включают в себя гидрохлоридную соль, гидробромидную соль, бисульфатную соль, соль метансульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты, битартратную, ацетатную и цитратную соль.
Соединение данного изобретения может находиться в виде любого из его изомеров, стереохимических изомеров или региоизомеров, и все входят в объем данного изобретения. Некоторые соединения данного изобретения могут иметь один или более хиральных центров и, следовательно, могут существовать в оптически активных формах. Подобным образом, когда эти соединения содержат алкенильную или алкениленовую группу, может существовать возможность цис- и транс-изомерных форм этих соединений. Данным изобретением рассматриваются К- и 8-изомеры и их смеси, в том числе рацемические смеси, а также смеси энантиомеров или цис- и транс-изомеров. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут быть представлены в группе заместителя, такой как алкильная группа. Предполагается, что все такие изомеры, а также их смеси включены в объем данного изобретения. Если желательным является конкретный изомер, он может быть получен способами, хорошо известными в данной области, с использованием стереоспецифических реакций с исходными материалами, которые содержат асимметричные центры и уже являются разделенными, или, альтернативно, способами, которые приводят к смесям стереоизомеров, с последующим разделением известными способами. Например, рацемическая смесь может взаимодействовать с единственным энантиомером некоторого другого соединения, т.е. хирально разделяющим агентом. Это изменяет рацемическую форму на смесь стереоизомеров и диастереомеров, так как они имеют различные точки плавления, различные точки кипения и различные растворимости и могут быть разделены общепринятыми способами, такими как кристаллизация.
Международная заявка РСТ АО 02/078693 А2, опубликованная 10 октября 2002 г., описывает соединения формулы
где К1, К2, К3, К4 и X имеют описанные в описании значения, в качестве антагонистов 5-НТ6-рецептора для лечения нарушений, включающих в себя когнитивные нарушения, связанные со старением нарушения, нарушения настроения, психоз и т.д. Однако соединения данного изобретения пригодны для лечения и/или предупреждения ожирения и родственных заболеваний. Соединения данного изобретения проявляют также ингибирование действия, возбуждающего аппетит, и, следовательно, применимы в качестве супрессоров аппетита либо в виде отдельной терапии, либо в виде комбинированной терапии вместе с физическими упражнениями и другими эффективными подавляющими аппетит или вызывающими потерю массы лекарственными средствами.
Эффективность соединений данного изобретения продемонстрирована определением их активности на нескольких биологических моделях, включающих в себя сцинтилляционный анализ близости (8РА анализ связывания ГТФ-гамма), анализ связывания опиоидного рецептора еx νίνο, анализ ожирения крыс ίη νίνο и непрямой калориметрический анализ, который измеряет энергетический баланс и дыхательный коэффициент. В этих моделях тестируемые соединения данного изобретения показывают лучшие или одинаковые результаты, чем сравнительные соединения. Основным ссылочным (сравнительным) соединением является высокоэффективный прежний кандидат для клинического испытания ЬУ255582, описанный в патенте США № 4891379, разработка которого была прекращена из-за отсутствия удовлетворительной пероральной биодоступности для человека. Было показано, что пероральное введение этого антагониста опиоидного рецептора ЬУ255582 значительно сокращает прием пищи после острого и продолжительного лечения у крыс. Кроме того, продолжительное лечение ЬУ255582 приводило к стойкому отрицательному энергетическому балансу, приводя к уменьшению общей массы тела у крыс с индуцированным диетой ожирением, которых кормили рационом с высоким содержанием жира. Интересно, что было обнаружено, что тест-соединения данного изобретения дают сходные или лучшие благотворные эффекты в сравнении с ЬУ255582. Представляет также интерес вторичное наблюдение, что тестируемые соединения-пробы данного изобретения давали лучшие результаты в тестах авторов данного изобретения в сравнении с ХаЙтехопе НС1®.
Соединение по изобретению существует в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. Более предпочтительной является гидрохлоридная соль, бисульфатная соль, мезилатная соль или соль щавелевой кислоты.
Получение соединений изобретения
В типичном протоколе необязательно замещенный бензонитрил или пиридинкарбоксамид или их синтон, имеющие отщепляемую группу, такую как галоген, предпочтительно фтор, бром или хлор, или алкилсульфонил, или другую подходящую отщепляемую группу, взаимодействует с нуклеофильной группой, такой как, например, гидроксифенилкарбоксальдегид, или его синтон, или производное.
- 7 008861
Например, в соответствии со схемой 1, необязательно замещенный 4-фторбензонитрил взаимодействует с необязательно замещенным 4-гидроксибензальдегидом с образованием простого эфира, соединения 3, при основных условиях.
Схема 1
Основные условия включают в себя применение оснований, выбранных из неорганических и органических оснований. Примеры используемых неорганических оснований включают в себя, но не ограничиваются ими, карбонат калия, гидрид натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат кальция и карбонат цезия. Примеры органических оснований включают в себя, но не ограничиваются ими, гексаметилдисилазид калия, н-бутиллитий, гексаметилфосфортриамид (НМРТ) и т.п. Эти ос новные условия дополняются присутствием растворителя, предпочтительно органического растворителя. Предпочтительные органические растворители включают в себя протонные растворители или полярные апротонные растворители. Наиболее предпочтительные растворители включают в себя диметилформамид, метанол, диметилацетамид (ДМА), диметилсульфоксид. Наиболее предпочтительные условия основной реакции включают в себя применение карбоната калия в диметилацетамиде при температурах приблизительно 60-100°С.
Нитрильное соединение формулы 3 превращают в карбоксамид 4 посредством гидролиза, известного специалисту. Например, соединение формулы 3 взаимодействует с карбонатом калия или другим под ходящим основанием в присутствии пероксида водорода в подходящем органическом растворителе, т.е. ДМСО или ДМФА. Полученное амидное соединение 4 подвергают восстановительному аминированию подходящим образом замещенным амином.
Восстановительное аминирование может выполняться двухстадийно или одностадийно в зависимости от стабильности промежуточного имина. Соединение 4 взаимодействует с первичным или вторичным амином (предпочтителен первичный амин) в метаноле в качестве растворителя. Могут добавляться молекулярные сита для усиления эффективности образования имина. Во второй стадии к реакционной смеси добавляют восстанавливающий агент, обычно боргидрид натрия или другой гидридный восстанавливающий агент. Ход реакции может быть подвергнут мониторингу с использованием ТСХ, ВЭЖХ, ЖХ-МС или других аналитических способов, известных специалисту, для определения по существу завершения каждой стадии и выбора момента добавления следующего реагента. В результате восстановительного аминирования соединения 4 получают соединение формулы 5, которое является целевым соединением данного изобретения. Аналоги соединений 3 и 5, имеющие одну или несколько групп заместителя К, могут быть получены с использованием подходящим образом замещенных исходных материалов или взаимопревращением функциональности заместителя. Например, исходная группа-заместитель К может быть защищена и освобождена от защитной группы подходящим образом для получения желаемого конечного заместителя К. Альтернативно, исходный заместитель К может быть превращен посредством известных реакций 1, 2 или 3 стадиями в другие желаемые заместители К.
Другой протокол, иллюстрируемый в схеме 2, показывает использование карбоксамидного исходного материала для получения, например, соединений, имеющих пиридинильное В-кольцо.
- 8 008861
Схема 2
Κ-ΝΗ,
МеОН сита затем №ВН4
Применение карбоксамидного исходного материала является особенно предпочтительным для соединений данного изобретения, в которых В-кольцо является пиридинильной, пиридазинильной, пиразинильной или пиримидинильной группой. Карбоксамид может быть введен в виде части исходного материала, когда подходящий заменитель для В-кольца является коммерчески доступным, или может быть получен для определенных групп, как обсуждается в примерах. Например, использование пиридинкарбоксамида, никотинамида или их замещенных аналогов приводит к замещенным производным или аналогам соединений формулы 4а или 5а, которые являются также соединениями данного изобретения. Первичные и вторичные амины применимы для восстановительного аминирования для превращения соединения (4а) в соединение (5 а). Примеры применимых аминов включают в себя, но не ограничиваются ими, фенетиламин, 3-метилбутиламин, пропиламин, изопропиламин, бензиламин и изопентиламин.
Соединения, полученные посредством этой и других схем, описанных в описании или известных специалисту, могут быть дополнительно преобразованы в кислотно-аддитивную соль, как показано, например, в схеме 2А.
Схема 2А
Схема 2 А показывает получение гидрохлоридной соли (6а') соединения 5 а (схема 2), где ΚΝΗ2 обозначает 3-метилбутиламин или другую аминную группу и К4 и К5, оба, обозначают водород. Соединение 5а' растворяют в этаноле и добавляют небольшой избыток (например, 1,0-1,5 мол. экв.) 1н. хлористоводородной кислоты при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры. Этой смеси дают кристаллизоваться при охлаждении или без охлаждения или ее упаривают с получением гидрохлоридной соли, которая может быть дополнительно очищена растиранием с подходящим органическим растворителем, таким как толуол, гексаны, диэтиловый эфир или их смеси. В альтернативном случае безводный НС1 может барботироваться в холодный раствор соединения 5а' до завершения реакции или до насыщения раствора, и эту смесь обрабатывают должным образом. Специалисту известны детали и варьируемые способы получения, выделения и очистки кислотно-аддитивных солей, и специалист может получить сравнимые результаты с использованием способов, подходящих для конкретного субстрата, без дополнительного экспериментирования.
Модифицированный протокол для получения соединений данного изобретения показан на схеме 3, в которой реакцию нуклеофильного замещения для образования простой эфирной связи выполняют в конце этого синтеза, а не в более ранней стадии.
- 9 008861
Κ,Ν
ОН
Схема 3
1) ЯСНО, Ν·ΒΗ,
2)(Вос),О
По этому протоколу подходящим образом замещенный аминофенол восстановительно аминируют бензальдегидом, который является необязательно замещенным при необходимости. Восстановительное аминирование выполняют в присутствии боргидрида натрия или другого восстанавливающего агента и подходящего основания. Альтернативно и предпочтительно используют ди-трет-бутилдикарбонат (Вос2О) для защиты начального свободного амина в виде Вос-защищенного амина. Затем полученное феноксисоединение 7 взаимодействует с источником В-кольца, таким как, например, фенил- или пиридинкарбоксамид, бензонитрил или пиридинонитрил или их синтон. Связывание источников колец В и А выполняют при основных условиях с получением простого эфира 8а и 8Ь для приведенного выше примера. Когда связанный продукт существует в виде смеси изомеров, как в случае 8а и 8Ь, эти изомеры могут быть разделены или использованы непосредственно в следующей стадии. В следующей стадии нитрильную группу, если она присутствует, как в данном примере, гидролизуют до карбоксамида, как обсуждалось ранее. Защитная группа может быть удалена с использованием хлористо-водородной кислоты или трифторуксусной кислоты с помощью процедур, известных специалисту. Специалисту известно, что подходящим образом замещенные аналоги соединений формулы 10а или 10Ь могут быть получены с использованием подходящим образом замещенных исходных материалов или их заменителей, которые могут быть превращены в желаемые заместители.
Соединения формулы I, имеющие различные длины алкильных цепей в боковой цепи амино, могут быть получены в одном случае реакциями карбонильного удлинения. Примером является модифицированная реакция типа реакции Виттига, показанная в схеме 4.
- 10 008861
Протокол схемы 4 и известные варианты его обеспечивают возможность манипуляции длины цепи и/или заместителей боковой цепи аминогруппы. В соответствии с протоколом, необязательно замещенный 4-гидроксибензальдегид, т.е. соединение 11, взаимодействует с необязательно замещенным бензонитрилом, имеющим подходящую отщепляемую группу, например, галоген, алкилсульфонил и т.д. Затем никотинонитрил 12 или его аналог подвергают реакции карбонильного удлинения, такой как, например, реакция Виттига и ее вариации (см. ОгдапорЬозрЬогоиз Лдеп1з ίη Огдатс 3νπΐΙιοδίδ, 1.1.0. СаЗодап, Εά., Лсайетю Ргезз Ьопйоп (1979); см. также 1. МагсЬ, ЛЗсапсеЗ Огдашс Сйеш181гу, 3Γά ЕЗШоп, ХУИеу 1п1егзс1епсе, №\ν Уогк №\ν Уогк, (1995). В приведенном примере альдегид 12 взаимодействует с метоксиметилтрифенилфосфином (доступным из ЛИпск скеш1са1 Сотрапу, МИхсаикее, ϋ8Ά) с использованием сильного основания, такого как, например, н-бутиллитий, втор-бутиллитий и т.п., с образованием начального карбаниона. Полученный винилметиловый простой эфир 13 гидролизуют с использованием сильной кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, НС1 или серная кислота, с получением нового альдегида. Затем этот альдегид реагирует с подходящим амином с последующим восстановлением с образованием продукта 14 восстановительного аминирования. Детали каждой стадии в описанных в описании схемах приведены в экспериментальном разделе или могут быть найдены в приведенных в качестве ссылок руководствах по органическому синтезу или являются известными специалисту. Некоторые реакции, такие как образование разных илидов для реакции Виттига и родственные реакции, протекают лучше при пониженных температурах в диапазоне от приблизительно -10до приблизительно -70°С. Другие реакции протекают лучше при повышенных температурах в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 150°С и еще другие реакции протекают лучше при температуре окружающей среды в диапазоне от приблизительно 15до приблизительно 30°С.
Соединения данного изобретения, в которых группы К1 и К2 объединяются друг с другом и с атомом азота с образованием азотсодержащего гетероцикла, могут быть получены, например, в соответствии со схемой 5.
Схема 5
НгО2 κ,οο, дмсо
В соответствии со схемой 5, восстановительное аминирование альдегида выполняют с использованием циклического амина, имеющего желаемый размер кольца и/или желаемые заместители. Например,
- 11 008861 взаимодействие соединения необязательно замещенного циклического амина, такого как, например, необязательно замещенный пирролидин (как показано), с альдегидом 4 приводит к образованию соединения 16, имеющего К1 и К2, соединенные вместе, с образованием азотсодержащего гетероциклического амина.
Соединения формулы I, в которых К1 или К2 вместе с А-кольцом с образованием азотсодержащего гетероцикла, могут быть получены, как показано на следующей схеме 6.
Схема 6
Приведенная выше схема показывает получение кольца бензо [б] азепина в качестве репрезентативного примера. Как показано, реакция 3-метоксифенацетилхлорида (17) с диметилацеталем метиламиноацетальдегида приводит к образованию соединения 18. Соединение (18) циклизуется с соединением 19 азепин-2-оном. Соединение 19 восстанавливается до соединения тетрагидробензо [б]азепин-2-она с использованием, например, литийалюминийгидрида в ТГФ или 5% палладия-на-угле в этилацетате. Это соединение дополнительно дезоксигенируют и восстанавливают до соединения 20 тетрагидробензо [б] азепина. Сначала соединение 20 защищают в виде трифторацетамида, деметилируют трибромидом бора в подходящем полярном апротонном растворителе и затем дают ему реагировать, например, с 6хлорникотинамидом для образования соответствующего эфирного продукта. Трифторацетамидную за щитную группу удаляют основным гидролизом, т.е. аммиаком в метаноле, и замещение на азоте азепина приводит к соединениям 22 данного изобретения. Такие замещения могут выполняться с использованием основания, такого как карбонат натрия или калия, в присутствии электрофила, т.е. алкил-, бензил- или арилгалогенида. Подробные процедуры для использования на практике приведенного выше протокола, как и других описанных выше протоколов, могут быть найдены в экспериментальном разделе. Подробности для отдельных стадий описанных в описании протоколов также могут быть найдены в литературе или могут быть известны специалистам.
Соединения формулы I, в которых В-кольцо является позиционным изомером пиридина, может быть получено, как показано на схеме 7.
Как показано выше, диазотирование с последующим бромированием 2-амино-5-фторпиридина (23) дает соединение 24 2-бром-5-фторпиридин. Соединение 2-бром-5-фторпиридин превращают в этоксикарбонильное производное посредством реакции гидроксикарбонилирования с последующей этерификацией начальной карбоксильной группы. Катализируемая палладием реакция гидроксикарбонилирования известна специалисту и также описана в традиционных справочных руководствах по органической химии. Для варианта реакции гидроксикарбонилирования с использованием трифлатной отщепляемой группы см. 8апбго 8ассЫ апб А1е88апбго Ьир1, Ра11абшт Са1а1ухеб НубгохусагЬопу1а1юп о£ Ушу1 апб Агу1
- 12 008861
ТпПа1с5: §уп1йе515 οί а,в-ип5а!ита!ей апй Атотайс СагЬохуНс Лс1Й5, ТеВайейтоп Ьейетк, Уо1. 33, Νο. 27, рр. 3939-3942 (1992). Полученный эфир может быть гидролизован до кислоты, которую затем превращают в карбоксамид реакцией сочетания в присутствии агента связывания, например, такого как ΕΌΟ. Альтернативно, соединение 2-бром-5-фторпиридин может быть превращено в нитрил реакцией с цианидом меди в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА. Затем этот нитрил гидролизуют, как обсуждалось ранее, с получением соответствующего карбоксамида 26. Специалисту известно, что ката лизируемые палладием реакции цианирования с использованием цианида меди, источника палладия и лиганда являются доступными для выполнения обсуждаемой выше реакции цианирования со сходными или, возможно, улучшенными выходами. Карбоксамидное соединение 26 взаимодействует с замещенным или незамещенным 4-гидроксибензальдегидом, защищенным в виде ацеталя 28. Затем полученный продукт этерификации подвергают восстановительному аминированию амином в присутствии боргидрида натрия или другого подходящего восстанавливающего агента с получением соединения 29 данного изобретения, как показано в схеме.
Соединения формулы I, в которых кольцо В является пиразинилом, могут быть получены, например, в соответствии со схемой 8, приведенной ниже:
Схема 8
Соединения, в которых В1 и/или В2 обозначает независимо циклическую группу, т.е. насыщенный или ненасыщенный моноциклический карбоцикл, могут быть получены, как показано ниже в схеме 9. Схема 9 выполняется реакцией амина 33, включающего в себя А-кольцо, с галогенникотинамидом, например, 6-хлорникотинамидом или галогенникотинонитрилом, с образованием соединения 34 данного изобретения.
Схема 9
34 п = 0, 1
При использовании галогенникотинонитрила гидролиз полученного нитрила с образованием амидного производного был описан ранее. Сам амид 33 получают восстановительным аминированием 4гидроксифенацетальдегида и соответствующего амина. Сам фенацетальдегид является продажным продуктом или может быть получен из соответствующего бензальдегида реакциями карбонильного удлинения, т.е. реакцией Виттига или модифицированной реакцией Виттига, как обсуждалось ранее.
Альтернативный протокол показан на схеме 10.
Схема 10
Как показано на схеме 10, субстрат амина, имеющий А-кольцо, т.е. 4-гидроксифенетиламин, защищают при аминогруппе, например, Вос-защитной группой или другими типичными аминозащитными группами. Вос-защищенный амин 35 связывают с компонентом В-кольца, т.е. 6-хлорникотинамидом (как показано), или никотинонитрилом, или бензонитрилом, или их аналогом, или производным. Затем этот связанный продукт освобождают от защитных групп и подвергают восстановительному аминированию циклическим кетоном, имеющим желаемую группу В1 и/или В2 для этой структуры и в объеме формулы I. Для показанного примера защищенный трет-бутилдиметилсилильной (ΤΒΌΜ8) группой 3гидроксициклогексанон 37 взаимодействует с амином 36, имеющим уже на месте кольца А и В, с обра
- 13 008861 зованием желаемого соединения 38 данного изобретения после десилилирования.
Предпочтительные условия реакции для каждой стадии описанных в описании реакций или схем приведены в экспериментальном разделе или известны специалисту или предлагаются в литературе или могут быть определены минимальным рутинным экспериментированием специалистом в соответствии с некоторыми или всеми приведенными в описании или цитируемыми в ссылках описаниями. Заместители, такие как К и К-группы, используемые в этих схемах, приведены только для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение количества и/или типа заместителей. Специалисту известны типы заместителей и их разнообразия, которые являются подходящими и/или возможными для конкретного положения. Обычно, хотя для целей иллюстрации используют конкретный субстрат или конкретное соединение, не предполагается ограничение пригодности конкретной схемы для других соединений в пределах границ данного изобретения, если нет других указаний. Специалисту известно, что соединения формулы II могут быть также получены с использованием приведенных выше схем и описанных в экспе риментальном разделе процедур.
Схема 11
Некоторые соединения данного изобретения могут быть также получены протоколами, приведенными в схеме 11. Например, соединения формулы I или II, имеющие группы у, другие, чем водород, могут быть легко получены присоединением Михаэля нитрометана к альдегиду, например, альдегиду 39, имеющему желаемые заместители А-кольца. Полученный продукт восстанавливают с получением насыщенного амина. Когда г является метилом, продукт 41 освобождают от защитных групп реакцией с ВВг3 с последующими процедурами, описанными в описании и/или известными специалисту. Полученный гидроксиамин необязательно защищают, например, с использованием Вос-группы, с получением соединения 42. Затем защищенное аминосоединение 42 взаимодействует с подходящим образом замещенным бензамидом, или никотинонитрилом, или никотинамидом с образованием соединения формулы I или II после дополнительной обработки, описанной ранее.
Способ применения изобретения
Как отмечалось выше, соединения данного изобретения применимы в блокировании действия агонистов при опиоидных рецепторах μ, к и/или δ. Таким образом, данное изобретение обеспечивает также способ блокирования рецептора μ, к, δ или комбинации этих рецепторов (гетеродимера) у млекопитающего, предусматривающий введение указанному млекопитающему блокирующей рецептор дозы соединения формулы I или II.
Термин «блокирующая рецептор доза» в данном контексте обозначает количество соединения формулы I или II, необходимое для блокирования рецептора μ, к или δ или комбинации этих рецепторов (гетеродимера) после введения млекопитающему, нуждающемуся в блокировании рецептора μ, к или δ или комбинации этих рецепторов (гетеродимера).
Соединения формулы I или II или их комбинации являются эффективными в широком диапазоне доз. Например, дневная доза обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 250 мг/кг массы тела. При лечении взрослых людей предпочтительным является диапазон от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/кг в одной дозе или в разделенных дозах.
Однако будет понятно, что количество фактически вводимого соединения будет определяться врачом в свете релевантных обстоятельств, в том числе подлежащего лечению состояния, выбора вводимого
- 14 008861 соединения, возраста, массы и реакции индивидуального пациента, тяжести симптомов пациента и выбранного способа введения. Таким образом, приведенные выше диапазоны доз не предназначены для ограничения объема данного изобретения каким-либо обоазом. Эти соединения могут вводиться различными способами, такими как пероральный, трансдермальный, подкожный, интраназальный, внутримышечный и внутривенный способы.
Было показано, что различные физиологические функции могут подвергаться действию или испытывать влияние рецепторов μ, к или δ или комбинации рецепторов (гетеродимеров) в головном мозге. Считают, что соединения данного изобретения способны лечить нарушения, ассоциированные с этими рецепторами или их комбинациями, такие как нарушения питания, передозировка опиоидов, депрессия, курение, алкоголизм, половая дисфункция, шок, апоплексический удар, повреждение спинного мозга и травма головы. Как таковое, данное изобретение обеспечивает также способы лечения вышеупомянутых нарушений блокированием действия агонистов при рецепторах μ, к и δ или комбинациях рецепторов (гетеродимере). Было обнаружено, что соединения данного изобретения проявляют превосходную активность в анализе связывания опиоидных рецепторов, который измеряет способность этих соединений блокировать рецепторы μ, к, и δ или комбинацию этих рецепторов (гетеродимер).
Анализ связывания ГТФ-у-8
Был разработан формат анализа на основе 8РЛ ГТФ-у-8 на основе прежних форматов анализов опиоидных (Еттегзоп е! а1., 1. РБагт. Ехр. ТЬег. 278, 1121, 1996; Ногпд е! а1., 8ос1е!у £ог №игозс1епсе АЬз!гас!з, 434,6, 2000) и мускариновых (1)е1,арр е! а1., ТРЕТ 289, 946, 1999) рецепторов. Мембраны ресуспендировали в 20 мМ НЕРЕ8, 100 мМ №С1, 5 мМ МдС12, 1 мМ ДТТ и 1 мМ ЭДТА. Пятьдесят (50) мл соединения ГТФ-у-[358], суспензии мембран (20 мкг на лунку) и покрытые агглютинином зародыши пшеницы 8РА-гранулы (1 мг на лунку) добавляли в 96-луночные аналитические планшеты, где лунки имели прозрачное дно. ГДФ (200 мМ) добавляли к раствору мембран перед добавлением в аналитические планшеты. Планшеты герметизировали и инкубировали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем помещали в холодильник на ночь, чтобы эти гранулы выпали в осадок. Было определено, что стабильность сигнала при 4°С сохраняется в течение >60 ч. Планшеты согревали до комнатной температуры и считали в сцинтиляционном счетчике ^а11ас М1сгоЬе!а. Для анализов антагонистов добавляли специфические агонисты в следующих концентрациях: (МОК) ΌΑΜΟΟ 1 мкМ, (ΌΘΚ) ОНОРЕ 30 нМ, (КОК) И69593 300 нМ. Константы связывания определяли по уравнению СБепд-Рш8о££ (см. СЬепд апб Рги8о££, БюсБет. РБагтасо1. 22, 3099, 1973). Результаты, полученные для репрезентативной пробы соединений данного изобретения в анализе связывания ГТФ-у-8, показаны в табл. 1 ниже.
Таблица 1 1п У1!го антагонизм ГТФ-у-8
Номер соединения Мю (нМ) КЬ (нМ) Каппа Дельта (нМ)
475 0,843 7,859 17,489
476 0,281 3,378 8,900
478 0,410 4,498 5,779
271 0,200 0,400 4,400
479 0,503 6,855 30,101
252 0,177 2,166 14,121
253 0,068 0,355 0,708
256 0,072 0,894 0,677
Связывание рецептора ех νίνο
Для того чтобы связать аффинность связывания и антагонистическую эффективность ίη уйго с активностью и эффективностью ίη у1уо, авторы данного изобретения разработали анализ связывания рецептора ех у1уо в головном мозге крысы. Этот анализ измеряет различие в ассоциации (связывании) неселективного радиолиганда (3Н-дипренорфина) опиоидного рецептора высокой аффинности в ткани головного мозга, выделенной из животных, получающих носитель, против тест-соединения обработки (меньшее связывание 3Н-дипренорфина соответствует большей ассоциации тест-соединения с опиоидными рецепторами). Исследования с использованием анализа связывания рецептора ех у1уо продемонстрировали положительную корреляцию между активностью (силой и продолжительностью активности), которая также коррелирует с 24-часовой эффективностью в индуцированном пищевым рационом ожирении крыс.
- 15 008861
Способы.
Анализ связывания опиоидного рецептора ех νίνο измеряет связывание 3Н-дипренорфина (радиолиганда для рецепторов μ, δ и к с аффинностью 0,1-0,4 нМ) в полосатом теле/прилежащем ядре; области головного мозга, которая содержит высокую плотность рецепторов μ, δ и к, после перорального введения соединений.
Экспериментально дозу скрининга 7 мг/кг соединения или носителя перорально вводят крысам. Спустя 6 ч после введения соединения животных умерщвляют и полосатое тело/прилежащее ядро выделяют и гомогенизируют в 10 объемах (мас./об.) буфера для связывания. Затем этот гомогенат используют в анализе связывания гомогената с использованием насыщающей концентрации 3Н-дипренорфина в течение 30 мин. Гомогенизацию и анализ выполняют при 4° С для минимизации перераспределения соединения в части связывания ίη νίίτο этого анализа. Результаты выражены (табл. 2) в виде % ингибирования связывания дипренорфина, основанного на различии специфического связывания между обработанными соединением животными и контрольными животными, обработанными одним носителем.
Таблица 2
Процент ингибирования связывания ех νίνο [3Н] дипренорфина при б часах
Соединение примера № 7 мг/кг тест-соединения
228 >65%
309 >60%
271 >40%
253 >40%
481 83%
229 77%
420 75%
447 62%
263 62%
238 59%
446 55%
227 55%
405 55%
431 54%
294 50%
256 40%
272 79%
246 58%
240 38%
ЬУ255582 >40%
Налтрексон® <40%
Анализ острого воздействия посредством кормления (анализ на ожирение крыс)
Эффективность соединений данного изобретения дополнительно подтверждали результатами анализа ожирения крыс, показанными в табл. 3. Результаты этого анализа показывают, что соединения данного изобретения проявляют ингибирование опиоидных рецепторов на уровне, сравнимом с уровнем, получаемым с прежним клиническим кандидатным соединением ЬУ255582, описанным и заявленным в патенте США 4891379, или на уровне, превосходящем уровень, получаемый с ЬУ255582.
- 16 008861
Таблица 3
Непрямой калориметрический анализ
Двадцатичетырехчасовой расход энергии (ЕЕ) и дыхательный коэффициент (КО) измеряли непрямой калориметрией с использованием калориметрической системы с незамкнутым контуром (Охутах, Со1итЬиз 1пз1гитеп1 1п1. Согр., ϋ8Ά). КО является отношением объема продуцируемого СО2 (УСО2) к объему потребляемого О2 (УО2). ЕЕ рассчитывали как произведение теплотворной способности кислорода (СУ) и УО2 на килограмм массы тела, где СУ = 3,815+1,232 (КО). Общее количество расходуемых калорий рассчитывали для определения суточной утилизации «горючего» (энергии в виде пищи). Для расчета доли белков, жиров и углеводов, которая используется во время 24-часового периода, авторы использовали предложение Е1ай (см. Е1аИ 1Р 1991 Лззеззтеп! о£ На11у апб сити1айуе сагЬойубга!е апб 1а1 Ьа1апсез ΐη т1се. 1. ΝιιΙγ. Вюсйет. 2:193-202) и формулы, а также другие производные константы (см. ЕНа М., Е1уезеу О. 1992 Епегду ехрепбйиге апб 1ие1 8е1есйоп ш Ью1од1са1 зуз^етз: 111е Шеогу апб ргасйсе о£ са1си1айоп Ьазеб оп тбиес! са1оптейу апб 1гасег теШобз. \\'огк,1 Кеу ΝιιΙγ 1Ме1 70:68-131). Измеряли также потребление на протяжении 24-часового периода. Минимальная эффективная доза (ΜΕΌ) для ингибирования потребления пищи выражена как самая низкая доза, которая вызывала уменьшение потребления пищи, которое было значимо отличающимся от контролей, обработанных носителем. Результаты, полученные для пробы соединений данного изобретения с использованием непрямого калориметрического анализа, показаны ниже в табл. 4.
Таблица 4
Минимальная эффективная доза ингибирования питания крысы с индуцированным диетой ожирением Баланс энергии* крыс с индуцированным диетой ожирением
соединение примера (МЕО) мг/кг, перорально тест-доза 3 мг/кг, перорально, ккал/кг/день
290 3 -65
227 0,3 -68
228 0,3 -81
271 0,3 -35
263 <3 -56
309 <3 -39
253 <3 -19
ЦУ255582 1 -36
Налтрексон® >10 Нет сведений
* Баланс энергии = поглощение калорий минус утилизация (ккал/кг/день)
- 17 008861
Непрямой калориметрический анализ, описанный выше, показывает, что минимальная эффективная доза для ингибирования потребления пищи на уровне, значимо отличающемся от уровня, достигаемого с контрольной дозой носителя, для соединений данного изобретения была сравнима с дозой ссылочного соединения или была лучшей в сравнении со ссылочным соединением.
Композизия
Соединение данного изобретения предпочтительно представлено в форме фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и соединение данного изобретения. Такие композиции будут содержать от приблизительно 0,1 до приблизительно 90,0 мас.% соединения данного изобретения (активного ингредиента). Как таковое, данное изобретение обеспечивает также фармацевтические композиции, содержащие соединение данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В приготовлении композиций данного изобретения активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем или заключают в носитель, который может быть в форме капсулы, подушечки, бумаги или другого контейнера. Когда этот носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует в качестве носителя, эксципиента или среды для активного ингредиента. Таким образом, эта композиция может быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, подушечек, крахмальных облаток, эликсиров, эмульсий, растворов, сиропов, суспензий, аэрозолей (в виде твердого вещества или жидкой среды) и мягких и жестких желатиновых капсул.
Примеры подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей включают в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, воду и минеральное масло. Эти композиции могут также включать в себя увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты или улучшающие вкус и запах агенты. Композиции данного изобретения могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, пролонгированное или задержанное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием процедур, хорошо известных в данной области.
Для перорального введения активный ингредиент, соединение данного изобретения, может быть смешан с носителями и разбавителями и сформован в таблетки или заключен в желатиновые капсулы.
Эти композиции предпочтительно готовят в виде стандартной дозированной формы, причем каждая доза содержит от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг, более часто приблизительно 5-300 мг активного ингредиента. Термин стандартная дозированная форма обозначает физически дискретные единицы, подходящие в качестве стандартных доз для субъектов-людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для получения терапевтического эффекта, вместе с подходящим фармацевтическим носителем.
Для более полной иллюстрации этой операции данного изобретения обеспечены следующие примеры композиций. Эти примеры являются лишь иллюстративными и не предназначены для ограничения объема данного изобретения. Эти композиции могут использовать в качестве активного ингредиента любое из соединений данного изобретения.
Композиция 1.
Жесткие желатиновые капсулы готовят с использованием следующих ингредиентов.
Соединение Количество на капсулу (мг) Концентрация (масс.%)
Активный ингредиент 250 55
Высушенный крахмал 200 43
Стеарат магния 10 2
Указанные выше ингредиенты смешивают и наполняют ими жесткие желатиновые капсулы в количествах 460 мг.
Композиция 2.
Капсулы, каждая из которых содержит 20 мг лекарственного средства, готовят следующим образом.
- 18 008861
Соединение Количество на капсулу (мг) Концентрация (масс.%)
Активный ингредиент 20 10
Крахмал 89 44,5
Микрокристаллическая целлюлоза 89 44,5
Стеарат магния 2 1
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито № 45 меш США и наполняют этой смесью жесткую желатиновую капсулу.
Композиция 3.
Капсулы, каждая из которых содержит 100 мг активного ингредиента, готовят следующим образом.
Соединение Количество на капсулу (мг) Концентрация (масс.%)
Активный ингредиент 100 30
Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 50 мкг 0,02
Порошок крахмала 250 69,98
Указанные выше ингредиенты тщательно смешивают и помещают в пустую желатиновую капсулу. Композиция 4.
Таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента, готовят следующим образом.
Соединение Количество на капсулу(мг) Концентрация (масс.%)
Активный ингредиент 10 10
Крахмал 45 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) 4 4
Натрийкарбоксиметилкрахмал 4,5 4,5
Стеарат магния 0,5 0,5
Тальк 1 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш США и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и затем смесь пропускают через сито № 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60°С и пропускают через сито № 18 меш США. Затем натрий-карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 меш США, добавляют к этим гранулам, которые после смешивания прессуют на таблетировочной машине с получением таблетки с массой 100 мг.
Композиция 5.
Смесь для таблеток может быть получена с использованием указанных ниже ингредиентов.
- 19 008861
Соединение Количество на капсулу (мг) Масс.%
Активный ингредиент 250 38
Микр о крист аллич е с кая целлюлоза 400 60
Коллоидальный диоксид кремния 10 1,5
Стеариновая кислота 5 0,5
Эти компоненты смешивают и прессуют с получением таблеток с массой 665 мг каждая. Композиция 6.
Суспензии, каждая из которых содержит 5 мг лекарственного средства на дозу 5 мл, готовят следующим образом.
Соединение Количество на 5 мл суспензии (мл)
Активный ингредиент 5
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10
Ароматизатор Сколько необходимо
Краситель Сколько необходимо
Вода Сколько необходимо до 5 мл
Лекарственное средство пропускают через сито № 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования гладкой пасты. К этой пасте добавляют при перемешивании раствор бензойной кислоты, ароматизатор и краситель, разбавленные некоторым количеством воды. Затем добавляют достаточное количество воды для получения требуемого объема.
Коипозиция 7.
Готовят раствор для аэрозоля, содержащий следующие компоненты.
Активное соединение смешивают с этанолом и эту смесь добавляют к части пропеллента 22, охлажденной до -30°С, и переносят в устройство для заполнения. Затем требуемое количество подают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют дополнительно остальным количеством пропеллента. Затем присоединяют к этому контейнеру клапанные элементы.
Пример 1. 6-[4-(2-Бензиламиноэтил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. 4- (2-Бензиламиноэтил)фенол.
ОН
- 20 008861
Бензальдегид (7,5 мл, 74 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору тирамина (10,00 г, 73 ммоль) и безводного метанола (90 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли боргидрид натрия (2,84 г, 75 ммоль). Перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем концентрировали на роторном испарителе. Добавляли воду (100 мл) и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Фильтровали и промывали водой с получением 10,11 г (61%) 4-(2-бензиламиноэтил) фенола: масс-спектр (распыление ионов): гп/ζ = 228,1 (М+1);
!Н ЯМР (ДМСО-б6): 9,14 (ушир.с, 1Н), 7,29-7,18 (м, 5Н), 6,96 (д, 2Н), 6,65 (д, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 2,672,60 (м, 4Н), 2,02 (ушир.с, 1Н).
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору 4-(2-бензиламиноэтил)фенола (10,10 г, 44,43 ммоль), карбоната калия (15,35 г, 111,1 ммоль), диметилацетамида (138 мл) и изооктана (16 мл) добавляли 6-хлорникотинамид (7,03 г, 44,90 ммоль). С использованием ловушки Дина-Старка реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч. Реакционные смеси охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали от твердых веществ и концентрировали большую часть растворителя на роторном испарителе. Остаток помещали в этилацетат (200 мл) и добавляли 1н. хлористо-водородную кислоту (200 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин и отфильтровывали осадок с промыванием этилацетатом. Твердое вещество растворяли в 400 мл кипящей смеси метанол/вода 1:1. Добавляли 5н. гидроксид натрия (35 мл) и давали этому раствору остыть до комнатной температуры. Раствор фильтровали и промывали водой с получением 19,74 г (83%) 6-[4-(2-бензиламиноэтил)фенокси]никотинамида: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 348,1 (М+1);
1Н ЯМР (СБС13): 8,58 (д, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 7,34-7,24 (м, 7Н), 7,06 (д, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 6,08 (ушир.с, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 1,33 (ушир.с, 1Н).
Пример 2. 6-{4-[2-(Бензилфенетиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Бикарбонат натрия (0,0823 г, 0,0980 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 6-[4-(2бензиламиноэтил)фенокси]никотинамида (0,3061 г, 0,0881 ммоль), (2-бромэтил)бензола (0,135 мл, 0,988 ммоль) и ДМФА (5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Экстракты в диэтиловом эфире сушили над безводным сульфатом магния. Концентрировали на роторном испарителе и очищали этот неочищенный продукт флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 90% этилацетат/гексаны с получением 0,1538 г (39%) 6-{4-[2-(бензилфенетиламино)этил]фенокси}никотинамида: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 452,1 (М+1);
1Н ЯМР (СБС13): 8,55 (д, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 7,29-7,11 (м, 14Н), 7,01 (д, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 2,94-2,77 (м, 9Н).
По способу примера 1 получали следующие соединения:
- 21 008861
Пр. Название Масс-спектр (распыление ионов) т/ζ (М+1) 1Н-ЯМР (СОС13)
3 6 -(4 -{2 -[бензил-(3 - 466,1 8,53 (д, 1Н), 8,11
фенилпропил)амино]- (дд, 1Н) , 7,29-7,11
этил}фенокси)- (м, 14Н) , 7,03-7,00
никотинамид (м, 2Н) , 6,91 (д,
1Н) , 3, 63 (с, 2Н),
2,77 -2, 68 (м, 4Н) ,
2,59 -2,52 (м,4Н) ,
1,83 -1,75 (м, 2Н)
4 6-{4- [2- 433,1 8,56 (д, 1Н), 8,13
(бензилгексил- (дд, 1Н) , 7,29-7,15
амино)этил]фенокси}- (м, 9Н) . 7,01 (д,
никотинамид 2Н) , 6, 92 (дд, 1Н) ,
3, 62 (с, 2Н) , 2,78-
2, 66 (м, 4Н), 2,48
(т, 2Н) , 1,48-1,43
(м, 2Н) , 1,30-1,23
(м, 6Н) , 0,86 (т,
ЗН)
5 6-{4- [2- 446,2 8,56 (д, 1Н), 8,13
(бензилгептил- (дд, 1Н), 7,31-7,15
амино)этил]фенокси}- (м, 7Н) , 7,01 (д,
никотинамид 2Н) , 6, 91 (Д, 1Н),
5,85 (ушир.с, 2Н),
3,62 (с, 2Н), 2,78-
2,66 (м, 4Н), 2,48
(т, 2Н) , 1,48-1,45
(м, 2Н) , 1,29-1,24
(м, 8Н) , 0,86 (т,
ЗН)
- 22 008861
6 6 - (4-{2-[бензил-(5метилгексил)амино]этил}фенокси}никотинамид 446,1 8,55 (дд, 1Н) , 8,13 (дд, 1Н), 7,29-7,16 (м, 9Н), 7,03-6,98 (м, 2Н) , 6,92 (дд, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 2,78-2, 67 (м, 4Н), 2,48 (т, 2Н) , 1,521,41 (м, ЗН) , 1,291,21 (м, 2Н), 1,151,10 (м, 2Н) , 0,84 (д, 6Н)
7 б- [4- (2- {бензил- [2(3- хлорфенил)этил]амино}этил)фенокси]никотинамид 486,2 8,55 (ДД, 1Н) , 8,14 (дд, 1Н), 7,28-6, 91 (м, 16Н) , 3,69 (с, 2Н) , 2,78-2, 69 (м, 8Н)
8 6-(4-{2-[бензил-(3циклогексилпропил)амино]этил}фенокси)никотинамид 472,2 8,55 (д, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 7,29-7,15 (м, 9Н), 7,01 (д, 2Н) , 6,92 (д, 1Н), 3,62 (с, 2Н) , 2,782,67 (м, 4Н), 2,46 (т, 2Н), 1,67-1,46 (м, 7Н), 1,19-1,12 (м, 6Н), 0,87-0,82 (м, 2Н)
9 6-(4-{2-[бензил-(3о-толилпропил)амино]этил}фенокси)никотинамид 480,0 8,54 (д, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 7,31-7,00 (м, 15Н) , 6,93 (д, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 2,78-2,74 (м, 4Н), 2,62-2,55 (м, 4Н), 2,28 (с, ЗН) , 1,80- 1, 73 (м, 2Н)
10 6-(4-{2-[бензил-(3тиофен-2-илпропил)амино]этил}фенокси)никотинамид 472,1 8,55 (дд, 1Н), 8,14 (дд, 1Н), 7,31-6,72 (м, 15Н), 3,65 (с, 2Н), 2,83-2,71 (м, 6Н) , 2,58 (т, 2Н) , 1,89-1,60 (м, 2Н)
По способу примера 2 получали следующие соединения:
- 23 008861
Пример Название Данные
Масс-спектр (распыление ионов) : т/ζ (М+1) ВЭЖХ (30/70-90/10 АСЫ/(0,1% ТФУ в воде) колонка гогЬах ЗВ-РЬепу1 4,6 ммх15
смх5 микрон
Чистота Время удерживания (минуты)
11 6-{4- [2- (бензилпентил- амино)этил]фенокси} - никотинамид 418,1 98,0 8,28
12 6-(4-{2 -[бензил-(3циклопентилпропил)амино]этил}фенокси) ник о т ин амид 458,4 96,6 8,94
13 6- [4- (2- {бензил- [2(2-фторфенил)этил]амино}этил)фенокси]никотинамид 470,3 98,0 8,44
Пример 14. 6-[4-(2-Дибензиламиноэтил)фенокси]никотинамид.
Соединение примера 14 получают по способу примера 2. Примеры 15А-15Е.
Трифенилфосфин (3,90 г, 14,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-хлорфенетилового спирта (2,0 мл, 14,8 ммоль), тетрабромида углерода (4,91 г, 14,8 ммоль) и безводного дихлорметана (100 мл). Перемешивали в течение 5 ч в атмосфере азота при комнатной температуре и затем промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Дихлорметановый слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией 100% гексанами с получением 2,30 г (71%) 1-(2-бромэтил)-3-хлорбензола: ТСХ: Кр в 100% гексанах: 0,27;
1Н ЯМР (СЭС13): 7,26-7,11 (м, 3Н), 7,09-7,07 (м, 1Н), 3,54 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н).
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору 6-[4-(2-бензиламиноэтил)фенокси]никотинамида (0,3058 г, 0,8802 ммоль), бензальдегида (0,092 мл, 0,905 ммоль), ледяной уксусной кислоты (0,052 мл, 0,908 ммоль) и 1,2дихлорэтана (8 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,2600 г, 1,227 ммоль). Перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в 1н. гидроксид натрия (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Экстракты в диэтиловом эфире
- 24 008861 промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле с элюцией смесью 75% этилацетат/гексаны с получением 0,2501 г (65%) 6-[4-(2-дибензиламиноэтил)фенокси]никотинамида: ВЭЖХ (30/70-90/10 ΆΟΝ/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЬах 8Б-Рйепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 8,14 мин, чистота: 99,7%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 438,0 (М+1).
Следующие соединения (примеры 15А-15Е) получали из соответствующих коммерчески доступных спиртов, за исключением примеров 1-(3-бромпропил)-2-метилбензола и 2-(3-бромпропил)тиофена, в случае которых исходные спирты синтезировали.
Номер пр. Название ТСХ: К£ в 100% гексанах 1Н-ЯМР (СОС13)
15А (3-бромпропил)- циклопентан 0,55 3,38 (т, 2Н), 1,89-1,38 (м, 11Н), 1,11-1,02 (м, 2Н)
15В (3-бромпропил)- циклогексан 0,55 3,37 (т, 2Н), 1,87-1,81 (м, 2Н) , 1,69-1,59 (м, 5Н) , 1,31-1,06 (м, 6Н) , 0,91-0,83 (м, 2Н)
15С 1-(2-бромэтил)-3фторбензол 0,28 7,30-7,24 (м, 1Н) , 6,98- 6,89 (м, ЗН), 3,55 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н)
15Ό 1- (3-бромпропил)- 2- метилбензол 0,22 7,17-7,12 (м,4Н), 3,45 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,17-2,10 (м, 2Н)
15Е 2-(3-бромпропил)тиофен 0,2 7,16-7,13 (м, 1Н) , 6,956,92 (м, 1Н), 6,85-6,83 (м, 1Н), 3,44 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 2,25-2,18 (м, 2Н)
Получение спиртового исходного материала для примера 15Ό 3-о-толилпропан-1-ол.
К безводному тетрагидрофурану (100 мл) добавляли 2-метилгидрокоричную кислоту (18,4 ммоль) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли литийалюминийгидрид (2,20 г, 58,0 ммоль) и удаляли баню со льдом спустя 20 мин. Перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Охлаждали реакционную смесь до 0°С и реакцию гасили медленным добавлением воды (2,2 мл), 15% гидроксида натрия (2,2 мл) и воды (6,6 мл). Соли алюминия отфильтровывали. К фильтрату добавляли солевой раствор (100 мл) и 5н. гидроксид натрия (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Этилацетатные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением 2,65 г (96%) 3-о-толилпропан-1-ола:
Ή ЯМР (СБС13): 7,18-7,10 (м, 4Н), 3,72 (т, 2Н) , 2,72-2,69 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,90-1,83 (м, 2Н), 1,60 (ушир.с, 1Н).
Получение спиртового исходного материала для примера 15Е 3-тиофен-2-илпропан-1-ол.
При применении способа, сходного с примером 15Ό, использование 3-(2-тиенил)пропановой кисло
- 25 008861 ты дает указанное в заголовке соединение:
'Н ЯМР (СОС13): 7,12 (дд, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,82-6,80 (м, 1Н), 3,70 (т, 2Н), 2,96-2,92 (м, 2Н), 1,981,91 (м, 2Н), 1,67 (ушир.с, 1Н).
Пример 16. 6-(4-{2-[Бензил-(3-оксо-3-фенилпропил)амино]этил}фенокси)никотинамид.
Стадия 1. Иодид 3-триметиламмоний-1-фенилпропан-1-она.
К перемешиваемому раствору ацетофенона (5,0 мл, 43 ммоль), параформальдегида (2,15 г), гидрохлорида диметиламина (4,54 г, 56 ммоль) и этанола (15 мл) добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,090 мл, 1,1 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 1н. гидроксид натрия (150 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Экстракты в диэтиловым эфире сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт растворяли в этаноле (70 мл) и добавляли подметан (3,2 мл, 51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере азота. Фильтровали и промывали этанолом и затем диэтиловым эфиром с получением 12,56 г (92%) иодида 3-триметиламмоний-1-фенилпропан-1-она: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 193,0 (М+1);
'Н ЯМР (ДМСО-с16): 8,08-8,06 (м, 2Н), 7,72-7,67 (м, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 3,70 (с, 4Н), 3,14 (с, 6Н), 3,11 (с, ЗН).
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору 6-[4-(2-бензиламиноэтил)фенокси]никотинамида (0,3041 г, 0,8753 ммоль), карбоната натрия (0,1862 г, 1,757 ммоль) и диметилформамида (5 мл) добавляли иодид 3триметиламмоний-1-фенилпропан-1-она (0,3612 г, 1,132 ммоль). Через реакционную смесь барботировали азот в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 1н. гидроксид натрия (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Экстракты в диэтиловым эфире сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 90% этилацетат/гексаны с получением 0,1910 г (46%) 6-(4-{2-[бензил-(3-оксо-3фенилпропил)амино]этил}фенокси)никотинамида: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 480,1 (М+1);
'Н ЯМР (СОС13): 8,57 (д, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 7,90-7,88 (м, 2Н), 7,57-7,53 (м, 1Н), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,28-7,15 (м, 9Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 3,13-3,01 (м, 4Н), 2,78 (с, 4Н).
Пример 17. 6-(4- { 2- [Бензил-(3 -оксо-3 -тиофен-2-илпропил)амино]этил } фенокси)никотинамид.
Стадия 1. Иодид 3-триметиламмоний-1-тиофен-2-илпропан-1-она.
При применении способа, сходного с примером 16, использование 2-ацетилтиофена дает указанное в заголовке соединение: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 199,0 (М+1);
'Н ЯМР (ДМСО-бб): 8,12-8,04 (м, 2Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 3,70-3,61 (м, 4Н), 3,11 (с, 6Н), 3,09 (с, ЗН). Стадия 2.
При применении способа, сходного с примером 16, использование иодида З-триметиламмоний-1тиофен-2-илпропан-Пона дает указанное в заголовке соединение: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 486,3 (М+1);
-26008861 1Н ЯМР (СЭС1э): 8,57 (д, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 7,63-7,60 (м, 2Н), 7,29-7,01 (м, 12Н), 6,93 (д, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 3,04 (с, 4Н), 2,78 (ушир.с, 4Н).
Пример 18. 6-(4-{2-[Бензил-(3-циклогексил-3-оксопропил)амино]этил}фенокси)никотинамид.
Стадия 1. Иодид 1-циклогексил-3-триметиламмонийпропан-1-она.
При применении способа, сходного с примером 16, использование циклогексилметилкетона дает указанное в заголовке соединение: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 198,2 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-Й6): 3,51-3,47 (м, 4Н), 3,11 (с, 6Н), 3,05 (с, 3Н), 2,49-2,42 (м, 1Н), 1,87-1,84 (м, 2Н), 1,73-1,60 (м, 3н), 1,31-1,12 (м, 5Н).
Стадия 2.
При применении способа, сходного с примером 16, использование иодида 1-циклогексил-3триметиламмонийпропан-1-она дает указанное в заголовке соединение: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 486,1 (М+1);
1Н ЯМР (СЭС13): 8,58 (д, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 7,31-7,15 (м, 9Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 2,87-2,57 (м, 8Н), 2,30-2,24 (м, 1Н), 1,81-1,64 (м, 5Н), 1,33-1,15 (м, 5Н).
Пример 19. 6-(4- {2-[Бензил-(3-гидрокси-3-фенилпропил)амино]этил } фенокси)никотинамид.
К 6-(4-{2-[бензил-(3-оксо-3-фенилпропил)амино]этил}фенокси)никотинамиду (0,1871 г, 0,3901 ммоль) добавляли метанол (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли боргидрид натрия (0,0664 г, 1,756 ммоль) и перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в солевой раствор (50 мл) и экстрагировали дизтиловым эфиром (3х50 мл). Экстракты в диэтиловым эфире сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией 100% этилацетатом с получением 0,0239 г (13%) 6-(4-{2-[бензил-(3-гидрокси-3фенилпропил)амино]этил}фенокси)никотинамида: ВЭЖХ (30/70-90/10 Α('’Ν/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЬах 8В-Рйеиу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 8,07 мин, чистота: 99,9%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 482,3 (М+1).
Пример 20. 6-(4- {2-[Бензил-(3-гидрокси-3-тиофен-2-илпропил)амино]этил } фенокси)никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 19, использование 6-(4-{2-[бензил-(3-оксо-3тиофен-2-илпропил)амино]этил}фенокси)никотинамида дает указанное в заголовке соединение: ВЭЖХ (30/70-90/10 ΆϋΝ/(0,1% ТФУ в воде) колонка /огЬах 8В-Рйеиу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время: 7,93 мин, чистота: 99,2%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 488,0 (М+1).
Пример 21. 6-(4-{2-[Бензил-(3-циклогексил-3-гидроксипропил)амино]этил}фенокси)никотинамид.
- 27 008861
При применении способа, сходного с примером 19, использование 6-(4-{2-[бензил-(3-циклогексил3-оксопропил)амино]этил}фенокси)никотинамида дает указанное в заголовке соединение: ВЭЖХ (30/7090/10 АСХ/(0,1% ТФУ в воде) колонка /огЪах 8В-Рйепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 8,49 мин, чистота: 99,0%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 488,1 (М+1).
Пример 22. 6-{4-[2-(3-Фенилпропиламино)этил]фенокси}никотинамид.
К перемешиваемому раствору 6-(4-{2-[бензил-(3-фенилпропил)амино]этил}фенокси)никотинамида (0,1211 г, 0,2603 ммоль) (пример 3) и 1,2-дихлорэтана (5 мл) добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (0,056 мл, 0,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Добавляли метанол (7 мл) и нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2М аммиак в метаноле (5 мл). Концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 1% концентрированный гидроксид аммония/10% этанол/хлороформ с получением 0,0654 г (67%) 6-{4-[2-(3-фенилпропиламино)этил] фенокси} никотинамида: ВЭЖХ (30/70-90/10 АСХ/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЪах 8В-Р1юпу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 7,48 мин, чистота: 99,2%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 376,2 (М+1).
По способу примера 22 получали следующие соединения из соответствующих соединений, полученных в примерах 2-14:
Пример Название Данные
Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ (М+1) ВЭЖХ (30/70-90/10 АСЫ/(0,1% ТФУ в воде) колонка гогЬах 5В-РЬепу1 4,6 ммх15 смх5 микрон
Чистота Время удерживания (минуты)
23 6- [4- (2фенетиламиноэтил)фенокси]никотинамид 362,1 98,9 5,28
24 6- [4- (2гексиламиноэтил)фенокси]никотинамид 342,1 99,2 7,01
25 б- [4- (2- гептиламиноэтил)фенокси]никотинамид 356,2 99,8 8,13
26 6- [4- (2- пентиламиноэтил)фенокси]никотинамид 328,1 98,7 4,44
27 6-{4 - [2-(5-метилгексиламино)этил]фенокси}никотинамид 356,1 99,9 7,78
- 28 008861
28 6-(4-{2- [2- (3хлорфенил)этиламино]этил}фенокси)никотинамид 396,0 99,3 7,71
29 6-{4- [2- (3- циклопентил- пропиламино)этил]фенокси}никотинамид 368,2 98,4 7,99
30 6 —[4 — [2-(3- циклогексил- пропиламино)этил]фенокси}никотинамид 382,1 98,1 8,29
31 6-(4-{2-[2- (3фторфенил)этиламино]этил}фенокси)никотинамид 380,1 99,1 1,43
32 б-{4-[2-(3-о-толилпропиламино)этил]фенокси}никотинамид 390,1 99,1 7,88
33 6-{4- [2-(З-тиофен-2ил-пропиламино)этил]-фенокси}никотинамид 382,1 98,6 5,4
Пример 34. 6-[4-(2-Аминоэтил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. Трет-бутиловый эфир [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору тирамина (5,00 г, 36,5 ммоль) и безводного тетрагидрофурана добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (9,75 г, 44,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 35% этилацетат/гексаны с получением 7,56 г (87%) трет-бутилового эфира [2-(4гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 236,1 (М-1);
1Н ЯМР (СРС13): 7,01 (д, 2Н), 6,77 (д, 2Н), 6,10 (ушир.с, 1Н), 4,61 (ушир.с, 1Н), 3,34-3,32 (м, 2Н), 2,72-2,68 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Стадия 2. Трет-бутиловый эфир {2-[4-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (6,40 г, 27,0 ммоль) и безводного тетрагидрофурана (120 мл) добавляли трет-бутоксид (4,28 г, 36,2 ммоль). Перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляли 6хлорникотинамид (4,27 г, 27,2 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в солевой раствор (150 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Экстракты в диэтиловым эфире сушили над суль
- 29 008861 фатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 0,7% концентрированный гидроксид аммония/7% этанол/хлороформ с получением 4,46 г (46%) третбутилового эфира {2-[4-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 358,1 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-06): 8,58 (д, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 8,02 (ушир.с, 1Н), 7,46 (ушир.с, 1Н), 7,23 (д, 2Н), 7,06-7,02 (м, 3Н), 6,92-6,89 (м, 1Н), 3,17-3,12 (м, 2Н), 2,69 (т, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
Стадия 3. К соединению стадии 2 примера 33 (5,12 г, 14,3 ммоль) добавляли дихлорметан (60 мл). К этой суспензии добавляли трифторуксусную кислоту (32,0 мл, 415 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Реакционную смесь делили на три равные аликвоты и наносили каждую аликвоту на предварительно упакованный 10 г 8СХ картридж (небольшую колонку). Промывали метанолом (200 мл) и элюировали продукт из картриджа 2М аммиаком в метаноле (100 мл). Объединяли промывки 2М аммиаком в метаноле из трех картриджей и концентрировали на роторном испарителе с получением 3,11 г (84%) 6-[4-(2-аминоэтил)фенокси]никотинамида: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 258,1 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-06): 8,61 (д, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 8,04 (с, 1н), 7,49 (с, 1Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,11-7,03 (м, 3Н), 2,80-2,63 (м, 4Н), 1,89 (ушир.с, 2Н).
Пример 35. 6-{4-[2-(2-Метоксибензиламино)этил]фенокси}никотинамид.
К перемешиваемому раствору 6-[4-(2-аминоэтил)фенокси]никотинамида (0,1000 г, 0,3887 ммоль) (соединения примера 33), 2-метоксибензальдегида (0,047 мл, 0,39 ммоль) и метанола (5 мл) добавляли молекулярные сита 3 А. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч на качалке с платформой при комнатной температуре. Добавляли боргидрид натрия и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали для удаления молекулярных сит и наносили непосредственно на предварительно упакованный 10 г 8СХ картридж (небольшую колонку). Промывали метанолом (150 мл) и элюировали продукт из 8СХ-картриджа 2М аммиаком в метаноле (50 мл). Концентрировали на роторном испарителе с получением 0,1253 г (85%) 6-{4-[2-(2-метоксибензиламино)этил]фенокси} никотинамида: ВЭЖХ (30/70-90/10 ЛСХ/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЬах 8В-Рйеиу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 4,14 мин, чистота: 97,9%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 378,1 (М+1).
По способу примера 34 получали следующие соединения:
- 30 008861
Пр. Название Данные
Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ (М+1) ВЭЖХ (30/70-90/10 АСЫ/(0,1% ТФУ в воде) колонка гогЬах ЗВ-РПепу1 4,6 №4x15 смх5 микрон
Чистота Время удерживания (минуты)
36 6-{4- [2- (3фторбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 366,1 99,0 3,69
37 6-{4- [2- (3хлорбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 382,0 99,2 5,22
38 6-{4 - [2-(3,4-дихлор- бензиламино)этил]фенокси}никотинамид 416,0 99,0 7,73
39 6-{4- [2- (3- триф т орме тилбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 416,1 99,1 7,52
- 31 008861
40 6-{4- [2- (4цианобензиламино)этил]фенокси}никотинамид 373,1 90,8 3,00
41 6-{4- [2- (4фторбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 366,1 100,0 3,76
42 6-{4- [2- (4метилбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 362,] 98,6 4,92
43 6-{4- [2-(3,5-бистрифторметилбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 484,0 98,7 8,30
44 6-{4 - [2-(2,6-дифторбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 384,1 100,0 3,13
45 6-{4 - [2-(3,5-дифтор- бензиламино)этил]фенокси}никотинамид 384,1 98,4 4,25
46 6-{4- [2- (4- ацетиламино- бензиламино)этил]фенокси}никотинамид 405,1 99,3 2,12
47 6-{4- [2- (2трифторметилбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 416,1 99,1 5,87
48 6-{4- [2- (2метилбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 362,1 98,7 4,13
- 32 008861
49 6-{4-[2-(3-метокси- бензиламино)этил]фенокси}никотинамид 378,1 98,5 3,70
50 6-{4- [2- (4хлорбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 382,0 99,4 5,11
51 6-{4- [2-(4-фенокси- бензиламино)этил]фенокси}никотинамид 440,1 99,4 8,19
52 6-{4-[2-(4-метокси- бензиламино)этил]фенокси}никотинамид 378,1 98,7 3,56
53 6-{4- [2- (4трифторметилбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 416,1 99,4 7,46
54 6-{4- [2-(3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол1-иламино)этил]фенокси}никотинамид 389,1 95,8 2,05
55 б-{4- [2- (4- трифторметоксибензиламино)этил]фенокси}никотинамид 432,1 99,5 7,79
56 6-{4- [2- (3трифторметоксибензиламино)этил]фенокси}никотинамид 432,1 99,3 7, 72
57 6-(4-{2-[(тиофен-2 илметил)- амино]этил}фенокси)никотинамид 354,0 99,1 2,63
- 33 008861
58 6- (4-{2-[(фуран-2илметил)- амино]этил}фенокси)никотинамид 338,1 99,0 2,27
59 6- [4- (2- октиламиноэтил)фенокси]никотинамид 370,2 96,7 8,34
60 6- [4- (2- цикл о г е к сил амин о- этил)- фенокси]никотинамид 340,2 90,4 3,04
61 6-{4- [2- (циклогексилметиламино)этил]фенокси}никотинамид 354,2 98,7 5,10
62 6- [4- (2- пропиламиноэтил)фенокси]никотинамид 300,1 96,8 2,07
63 6- [4- (2- бутиламиноэтил)фенокси]никотинамид 314,1 97,3 2,57
64 6- [4- (2- изопропиламиноэтил)- итхх£ОТР1НЗ.МГ'1Д 300,1 83,0 1,99
65 6- [4- (2- изобутиламиноэтил)фенокси]никотинамид 314,1 97,0 2,4 0
66 6-{4- [2- (3метилбутиламино)этил]фенокси}никотинамид 328,2 98,1 3,44
67 6 -(4-{2 -[(пиридин- 4 илметил)- амино]этил}фенокси)никотинамид 349,1 96,8 1,54
- 34 008861
68 6- (4 -{2 -[(пиридин- 2 илметил)- амино]этил}фенокси)никотинамид 349,1 84,4 2,07
69 6- (4-{2- [ (5- метилфуран-2илметил)амино]этил]фенокси)никотинамид 352,1 98,5 2,98
70 6- (4-{2- [ (3метилтиофен-2илметил)амино]этил]фенокси)никотинамид 368,1 93,8 3,45
71 6-(4-{2- [(5- метилтиофен-2илметил)амино]этил]фенокси)никотинамид 368,1 97,9 3,80
72 6-(4-{2-[(тиофен-3илметил)- амино]этил}фенокси) никотинамид 354,1 98,5 2,80
73 6- [4- (2- этиламиноэтил)фенокси]никотинамид 286,1 100,0 2,43
74 6-{4-[2-(4-гидроксибензиламино) этил]фенокси}никотинамид 364,2 98,9 2,42
75 6-{4- [2- (3-гидроксибензиламино)этил]фенокси}никотинамид 364,2 99,4 2,43
76 6-{4 - [2- (3фенилпроп-2иниламино)этил]фенокси}никотинамид 372,2 96,9 6,41
- 35 008861
77 6-(4-{2-[(фуран-3илметил)- амино]этил}фенокси)никотинамид 338,2 99,7 2,47
78 6-(4-{2- Г ( /Чоиод и - 9 — илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 388,2 98,4 5,48
79 6- (4-{2- [ (5этилфуран-2илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 366,2 99,2 4,62
80 6- (4-{2- [ (5хлортиофен-2илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 388,1 99,1 4,54
81 6- (4-{2- [ (4.. 5диметилфуран-2 илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 366,2 99,8 4,51
82 6- (4-{2 - [ (4-хлор-1ме тил-1Н-пиразол- 3 илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 386,1 99,6 2,42
83 6-(4-{2-[(тиазол-2илметил)- амино]этил}фенокси)никотинамид 355,1 87,4 2,02
84 6- (4-{2 - [ (2-метил1Н-имидазол-4илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 352,2 100,0 100,00
- 36 008861
85 6-{4- [2- (3,5-ди- трет-бутил-4гидроксибензиламино) -этил]фенокси}никотинамид 476,2 88,0 8,77
86 6-{4- [2- (2фторбензиламино)этил]фенокси}никотин амид 366,1 98,3 3,21
87 6-{4- [2- (3-феноксибензиламино) этил]фенокси}никотинамид 440,1 94,1 8,20
88 6-{4- [2- (2хлорбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 382,0 91,3 4,04
89 6-{4- [2- (3цианобензиламино)этил]фенокси}никотинамид 373,1 96,4 3,25
90 6-{4- [2- (3метилбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 362,1 92,8 4,80
91 6- (4-{2-[(ΊΗимидазол- 4 илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 338,1 90,5 1,53
92 6-(4-{2-[(пиридин-3 илметил)- амино]этил}фенокси)никотинамид 349,1 95,5 1,56
- 37 008861
93 6-(4- [2- (2феноксиэтиламино)этил]фенокси}никотинамид 378,1 85,7 4,67
94 6-{4- [2-(З-фтор-4гидроксибензиламино)этил]фенокси}никотинамид 382,0 83,3 2,49
95 6-(4-(2 -[(2-бутил1Н-имидазол-4илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 394,1 94,2 1,60
96 6- (4-{2- [(бензо[Ь]тиофен-3илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 404,0 89,1 6,70
97 6-(4-(2-[(3-фенил1Н-пиразол-4илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 414,1 99,4 2,96
98 6- [4- (2- аллиламиноэтил)фенокси]никотинамид 297,8 98,6 1,68
99 6-(4-[2-(4-имидазол- 1-ил-бензиламино)этил]фенокси}никотинамид 414,1 98,4 1,58
100 6-(4-(2-[(3-метилбензо[Ь]тиофен-2илметил)- амино]этил}фенокси)никотинамид 418,1 99,5 7,76
- 38 008861
101 6-{4- [2- (4- метилпент-2- ениламино)этил]фенокси}никотинамид 340,1 59,2 4,74
102 6-{4- [2- (2трифторметоксибензиламино)этил]фенокси}никотинамид 432,1 92,2 7,13
103 6- (4-{2- [ (2- пиперидин-1- илтиазол-5- илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 438,1 95,8 1,65
104 6-{4- [2- (4- циклогексил- бутиламино)этил]фенокси}никотинамид 396,2 76,1 8,61
105 6-{4-[2-(2- циклогексил- этиламино)этил]фенокси}никотинамид 368,2 90,6 7,78
106 6-{4-[2-(2-хлор-бфторбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 400,0 91,9 3,40
107 6-{4- [2- (циклопропилметиламино)этил]фенокси}никотинамид 312,1 90,0 2,14
108 6-(4-{2-[(нафталин- 1-илметил)- амино]этил}фенокси)- никотинамид 398,1 92,0 6,42
- 39 008861
109 6- (4-{2- [(бицикло[2.2.1]гепт -5-ен-2- илметил)амино]этил}- фенокси)никотинамид 364,1 97,5 4,63
110 6-(4 -{2 -[(нафталин- 2-илметил)- амино]этил}фенокси)никотинамид 398,1 61,2 7,30
111 6 - (4-{2- [ (хинолин-4илметил)- амино]этил}фенокси) никотинамид 399,1 55,3 1,54
112 6-{4- [2- (2,6-дихлорбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 416,0 72,3 4,39
113 6-{4- [2-(индан-1- иламино)этил]- фенокси}никотинамид 374,1 96,0 4,23
114 6-{4-[2-(2-гидрокси- 5=метокси~ бензиламино)этил]фенокси}никотинамид 394,1 94,8 2,81
115 6-{4- [2- (З-бром-4фторбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 446,0 93,9 5,97
116 6-{4- [2- (4-фтор-2трифторметилбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 434,1 97,7 6,18
117 6-{4-[2-(З-хлор-4фторбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 400,0 92,0 5,3 6
118 6- [4- (2- циклооктиламиноэтил) -фенокси]никотинамид 368,2 90,5 5,97
119 6-{4- [2-(2-фенокси- бензиламино)этил]фенокси}никотинамид 440,1 93,3 8,09
- 40 008861
По способу примера 35 получали следующие соединения:
Пр. Название Масс-спектр (распыление ионов) ш/ζ (М+1) ^-ЯМР (СОС13)
120 6-{4- [2- (циклобутилметиламино)этил]фенокси}никотинамид 326,1 8,58 (д, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 7,27-7,25 (м, 4Н), 7,07 (д, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 2,90-2,82 (м, 4Н), 2,67 (д, 2Н), 2,48- 2,42 (м, 1Н) , 2,06- 1,61 (м, 7Н)
121 6-{4- [2- (циклогептилметиламино)этил]фенокси}никотинамид 368,2 8,58 (д, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 7,27-7,24 (м, 4Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 2,96-2,75 (м, 4Н), 2,49 (д, 2Н), 1,74-1,12 (м, 14Н)
- 41 008861
122 6-(4-{2-[(2-морфолин- 440,1 8,57 (д, 1Н) , 8,16
4-ил-тиазол-5- (дд, 1Н), 7,26- 7,24
илметил)амино]- (м, 4Н) , 7,07 (д,
этил}фенокси)- 2Н) , 6,99 -6, 95 (м,
никотинамид 2Н) , 3,86 (с, 2Н) ,
3,82- 3,79 (м, 4Н) ,
3,44- 3,42 (м, 4Н) ,
2,92 (т, 2Н) , 2,82
(т, 2Н) , 1,25 (с,
1Н)
123 6-(4-(2 -[(2,4-дихлор- 423,0 8,57 (д, 1Н) , 8 ,19-
тиазол-5- 8,15 (м, 1Н) , 7 ,27-
илметил)амино]- 7,24 (м, 4Н) , 7 ,и-
этил}фенокси)- 7,07 (м, 2Н) , 6 , 99-
никотинамид 6, 96 (м, 1Н) , 3,91
(с, 2Н) , 2, 98- 2,93
(м, 2Н) , 2,84- 2,81
(м, 2Н , 1,64
(ушир .С, 1Н)
124 6-(4-{2-[(2- 389,0 8,57 (д, 1Н) , 8,17
хлортиазол-5- (дд, 1Н) , 7,34 ( с, 1
илметил)амино]этил}- Н), 7,26 -7,24 (м,
фенокси)никотинамид 4Н) , 7,09 -7,07 (м,
2Н) , б, 97 (д, 1Н) ,
3, 94 (д, 2Н) , 2,93
(т, 2Н), 2,82 (т,
2Н), 1,55 (ушир.с,
1Н)
125 6-{4- [2- 340,1 8,58 (Д, 1Н) , 8,16
(циклопентилметил- (дд, 1Н), 7,27 -7,24
амино)этил]фенокси}- (м, 4Н) , 7,09 -7,05
никотинамид (м, 2Н) , 6, 95 (д,
1Н) , 2,92-2,81 (м,
4Н) , 2,57 (д, 2Н),
2,04- -1, 96 (м, 1Н) ,
1,78- 1,48 (м, 7Н) ,
1,16- -1, 08 (м, 2Н)
Получение альдегидных промежуточных продуктов
4-Циклогексилмасляный альдегид.
К перемешиваемому раствору 4-циклогексил-1-бутанола (2,5 мл, 14,4 ммоль) в безводном дихлорметане (120 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (7,02 г, 16,6 ммоль). Перемешивали в течение 3 ч при
- 42 008861 комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли диэтиловый эфир (200 мл) и 1н. гидроксид натрия (150 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и экстрагировали второй раз диэтиловым эфиром (100 мл). Экстракты в диэтиловом эфире объединяли, промывали 1н. гидроксидом натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением 2,01 г (90%) 4-циклогексилмасляного альдегида:
1Н ЯМР (СЕ>С13): 9,76 (с, 1Н), 2,41-2,37 (м, 2Н), 1,71-1,58 (м, 7Н), 1,27-1,07 (м, 6Н), 0,93-0,82 (м, 2Н). 3-Циклогексилпропионовый альдегид.
При применении способа, сходного со способом окисления спирта, описанным выше, 3циклогексил-1-пропанол дает указанное в заголовке соединение:
1Н ЯМР (ΟϋΟ13): 9,76 (с, 1Н), 2,47-2,39 (м, 2Н), 1,71-1,49 (м, 7Н), 1,27-1,07 (м, 4Н), 0,93-0,84 (м, 2Н). Циклогексилуксусный альдегид.
При применении способа, сходного со способом окисления спирта, описанным выше, 2циклогексилэтанол дает указанное в заголовке соединение:
1Н ЯМР (СРС13): 9,75 (с, 1Н), 2,32-2,21 (м, 2Н), 1,93-1,62 (м, 6Н), 1,34-0,94 (м, 5Н). Циклогептанкарбальдегид.
При применении способа, сходного со способом окисления спирта, описанным выше, циклогеп тилметанол дает указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (СРС13): 9,63 (с, 1Н), 2,39-2,33 (м, 1Н), 1,99-1,90 (м, 2Н), 1,83-1,46 (м, 10Н). Циклобутанкарбальдегид.
При применении способа, сходного со способом окисления спирта, описанным выше, циклобутил метанол дает указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (СЕ>С13): 9,73 (с, 1Н), 3,20-3,14 (м, 1Н), 2,32-1,86 (м, 6Н). Циклопентанкарбальдегид.
При применении способа, описанного выше, циклопентилметанол дает указанное в заголовке со единение:
1Н ЯМР (СРС13): 9,60 (с, 1Н), 2,76-2,68 (м, 1Н), 1,87-1,74 (м, 4Н), 1,65-1,54 (м, 4Н).
Пример 126. 6-(4-{2-[(3,5-Диметилизоксазол-4-илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 4-(хлорметил)-3,5-диметилизоксазола (0,054 мл, 0,435 ммоль) и 6-[4(2-аминоэтил)фенокси]никотинамида (0,1004 г, 0,390 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) добавляли бикарбонат натрия (0,0481 г, 0,573 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 1н. гидроксид натрия (50 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 0,8% концентрированный гидроксид аммония/8% этанол/хлороформ с получением 0,0843 г (59%) 6-(4-{2-[(3,5диметилизоксазол-4-илметил)амино]этил}фенокси)никотинамида: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ 367,1 (М+1);
1Н ЯМР (СРС13): 8,57 (дд, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 7,26-7,22 (м,4Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 3,54 (с, 2Н), 2,88-2,79 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 1,50 (ушир.с, 1Н).
- 43 008861
По способу примера 126 получали следующие соединения:
Пример Название гН-ЯМР (СОС13)
127 6-(4-{2-[(5- метилизоксазол-3 илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 8,57 (д, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 7,26-7,24 (м, 4Н) , 7,09-7,06 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 5,93 (с, 1Н) , 3,84 (с, 2Н) , 2,93 (т, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 2,40 (д, ЗН), 1,59 (ушир.с, 1Н)
128 6- (4-{2-[(3фенилизоксазол-5илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 8,56 (д, 1Н) , 8,16 (дд, 1Н) , 7,80-7,76 (м, 2Н), 7,46-7,42 (м, ЗН) , 7,28-7,26 (м, 4Н) , 7,10-7,08 (м, 2Н) , 6,96 (д, 1Н) , 6,43 (с, 1Н) , 3,99 (с, О1П 9 СО 1т ОШ 9 /т ‘•‘Ζ ί ί. г \ х , х. , \ χ , 2Н), 1,61 (ушир.с, 1Н)
129 6- [4- (2-{ [3- (4хлорфенил)- [1,2,4]оксадиазол-5илметил]- амино}этил)фенокси]никотинамид 8,56 (д, 1Н), 8,17 (дд, 1Н) , 8,02 (д, 2Н) , 7,46 (д, 2Н) , 7,27-7,26 (м, ЗН) , 7,09 (д, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,03-2,88 (м, 4Н), 1,59 (ушир.с, 1Н)
130 б-(4-{2-[(5-п-толил[1,3,4]оксадиазол-2илметил)- амино]этил}фенокси)никотинамид 8,57 (д,1Н), 8,16 (дд, 1Н), 7,92 (д, 2Н) , 7,31-7,25 (м, 6Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 1,65 (ушир.с, 1Н)
131 6-{4- [2-(1фенилэтиламино)этил]фенокси}никотинамид 8,57 (д, 1Н) , 8,16 (дд, 1Н) , 7,41-7,20 (м, 9Н), 7,04 (д, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 3,83-3,78 (Μ, 1Н), 2,87-2,68 (м,4Н), 1,65 (ушир.с, 1Н), 1,36 (д, ЗН)
Пример 132. 6-[4-(3-Бензиламинопропил)фенокси]никотинамид.
К метил 3-(4-гидроксифенил)пропионату (7,01 г, 38,9 ммоль) добавляли бензиламин (32,0 мл, 293 ммоль) и нагревали до 150°С в течение 18 ч в атмосфере азота. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 5н. хлористо-водородную кислоту (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Этилацетатные экстракты промывали 5н. хлористо-водородной кислотой (200 мл), сушили эти экстракты над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с
- 44 008861 получением 9,74 г (98%) Х-бензил-3-(4-гидроксифенил)пропионамида: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ 256,2 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-ф): 9,15 (с, 1Н), 8,28 (т, 1Н), 7,39-6,96 (м, 7Н), 6,66-6,63 (м, 2Н), 4,23 (д, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,37 (т, 2Н).
Стадия 2. 4-(3-Бензиламинопропил)фенол.
К безводному тетрагидрофурану (150 мл) добавляли литийалюминийгидрид (8,00 г, 211 ммоль) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К безводному тетрагидрофурану (80 мл) добавляли \-бензил-3-(4гидроксифенил)пропионамид (9,74 г, 38,2 ммоль) и эту смесь медленно добавляли через канюлю к смеси литийалюминийгидрид/тетрагидрофуран при 0°С в атмосфере азота. По завершении добавления баню со льдом удаляли и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили реакцию водой (200 мл). рН этого раствора доводили до рН 84М хлористо-водородной кислотой. Этот раствор насыщали хлоридом натрия, экстрагировали этилацетатом (3х100 мл), сушили экстракты над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением 9,00 г (98%) 4-(3-бензиламинопропил)фенола: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ 242,1 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-йб): 7,31-7,16 (м, 6Н), 6,95-6,92 (м, 2Н), 6,66-6,62 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 2,48-2,43 (м, 5Н), 1,68-1,60 (м, 2Н).
Стадия 3.
При применении способа, сходного со стадией 2 примера 1, использование 4-(3-бензиламинопропил)фенола и очистка флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 1% концентрированный гидроксид аммония/10% этанол/хлороформ дают указанное в заголовке соединение: ВЭЖХ (30/70-90/10 АСХ/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЪах 8В-Рйепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 3,91 мин, чистота: 98,9%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 362,2 (М+1).
Пример 133. 6-{4-[3-(Бензилпентиламино)пропил]фенокси}никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 2, использование 6-[4-(3-бензиламинопропил)фенокси]никотинамида (стадия 3, пример 131) и 1-бромпентана дает указанное в заголовке соединение: ВЭЖХ (30/70-90/10 АСХ/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЪах 8В-Рйепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 8,40 мин, чистота: 99,8%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 432,3 (М+1).
По способу примера 132 получали следующие соединения:
- 45 008861
Пр. Название Данные
Масс-спектр (распыление ионов) : т/ζ (М+1) ВЭЖХ (30/70-90/10 АСЫ/(0,1% ТФУ в воде) колонка гогЬах ЗВ-РЬепу1 4,6 ммх15 смх5 микрон
Чистота Время удерживания (минуты)
134 6-{4-[3-(бензилфенетиламино)пропил] -фенокси}никотинамид 466,3 99,5 8,50
135 6- (4-{3-[бензил-(3циклопентилпропил)амино]пропил}фенокси)никотинамид 472,4 97,6 9,00
136 6- [4- (3- {бензил- [2(3-фторфенил)этил]амино}пропил)фенокси]никотинамид 484,3 98,9 8,54
Пример 137. 6-[4-(3-Пентиламинопропил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 132, добавление пентиламина к 3-(4-гидроксифенил)пропионату давало промежуточное соединение Х-пентил-3-(4-гидроксифенил)пропионат. Νпентил-3-(4-гидроксифенил)пропионат восстанавливали и замещали 6-хлорникотинамидом с образованием желаемого продукта. ВЭЖХ (30/70-90/10 АС N/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЬах 8В-Рйепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 4,77 мин, чистота: 99,5%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 342,3 (М+1).
По способу примера 137 получали следующие соединения:
- 46 008861
Пр. Название Данные
Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ (М+1) ВЭЖХ (30/70-90/10 АСЫ/(0,1% ТФУ в воде) колонка гогЬах ЗВ-РЬепу1 4,6 ммх15 смх5 микрон
Чистота Время удерживания (минуты)
138 б-{4- [3- фенетиламинопропил)фенокси]никотинамид 376,3 100 5,94
139 6-{4- [3- (3циклопентилпропиламино)пропил]фенокси}никотинамид 382,3 97,5 8,20
140 6- (4-{3- [2- (3-фторфенил) этиламино]пропил}фенокси)никотинамид 394,2 99,9 7,02
Пример 141. (К)-6-[4-(2-Бензиламинопропил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 2, использование (К)-6-[4-(2-аминопропил)фенокси]никотинамида и бензилбромида дает указанный в заголовке продукт: ВЭЖХ (30/7090/10 ЛСХ/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЬах 8Б-Рйепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 3,46 мин, чистота: 97,9%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 362,2 (М+1).
Пример 142. (К)-6-[4-(2-Дибензиламинопропил)фенокси]никотинамид.
с примером
2, использование (К)-6-[4-(2-аминоПри применении способа, сходного пропил)фенокси]никотинамида и бензилбромида дает указанный в заголовке продукт: ВЭЖХ (30/7090/10 ЛСХ/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЬах 8Б-Рйепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 8,04 мин, чистота: 99,8%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 452,4 (М+1).
Пример 143. 6-[4-(2-Бензиламино-2-метилпропил)фенокси]никотинамид.
с примером 2, использование 6-[4-(2-амино-2-метилПри применении способа, сходного пропил)фенокси]никотинамида и бензилбромида дает указанный в заголовке продукт: ВЭЖХ (30/7090/10 ЛСХ/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЬах 8Б-Рйепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 3,96 мин, чистота: 100%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 376,2 (М+1).
По способу примера 142 получали следующие соединения:
- 47 008861
Пр. Название Данные
Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ (М+1) ВЭЖХ (30/70-90/10 АСЫ/(0,1% ТФУ в воде) колонка гогЬах ЗВ-РЬепу1 4,6 ммх15 смх5 микрон
Чистота Время удерживания (минуты)
144 6- [4- (2-метил-2пентиламинопропил)фенокси]никотинамид 356,3 99,7 5,46
145 6- [4- (2-метил-2фенетиламинопропил)фенокси]никотинамид 390,3 97,5 6,94
146 6 - (4-{2 - [2 - (3-фторфенил)э тиламино] - 2 метилпропил}фенокси) -никотинамид 408,2 98,2 7,63
147 6-{4- [2- (3циклопентилпропиламино)-2метил- пропил]фенокси}никотинамид 396,3 96, 6 8,23
Пример 148. (±)-6-[4-(3-Бензиламинобутил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-[4-(3-Оксобутил)фенокси]никотинамид.
К перемешиваемому раствору 4-(4-гидроксифенол)-2-бутанона (3,00 г, 18,3 ммоль) и 6хлорникотинамида (2,87 г, 18,3 ммоль) в диметилацетамиде (60 мл) и изооктане (10 мл) добавляли карбонат калия (6,31 г, 45,7 ммоль). Присоединяли ловушку Дина-Старка и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали твердые вещества и концентрировали фильтрат на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле с элюцией смесью 0,7% концентрированный гидроксид аммония/7% этанол/хлороформ с получением 3,49 г (67%) 6-[4-(3-оксобутил)фенокси]никотинамида: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 285,2 (М+1);
1Н ЯМР (ΟϋΟ13): 8,58 (д, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 7,26-7,22 (м, 4Н), 7,07-7,04 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 2,932,90 (м, 2Н), 2,81-2,77 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н).
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору 6-[4-(3-оксобутил)фенокси]никотинамида (0,2051 г, 0,7214 ммоль), бензиламина (0,079 мл, 0,723 ммоль), ледяной уксусной кислоты (0,045 мл, 0,786 ммоль) и 1,2
- 48 008861 дихлорэтана (7 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,2301 г, 1,086 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли метанол (1,5 мл) и наносили эту реакционную смесь непосредственно на предварительно упакованный 2 г 8СХ картридж (небольшую колонку). Картридж промывали метанолом (100 мл) и продукт элюировали из картриджа 2М аммиаком в метаноле (50 мл). Элюат концентрировали на роторном испарителе с получением 0,1863 г (69%) 6-[4-(3-бензиламинобутил)фенокси]никотинамида: ВЭЖХ (30/70-90/10 АСХ/(0,1% ТФУ в воде), колонка 2огЬах 8В-РБепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 4,09 мин, чистота: 99,9%; массспектр (распыление ионов): т/ζ = 376,4 (М+1).
По способу примера 148 получали следующие соединения:
Пр. Название Данные
Масс-спектр (распыление ионов): ш/ζ (М+1) ВЭЖХ (30/70-90/10 АСЫ/(0,1% ТФУ в воде) колонка гохгЬах 5В-РЬепу1 4,6 ммх15 смх5 микрон
Чистота Время удерживания (минуты)
149 6- [4- (3- пентиламинобутил)фенокси]никотинамид 356,5 100,0 5,19
150 6- [4- (3- пропиламинобутил)фенокси]никотинамид 328,3 82,8 2,52
151 6- [4- (3- метиламинобутил)фенокси]никотинамид 300,2 52,2 1,94
152 б- [4- (3фенетиламинобутил)фенокси]никотинамид 390,2 97,7 6,48
153 б- (4-{3- [2- (3фторфенил)этиламино]бутил}фенокси)никотинамид 408,5 100,0 7,69
154 б- (4-{3- [2- (3- хлорфенил)- этиламино]бутил}фенокси)никотинамид 424,] 99,9 8,01
155 б-(4-{3-[(фуран-2- илметил)- амино]бутил}- фенокси)никотинамид 366,4 89,5 89,50
- 49 008861
156 6-{4-[3-(2-тиофен-2ил-этиламино)бутил]фенокси}никотинамид 396,5 99,0 5,30
157 6-{4- [3- (циклопропилметиламино]бутил}фенокси)никотинамид 340,2 88,2 2,76
158 б-{4- [3- (3трифторметилбензиламино)бутил]фенокси}никотинамид 444,2 99,3 7,95
159 6- {4- [3- (4-фтор- бензиламино)бутил]фенокси}никотинамид 394,2 99,3 4,92
160 6-{4-[3-(3-фтор- бензиламино)бутил]фенокси}никотинамид 394,4 99,7 5,03
161 6- [4- (3- аллиламинобутил)фенокси]никотинамид 326,2 72,6 2,40
162 6-{4-[3-(4-хлор- бензиламино)бутил]фенокси}никотинамид 410,1 92,7 6,78
163 6-{4-[3-(4-метоксибензиламино)бутил]фенокси}никотинамид 406,2 99,9 5,09
164 6-{4- [3- (4трифторметилбензиламино)бутил]фенокси}никотинамид 444,2 54,8 7,95
165 6-{4- [3- (4- трифторметоксибензиламино)бутил]фенокси}никотинамид 460,2 99,9 8,09
- 50 008861
166 6-{4- [3- (3трифторметоксибензиламино)бутил]фенокси}никотинамид 460,1 100,0 8,09,
167 (1К)-6-{4- [3-(1- фенил- этиламино)бутил]фенокси}никотинамид 390,2 71,0 5,30
168 (13)-6-{4- [3- ίί- фенил - этиламино)бутил]фенокси}никотинамид 390,2 69,3 5,26
Пример 169. 6-[4-(2-Бензиламинопропил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-[4-(2-Оксопропил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного со стадией 1 примера 148, использование 4-гидроксифенилацетона и очистка флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 0,5% концентрированный гидроксид аммония/5% этанол/хлороформ давали указанное в заголовке соединение: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 271,2 (М+1);
1Н ЯМР (СЭС13): 8,59 (д, 1Н), 8,18 (дд, 1Н), 7,27-7,24 (м, 4Н), 7,14-7,10 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 2,21 (с, 3Н).
Стадия 2.
При применении способа, сходного со стадией 2 примера 148, использование 6-[4-(2оксопропил)фенокси]никотинамида дает указанное в заголовке соединение: масс-спектр (распыление ионов): ВЭЖХ (30/70-90/10 Λ('’Ν/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЬах 8В-Рйепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 3,47 мин, чистота: 99,5%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 362,4 (М+1).
По способу примера 169 получали следующие соединения:
- 51 008861
Пр. Название Данные
Масс-спектр (распыление ионов) : тп/ζ (М+1) ВЭЖХ (30/70-90/10 АСЫ/(0,1% ТФУ в воде) колонка гогЬах ЗВ-Р11епу1 4,6 ммх15 смх5 микрон
Чистота Время удерживания (минуты)
170 6-[4- (2-пентиламинопропил)фенокси]никотинамид 342,2 99,4 4,67
171 6- [4- (2-пропиламинопропил) фенокси]никотинамид 314,2 68,8 2,26
172 6- [4- (2-метиламинопропил) фенокси]никотинамид 286,1 59,4 1,54
173 б- [4- (2- фене тиламинопропил)фенокси]никотинамид 376,2 98,9 5,35
174 б - (4- {2- [2 - (3-фторфенил) этиламино]пропил}фенокси)никотинамид 394,2 98,6 6,14
175 б - (4- {2- [2 - (3-хлорфенил) этиламино]пропил}фенокси)никотинамид 410,1 52,4 7,63
- 52 008861
176 6 - (4-{2-[(фуран-2илметил)амино]пропил}фенокси)никотинамид 352,1 77,2 2,49
177 6-{4-[2-(2-тиофен-2ил- этиламино)пропил]фенокси}никотинамид 382,1 98,2 4,21
178 6-{4-[2- (циклопропи лме тиламино)пропил]фенокси}никотинамид 326,2 74,6 2,36
179 6-{4- [2- (3трифторметилбензиламино)пропил]фенокси}никотинамид 430,1 88,4 7,00
180 6-{4- [2-(4-фторбензиламино)пропил]фенокси}никотинамид 380,1 98,3 4,04
181 6-{4-[2-(3-фторбензиламино)пропил]фенокси}никотинамид 380,1 96,8 3,81
182 6- [4-(2-аллиламинопропил) фенокси]никотинамид 312,2 60,4 2,09
183 6- {4- [2- (4-хлорбензиламино)пропил]фенокси}никотинамид 396,1 98,5 5,87
184 б-{4- [2- (4- трифторметилбензиламино)пропил]фенокси}никотинамид 392,2 82,2 7,06
185 6-{4-[2-(4-метоксибензиламино)пропил]фенокси}никотинамид 430,1 98,3 4,18
- 53 008861
186 6-{4- [2- (4- трифторметоксибензиламино)пропил]фенокси}никотинамид 446,1 99,0 7,97
187 6-{4- [2- (3- трифторметоксибензиламино)пропил]фенокси}никотинамид 446,1 100,0 7,93
188 (13)-6-{4-[2-(1- фенил- этиламино)пропил]фенокси}никотинамид 376,2 98,6 4,26
189 (1К)-6-{4-[2-(1- фенил- этиламино)пропил]фенокси}никотинамид 376,2 98,6 4,27
Пример 190. 6-[4-(2-Бензиламино-1-метилэтил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. №Бензил-2-(4-гидроксифенил)пропионамид.
При применении способа, сходного со стадией 1 примера 132, использование (4-гидроксифенил)-2пропановой кислоты дает указанное в заголовке соединение: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 256,0 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 9,23 (с, 1Н), 8,36 (т, 1Н), 7,29-7,05 (м, 7Н), 6,72-6,67 (м, 2Н), 4,23 (д, 2Н), 3,573,51 (м, 1Н), 1,30 (д, 3Н).
Стадия 2. 4-(2-Бензиламино-1-метилэтил)фенол.
№Бензил-2-(4-гидроксифенил)пропионамид (13,25 г, 51,9 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл) и добавляли через канюлю к комплексу боран-тетрагидрофуран (1,0М в тетрагидрофуране, 300 мл, 300 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию гасили 6М хлористоводородной кислотой. Тетрагидрофуран концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. К этому неочищенному продукту добавляли воду (50 мл) и тетрагидрофуран (30 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до рН 8 5н. гидроксидом натрия. Добавляли солевой раствор (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Этилацетатные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 0,7% концентрированный гидроксид аммония/7% этанол/хлороформ с получением 6,55 г (52%) 4-(2-бензиламино1-метилэтил)фенола: ВЭЖХ (30/70-90/10 ΆϋΝ/(0,1% ТФУ в воде), колонка ΖοΛαχ 8В-Рйепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 3,08 мин, чистота: 99,6%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 242,1 (М+1).
Стадия 3.
При применении способа, сходного с примером 1, 4-(2-бензиламино-1-метилэтил)фенол реагирует с
- 54 008861
6-хлорникотинамидом с образованием указанного в заголовке соединения. Этот неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 0,7% концентрированный гидроксид аммония/7% этанол/хлороформ с получением указанного в заголовке соединения: ВЭЖХ (30/70-90/10 ЛСХ/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЪах 8В-Рйеиу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время: 4,52 мин, чистота: 99,1%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 362,2 (М+1).
Пример 191. 6-{4-[2-(Бензилпентиламино)-1-метилэтил]фенокси}никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 3, использование 6-[4-(2-бензиламино-1метилэтил)фенокси]никотинамида (стадии 2 примера 190) и 1-бромпентана дает указанный в заголовке продукт: ВЭЖХ (30/70-90/10 ЛСХ/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЪах 8В-Рйепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 8,52 мин, чистота: 97,4%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 432,3 (М+1).
Пример 192. 6-[4-(1-Метил-2-пентиламиноэтил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 22, использование 6-{4-[2-(бензилпентиламино)-1метилэтил] фенокси} никотинамида дает указанное в заголовке соединение: ВЭЖХ (30/70-90/10 ЛСХ/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЪах 8В-Рйепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 5,31 мин, чистота: 100%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 342,2 (М+1).
Пример 193. 6-[4-(2-Амино-1,1-диметилэтил)фенокси]никотинамид.
О N
Стадия 1. 2-(4-Метоксифенил)-2-метилпропионитрил.
ммоль) и безводного тетрагидрофурана (150 мл) добавляли калий-бис(триметилсилил)амид (39,90 г, 200 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали ее в 1н. хлористо-водородную кислоту (300 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х100 мл). Экстракты в диэтиловом эфире промывали солевым раствором (100 мл), сушили эти экстракты над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 10% этилацетат/гексаны с получением 12,13 г (52%) 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропионитрила: ТСХ: Ку в смеси 10% этилацетат/гексаны: 0,30;
Ή ЯМР (СЭС1э): 7,40-7,37 (м, 2Н), 6,92-6,90 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 1,70 (с, 6Н). Стадия 2. 2-(4-Гидроксифенил)-2-метилпропионитрил.
ОН
ΟΝ
К 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропионитрилу (11,93 г, 68,1 ммоль) добавляли безводный дихлорметан (400 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Затем добавляли трибромид бора (33,0 мл, 349 ммоль) и перемешивали при -8°С в течение 30 мин. Баню со смесью сухой лед/ацетон удаляли и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Перемешивали в течение 3 ч и затем выливали реакционную смесь на лед. Экстрагировали этилацетатом (2х150 мл), сушили экстракты над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта.
- 55 008861
Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 35% этилацетат/гексаны с получением 9,79 г (89%) 2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионитрила: ТСХ: К в смеси 40% этилацетат/гексаны: 0,38;
1Н ЯМР (СЭС13): 7,34-7,32 (м, 2Н), 6,86-6,83 (м, 2Н), 5,23 (с, 1Н), 1,70 (с, 6Н).
Стадия 3. Трет-бутиловый эфир [2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропил]карбаминовой кислоты.
ОН
К безводному тетрагидрофурану (250 мл) добавляли литийалюминийгидрид (10,00 г, 264 ммоль) и охлаждали эту суспензию до 0°С. 2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионитрил (9,90 г, 61,4 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл) и медленно, через канюлю, добавляли этот раствор к вышеупомянутой суспензии при 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси давали согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником. Спустя 15 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили реакцию насыщенным раствором хлорида аммония. рН доводили до рН 8 4М хлористо-водородной кислотой и фильтровали для удаления солей алюминия. К фильтрату добавляли солевой раствор (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (6х150 мл). Этилацетатные экстракты объединяли и промывали их 1н. хлористо-водородной кислотой (2х150 мл). Промывки 1н. хлористо-водородной кислотой объединяли и доводили рН до 8 бикарбонатом натрия и затем насыщали этот раствор бикарбонатом натрия. Затем экстрагировали этот насыщенный натрий-бикарбонатный раствор этилацетатом (5х150 мл) и хлороформом (5х150 мл). Эти органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением 2,78 г неочищенного продукта. К неочищенному продукту добавляли безводный тетрагидрофуран (150 мл). Затем к реакционной смеси добавляли дитрет-бутилдикарбонат (5,00 г, 22,9 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 25% этилацетат/гексаны с получением 0,86 г (5%) трет-бутилового эфира [2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропил] карбаминовой кислоты: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 266,1 (М+1);
Стадия 4. Трет-бутиловый эфир {2-[4-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)фенил]-2-метилпропил} карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [2-(4-гидроксифенил)-2-метилпропил] карбаминовой кислоты (0,86 г, 3,24 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат цезия (2,15 г, 6,60 ммоль). Перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляли 6-хлорникотинамид (0,51 г, 3,26 ммоль) и нагревали до 100°С в атмосфере азота в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в солевой раствор (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3х75 мл), сушили этилацетатные экстракты над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 0,7% концентрированный гидроксид аммония/7% этанол/хлороформ с получением 0,5043 г (40%) трет-бутилового эфира {2-[4-(5карбамоилпиридин-2-илокси)фенил]-2-метилпропил}карбаминовой кислоты: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 386,2(М+1);
3,34 (д, 2Н), 1,75 (ушир.с, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,34 (с, 6Н).
Стадия 5. 6-[4-(2-Амино-1,1-диметилэтил)фенокси]никотинамид.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира {2-[4-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)фенил]2-метилпропил}карбаминовой кислоты (0,5000 г, 1,297 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Содержимое реакции наносили непосредственно на предварительно
- 56 008861 упакованный 10 г 8СХ картридж, промывали метанолом (200 мл) и продукт элюировали 2М аммиаком в метаноле (75 мл). Элюат концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 1,5% концентрированный гидроксид аммония/15% этанол/хлороформ с получением 0,2626 г (71%) 6-[4-(2амино-1,1-диметилэтил)фенокси]никотинамида: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 286,1 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-Й6): 8,59 (д, 1Н), 8,23 (дд, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,08-7,02 (м, 3Н), 3,32 (ушир.с, 2Н), 2,64 (с, 2Н), 1,22 (с, 6Н).
Пример 194. 6-[4-(2-Бензиламино-1,1-диметилэтил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 35, использование 6-[4-(2-амино-1,1диметилэтил)фенокси]никотинамида (примера 193) и бензальдегида дает указанное в заголовке соединение: ВЭЖХ (5/95-95/5 ЛСХ/(0,1% ТФУ в воде), колонка /огЬах 8В-Рйепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм. Время удерживания: 6,01 мин, чистота: 95,6%; масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 376,1 (М+1).
По способу примера 194 получали следующие соединения:
Пр. Название Данные
Масс-спектр (распыление ионов): ш/ζ (М+1) ВЭЖХ (5/95-95/5 АСЫ/(0,1% ТФУ в воде) колонка гогЬах ЗВ-РЬепу1 4,6 ммх15
смх! 5 микрон
Чистота Время удерживания (минуты)
195 6-{4- [2- (циклогексилметиламино)-1,1диме тил этил] фенокси}никотинамид 382,1 90,7 6,1.6
196 6-{4- [2- (2-хлорбензиламино)-1,1,диметилэтил]фенокси} -никотинамид 410,0 95,5 6,08
197 6-{4- [2-(3-фторбензиламино)-1,1,диметилэтил]фенокси} -никотинамид 394,1 97,5 6,04
Пример 198. 6-[4-(3-Фениламинолропил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-[4-(3-Гидроксипропил)фенокси]никотинамид.
К перемешиваемому раствору 3-(4-гидроксифенил)-1-пропанола (1,0041 г, 6,598 ммоль), 6хлорникотинамида (1,0038 г, 6,411 ммоль), диметилацетамида (21 мл) и изооктана (3 мл) добавляли карбонат калия (2,2821 г, 16,51 ммоль). К реакционной установке присоединяли ловушку Дина-Старка и
- 57 008861 реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества отфильтровывали. Концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт помещали в 1н. гидроксид натрия (250 мл), экстрагировали этилацетатом (4x100 мл), экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 1,5% концентрированный гидроксид аммония/15% этанол/хлороформ с получением 1,5188 г (87%) 6-[4-(3гидроксипропил)фенокси]никотинамида: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 273,2 (М+1);
'И ЯМР (ДМСО-06): 8,61 (д, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н), 7,07-7,03 (м, 3Н), 4,50 (т, 1Н), 3,46-3,41 (м, 2Н), 2,63 (т, 2Н), 1,77-1,70 (м, 2Н).
Стадия 2. 6-[4-(3-Оксопропил)фенокси]никотинамид.
К перемешиваемому раствору триэтиламина (0,620 мл, 4,45 ммоль) и безводного диметилсульфоксида (4,5 мл) добавляли 6-[4-(3-гидроксипропил)фенокси]никотинамид (0,4051 г, 1,488 ммоль). Пиридинсератриоксид (0,7023 г, 4,413 ммоль) растворяли в безводном диметилсульфоксиде (4,5 мл) и этот раствор добавляли через канюлю к вышеуказанному перемешиваемому раствору в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией 100% этилацетатом с получением 0,1428 г (36%) 6-[4-(3-оксопропил)фенокси]никотинамида: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 271,2 (М+1);
'И ЯМР (СОС13): 9,84 (т, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 7,26-7,23 (м, 2Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 6,02 (ушир.с, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н).
Стадия 3.
К перемешиваемому раствору 6-[4-(3-оксопропил)фенокси]никотинамида (0,1341 г, 0,4962 ммоль), анилина (0,047 мл, 0,5158 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (7 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,1633 г, 0,7705 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в 1н. гидроксид натрия (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл), дихлорметановые экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 0,6% концентрированный гидроксид аммония/6% этанол/хлороформ с получением 0,0142 г (8%) 6-[4-{3-фениламинопропил)фенокси] никотинамида: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 348,1 (М+1);
'И ЯМР (СИС13): 8,58 (д, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 7,26-7,18 (м, 7Н), 7,10-7,04 (м, 2Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 6,79-6,51 (м, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 2,04-1,97 (м, 3Н).
Пример 199. 6-[4-(2-диметиламиноэтил)фенокси] никотинамид.
Объединяли амин (50 мг, 0,19 ммоль) из примера 34 и 38% формальдегид (260 мкл, 3,1 ммоль) в МеОН (1 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли №БН4 (60 мг, 1,55 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали на роторном испарителе, неочищенный продукт растворяли в СН2С12 и промывали Н2О. Водный слой экстрагировали СН2С12. Органические слои объединяли и сушили над М§8О4. Растворитель удаляли и очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: СНС13/10% ЕЮН/1% ХН4ОН) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 58%). Ион электрораспылительной МС М+1=286, 'И ЯМР (метанол-04, 300 МГц): 8,62 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 8,23 (дд, 1Н, 1=2,5 и 8,7 Гц), 7,31-7,27 (м, 2Н), 7,08-7,04 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 2,86-2,78 (м, 2Н), 2,61-2,54 (м, 2Н), 2,32 (с, 6Н).
Пример 200. 6-[4-(2-Пиперидин-1-илэтил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-[4-(2-Гидроксиэтил)фенокси]никотинамид.
- 58 008861
4-(2-Гидроксиэтил)фенол (2,0 г, 14,5 ммоль), 6-хлорникотинамид (2,3 г, 14,5 ммоль) и К2СО3 (5,0 г, 36,2 ммоль) объединяли в ДМФА (40 мл) в атмосфере азота, перемешивали и нагревали с обратным холодильником при 120°С в течение ночи.
Охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в воду, водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над Nа28О4. Растворитель удаляли и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: СНС13/7% ΕΐΟΗ/0,7% ΝΗ4ΟΗ) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 4 9%). Ион электрораспылительной МС М+1=259, 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 8,58 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 8,22 (дд, 1Н, 1=2,7 и 8,8 Гц), 8,00 (ушир.с, 1Н), 7,46 (ушир.с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,05-7,02 (м, 3н), 4,65 (т, 1Н, 1=5,3 Гц), 3,63-3,58 (м, 2Н), 2,72 (т, 2Н, 1=6,9 Гц).
Стадия 2.
6-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]никотинамид (1,00 мг, 0,38 ммоль) растворяли в атмосфере азота в сухом ДМФА (4 мл). Добавляли Εΐ3Ν (108 мкл, 0,77 ммоль), затем охлаждали эту смесь до 0°С, добавляли МзС1 (29 мкл, 0,38 ммоль) и давали этой смеси нагреться до комнатной температуры. Спустя 1 ч добавляли пиперидин (76 мкл, 0,77 ммоль) и эту смесь нагревалм при 90°С в течение 1 ч. Охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в воду. Водный слой экстрагировали ΕΐΟΑο. Органический слой сушили над М§8О4. Растворитель удаляли. Очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: СНС13/5% ΕΐΟΗ/0,5% ΝΗ4ΟΗ) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 55%). Ион электрораспылительной МС М+1=326, 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): 8,58 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,14 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,5 Гц), 7,25-7,23 (м, 2Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,12 (ушир.с, 2Н), 2,88-2,80 (м, 2Н), 2,68-2,65 (м, 2Н), 2,53-2,44 (м, 4Н), 1,67-1,59 (м, 4Н), 1,51-1,43 (м, 2Н).
По способу примера 200 получали следующие соединения (примеры 201-209). Все пробы очищали в соответствии с процедурой, описанной для примера 200, за исключением особо оговоренных случаев.
Пример 201. 6-[4-(2-Морфолин-1-илэтил)фенокси]никотинамид.
Ион электрораспылительной МС М+1 = 328, 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): 8,51 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,09 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,8 Гц), 7,21-7,17 (м, 2Н), 7,02-6,98 (м, 2Н), 6,88 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 5,91 (ушир.с, 2Н), 3,72-3,67 (м, 4Н), 2,80-2,74 (м, 2Н), 2,61-2,54 (м, 2Н), 2,52-2,45 (м, 4Н).
Пример 202. 6-{4- [2-(3,4-Дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)этил] фенокси } никотинамид.
Ион электрораспылительной МС М+1 = 374, 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): 8,52 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,10 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,8 Гц), 7,25-7,22 (м, 2Н), 7,10-6,97 (м, 6Н), 6,89 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,74 (ушир.с, 2Н), 2,96-2,76 (м, 8Н).
Пример 203. 6-{4-[2-(4-Бензоилпиперидин-1-ил)этил]фенокси}никотинамид.
Ион электрораспылительной МС М+1 = 430, 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): 8,52 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,10 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,5 Гц), 7,88 (д, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,52-7,47 (м, 1Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,22-7,19 (м, 2Н), 7,01-6,98 (м, 2Н), 6,89 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 3,22 (м, 1н), 3,07-3,00 (м, 2Н), 2,82-2,76 (м, 2н), 2,63-2,56 (м, 2Н), 2,19-2,09 (м, 2Н), 1,88-1,79 (м, 4Н).
Пример 204. 6-{4-[2-(3 -метилпиперидин-1 -ил)этил] фенокси } никотинамид.
- 59 008861
Ион электрораспылительной МС М+1 = 340, 1Н ЯМР (СОСк 400 МГц): 8,58 (д, 1Н, 12,3 Гц), 8,16 (дд, 1Н, 12,4 и 8,2 Гц), 7,26-7,24 (м, 2Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н, ^=8,2 Гц), 3,48 (д, 1Н, 1 6,3 Гц), 3,00-2,81 (м, 4Н), 2,62-2,57 (м, 2Н), 1,961,87 (м, 1 Н) , 1,75-1,60 (м, 5Н) , 0,88 (д, 3Н, 1 6,3 Гц).
Пример 205. 6-{4- [2-(3,5-Диметилпиперидин-1-ил)этил] фенокси } никотинамид.
Ион электрораспылительной МС М+1 = 354, 1Н ЯМР (метанол-й4, 400 МГц): 8,61 (д, 1Н, 1 2,7 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1 2,7 и 8,5 Гц), 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,08-7,05 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н, .1 8,5 Гц), 3,02-2,98 (м, 2Н), 2,90-2,84 (м, 2Н), 2,67-2,61 (м, 2Н), 1,80-1,59 (м,
6Н), 0,91 (т, 6Н, .1 6,5 Гц).
Пример 206. 6-{4- [2-(4-Бензгидрилпиперидин-1-ил)этил] фенокси } никотинамид.
Очистка: 5-95% градиент 3 мл/мин (ΑΟΝ & Н2О с 6,5 нМ ΝΗ4ΘΆο) на колонке 8утте1гу 4,6x50 мм. Ион электрораспылительной МС М+1 = 492, 1Н ЯМР (метанол-й4, 400 МГц): 8,61 (д, 1Н, 1 2,5 Гц), 8,23 (дд, 1Н, 1 2,5 и 8,9 Гц), 7,34-7,22 (м, 10Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 7,06-7,03 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н, ^=8,9 Гц), 3,53 (д, 1Н, 1=10,3 Гц), 3,07-3,02 (м, 2Н), 2,87-2,82 {т, 2Н), 2,68-2,63 (м, 2Н), 2,31-2,13 (м, 3Н), 1,62-1,57 (м, 2Н), 1,32-1,22 (м, 2Н).
Пример 207. 6-{4- [2-(4-Фенилпиперидин-1-ил)этил ]фенокси } никотинамид.
Ион электрораспылительной МС М+1 = 402, 1Н ЯМР (СОСк 400 МГц): 8,51 (д, 1Н, 12,4 Гц), 8,10 (дд, 1Н, 12,4 и 8,7 Гц), 7,27-7,11 (м, 7Н), 7,02-6,99 (м, 2Н), 6,89 (д, 1Н, ^=8,7 Гц), 3,13-3,07 (м, 2Н), 2,86-2,79 (м, 2Н), 2,64-2,57 (м, 2Н), 2,52-2,41 (м, 1Н), 2,14-2,05 (м, 2Н), 1,84-1,75 (м, 4Н).
Пример 208. 6-(4-{ 2-[3-Фторфенил)пиперидин-1-ил]этил } фенокси)никотинамид.
Очистка: 5-95% градиент 3 мл/мин (ΑΟΝ & Н2О с 6,5 нМ ΝΗ4ΘΆο) на колонке 8утте1гу 4,6x50 мм. Ион электрораспылительной МС М+1 = 420, 1Н ЯМР (метанол-й4, 400 МГц): 8,61 (д, 1Н, 1 2,4 Гц), 8,23 (дд, 1Н, 1 2,4 и 8,6 Гц), 7,33-7,26 (м, 4Н), 7,09-7,00 (м, 4Н), 6,96 (д, 1Н, 1=8, 6 Гц), 3,28-3,17 (м, 2Н), 2,96-2,81 (м, 5Н), 2,40-2,30 (м, 2Н), 1,97-1,74 (м, 3Н), 1,63-1,52 (м, 1Н).
Пример 209. 6-[4-(2-Азепан-1-илэтил)фенокси] никотинамид.
- 60 008861
Ион электрораспылительной МС М+1 = 340, 'Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 8,58 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 8,16 (дд, 1Н, 1=2,6 и 8,8 Гц), 7,26-7,23 (м, 2Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,84-2,72 (м, 8Н), 1,73-1,59 (м, 8Н).
Пример 210. 6-{4-[2-(Бензилметиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Амин (65 мг, 0,20 ммоль) из примера 1, АсОН (70 мкл, 1,2 ммоль), формальдегид (0,6 ммоль) и №БН(ОАс)3 (0,40 ммоль) объединяли в 1,2-ОСЕ (2 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли СН2С12 и промывали насыщенным раствором №НСО3. Водный слой экстрагировали СН2С12, органические слои объединяли и сушили над Ха28О4. Очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент ЕЮАс). Ион электрораспылительной МС М+1 = 362, 'Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 8,58 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 8,15 (дд, 1Н, 1=2,6 и 8,6 Гц), 7,32-7,22 (м, 7Н), 7,06-7,04 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 3,61 (ушир.с, 2Н), 2,91-2,84 (м, 2Н), 2,74-2,66 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
По способу примера 210 получали следующие соединения: примеры 211-216.
Пример 211. 6-(4-[2-(Бензилэтиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Ион электрораспылительной МС М+1 = 376, 'Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 8,58 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 8,14 (дд, 1Н, 1=2,5 и 8,7 Гц), 7,33-7,18 (м, 7Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,17 (ушир.с, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 2,82-2,72 (м, 4Н), 2,62 (с, 2Н, 1=7,1 Гц), 1,08 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
Пример 212. 6-{4-[2-(Бензилпропиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Ион электрораспылительной МС М+1 = 390, 'Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 8,58 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,14 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,3 Гц), 7,35-7,15 (м, 7Н),
7,14-7,00 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,66 (ушир.с, 2Н), 2,82-2,69 (м, 4Н), 2,49 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 1,52 (м, 2Н), 0,87 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
Пример 213. 6-{4-[2-(Бензилбутиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Ион электрораспылительной МС М+1 =404, 'Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 8,58 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,15 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,3 Гц), 7,35-7,16 (м, 7Н), 7,05-7,00 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,65 (ушир.с, 2Н), 2,83-2,68 (м, 4Н), 2,52 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 1,48 (м, 2Н), 1,30 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
Пример 214. 6-{4-[2-(Бензилциклопропилметиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Ион электрораспылительной МС М+1 =402, 'Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 8,47 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 8,05 (дд, 1Н, 1=2,5 и 8,7 Гц), 7,27-7,07 (м, 7Н), 6,96-6,91 (м, 2Н), 6,84 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,64 (ушир.с, 2Н), 2,72 (м, 4Н), 2,34 (м, 2Н), 0,80 (м, 1Н), 0,40 (м,
- 61 008861
2Н).
Пример 215. 6-{4-[2-(Бензилизобутиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Ион электрораспылительной МС М+1 = 404,
Ίΐ ЯМР (СПС13, 400 МГц): 8,57 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 8,15 (дд, 1Н, 1=2,3 и 8, 6 Гц), 7,34-7,15 (м, 7Н), 7,04-6,99 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 3,61 (с, 2Н), 2,80-2,64 (м, 4Н), 2,24 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,78 (м, 1Н), 0,87 (т, 6Н, 1=7,0 Гц).
Пример 216. 6-{4-[2-(Бензил-(3-метилбутил)амино)этил]фенокси}никотинамид.
Ион электрораспылительной МС М+1 = 418,
Ίΐ ЯМР (СПС13, 400 МГц): 8,51 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 8,08 (дд, 1Н, 1=2,5 и 8,8 Гц), 7,26-7,15 (м, 5Н), 7,13-7,10 (м, 2Н), 6,97-6,94 (м, 2Н), 6,87 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,57 (с, 2Н), 2,74-2,61 (м, 4Н), 2,46 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,56-1,46 (м, 1Н), 1,31 (с, 2Н, 1=7,1 Гц), 0,79 (д, 6Н, 1=7,1 Гц).
Пример 217. Синтез 6-[4-(2-Бензоиламиноэтил)фенокси]никотинамида.
Амин, исходный материал примера 34 (100 мг, 0,39 ммоль), бензоилхлорид (50 мкл, 0,43 ммоль) и ЕЦ№ (120 мкл, 0,86 ммоль) объединяли в ТГФ (4 мл) и ДМФА (0,5 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан 75/25) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 65%). Ион электрораспылительной МС М+1 = 362, 1Н ЯМР (метанол-й4, 400 МГц): 8,62 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,8 и 9,0 Гц), 7,79-7,76 (м, 2Н), 7,55-7,42 (м, 5Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 3,62 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,95 (т, 2Н, 1=7,3 Гц).
Синтез 4-[4-(2-бензиламиноэтил)фенокси]-2-фторбензамида (пример 218) и 2-[4-(2-бензиламиноэтил)фенокси]-4-фторбензамида (пример 219).
Пример 218. 4-[4-(2-Бензиламиноэтил)фенокси]-2-фторбензамид.
Стадия 1. 4-(2-Бензиламиноэтил)фенол.
Тирамин (5,0 г, 36,4 ммоль) и бензальдегид (3,8 мл, 37,2 ммоль) объединяли в МеОН (46 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали при 0°С и добавляли №ВН4 (1,44 г, 38,2 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Большую часть МеОН удаляли, добавляли Н2О и перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали и белое твердое вещество промывали водой. Этот твердый осадок сушили в вакууме при 40°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (7,53 г, 91%). Ион электрораспылительной МС М+1 = 228,
Ίΐ ЯМР (метанол-д4, 300 МГц): 7,40-7,20 (м, 5Н), 7,03-6,95 (м, 2Н), 6,73-6,65 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 2,85-2,65 (м, 4Н).
Стадия 2. Трет-бутиловый эфир бензил-[2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты.
- 62 008861
Продукт стадии 1 (2,0 г, 8,8 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,11 г, 9,6 ммоль) объединяли в ТГФ (120 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и очищали на силикагеле (элюент: градиент от гексана до смеси гексан/ЕЮАс 20/80) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 68%). Ион электрораспылительной МС М-1 = 326, 1Н ЯМР (метанол-й4, 400 МГц): 7,34-7,15 (м, 5Н), 7,05-6,90 (м, 2Н), 6,75-6,65 (м, 2Н), 4,40-4,25 (м, 2Н), 3,40-3,25 (м, 2Н), 2,65-2,60 (м, 2Н), 1,20 (с, 9Н).
Стадия 3. Трет-бутиловый эфир бензил-{2-[4-(4-циано-3-фторфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты и трет-бутиловый эфир бензил-{2-[4-(2-циано-5-фторфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты.
Трет-бутиловый эфир бензил-[2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (400 мг, 1,23 ммоль) и К2СО3 (187 мг, 1,35 ммоль) объединяли в ДМФА (6 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли 2,4-дифторбензонитрил (188 мг, 1,35 ммоль), нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до приблизительно комнатной температуры и выливали в воду. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над \а35О.| и растворитель удаляли на роторном испарителе. Очищали на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексаны 15/85) с получением смеси обоих региоизомеров (400 мг, 73%). Ион электрораспылительной МС М-1=445, 1Н-ЯМР (СИС13, 400 МГц, смесь двух региоизомеров): 7,36 (дд, 1Н, 1=5,3 и 8,2 Гц), 7,51 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,36-7,13 (м, 17Н), 7,01 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,97 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,83-6,76 (м, 1Н), 6,68 (д, 1Н, 1=10,0 Гц), 6,46 (д, 1Н, 1=10,0 Гц), 4,46-4,34 (м, 4Н), 3,48-3,32 (м, 4Н), 2,88-2,73 (м, 4Н), 1,50-1,45 (м, 18Н).
Стадия 4. Трет-бутиловый эфир бензил-{2-[4-(2-карбамоил-5-фторфенокси)фенил]этил} карбаминовой кислоты и трет-бутиловый эфир бензил-{2-[4-(4-карбамоил-3-фторфенокси)фенил] этил} карбаминовой кислоты.
Трет-бутиловый эфир бензил-{2-[4-(4-циано-3-фторфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты и трет-бутиловый эфир бензил-{2-[4-(2-циано-5-фторфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты, смесь обоих региоизомеров, (100 мг, 0,22 ммоль), Н2О2 (26 мкл) и К2СО3 (16 мг, 0,11 ммоль) объединяли в ДМСО (0,8 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и добавляли воду. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: АсОЕ1/гексан 40/60) с получением смеси региоизомерных карбоксамидов (90 мг, 85%). Эти региоизомеры разделяли при помощи ВЭЖХ (колонка из кремнезема Кготазй, размер частиц кремнезема 10 мкм, 5 см ιά* (вн. диам.) с длиной 25 см. Система элюции 120 мл/мин 5/4 5/50 (1РА/ИСМ/гексаны), нанесение 30 мг в 100% ДХМ).
Стадия 5 а.
Колонка из кремнезема Кготазй 46 ιά* с длиной 25 см. Система элюции 1 мл/мин 5/45/50 (1РА/ИСМ/гексаны), время удерживания: 6,66 мин.
1Н-ЯМР (СИС13, 300 МГц): 8,27 (дд, 1Н, 1=6,9 и 8,9 Гц), 7,55 (ушир.с, 1Н), 7,37-7,13 (м, 7Н), 7,046,97 (м, 2Н), 6,86 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,42 (д, 1Н, 1=10,3 Гц), 5,90 (ушир.с, 1Н), 4,45-4,36 (м, 2Н), 3,47-3,30 (м, 2Н), 2,88-2,71 (м, 2н), 1,53-1,41 (м, 9Н).
Стадия 5Ь.
Колонка из кремнезема Кготазй 46 ιά* с длиной 25 см. Система элюции 1 мл/мин 5/45/50 (1РА/ИСМ/гексаны), время удерживания: 7,68 мин.
1Н-ЯМР (СБС1э, 400 МГц): 8,00 (т, 1Н, 1=9,7 Гц), 7,30-7,04 (м, 7Н), 6,94-6,90 (м, 2Н), 6,75 (дд, 1Н,
- 63 008861
1=2,4 и 8,4 Гц), 6,58 (дд, 1Н, 1=2,4 и 13,9 Гц), 6,52 (м, 1Н), 5,69 (ушир.с, 1Н), 4,38-4,28 (м, 2Н), 3,40-3,25 (м, 2Н), 2,79-2,65 (м, 2Н), 1,45-1,35 (м, 9Н).
Соединение стадии 5Ъ (23 мг, 0,04 9 ммоль) растворяли в СН2С12 (2 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (99 мкл, 1,29 ммоль), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляли и очищали на 8СХ-колонке с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 99%). Ион электрораспылительной МС М+1 = 365, 1Н-ЯМР (СЭС13, 400 МГц): 8,06 (т, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,35-7,22 (м, 7Н), 7,01-6,98 (м, 2Н), 6,82 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,9 Гц), 6,66 (дд, 1Н, 1=2,4 и 13,6 Гц), 6,60 (ушир.д, 1Н), 6,00 (ушир.д, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 2,95-2,90 (м, 2Н), 2,87-2,82 (м, 2Н).
Пример 219. 2-[4-(2-Бензиламиноэтил)фенокси]-4-фторбензамид.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения стадии 5а примера 218 в соответствии с описанным выше кислотным гидролизом.
Ион электрораслылительной МС М+1 = 365, 1Н-ЯМР (СЭС13, 400 МГц): 8,28 (дд, 1Н, 1=6,6 и 8,0 Гц), 7,55 (ушир.с, 1Н), 7,35-7,23 (м, 7Н), 7,057,00 (м, 2Н), 6,86 (ддд, 1Н, 1=2,2, 8,0 и 10,0 Гц), 6,46 (дд, 1Н, 1=2,2 и 10,0 Гц), 5,89 (ушир.с, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 2,95-2,90 (м, 2Н), 2,88-2,83 (м, 2Н).
Пример 220. 4-[4-(2-Бензиламиноэтил)фенокси]-2-хлорбензамид.
Стадия 1. Трет-бутиловый эфир бензил-{2-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты.
Соединение из стадии 2 примера 218 (692 мг, 2,12 ммоль) и К2СО3 (323 мг, 2,33 ммоль) объединяли в ДМФА (9 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли 2-хлор-4-фторбензонитрил (330 мг, 2,12 ммоль) и нагревали при 100°С в течение ночи. Охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в воду. Водный слой экстрагировали Е1ОЛс. Органический слой сушили над Ха28О4 и растворитель удаляли. Очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: Е1ОЛс/гексан 15/85) с получением указанного в заголовке соединения (940 мг, 95%). Ион электрораспылительной МС М-1=461, 1Н-ЯМР (СЭС13, 400 МГц): 7,57 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,36-7,13 (м, 7Н), 7,00-6,85 {т, 4Н), 4,44-4,36 (м, 2Н), 3,49-3,32 (м, 2Н), 2,83-2,73 (м, 2Н), 1,51-1,43 (м, 9Н).
Стадия 2. Соединение стадии 1 (95 мг, 0,21 ммоль), Н2О2 (25 мкл) и К2СО3 (15 мг, 0,10 ммоль) объединяли в ДМСО (0,8 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и водный слой экстрагировали Е1ОЛс. Органический слой сушили над \а28О.| и растворитель удаляли. Очищали флэш-хроматографиейей (Е1ОЛс/гексан 50/50) с получением желтого масла. Это масло растворяли в СН2С12 (3 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (240 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли. Очищали флэш-хроматографией с использованием 8СХ-колонки с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 76%). Ион электрораспылительной МС М+1 = 381, 1Н-ЯМР (СЭС13, 400 МГц): 7,82 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,35-7,20 (м, 7Н), 6,99-6,95 (м, 3Н), 6,90 (дд, 1Н, 1=2,5 и 8,5 Гц), 6,53 (м, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 2,95-2,89 (м, 2Н), 2,86-2,81 (м, 2Н).
Пример 221. 6-[4-(2-Бензиламиноэтил)-2-метилфенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-(4-Формил-2-метилфенокси)никотинонитрил.
- 64 008861
О
II
4-Гидрокси-3-метилбензальдегид (401 мг, 2,94 ммоль), К2СО3 (570 мг, 4,12 ммоль) и 6хлорникотинонитрил (408 мг, 2,94 ммоль) объединяли в ДМФА (6 мл), нагревали при 100°С. Спустя 4 ч охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в воду. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Ν28Ο4 и растворитель удаляли. Сушили в вакууме при 45°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (680 мг, 97%).
1Н-ЯМР (ΟϋΟ13, 400 МГц): 9,99 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,97 (дд, 1Н, 1=2,5 и 8,8 Гц), 7,84 (ушир.с, 1Н), 7,80 (дд, 1Н, 1=2,5 и 8,8 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,11 (Д, 1Н, 1=8,4 Гц), 2,24 (с, 3Н).
Стадия 2. 6-[4-(2-Метоксивинил)-2-метилфенокси]никотинонитрил.
(Метоксиметил )трифенилфосфонийхлорид (1,14 г, 3,34 ммоль) суспендировали в ТГФ (11 мл) в атмосфере азота и смесь охлаждали при 0°С, медленно добавляли 0,5М КНМИ8 в толуоле (6,7 мл, 3,34 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Эту смесь охлаждали при -78°С и добавляли раствор альдегида из описанной выше стадии 1 (663 мг, 2,78 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь нагревали медленно до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду и водный слой экстрагировали Εί2Ο. Органический слой сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: градиент ЕЮАс/гексан 10/90-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (530 мг, 16%). Ион электрораспылительной МС М+1 = 267, 1Н-ЯМР (ΟϋΟ13, 300 МГц, смесь изомеров): 8,47-8,45 (м, 2Н), 7,92-7,«86 (м, 2Н), 7,50-7,45 (м, 1Н),
7,15-6,93 (м, 8Н), 6,14 (д, 1Н, 1=7,1 Гц), 5,79 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 5,20 (д, 1Н, 1=7,1 Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н).
Стадия 3. 6-[4-(2-Бензиламиноэтил)-2-метилфенокси]никотинонитрил.
Соединение стадии 2 примера 221 (6-[4-(2-метоксивинил)-2-метилфенокси]никотинамид) (125 мг, 0,50 ммоль) и п-ТзОН (9 мг, 0,05 ммоль) объединяли в изо-РгОН (0,7 мл) и Н2О (0,7 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно комнатной температуры. Добавляли NаНСΟз (насыщенный раствор) и водный слой экстрагировали ЕьО. Органический слой сушили над Мд8О4 с получением масла (120 мг). Масло (66 мг) растворяли в 1,2-ИСЕ (3,2 мл), добавляли бензиламин (40 мкл), АсОН (97 мкл) и ΝαΒΗ^Α^ (119 мг) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли СН2С12 и добавляли насыщенный раствор \а11СО3, водный слой экстрагировали СН2С12, органические слои объединяли и сушили над №28О4. Растворитель удаляли и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан 75/25) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг). Ион электрораспылительной МС М+1 = 344.
1Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 8,45 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,89 (дд, 1Н, 1=2,5 и 8,9 Гц), 7,35-7,23 (м, 5Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 7,00-6,94 (м, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 2,92 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,82 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,10 (с, 3Н).
Стадия 4.
Нитрил, 6-[4-(2-бензиламиноэтил)-2-метилфенокси]никотинонитрил (соединение стадии 3 примера 219) (13 мг, 0,04 ммоль), Н2О2 (5 мкл) и К2СО3 (3 мг, 0,02 ммоль) объединяли в ДМСО (0,2 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Nа28Ο4 и растворитель удаляли. Очищали флэшхроматографией (элюент: СНС13/0,5% ЕЮН/0,05% NΗ4ΟΗ) с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 52%). Ион электрораспылительной МС М+1 = 362, 1Н-ЯМР (метанол-й4, 300 МГц): 8,59 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,5 и 8,0 Гц), 7,33-7,21 (м, 5Н),
7,15-7,07 (м, 2Н), 6,98-6,93 (м, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,83 (с, 4н), 2,09 (с, 3Н).
Пример 222. Синтез 6-[2-метил-4-(фенетиламинометил)фенокси]никотинамида.
- 65 008861
Стадия 1. Синтез 6-(4-формил-2-метилфенокси)никотинамида.
Раствор 4-гидрокси-3-метилбензальдегида (1,0 экв.) в ДМФА (0,2М раствор) обрабатывали К2СО3 (1,5 экв.) и 6-хлорникотинамидом (1,0 экв.). Реакционную смесь помещали в микроволновую печь и затем облучали в течение 5 мин. По завершении реакции смесь охлаждали, выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали дважды водой и солевым раствором. После сушки экстрактов над сульфатом магния и упариванием в вакууме неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием СНС13:ЕЮН 7%:ЫН4ОН 0,7% с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Выход 40%.
1Н-ЯМР (СП3ОП, 200 МГц) δ: 9,94 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,80 (дд, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,22 (с, 3Н).
13С ЯМР (СП3ОП, 200 МГц) δ: 191,6, 167,3, 165,3, 157,2, 147,6, 140,0, 134,1, 133,4, 132,2, 129,5, 125,0, 122,7, 111,6, 16,8.
Стадия 2.
Смесь альдегида из стадии 1, описанной выше, (1 экв.), фенетиламина (1 экв.), молекулярных сит 4А (10 мас.%) в метаноле (0,1М) перемешивали в течение в атмосфере азота при комнатной температуре. На следующий день добавляли №ВН4 (5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакцию подвергали мониторингу с использованием электрораспылительной МС. Реакционную смесь отфильтровывали и растворитель выпаривали с получением остатка, который очищали при помощи 8СХ или флэш-хроматографией. Выход 99%.
1Н-ЯМР (СП3ОП, 200 МГц) δ: 8,60 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=8,9,2,7 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,6, 1,6 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=17,5 Гц, 3Н), 7,22 (д, 1-14,2 Гц, 3Н), 7,02-6,93 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,85 (с, 4Н), 2,12 (с, 3Н).
13С ЯМР (СП3ОП, 200 МГц) δ: 168,2, 165,5, 150,7, 147,4, 139,5, 139,4, 136,6, 131,2, 130,3, 128,2,
128,1, 127,1, 125,8, 124,3, 121,4, 109,7, 52,2, 49,9, 35,2, 14,9.
МС (АРС1): (М++1) 362,2.
Пример 223. Синтез 6-[2-фтор-4-(фенетиламинометил)фенокси]никотинамида.
С использованием процедуры, сходной с процедурой стадии 1 примера 221, и с использованием 4гидрокси-3-фторбензальдегида получали указанное выше соединение с выходом 38%.
1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц) δ: 9,99 (с, 1Н), 8,52 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,76-7,71 (м, 2Н), 7,47-7,40 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=8,6 Гц, 1Н).
МС (электрораспыление): (М++1) 261,1.
Стадия 2.
Соединение стадии 1 примера 221 восстановительно аминировали фенетиламином с использованием процедур, сходных с описанными ранее, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 8%.
1Н ЯМР (СП3ОП, 200 МГц) δ: 8,57 (дд, 1=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,32-7,14 (м, 9Н), 7,08 (дд, 1=8,6, 0,8 Гц, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 2,84 (с, 4Н).
13С ЯМР (СП3ОП, 200 МГц) δ: 168,7, 165,3, 154,9 (д, %Ρ=246,5), 147,6, 139,9, 139,8, 139,2 (д, 31ср=6,2), 128,7, 128,5, 127,1, 126,3,124,9 (д, 31ср=3,4), 123,9, 116,7 (д, %ρ=18,6), 110,3, 52,4, 50,4, 35,8.
МС (электрораспыление): (М++1) 366.
Пример 224. Синтез 6-[2-этокси-4-(фенетиламинометил)фенокси]никотинамида.
- 66 008861
С использованием процедуры, сходной с процедурой стадии 1 примера 221, и с использованием 4этокси-3-фторбензальцегида получали указанное выше соединение с выходом 35%.
1Н ЯМР (ΓΌβΟΏ, 300 МГц) δ: 9,97 (с, 1Н), 8,59 (дд, 1=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 1=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,64-7,61 (м, 2Н), 7,39 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,6, 0,5 Гц, 1Н), 4,07 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия 2.
Соединение стадии 1 примера 224 восстановительно аминировали фенетиламином с использовани ем процедур, сходных с описанными ранее, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 99%.
1Н ЯМР Ο^ΟΌ, 200 МГц) δ: 8,58 (дд, 1=2,4, 0,5 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,32-7,17 (м, 6Н), 7,10-7,05 (м, 2Н), 6,94-6,88 (м, 2Н), 3,94 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,84 (с, 4Н), 1,09 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
13С ЯМР (СП3С1, 300 МГц) δ: 166,5, 165,0,149,7, 146,2, 140,2, 138,9,138,0, 137,6, 127,7, 127,5, 125,2,
122,8, 121,6, 119,5, 112,8, 109,4, 63,3, 52,5, 49,5, 35,2, 28,7, 13,6.
МС (электрораспыление): (М++1) 392,2.
МС (АРС1): (М++1).
Пример 225. Синтез 6-[2-хлор-4-(фенетиламинометил)фенокси]никотинамида.
Стадия 1. Синтез 6-(2-хлор-4-формилфенокси)никотинамида.
Выход 7,4%.
1Н ЯМР (СВ3ОВ, 200 МГц) δ: 9,95 (с, 1Н), 8,56 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,34-8,28 (м, 1Н), 8,05 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1Н).
МС (электрораспыление): (М++1) 277,2.
Стадия 2.
Соединение стадии 1 примера 225 восстановительно аминировали фенетиламином с использовани ем процедур, сходных с описанными ранее, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 87%.
1Н ЯМР (СВ3ОВ, 200 МГц) δ: 8,57 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,27 (άά, 1=8,6,2,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,34-7,18 (м, 8Н), 7,05 (дд, 1=8,6, 0,5 Гц, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 2,83 (с, 4Н).
13С ЯМР (СВ3ОВ, 300 МГц) δ: 168,6, 165,3, 148,6, 147,6, 140,0, 139,9, 139,0, 130,5, 128,7,128,6, 128,5,
127,2, 126,3, 125,3, 124,0, 110,5, 52,2, 50,4, 35,7.
МС (АРС1): (М++1) 382,1.
Пример 226. Синтез 6-[3-хлор-4-(фенетиламинометил)фенокси]никотикамида.
- 67 008861
Выход 7%.
1Н ЯМР (СЭзОЭ, 200 МГц) δ:
МС (АРС1): (М++1)
Стадия 2.
Соединение стадии 1 примера 226 восстановительно аминировали фенетиламином с использовани ем процедур, сходных с описанными ранее, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 51%.
1Н ЯМР (СП3ОЦ 200 МГц) δ: 8,62 (дд, 1=2,4, 0,5 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,32-7,17 (м, 7Н), 7,11-7,02 (м, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 2,86 (с, 4Н).
13С ЯМР (СОЮО, 300 МГц) δ: 168,1, 165,0, 153,2, 147,2, 139,4, 139,3, 133,9, 133,3, 131,1, 128,2,
128,1, 125,9, 125,1, 122,1, 119,8, 110,8, 49,8, 49,5, 35,1.
МС (АРС1): (М++1) 382,1.
Пример 227. Синтез 6-[2-метил-4-(3-метилбутиламинометил)фенокси]никотинамида.
С использованием альдегида стадии 1 примера 222 и с использованием 3-метилбутиламина вместо фенетиламина получали указанное в заголовке соединение.
Выход 99%.
1Н ЯМР (СЩОО, 200 МГц) δ: 8,58 (дд, 1=2,6, 0,7 Гц, 1Н); 8,22 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н); 7,28 (с, 1Н);
7,22 (дд, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н); 7,01-6,90 (м, 2Н); 3,73 (с, 2Н); 2,63 (д, 1=7,7 Гц, 1Н); 2,59 (д, 1=9,1 Гц, 1н);
2,11 (с, 3Н); 1,67-1,51 (м, 1Н); 1,48-1,36 (м, 2Н); 0,89 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
13С ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 166,2, 164,9, 149,4, 146,4, 138,3, 137,0, 130,2, 129,5, 125,9, 322,8, 120,7,
109,4, 52,7, 46,9, 38,2, 25,1, 21,7, 15,3.
МС (АРС1) (М++1) 32 8,1.
Пример 228. Синтез 6-[2-фтор-4-(3-метилбутиламинометил)фенокси]никотинамида.
С использованием соединения стадии 1 примера 223 и с использованием 3-метилбутиламина указанное в заголовке соединение получали восстановительным аминированием, как описано ранее. Выход 99%.
1Н ЯМР (СЩОО, 200 МГц) δ: 8,58 (дд, 1=2,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,30-7,21 (м, 3Н), 7,09 (дд, 1=8,9, 0,8 Гц, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 2,65-2,57 (м, 2Н), 1,70-1,53 (м, 1Н), 1,49-1,38 (м, 2Н), 0,91 (д, 1=6,4 Гц, 7Н).
13С ЯМР (СЩОО, 200 МГц) δ: 168,7, 165,3, 154,9 (д, 11СР=246,2), 147,7, 139,8, 139,6, 139,4 (д, 31СР=6,2), 125,4,124,9 (д, 3ДСР=3,4), 123,9, 116,7 (д, 21СР=18,9), 110,3, 52,7, 38,6, 26,5, 22,1.
МС (АРС1): (М++1) 332,1.
Пример 229. Синтез 6-[2-хлор-4-(3-метилбутиламинометил)фенокси]никотинамида.
- 68 008861
С использованием соединения стадии 1 примера 225 и с использованием 3-метилбутиламина получали указанное в заголовке соединение. Выход 73%.
1Н ЯМР (СО3ОО, 200 МГц) δ: 8,57 (дд, 1=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=8,3,1,9 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,9, 0,8 Гц, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 2,62 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,63 (геп., 1=6,7 Гц, 1Н), 1,49-1,38 (м, 2Н), 0,91 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
13С ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 167,2, 163,9, 147,2, 146,3, 138,4, 137,6, 129,1, 127,1, 123,9, 122,6,
109,1.
МС (АРС1): (М++1)348,1.
Пример 230. Синтез 6-[2-этокси-4-(3-метилбутиламинометил)фенокси]никотинамида.
С использованием соединения стадии 1 примера 224 и с использованием 3-метоксибутиламина получали указанное в заголовке соединение. Выход 76%.
1Н ЯМР (СО3ОО, 200 МГц) δ: 8,55 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 1=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,10-6,90 (м, 4Н), 6,25 (с, 2Н), 3,96 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,69-2,62 (м, 2Н), 1,70-1,53 (м, 1н), 1,45-1,35 (м, 2н), 1,11 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,88 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
13С ЯМР (СЭзОЭ, 300 МГц) δ: 166,4, 165,0, 149,7, 146,1, 140,1, 138,1, 138,0, 122,8, 121,5, 119,5,
112,9, 109,4, 63,3, 53,0, 46,8, 38,2, 25,2, 21,7, 13,6.
МС (электрораспыление): (М++1) 358,1.
Пример 231. Синтез 6-{4-[2-циклопентилэтиламинометил]-2-метилфенокси}никотинамида.
С использованием соединения стадии 1 примера 220 и 2-циклопентилэтиламина указанное в заголовке соединение получали восстановительным аминированием. Выход 78%.
'Н ЯМР (СП3ОЦ 200 МГц) δ: 8,60 (дд, 1=2,4, 0,5 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=8,9, 0,8 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 2,65-2,57 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,85-1,68 (м, 4Н), 1,66-1,50 (м, 7Н).
13С ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 170,1, 167,4, 152,6, 149,3, 141,3, 138,5, 133,2, 132,2, 129,0, 126,2,
123,3, 111,6, 54,3, 39,8, 37,2, 34,2, 26,5, 16,8.
МС (АРС1): (М++1) 354,5.
Пример 232. Синтез 6-{4-[2-циклопентилэтиламинометил]-2-фторфенокси}никотинамида.
Восстановительное аминирование 2-циклопентилэтиламина и соединения стадии 1 примера 223 дает указанное в заголовке соединение. Выход 84%.
'Н ЯМР (СП3ОЦ 200 МГц) δ: 8,57 (дд, 1=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,30-7,17 (м, 3Н), 7,08 (дд, 1=8,6, 0,5 Гц, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 2,65-2,57 (м, 2Н), 1,90-1,71 (м,4н), 1,63-1,52 (м, 8Н).
13С ЯМР (СО3ОО, 300 МГц) δ: 168,6, 165,3, 154,9 (д, 11СР=246,5), 147,6, 139,8, 139,7 (д, 21СР=13,0), 139,3 (д, 3.1СР 6,0), 125,4, 124,9 (д, 31Ср=3,4), 123,9, 116,7 (д, 21СР=18,6), 110,3, 52,6, 38,4, 35,9, 32,7, 25,1.
МС (АРС1): (М++1) 358,2.
- 69 008861
Пример 233. Синтез 6-{2-хлор-4-[2-циклопентилэтиламино)метил]фенокси}никотинамида.
получали восстановительным аминированием 2Указанное в заголовке соединение циклопентиламина и соединения стадии 1 примера 225. Выход 67%.
1Н ЯМР ^ΏβΟΏ, 200 МГц) δ: 8,57 (дд, 1=2,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,39-7,19 (м, 2Н), 7,05 (дд, 1=8,6, 0,8 Гц, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 2,69-2,57 (м, 2Н), 1,80-1,74 (м, 5Н), 1,61-1,54 (м, 8Н).
13С ЯМР ^ΏβΟΏ, 300 МГц) δ: 167,2, 164,0, 147,2, 146,3, 138,4, 137,7, 129,1, 127,1, 125,8, 123,9, 122,6, 109,1, 51,0, 37,0, 34,5, 31,3, 31,3, 23,7.
Пример 234. Синтез 6-{4-[2-циклопентилэтиламино)метил]-2-этоксифенокси}никотинамида.
Восстановительное аминирование 2-циклопентиламина и соединения стадии 1 примера 224 дает указанное в заголовке соединение. Выход 91%.
1Н ЯМР (СПэОЦ 200 МГц) δ: 8,57 (дд, 1=2,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=8,6, 0,3 Гц, 1Н), 3,99 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 2,73-2,65 (м, 2н), 1,81-1,76 (м, 4Н), 1,65-1,54 (м, 7Н), 1,11 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
13С ЯМР (СПэОЭ, 300 МГц) δ: 167,3, 164,9, 149,8, 146,2, 140,4, 138,1, 136,6, 123,3, 121,2, 119,8,
113,1, 108,7, 63,0, 51,8, 37,0, 34,3, 31,3, 23,7, 12,6.
МС (АРС1): (М++1) 384,2.
Пример 235. Синтез 6-{2-метил-4-[(2-тиофен-2-илэтиламино)метил]фенокси}никотинамида.
Восстановительное аминирование 2-тиофен-2-илэтиламина и соединения стадии 1 примера 222 дает указанное в заголовке соединение в соответствии с процедурой стадии 2 примера 222. Выход 30%.
1Н ЯМР (СПэОЭ, 300 МГц) δ: 8,62 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,28-7,21 (м, 3Н), 7,03-6,87 (м, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 3,10-3,05 (м, 2Н), 2,90 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,13 (с, 3Н).
13С ЯМР (СПэОЭ, 300 МГц) δ: 168,2, 165,5, 150,7, 147,4, 141,7, 139,4, 136,7, 131,2, 130,2, 127,1,
126,4, 126,2, 124,7, 124,3, 123,1, 121,4, 109,6, 52,1, 50,0, 29,2, 14,9.
МС (АРС1): (М++1) 368,1.
Пример 236. Синтез 6-(4-{[2-(3-фторфенил)этиламино]метил}-2-метилфенокси)никотинамида.
Соединение стадии 1 примера 222 восстановительно аминируют 2-(3-фторфенил)этиламином в соответствии с процедурой стадии 2 примера 222 с получением указанного в заголовке соединения. Выход 55%.
1Н ЯМР (СПэОЭ, 200 МГц) δ: 8,60 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,33-7,18 (м, 3Н), 7,04-6,87 (м, 5Н), 3,76 (с, 2Н), 2,84 (с, 4Н), 2,10 (с, 3Н).
13С ЯМР (СПэОЭ, 300 МГц) δ: 167,3, 164,6, 162,0 (д, %Ρ=242,7), 149,8, 146,5, 141,6 (д, Ат 7,4),
- 70 008861
138,5, 135,7, 130,3, 129,4, 128,8 (д, 31СР=8,3), 126,2, 123,4, 123,2 (д, 41СР=2,8), 120,5, 114,0 (д, 21СР=20,8), 111,5 (д, 21ср=21,1), 108,8, 51,3, 48,6, 34,0 (д, 41СР=1,4), 14,0.
МС (АРС1): (М++1) 380,2.
Пример 237. Синтез 6-{2-метил-4-[(2-о-толилэтиламино)метил]фенокси}никотинамида.
Указанное в заголовке соединение получают из реакции восстановительного аминирования соединения стадии 1 примера 222 и 2-о-толилэтиламина в соответствии с процедурой стадии 2 примера 222. Выход 78%.
1Н ЯМР (СЧУОО, 300 МГц) δ: 8,62 (дд, 1=1,6, 0,6 Гц 1Н), 8,25 (дд, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,27-7,09 (м, 6Н), 7,01 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=8,7, 1,0 Гц, 1Н), 3,78 (с, 2н), 2,88-2,77 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н).
13С ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 167,3, 164,6, 149,8, 146,5, 138,5, 136,6, 135,7, 134,8, 130,3, 129,4,
128,9, 127,9, 126,1, 125,0, 124,7, 123,4, 120,5, 108,7, 51,3, 31,7, 17,0, 14,0.
МС (АРС1): (М++1) 376,1
Пример 238. Синтез 6-{4-[(3,3-диметилбутиламино)метил]-2-метилфенокси}никотинамида.
Реакция соединения стадии 1 примера 222 и 3,3-диметилбутиламина в соответствии с процедурой стадии 2 примера 222 дает указанное в заголовке соединение. Выход 61%.
1Н ЯМР (СП3ОЦ 200 МГц) δ: 8,60 (дд, 1=2,4, 0,5 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=8,9, 0,8 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 2,67-2,59 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,51-1,43 (м, 2Н), 0,92 (с, 9Н).
13С ЯМР (СП3ОЦ 300 МГц) δ: 168,2, 165,5, 150,7, 147,5, 139,4, 136,7, 131,3, 130,3, 127,1, 124,32,
121,4, 109,6, 52,6, 44,7, 42,7, 29,1, 28,5, 14,9.
Пример 239. Синтез 6-(4-{[2-(3-хлорфенил)этиламино]метил}-2-метилфенокси)никотинамида.
Реакция соединения стадии 1 примера 222 и 3-хлорфенетиламина дает указанное в заголовке соединение в соответствии с процедурой стадии 2 примера 222. Выход 55%.
1Н ЯМР (СП3ОЦ 200 МГц) δ: 8,60 (дд, 1=2,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,31-7,11 (м, 7Н), 7,00 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=8,9, 0,8 Гц, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 2,83 (с, 4Н), 2,12 (с, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОЭ, 300МГц) δ: 167,3, 164,6, 149,8, 146,5, 141,2, 138,5, 135,8, 132,9, 130,3, 129,4, 128,6,
127,4, 126,2, 125,8, 125,0, 123,4, 120,5, 108,7, 51,3, 48,6, 34,0, 14,0.
МС (АРС1): (М++1) 396,1.
Пример 240. Синтез 6-(4-бутиламинометил-2-метилфенокси)никотинамида.
Восстановительное аминирование соединения стадии 1 примера 222 и бутиламина в соответствии с процедурой стадии 2 примера 222 дает указанное в заголовке соединение. Выход 56%.
1Н ЯМР (СП3ОЦ 200 МГц) δ: 8,61 (дд, 1=2,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 7,00 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=8,9, 0,8 Гц, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 2,63-2,55 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,65-1,46
- 71 008861 (м, 2Н), 1,41-1,24 (м, 2Н), 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
13С ЯМР (СЭзОЭ, 300 МГц) δ: 167,3, 164,6, 149,8, 146,5, 138,4, 135,9, 130,3, 129,3, 126,2, 123,4,
120,4, 108,7, 51,5, 30,2, 19,2, 14,0, 12,0.
МС (АРС1): (М++1) 314,2.
Пример 241. Синтез 6-(2-метил-4-{[метил-(3-метилбутил)амино]метил}фенокси)никотинамида.
Раствор соединения примера 227 (1,0 экв.) в МеОН (0,2М растворе обрабатывали формальдегидом (5 экв.) и перемешивали при комнатной температуре (γ.ϊ.) в течение 2 ч. Добавляли боргидрид натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием подходящего элюента (обычно смесей СНС13/ЕЮН 7%МН4ОН 0,7%) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Выход 20%.
1Н ЯМР (С1МЮ, 200 МГц) δ: 8,61 (дд, 1=2,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,6, 0,8 Гц, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 2,48-2,41 (м, 2Н), 2,23 (с,3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,66-1,53 (м, 1Н), 1,51-1,40 (м, 2Н), 0,91 (д, 1=6,2 Гц, 6н).
13С ЯМР (СЭзОЭ, 200 МГц) δ: 167,3, 164,6, 150,0, 146,5, 138,5, 134,2, 131,4, 129,2, 127,3, 123,4, 120,3, 108,8, 60,1, 54,3, 39,95, 34,5, 25,4, 20,7, 13,9.
МС (АРС1): (М++1) 342,2.
Пример 242. Синтез 6-{2-метил-4-[(метилфенетиламино)метил]фенокси}никотинамида.
При реакции с соединением стадии 1 примера 220 Ν-метилфенетиламин в соответствии с процедурой стадии 2 примера 222 дает указанное в заголовке соединение. Выход 47%.
1Н ЯМР (С1МЮ, 200 МГц) δ: 8,62-8,59 (м, 1Н), 8,25 (дд, 1=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,29-7,10 (м, 7Н), 6,95 (дд, 1=11,0, 8,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 2,87-2,77 (м, 2Н), 2,71-2,60 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н).
13С ЯМР (СО3ОЭ, 300 МГц) δ: 167,2, 164,6, 150,0, 146,5, 139,0, 138,5, 134,2, 131,3, 129,2, 127,4,
127,2, 127,0,124,7, 123,4, 123,1, 120,3, 108,8, 59,8, 57,6, 39,9,31,8, 14,0.
МС (АРС1): (М++1) 376,2.
Пример 243. Синтез 3-фтор-4-[4-(фенетиламинометил)фенокси]бензамида.
Стадия 1. Синтез 3-фтор-4-(4-формилфенокси)бензонитрила.
Реакция основного замещения 4-гидроксибензальдегида и 3,4-дифторбензонитрила с использованием карбоната калия в безводном ДМФА при температурах дефлегмации дает вышеуказанное соединение. Выход 32%.
1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц) δ: 9,92 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,76 (дд, 1=10,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,647,58 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,8 Гц, 2н).
МС (АРС1): (м+-1) 240,0.
Стадия 2. Синтез 3-фтор-4-(4-формилфенокси)бензамида.
- 72 008861
Гидролиз соединения стадии 1 с использованием пероксида водорода и карбоната калия в ДМСО, как описано ранее, дает вышеуказанное соединение с выходом 99%.
1Н ЯМР ^Ό3ΟΌ, 200 МГц) δ: 9,89 (с, 1Н), 7,94-7,89 (т, 2Н), 7,84-7,74 (м, 2Н), 7,32-7,23 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
МС (АРС1): (М++1) 260,1.
Стадия 3. Реакция фенетиламина и соединения стадии 2 примера 243 в условиях восстановительного аминирования дает указанное в заголовке соединение. Выход 47%.
1Н ЯМР ^Ό3ΟΌ, 200 МГц) δ: 11,68 (дд, 1=11,5, 2,0 Гц, 1Н), 11,52 (ддд, 1=8,5, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 11,0310,74 (м, 7Н), 10,61-10,47 (м, 3Η), 5,65 (с, 2н), 4,25 (с, 4Н).
13С ЯМР ^Ό3ΟΌ, 300 МГц) δ: 167,8, 154,4, 152,2 (д, ^=247,0), 146,4 (д, 21ст=11,4), 138,6, 134,1,
128,9, 128,8, 127,3, 127,2, 124,9, 123,2 (д, 3Ъ=3,7), 118,8, 116,9, 115,2 (д, 21сР=19,7), 51,2, 49,0, 34,2.
Пример 244. Синтез 3-хлор-4-[4-(фенетиламинометил)фенокси]бензамида.
Стадия 1. Синтез 3-хлор-4-(4-формилфенокси)бензонитрила.
реакцией нуклеофильного замещения 4Указанное выше соединение получают гидроксибензальдегида и 3-хлор-4-фторбензонитрила в основных условиях, как описано в стадии 1 примера 243. Выход 91%.
1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц) δ: 9,96 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1=6,9, 2,2 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,11-7,07 (м, 2Н).
МС (электрораспыление): (М++1) 258,0.
Стадия 2. Синтез 3-хлор-4-(4-формилфенокси)бензамида.
Выход 99%.
1Н ЯМР ^Ό3ΟΌ, 200 МГц) δ: 9,96 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,6 Гц, 2Н).
МС (АРС1): (М++1) 276,0.
Стадия 3.
Реакция восстановительного аминирования соединения стадии 2 примера 242 (описанного выше) с фенетиламином дает указанное в заголовке соединение. Выход 48%.
1Н ЯМР ^Ό3ΟΌ, 200 МГц) δ: 8,04 (б 1=2,1 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,38-7,18 (м, 7Н), 7,00-6,93 (м, 3Η), 3,80 (с, 2Н), 2,85 (с, 4Н).
13С ЯМР ^Ό3ΟΌ, 200 МГц) δ: 170,5, 157,5, 157,0, 141,2, 136,7, 132,0, 131,9, 131,5, 130,1, 130,0,
129,3, 127,8, 126,4, 120,4, 53,9, 51,7, 36,8.
МС (АРС1): (М++1) 381,2.
Пример 245. Синтез 2-хлор-4-[4-(фенетиламинометил)фенокси]никотинамида.
- 73 008861
Стадия 1. Синтез 2-хлор-4-(4-формилфенокси)бензонитрила.
4-Гидроксибензальдегид (1 экв.), 2-хлор-4-фторбензонитрил (1 экв.) и К2СО3 (2,5 экв.) в безводном ДМФА (0,2М) нагревали при 110°С в атмосфере азота в течение 1 ч (реакцию можно подвергать мониторингу при помощи ТСХ). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенный органический слой сушили над \а28О.|, фильтровали и концентрировали в вакууме (добавляли толуол для усиления выпаривания ДМФА). Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гексаны/этилацетат (4:1) в качестве элюента. Выход 84%.
1Н ЯМР (СБСЬ, 200 МГц) δ: 9,99 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 6,99 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н).
МС (электрораспыление): (М++1) 258,1.
Стадия 2. Синтез 2-хлор-4-(4-формилфенокси)бензамида.
Раствор 2-хлор-4-(4-формилфенокси)бензонитрила (1,0 экв.) в ДМСО (0,2М растворе) обрабатывали К2СО3 (0,5 экв.) и 33% Н2О2. Спустя 12 ч реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали дважды водой и солевым раствором. После сушки экстрактов над сульфатом магния и выпаривания в вакууме неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием подходящего элюента (обычно смесей гексаны/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Выход 99%.
1Н ЯМР (СВзОВ, 200 МГц) δ: 9,92 (с, 1Н), 7,97-7,92 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,19-7,15 (м, 3Н), 7,07 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н).
МС (электрораспыление): (М++1) 276,0.
Стадия 3.
Реакция фенетиламина с соединением стадии 2 примера 245 в условиях восстановительного аминирования (описанных ранее) дает указанное в заголовке соединение. Выход 34%.
1Н ЯМР (СВ3ОВ, 200 МГц) δ: 6,12 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,99 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,88-5,79 (м, 5Н), 5,665,51 (м, 4Н), 2,42 (с, 2Н), 1,46 (с, 4Н).
13С ЯМР (СВ3ОВ, 300МГц) δ: 170,6,159,8, 155,1,139,5, 135,3, 132,1, 130,5, 130,3, 128,5, 128,4, 126,2, 119,8, 118,9, 116,1, 52,2, 50,1, 35,2.
МС (АРС1): (М++1) 380,9.
Пример 246. Синтез 3-фтор-4-{2-метил-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси} бензамида.
Стадия 1. Синтез 3-фтор-4-(4-формил-2-метилфенокси)бензонитрила.
Выход 38%.
1Н ЯМР (СБСЬ, 300 МГц) δ: 9,95 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=9,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 7,02 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 2,37(с,3Н).
13С ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 189,9,157,4,152,0 (д, 11СР=252,1), 146,9 (д, 21СР=11,0), 132,2, 132,0,
- 74 008861
129,0, 128,7, 128,6, 120,3, 120,0, 119,9 (д, 3Ъ=1,4), 116,7, 116,3 (д, 3Ъ=2,3), 107,1 (д, 21ср=8,1), 15,0. Стадия 2. Синтез 3-фтор-4-(4-формил-2-метилфенокси)бензамида.
Выход 88%.
1Н ЯМР (СВ3ОВ, 200 МГц) δ: 9,87 (с, 1Н), 7,84-7,82 (м, 2Н), 7,77-7,68 (м, 2Н), 7,14 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н).
МС (электрораспыление): (М++1) 274,0.
Стадия 3.
Реакция 3-метилбутиламина и соединения стадии 2 примера 246 в условиях восстановительного аминирования дает указанное в заголовке соединение. Выход 68%.
1Н ЯМР (СВ3ОВ, 200 МГц) δ: 7,76 (дд, 1=11,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,19 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,89-6,75 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 2,64-2,56 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,68-1,51 (м, 1Н), 1,48-1,37 (м, 2Н), 0,90 (д, 1=6,5 Гц, 6Н).
13С ЯМР (СВ3ОВ, 200 МГц) δ: 167,2, 150,8 (д, ^=245,8), 150,9, 146,6 (д, 21ср=11), 134,5, 130,0,
127,6, 127,2 (д, 3Ъ=5,5), 125,7, 122,5 (д, 31ст=3,1), 117,2, 116,0, 114,4 (д, 2Ъ=19,6), 50,9, 45,2, 36,4, 24,5, 20,0, 13,0.
МС (электрораспыление): (М++1) 345,4.
Пример 247. 4-(4-Бензиламинометилфенокси)бензамид.
Стадия 1. 4-(4-Формилфенокси)бензонитрил.
4-Фторбензонитрил (3,96 г, 32,7 ммоль), 4-гидроксибензальдегид (3,99 г, 32,7 ммоль), диметилацетамид (100 мл) и карбонат калия (6,8 г, 49 ммоль) объединяли, перемешивали и нагревали до 130°С. Спустя 18 ч охлаждали до температуры окружающей среды, растворитель частично удаляли в вакууме и разбавляли 100 мл воды. Водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3x150 мл), органическую фазу промывали водой (2x100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали с использованием системы Вю1аде 1Ία4ι 40Е с применением градиента 5:95 гексаны/этилацетат - 50:50 гексаны/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, 49%) в виде белого твердого вещества:
1Н-ЯМР (хлороформ-ά): 9,95 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,68 (д, 2Н), 7,14 (м, 4Н).
Стадия 2. 4-(4-Формилфенокси)бензамид).
Объединяли 4-(4-формилфенокси)бензонитрил (3,6 г, 16,1 ммоль), диметилсульфоксид (25 мл), карбонат калия (2,1 г, 15,2 ммоль) и 3 мл 30% раствора пероксида водорода. Перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Разбавляли 100 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органическую фазу экстрагировали 100 мл воды и 50 мл солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали с использованием системы В1о1аде Р1а8Й 40Е с применением смеси 75:25 гексаны/этилацетат в качестве элюирующего растворителя с получением 3,0 г (77%) указанного в заголовке соединения:
1Н-ЯМР (хлороформ-ά): 9,95 (с, 1Н), 7,88 (м, 4Н), 7,12 (м, 4Н), 5,29-5,14 (ушир. м, 2Н).
Стадия 3.
Объединяли 4-(4-формилфенокси)бензамид) из стадии 2 примера 247 (0,1 г, 41 ммоль), бензиламин (0,040 г, 0,38 ммоль), молекулярные сита 4 А (1 г) в метаноле (5 мл) и перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Добавляли боргидрид натрия (0,058 г, 1,52 ммоль), перемешивали в
- 75 008861 течение 66 ч при температуре окружающей среды. Фильтровали через колонку 8СХ 5 г с элюцией сначала смесью 1:1 дихлорметан/метанол. Эти первые промывки выбрасывали, затем элюировали смесью 1:1 дихлорметан/2М аммиак в метаноле. Элюаты собирали и концентрировали в вакууме. Очищали при помощи СйготаЮгоп на пластинке с диоксидом кремния 2 мм с элюцией смесью 90:10:1 дихлорметан/этанол/гидроксид аммония с получением указанного в заголовке соединения (0,058 г, 46%): массспектр (распыление ионов): т/ζ = 333,06 (М+1);
1Н-ЯМР (ДМСО-άβ): 7,82 (м, 3Н), 7,39-7,18 (м, 8Н), 7,02-6,97 (м, 4Н), 3,67-3,66 (2с, 4Н).
Пример 248. 4-(4-Фенетиламинометилфенокси)бензамид.
Объединяли 4-(4-формилфенокси)бензамид (из стадии 2 примера 247) (0,39 г, 1,6 ммоль), фенетиламин (0,15 г, 1,2 ммоль), 20 мл метанола и 2 г молекулярных сит 3 А и перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 5 ч. Добавляли боргидрид натрия (0,18 г, 4,8 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и адсорбировали на силикагеле. Очищали с использованием ВцНаде Г1а§Ъ 408 с злюцией смесью 95:5:0,5 хлороформ/этанол/гидроксид аммония с получением 0,27 г (93%) указанного в заголовке соединения: масс-спектр (распыление ионов): т/ζ: 347,28 (М+1); время удерживания ВЭЖХ: 6,01 мин (способ ВЭЖХ в данном эксперименте и последующих экспериментах:5:95-95:5 АС\0,1% ТФУ в воде на протяжении 10 мин с использованием колонки /огЬах, 15 см, при 1 мл/мин, установка детектора УФ при 254 нм).
Пример 249. 6-[4-(Бензиламинометил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-(4-Формилфенокси)никотинамид.
Объединяли 6-хлорникотинамид (4,53 г, 28,9 ммоль), 4-гидроксибензальдегид (3,5 г, 28,9 ммоль), карбонат калия (6 г, 43,4 ммоль) и диметилформамид (200 мл). Реакционную смесь нагревали до 130°С в атмосфере азота и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли 200 мл воды, экстрагировали диэтиловым эфиром (4x100 мл) и дихлорэтаном (2x100 мл). Органические вещества объединяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи В1о1аде Г1а§Ъ 40В (элюировали с использованием градиента 50:50 гексаны/этилацетат - 100% этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,2 г, 46%):
1Н ЯМР (ДМСО-б6): 10,0 (с, 1н), 8,59 (д, 1Н), 8,26-8,22 (дд 1Н), 7,98-7,95 (м, 2Н), 7,10-7,07 (д, 1Н), 6,15-5,65 (ушир.м, 2Н).
Стадия 2.
Объединяли 6-(4-формилфенокси)никотинамид (0,097 г, 4 ммоль) в 5 мл метанола с бензиламином (0,4 ммоль) и 1 г молекулярных сит 3 А. Перемешивали в течение 18 ч. Добавляли боргидрид натрия (0,076 г, 2 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Реакции пропускали через колонку 8СХ 5 г, сначала промывали смесью 1:1 хлороформ/метанол, затем собирали промывки с использованием смеси 1:1 хлороформ/2М аммиак в метаноле. Собранный материал адсорбировали на диоксиде кремния, затем очищали с использованием системы Т8СО® СотЫйазЪ 16х (с применением картриджа с 10 г диоксида кремния и элюции градиентом 98:2:0,2 хлороформ/этанол/гидроксид аммония 90:10:1 хлороформ/этанол/гидроксид аммония).
1Н ЯМР (ДМСО-Й6): 8,58 (д, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,27-7,38 (м, 6Н), 7,20 (м, 1Н), 7,02-7,08 (т, 3Н), 3,67-3,68 (д, 4Н). К ТСХ (90:10:1 хлороформ/этанол/гидроксид аммония): 0,31.
Следующие примеры синтезировали по способу, сходному с примером 249:
- 76 008861
Пример Название Массспект. (М+) ВЭЖХ г.1:., мин Чистота, %
250 6-(4-аллиламинометилфенокси)никотинамид 284 3,87 99
251 6-{4- [ (4-метоксибензиламино)- метил]фенокси}никотинамид 364 0,79 99
252 б-{4- [ (3- трифторметилбензиламино)метил]фенокси}никотинамид 364 0,87 99
253 6-{4-[(2-тиофен-2-илэтиламино) - метил]фенокси}никотинамид 353 0,78 99
254 6-{4- [ (3- фторбензиламино)метил]фенокси}никотинамид 351 0,78 99
255 6-(4-{[(фуран-2-илметил)амино] - метил}фенокси)никотинамид 324 0,74 100
256 6- (4- { [2- (3-фторфенил) этиламино]метил}фенокси)никотинамид 366 0,83 100
257 6-{4-[(4-трифторметоксибензил амино) метил] фенокси}никотинамид 418 0,89 99,6
258 6- [4-(фенетиламинометил)фенокси]никотинамид 348 5,87 91,2
259 6- (4-{[2-(3-хлорфенил)этиламино]метил}фенокси)никотинамид 382 6 98,9
260 6-(4-{[2-(4-сульфамоилфенил) - этиламино]метил}фенокси)никотинамид 427 5,65 89
261 6-{4- [(3- фенилпропиламино) метил]- фенокси}никотинамид 362 5,94 99
262 6-{4-[(3,3-дифенилпропиламино)- метил]фенокси}никотинамид 438 6,23 98,7
263 6-{4 - [ (3,3-диметилбутиламино)- метил]фенокси}никотинамид 328 5,87 97,2
264 6-(4-{[2-(2-метоксифенил)этиламино]метил}фенокси)никотинамид 378 5,91 98,9
265 6-{4-[(2-фениламиноэтиламино) - метил]фенокси}никотинамид 363 5,87 99,2
- 77 008861
266 6-{4- [(2- фенилпропиламино) метил} - фенокси}никотинамид 362 5,94 98,4
267 6-{4-[(2-пиридин-2илэтиламино)метил]фенокси}никотинамид 349 5,49 98,5
268 6-(4-{[2-(2-хлорфенил)этиламино]метил}фенокси) никотинамид 382 5,96 98,7
269 6-{4-[(2 -пиридин-3илэтиламино)метил] фенокси}никотинамид 349 5,47 90,9
270 6-{4 - [(2,2-дифенилэтиламино)- метил]фенокси}никотинамид 424 6,16 99
271 6-{4-[(3метилбутиламино)метил] фенокси}никотинамид 314 5,79 99
272 6-{4-[(2-циклогексилэтиламино)- метил] фенокси}никотинамид 354 6,05 96
273 б-{4- [ (2- метилсульфанилэтиламино)метил] фенокси}никотинамид 317 5,56 99,6
274 6-{4-[(6-гидроксигексиламино)- метил]фенокси}никотинамид 344 5,51 99,9
275 6-{4- [(2- диметиламиноэтиламино)- метил]фенокси}никотинамид 315 5,4 99,9
276 6- (4-дециламинометилфенокси) никотинамид 384 6,37 98,7
277 6-{4-[(2- этилгексиламино)метил]фенокси}никотинамид 356 6,07 99,7
278 6-(4-{[(тетрагидрофуран-2илметил)- амино ] метил} фенокси) никотинамид 328 5,54 99,9
- 78 008861
279 6-{4-[(2-пирролидин-Ι- ππο тип амино) - метил]фенокси}никотинамид 341 5,41 99,9
280 6- (4-{ [2- (1-метилпирролидин-2- ил)-этиламино]метил}фенокси)никотинамид 356 5,42 99,8
281 6-(4-{ [2-(1Н-имидазол-4-ил)- этиламино]метил}фенокси)никотинамид 338 5,4 99,7
282 6-(4-{ [3-(2-метилпиперидин-1- ил)-пропиламино]метил}фенокси)никотинамид 383 5,46 99,9
283 б-{4 - [ (2-диизопропиламино- этиламино)метил]фенокси}никотинамид 371 5,46 99,9
284 6-{4-[(2-циклогекс-1-енил- этиламино)метил]фенокси}никотинамид 352 5,93 99,6
285 6-(4-пентиламинометилфенокси)никотинамид 313 5,94 98
Следующие примеры синтезировали способом, сходным с примером 248.
Пример Название Массспект. (М+) ВЭЖХ г. б . , мин Чистота, %
286 4-{4- [ (4-трифторметоксибензиламино)метил]фенокси}бензамид 417 1,02 94
287 4- (4- { [2- (3хлорфенил)этиламино]метил}фенокси)бензамид 381 0,95 96,7
288 4 -{4 -[(4 -трифторметилбензиламино)метил]фенокси}бензамид 401 0,98 93,4
- 79 008861
289 4-{4- [(4- фторбензиламино)метил]- фенокси}бензамид 351 0,84 90
290 4-(4-пентиламинометилфенокси)бензамид 351 0,84 95,5
291 4-{4-[(2фенилпропиламино)метил]фенокси}бензамид 361 6,11 97,6
292 4- (4-{ [2- (2- хлорфенил)этиламино]метил}фенокси)бензамид 381 6,09 99,1
293 4- (4-{ [2- (2,4- дихлорфенил)этил- амино]метил}фенокси)бензамид 415 6,2 99,9
294 4- (4-{ [2- (4- фторфенил)этиламино]метил}фенокси)бензамид 365 6,02 99,8
295 4- (4 — { [2- (3- фторфенил)этиламино]метил}фенокси)бензамид 365 6,02 99,9
296 4- (4-{ [2- (2фторфенил)этиламино]метил}фенокси)бензамид 365 6,05 99,7
297 4- (4-{ [2- (2,5- диметоксифенил) этил- амино] метил} фенокси) бензамид 407 6,07 99,3
298 4- (4-{ [2- (2,6- дихлорфенил)этил- амино] метил} фенокси) бензамид 415 6,2 99,8
299 4-{4- [ (2-О- толилэтиламино)метил]- фенокси}бензамид 361 6,11 99,6
300 4-{4-[(2,2- дифенилэтиламино)метил]фенокси}бензамид 423 6,26 99,9
301 4- [4- (3- фенилпропиламино)фенокси] - бензамид 347 1,54 93
302 4-{4-[(2- циклопентилэтиламино)метил]фенокси}бензамид 339 6,13 97
303 4-{4-[(2,6-дихлорбензиламино)метил]фенокси}бензамид 401 6,02 98,8
- 80 008861
Пример 304.
4-(4-Формилфенокси)бензамид (из стадии 2 примера 247) (0,12 г, 5 ммоль) объединяли в 3 мл метанола с фуран-2-илметиламином (0,024 г, 25 ммоль) и 0,5 г молекулярных сит 3 А. Перемешивали в течение 18 ч. Добавляли боргидрид натрия (0,046 г, 1,25 ммоль), перемешивали в течение 18 ч. Элюировали через колонку 8СХ 5 г, сначала промывали смесью 1:1 хлороформ/метанол (эти промывки выбрасывали), затем смесью 1:1 хлороформ/2н. ΝΗ3 в МеОН и эти промывки собирали. Адсорбировали на силикагеле, очищали с использованием 18СО® 100 г (колонка 10 г диоксида кремния) и элюировали смесью 95:5:0,5 хлороформ/этанол/гидроксид аммония с получением 34 мг продукта. Кр ТСХ (95:5:0,5 хлороформ/этанол/гидроксид аммония): 0,25.
1Н ЯМР (ДМСО-йб): 7,86 (д, 4Н), 7,54 (с, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 6,37 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 3,64 (с, 2Н).
Следующие примеры синтезировали способом, сходным с примером 304.
Пример Название Массспект. (М+) ВЭЖХ г.е., мин Чистота %
305 6- (4- { [2-(3,4-дихлорфенил)этиламино]метил}фенокси) никотинамид 416 6,06 99,4
306 6-(4-{ [2- (2-этоксифенил)- этиламино]метил}феноксиникотинамид 392 6,04 99,3
307 6-{4-[(2-Отолилэтиламино)метил]фенокси}никотинамид 362 5,95 99,6
308 6-(4-{ [2-(2-феноксифенил) - этиламино] метил}фенокси)никотинамид 440 6,19 94,7
Пример 309 6-{4-[(2-Циклопентилэтиламино)метил] фенокси } никотинамид.
6-(4-Формилфенокси)никотинамид (0,61 г, 2,54 ммоль) объединяли с 2-циклопентилэтиламином (0,38 г, 3,3 ммоль), 2 г молекулярных сит 3 А и 10 мл метанола. Перемешивали в течение 18 ч в атмосфере азота. Добавляли боргидрид натрия (0,5 г, 13,2 ммоль) и перемешивали в течение 24 ч. Фильтровали через целит, растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Адсорбировали на диоксиде кремния и очищали на системе 18СО® 100 г (с элюцией градиентом 95:5:0,5 90:10:1 хлороформ/этанол/гидроксид аммония) с получением 0,45 г продукта. Время удерживания ВЭЖХ: 5,93 мин (чистота 98,7%), Е8М8 (электрораспылительная МС) (М+): 340.
Общие процедуры и промежуточные соединения Общая процедура для нуклеофильных ароматических замещений
Соответствующий альдегид (1 экв.), 6-хлорникотинонитрмл (1 экв.) и К2СО3 (2,5 экв.) растворяли в безводном ДМФА (0,2М) и нагревали при приблизительно 110°С в атмосфере азота в течение приблизительно 1 ч (реакцию можно подвергать мониторингу при помощи ТСХ). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме (может быть добавлен толуол для ускорения выпаривания ДМФА). Неочищенную смесь очищали флэш- 81 008861 хроматографией с использованием смеси гексаны/этилацетат (4:1) в качестве элюента. 6-(2-Этокси-4-формилфенокси)никотинонитрил.
Выход 90%.
Ή ЯМР (СНС13-й3) δ: 9,95 (с, 1Н, СНО), 8,37 (дд, 1Н, 1=2,6, 0,7 Гц), 7,90 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,507,33 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,10 (дд, 1Н, 1=8,8, 0,7 Гц), 4,03 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 1,14 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
13С ЯМР (СНС13-Й3) δ: 190,9, 164,9, 151,3, 151,7, 146,8, 142,1, 135,0, 124,8, 123,1, 116,6, 112,0, 111,6,
104,3, 64,4, 14,3.
6-(2,6-Диметил-4-формилфенокси)никотинонитрил.
Выход 88%.
1Н ЯМР (СНС13-й3) δ: 9,93 (с, 1Н, СНО), 8,37 (дд, 1Н, 1=2,4, 0,7 Гц), 7,92 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,64 (с, 2Н), 7,09 (дд, 1Н, 1=8,8, 0,7 Гц), 2,14 (с, 6Н).
13С ЯМР (СНС13-Й3) δ: 191,3, 164,2, 154,4, 152,2, 142,5, 134,0, 132,0, 130,4, 116,5, 111,1, 104,3, 16,4.
1Н ЯМР (СНС13-й3) δ: 10,38 (с, 1Н, СНО), 8,44 (дд, 1Н, 1=2,7, 0,7 Гц), 7,92 (дд, 1Н, 1=2,7, 8,8 Гц), 7,84 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,05 (дд, 1Н, 1=8,8, 0,7 Гц), 6,78 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
13С ЯМР (СНС13-йз) δ: 187,4, 163,7, 162,2, 157,8, 151,0, 141,6, 129,2, 121,5, 115,4, 112,7, 111,5, 104,2, 104,0, 54,9.
Общая процедура. Нуклеофильное ароматическое замещение 6-хлорникотинамида.
Раствор 4-гидрокси-3-метилбензальдегида (1,0 экв.) в ДМФА (0,2М раствор) обрабатывали К2СО3 (1,5 экв.) и 6-хлорникотинамидом (1,0 экв.). Реакционную смесь помещгши в микроволновую печь и затем облучали в течение 5 мин. После завершения реакции смесь охлаждали, выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали дважды водой и солевым раствором. После сушки экстрактов над сульфатом магния и упаривания в вакууме неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси СНС13:ЕЮН 7%^Н4ОН 0,7% с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
6-(4-Формил-2,5-диметилфенокси)никотинамид.
Выход 38%.
1Н ЯМР (МеОН-Й4) δ: 9,90 (с, 1Н, СНО), 8,51 (дд, 1Н, 1=2,6, 0,7 Гц), 8,25 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,68 (с, 2Н), 7,10 (дд, 1Н, 1=8,8, 0,7 Гц), 2,14 (с, 6Н).
МС (электрораспыление): 271,0 (М++1).
Общая процедура. Восстановительное аминирование.
Смесь альдегида (1 экв.), амина (1 экв.), молекулярных сит 4 А (1000 мас.%) в метаноле (0,1М) перемешивали в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре. На следующий день добавляли ΝαΒΙΙ.ι (5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Эта реакция может быть подвергнута мониторингу с использованием электрораспылительной МС. Реакционную смесь отфильтровывали и растворитель выпаривали с получением остатка, который очищали 8СХ или флэш-хроматографией в
- 82 008861 зависимости от конкретного случая.
Общая процедура. Гидролиз нитрила до карбоксамида.
Раствор соответствующего нитрила (1,0 экв.) в ДМСО (0,2М раствор) обрабатывали К2СО3 (0,5 экв.) и 33% Н2О2 (1,0-2,0 экв.) при 0°С. Эта реакция может быть подвергнута мониторингу с использованием ТСХ и, если требуется, может быть добавлено дополнительное количество Н2О2. Спустя 12 ч реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали дважды водой и солевым раствором. После сушки над сульфатом натрия и упаривания в вакууме неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием подходящего элюента (обычно смеси хлороформ/этанол^Н4ОН, 92,3/7/0,7) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Общая процедура. Метансульфонатная соль.
Раствор соответствующего органического соединения (1,0 экв.) в ТГФ (0,1М раствор) обрабатывали метансульфоновой кислотой (1 экв.) с получением желаемой сульфонатной соли после очистки.
Пример 310. 6-[4-((2-Циклопентилэтиламино)метил)-2-этоксифенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-[4-((2-Циклопентилэтиламино)метил)-2-этоксифенокси]никотинонитрил.
Вышеуказанное соединение получали в соответствии с применимыми общими процедурами, описанными выше, и с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
Выход 20%.
Ή ЯМР (МеОН-б4) δ: 8,41 (ДД, 1Н, 1=2,1, 0,5 Гц), 8,07 (дд, 1Н, 1=8;8, 2,1 Гц), 7,15-6,90 (м, 4Н), 4,01 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 3,77 (с, 2Н), 2,63 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,80 (м, 3Н), 1,55 (м, 6Н), 1,11 (м, 5Н).
13С ЯМР (МеОН-б4) δ: 166,2, 152,0, 151,0, 142,8, 141,3, 138,4, 122,5, 121,1, 116,8, 114,3, 111,4, 104,0,
64,3, 53,2, 49,3, 38,4, 35,7, 32,1, 25,1, 14,0.
МС (электрораспыление): 366,5 (М++1).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение может быть получено основным гидролизом нитрильной группы с образованием амида, как было описано ранее.
Пример 311. 6-[4-((3,3-Диметилбутиламино)метил)-2-этоксифенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-[4-((3,3-Диметилбутиламино)метил)-2-этоксифенокси]никотинонитрил.
Вышеуказанное соединение получали с количественным выходом в соответствии с применимыми общими процедурами, описанными выше, и с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
Ή ЯМР (МеОН-б4) δ: 8,42 (дд, 1Н, 1=0,8, 2,4 Гц), 8,10 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,4 Гц), 7,15-6,85 (м, 4Н), 4,01 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 3,76 (с, 2Н), 2,65 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 1,43 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 1,12 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,91 (с, 9Н).
- 83 008861 13С ЯМР (МеОН-б4) δ: 165,8, 151,4, 150,5, 142,3, 140,7,138,3, 122,0, 113,8, 110,9, 103,5, 63,8, 52,9,
48,4, 44,6, 42,7, 28,5, 13,5.
МС (электрораспыление): 354,2 (М++1).
Стадия 2.
Указанный в заголовке амид может быть получен реакцией основного гидролиза нитрила из стадии 1 в соответствии с описанными ранее процедурами.
Пример 312. 6-[4-((3-Метилбутиламино)метил)-2,5-диметилфенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-[4-((3-Метилбутиламино)метил)-2,5-диметилфенокси]никотинонитрил.
Вышеуказанное соединение получали с количественным выходом в соответствии с применимыми общими процедурами, описанными выше, и с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
'Н ЯМР (МеОН-б4) δ: 8,43 (дд, 1Н, 1=2,4, 0,8 Гц), 8,11 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,4 Гц) ,7,13-7,05 (м, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 2,60 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,05 (с, 6Н), 1,65-1,51 (м, 1Н), 1,51-1,35 (м, 2Н), 0,90 (д, 6Н, 1=6,9 Гц).
13С ЯМР (МеОН-б4) δ: 164,1, 151,0, 147,7, 141,9, 136,0, 129,3, 127,7, 127,6, 115,3, 109,6, 102,7, 51,6,
47,5, 37,1, 25,1, 20,7, 14,0, 14,1.
МС (электрораспыление): 324,5 (М++1).
Стадия 2.
Указанный в заголовке амид может быть получен реакцией основного гидролиза нитрила из стадии 1 в соответствии с описанными ранее процедурами.
Пример 313. 6-[4-((2-Фенилэтиламино)метил)-2,5-диметилфенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-[4-((2-Фенилэтиламино)метил)-2,5-диметилфенокси]никотинонитрил.
Вышеуказанное соединение получали в соответствии с применимыми общими процедурами, описанными выше, и с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Выход количественный.
'Н ЯМР (МеОН-б4) δ: 8,43, (дд, 1Н, 1=2,1, 0,5 Гц), 8,15 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,1 Гц), 7,35-7,05 (м, 8Н), 3,71 (с, 2Н), 2,82 (с, 4Н), 2,04 (с, 6Н).
13С ЯМР (МеОН-б4) δ: 164,9, 151,9, 148,7, 142,8,139,5, 136,7, 130,3, 128,5, 128,2, 128,1, 125,8, 116,2,
110,5, 103,6, 52,2, 49,9, 35,2, 15,0.
МС (электрораспыление): 358,1 (М++1).
Стадия 2.
Указанный в заголовке амид может быть получен реакцией основного гидролиза нитрила из стадии 1. Пример 314. 6-[4-((Тиофен-2-илэтиламино)метил)-2-этоксифенокси] никотинамид.
Вышеуказанное соединение получали в соответствии с применимыми общими процедурами, описанными выше, и с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Выход
- 84 008861
94%.
1Н ЯМР (МеОН-й4) δ: 8,60 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,21 (д, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,11 (м, 2Н), 7,00-6,90 (м, 4Н), 4,15 (кв., 2Н, 1=6,8 Гц), 3,80 (с, 2Н), 3,07 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,90 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,11 (т, 3Н, 1=6,8 Гц).
13С ЯМР (МеОН-04) δ: 167,4, 164,9, 149,8, 146,2, 140,9, 138,1, 137,0, 125,5, 123,8, 123,2, 122,2, 121,2, 119,7, 112,9, 108,6, 62,9, 51,6, 49,0, 28,3, 12,6.
МС (электрораспыление): 398,0 (М++1).
Пример 315. Метансульфонатная соль 6-[4-((3-метилбутиламино)метил)-2-этоксифенокси] никотинамида.
Вышеуказанное соединение получали в соответствии с применимыми общими процедурами, описанными выше, и с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Выход количественный.
1Н ЯМР (МеОН-Й4) δ: 8,60 (с, 1Н), 8,32 (дт, 1Н, 1=6,4, 2,2 Гц), 7,35-7,01 (м, 4Н), 4,26 (с, 2Н), 4,06 (кв., 2Н, 1=6,8 Гц), 3,14 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 2,72 (с, 3Н), 1,80-1,60 (м, 3Н), 1,14 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,00 (д, 6Н, 1=6,0 Гц).
13С ЯМР (МеОН-й4) δ: 166,8, 164,1, 150,0, 145,5, 141,8, 138,5, 128,7, 123,4, 121,9, 121,2, 114,2, 109,0 63,1 49,5, 44,7, 37,1, 33,3, 24,7, 20,1, 12,3.
МС (электрораспыление): 358,5 (М++1).
Пример 316. 6-[4-((3,3-Диметилбутиламино)метил)-2-зтоксифенокси]никотинамид.
Вышеуказанное соединение получали в соответствии с применимыми общими процедурами, описанными выше, и с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Выход количественный.
1Н ЯМР (МеОН-Й4) δ: 8,60 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,24 (дт, 1Н, 1=8,6, 2,2 Гц), 7,15 (м, 2Н), 7,00-6,90 (м, 2Н), 4,01 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 3,78 (с, 2Н), 2,65 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 1,49 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 1,12 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,93 (с, 9Н).
13С ЯМР (МеОН-Й4) δ: 167,3, 164,9, 149,7, 146,2, 140,3, 138,1, 137,1, 123,2, 121,2, 119,7, 113,1, 108,6, 62,9, 52,0, 43,7, 41,8, 28,2, 27,6, 12,6.
МС (электрораспыление): 372,3 (М++1).
Пример 317. 6-[4-(Бутиламинометил)-2-этоксифенокси]никотинамид.
Вышеуказанное соединение получали в соответствии с применимыми общими процедурами, описанными выше, и с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Выход количественный.
1Н ЯМР (МеОН-Й4) δ: 8,61 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,4 Гц), 7,14 (м, 2Н), 7,00-6,90 (м, 2Н), 4,01 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 3,78 (с, 2Н), 2,63 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,56 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 1,13 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,96 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
13С ЯМР (МеОН-Й4) δ: 167,3, 164,9, 149,7, 146,3, 140,3, 138,1, 137,1, 123,3, 121,2, 119,7, 113,0, 108,6, 62,9, 51,9, 47,5, 30,2, 19,2, 12,6, 12,0.
МС (электрораспыление): 344,2 (М++1).
Пример 318. 6-[4-((2-Фенилэтиламино)метил)-2,5-диметилфенокси]никотинамид.
- 85 008861
Вышеуказанное соединение получали в соответствии с применимыми общими процедурами, описанными выше, и с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Выход количественный.
*Н ЯМР ιΛΜΙΙΙ-,Ι.,ι δ: 8,61 (дд, 1Н, 1=2,4, 0,5 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,4 Гц), 7,35-7,10 (м, 5Н), 7,04 (с, 2Н), 6,92 (дд, 1Н, 1=8,6, 0,5 Гц), 3,70 (с, 2Н), 2,82 (с, 4Н), 2,05 (с, 6Н).
13С ЯМР (ΜβΟΗ-бб δ: 167,3, 164,0, 148,0, 146,8, 138,6, 135,6, 129,5, 127,6, 127,2, 124,9, 123,3, 108,0, 51,4, 49,0, 34,3, 14,2.
МС (электрораспыление): 376,1 (М++1).
Пример 319. Метансульфонатная соль 6-[4-((2-циклопентилэтиламино)метил)-2-этоксифенокси] никотинамид.
Вышеуказанное соединение получали в соответствии с применимыми общими процедурами, описанными выше, и с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Выход 89%.
1Н ЯМР (ΜβΟΗ-6<) δ: 8,53 (дд, 1Н, 1=2,3, 0,5 Гц), 8,25 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,3 Гц), 7,28-7,21 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н, 1=8,3, 1,9 Гц), 7,05 (дд, 1Η, 1=8,6, 0,5 Гц), 4,21 (с, 2Н), 4,01 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 3,08 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 2,69 (с, 3Η), 1,90-1,50 (м, 10Н), 1,12 (м, 4Н).
13С ЯМР (ΜβΟΗ-64) δ: 167,2, 164,4, 150,3, 146,0, 142,3, 138,2, 128,5, 123,6, 122,1, 121,2, 114,2, 109,1, 63,2, 49,7, 37,1, 36,3, 31,0, 30,9, 23,6, 12,4.
МС (электрораспыление): 384,2 (М++1).
Пример 320. 6-[4-((3-Метилбутиламино)метил)-2,5-диметилфенокси]никотинамид.
Выход 62%.
1Н ЯМР (ΜϋΟΗ-б^ δ: 8,56 (дд, 1Н, 1=2,4, 0,5 Гц), 8,23 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,4 Гц), 7,11 (с, 2Н), 6,90 (дд, 1Н, 1=8,6, 0,5 Гц), 3,70 (с, 2Н), 2,61 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,07 (с, 6Н), 1,75-1,51 (м, 1Н), 1,51-1,35 (м, 2Н), 0,90 (д, 6Н, 1=6,5 Гц).
13С ЯМР (ΜβΟΗ-б^ δ: 167,3, 164,1, 148,0, 146,6, 138,6, 135,7, 129,5, 127,7, 123,3, 108,1, 51,6, 45,8, 37,1, 25,1, 20,6, 14,1.
МС (электрораспыление): 342,3 (М++1).
Ряд 3-замещенных пиперидинов
Общие способы.
Реагенты, полученные от коммерческих поставщиков, использовали без дополнительной очистки, если нет других указаний. Растворители покупали в виде безводных растворителей и использовали без дополнительной очистки. Все чувствительные к воздуху и воде реакции выполняли в высушенной нагреванием стеклянной посуде в атмосфере азота. хН-ЯМР-спектры регистрировали на спектрометре Уаыап при 400 МГц с использованием С^зΟ^, СЭС13 или ДМСО-б6. Всю препаративную обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию (ОФ-ВЭЖХ) выполняли с использованием колонки Кготазй® (50,8 ммх25 см) с градиентом 95:5 20:80, 0,03% водная хлористо-водородная кислота: ацетонитрил, при 10 мл/мин на протяжении периода времени 70 мин. Аналитическую тонкослойную хроматографию выполняли на пластинках Ш11а1тап (2,5х7,5 мм) и визуализировали с использованием параанисового альдегида или перманганата калия в качестве красителя с последующим нагреванием. Хроматографию на силикагеле выполняли с использованием предварительно упакованных колонок силикагеля Вю1аце (КР-811, 60 А).
Пример 321. Гидрохлоридная соль 6-[4-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)фенокси] никотинамида.
- 86 008861
Стадия 1. 6-(4-Йодфенокси)никотинамид.
Объединяли 4-йодфенол (6,31 г, 28,7 ммоль), 6-хлорникотинамид (4,51 г, 28,8 ммоль), карбонат калия (10,0 г, 72,4 ммоль) и диметилацетамид (145 мл), перемешивали и нагревали при 200°С. Спустя 3 ч охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (600 мл), фильтровали и сушили в вакууме с получением 8,27 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде белого/коричневого твердого вещества: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 341,0 (М+1);
1Н ЯМР (метанол-й4): 8,67 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,31 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,3 Гц), 7,82-7,79 (м, 2Н), 7,09 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,03-6,99 (м, 2Н).
Стадия 2.
Объединяли бис(пинаколато)дибор (0,437 г, 1,72 ммоль), ацетат калия (0,454 г, 4,62 ммоль), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,0273 г, 0,0492 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,0377 г, 0,0461 ммоль), барботировали азотом, обрабатывали раствором 1-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (см. 7Ьеп§, р.; Уапд, Υ.; Магйп, А.В. Те!гаКейгоп Ге!!. 1993, 34, 2235-2238) (0,503 г, 1,56 ммоль) в диоксане (10 мл), перемешивали и нагревали при 80°С. Спустя 4 ч эту реакционную смесь концентрировали и сушили в вакууме. Объединяли неочищенный боронат, карбонат калия (0,650 г, 4,70 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (0,0777 г, 0,0951 ммоль), обрабатывали раствором 6-(4-йодфенокси)никотинамида (0,582 г, 1,71 ммоль) в диметилформамиде (10 мл), перемешивали и нагревали при 80°С. Спустя 4,5 ч эту реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1х), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10:1-5:1 этилацетат: метанол), затем обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 0,175 г (29%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 386,2 (М+1);
1Н ЯМР (метанол-й4): 8,66 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,32 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,3 Гц), 7,65-7,52 (м, 5Н), 7,52-7,48 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,41 (м, 1н), 4,61 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 4,52 (д, 1Н, 1=12,7 Гц), 4,22-4,20 (м, 2Н), 3,72-3,67 (м, 1Н), 3,36-3,31 (м, 1н), 2,75-2,65 (м, 1н).
Пример 322. Гидрохлорид (+)-6-(4-пиперидин-3-илфенокси)никотинамида.
Объединяли продукт примера 321 (0,0421 г, 0,0998 ммоль), 10% Рй-С (2х на кончике шпателя) и метанол (2,0 мл). Через раствор барботировали один баллон газообразного водорода, затем перемешивали при приблизительно 1 атм. Спустя 3,5 ч эту реакционную смесь фильтровали через целит (СеШе®), концентрировали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 0,0129 г (39%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 298,1 (М+1);
1Н ЯМР (метанол-й4): 8,86 (ушир.с, 1Н), 8,59 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,8 Гц), 7,53 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,32 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,51 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,25-3,08 (м, 3Н) , 2,18-2,08 (м, 2Н), 2,06-1,84 (м, 2Н).
Пример 323. (±)-6-[4-(1-Бензилпиперидин-3-ил)фенокси] никотинамид.
Объединяли 6-(4-пиперилдин-3-илфенокси)никотинамид (свободное основание примера 322) (0,0298 г, 0,101 ммоль), бензальдегид (0,0108 мл, 0,106 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,0310 мг, 0,146 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл). Добавляли метанол (0,5 мл) для растворения нерастворимого
- 87 008861 исходного материала. Спустя 15 мин добавляли бензальдегид (0,0200 мл, 0,197 ммоль), затем перемешивали в течение 4 ч. Добавляли боргидрид натрия (0,0083 г, 0,219 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (30:1 этилацетат:гексаны 20:1 этилацетат: метанол) с получением 0,0223 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 388,2 (М+1);
1Н ЯМР (СЭС13): 8,56 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,14 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,33-7,29 (м, 4Н), 7,27-7,22 (м, 3Н), 5,84 (ушир.с, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,06-2,83 (м, 3Н), 2,10-1,90 (м, 4Н), 1,80-1,70 (м, 2н), 1,50-1,37 (м, 1Н).
Пример 324. (±) -6-[4-(1-Циклогексилметилпиперидин-3-ил)фенокси]никотинамид.
Объединяли 6-(4-пиперидин-3-илфенокси)никотинамид (свободное основание соединения примера 322) (0,96 мл 0,12М исходного раствора в метаноле, 0,0344 г, 0,116 ммоль) и циклогексанкарбоксальдегид (0,021 мл, 0,173 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли боргидрид натрия (0,0108 г, 0,285 ммоль), перемешивали в течение 4,5 ч, затем концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (20:1 10:1 этилацетат: метанол) с получением 0,0085 г (19%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С24Н32Н3О2 394,2495, найдено 394,2488;
1Н ЯМР (СЭС13): 8,58 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,27 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,05 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 6,93 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 5,89 (ушир.с, 2Н), 2,99-2,77 (м, 3Н), 2,16-2,06 (м, 2Н), 1,97-1,83 (м, 3Н), 1,80-1,59 (м, 7Н), 1,54-1,34 (м, 2Н), 1,29-1,03 (м, 5Н), 0,93-0,77 (м, 3Н).
Пример 325. (±)-6-[4-(1-Метилпиперидин-3-ил)фенокси] никотинамид.
Объединяли 6-(4-пиперидин-3-илфенокси)никотинамид (свободное основание соединения примера 322) (0,95 мл, 0,12М исходного раствора в метаноле, 0,0341 г, 0,115 ммоль) и формальдегид (37% мас./мас. в воде, 0,014 мл, 0,156 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли боргидрид натрия (0,0128 г, 0,338 ммоль) и перемешивали. Спустя 4,5 ч эту реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (20:1 этилацетат: метанол 2М аммиак/метанол), затем ионообменной хроматографией (колонка 8СХ, метанол 2М аммиак (2М В метаноле) с получением 0,02215 г (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С18Н22Н3О2 312,1712, найдено 312,3718;
1Н ЯМР (метанол-ё4): 8,66 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,29 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,16-7,11 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,10-3,02 (м, 2Н), 2,92 (тт, 1Н, 1=3,4, 11,7 Гц), 2,43 (с, 3Н), 2,27-2,15 (м, 2Н), 2,02-1,88 (м, 2Н), 1,81 (кв.т, 1Н, 1=3,9, 12,7 Гц), 1,57 (дкв., 1Н, 1=3,9, 12,2 Гц).
Пример 326. (±)-6-[4-(1-(3-Фторбензил)пиперидин-3-ил)фенокси]никотинамид.
С использованием способа, сходного с примером 324, 6-(4-пиперидин-3-илфенокси)никотинамид (свободное основание соединения примера 322) (0,98 мл 0,12М исходного раствора в метаноле, 0,0343 г, 0,115 ммоль), 3-фторбензальдегид (0,0180 мл, 0,170 ммоль) и боргидрид натрия (0,0102 г, 0,270 ммоль) обеспечивают 0,0193 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С24Н25РЫ3О2 406,1931, найдено 406,1917;
1Н ЯМР (СЭС13) : 8,56 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,14 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,28-7,21 (м, 3Н), 7,09-7,02 (м, 4Н), 6,95-6,88 (м, 2Н), 5,74 (ушир.с, 2Н), 3,52 (д, 1Н, 1=13,7 Гц), 3,50 (д, 1Н, 3=13,7 Гц), 3,00-2,93 (м, 1Н), 2,93-2,80 (м, 2Н), 2,06-1,90 (м, 3Н), 1,80-1,64 (м, 2Н), 1,44 (дкв., 1Н, 1=4,4, 12,2 Гц).
Пример 327. (±)-6-[4-(1-(2-Фторбензил)пиперидин-3-ил)фенокси]никотинамид.
- 88 008861
С использованием способа, сходного с примером 324, 6-(4-пиперидин-3-илфенокси)никотинамид (свободное основание соединения примера 322) (0,0305 г, 0,103 ммоль), 2-фторбензальдегид (0,0160 мл, 0,152 ммоль) и боргидрид натрия (0,0093 г, 0,246 ммоль) обеспечивают 0,0179 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С24Н25ГАО2 406,1931, найдено 406,1936;
1Н ЯМР(СОС13): 8,56 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,14 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,37 (дт, 1Н, 1=1,9, 7,3 Гц), 7,277,18 (м, 3Н), 7,09 (дт, 1Н, 1=1,0, 7,3 Гц), 7,06-6,97 (м, 3Н), 6,93 (дд, 1Н, 1=1,0, 8,8 Гц), 5,71 (ушир.с, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 3,04-2,97 (м, 1Н), 2,93 (д, 1Н, 1=10,7 Гц), 2,85 (тт, 1Н, 1=3,4, 11,2 Гц), 2,12-2,01 (м, 2Н), 1,961,88 (м, 1Н), 1,81-1,64 (м, 2Н), 1,41 (дкв., 1Н, 1=4,4, 11,7 Гц).
Пример 328. (±)-6-[4-(1-Гексилпиперидин-3-ил)фенокси] никотинамид.
С использованием способа, сходного с примером 324, 6-(4-пиперидин-3-илфенокси)никотинамид (свободное основание соединения примера 322) (0,0260 г, 0,0874 ммоль), гексаналь (0,0195 мл, 0,162 ммоль) и боргидрид натрия (0,0076 г, 0,200 ммоль) обеспечивают 0,0100 г (30%) указанного в заголовке соединения в виде пенообразного вещества нестандартного белого цвета: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С23Н3А3О2 382,2495, найдено 382,2513;
1Н ЯМР (метанол-З4): 8,66 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,29 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,41-7,35 (м, 2Н), 7,16-7,11 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,23-3,16 (м, 2Н), 2,95 (тт, 1Н, 1=3,4, 11,7 Гц), 2,63-2,56 (м, 2н), 2,35-2,22 (м, 2Н), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,83 (ткв., 1Н, 1=3,9, 13,7 Гц), 1,70-1,56 (м, 3Н), 1,45-1,30 (м, 6Н), 0,96 (т, 3Н, 1=6,3 Гц).
Пример 329. (±)-6-{4-[1-(3-Метилбутил)пиперидин-3-ил] фенокси} никотинамид.
С использованием способа, сходного с примером 324, 6-(4-пиперидин-3-илфенокси)никотинамид (свободное основание соединения примера 322) (0,0252 г, 0,0847 ммоль), изовалериановый альдегид (0,0165 г, 0,154 ммоль) и боргидрид натрия (0,0082 г, 0,217 ммоль) обеспечивают 0,0100 г (32%) указанного в заголовке соединения в виде пенообразного вещества нестандартного белого цвета: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С22Н30АО2 368,2338, найдено 368,2355;
1Н ЯМР (метанол-04): 8,66 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,29 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,17-7,12 (м, 2Н), 7,03 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,28-3,19 (м, 2Н), 2,96 (тт, 1Н, 1=3,4, 11,7 Гц), 2,71-2,63 (м, 2н), 2,43-2,28 (м, 2Н), 2,06-1,92 (м, 2Н), 1,84 (кв.т, 1Н, 1=3,9, 13,2 Гц), 1,71-1,51 (м, 4Н), 0,99 (д, 6Н, 1=6,3 Гц).
Пример 330. (+)-6-[4-(1-Фенетилпиперидин-3-ил)фенокси] никотинамид.
Объединяли 6-(4-пиперидин-3-илфенокси)никотинамид (соединение примера 322) (0,0237 г, 0,0797 ммоль), 2-бромэтил)бензол (0,0108 мл, 0,0791 ммоль) и карбонат калия (0,0237 г, 0,171 ммоль) в диметилформамиде (0,96 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Затем эту реакционную смесь очищали ионообменной хроматографией (смола 8СХ, метанол 2М аммиак в метаноле) с получением 0,0204 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде пенообразного вещества нестандартного белого цвета: массспектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С25Н2А3О2 402,2182, найдено 402,2182;
1Н ЯМР (метанол-З4): 8,66 (д, 1Н, 1=2,0, Гц), 8,28 (дд, 1Н, 1=2,9, 8,3 Гц), 7,37 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,337,27 (м, 2Н), 7,27-7,18 (м, 3Н), 7,12 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,15 (д, 2Н, 1=11,2 Гц), 2,972,85 (м, 3Н), 2,73-2,65 (м, 2Н), 2,19 (кв., 2Н, 1=11,2 Гц), 2,03-1,74 (м, 3Н), 1,59 (дкв., 1Н, 1=4,4, 12,7 Гц).
Пример 331. (±)-6-{4-[1-(2-Циклогексилэтил)пиперидин-3-ил}никотинамид.
Объединяли 6-(4-пиперидин-3-илфенокси)никотинамид (соединение примера 322) (0,0255 г, 0,0858 ммоль), 1-бром-2-циклогексилэтан (0,0150 мл, 0,0958 ммоль) и карбонат калия (0,0245 г, 0,177 ммоль) в
- 89 008861 диметилформамиде (1,0 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Эту реакционную смесь очищали ионообменной хроматографией (смола 8СХ, метанол 2М аммиак/метанол) и хроматографией на силикагеле (15:1 10:1 этилацетат: метанол) с получением 0,0146 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде пенообразного вещества нестандартного белого цвета: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С25Н34Ы3О2 408,2651, найдено 408,2661;
'Н ЯМР (метанол-ά,): 8,61 (ушир.с, 1Н), 8,28 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,36 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,12 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,07 (д, 2Н, 1=10,2 Гц), 2,89 (т, 1Н, 1=11,2 Гц), 2,55-2,42 (м, 2Н), 2,15-1,93 (м, 4Н), 1,93-1,64 (м, 8Н) , 1,63-1,43 (м, 4Н), 1,40-1,15 (м, 8Н), 1,07-0,86 (м, 3Н).
Пример 332. 6- [4-(4-Бензилпиперазин-1 -илметил) фенокси] никотинамид.
Стадия 1. 6-(4-Формилфенокси)никотинамид.
Объединяли 4-гидроксибензальдегид (7,201 г, 59,0 ммоль), 6-хлорникотинамид (9,605 г, 57,5 ммоль) и карбонат калия (19,86 г, 143,7 ммоль) в диметилацетамиде (190 мл). Перемешивали и нагревали при 130°С. Спустя 18 ч охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (600 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали последовательно водой (IX) и солевым раствором (^), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (1:1 этилацетат:гексаны этилацетат) давала 6,852 г (49%, чистота 90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 243,0 (М+1);
'Н ЯМР (метанол-ё4): 9,97 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,36 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 8,06-8,02 (м, 2Н), 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,19 (д, 1Н, 1=9,3 Гц).
Стадия 2. 6-[4-(4-Бензилпиперазин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
Объединяли 6-(4-формилфенокси)никотинамид (из стадии 1 выше) (0,300 г, 1,24 ммоль) и 1бензилпиперазин (0,35 мл, 2,01 ммоль) в метаноле (12 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 15 ч добавляли боргидрид натрия (0,108 г, 2,85 ммоль) и перемешивали. Спустя 1 ч фильтровали с получением белого осадка и сушили в вакууме с получением 0,283 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С24Н27Ы4О2 403,2134, найдено 403,2128:
'Н ЯМР (ДМСО-06): 8,65 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,3 Гц), 8,05 (ушир.с, 1Н), 7,50 (ушир.с, 1Н), 7,39-7,23 (м, 7Н), 7,15-7,06 (м, 3Н), 3,48 (м, 4Н), 2,41 (ушир.с, 8Н).
Пример 333. 6-[4-(4-Фенетилпиперазин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 322, использование 6-(4-формилфенокси) никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,304 г, 1,26 ммоль), 1-(2-фенетил)пиперазина (0,360 г, 1,89 ммоль) и боргидрида натрия (0,109 г, 2,88 ммоль) в метаноле (10 мл) дает 0,246 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С25Н29Ы4О2 417,2291, найдено 417,2291;
' Н ЯМР (ДМСО-06): 8,60 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,23 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,32 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,287,21 (м, 2Н), 7,21-7,12 (м, 3Н), 7,08 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,45 (с, 2Н), 2,74-2,62 (м, 2Н), 2,52-2,26 (м, 10Н).
Пример 334. 6-[4-(4-Циклопентилпиперазин-1-илметил)фенокси] никотинамид.
- 90 008861
Объединяли 6-(4-формилфенокси)никотинамид (соединение стадии 1 примера 332) (0,303 г, 1,25 ммоль) и 1-циклопентилпиперазин (0,198 г, 1,28 ммоль) в метаноле (11 мл) и перемешивали. Спустя 15,5 ч добавляли боргидрид натрия (0,109 г, 2,88 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 1 ч реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (этилаце тат 4:1 этилацетат:метанол) с получением 0,172 г (36%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества нестандартного белого цвета: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С22[ [29Ч|О2 381,2291, найдено 381,2306;
1Н ЯМР (ДМСО-б6): 8,66 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,61 (с, 2Н), 3,00-2,25 (м, 9Н), 2,03-1,88 (м, 2Н), 1,82-1,69 (м, 2Н), 1,69-1,56 (м, 2Н), 1,53-1,38 (м, 2Н).
Пример 335. (±)-6- {4-[4-(1 -Фенилэтил)пиперазин-1 -илметил] фенокси } никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 332, использование 6-(4-формилфенокси) никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,307 г, 1,27 ммоль), 1-(1-фенетил)пиперазина (0,365 г, 1,92 ммоль) и боргидрида натрия (0,108 г, 2,85 ммоль) в метаноле (10 мл), спустя 1 день, дает 0,122 г (23%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С25Н29Ч.|О2 417,2291, найдено 417,2298;
1Н ЯМР (ДМСО-06): 8,62 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,26 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 8,01 (ушир.с, 1Н), 7,46 (ушир.с, 1Н), 7,36-7,28 (м, 6Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 7,12-7,05 (м, 3Н), 3,42 (с, 2Н), 3,39 (кв., 1Н, 1=6,8 Гц), 2,51-2,25 (ушир.с, 8Н), 1,29 (д, 3Н, 1=6,8 Гц).
Пример 336. 6-[4-(4-Бензгидрилпиперазин-1-илметил)фенокси] никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 332, использование 6-(4-формилфенокси) никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,300 г, 1,24 ммоль), 1-бензгидрилпиперазина (0,470 г, 1,86 ммоль) и боргидрида натрия (0,111 г, 2,93 ммоль) в метаноле (12 мл), после дополнительной очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ, дает 0,143 г (34%) указанного в заголовке соединения в виде желтого пенообразного вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С30Н31Ы4О2 479,2447, найдено 479,2462;
1Н ЯМР (метанол-б4): 8,65 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,29 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,49-7,42 (м, 6Н), 7,30 (т, 4Н, 1=7,8 Гц), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,28 (с, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 2,722,30 (м, 8Н).
Пример 337. 6-{4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]фенокси}никотинамид.
Объединяли 6-(4-формилфенокси)никотинамид (соединение стадии 1 примера 332) (0,299 г, 1,23 ммоль), бис-гидрохлоридную соль 1-(4-фторфенил)пиперазина (0,314 г, 1,24 ммоль), триэтиламин (0,36 мл, 2,58 ммоль) в метаноле (12 мл) и перемешивали. Спустя 23 ч добавляли боргидрид натрия (0,108 г, 2,85 ммоль). Спустя один день остаток концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (25:1 4:1 метиленхлорид:метанол) с получением 0,107 г (21%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С23Н24РК4О2 407,1883, найдено 407,1883;
- 91 008861 1Н ЯМР (метанол-а4): 8,67 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,52-7,47 (м, 2Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 7,05 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,01 (д, 4Н, 1=6,3 Гц), 3,66 (с, 2Н), 3,21-3,16 (м, 4Н), 2,74-2,68 (м, 4Н).
Пример 338. 6-[4-(4-Фенилпиперазин-1-илметил)фенокси] никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 334, использование 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,302 г, 1,25 ммоль), 1-фенилпиперазина (0,192 мл, 1,26 ммоль) и боргидрида натрия (0,110 г, 2,91 ммоль) в метаноле (12 мл) обеспечивает 0,0627 г (13%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Растворитель при хроматографии: 25:1 метиленхлорид:метанол. Масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для Ο23Η25Ν4Ο2 389,1978, найдено 389,1993;
1Н ЯМР (метанол-04): 8,67 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,50 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,27 (дд, 2Н, 1=7,3, 8,8 Гц), 7,20-7,15 (м, 2Н), 7,05 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,03-6,99 (м, 2Н), 6,88 (т, 1Н, 1=7,3 Гц), 3,67 (с, 2Н), 3,27-3,21 (м, 4Н), 2,74-2,69 (м, 4Н).
Пример 339. 6-[4-(4-Циклогексилпиперазин-1-илметил)фенокси] никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 334, использование 6-(4-формилфенокси) никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,299 г, 1,23 ммоль), 1-циклогексилпиперазина (0,208 мл, 1,24 ммоль) и боргидрида натрия (0,107 г, 2,83 ммоль) в метаноле (12 мл) обеспечивает 0,158 г (32%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (растворитель при хроматографии: 20:1 10:1 метиленхлорид: метанол). Масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для Ο23Η31Ν4Ο2 395,2447, найдено 395,2461;
1Н ЯМР (метанол-ё4): 8,66 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,61 (с, 2Н), 2,82-2,53 (м, 8Н), 2,39-2,29 (м, 1Н), 2,03-1,96 (м, 2Н), 1,91-1,83 (м, 2н), 1,73-1,66 (м, 3Н), 1,40-1,15 (м, 5н).
Пример 340. 6-[4-(4-Изопропилпиперазин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 334, использование 6-(4-формилфенокси) никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,304 г, 1,26 ммоль), 1-изопропилпиперазина (0,161 мл, 1,26 ммоль) и боргидрида натрия (0,108 г, 2,85 ммоль) в метаноле (12 мл) обеспечивает 0,158 г (32%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (растворитель при хроматографии: этилацетат 7:3 этилацетат:метанол): масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для Ο20Η27Ν4Ο2 355,2134, найдено 355,2140;
1Н ЯМР (метанол-ё4): 8,67 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,56 (с, 2Н), 2,79-2,52 (м, 9н), 1,13 (д, 6Н, 1=6,8 Гц).
Пример 341. (3К)-6-{4-[(1-Бензилпирролидин-3-иламино)метил]фенокси}никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 334, использование 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,300 г, 1,24 ммоль), (3К)-1-бензилпирролидин-3-иламина (0,22 мл, 1,27 ммоль) и боргидрида натрия (0,108 г, 2,85 ммоль) в метаноле (12 мл) обеспечивает 0,154 г (31%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества (растворитель при хроматографии: этилацетат 4:1 этилацетат: метанол): масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для Ο24Η27Ν4Ο2 403,2134, найдено 403,2131;
1Н ЯМР (метанол-04): 8,66 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,29 (дд, 1Н, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,48-7,42 (м, 2Н), 7,40-7,27 (м, 5Н), 7,17-7,12 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н, 1=9,3 Гц), 3,79 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,76 (д, 1Н, 1=13,7 Гц), 3,69 (д, 1Н,
- 92 008861
1=12,7 Гц), 3,67 (д, 1Н, 1=12,7 Гц), 3,44-3,36 (м, 1Н), 2,92 (дд, 1Н, 3=7,3, 9,8 Гц), 2,69 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,44 (дд, 1Н, 1=6,3, 10,2 Гц), 2,25-2,14 (м, 1Н), 1,77-1,67 (м, 1Н).
Пример 342. (3 8)-6-{4- [(1-Бензилпирролидин-3-иламино)метил] фенокси } никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 334, использование 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,300 г, 1,24 ммоль), (38)-1-бензилпирролидин-3-иламина (0,21 мл, 1,22 ммоль) и боргидрида натрия (0,108 г, 2,85 ммоль) в метаноле (12 мл) обеспечивает 0,214 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества (растворитель при хроматографии: этилацетат 19:1 этилацетат: метанол): масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С24Н27^О2 403,2134, найдено 403,2144;
1Н ЯМР (метанол-64): 8,66 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,29 (дд, 1Н, 3=2,9, 8,8 Гц), 7,48-7,42 (м, 2Н), 7,40-7,27 (м, 5Н), 7,17-7,12 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н, 1=9,3 Гц), 3,79 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,76 (д, 1Н, 1=13,7 Гц), 3,69 (д, 1Н, 1=12,7 Гц), 3,67 (д, 1Н, 1=12,7 Гц), 3,44-3,36 (т, 1Н), 2,92 (дд, 1Н, 1=7,3, 9,8 Гц), 2,69 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,44 (дд, 1Н, 1=6,3, 10,2 Гц), 2,25-2,14 (м, 1Н), 1,77-1,67 (м, 1Н).
Пример 343. (±)-6-[4-(2-Фенилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
Объединяли 6-(4-формилфенокси)никотинамид (соединение стадии 1 примера 332) (0,152 г, 0,628 ммоль), гидрохлоридную соль 2-фенилпиперазина (0,122 г, 0,620 ммоль), триэтиламин (0,178 мл, 1,28 ммоль) в метаноле (6 мл) и перемешивали. Спустя 21 ч добавляли боргидрид натрия (0,108 г, 2,85 ммоль). Спустя приблизительно 24 ч остаток концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (25:1 4:1 метиленхлорид:метанол), затем обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 0,0047 г (2%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ = 388,2 (М+1);
1Н ЯМР (метанол-64): 8,66 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,29 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,3 Гц), 7,52 (д, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,41 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,37-7,28 (м, 3Н), 7,11 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,02 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,81 (д, 1Н, 1=10,7 Гц), 3,39 (с, 2Н), 3,20-2,94 (м, 2Н), 2,17 (ушир.с, 1Н) , 1,93-1,61 (м, 4Н), 1,59-1,44 (м, 1Н).
Пример 344. Гидрохлорид (±)-6-[4-(2-фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинамида.
Объединяли 6-(4-формилфенокси)никотинамид (соединение стадии 1 примера 332) (0,150 г, 0,619 ммоль), 2-фенилпирролидин (0,095 г, 0,64 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (0,194 г, 0,915 ммоль) и уксусную кислоту (0,051 мл, 0,891 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (9,0 мл). Спустя приблизительно 24 ч реакционную смесь очищали ионообменной хроматографией (смола 8СХ, метанол 2М аммиак/ метанол) и концентрировали. Остаток растворяли в 1,4-диоксане и обрабатывали 4н. хлористоводородной кислотой в диоксане. Белый осадок выделяли фильтрованием в вакууме. Твердое вещество становилось желтоватым сиропом после приблизительно 3 мин в вакууме. Остаток растворяли в 1,4диоксане и концентрировали с получением 0,0100 г (3,9%) указанного в заголовке соединения в виде белого/желтого пенообразного вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С23Н24^О2 374,1869, найдено 374,1877;
1Н ЯМР {метанол-64: 8,63 (с, 1Н), 8,35 (дд, 1Н, 1=1,5, 7,8 Гц), 7,64-7,44 (м, 7Н), 7,24 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,11 {6, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,69-4,60 (м, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,75-3,66 (м, 1Н), 3,58-3,47 (м, 1Н), 2,71-2,60 (м, 1Н), 2,45-2,22 (м, 3Н).
Пример 345. (±)-6-[4-(3-Фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
О
Соль фосфорной кислоты 3-фенилпирролидина (0,152 г, 1,03 ммоль) превращали в свободное осно
- 93 008861 вание ионообменной хроматографией (смола 8СХ, метанол 2М аммиак/метанол) и затем концентрировали. Свободное основание объединяли с 6-(4-формилфенокси)никотинамидом (соединением стадии 1 примера 332) (0,150 г, 0,618 ммоль), триацетоксиборгидридом натрия (0,201 г, 0,948 ммоль) и уксусной кислотой (0,053 мл, 0,891 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (9,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. После 1 дня реакционную смесь очищали ионообменной хроматографией (смола 8СХ, метанол 2М аммиак в метаноле) и концентрировали с получением 0,204 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С23Н24№3О2 374,1869, найдено 374,1887;
1Н ЯМР (метанол-04): 8,67 (дд, 1Н, 1=1,0, 2,4 Гц), 8,29 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,52-7,47 (м, 2Н), 7,347,28 (м, 4Н), 7,25-7,14 (м, 3Н), 7,03 (дд, 1Н, 1=1,0, 8,8 Гц), 3,80 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,77 (д, 1Н, 1=12,7 Гц), 3,48-3,38 (м, 1Н), 3,16 (дд, 1Н, 1=7,8, 9,3 Гц), 3,00-2,93 (м, 1Н), 2,85-2,77 (м, 1Н), 2,58 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,44-2,32 (м, 1Н), 2,02-1,91 (м, 1Н).
Пример 346. 6-[4-(4-Фенилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 342, использование гидрохлоридной соли 4-фенилпиперидина (0,0823 г, 0,416 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,100 г, 0,415 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,136 г, 0,642 ммоль) и уксусной кислоты (0,034 мл, 0,594 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает 0,150 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С24Н26^О2 388,2025, найдено 388,2039;
1Н ЯМР (метанол-д4): 8,67 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,49 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,35-
7,25 (м, 4Н), 7,23-7,15 (м, 3Н), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,65 (с, 2Н), 3,12 (д, 2Н, 1=11,9 Гц), 2,65-2,54 (м, 1Н), 2,24 (дт, 2Н, 1=4,0, 11,0 Гц), 1,94-1,78 (м, 4Н).
Пример 347. (±)-6-[4-(3-Фенилазепан-1-илметил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 345, использование соли фумаровой кислоты 3фенилазепана (0,122 г, 0,419 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,100 г, 0,415 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,129 г, 0,609 ммоль) и уксусной кислоты (0,034 мл, 0,594 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает 0,154 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С25Н2^3О2 402,2182, найдено 402,2199;
1Н ЯМР (ДМСО-άβ): 8,61 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,25 (дд, 1Н, 1=2,6, 8,8 Гц), 8,02 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,38 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,27-7,02 (м, 8Н), 3,70 (д, 1Н, 1=13,5 Гц), 3,64 (д, 1Н, 1=13,5 Гц), 2,89-2,63 (м, 5Н), 1,813,59 (м, 6Н).
Пример 348. (±)-6-[4-(4-Фенилазепан-1-илметил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 345, использование гидрохлоридной соли 3фенилазепана (0,0874 г, 0,413 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,101 г, 0,417 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,131 г, 0,618 ммоль) и уксусной кислоты (0,035 мл, 0,611 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (20:1 10:1 метиленхлорид:метанол), 0,0368 г (22%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С25Н2^3О2 402,2182, найдено 402,2195;
1Н ЯМР (метанол-04): 8,67 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=2,4, 9,3 Гц), 7,52 (д, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,337,23 (м, 4Н), 7,22-7,15 (м, 3Н), 7,06 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,84 (с, 2Н), 3,08-2,77 (м, 5Н), 2,05-1,78 (м, 6Н).
Пример 349. 6-[4-(4,4-Дифенилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
- 94 008861
При применении способа, сходного с примером 345, использование 4,4-дифенилпиперидина (0,100 г, 0,421 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,102 г, 0,419 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,133 г, 0,627 ммоль) и уксусной кислоты (0,038 мл, 0,664 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (20:1 метиленхлорид:метанол), 0,0871 г (45%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: массспектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С30Н30^О2 464,2338, найдено 464,2357;
'Н ЯМР (метанол-б4): 8,67 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,29 (дд, 1Н, .1=2,0, 7,8 Гц), 7,43 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,387,27 (м, 8Н), 7,19-7,11 (м, 4Н), 7,02 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,55-3,50 (м, 2Н), 2,71-2,51 (м, 8Н).
Пример 350. 6-[4-(3,3-Дифенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 345, использование гидрохлоридной соли 3,3дифенилпирролидина (0,107 г, 0,412 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,100 г, 0,415 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,133 г, 0,628 ммоль) и уксусной кислоты (0,035 мл, 0,611 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает 0,196 г (106%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С29Н2^3О2 450,2182, найдено 450,2205;
'Н ЯМР (метанол-б4): 8,68 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,46 (д, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,35-
7,26 (м, 8Н), 7,21-7,12 (м, 4Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,75 (с, 2Н), 3,38-3,24 (м, 2Н), 2,98-2,91 (м, 2Н), 2,712,64 (м, 2Н).
Пример 351. 6-[4-(2,2-Дифенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 345, использование гидрохлоридной соли 3,3дифенилпирролидина (0,108 г, 0,416 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,101 г, 0,417 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,132 г, 0,623 ммоль) и уксусной кислоты (0,035 мл, 0,611 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (20:1 метиленхлорид:метанол), 0,0646 г (34%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С29Н2^3О2 450,2182, найдено 450,2204;
'Н ЯМР (метанол-б4): 8,67 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,29 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,3 Гц), 7,50 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,447,35 (м, 8Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,30 (с, 2Н), 2,70 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,54-2,45 (м, 2Н) , 2,11-1,99 (м, 2Н).
Пример 352. 6-(4-Пиперидин-1-илметилфенокси)никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 345, использование пиперидина (0,041 мл, 0,414 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,100 г, 0,413 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,131 г, 0,618 ммоль) и уксусной кислоты (0,036 мл, 0,629 ммоль) в 1,2дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (10:1 3:1 метиленхлорид:метанол),
0,114 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С18Н22^О2 312,1712, найдено 312,1722;
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 8,63 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 8,06 (ушир.с, 1Н), 7,50 (ушир.с, 1Н), 7,33 (с, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,15-7,06 (м, 3Н), 3,44 (с, 2Н), 2,35 (с, 4Н), 1,57-1,48 (м, 4Н), 1,46-1,36
- 95 008861 (м, 2Н).
Пример 353. (±)-6-[4-(1,2,4,4а,9,9а-Гексагидро-3-азафлуорен-3-илметил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 345, использование гидрохлоридной соли 4(1,2,4,4а,9,9а-гексагидро-3-азафлуорена (0,0866 г, 0,413 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,100 г, 0,413 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,131 г, 0,618 ммоль) и уксусной кислоты (0,034 мл, 0,594 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (20:1 10:1 метиленхлорид:метанол), 0,0966 г (58%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С25Н26Ы3О2 400,2025, найдено 400,2049;
1Н ЯМР (ДМСО-ф): 8,64 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=2,0, 7,8 Гц), 8,05 (ушир.с, 1Н), 7,50 (ушир.с, 1Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 7,16-7,06 (м, 6Н), 3,53-3,43 (м, 2Н), 3,13 (кв., 1Н, 1=5,9 Гц), 2,86 (дд, 1Н, 1=6,8, 15,6 Гц), 2,72-2,60 (м, 2Н), 2,58-2,50 (м, 1Н), 2,48-2,39 (м, 2Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,76-1,67 (м, 1Н), 1,45-1,34 (м, 1Н).
Пример 354. (±)-6- {4-[3-(2-Хлорфенил)пиперидин-1 -илметил] фенокси} никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 345, использование соли фумаровой кислоты 3-(2хлорфенил)пиперидина (0,128 г, 0,410 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,101 г, 0,417 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,129 г, 0,609 ммоль) и уксусной кислоты (0,034 мл, 0,594 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (20:1 10:1 метиленхлорид: метанол) и обращенно-фазовой ВЭЖХ, 0,109 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С24Н25С1Ы3О2 422,1635, найдено 422,1664;
1Н ЯМР (метанол-йд): 8,67 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 8,29 (дд, 1Н, 1=2,2, 8,3 Гц), 7,47 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,39 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,30 (т, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,21 (дт, 1Н, 1=1,3, 7,5 Гц), 7,16 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,71 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,67 (д, 1Н, 1=13,6 Гц), 3,43 (тт, 1Н, 1=3,5, 11,9 Гц), 3,12-3,03 (м, 2Н), 2,252,11 (м, 2Н), 1,98-1,76 (м, 3Н), 1,58 (дкв., 1Н, 1=4,8, 11,9 Гц).
Пример 355. (±)-6- {4-[3-(3 -Хлорфенил)пиперидин-1 - илметил] фенокси} никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 345, использование соли фумаровой кислоты 3-(3хлорфенил)пиперидина (0,129 г, 0,414 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,100 г, 0,413 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,132 г, 0,623 ммоль) и уксусной кислоты (0,035 мл, 0,611 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после обращенно-фазовой ВЭЖХ, 0,129 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С24Н25С1Ы3О2 422,1635, найдено 422,1664;
1Н ЯМР (метанол-Й4): 8,66 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,47 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,34-
7,27 (м, 2Н), 7,26-7,19 (м, 2Н), 7,16 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,70 (с, 2Н), 3,07 (д, 2Н, 1=11,4 Гц), 2,89 (тт, 1Н, 1=4,0, 11,9 Гц), 2,29-2,16 (м, 2Н), 2,00-1,72 (м, 3Н), 1,56 (дкв., 1Н, 1=4,0, 12,3 Гц).
Пример 356. (±)-6-{4-[3-(3-Трифторметилфенил)пиперидин-1-илметил] фенокси} никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 345, использование гидрохлоридной соли 3-(3трифторметилфенил)пиперидина (0,110 г, 0,414 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,100 г, 0,413 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,130 г, 0,613 ммоль) и уксусной кислоты (0,035 мл, 0,611 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (25:1 метиленхлорид: метанол), 0,142 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для
- 96 008861
С25Н25ВДО2 456,1899, найдено 456,1903;
1Н ЯМР (метанол-ё4): 8,66 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,29 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,3 Гц), 7,59-7,51 (м, 4Н), 7,49-7,44 (м, 2Н), 7,18-7,12 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 1=9,3 Гц), 3,69-3,61 (м, 2Н), 3,08-2,93 (м, 3Н), 2,25-2,13 (м, 2Н), 2,02-1,93 (м, 1Н), 1,91-1,72 (м, 2Н), 1,59 (дкв., 1Н, 1=4,4, 12,2 Гц).
Пример 357. (±)-6-[4-(3-Метилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 345, использование 3-метилпиперидина (0,0420 г, 0,423 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,101 г, 0,417 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,129 г, 0,610 ммоль) и уксусной кислоты (0,035 мл, 0,611 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (10:1 7:3 метиленхлорид:метанол), 0,0400 г (29%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С19Н24^О2 326,1869, найдено 326,1841;
1Н ЯМР (ДМСО-ё6): 8,66 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 8,29 (дд, 1Н, 1=2,5, 8,4 Гц), 8,06 (ушир.с, 1Н), 7,53 (ушир.с, 1Н), 7,38 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,17-7,09 (м, 3Н), 3,38-3,28 (м, 2Н), 2,83-2,70 (м, 2Н), 1,95 (т, 1Н, 1=10,6 Гц), 1,74-1,41 (м, 5Н), 0,97-0,79 (м, 4Н).
Пример 358. (±)-6-[4-(3-Фенетилпиперидин-1-илметил)фенокси] никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 345, использование 3-фенетилпиперидина (0,0789 г, 0,417 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,101 г, 0,417 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,129 г, 0,610 ммоль) и уксусной кислоты (0,038 мл, 0,664 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (25:1 8:1 метиленхлорид:метанол), 0,085 г (49%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С26Н30^О2 416,2338, найдено 416,2346;
1Н ЯМР (метанол-а4): 8,67 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,44 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,307,24 (м, 2Н), 7,20-7,13 (м, 5Н), 7,05 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,60 (с, 2Н), 3,02-2,90 (м, 2Н), 2,71-2,59 (м, 2Н), 2,05 (дт, 1Н, 1=2,0, 11,2 Гц), 1,89 (д, 1Н, 1=12,2 Гц), 1,82-1,69 (м, 2Н), 1,68-1,52 (м, 4Н), 1,00 (дкв., 1Н, 1=3,4,12,2 Гц).
Пример 359. (±)-6- [4-(3-Фенпропилпиперидин-1 -илметил)фенокси] никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 345, использование 3-фенилпропилпиперидина (0,0993 г, 0,414 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,100 г, 0,413 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,129 г, 0,610 ммоль) и уксусной кислоты (0,038 мл, 0,664 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (15:1 8:1 метиленхлорид:метанол), 0,0977 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С27Н32^О2 430,2495, найдено 430,2511;
1Н ЯМР (метанол-04): 8,66 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,31 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,3 Гц), 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,31-7,15 (м, 7Н), 7,09 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,94 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,91 (д, 1Н, 1=12,7 Гц), 3,18 (д, 2Н, 1=11,2 Гц), 2,63 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 2,42 (дт, 1Н, 1=2,4, 12,2 Гц), 2,14 (т, 1Н, 1=11,7 Гц), 1,94-1,80 (м, 2Н), 1,80-1,59 (м, 4Н), 1,38-1,26 (м, 2Н), 1,04 (дкв., 1Н, 1=4,4, 13,2 Гц).
Пример 360. (±)-6-[4-(3-Бензилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. (±)-3-Бензилпиперидин.
- 97 008861
Объединяли 3-бензилпиридин (0,524 г, 3,10 ммоль) и 10% палладий-на-угле (0,165 г) в уксусной ки слоте (30 мл) и перемешивали при 60°С при Н2-давлении 60 фунтов на квадратный дюйм. Спустя 6 ч реакционную смесь очищали ионообменной хроматографией (смола 8СХ, метанол 2М аммиак/метанол) и хроматографией на силикагеле (10:1 3:1 метиленхлорид:метанол) с получением 0,225 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде желтого мала;
2Н ЯМР (ДМСО-06): 7,25 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,22-7,13 (м, 3Н), 3,01 (ушир.с, 1Н), 2,87-2,76 (м, 2Н), 2,50-2,34 (3Н), 2,16 (дд, 1Н, 1=9,3, 11,7 Гц), 1,70-1,49 (м, 3Н), 1,29 (ткв., 1Н, 1=3,9, 12,7 Гц), 1,03 (дкв., 3Н, 1=3,9, 12,7 Гц).
Стадия 2.
При применении способа, сходного с примером 345, использование 3-бензилпиперидина (0,0748 г, 0,427 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,101 г, 0,417 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,130 г, 0,613 ммоль) и уксусной кислоты (0,035 мл, 0,611 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (15:1 8:1 метиленхлорид:метанол), 0,0626 г (37%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С25Н28И3О2 402,2182, найдено 402,2192;
2Н ЯМР(метанол-дд): 8,67 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,3 Гц), 7,42 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,22-7,11 (м, 5Н), 7,01 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,62 (д, 1Н, 1=12,7 Гц), 3,58 (д, 1Н, 1=12,7 Гц), 2,982,88 (м, 2Н), 2,55 (д, 2Н, 1=6,3 Гц), 2,08 (т, 1Н, 1=11,7 Гц), 1,96-1,81 (м, 2Н), 1,80-1,69 (м, 2Н), 1,59 (кв.т, 1Н, 1=4,4, 12,7 Гц), 1,11-0,98 (м, 1Н).
Пример 361. (±)-6-[4-(3-Фенилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
N
При применении способа, сходного с примером 345, использование гидрохлоридной соли 3фенилпиперидина (0,413 г, 2,09 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,500 г, 0,417 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,656 г, 3,10 ммоль) и уксусной кислоты (0,172 мл, 3,00 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20,0 мл) дает, после обращенно-фазовой ВЭЖХ, 0,508 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ = 388,1 (М+1);
2Н ЯМР (ДМСО-06): 8,65 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 8,29 (дд, 1Н, 1=2,6, 8,8 Гц), 8,05 (ушир.с, 1Н), 7,50 (ушир.с, 1Н), 7,39 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,35-7,17 (м, 5Н), 7,16-7,06 (м, 3Н), 3,55 (с, 2Н), 2,91 (д, 2Н, 1=10,6 Гц), 2,80 (т, 1Н, 1=11,3 Гц), 2,05 (кв., 2Н, 1=8,4 Гц), 1,86 (д, 1Н, 1=11,3 Гц), 1,81-1,56 {м, 2Н), 1,48 (дкв., 1Н, 1=4,0, 12,1 Гц).
Пример 362. Гидрохлорид (±)-6-{4-[3-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]фенокси}никотинамида.
N
При применении способа, сходного с примером 345, использование 3-(4-фторфенил)пиперидина (0,117 г, 0,542 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,111 г, 0,458 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,135 г, 0,637 ммоль) и уксусной кислоты (0,034 мл, 0,594 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (12:1 метиленхлорид:метанол) и обращенно-фазовой ВЭЖХ, 0,0938 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С24Н25РИ3О2 406,1931, найдено 406,1926;
Н ЯМР (ДМСО-46): 8,64 (д, 1Н, .1=2,2 Гц), 8,31 (дд, 1Н, 1=2,6, 8,8 Гц), 8,08 (ушир.с, 1Н), 7,68 (д, 2Н, (м, 3Н), 1,75-1,57 (м, 1Н).
Пример 363. Гидрохлорид (±)-6-{4-[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-илметил]фенокси}никотинамида.
N
При применении способа, сходного с примером 345, использование 3-(4-фторфенил)пиперидина
- 98 008861 (0,118 г, 0,547 ммоль), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,109 г, 0,450 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,132 г, 0,623 ммоль) и уксусной кислоты (0,035 мл, 0,611 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (12:1 метиленхлорид:метанол) и обращенно-фазовой ВЭЖХ, 0,0511 г (26%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С24Н25™3О2 406,1931, найдено 406,1933;
1Н ЯМР (метанол-04): 8,66 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,36 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,68-7,63 (м, 2Н), 7,45-7,31 (м, 4Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 4,47 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 4,43 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,69-3,59 (м, 2Н), 3,52-3,43 (м, 1Н), 3,27 (т, 1Н, 1=12,2 Гц), 3,18-3,09 (м, 1Н), 2,22-2,15 (м, 1Н), 2,10-1,87 (м, 3Н).
Пример 364. Гидрохлорид (±)-6-[4-(3-циклогексилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамида.
Объединяли гидрохлорид 3-фенилпиперидина (0,206 г, 1,04 ммоль) и 5% родий на оксиде алюминия (0,112 г, 0,0544 ммоль) в метаноле (50 мл) и перемешивали при 50°С при Н2-давлении 60 фунтов на квадратный дюйм. Спустя 4 дня реакционную смесь очищали ионообменной хроматографией (смола 8СХ, метанол 2М аммиак/метанол) с получением 0,164 г (смесь 3:1 продукт:исходный материал), которые использовали в следующей стадии без дополнительной очистки: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 168,1 (М+1 - продукт), 162,1 (М+1 - исходный материал).
Стадия 2.
При применении способа, сходного с примером 345, смесь 3-циклогексилпиперидина и 3фенилпиперидина (из стадии 1 выше) (3:1, 0,118 г), 6-(4-формилфенокси)никотинамида (соединения стадии 1 примера 332) (0,183 г, 0,755 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,247 г, 1,16 ммоль) и уксусной кислоты (0,067 мл, 1,17 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10,0 мл) дает, после обращенно-фазовой ВЭЖХ, 0,155 г (37%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С24Н32Х3О2 394,2495, найдено 394,2478;
1Н ЯМР (метанол-04): 8,68 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,38 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,3 Гц), 7,69-7,63 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,42 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 4,34 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,62-3,55 (м, 1н), 3,54-3,47 (м, 1н), 2,92 (дт, 1Н, 1=3,4, 13,2 Гц), 2,84 (т, 1Н, 1=12,2), 2,08-2,00 (м, 1Н), 2,00-1,92 (м, 3Н), 1,87-1,66 (м, 7Н), 1,39-1,02 (м, 7Н).
Пример 365. (±)-6-[2-Метил-4-(3-фенилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-(4-Формил-2-метилфенокси)никотинонитрил.
Объединяли 4-гидрокси-3-метилбензальдегид (0,502 г, 3,69 ммоль), 6-хлорникотинонитрил (0,510 г, 3,68 ммоль) и карбонат калия (1,28 г, 9,26 ммоль) в диметилацетамиде (18 мл) и нагревали до 100°С. Спустя 1 ч охлаждали до температуры окружающей среды, реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиентом гексаны этилацетат/1,5 л) с получением 0,784 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 239,0 (М+1);
1Н ЯМР (СБС13): 10,01 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,99 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,3 Гц), 7,86 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1Н, 1=1,5, 8,3 Гц), 7,23 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,13 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,25 (с, 3Н).
Стадия 2. (±)-6-[2-Метил-4-(3-фенилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинонитрил.
- 99 008861
Гидрохлорид 3-фенилпипиредина (0,652 г, 3,30 ммоль) превращали в свободное основание с использованием ионообменной хроматографии (метанол 2М аммиак/метанол) и концентрировали. Объединяли это свободное основание с 6-(4-формил-2-метилфенокси)никотинонитрилом (из стадии 1 выше) (0,748 г, 3,29 ммоль), триацетоксиборгидридом натрия (1,05 г, 4,95 ммоль) и уксусной кислотой (0,030 мл, 5,24 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (33 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 17 ч реакционную смесь промывали насыщенным бикарбонатом натрия (водным) (2х50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексаны 2:1 гексаны:этилацетат) с получением 0,878 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества;
1Н ЯМР (СЭС13): 8,46 (д, 1Н, 1=2,9 Гц), 7,91 (дд, 1Н, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,34-7,19 (м, 7Н), 6,99 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 3,52 (с, 2Н), 3,06-2,94 (м, 2Н), 2,86 (тт, 1Н, 1=3,9, 11,7 Гц), 2,13 (с, 3Н), 2,10-1,91 (м, 3Н), 1,841,68 (м, 2Н), 1,48 (дав., 1Н, 1=4,9, 12,2 Гц).
Стадия 3. Нитрил из стадии 2 может быть гидролизован до амидного конечного продукта, как описано многократно в описании.
Пример 366. (+)-6-[2-Метил-4-(3-фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. (±)-6-[2-Метил-4-(3-фенилпирролидин-1 -илметил)фенокси]никотинонитрил.
При применении способа, сходного с примером 362, использование соли фосфорной кислоты 3фенилпирролидина (1,543 г, 6,29 ммоль), 6-(4-формил-2-метилфенокси)никотинонитрила (соединения стадии 1 примера 365) (1,499 г, 6,30 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (2,00 г, 9,44 ммоль) и уксусной кислоты (0,58 мл, 10,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (19:1 1:3 гексаны:этилацетат), 1,65 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного сиропа: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 370,1 (М+1);
1Н ЯМР (СЭС13): 8,47 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,91 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,3 Гц), 7,32-7,28 (м, 5Н), 7,26-7,17 (м, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,45-3,35 (м, 1Н), 3,08 (т, 1Н, 1=9,3 Гц), 2,93-2,85 (м, 1Н), 2,72 (дт, 1Н, 1=5,9, 8,8 Гц), 2,53 (дд, 1Н, 1=8,3, 9,3 Гц), 2,43-2,32 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 1,99-1,88 (м, 1Н).
Стадия 2.
Основной гидролиз (+)-6-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинонитрила, как обсуждалось в отношении других нитрилов, применим для получения желаемого никотинамидного продукта.
Пример 367. (±)-6-[2-Метил-4-(3-фенилазепан-1-илметил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. (±)-6-[2-Метил-4-(3-фенилазепан-1-илметил)фенокси]никотинонитрил.
При применении способа, сходного со стадией 2 примера 365, использование 3-фенилазепана (0,0610 г, 0,348 ммоль), 6-(4-формил-2-метилфенокси)никотинонитрила (соединения стадии 1 примера
- 100 008861
365) (0,0816 г, 0,342 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,110 г, 0,519 ммоль) и уксусной кислоты (0,032 мл, 0,56 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4,0 мл) (без водной обработки) дает, после ионообменной хроматографии (метанол 2М аммиак/метанол) и хроматографии на силикагеле (4:1 1:1 гексаны :этилацетат), 0,0899 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 398,2 (М+1).
Стадия 2.
Полученный нитрил гидролизуют при основных (щелочных) условиях с получением желаемого никотинамидного соединения.
Пример 368. (±)-6-[2-Метил-4-(4-фенилазепан-1-илметил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. (±)-6-[2-Метил-4-(4-фенилазепан-1-илметил)фенокси]никотинонитрил.
При применении способа, сходного со стадией 2 примера 365, использование 3-фенилазепана (0,0957 г, 0,548 ммоль), 6-(4-формил-2-метилфенокси)никотинонитрила (соединения стадии 1 примера 365) (0,103 г, 0,420 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,110 г, 0,651 ммоль) и уксусной кислоты {0,034 мл, 0,5 94 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (4:1 1:1 гексаны:этилацетат), 0,144 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла: масс-спектр (электрораспыление): т^=398,2 (М+1);
2Н ЯМР (СЭС13): 8,47 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,91 (дд, 1Н, 1=1,5, 7,8 Гц), 7,33-7,25 (м, 4Н), 7,25-7,21 (м, 2Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 3,73-3,67 (м, 2Н), 2,90-2,81 (м, 2Н), 2,79-2,66 (м, 3Η), 2,15 (с, 3Η), 2,01-1,67 (м, 6Н).
Стадия 2.
Соединение нитрила из стадии 1 гидролизуют при основных условиях с получением соответствующего нитрила, как описано ранее в разделах общей методологии.
Пример 369. Метансульфонат (+)-6-[2-метил-4-(3-фенилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамида.
Объединяли (±)-6-[2-метил-4-(3-фенилпиперидинилметил)фенокси]никотинонитрил (соединение стадии 2 примера 365) (0,878 г, 2,29 ммоль) и карбонат калия (0,159 г, 1,15 ммоль) в диметилсульфоксиде (11,0 мл). Эту смесь обрабатывали 30% раствором пероксида водорода (водным) (0,77 мл, 6,79 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 4 ч реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт является чистым согласно 2Н-ЯМР и обращенно-фазовой ВЭЖХ. Продукт растворяли в тетрагидрофуране (12 мл) и обрабатывали метансульфоновой кислотой (0,148 мл, 2,28 ммоль). Образуется белый осадок, и он становится маслянистым в пределах 3 мин. Остаток растворяли в тетрагидрофуране и концентрировали. Чистота продукта была 82% согласно обращенно-фазовой ВЭЖХ. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ. Фракции, содержащие чистый продукт, концентрировали, перекристаллизовывали из смеси метанол:диэтиловый эфир (25,16 мл) и продукт выделяли фильтрацией под вакуумом с получением 0,0941 г (10%) указанного в заголовке соединения в виде белых/рыжеватокоричневых кристаллов: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С25Η28N3Ο2 402,2182, найдено 402,2172;
2Н ЯМР (метанол-б4): 8,62 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,36 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,57-7,54 (м, 1Н), 7,48 (дд, 1Н, 1=1,5, 7,8 Гц), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,37-7,30 (м, 3Η), 7,23 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,16 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,454,36 (м, 2Н), 3,63 (т, 2Н, 1=14,6 Гц), 3,22 (т, 1Н, 1=12,2 Гц), 3,17-3,07 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Η), 2,20-2,13 (м, 1Н), 2,12-2,92 (м, 2Н), 1,86 (дкв., 1Н, 1=3,9, 12,2 Гц).
Пример 370. Гидрохлорид (±)-6-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинамида.
- 101 008861
Объединяли (±)-6-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинонитрил (соединение стадии 2 примера 366) (0,642 г, 1,74 ммоль) и карбонат калия (0,125 г, 0,904 ммоль) в диметилсульфоксиде (10,0 мл), обрабатывали 30% раствором пероксида водорода (водным) (0,60 мл, 5,3 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 5 ч реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,660 г (98%) указанного в заголовке соединения (свободного основания) в виде белого твердого вещества. Продукт растворяли в метиленхлориде (10 мл) и обрабатывали раствором 4н. хлористоводородная кислота/диоксан (0,47 мл, 1,87 ммоль). Имеет место некоторое разложение. Продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 0,184 г (25%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 388,2 (М+1);
1Н ЯМР (метанол-й4): 8,63 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 8,35 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,61 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,54 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,41 (т, 4Н, 1=4,4 Гц), 7,38-7,30 (м, 1Н), 7,23 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,59-4,49 (м, 2Н), 3,99-3,72 (м, 2Н), 3,70-3,41 (м, 2Н), 3,48 (т, 1Н, 1=11,7 Гц), 2,66-2,51 (м, 1Н), 2,44-2,15 (м, 4Н).
Пример 371. Гидрохлорид (±)-6-[2-метил-4-(3-фенилазепан-1-илметил)фенокси]никотинамида.
Объединяли (+)-6-[2-метил-4-(3-фенилазепан-1-илметил)фенокси]никотинонитрил (соединение примера 367) (0,0876 г, 0,220 ммоль) и карбонат калия (0,0152 г, 0,11 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл), обрабатывали 30% раствором пероксида водорода (водным) (0,075 мл, 0,66 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 2,5 ч реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 0,0191 г (19%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С26Н3(^3О2 416,2338, найдено 416,2347; время удерживания: 3,834 мин. НС1-соль свободного основания получали с использованием известных протоколов.
Пример 372. (±)-6-[2-Метил-4-(4-фенилазепан-1-илметил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 371, (±)-6-[2-метил-4-(4-фенилазепан-1илметил)фенокси]никотинонитрил (соединение примера 368) (0,246 г, 0,642 ммоль), карбонат калия (0,0429 г, 0,310 ммоль) и 30% раствор пероксида водорода (водный) (0,220 мл, 1,94 ммоль) в диметилсульфоксиде дают, после ионообменной хроматографии (метанол 2М аммиак/метанол), 0,223 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С25Н2^3О2 402,2182, найдено 402,2172;
1Н ЯМР (метанол-й4): 8,67 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,36 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,51 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,327,22 (м, 4Н), 7,20-7,14 (м, 3Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,77 (с, 2Н), 2,97 (ддд, 1Н, 1=3,4, 6,3, 13,2 Гц), 2,922,83 (м, 3Н), 2,81-2,72 (м, 1Н), 2,04-1,76 (м, 6Н).
Пример 373. (±)-6-[2-Фтор-4-(3-фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-(2-Фтор-4-формилфенокси)никотинонитрил.
- 102 008861
При применении способа, сходного со стадией 1 примера 365, использование 4-гидрокси-3фторбензальдегида (3,00 г, 21,4 ммоль), 6-хлорникотинонитрила (2,98 г, 21,5 ммоль) и карбоната калия (7,40 г, 53,5 ммоль) в диметилацетамиде (100 мл) после 6 ч при 100°С дает 3,77 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (условия хроматографии на силикагеле: (19:1 1:4 гексаны :этилацетат): масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 243,0 (М+1);
'Н ЯМР (СЭС13): 10,00 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,42 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 8,01 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,3 Гц), 7,80-7,72 (м, 2Н), 7,43 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц).
Стадия 2. (±)-6-[2-Фтор-4-(3-фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинонитрил.
. . . .
При применении способа, сходного со стадией 2 примера 365, использование 3-фенилпирролидина (0,169 г, 1,15 ммоль), 6-(4-формил-2-фторфенокси)никотинонитрила (соединения стадии 1 примера 375) (0,200 г, 0,826 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,2 62 г, 1,24 ммоль) и уксусной кислоты (0,071 мл, 1,24 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (3:1 гексаны:этилацетат), 0,231 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного сиропа: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 374,2 (М+1);
'Н ЯМР (СЭС13): 8,40 (д, 1Н, 1=2,9 Гц), 7,91 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,3 Гц), 7,30-7,24 (м, 2Н), 7,24-7,21 (м,
3Н), 7,20-7,09 (м, 3Н), 7,06 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,70-3,61 (м, 2Н), 3,40-3,31 (м, 1Н), 3,01 (т, 1Н, 1=8,8 Гц),
2,84-2,77 (м, 1Н), 2,75-2,67 (м, 1Н), 2,53 (дд, 1Н, 1=7,8, 9,3 Гц), 2,39-2,28 (м, 1Н), 1,95-1,84 (м, 1Н).
Стадия 3. При применении способа, сходного с примером 371, (±)-6-[2-фтор-4-(3-фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинонитрил (соединение стадии 2 примера 375) (0,225 г, 0,603 ммоль), карбонат калия (0,0425 г, 0,308 ммоль) и 30% раствор пероксида водорода (водный) (0,203 мл,
1,79 ммоль) в диметилсульфоксиде (6,0 мл) дают 0,197 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С23Н23РЫ3О2 392,1774, найдено 392,1760;
'Н ЯМР (метанол-ё4): 8,62 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,32 (д, 1Н, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,41-7,25 (м, 7Н), 7,25-7,19
Пример 374. 6-[2-(5-Метилгексил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси]никотинамид.
‘Ν
Смешивали 6-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (части Е примера 447, 0,300 г, 1,06 ммоль), К2СО3 (0,366 г, 2,65 ммоль) и 1-бром-5-метилгексан (0,199 г, 1,05 ммоль) в ДМФА (5,3 мл). Нагревали при 50°С в течение ночи, затем температуру увеличивали до 80°С и выдерживали в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (100 мл). Промывали водой (1x30 мл), солевым раствором (1x30 мл), органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 6-15% (2,0М N113 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения: М8 Е8+ 382,2 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для С23Н31Ы3О2 382,2492 (М+Н)+, найдено 382,2495, время 0,46 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8 - 5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐΕ = 12,4 мин, чистота 97,7%.
Пример 375. Метансульфонат 6-(2-метокси-4-{[2-(4-метилциклогексил)этиламино]метил} фенокси) никотинамида.
- 103 008861
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,100 г, 0,367 ммоль), 2-(4-метилциклогексил) этиламин (0,0571 г, 0,404 ммоль) и молекулярные сита 3 А. Добавляли метанол (3,6 мл), закрывали крышкой и перемешивали эту смесь в течение ночи. Добавляли №ВН4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно упакованную колонку 5 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 10 г 18СО® 6-15% (2,0М ΝΙΙ3 в метаноле) в этилацетате с получением 6-(2-метокси-4-{[2-(4-метилциклогексил)этиламино}метил}фенокси)никотинамида. Это соединение растворяли в дихлорметане (2,5 мл) и добавляли 1 экв. 0,50М метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Раствор перемешивали в течение короткого периода времени перед концентрированием с получением указанного в заголовке соединения: ТОР М8 Е8+ 398,2 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для С23Н32^О3 398,2444 (М+Н)+, найдено 398,2440, время 0,52 мин; Анал. рассчит. для С23Н3^3О3 0,5Н2О: С, 57,35; Н, 7,22; Ν, 8,36. Найдено: С, 57,33; Н, 6,94; Ν, 8,34.
Пример 376. (±)-6-[2-Этокси-4-(3-фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-(2-Этокси-4-формилфенокси)никотинонитрил.
При применении способа, сходного со стадией 1 примера 365, использование 3-этокси-4гидроксибензальдегида (3,00 г, 18,0 ммоль), 6-хлорникотинонитрила (2,65 г, 18,0 ммоль) и карбоната калия (6,62 г, 45,2 ммоль) в диметилацетамиде (90 мл) после 3 ч при 100°С (без очистки) дает 4,52 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде желтого/белого твердого вещества: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 269,0 (М+1);
'Н ЯМР (СЭС13): 9,96 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,95 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,3 Гц), 7,55-7,50 (м, 2Н), 7,33 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=9,3 Гц), 4,05 (кв., 2Н, 1=6,8 Гц), 1,16 (т, 3Н, 1=6,8 Гц).
Стадия 2. (±)-6- [2-Этокси-4-(3 - фенилпирролидин-1 -илметил)фенокси] никотинонитрил.
При применении способа, сходного со стадией 2 примера 365, использование 3-фенилпирролидина (0,150 г, 1,02 ммоль), 6-(4-формил-2-этоксифенокси)никотинонитрила (0,201 г, 0,749 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,237 г, 1,12 ммоль) и уксусной кислоты (0,064 мл, 1,12 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (7,5 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (1:1 гексаны :этилацетат) 0,182 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного сиропа: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ 400,2 (М+1);
Ίΐ ЯМР (СЭС13): 8,41 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,86 (дд, 1Н, 1=2,4, 9,3 Гц), 7,29-7,26 (м, 4Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,99 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,94 (дд, 1Н, 1=2,0, 7,8 Гц), 4,01-3,92 (м, 2Н), 3,69 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,62 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,41-3,31 (м, 1Н), 3,99 (дд, 1Н, 1=7,8, 8,8 Гц), 2,86-2,78 (м, 1Н), 2,772,70 (м, 1Н), 2,54 (дд, 1Н, 1=7,3, 9,3 Гц), 2,40-2,29 (м, 1Н), 1,96-1,85 (м, 1Н).
Стадия 3.
При применении способа, сходного с примером 371, использование (±)-6-[2-этокси-4-(3фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинонитрила (стадия 2 выше), карбоната калия (приблизи
- 104 008861 тельно 0,5 экв.) и 30% раствора пероксида водорода (водного) (приблизительно 3 моль-экв.) в диметилсульфоксиде дает указанное в заголовке соединение.
Пример 377. (±)-6-[2-Хлор-4-(3-фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
со стадией 1 примера
Стадия 1.
365, использование 4-гидрокси-3При применении способа, сходного хлорбензальдегида (3,00 г, 19,2 ммоль), 6-хлорникотинонитрила (2,65 г, 19,1 ммоль) и карбоната калия (6,62 г, 47,9 ммоль) в диметилацетамиде (95 мл) после 4 ч при 100°С (условия хроматографии на силикагеле: 19:1 гексаны:этилацетат этилацетат) и перекристаллизации из смеси 1:1 гексаны:диэтиловый эфир дает 2,32 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества: массспектр (электрораспыление): т/ζ = 259,0 (М+1):
1Н ЯМР (СВОД: 10,01 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,42 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 8,07-8,00 (м, 2Н), 7,90 (дд, 1Н, 1=1,5, 7,8 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,21 (д, 1Н, 1=8,8 Гц).
Стадия 2. (±)-6-[2-Хлор-4-(3-фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинонитрил.
При применении способа, сходного со стадией 2 примера 365, использование 3-фенилпирролидина (0,160 г, 1,09 ммоль), 6-(4-формил-2-хлорфенокси)никотинонитрила (0,250 г, 0,966 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,308 г, 1,45 ммоль) и уксусной кислоты (0,090 мл, 1,57 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10,7 мл) дает, после хроматографии на силикагеле (7:3 гексаны :этилацетат) 0,202 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного сиропа: масс-спектр (электрораспыление): т/ζ = 390,1 (М+1);
1Н ЯМР (СОС13): 8,41 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,92 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,50 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,32 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,3 Гц), 7,30-7,26 (м, 4Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 7,13 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,07 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,703,62 (м, 2Н), 3,42-3,32 (м, 1Н), 3,03 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,87-2,79 (м, 1Н), 2,75-2,68 (м, 1Н), 2,54 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 2,40-2,29 (м, 1Н), 1,96-1,85 (м, 1Н).
Стадия 3.
При применении способа, сходного с примером 371, использование (±)-6-[2-хлор-4-(3фенилпирролидин-1-илметил)фенокси]никотинонитрила (стадия 2 выше) (0,198 г, 0,508 ммоль), карбоната калия (0,0377 г, 0,244 ммоль) и 30% раствора пероксида водорода (водного) (0,180 ил, 1,59 ммоль) в диметилсульфоксиде (5,0 мл) дает 0,126 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого сиропа: масс-спектр высокого разрешения (электрораспыление): т/ζ рассчитано для С23Н23С1Ы3О2 408,1479, найдено 408,1449;
1Н ЯМР (метанол-04): 8,61 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,32 (д, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,61 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 1,44 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,3 Гц), 7,35-7,29 (м, 4Н), 7,27 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,24-7,18 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,80 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,76 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,50-3,39 (м, 1Н), 3,15 (дд, 1Н, 1=7,8, 9,3 Гц), 2,99-2,91 (м, 1Н), 2,82 (тд, 1Н, 1=6,3, 8,8 Гц), 2,60 (т, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,45-2,34 (м, 1Н), 2,03-1,92 (м, 1Н).
Пример 378. 6-(3 -Фенетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо [с] азепин-7 -илокси)никотинамид.
Стадия 1. Ы-(2,2-Диметоксиэтил)-2-(3-метоксифенил)-Ы-метилацетамид.
| ацеталь, ЫаНСО3/СНС13
3-метоксифенилацетилхлорид
Диметилацеталь (метиламино)ацетальдегида (365 мл, 2,84 моль, 1,05 экв.) растворяли в насыщен
- 105 008861 ном растворе NаНСОз/СНС1з (4 л/5,5 л) при комнатной температуре в реакционной колбе на 22 л. Добавляли 3-метоксифенацетилхлорид (500 г, 2,7' моль, 1,0 экв.) через капельную воронку в эту реакционную колбу на протяжении 30 мин (с добавлением при скорости, достаточной для контроля выделения газов). Эту двухфазную смесь перемешивали интенсивно в течение 3 ч. Завершение этой реакции определяли при помощи ТСХ (гексаны/этилацетат). Слой СНС13 собирали и сушили над сульфатом натрия и очищали с использованием пробки из диоксида кремния (с элюцией 1/1 этилацетат/гексаны) с получением Ν(2,2-диметоксиэтил)-2-(3-метоксифенил)№метилацетамида (продукта с растворителем).
'Н ЯМР (СБС13): 7,26-7,20 (м, 1Н); 6,84-6,77 (м, 3Н); 4,52 (т, 1=5,6 Гц, 0,7Н): 4,27 (т, 1=5,6 Гц, 0,3Н); 3,79 (два синглета, общий 3Н); 3,77 (с, 0,7Н); 3,70 (с, 1,3Н); 3,46 (д, 1=5,6 Гц, 3Н); 3,39 (д, 1=5,6 Гц, 0,7Н); 338 (два синглета, общий 6Н); 3,05 (с, 2Н); 2,99 (с, 1Н).
Стадия 2. 8-Метокси-3-метил-',3-дигидробензо[б]азепин-2-он.
Добавляли концентрированную НС1 (3,5 л) к раствору №(2,2-диметоксиэтил)-2-(3-метоксифенил)Ν-метилацетамида (790 г, 2,709 моль, 1,0 экв.), растворенного в НОАс (3,5 л). Эту смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 4 л дихлорметана и затем медленно гасили 50% №ОН (4,0 л) на протяжении 2 ч.
Два слоя разделяли. Органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества нестандартного белого цвета. Это твердое вещество пропускали через пробку диоксида кремния (1/1 гексаны/этилацетат) с получением продукта (соединение Ν, 460 г, выход 84%). МС (найдено): 204,1 (М+Н)+.
Стадия 3: 8-Метокси-3-метил-',3,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-2-он.
Взвешивали 5% Рб-на-угле (100 г) в подходящий контейнер и увлажняли этот катализатор этилацетатом (2 л) при поддержании покрова азота. Суспензию катализатора загружали в автоклав на 10 галлонов и промывали этот контейнер этилацетатом (1 л) при поддержании барботирования азотом. В автоклав добавляли 8-метокси-3-метил-',3-дигидробензо[б]азепин-2-он (920 г, 4,5 моль) и промывали этилацетатом (4 л). Автоклав барботировали азотом, закрывали герметично и создавали давление водорода до 50 фунтов на квадратный дюйм при перемешивании при 800 об./мин и поддержании температуры реакции 20-30°С. Завершение реакции определяли при помощи 'Н-ЯМР спустя 5 ч. Содержимое автоклава фильтровали через Ьу£1о и промывали этилацетатом и затем фильтрат концентрировали с получением продукта метокси-3-метил-',3,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-2-она в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (868 г, выход 93%).
МС (найдено): 206,1 (М+Н)+.
Стадия 4. 7-Метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [б] азепин-2-он.
Метокси-3-метил-',3,4,5-тетрагидробензо[б]азепин-2-он (375 г, '83 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (2,5 л) и этот раствор добавляли через капельную воронку на протяжении 1 ч к суспензии литийалюминийгидрида (БАН) (175 г, 457 ммоль, 2,5 экв.) в смеси эфир/ТГФ (4,5 л/2 л) в реакционном сосуде на 22 л в атмосфере азота при охлаждении в бане со смесью льда с ацетоном. Добавляли исходный амид при скорости, достаточной для поддержания температуры реакции ниже 30°С. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Завершение реакции определяли при помощи ТСХ. Реакционную смесь охлаждали в бане со смесью льда с ацетоном и реакцию гасили медленно на протяжении 2 ч (с выделением газов, экзотермичную) водой (175 мл) и 5,0н. раствором №ОН (350 мл) последовательно. Суспензию фильтровали и твердые вещества промывали ТГФ. К фильтрату добавляли сульфат натрия для удаления какого-либо избытка воды и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме до темного масла с получением продукта метокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[б]азепина (360 г, выход количественный). МС (найдено): 192,1 (М+Н)+.
Стадия 5. Гидрохлорид 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-'Н-бензо[б]азепина.
Реакции проводили в колбе на 22 л, каждая из которых была снабжена механической мешалкой, на
- 106 008861 гревательным кожухом, конденсатором и азотным барботером. 1-хлорэтилхлорформиат (620 мл, 5,750 моль, 10,0 экв.) добавляли на протяжении 1 ч к метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[З]азепину (110 г, 575 ммоль 1,0 экв.), растворенному в 1,2-дихлорэтане (8,0 л), при 60°С в атмосфере азота в колбе на 22 л. Этот раствор становится темно-пурпурным на протяжении следующих 2 ч. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота. Завершение реакции определяли при помощи ТСХ. Реакционную колбу охлаждали и концентрировали в вакууме до получения масла. Масло растворяли в метаноле (4 л) и добавляли в реакционную колбу на 22 л и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор концентрировали в вакууме до твердого вещества нестандартного белого цвета (220 г, выход 90%).
Стадия 6. 2,2,2-Трифтор-1 -(7-метокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[З] азепин-3-ил)этанон.
Добавляли трифторуксусный ангидрид (400 мл, 2,780 моль, 1,1 экв.), растворенный в дихлорметане (500 мл), к раствору гидрохлорида метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[З]азепина (541 г, 2,530 моль, 1,0 экв.) в дихлорметане (7,5 л) и пиридине (4 50 мл, 5,570 моль, 2,2 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Завершение реакции определяли при помощи ТСХ. Реакцию гасили и промывали 6,0н. НС1 (2х1 л). Органический слой собирали и очищали с использованием пробки диоксида кремния (1 кг) с Эагсо® (приблизительно 100 г) и элюировали дихлорметаном.
Элюат концентрировали до твердого вещества в вакууме. Это твердое вещество помещали в вакуумный термостат и выдерживали в течение 16 ч при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (605 г, выход 88%). ГХ/МС (т/е): 273 (М+).
Стадия 7. 2,2,2-Трифтор-1-(7-гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо [ά] азепин-3-ил)этанон.
2,2,2-Трифтор-1-(7-метокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[З]азепин-3-ил)этанон (10,0 г, 36,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (750 мл). Добавляли ВВг3 (11,0 мл, 116 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой (350 мл). Суспензию фильтровали, затем разделяли на два слоя. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (8,62 г, 91%): МС Е8+ 260 (М+Н)+, Е8- 258 (М-Н) -; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], 1К = 8,8 мин, чистота 100%.
Стадия 8. 6-[3-(2,2,2-Трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [ά] азепин-7-илокси] никотинамид.
Добавляли 2,2,2-трифтор-1-(7-гидрокси-1,2,4,5-тетрагидробензо[З]азепин-3-ил)этанон (0,750 г, 2,89 ммоль), 6-хлорникотинамид (0,377 г, 2,41 ммоль) и К2СО3 (0,833 г, 6,03 ммоль) в круглодонную колбу, снбженную ловушкой Дина-Старка. Добавляли толуол (6 мл) и ДМФА (18 мл). Нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Толуол и ДМФА удаляли азеотропно с ксилолами. Твердое вещество суспендировали в смеси 5% метанол/этилацетат (100 мл) и фильтровали. Фильтровальный осадок промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, затем очищали флэш-хроматографией с элюцией 40% этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,312 г, 34,0%): МС Е8+ 260 (М+Н)+; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], 1К = 8,5 мин, чистота 89%.
Стадия 9. 6-(2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-бензо[З]азепин-7-илокси)никотинамид.
Растворяли 6-[3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[З]азепин-7-илокси]никотинамид (0,306 г, 0,806 ммоль) в 7,0М Ν43 в метаноле (10 мл). Круглодонную колбу закрывали герметично и
- 107 008861 давали осаждаться без перемешивания. Спустя 3 ч концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 100%): МС-Е8+ 284,1 (М+Н)+; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], = 1,2 мин, чистота 93%.
Стадия 10. 6-(3-Фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[д]азепин-7-илокси)никотинамид.
6-(2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-бензо[д]азепин-7-илокси)никотинамид (0,0500 г, 0,176 ммоль) и Κ^Ο3 (0,0488 г, 0,353 ммоль) помещали в ДМФА (1,0 мл). Добавляли 2-бромэтилбензол (0,0265 мл, 0,194 ммоль) и нагревали до 70°С в течение ночи. ДМФА удаляли азеотропно с ксилолами. Очищали с использованием колонки 8СХ 5 г промыванием метанолом и элюцией 2,0М ΝΗ3 в метаноле. Затем очищали флэш-хроматографией с элюцией 0-10% этилацетатом и 5% (2,0М ΝΗ3 в метаноле) в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения: МС Е8+ 388,1 (М+Н)+; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], = 1,7 мин, чистота 100%.
Пример 379. 6-(3-Бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[д]азепин-7-илокси)никотинамид.
При применении способа, сходного с частью I примера 378, использование 6-(2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[д]азепин-7-илокси)никотинамида (часть I) и небольшого избытка бензилбромида дает указанное в заголовке соединение (0,0291 г, 44,2%): ΤΟΕ Е8+ 374,2 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для ^3Η24Ν3Ο2 374,1869 (М+Н)+, найдено 374,1870, время 0,41 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], = 1,6 мин, чистота 100%.
Пример 380. 6-[4-(Фенетиламинометил)фенокси]никотинамидин.
N
Часть А. 4-(Фенетиламинометил)фенол.
'0
4-Гидроксибензальдегид (1,00 г, 8,12 ммоль) растворяли в метаноле (40,6 мл). Добавляли молекулярные сита 3 А и фенетиламин (1,02 мл, 8,12 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли ΝαΒΗ4 (0,341 г, 9,01 мм). Спустя 5 ч фильтровали и концентрировали. Очищали с использованием колонки 8СХ 10 г с промывкой метанолом и элюцией 2,0М ΝΗ3 в метаноле с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества нестандартного белого цвета: ИКМ8 рассчитано для ^5Ηι6ΝΟ 228,1388 (М+Н)+, найдено 228,1387, время 0,74 мин; М8 ΤΟΕ Е8+ 228,1 (М+Н)+; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], = 1,4 мин, чистота 100%.
Часть В. трет-Бутиловый эфир (4-гидроксибензил)фенетилкарбаминовой кислоты.
4-(Фенетиламинометил)фенол (0,750 г, 3,30 ммоль) суспендировали в дихлорметане (10 мл). Добав-
после 19 ч. Экстрагировали дихлорметаном (2x200 мл). Органический слой промывали солевым раствором (1x75 мл), сушили над ^^Ο^ фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 20-30% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (0,570 г, 52,8%). МС Е8+ 328,3 (М+Н)+, основной пик Е8+ 272,1 (М+2Н-С(СН3)3)+, Е8- 326,3 (М-Н) -; ВЭЖХ [УМСРаек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], = 14,7 мин, чистота 100%.
Часть С. 6-Хлорникотинамидин.
- 108 008861
Хлорид аммония (1,16 г, 21,6 ммоль) суспендировали в толуоле (10 мл). Охлаждали до 0°С и медленно добавляли 2,0М А1(СН3)3 в толуоле (10,8 мл, 21,6 ммоль) (см. Те1гайеТгоп ЬеИ. 1990, 31(14), 19691972). После прекращения выделения газа добавляли раствор 6-хлорникотинонитрила (1,00 г, 7,22 ммоль) в толуоле (52 мл). Нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, затем медленно выливали в суспензию силикагеля (40 г) в СНС13 (200 мл). Перемешивали в течение 10 мин перед фильтрованием. Фильтровали и промывали пробку силикагеля метанолом (2х 100 мл). Фильтрат концентрировали и очищали с использованием колонки 8СХ 10 г с промывкой метанолом и затем элюцией 2,0М N113 в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (0,458 г, 40,8%): МС Е8+ 155,9 (М+Н)+; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], ΐκ = 1,2 мин, чистота 97,2%.
Часть Ό. трет-Бутиловый эфир [ (6-хлорпиридин-3-ил)иминометил)карбаминовой кислоты.
6-Хлорникотинамидин (0,442 г, 2,84 ммоль) суспендировали в ТГФ (28 мл). Добавляли раствор (ВОС)2О (0,620 г, 5,68 ммоль) в ТГФ (4 мл). Спустя 16,5 ч концентрировали. Очищали флэшхроматографией с элюцией 10-30% этилацетата в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,685 г, 94,3%): МС Е8+ 256,0 (М+Н)+, основной пик Е8+ 199,9 (М+2Н-С (СН3Й)+, Е8- 254,1 (М-Н) -; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], ΐκ = 1,5 мин, чистота 100%.
Часть Е. 6-[4-Фенетиламинометил)фенокси]никотинамидин.
трет-Бутиловый эфир (4-гидроксибензил)фенетилкарбаминовой кислоты (0,0900 г, 0,275 ммоль), трет-бутиловый эфир [(6-хлорпиридин-3-ил)иминометил]карбаминовой кислоты (0,0703 г, 0,275 ммоль) и К2СО3 (0,0950 г, 0,687 ммоль) помещали в ДМФА (2,7 мл). Нагревали при 60°С в течение 3 ч. Затем температуру увеличивали до 80°С и выдерживали в течение дополнительных 22 ч. Реакционную смесь концентрировали. К полученному твердому веществу добавляли этилацетат, перемешивали и фильтровали. Фильтрат концентрировали. К твердому веществу добавляли дихлорметан (0,50 мл), затем ТФУ (0,42 мл). Перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали. Очищали флеш 40-хроматографией с элюцией 70% (2,0М N113 в метаноле) в этилацетате. Продукт наносили на колонку 8СХ 5 г. Промывали метанолом и элюировали 7,0М N113 в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (0,0165 г, 17,3%): МС Е8+ 347,0 (М+Н)+, основной пик Е8+ 243,0 (М+2Н-СН2СН2С6Н5)+; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], ΐκ = 4,7 мин, чистота 100%.
Пример 381. 6-[4-(2-Безиламиноэтил)фенокси]никотинамид.
€ΟΝΗ2
Часть А. трет-Бутиловый эфир [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты.
Тирамин (10,0 г, 73,0 ммоль) суспендировали в ТГФ (200 мл). Охлаждали до 0°С. Добавляли раствор (ВОС)2О (31,8 г, 145 ммоль) в ТГФ (43 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Спустя 20 ч концентрировали. Очищали через две колонки Аа!ег8 500А на системе препаративной ЖХ РгерЕС 500А с получением указанного в заголовке соединения: МС ЕАВ Е8+ 238,3 (М+Н)+, основной пик Е8+ 182,2 (М+2Н-С(СН3^)+, ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], ΐκ = 8,5 мин, чистота 100%.
Часть В. 6-[4-(2-Аминоэтил)фенокси]никотинонитрил.
- 109 008861
трет-Бутиловый эфир [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (5,00 г, 21,1 ммоль), 6хлорникотинонитрил (2,05 г, 14,8 ммоль) и К2СО3 (5,10 г, 36,9 ммоль) помещали в толуол (37 мл) и ДМФА (111 мл). Нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем охлаждали до 100°С и перемешивали при 100°С в течение ночи. Растворители удаляли азеотропно с ксилолами. Твердое вещество суспендировали в диоксане (73,8 мл). Добавляли 4,0М НС1 в диоксане (73,8 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Осадок фильтровали. Фильтровальный осадок промывали диоксаном (1x30 мл), 50% эфиром в диоксане (1x30 мл) и эфиром (30 мл) . Фильтровальный осадок очищали с использованием двух колонок \Уа1ек 500Α на системе препаративной ЖХ РгерЬС 500Α с получением указанного в заголовке соединения: НКМ8 рассчитано для С14Н14^О 240,1137 (М+Н)+, найдено 240,1139, время 0,38 мин; М8 ТОР Е8+ 240,1 (М+Н)+; основной пик 223,1 (М-^Н2)+; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], 1К = 1,6 мин, чистота 100%.
Часть С. 6-[4-(2-Бензиламиноэтил)фенокси]никотинонитрил.
6-[4-(2-Аминоэтил)фенокси]никотинонитрил (2,09 г, 8,75 ммоль) растворяли в метаноле. Добавляли молекулярные сита 3А и бензальдегид (0,89 мл, 8,75 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли NаВΗзСN (1,10 г). После затухания выделения пузырьков фильтровали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 3% (2,0М ΝΠ3 в метаноле) в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения: НКМ8 рассчитано для С22Н20^О 330,1620 (М+Н)+, найдено 330,1620, время 0,39 мин; М8 ТОР Е8+ 330,2 (М+Н)+; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], ΐκ = 2,4 мин, чистота 100%.
Часть ϋ. {2-[4-(5 - Аминометилпиридин-2-илокси)фенил]этил } бензиламид.
6-[4-(2-Бензиламиноэтил)фенокси]никотинонитрил (0,0650 г, 0,197 ммоль) растворяли в ТГФ (2,0 мл). Нагревали до 65°С перед добавлением борандиметилсульфида (0,021 мл, 0,217 ммоль). Нагревание продолжали в течение приблизительно 2 ч. Затем добавляли 5,0н. НС1 (0,30 мл). Нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и 20 мин перед охлаждением до комнатной температуры. Добавляли 1,0н. №ОН, пока раствор не становился основным. Экстрагировали эфиром (3x25 мл). Органический слой концентрировали перед очисткой флэш-хроматографией с элюцией смесью 10% (2,0М ΝΠ3 в метаноле), 10% метанол и 80% этилацетат. Продукт наносили на колонку 8СХ 1 г с метанолом. Промывали метанолом и элюировали 2,0М ΝΠ3 в метаноле. Во второй колонке 40 флэш-хроматографии элюцию проводили смесью 10% (2,0М ΝΠ3 в метаноле), 5% метанол и 85% этилацетат. Продукт наносили на колонку 8СХ 5 г с метанолом. Колонку промывали метанолом (4x10 мл) и 25% (2,0М ΝΠ3 в метаноле) в метаноле (1x10 мл). Затем элюировали 50% (1,0М ΝΠ3 в метаноле) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г, 21,7%): МС Е8+ 334,0 (М+Н)+, основной пик Е8+ 227,0 (М-ЫНСН2С6Н5)+; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], 1К = 4,8 мин, чистота 91,2%.
Часть Е. 6-[4-(2-Бензиламиноэтил)фенокси]никотинамид.
Этот амид может быть получен из нитрила стадии С выше в соответствии с процедурами основного гидролиза, описанными ранее.
Пример 382. 5- [4-(Фенетиламинометил)фенокси] пиридин-2-карбоксамид.
- 110 008861
В 3-гордую колбу с капельной воронкой и термометром добавляли 48% НВг (44,4 мл) и охлаждали до <0°С на бане со смесью ацетона/твердого СО2. Добавляли 2-амино-5-фторпиридин (10 г, 89,2 ммоль) на протяжении 12 мин. При температуре <0°С добавляли Вг2 (13,4 мл, 268 ммоль) на протяжении 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до <-10°С. Добавляли раствор ΝαΝΟ2 (15,5 г, 223 ммоль) в воде (50 мл) на протяжении 1,5 ч. Перемешивали еще в течение 30 мин. Добавляли раствор №ОН (33,6 г, 838 ммоль) в воде (50 мл) на протяжении 30 мин. Баню со смесью ацетон/СО2 удаляли и давали реакционной смеси остыть до 5°С. Этот раствор экстрагировали эфиром (3х150 мл). Органический слой промывали водой (1х75 мл) и солевым раствором (1х75 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением оранжево-красного твердого вещества в качестве указанного в заголовке соединения (14,1 г, 89,8%): ТОР М8 Е1+ 176,9 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для С4 13\В1Т 174,9433, найдено 174,9438, время 2,27 мин; [УМС-Раек Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,01% ТФУ/ацетонитрил в 0,01% ТФУ/вода, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], ΐκ = 7,9 мин, чистота 100%.
Часть В. 5-Фторпиридин-2-карбоксамид.
2-Бром-5-фторпиридин (0,750 г, 4,26 ммоль) и СиСN (0,954 г, 10,7 ммоль) помещали в ДМФА (10,7 мл). Нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 100°С. Добавляли раствор РеС13 · 6Н2О (0,654 г) в 10% растворе НС1 (30 мл) и перемешивали в течение 15,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 80°С и фильтровали. Добавляли 1,0н. №ОН, пока реакционная смесь не становилась основной, и экстрагировали дихлорметаном (3х200 мл). Органический слой промывали солевым раствором (1х75 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,186 г, 31,2%): ТОР М8 Е1+ 140,0 (М)+; основной пик Е1+ 97,0 (М1-СОХ11)'; НКМ8 рассчитано для С6П^2ОР 140,0386, найдено 140,0378, время 3,40 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], ΐκ = 7,5 мин, чистота 100%.
Часть С. трет-Бутиловый эфир [4-(6-карбамоилпиридин-3-илокси)бензил]фенетилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (4-гидроксибензил)фенетилкарбаминовой кислоты (0,0915 г, 0,279 моль) растворяли в ДМФА (0,090 мл). Добавляли ΝαΠ (80% в минеральном масле) (0,00 92 г, 0,307 ммоль). Перемешивали в течение 30 мин перед добавлением 5-фторпиридин-2-карбоксиамида (0,0391 г, 0,279 ммоль). Нагревали при 80°С в течение 3 дней. Реакционную смесь наносили непосредственно на колонку 40 флэш-хроматографии и элюировали смесью 35% этилацетат, 3% 2,0М ΝΠ3 в метаноле и 62% гексаны с получением указанного в заголовке соединения (0,103 г, 82,4%): МС Е8+ 448,5 (М+Н)+, основной пик Е8+ 392,3 (М+2Н-С(СН3)3), ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин, 95% на протяжении 19,01-25 мин], ΐκ = 19,5 мин, чистота 100%.
Часть Ό. 5-[4-(Фенетиламинометил)фенокси]пиридин-2-карбоксамид.
трет-Бутиловый эфир [4-(6-карбамоилпиридин-3-илокси)бензил]фенетилкарбаминовой кислоты (0,0979 г, 0,219 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,2 мл). Затем добавляли ТФУ (2,2 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь наносили непосредственно на колонку 8СХ. Промывали метанолом и 33% (2,0М ΝΠ3 в метаноле) в метаноле. Элюировали 66% (2,0М ΝΠ3 в метаноле) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (0,744 г, 97,9%): ТОР М8 Е8+ 34 8,2 (М+Н)+; основной пик Е8+ 227,1 (М-ЫПСП2СП2С6П5)+; НКМ8 рассчитано для С21П22^О2 348,1712
- 111 008861 (М+Н)+, найдено 348,1700, время 0,33 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин],
Часть А. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(3-карбамоилпиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (часть А примера 377) (0,500 г, 2,11 ммоль) растворяли в ДМФА (10,5 мл). Добавляли ΝηΠ (80% в минеральном масле) (0,070 г, 2,32 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 2-хлорникотинамид (0,330 г, 2,11 ммоль) и нагревали до 100°С. ДМФА удаляли в виде азеотропа с ксилолами спустя 18% часа. Твердое вещество помещали в этилацетат (150 мл) и 1,0н. №ОН (74 мл). Два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (1x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x50 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 35-45% этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,538 г, 71,4%): М8 Е8+ 358,3 (М+Н)+, основной пик Е8+ 302,1 (М+2Н-С(СН3)3)+, М8 Е8- 356,4 (М-Н) -; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 50-99% на протяжении 19 мин], = 12,9 мин, чистота 100%.
Часть В. 2-[4-(2-Аминоэтил)фенокси]никотинамид.
трет-Бутиловый эфир {2-[4-(3-карбамоилпиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты ,518 г, 1,45 ммоль) растворяли в дихлорметане (8,4 мл). Добавляли ТФУ (8,4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Этот продукт наносили на колонку 8СХ с метанолом. Колонку промывали метанолом, затем элюировали 50% (2,0М Ν43 в метаноле) в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 100%): ТОР М8 Е8+ 258,1 (М+Н)+; основной пик ТО8 Е8+ 241,1 (М^2)+; НКМ8 рассчитано для СцИп^О 258,1243 (М+Н)+, найдено 258,1228, время 0,34 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], = 13,4 мин, чистота 100%.
Часть С. 2-[4-(2-Бензиламиноэтил)фенокси]никотинамид.
2-[4-(2-Аминоэтил)фенокси]никотинамид (0,0555 г, 0,216 ммоль) помещали в метанол (2,1 мл). Добавляли бензальдегид (0,022 мл, 0,216 ммоль) и молекулярные сита 3А. Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли NаΒН4 (0,0082 г, 0,216 ммоль) и перемешивали в течение 6 ч перед нанесением непосредственно на колонку 8СХ. Колонку промывали метанолом, затем элюировали 2,0М Ν43 в метаноле. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 4% (2,0М Ν43 в метаноле) в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,831 г, 79%): ТОР М8 Е8+ 348,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С2|Н22^О2 348,1712 (М+Н)2, найдено 348,1721, время 0,35 мин; ТСХ [силикагель 60 Р254, 5% (2,0 N13 в метаноле) в дихлорметане] = 0,20.
Пример 384. 6-[4-(2-Бензиламиноэтил)фенокси]пиридин-2-карбоксамид.
- 112 008861
Часть А. 6-Бромпиридин-2-карбонитрил.
II
N
2,6-Дибромпиридин (0,500 г, 2,11 ммоль) и СиСХ (0,189 г, 2,11 ммоль) помещали в ДМФА (5,3 мл). Нагревали при 100°С в течение 22 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (1x75 мл), сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 1540% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (0,108 г, 30,0%): О8/М8, М8 Е8+ 182 (М-Н)+, время 8,78 мин, % в целом 100%; ТСХ [силикагель 60 Е254, 30% этилацетат в гексанах] К = 0,29.
Часть В. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(6-цианопиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты.
При применении способа, сходного с частью А примера 381, использование трет-бутилового эфира [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (0,140 г, 0,588 ммоль), ХаН (80% в минеральном масле) (0,194 г, 0,647 ммоль) и 6-бромпиридин-2-карбонитрила (0,107 г, 0,588 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0895 г, 44,8%): М8 Е8+ 340,2 (М+Н)+, основной пик М8 Е8+ 284,0 (М+2Н-С(СН3)3)+, М8 Е8- 338,3 (М-Н) -; ТСХ [силикагель 60 Е254, 40% этилацетат в гексанах] = 0,24.
Часть С. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(6-карбамоилпиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир {2-[4-(6-цианопиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (0,814 г, 0,240 ммоль) растворяли в ДМСО (4,8 мл). Добавляли К2СО3 (0,166 г, 0,120 ммоль) и затем 30% Н2О2 (0,071 мл, 0,624 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили водой (30 мл). Экстрагировали этилацетатом (1x60 мл). Органический слой промывали водой (1x30 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (68,1 г, 79,5%): М8 Е8+ 357,9 (М+Н)+; основной пик Е8+ 301,9 (М+2Н-С(СН3)3)+, М8 Е8- 356,4 (М-Н) -; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], 1К = 18,5 мин, чистота 94,5%.
Часть Ώ. 6-[4-(2-Аминоэтил)фенокси]пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с частью В примера 383, использование трет-бутилового эфира {2-[4-(6-карбамоилпиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (0,0631 г, 0,176 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,055 г неочищенного продукта): ТСХ [силикагель 60 Р254, 10% (2,0М ХН3 в метаноле) в дихлорметане] = 0,13; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], 1К = 4,8 мин, чистота 100%.
Часть Е. 6-[4-(2-Бензиламиноэтил)фенокси]пиридин-2-карбоксамид.
- 113 008861
6-[4-(2-Аминоэтил)фенокси]пиридин-2-карбоксамид (0,0452 г, 0,176 ммоль) растворяли в метаноле (2,9 мл). Добавляли бензальдегид (0,018 мл) и молекулярные сита 3А. Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли №ВН4 (0,0066 г, 0,176 ммоль). Перемешивали в течение дополнительных 6,5 ч перед фильтрованием и концентрированием. Очищали обращенно-фазовой хроматографией с элюцией смесью 0-99% 0,1% ТФУ/ацетонитрил и 0,1% ТФУ/вода с получением указанного в заголовке соединения (9,4 мг, 15,4%): М8-Е8+ 347,9 (М+Н)+; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], 1К = 7,6 мин, чистота 100%.
Пример 385. 2- [4-(2-Бензиламиноэтил)фенокси] изоникотинамид.
Часть А. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(4-цианопиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты.
При применении способа, сходного с частью А примера 381, использование 2-хлоризоникотинонитрила (0,500 г, 3,61 ммоль) и трет-бутилового эфира [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (часть А примера 377) (0,856 г, 3,61 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,947 г, 77,6%): М8 Е8+ 340,2 (М+Н)+, основной пик Е8+ 284,0 (М+2Н-С(СН3)3)+; ТСХ [силикагель 60 Р254, 40% этилацетат в гексанах]: = 0,30.
Часть В. 2-[4-(2-Аминоэтил)фенокси]изоникотинонитрил.
п
При применении способа, сходного с частью Ό примера 382, использование трет-бутилового эфира {2-[4-(4-цианопиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (0,200 г, 0,589 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,14 г, 100%): ТСХ [силикагель 60 Р254, 10% (2,0М XI13 в метаноле) в дихлорметане]: Ку = 0,32.
Часть С. 2-[4-(2-Бензиламиноэтил)фенокси]изоникотинамид.
2-[4-(2-Аминоэтил)фенокси]изоникотинонитрил (0,143 г, 0,589 ммоль) растворяли в метаноле (6,0 мл). Добавляли молекулярные сита 3А и бензальдегид (0,061 г, 0,598 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи перед добавлением ХаВН4 90,0226 г, 0,598 ммоль). Реакцию гасили 1,0н. ХаОН (0,5 мл), затем концентрировали. Очищали с использованием колонки флеш 40 с элюцией смесью 5% (2,0М XI13 в метаноле), 35% этилацетат и 60% дихлорметан.
Продукт растворяли в ДМСО (12 мл). Добавляли К2СО3 (0,041 г, 0,299 ммоль), затем 30% Н2О2 (0,18 мл, 1,55 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Затем нагревали при 50°С в течение 6,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили 1,0н. ХаОН (30 мл). Экстрагировали дихлорметаном (1х75 мл), органический слой промывали смесью солевой раствор: 1,0н. ХаОН (2:1) (1х30 мл), фильтровали и концентрировали. Очищали обращенно-фазовой хроматографией с элюцией 30-100% 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода. Этот продукт наносили на колонку 8СХ. Промывали метанолом и элюировали 1,0М ХН3 в метаноле с получе
- 114 008861 нием указанного в заголовке соединения (6,4 мг, 6,1%): М8 Е8+ 347,9 (М+Н)+, М8 Е8- 346,2 (М-Н) -; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], Ц = 8,3 мин, чистота 92,2%.
Пример 386. И-метил-{6-[4-(фенетиламинометил)фенокси]никотинамидин.
При применении способа, сходного с частью Ό примера 380, использование 2-хлорникотиннитрила (1,00 г, 7,32 ммоль), 2,0М А1(СН3)3 в толуоле (11 мл, 22,0 ммоль) и гидрохлорида метиламина (1,48 г, 22,0 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,952 г, 76,7%); М8 Е8+ 171,8 (М+Н)+; М8 Е8- 168,0 (М-Н) -; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], Ц = 5,0 мин, чистота 97,0%.
Часть В. И-метил-{6-[4-(фенетиламинометил)фенокси]никотинамидин.
И-метил-6-хлорникотинамидин (0,0552 г, 0,326 ммоль), трет-бутиловый эфир (4-гидроксибензил) фенетилкарбаминовой кислоты (часть В примера 380) (0,107 г, 0,326 ммоль) и К2СО3 (0,225 г, 1,63 ммоль) помещали в ДМФА (1,6 мл). Нагревали при 120°С в течение 2,5 ч. Затем температуру увеличивали до 140°С в течение дополнительных 20 ч. ДМФА удаляли в виде азеотропа с ксилолами. Твердое вещество помещали в смесь дихлорметан:этилацетат: метанол (3:5:1) и фильтровали. Наносили на колонку 8СХ с метанолом. Элюент концентрировали с получением Ν-ВОС-защищенного продукта.
Этот продукт растворяли в дихлорметане (5,0 мл). Добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали. Продукт наносили на колонку 8СХ. Промывали метанолом, 33% (2,0М ИН3 в метаноле) в метаноле и 66% (2,0М ИН3 в метаноле) в метаноле. Элюировали 2,0М ИН3 в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (0,0587 г, 50,2%): ТОР М8 Е8+ 361,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С22Н25И4О 361,2028, найдено 361,2048, время 0,47 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], Ц = 8,1 мин, чистота 100%. Анал. рассчит. для С22Н24С12И4О-0,9Н2О: С, 70,15; Н, 6,90; Ν, 14,88. Найдено: С, 70,03; Н, 6,71; Ν, 14,91.
Пример 387. 5- [4-(Фенетиламинометил)фенокси] пиразин-2-карбоксамид.
Хлорид аммония (0,465 г, 8,69 ммоль) суспендировали в толуоле (14 мл). Охлаждали до 0°С и меделнно добавляли 2,0М А1(СН3)3 в толуоле (4,3 мл, 8,69 ммоль). После прекращения выделения газа добавляли метиловый эфир 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (0,500 г, 2,89 ммоль). Нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем медленно выливали в суспензию силикагеля (10 г) в СНС13 (50 мл). Перемешивали в течение 10 мин перед фильтрованием. Пробку силикагеля промывали метанолом (2x100 мл) перед концентрированием. Полученное твердое вещество помещали в дихлорметан и промывали водой (30 мл) и солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэшхроматографией с элюцией 50% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (0,155 г, 34,0%): ТОР М8 Е8+ 157,0 (М)+; НКМ8 рассчитано для С5 14\3ОС1 157,0043 (М+Н)+, найде
- 115 008861 но 157,0047, время 4,19 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 7,1 мин, чистота 100%.
Часть В. трет-Бутиловый эфир [4-(5-карбамоилпиразин-2-илокси)бензил] фенетилкарбаминовой ки слоты.
5-Хлорпиразин-2-карбоксамид (0,0527 г, 0,334 ммоль), трет-бутиловый эфир (4-гидроксибензил)фенетилкарбаминовой кислоты (часть В примера 380) (0,110 г, 0,334 ммоль) и К2СΟ3 (0,116 г, 0,836 ммоль) помещали в ДМФА (0,80 мл). Нагревали при 140°С в течение 21,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и затем очищали флэш-хроматографией с элюцией 50% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г, 12,7%): М8 Ε8+ 448,8 (М+Н)+, основной пик М8 Ε8+ 392,8 (М+2Н-С(СН3)3)+; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], ΐκ = 14,8 мин, чистота 100%.
Часть С. 5-[4-(Фенетиламинометил)фенокси]лиразин-2-карбоксамид.
трет-Бутиловый эфир [4-(5-карбамоилпиразин-2-илокси)бензил]фенетилкарбаминовой кислоты (0,015 г, 0,0334 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли ТФУ (1 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Наносили непосредственно на колонку 8СХ (5 г). Колонку промывали метанолом, затем элюировали 2,0М ΝΗ3 в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (11,5 мг, 98%): М8 Ε8+ 348,9 (М+Н)+; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 9,4 мин, чистота 98,4%.
Пример 388. 5-(4-{[2-(4-Фторфенил)этиламино]метил}фенокси)пиридин-2-карбоксамид.
Часть А. Этил-5-фторпиридин-2-карбоксилат.
В шейкер Парра добавляли 2-бром-5-фторпиридин (часть А примера 382) (7,00 г, 39,8 ммоль), ΝπΟΑγ (13,1 г, 159 ммоль), абсолютный этанол (100 мл) и [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(П):дихлорметан (1,62 г, 1,99 ммоль). Этот реакционный сосуд загружали 50 фунтами на квадратный дюйм СО. Нагревали при 90°С в течение 18,25 ч. Реакционную смесь охлаждали перед фильтрованием через подушку СеШе®. Эту подушку промывали этилацетатом, затем фильтрат концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 25% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (4,62 г, 68,6%): М8 Ε8+ 141,8 (М+Н-СН2СН3)+; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 10,3 мин, чистота 97,0%.
Часть В. 5-Фторпиридин-2-карбоновая кислота.
Этил-5-фторпиридин-2-карбоксилат (4,60 г, 27,2 ммоль) растворяли в ТГФ (34 мл) и метаноле (34 мл). Добавляли 1,0н. ΝπΟΗ (32,6 г, 32,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,3 ч. Реакционную смесь концентрировали. Затем добавляли 1,0н. НС1 (32,6 мл), перемешивали и концентрировали. Твердое вещество помещали в 20% метанол, 3% АсОН и 77% дихлорметан и фильтровали через пробку диоксида кремния. Пробку промывали растворителем из перечисленных выше растворите
- 116 008861 лей, пока весь продукт не элюировался, с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 100%); М8 Е8+ 142,03 (М+Н)+; НВМ8 рассчитано для С61ΙΛΌΕ 142,0304 (М+Н)+, найдено 142,0306, время 0,46 мин, 0,51; ВЭЖХ ^МС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], 1В = 6,3 мин, чистота 100%.
Часть С1. 5-Фторпиридин-2-карбоксамид.
5-Фторпиридин-2-карбоновую кислоту (3,82 г, 27,1 ммоль) помещали в ТГФ (67,7 мл). Добавляли Ν-гидроксисукцинимид (3,43 г, 29,8 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил- карбодиимида (5,71 г, 29,8 ммоль). Добавляли ДМФА (15 мл) для растворения образовавшейся смолы. Перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре перед добавлением хлорида аммония (2,17 г, 40,6 ммоль). В течение 5 мин барботировали газообразный аммиак. Реакционный сосуд герметизировали и перемешивали реакционную смесь в течение ночи перед концентрированием. Твердое вещество помещали в воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x225 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией смесью 25% этилацетат, 1% (2,0М Ν43 в метаноле) и 74% дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (3,06 г, 80,7%): ТОР М8 Е8+ 140,0 (М)+; ТОР М8 Е1+ 97,0 (Μ+Н-СОNН2)+; НВМ8 рассчитано для С6Н5^ОЕ 140,0386, найдено 140,0394, время 3,4 мин; ВЭЖХ [ΥΜС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 7,1 мин, чистота 100%.
Часть С2. 4-[1,3]Диоксан-2-илфенол.
Смешивали 4-гидроксибензальдегид (1,23 г, 10,1 ммоль), имидазол (1,37 г, 20,2 ммоль) и триизопропилсилилхлорид (2,60 мл, 12,1 ммоль) в ДМФА (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Ν44ίΊ (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Органические слои промывали Н2О и солевым раствором (50 мл в каждом случае). Органические слои объединяли, сушили над МдС12, концентрировали и очищали флэш-хроматографией с элюцией смесью 2,5% ЕЮН/гексаны с получением 4-триизопропилсилилоксибензальдегида (2,78 г, 99%).
Смесь этого альдегида (2,1033 г, 7,55 ммоль), п-ТзОН-Н2О (14,4 мг, 0,076 ммоль) и этиленгликоля (4,2 мл, 75,5 ммоль) в бензоле (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи при удалении азеотропно образовавшейся Н2О. Охлаждали и промывали 10% К2СО3 (2x50 мл) и солевым раствором, который содержит 10% К2СО3 (50 мл). Обратно-экстрагировали водные слои бензолом и ЕЦО (100 мл в каждом случае). Объединенные органические слои концентрировали после сушки над №28О4 с получением (4-[1,3]диоксолан-2-илфенокси)триизопропилсилана.
Этот силиловый эфир растворяли в ТГФ (70 мл) и обрабатывали 1,0М тетрабутиламмонийфторидом (ТВАР) в ТГФ (8,0 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрировали, осадок растворяли в Е12О (100 мл) и промывали Н2О (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл). Обратно экстрагировали водные слои Е12О (2x100 мл). Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией с элюцией смесью 20-30% этилацетат/гексаны с получением указанного в заголовке соединения (0,9799 г, 78%): НВМ8 рассчитано для С9Н10О3 166,0630 (М)+, найдено 166,0648, время 4,69 мин; ИК (см-1) 3278 (ОН); Анал. рассчит. для С9Н10О3-0,6Н2О: С, 61,08; Н, 6,38. Найдено: С, 61,21; Н, 6,58.
Следующие 2-замещенные 4-[1,3]диоксолан-2-илфенолы получали сходным образом.
2-Хлор-4-[1,3]диоксолан-2-илфенол: НВМ8 Е1+ рассчитано для С9Н9О3С1 156,00 (М-С2Н4О)+, найдено 156,00, время 4,69 мин.
4-[1,3]Диоксолан-2-ил-2-фторфенол: НВМ8 рассчитано для С9Н9О3Р 184,0536 (М)+, найдено 184,0525, время 4,24 мин; ИК (см-1) 3573 (ОН).
4-[1,3]Диоксолан-2-ил-2-метоксифенол: НВМ8 рассчитано для СюН12О4 196,0736 (М)+, найдено 196,0727, время 5,02 мин; ИК (см-1) 3497 (ОН).
4-[1,3]Диоксолан-2-ил-2-метилфенол: НВМ8 рассчитано для СюН12О3 180,0786 (М)+, найдено 180,0785, время 4,97 мин; ИК (см-1) 3409 (ОН).
4-[1,3]Диоксолан-2-ил-2-этоксифенол: НВМ8 рассчитано для СцН14О4 210,0892 (М)+, найдено 210,0886, время 5,20 мин; ИК (см-1) 3400 (ОН).
Часть Ώ. 5-(4-Формилфенокси)пиридин-2-карбоксамид.
- 117 008861
4-[1,3]Диоксолан-2-илфенол (часть С2, 0,471 г, 2,85 ммоль) растворяли в ДМФА (89,5 мл). Добавляли ЫаН (80% в минеральном масле) (0,128 г, 4,28 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно часа перед добавлением 5-фторпиридин-2-карбоксамида (0,400 г, 2,85 ммоль). Нагревали при 80°С в течение 4,5 ч перед концентрированием досуха с получением 5-(4-[1,3]диоксолан2-илфенокси)пиридин-2-карбоксамида.
Этот продукт-ацеталь помещали в 88% муравьиную кислоту (9,5 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 3 ч перед концентрированием. Очищали флэшхроматографией с элюцией 35% этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,744 г): М8 Е8+ 242,8 (М+Н)+, ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 11,0 мин, чистота 89,1%.
Часть Е. 5-(4-{[2-(4-Фторфенил)этиламино]метил}фенокси)пиридин-2-карбоксамид.
5-(4-Формилфенокси)пиридин-2-карбоксамид (0,0271 г, 0,112 ммоль) суспендировали в метаноле (2,1 мл). Добавляли 4-фторфенетиламин (0,015 мл, 0,112 ммоль) и молекулярные сита 3А. Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ЫаВН4 (в небольшом избытке) и перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь наносили непосредственно на колонку 8СХ 5 г. Колонку промывали метанолом и элюировали 2,0М ΝΉ3 в метаноле. Очищали флэш-хроматографией с элюцией смесью 70% этилацетат, 5% (2,0М Ν43 в метаноле) и 25% гексаны с получением указанного в заголовке соединения (0,0370 г, 90,5%): ТОР М8 Е8+ 366,2 (М+Н)+; основной пик ТОР М8 Е8+ 227,1 (МNНСН2СН2С6Н4Р)+; НКМ8 рассчитано для С21Н21^О2Р 366,1618 (М+Н)+, найдено 366,1621, время 0,42 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 10,2 мин, чистота 100%.
Пример 389. Метансульфонат 5-{4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиридин-2-карбоксамида.
5-(4-Формилфенокси)пиридин-2-карбоксамид (0,0429 г, 0,160 ммоль) суспендировали в метаноле (1,5 мл). Добавляли изоамиламин (0,0185 мл, 0,112 ммоль) и молекулярные сита 3А. Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Добавляли №ВН4 (в небольшом избытке) и перемешивали в течение дополнительных 3 ч перед фильтрованием. К фильтрату добавляли насыщенный водный раствор №НСО3 (20 мл). Экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией смесью 5% (2,0М Ν43 в метаноле), 70% этилацетат и 25% гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (0,0323 г). Повторно растворяли этот продукт в ТГФ (1 мл) и добавляли раствор 1,27М метансульфоната в ТГФ (0,0298 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,039 г, 64,6%): М8 Е8+ 314,0 (М+Н)+; основной пик М8 Е8+ 226,9 (М-ЯНСН2СН2СН(СН3)2)+; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ == 9,3 мин, чистота 96,0%.
Пример 390. Метансульфонат 5-{2-метил-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиридин-2карбоксамида.
- 118 008861
Часть А. 5-(4-Формил-3-метилфенокси)пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с частью Ό примера 388, использование 5-фторпиридин-2карбоксамида (часть С примера 388) (0,400 г, 2,85 ммоль) и 4-[1,3]диоксолан-2-ил-2-метилфенола (часть С2 примера 388) (0,514 г, 2,85 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,259 г): ТСХ [силикагель 60 Р254, 30% этилацетат в дихлорметане] К г = 0,20; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 12,1 мин, чистота 73,1%.
Часть В. Метансульфонат 5-{2-метил-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиридин-2-карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, использование 5-(4-формил-3метилфенокси)пиридин-2-карбоксамида (0,0429 г, 0,160 ммоль) и изоамиламина (0,018 мл, 0,160 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0576 г, 92,1%): ТОР М8 Е8+ 328,2 (М+Н)+; основной пик М8 Е8+ 241,1 (М-№НСН2СН2СН(СН3)2)+; НКМ8 рассчитано для С19Н2(^3О2 328,2025 (М+Н)+, найдено
328,2015, время 0,33 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 9,9 мин, чистота 100%.
Пример 391. Метансульфонат 5-{2-метокси-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиридин-2карбоксамида.
Часть А. 5-(4-Формил-2-метоксифенокси) пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с частью Ό примера 388, использование 5-фторпиридин-2карбоксамида (часть С примера 388) (0,400 г, 2,85 ммоль) и 4-[1,3]диоксолан-2-ил-2-метоксифенола (часть С2 примера 386) (0,560 г, 2,85 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,126 г, 16%): М8 Е8+ 272,9 (М+Н)+; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 11,1 мин, чистота 97,2%.
Часть В. Метансульфонат 5-{2-метокси-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиридин-2карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, использование 5-(4-формил-3метоксифенокси)пиридин-2-карбоксамида (0,043 г, 0,160 ммоль) и изоамиламина (0,018 мл, 0,160 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,055 г, 81,2%): ТОР М8 Е8+ 344,2 (М+Н)+; основной пик М8 Е8+
257,1 (М^НСН2СН2СН(СН3)2)+; НКМ8 рассчитано для СцВДО 34 4,1974 (М+Н)+, найдено 344,1978, время 0,35 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 9,5 мин, чистота 97,0%.
Пример 392. Метансульфонат 5-(4-{[2-(3-трифторметилфенил)этиламино]метил}фенокси)пиридин- 119 008861
2-карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, использование 5-(4-формилфенокси)пиридин2-карбоксамида (часть Ό примера 388) (0,0337 г, 0,139 ммоль) и 2-(3-трифторметилфенил)этиламина (0,0263 г, 0,139 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0127 г, 18%): М8 е8+ 415,9 (М+Н)+, основной пик М8 Е8+ 226,9 (М-ХНСН2СН2СН (С6Н4)СР3) -;ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], 1к = 11,4 мин, чистота 100%.
Пример 393. Метансульфонат 5-{4-[(2-тиофен-2-илэтиламино)метил]фенокси}пиридин-2-карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, использование 5-(4-формилфенокси)пиридин2-карбоксамида (часть Ό примера 388) (0,033 г, 0,136 ммоль) и 2-(2-тиенил)этиламина (0,0208 мл, 0,163 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,039 г, 64%): ТОР М8 Е8+ 354,1 (М+Н)+; основной пик М8 Е8+ 227,1 (М-ХНСН2СН2(С4Н38))+; НКМ8 рассчитано для С19Н20Г3О28 354,1276 (М+Н)+, найдено 354,1298, время 0,30 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], 1к = 9,5 мин, чистота 98,4%.
Пример 394. Метансульфонат 5-{2-метил-4-[(2-тиофен-2-илэтиламино)метил]фенокси}пиридин-2карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, реакция 5-(4-формил-2-метилфенокси) пиридин-2-карбоксамида (часть А примера 390) (0,0349 г, 0,136 ммоль) и 2-(2-тиенил)этиламина (0,021 мл, 0,163 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0462 г, 73%): ТОР М8 Е8+ 368,1 (М+н)+; основной пик М8 Е8+ 241,1 (М-ХНСН2СН2(С4Н38))+; НКМ8 рассчитано для С20Н22Х3О28 368,1433 (М+Н)+, найдено 368,1436, время 0,36 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], 1к = 10,0 мин, чистота 100%.
Пример 395. Метансульфонат 5-{2-метокси-4-[(2-тиофен-2-илэтиламино)метил]фенокси}пиридин2-карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, использование 5-(4-формил-2-метоксифенокси)пиридин-2-карбоксамида (часть А примера 391) (0,0370 г, 0,136 ммоль) и 2-(2тиенил)этиламина (0,021 мл, 0,163 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,025 г, 38%): ТОР М8 Е8+ 384,1 (М+Н)+; основной пик М8 Е8+ 257,1 (М-ХНСН2СН2(С4Н38)+; НКМ8 рассчитано для С2(Н;;\,О,8 384,1382 (М+Н)+, найдено 384,1373, время 0,37 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], 1к = 9,6 мин, чистота 100%.
- 120 008861
Пример 396. Метансульфонат 5-{4-[(2-циклопентилэтиламино)метил]фенокси}пиридин-2-карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, использование 5-(4-формилфенокси)пиридин2-карбоксамида (часть Ώ примера 388) (0,033 г, 0,138 ммоль) и 2-циклопентилэтиламина (0,0156 г, 0,138 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0308 г, 51%): ТОГ М8 Е8+ 340,2 (М+Н)+; основной пик М8 Е8+ 227,1 (М-МНСНгСНг^Нд))^ НКМ8 рассчитано для С20Н2(№О2 340,2025 (М+Н)+, найдено 340,2039, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], 1К = 7,8 мин, чистота 95,9%.
Пример 397. Метансульфонат 5-{4-[(2-циклопентилэтиламино) метил]-2-метилфенокси}пиридин-2карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, использование 5-(4-формил-2-метилфенокси)пиридин-2-карбоксамида (часть А примера 390) (0,0353 г, 0,138 ммоль) и 2-циклопентилэтиламина (0,0156 г, 0,138 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0349 г, 56,3%): ТОГ М8 Е8+ 354,2 (М+Н)+; основной пик М8 Е8+ 241,1 (М^НСН2СН2(С5Н9))+; НКМ8 рассчитано для С21Н2^3О2 354,2182 (М+Н)+, найдено 354,2188, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], 1К = 8,5 мин, чистота 96,0%.
Пример 398. Метансульфонат 5-{4-[(2-циклопентилэтиламино)метил]-2-метоксифенокси}пиридин2-карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, использование 5-(4-формил-2-метоксифенокси)пиридин-2-карбоксамида (часть А примера 391) (0,0375 г, 0,138 ммоль) и 2-циклопентилэтиламина (0,0156 г, 0,138 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,034 г, 52,9%): ТОГ М8 Е8+
370,2 (М+Н)+; основной пик М8 Е8+ 257,1 (М-\11С112С112((\119))'; НКМ8 рассчитано для С21Н28^Оз 370,2123 (М+Н)+, найдено 370,2155, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], 1К = 10,5 мин, чистота 96,1%.
Пример 399. Метансульфонат 5-(4-{[(бензо[Ъ]тиофен-3-илметил)амино]метил}фенокси)пиридин-2карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, реакция 5-(4-формилфенокси)пиридин-2карбоксамида (часть Ώ примера 388) (0,037 г, 0,154 ммоль) и бензо[Ъ]тиофен-3-илметиламина (из гидрохлоридной соли, высвобождаемой на колонке 8СХ 1 г, с промыванием метанолом и элюцией 2,0М ΝΠ3 в метаноле) (0,0485 г, 0,297 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0398 г, 53%): ТОГ М8 Е8+:Т1С, 390,1 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С22Π20N3О28 390,1276 (М+Н)+, найдено 390,1261, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], 1К = 8,0 мин, чистота 100%. Анал. рассчит. для
- 121 008861 €22Η19Ν3Ο28·1,5€Η4Ο38: С, 52,89; Н, 4,72; Ν, 7,72. Найдено: С, 52,69; Н, 4,56; Ν, 7,72.
Пример 400. Метансульфонат 5-(4-{[2-(4-метоксифенил)этиламино]метил}фенокси)пиридин-2карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, реакция 5-(4-формилфенокси)пиридин-2карбоксамида (часть Ό примера 388) (0,039 г, 0,159 ммоль) и 4-метоксифенетиламина (0,023 мл, 0,159 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0241 г, 32%): ΤΟΡ М8 Е8+ 378,2 (М+Н)+ ; ЖМ8 рассчитано для С22Η24NзΟз 378,1818 (М+Н)+, найдено 378,1836, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 7,2 мин, чистота 100%. Анал. рассчит. для С22Η2зNзΟз.1,1СΗ4Οз8 ·0,4Η2Ο: С, 56,58; Н, 5,80; Ν, 8,52. Найдено: С, 56,18; Н, 5,67; Ν, 8,20.
Пример 401. Метансульфонат 5-(4-{[2-(3-фторфенил)этиламино]метил}фенокси)пиридин-2карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, реакция 5-(4-формилфенокси)пиридин-2карбоксамида (часть Ό примера 388) (0,040 г, 0,164 ммоль) и 3-фторфенетиламина (0,024 мл, 0,181 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,044 г, 58,1%): ΤΟΡ М8 Е8+ 366,2 (М+Н)+; ΗΚМ8 рассчитано для С21Η21NзΟ2р 366,1618 (М+Н)+, найдено 366,1617, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 7,5 мин, чистота 100%.
Пример 402. Метансульфонат карбоксамида.
5-(4- {[2-(2-фторфенил)этиламино]метил} фенокси)пиридин-2-
При применении способа, сходного с примером 389, реакция 5-(4-формилфенокси)пиридин-2карбоксамида (часть Ό примера 388) (0,040 г, 0,164 ммоль) и 2-фторфенетиламина (0,024 мл, 0,181 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0324 г, 42,8%): ΤΟΡ М8 Е8+ 366,2 (М+Н)+; ΗΚМ8 рассчитано для С21Η21NзΟ2р 366,1618 (М+Н)+, найдено 366,1623, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 7,3 мин, чистота 100%.
Пример 403. Метансульфонат 5-{2-фтор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиридин-2карбоксамида.
Часть А. 5-(4-[1,3]Диоксолан-2-ил-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоксамид.
- 122 008861
4-[',3]Диоксолан-2-ил-2-фторфенол (часть С2 примера 388) (0,400 г, 2,'4 ммоль), 5-фторпиридин-2карбоксамид (часть С примера 388) (0,299 г, 2,'4 ммоль) и К2СО3 (0,5'4 г, 2,85 ммоль) помещали в ДМФА (5,3 мл). Нагревали при '00°С в течение ночи перед концентрированием досуха. Черную смолу помещали в дихлорметан и фильтровали через пробку силикагеля. Эту пробку промывали этилацетатом (3х'50 мл). Фильтрат концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 30-35% этилацетатом в дихлорметане, пока из колонки не элюировался 5-фторпиридин-2-карбоксамид. Затем элюировали '00% этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (0,3'7 г, 48,8%): М8 Е8+ 305,0 (М+Н)+; ТСХ [силикагель 60 Р254, 30% этилацетат в дихлорметане]: Щ = 0,'6.
Часть В. 5-(2-Фтор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамид.
5-(4-[',3]Диоксолан-2-ил-2-фторфенокси)пиридин-2-карбоксамид (0,3'6 г, ',04 ммоль) помещали в 88% муравьиную кислоту (5,2 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение ',25 ч перед разбавлением водой. Экстрагировали дихлорметаном (2х50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (1х25 мл), сушили над Nа28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,269 г, 99,6%): ТОР М8 Е8+ 26',' (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С13Н10^О3Р 261,0675 (М+Н)+, найдено 261,0682, время 0,37 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 ('50х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,'% ТФУ/ацетонитрил в 0,'% ТФУ/вода при ',0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 9,0 мин, чистота 100%.
Часть С. Метансульфонат 5-{2-фтор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиридин-2-карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, использование 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамида (0,0326 г, 0,125 ммоль) и изоамиламина (0,0145 мл, 0,125 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,04'2 г, 69%): ТОР М8 Е8+ 332,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С18Н23ХзО2Р 332,1774 (М+Н)+, найдено 332,1787, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-'8 ('50х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 6,7 мин, чистота '00%.
Пример 404. Метансульфонат 5-{2-метил-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиразин-2карбоксамида.
Часть А. 5-Хлорпиразин-2-карбонитрил.
5-Хлорпиразин-2-карбоксамид (часть А примера 387) (0,0878 г, 0,557 ммоль) растворяли в РОС13 (5,6 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 35 мин. Реакционную смесь концентрировали. Темное масло помещали в насыщенный водный раствор NаНСО3 ('5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2х25 мл). Органический слой промывали солевым раствором (' х'5 мл), сушили над Nа28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 10% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (0,0498 г, 64,0%): ОС/М8, М8 Е8+ '39 (М)+, время '0,6 мин, % в целом '00%; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-'8 ('50х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,'% ТФУ/ацетонитрил в 0,'% ТФУ/вода при ',0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 8,2 мин, чистота '00%.
Часть В. 5-(4-[',3]Диоксолан-2-ил-2-метилфенокси)пиразин-2-карбонитрил.
- 123 008861
4-[1,3]Диоксолан-2-ил-2-метилфенол (часть С2 примера 388) (0,288 г, 2,06 ммоль), 5-хлорпиразин2-карбонитрил (0,372 г, 2,06 ммоль) и К2СО3 (0,428 г, 3,10 ммоль) помещали в ДМФА (13,8 мл). Нагревали при 100°С в течение 45 мин. Охлаждали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным №НСО3 (2x25 мл) и солевым раствором (1x25 мл). Сушили над №2СО3, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 30% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (0,560 г, 95,58%): ТСХ [силикагель 60 Р254, 30% этилацетат в дихлорметане]: = 0,52.
Часть С. 5-(4-[1,3]Диоксолан-2-ил-2-метилфенокси)пиразин-2-карбоксамид.
5-(4-[1,3]Диоксолан-2-ил-2-метилфенокси)пиразин-2-карбонитрил (0,082 г, 0,305 ммоль) и К2СО3 (0,020 г, 0,152 ммоль) помещали в ДМСО (3,0 мл). Добавляли 30% Н2О2 (0,090 мл, 0,792 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч перед гашением реакции водой (10 мл). Экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали водой (1x10 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 40% этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,063 г, 68,6%): М8 Е8+ 302,0 (М+Н)+; ТСХ [силикагель 60 Р254, 40% этилацетат в дихлорметане]: Кр = 0,17.
Часть Ό. 5-(4-Формил-2-метилфенокси)пиразин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с частью В примера 403, реакция 5-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-2метилфенокси)пиразин-2-карбоксамида (0,055 г, 0,183 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,047 г, 100%): ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 8,6 мин, чистота 100%. ТСХ [силикагель 60 Р254, 30% этилацетат в дихлорметане]: Кр = 0,22.
Часть Е. Метансульфонат 5-{2-метил-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиразин-2-карбоксамида.
При применении способа, сходного с примером 389, реакция 5-(4-формил-2-метилфенокси) пиразин-2-карбоксамида (0,0441 г, 0,171 ммоль) и изоамиламина (0,020 мл, 0,171 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0563 г, 77,5%): ТОР М8 Е8+ 329,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С18Н25^О2 329,1978 (М+Н)+, найдено 329,1985, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 6,4 мин, чистота 94,1%.
Пример 405. 5-(2-Фтор-4-пентиламинометилфенокси)пиридин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамид (часть В примера 403) (0,040 г, 0,154 ммоль), амиламин (0,0139 г, 0,154 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (1,5 мл), закрывали крышкой и перемешивали в течение ночи. Добавляли №ВН4 (в избытке в виде двух
- 124 008861 порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Наносили непосредственно на колонку 8СХ 5 г. Промывали метанолом (10 мл), затем элюировали 2,0М ХН3 в метаноле. Очищали нанесением этого продукта на загруженный 5 г картридж и элюировали через колонку 10 г 18СО® смесью 50% этилацетат, 5% (2,0М ХН3 в метаноле) и 45% гексаны с получением указанного в заголовке соединения (0,0387 г, 76,0%): ТОЕ М8 Е8+ 332,2 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для С18Н23Х3О2Е 332,1774 (М+Н)+, найдено 332,1765, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], 1К = 6,9 мин, чистота 100%.
Пример 406. 5-{2-Фтор-4-[(2-тиофен-2-илэтиламино)метил]фенокси}пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с примером 405, использование 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамида (часть В примера 403) (0,040 г, 0,154 ммоль) и 2-(2-тиенил)этиламина (0,0196 г, 0,154 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0344 г, 60,2%): ТОЕ М8 Е8+ 372,1 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С19Н19Х3О2Е8 372,1182 (М+Н)+, найдено 372,1168, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99%% на протяжении 23 мин], 1К = 6,9 мин, чистота 100%.
Пример 407. 5-{2-Фтор-4-[(2-пиридин-3-илэтиламино)метил]фенокси}пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин2-карбоксамида (часть В примера 403) (0,040 г, 0,154 ммоль) и 2-(пиридин-3-ил)этиламина (0,019 мл, 0,154 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0463 г, 82,2%): ТОЕ М8 Е8+ 367,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С20Н20Х4О2Е 367,1570 (М+Н)+, найдено 367,1553, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,15% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], 1К. = 6,9 мин, чистота 100%.
Пример 408. 5-{2-Фтор-4-[(2-м-толилэтиламино)метил]фенокси}пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с примером 405, использование 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамида (часть В примера 405) (0,040 г, 0,154 ммоль) и 3-метилфенетилэтиламина (0,021 г, 0,154 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0306 г, 52,5%): ТОЕ М8 Е8+
380,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С21Н23Х3О2Е 380,1774 (М+Н)+, найдено 380,1757, время 0,39 мин;
ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], 1К = 8,4 мин, чистота 100%.
Пример 409. 5-(2-Фтор-4-{ [2-(4-фторфенил)этиламино]метил}фенокси)пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с примером 405, использование 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамида (часть В примера 403) (0,040 г, 0,154 ммоль) и 4-фторфенетилэтиламина (0,021 г, 0,154 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0231 г, 39,2%): ТОЕ М8 Е8+
384,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С21Н20Х3О2Е2 384,1524 (М+Н)+, найдено 384,1509, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], 1К = 7,8 мин, чистота 1005%.
Пример 410. 5-{2-Хлор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиридин-2-карбоксамид.
- 125 008861
Часть А. 5-(2-Хлор-4-[1,3]диоксолан-2-илфенокси)пиридин-2-карбоксамид.
С1
При применении способа, сходного с частью А примера 403, реакция 2-хлор-4-[1,3]диоксолан-2илфенола (часть С2 примера 388) (0,429 г, 2,14 ммоль) и 5-фторпиридин-2-карбоксамида (часть С примера 388) (0,299 г, 2,14 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,264 г, 38,5%): М8 Е8+ 320,9 (М+Н)+; ТСХ [силикагель 60 Г254, 30% этилацетат в дихлорметане] : К = 0,19.
Часть В. 5-(2-Хлор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с частью В примера 403, реакция 5-(2-хлор-4-[1,3]диоксолан-2илфенокси)пиридин-2-карбоксамида (0,263 г, 0,820 ммоль) в 88% муравьиной кислоте дает указанное в заголовке соединение (0,194 г, 85,5%): ТОГ М8 Е8+ 277,0 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С13Н10Х2О3С1 277,0380 (М+Н)+, найдено 277,0378, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 10,3 мин, чистота 100%.
Часть С. 5-{2-Хлор-4-[(3-метилбутиламино)метил] фенокси } пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 5-(2-хлор-4-формилфенокси)пиридин2-карбоксамида (0,0388 г, 0,140 ммоль) и изоамиламина (0,012 г, 0,140 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0320 г, 65,6%): ТОГ М8 Е8+ 348,1 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С18Н23Х3О2С1 348,1479 (М+Н)+, найдено 348,1466, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 7,4 мин, чистота 100%.
Пример 411. 5-(2-Хлор-4-(пентиламинометил)фенокси)пиридин-2-карбоксамид.
С1
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 5-(2-хлор-4-формилфенокси)пиридин2-карбоксамида (0,0388 г, 0,140 ммоль) и амиламина (0,012 г, 0,140 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0314 г, 64,3%): ТОГ М8 Е8+ 348,1 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С18Н23Х3О2С1 348,1479 (М+Н)+, найдено 348,1456, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 7,6 мин, чистота 100%.
Пример 412. 5-{2-Хлор-4-[(2-тиофен-2-илэтил амино)метил]фенокси}пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с примером 405, использование 5-(2-хлор-4-формилфенокси)
- 126 008861 пиридин-2-карбоксамида (0,0388 г, 0,140 ммоль) и 2-(2-тиенил)этиламина (0,018 г, 0,140 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0396 г, 72,8%): ТОР М8 Е8+ 388,1 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С19К19К3О2С18 388,0887 (М+Н)+, найдено 388,0866, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 7,6 мин, чистота 100%.
Пример 413. 5-{2-Хлор-4-[(2 -пиридин-3 -илэтиламино)метил]фенокси}пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с примером 405, использование 5-(2-хлор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамида (0,0388 г, 0,140 ммоль) и 2-(пиридин-3-ил)этиламина (0,017 г, 0,140 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,04 90 г, 91,2%): ТОР М8 Е8+ 383,1 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С20Н20К4О2С1 383,1275 (М+Н)+, найдено 383,1248, время 0,39 мин; Анал. рассчит. для С20Н19СШ4О2-0,1СН2С12: С, 61,90; Н, 5,06; Ν, 14,38. Найдено: С, 61,90; Н, 5,06; Ν, 14,38.
Пример 414. 6- {2-Метокси-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}никотинамид.
Ванилин (1,0 г, 6,57 ммоль), 6-хлорникотинонитрил (0,911 г, 6,57 ммоль) и К2СО3 (1,36 г, 9,86 ммоль) помещали в ДМФА (16,4 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры перед гашением реакции водой (75 мл). Экстрагировали дихлорметаном (2x150 мл). Органический слой промывали солевым раствором (1x75 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г, 98,8%): ТОР М8 Е8+ 255,1 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С14Н11Ы2О3 255,0770 (М+Н)+, найдено 255,0776, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 12,2 мин, чистота 100%.
Часть В. 6-(4-Формил-2-метоксифенокси)никотинамид.
При применении способа, сходного с частью С примера 404, 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинонитрил (1,53 г, 6,00 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (1,59 г, 97,5%): М8 Е8+ 273,0 (М+Н)+, М8 Е8- 271,1 (М-Н) -; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 7,2 мин, чистота 98,6%.
Часть С. 6-{2-Метокси-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси} никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 6-(4-формил-2метоксифенокси)никотинамида (0,0423 г, 0,155 ммоль) и изоамиламина (0,020 г, 0,171 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0162 г, 30,3%): ТОР М8 Е8+ 344,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для
- 127 008861
С|9Н26Х!О! 344,1974 (М+Н)+, найдено 344,1949, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 5,9 мин, чистота 100%.
Пример 415. 5 -(2-Фтор-4-{ [2-(тетргидропиран-4-ил)этиламино]метил } фенокси)пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин2-карбоксамида (часть В примера 403) (0,0294 г, 0,113 ммоль) и 2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламина (0,016 г, 0,124 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0187 г, 44,2%): ТОГ М8 Е8+ 374,2 (м+Н)+; НКМ8 рассчитано для С20Н25Х3О3Г 374,1880 (М+Н)+, найдено 374,1863, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 3099% на протяжении 19 мин], ΐκ = 5,2 мин, чистота 95,2%.
Пример 416. 5-{2-Фтор-4-[(2-о-толилэтиламино)метил ]фенокси } пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин2-карбоксамида (часть В примера 403) (0,0294 г, 0,113 ммоль) и 2-метилфенетиламина (0,017 г, 0,124 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0276 г, 65,2%): ТОГ М8 Е8+ 380,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С22Н23Х3О2Е 380,1774 (М+Н)+, найдено 380,1741, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], ΐκ = 8,2 мин, чистота 100%.
Пример 417. 5-{4-[(2-Нафталин-2-илэтиламино)метил ]фенокси } пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с примером 405, использование 5-(4-формилфенокси)пиридин2-карбоксамида (часть Ό примера 388) (0,0366 г, 0,151 ммоль) и 2-нафталин-2-илэтиламина (0,0286 г, 0,166 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0302 г, 50,3%): ТОГ М8 Е8+ 398,2 (М+н)+; НКМ8 рассчитано для С25Н24Х3О2 398,1869 (М+Н)+, найдено 398,1833, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], ΐκ = 9,2 мин, чистота 98,0%.
Пример 418. 5-{4-[(2-Нафталин-1-илэтиламино)метил ]фенокси } пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 5-(4-формилфенокси)пиридин-2карбоксамида (часть Ό примера 388) (0,0366 г, 0,151 ммоль) и 2-нафталин-1-илэтиламина (0,0285 г, 0,166 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0160 г, 26,7%): ТОГ М8 Е8+ 398,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С25Н24Х3О2 398,1869 (М+Н)+, найдено 398,1855, время 0,39 мин; ТСХ [силикагель 60 Г254, 4% (2,0М XI13 в метаноле) в этилацетате]: = 0,26.
Пример 419. 5-{4-[(2-Бензо [Ь]тиофен-3-илэтиламино)метил] фенокси } пиридин-2-карбоксамид.
Часть А. 2-Бензо[Ь]тиофен-3-илэтиламин.
- 128 008861
Восстанавливали бензо[Ь]тиофен-3-илацетонитрил (350,9 мг, 2,0 ммоль) в Еΐ2Ο (6,0 мл) 1,0М РАН в ТГФ (6,0 мл) при 0-10°С в течение 1 ч. Проводили обработку Физера для удаления РАН. Концентрировали и пропускали через колонку 8СХ с промыванием МеОН и затем элюцией 2,0М XI13 в МеОН. Элюат концентрировали и очищали дважды хроматографией с элюцией смесью 75:20:5 ЕЬОАс/гексаны/2,0М ΝΙР в МеОН и затем смесью 70:20:10 ЕЮАс/гексаны/2,0М ΝΙР в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (86,5 мг, 24%): М8 Е8+ 178,2 (М+Н)+, 161,2 (основной пик);
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 7,94 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40-7,33 (м, 3Н), 3,32 (ушир.с, 2Н), 2,88 (ушир.с, 4Н).
Часть В. 5-{4-[(2-Бензо[Ь]тиофен-3-илэтиламино) метил]фенокси}пиридин-2-карбоксамид.
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 5-(4-формилфенокси)пиридин-2карбоксамида (часть Ό примера 388) (0,0366 г, 0,151 ммоль) и 2-бензо[Ь]тиофен-3-илэтиламина (0,0295 г, 0,166 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0306 г, 50,2%): ТОР М8 Е8+ 404,1 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С2зН22XзΟ28 404,1433 (М+Н)+, найдено 404,1423, время 0,39; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 8,9 мин, чистота 100%.
Пример 420. 6-(2-Метокси-4-пентиламинометилфенокси)никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамида (часть В примера 414) (0,050 г, 0,184 ммоль) и амиламина (0,016 г, 0,184 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0426 г, 67,5%): ТОР М8 Е8+ 34 4,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для 344,1974 (М+Н)+, найдено 344,1963, время 0,41; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150х4,6 мм,
8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 6,1 мин, чистота 100%.
Пример 421. 6-{2-Метокси-4-[(2-тиофен-2-илэтиламино)метил]фенокси} никотинамид.
Οχ
При применении способа, сходного с примером 405, использование 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамида (часть В примера 414) (0,050 г, 0,184 ммоль) и 2-(2-тиенил)этиламина (0,0234 г, 0,184 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0495 г, 70,3%): ТОР М8 Е8+ 384,1 (М+н)+; НКМ8 рассчитано для СгоНгг^О^ 384,1382 (М+Н)+, найдено 384,1375, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 микрон (мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 6,1 мин, чистота 100%.
Пример 422. 6-{2-Метокси-4-[(2-тиофен-2-илэтиламино)метил]фенокси} никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 405, использование 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамида (часть В примера 414) (0,050 г, 0,184 ммоль) и 2-метилфенетиламина (0,0248 г, 0,184 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0584 г, 81,2%): ТОР М8 Е8+ 392,2 (М+н)+; НКМ8 рассчитано для ί^^βΝ^ 392,1974 (М+Н)+, найдено 392,1966, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 7,5 мин, чистота 97,6%.
Пример 423. 6-{2-Метокси-4-[(2-м-толилэтиламино)метил]фенокси}никотинамид.
- 129 008861
При применении способа, сходного с примером
405, реакция 6-(4-формил-2-метоксифенокси) никотинамида (часть В примера 414) (0,050 г, 0,184 ммоль) и 3-метилфенетиламина (0,0248 г, 0,184 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0568 г, 78,9%): ТОР М8 Е8+ 92,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С23Н26Ы3О3 392,1974 (М+Н)+, найдено 392,1975, время 0,41 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ίκ = 7,7 мин, чистота 97,6%.
Пример 424. 6-{4-[(3,3-Диметилбутиламино)метил]-2-метоксифенокси} никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 405, использование 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамида (часть В примера 414) (0,050 г, 0,184 ммоль) и 3,3-диметилбутиламина (0,0186 г, 0,184 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0205 г, 31,3%): ТОР М8 Е8+ 358,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С20Н28Н3О3 358,2131 (М+Н)+, найдено 358,2131, время 0,41 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ίκ = 6,8 мин, чистота 100%.
Пример 425. 6-{2-Метокси-4-[(2-пиридин-3-илэтиламино)метил]фенокси}никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамида (часть В примера 414) (0,050 г, 0,184 ммоль) и 2-(пиридин-3-ил)этиламина (0,0224 г, 0,184 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0406 г, 58,4%): ТОР М8 Е8+ 379,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для СщН^Н^ 379,1770 (М+Н)+, найдено 379,1759, время 0,41 мин.
Пример 426. 6-(4-Бутиламинометил]-2-метоксифенокси)никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 405, использование 6-(4-формил-2метоксифенокси)никотинамида (часть В примера 414) (0,050 г, 0,184 ммоль) и н-бутиламина (0,0134 г, 0,184 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0458 г, 75,7%): ТОР М8 Е8+ 330,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С18Н24Н3О3 330,1818 (М+Н)+, найдено 330,1802, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ίκ =4,9 мин, чистота 100%.
Пример 427. 6-{2-Метокси-4-[(2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино)метил]фенокси}никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамида (часть В примера 414) (0,050 г, 0,184 ммоль) и 2-(тетрагидропиран-4-ил) этиламина (0,0237 г, 0,184 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0545 г, 77,0%): ТОР М8 Е8+ 386,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С21Н28Н3О4 386,2080 (М+Н)+, найдено 386,2076, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ίκ = 4,3 мин, чистота 100%.
Пример 428. 6-{2-Метокси-4-[(2-морфолин-4-ил)этиламино)метил]фенокси}никотинамид.
- 130 008861
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамида (часть В примера 414) (0,050 г, 0,184 ммоль) и 2-морфолин-4-илэтиламина (0,0224 г, 0,184 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0347 г, 49,0%): ΤΟΓ М8 Ε8+ 387,2 (м+П)+; ΗΚМ8 рассчитано для ^0Η27Ν4Ο4 387,2032 (М+Η)4-, найдено 387,2023, время 0,41 мин;
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,51 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,98 (с, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,3 Гц, 1Н)? 6,98 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,91 (дд, 1=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Η), 3,55 (т, 1=4,6 Гц, 4Н), 2,63 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,41 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,34 (с, 4Н).
Пример 429. 6- {4-[(2-Этилбутиламино)метил]-2-метоксифенокси } никотинамид.
с примером 405, реакция 6-(4-формил-2-метоксиПри применении способа, сходного фенокси)никотинамида (часть В примера 414) (0,050 г, 0,184 ммоль) и 2-этилбутиламина (0,0186 г, 0,184 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0450 г, 68,6%): ΤΟΓ М8 Ε8+ 358,2 (М+Н)+; ΗΚМ8 рассчитано для ^0Η28Ν3Ο3 358,2131 (М+Н)+, найдено 358,2127, время 0,41 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 6,6 мин, чистота 98,8%.
Пример 430. 6-(4-{ [2-(4-Фторфенил)этиламино] метил }-2-метоксифенокси } никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамида (часть В примера 414) (0,050 г, 0,184 ммоль) и 4-фторфенетиламина (0,0256 г, 0,184 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0689 г, 94,9%): ΤΟΓ М8 Ε8+ 396,2 (М+П)+; ΗΚМ8 рассчитано для ^2Η23Ν3Ο3Γ 396,1723 (М+Η)*, найдено 396,1714, время 0,41 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 7,1 мин, чистота 100%.
Пример 431. 6-(4-{ [2-(2-Фторфенил)этиламино] метил }-2-метоксифенокси } никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамида (часть В примера 414) (0,050 г, 0,184 ммоль) и 2-фторфенетиламина (0,0256 г, 0,184 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0615 г, 84,7%): ΤΟΓ М8 Ε8+ 396,2 (М+н)+; ΗΚМ8 рассчитано для ^2Η23Ν3Ο3Γ 396,1723 (М+Н)+, найдено 396,1722, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 6,8 мин, чистота 98,9%.
Пример 432. 6-(4-Гексиламинометил-2-метоксифенокси)никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 405, реакция 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамида (часть В примера 414) (0,050 г, 0,184 ммоль) и гексиламина (0,0186 г, 0,184 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (0,0479 г, 73,0%): ΤΟΓ М8 Ε8+ 358,2 (М+Н)+; ΗΚМ8 рас
- 131 008861 считано для С20Н28Н3О3 358,2131 (М+Н)+, найдено 358,2124, время 0,41 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], 1К = 7,4 мин, чистота 100%.
Пример 433. Метансульфонат 6-{2-метокси-4-[(4-метилпентиламино)метил]фенокси}никотинамида.
Перемешивали смесь 4-метилпентанола (2,0 мл, 16,0 ммоль), ЕГ^ (4,5 мл, 32,1 ммоль) и Т§С1 (3,676 г, 19,2 ммоль) в СН2С12 (30 мл) при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакцию гасили Н2О, смесь помещали в ЕГ2О (250 мл) и промывали последовательно 2,0н. НС1, Н2О, 2,0н. №ОН, Н2О и солевым раствором (по 100 мл каждого). Обратно-экстрагировали водные промывки ЕГ2О (200 мл). Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали.
Полученный тозилат растворяли в 7,0н. ΝΠ3 в МеОН (200 мл) при 0°С. Перемешивали в течение 5 дней, давая нагреться до комнатной температуры. Концентрировали и очищали на колонке 8СХ с промыванием МеОН и затем элюцией 2,0М N1В в МеОН. Этот процесс повторяли три раза до тех пор, пока не переставал наблюдаться амин в промывках МеОН. Элюаты объединяли и осторожно перегоняли для сбора указанного в заголовке амина (610,7 мг, 37%): т. пл. 90-110°С; ОСМ8 101 (М)+, 4,46 мин.
Часть В. Метансульфонат 6-{2-метокси-4-[ (4-метилпентиламино)метил]фенокси}никотинамида.
6-(4-Формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,100 г, 0,367 ммоль), 4метилпентиламин (часть А, 0,0409 г, 0,404 ммоль) и молекулярные сита 3А помещали во флакон. Добавляли метанол (3,6 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли \аВ113 (в избытке в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную 18СО®-колонку 5 г. Эту колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через 18СО®-колонку 10 г с использованием (2,0М N113 в метаноле) в этилацетате с получением 6-{2-метокси-4-[(4-метилпентиламино) метил]фенокси}никотинамида (0,131 г, 71,8%). Это соединение растворяли в дихлорметане (2,5 мл) и добавляли 1 экв. 0,50М метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Этот раствор перемешивали в течение короткого периода времени перед концентрированием с получением указанного в заголовке соединения (0,124 г, ~100%): ТОР М8 Е8+ 358,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для Сг^^Оэ 358,2131 (М+Н)+, найдено 358,2119, время 0,39 мин; ВЭЖХ |Ма1ег3 ХТегга™ М8 С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 15 мин], 1К = 8,2 мин, чистота 100%.
Пример 434. Метансульфонат 6-{2-метокси-4-[(2-п-толилэтиламино)метил] фенокси} никотинамида.
6-(4-Формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,100 г, 0,367 ммоль), 2-птолилэтиламин (0,0546 г, 0,404 ммоль) и молекулярные сита 3А помещали во флакон. Добавляли метанол (3,6 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли \аВ113 (в избытке в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную 18СО®-колонку 5 г. Эту колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через 18СО®-колонку 10 г с использованием (2,0М N113 в метаноле) в этилацетате с получением 6-{2-метокси-4-[(2-п-толилэтиламино)метил]фенокси} никотинамида (0,143 г, 97,8%). Это соединение растворяли в дихлорметане (2,5 мл) и добавляли 1 экв. 0,50М метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Этот раствор перемешивали в течение короткого периода времени перед концентрированием с получением указанного в заголовке соединения (0,168 г, ~100%): ТОР М8 Е8+ 392,1 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С23Н26^О3 392,1974 (М+Н)+, найдено 392,1966, время 0,39 мин; ВЭЖХ [№аБег8 ХТегга™ М8 С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 15 мин], 1К = 8,4 мин, чистота 100%.
Пример 435. 5-(2-Метил-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил}фенокси)пиразин-2- 132 008861 карбоксамид.
5-(4-Формил-2-метилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Ό примера 404) (0,200 г, 0,777 ммоль), 2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламин (0,100 г, 0,777 ммоль) и молекулярные сита 3А помещали во флакон. Добавляли метанол (3,8 мл), закрывали крышкой и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (в избытке в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную 18СО®-колонку 5 г. Предварительно загруженную колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через 18СО®-колонку 10 г с использованием (2,0М N113 в метаноле), этилацетата и гексанов. После концентрирования продукт помещали в СН2С12 (25 мл) и промывали 1,0н. раствором ХаО11 (2x10 мл). Органический слой сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,121 г, 42,0%): М8 Е8+ 371,1 (М+Н)+, основной пик 242,0 (М-С7Н14Ш)+; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], = 7,9 мин, чистота 100%.
Пример 436. 5-{4-[(3,3-Диметилбутиламино)метил]-2-метилфенокси}пиразин-2-карбоксамид.
5-(4-Формил-2-метилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Ό примера 404) (0,200 г, 0,777 ммоль), 3,3-диметилбутиламин (0,100 г, 0,777 ммоль) и молекулярные сита 3А помещали во флакон. Добавляли метанол (3,8 мл), закрывали крышкой и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН 4 (в избытке в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную 18СО®-колонку 5 г. Предварительно загруженную колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через 18СО®колонку 10 г с использованием (2,0М ХН3 в метаноле), этилацетата и гексанов. После концентрирования продукт помещали в СН2С12 (25 мл) и промывали 1,0н. раствором ХаОН (2x10 мл). Органический слой сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,110 г, 41,4%): М8 Е8+ 343,1 (М+Н)+, основной пик 242,0 (М-С6НмХ)+; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 9,7 мин, чистота 94,3%.
Пример 437. 5-{4- [(3-Метилбутиламино)метил] фенокси} пиразин-2-карбоксамид.
Часть А. 5-(4-Формилфенокси)пиразин-2-карбонитрил.
4-[1,3]Диоксолан-2-ил-2-фенол (часть С2 примера 388) (1,70 г, 10,2 ммоль), 5-хлорпиразин-2карбонитрил (часть А примера 404) (1,50 г, 10,7 ммоль) и К2СО3 (3,71 г, 26,9 ммоль) растворяли в ДМА (27,0 мл) и изооктане (13,4 мл). Нагревали при 110°С в течение приблизительно 2,25 ч. Охлаждали до комнатной температуры и реакцию гасили водой (100 мл). Экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Экстракт промывали насыщенным водным раствором ХаНСО3 (1x50 мл) и солевым раствором (1x75 мл). Органический слой сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэшхроматографией с элюцией 0-30% этилацетатом в гексанах. Элюат концентрировали, затем твердое вещество помещали в 88% муравьиную кислоту (46 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл). Экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Экстракт промывали насыщенным водным раствором ХаНСО3 (1x50 мл), сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 30% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (1,88 г, 77,7%): ТОР М8 Е8+ 225,1 (М)+; НКМ8 рассчитано для С12Н7Х3О2 225,0538 (М)+, найдено 225,0527, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], ΐκ = 11,5 мин, чистота 100%.
- 133 008861
Часть В. 5-(4-Формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид.
5-(4-Формилфенокси)пиразин-2-карбонитрил (1,87 г, 8,30 ммоль) и К2СО3 (0,573 г, 4,15 ммоль) растворяли в ДМСО (21 мл). Добавляли 30% Н2О2 (2,4 мл, 20,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Добавляли дополнительно К2СО3 (0,573 г, 4,15 ммоль) и нагревали при 55°С в течение приблизительно 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли СН2С12 (200 мл). Промывали водой (1x10 0 мл) и насыщенным водным NаНСΟ3 (1x100 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 0-50% этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,478 г, 23,7%): ТОР М8 Е8+ 244,1 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для СпН^И^ 244,0722 (М+Н)+, найдено 244,0709, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 2099% на протяжении 23 мин], ΐκ = 7,2 мин, чистота 100%.
Часть С. 5-{4-[(3-Метилбутиламино)метил]фенокси}пиразин-2-карбоксамид.
5-(4-Формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (0,150 г, 0,617 ммоль), 3-метилбутиламин (0,0537 г, 0,617 ммоль) и молекулярные сита 3А помещали во флакон. Добавляли метанол (3,1 мл), закрывали крышкой и перемешивали в течение ночи. Добавляли NаВН4 (в избытке в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную 18СО -колонку 5 г. Эту колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через 18СО -колонку 10 г с использованием 2,0М ΝΠ3 в метаноле, этилацетата и гексанов с получением указанного в заголовке соединения (0,0606 г, 31,2%): М8 Е8+ 315,1 (М+Н)+, основной пик 228,0 (М-С5Н12К)+; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1%% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 8,5 мин, чистота 96,4%.
Пример 438. 5-(4-{[2-(Тетрагидропиран-4-ил)этиламино] метил } фенокси)пиразин-2-карбоксамид.
5-(4-Формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть В примера 437) (0,150 г, 0,617 ммоль), 2(тетрагидропиран-4-ил)этиламин (0,0797 г, 0,617 ммоль) и молекулярные сита 3А помещали во флакон. Добавляли метанол (3,1 мл), закрывали крышкой и перемешивали в течение ночи. Добавляли №ВН4 (в избытке в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную 18СО®-колонку 5 г. Эту колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через 18СО®-колонку 10 г с использованием 2,0М ΝΠ3 в метаноле и этилацетата. После концентрирования этот продукт помещали в дихлорметан (25 мл) и промывали 1,0н. раствором №ОН (2x10 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,0819 г, 37,2%): М8 Е8+ 357,1 (М+Н)+, основной пик 228,0 (М1-С7 1|4\О)'; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 7,4 мин, чистота 100%.
Пример 439. 5-{4-[(3,3-Диметилбутиламино)метил]фенокси}пиразин-2 -карбоксамид.
5-(4-Формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть В примера 437) (0,150 г, 0,617 ммоль), 3,3диметилбутиламин (0,0624 г, 0,617 ммоль) и молекулярные сита 3А помещали во флакон. Добавляли метанол (3,1 мл), закрывали крышкой и перемешивали в течение ночи. Добавляли NаВН4 (в избытке в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную 18СО®-колонку 5 г. Эту колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через 18СО®-колонку 10 г с использованием 2,0М ΝΠ3 в метаноле, этилацетата и гексанов. После концентрирования этот продукт помещали в дихлорметан (25 мл) и промывали 1,0н. раствором №ОН (2x10 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,0687 г, 33,8%): М8 Е8+ 329,1 (М+Н)+, основной пик 228,0 (М-С6Н15К)+; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 9,2 мин, чистота 100%.
- 134 008861
Пример 440. Метансульфонат 6-(2-метокси-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино] метил} фенокси)никотинамида.
Г
6-(2-Метокси-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил}фенокси)никотинамид (пример 427) (0,612 г, 1,59 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и нескольких каплях метанола для получения прозрачного раствора. Добавляли 1,27М метансульфоновую кислоту (1,25 мл, 1,59 ммоль) в ТГФ. Перемешивали в течение 10 мин, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,729 г, ~100%): ТОР М8 Е8+ 386,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С21Н28^О4 386,2080 (М+Н)+, найдено 386,2083, время 0,62 мин; ВЭЖХ |\\а1е1х ХТегга™ М8 С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 15 мин], Ц = 6,6 мин, чистота 100%.
Пример 441. Метансульфонат 6-(4-гексиламинометил-2-метоксифенокси)никотинамида.
При применении процедуры, сходной с процедурой примера 440, с использованием 6-(4гексиламинометил-2-метоксифенокси)никотинамида (примера 432) получали указанное в заголовке соединение.
Пример 442. Метансульфонат 6-(2-метокси-4-пентиламинометилфенокси)никотинамида.
При применении процедуры, сходной с процедурой примера 440, с использованием 6-(2-метокси-4пентиламинометилфенокси)никотинамида (примера 420) получали указанное в заголовке соединение.
Пример 443. Метансульфонат 6-(4-бутиламинометил-2-метоксифенокси)никотинамида.
При применении процедуры, сходной с процедурой примера 440, с использованием 6-(4бутиламинометил-2-метоксифенокси)никотинамида (примера 426) получали указанное в заголовке соединение.
Пример 444. Метансульфонат 6-{2-метокси-4-[(2-пиридин-3-илэтиламино)метил] фенокси} никотинамида.
При применении процедуры, сходной с процедурой примера 440, с использованием 6-{2-метокси-4[(2-пиридин-3-илэтиламино)метил]фенокси}никотинамида (примера 425) получали указанное в заголовке соединение.
Пример 445. Метансульфонат 6-{4-[(2-этилбутиламино)метил]-2-метоксифенокси} никотинамида.
- 135 008861
При применении процедуры, сходной с процедурой примера 440, с использованием 6-{4-[(2этилбутиламино)метил]-2-метоксифенокси} никотинамида (примера 429) получали указанное в заголовке соединение.
Пример 446. Метансульфонат 6-{4-[(3,3-диметилбутиламино)метил]-2-метоксифенокси} никотинамида.
При применении процедуры, сходной с процедурой примера 440, с использованием 6-{4-[(3,3диметилбутиламино)метил]-2-метоксифенокси}никотинамида (примера 424) получали указанное в заголовке соединение.
Пример 446А. Метансульфонат 6-{2-метокси-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}никотинамида.
При применении процедуры, сходной с процедурой примера 440, с использованием 6-{2-метокси-4[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}никотинамида (части С примера 414) получали указанное в заголовке соединение.
Пример 447. 6-(2-(фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид.
Часть А. 7-Метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[с]азепин-1ч
4-Гидрокситетралон (50 г, 284 ммоль) растворяли в метансульфоновой кислоте (400 мл) и охлаждали до 2°С на бане со льдом. Добавляли азид натрия (24 г, 369 ммоль) порциями по 3 г на протяжении 3 ч при поддержании температуры ниже 5°С. Перемешивали этот раствор в холодном виде в течение дополнительного часа и давали ему постепенно нагреться до комнатной температуры удалением бани со льдом. Этот раствор перемешивали в течение 16 ч. Смесь выливали в 3 л раздробленного льда и добавляли насыщенный водный раствор \а11СО3 до достижения рН 8. Добавляли ЕЮАс (4 л) и экстрагировали 3 раза. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали до белого твердого вещества. Хроматография на колонке Вю1а§е® 75 8 (элюент 10:1 гексаны/ЕЮАс) обеспечивает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (27,3 г, 50% от теоретического выхода).
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 7,90 (ушир.т, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 6,89 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 2,90 (м, 2Н), 2,59 (т, 2Н) 1,83 (м, 2Н).
Часть В. 7-Метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[с]азелин.
7-Метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[с]азепин-1-он из стадии А (10 г, 53 ммоль) добавляли к ТГФ (50
- 136 008861 мл) в атмосфере азота. Перемешивали и охлаждали этот раствор до 0°С на бане со льдом и добавляли по каплям комплекс боран-ТГФ (156 мл, 1,0М в ТГФ, 156 ммоль). После завершения добавления этот раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию гасили 1,0н. раствором ΧηΟΙΙ. ρΗ доводили до 9 1,0н. раствором \а(')11 и добавляли 300 мл ЕЮАс. Раствор экстрагировали, органический слой сушили над Мд8С) | и концентрировали до желтого масла. Хроматография на колонке Вкладе® 75 8 (10% МеОН/ДХМ) дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,2 г, 45% от теоретического выхода).
1Н ЯМР (ДМС(')-с16) δ 7,00 (д, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 3,67 (с, 3Η), 3,02 (т, 2Н),
2,72 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н). МС (Е1) 178,2 т/ζ (М+1).
Часть С. Гидробромид 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-ола.
Вг
Продукт из стадии В выше (4,2 г, 22 ммоль) растворяли в СН2С12 (50 мл) и добавляли к ВВг3 (67 ммоль, 6,4 мл) в СН2С12 (20 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при
-70°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Прозрачный раствор охлаждали до -78°С в течение 2 ч и осторожно добавляли метанол (15 мл). Раствор концентрировали до коричневого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли СН2С12 (40 мл). Этот раствор концентрировали до половины объема и добавляли гексаны (40 мл). Опять концентрировали до половины объема и добавляли ЕЮАс (20 мл). Объем концентрировали до 20 мл и фильтровали с получением белого гранулярного твердого вещества (4,2 г, 45% от теоретического выхода):
1Н ЯМР (ДМСО-Д,) δ 9,52 (с, 1Н), 8,70 (ушир., 2Н), 7,19 (д, 1Н), 6,58 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,33 (м,
2Н), 2,88 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н). МС (Е8) 164,1 т/ζ (М+1). Элементный анализ: рассчитано С 49,19, Н 5,78, Ν 5,55; Найдено С 49,48, Н 5,78, Ν 5,55.
Часть Ό. №трет-Бутоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-ол.
зии. Добавляли триэтиламин (79 ммоль) и суспензию охлаждали до 5°С на бане со льдом. ди-третБутилдикарбонат растворяли в СН2С12 (20 мл) и добавляли по каплям к этому раствору. Баню со льдом удаляли и давали раствору перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор концентрировали до коричневого твердого вещества. Добавляли 40 мл раствора 1:1 С^С^/ЕЮАс и фильтровали. Фильтрат концентрировали до коричневого масла и хроматографировали (20% ЕЮАс/гексаны) с получением белого твердого вещества (6,3 г, 90% от теоретического выхода);
1Н ЯМР (ДМТО-ДО δ 9,15 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,52 (ушир.м,
2Н), 2,72 (ушир.м, 2Н), 1,59 (ушир.м, 2Н), 1,33 (с, 9Н).
13С ЯМР (ДМСО-Д,) δ 156,24, 142,99, 129,41, 116,41, 111,57, 78,29, 50,95, 49,57, 34,58, 28,02. Элементный анализ: рассчитано для ^5Η21ΝΟ3: С, 68,42; Н, 8,04; Ν, 5,32. Найдено: С, 68,54; Н, 8,15; Ν, 5,24.
Часть Е. 6-(2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид.
80% \аИ в минеральном масле (28,3 мг, 0,94 ммоль) добавляли к раствору бензазепинола в части Ό (124,3 мг, 0,47 ммоль) в безводном ДМФА (2,0 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 6-хлорникотинамид (147,8 мг, 0,94 ммоль) в виде одной порции и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакцию гасили водой и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 40% С112С12 в ЕЮАс.
Связанный, как описано выше, продукт растворяли в СН2С12 (2,5 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,5 мл) при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь концентрировали и очищали с использованием колонки 8СХ с промыванием метанолом и затем элюцией 2,0 ΝΗ3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (109,3 г, 82% для 2 стадий): М8 Е8+ 284,0 (М-Н)+; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 595% на протяжении 19 мин], = 6,99 мин, чистота 100%.
Часть Ρ. 6-(2-(Фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид.
6-(2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (часть Е, 112,9 мг, 0,40 ммоль),
- 137 008861
вали при 70-80°С в течение ночи. ДМФА удаляли азеотропно с ксилолами. Очищали флэшхроматографией с элюцией смесью 75:19:6 ЕЮАс/СН2С12/2,0М \113 в МеОН и затем 60:30:10 ЕЮАс/гексаны/2,0М N113 в МеОН. Очищали обращенно-фазовой хроматографией с элюцией 0-99% 0,1% ТФУ/ацетонитрил и 0,1% ТФУ/вода с получением указанного в заголовке соединения (44,9 мг, 27% от стадии Ώ): М8 Е8+ 284,0 (М-Н)+; ВЭЖХ ^МС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], 1В = 9,85 мин, чистота 100%. Анал. рассчит. для С24Н25^О2.0,1Н2О-0,1 МеОН: С, 73,75; Н, 6,57; Ν, 10,71. Найдено: С, 73,45; Н, 6,62; Ν, 10,72.
Пример 448. 6-[2-(3-Метилбутил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси]никотинамид.
6-(2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (часть Е примера 447, 50,7 мг, 0,18
Нагревали при 80°С в течение 6 ч. Пропускали через колонку 8СХ с промыванием метанолом и затем элюцией 2,0М \Н3 в МеОН. Элюат концентрировали и очищали флэш-хроматографией с элюцией смесью 70:22:8 ЕЮАс/СН2С12/2,0М \Н3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (45,7 мг, 72%): М8 Е8+ 354,0 (М+Н)+; НВМ8 рассчитано для С21Н28Ы3О2 354,2182 (М+Н)+, найдено 354,2182, время 0,39 мин; ВЭЖХ ^МС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 20-99% на протяжении 23 мин], 1В = 6,39 мин, чистота 100%. Анал. рассчит.
Для С21Н27^О2 .0,2СН2С12.0,1МеОН: С, 69,59; Н, 5,98; Ν, 11,43. Найдено: С, 69,47; Н, 6,25; Ν, 11,30. Пример 449. 6-[2-(3-Метилпентил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси]никотинамид.
6-(2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (часть Е примера 447, 55,6 мг, 0,20 ммоль), К2СО3 (54,2 мг, 0,39 ммоль) и 1-бром-4-метилпентан (43 мкл, 0,29 ммоль) смешивали в ДМФА (1,0 мл). Нагревали при 80°С в течение ночи. ДМФА удаляли азеотропно с ксилолами. Очищали флэшхроматографией с элюцией смесью 70:25:5 ЕЮАс/СН2С12-2,0М ΝΠ3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (43,1 мг, 60%): М8 Е8+ 368,4 (М+Н)+; НВМ8 рассчитано для С22Н30Х3О2 368,2338 (М+Н)+, найдено 368,2330, время 0,39 мин. Анал. рассчит. для С22Π29N3О2·0,1СΠ2С12·0,1ΜеОΠ: С, 70,32; Н, 7,87; Ν, 11,08. Найдено: С, 70,05; Н, 7,52; Ν, 11,01.
Пример 450. (±)-6-{4-[2-(2-Гидроксициклогексиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Часть А. (±)-4-[2-(2-Гидроксициклогексиламино)этил] фенол.
(±)-2-Аминоциклогексанол (1,5227 г, 13,2 ммоль), К2СО3 (4,56 г, 33,0 ммоль) и 1-(2-хлорэтил)-4метоксибензол (2,0 мл, 13,2 ммоль) смешивали в ДМФА (30 мл). Нагревали при 100°С в течение 24 ч. Охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с промыванием МеОН. Концентрировали и удаляли ДМФА азеотропно с ксилолами. Остаток помещали в СН2С12 и Н2О (100 мл в каждом случае). Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (2x100 мл). Органические слои промывали Н2О и солевым раствором (100 мл в каждом случае). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией с элюцией смесью 50:45:5 ЕЮАс/СН2С12/2,0М N113 в МеОН с получением 2-(4-метоксифенетиламино)циклогексанола (1,38 г, 42%).
Этот метоксиловый эфир (505,9 мг, 2,0 ммоль) и 1,0 М ВВг3 в гептане (4,0 мл, 4,0 ммоль) смешивали в СН2С12 (10 мл в целом). Эту смесь перемешивали при 0-17°С в течение 3 ч. Реакцию гасили насыщенным водным \а11СО3 (30 мл) при 0°С. Эту смесь помещали в насыщенный водный \а11СО3 (20 мл) и СН2С12 (30 мл). Образованный осадок растворяли с использованием СН2С12 и небольшого количества МеОН. Слои разделяли после энергичного встряхивания. Органический слой промывали смесью 1:1 на- 138 008861 сыщенный водный №НСО3/солевой раствор (50 мл). Водные слои обратно-экстрагировали СН2С12 (2x50 мл) и 10% МеОН в СН2С12 (5х). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией с элюцией смесью 75:15:10 ЕЮАс/СН2С12/2,0М ЫН3 в МеОН (375,9 мг, 79%): М8 Е8+ 236,1 (М+Н)+, Е8- 234,2 (М-Н) -;
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,11 (с, 1Н) , 6,97 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,41 (д, 1=4,4 Гц,
Часть В. (±)-6-{4-[2-(2-Гидроксициклогексиламино)этил]фенокси } никотинамид.
Смесь 4-[2-(2-гидроксициклогексиламино)этил]фенола (152,6 мг, 0,65 ммоль), 6-хлорникотинамида
160°С в течение 2 ч. Охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с тщательной промывкой МеОН и СН2С12. Фильтрат концентрировали и ДМФА удаляли азеотропно с ксилолами. Очищали флэшхроматографией с элюцией смесью 75:15:10 Е1ОАс/СН2С12/2,0М ЫН3 в МеОН (56,3 мг, 29%): М8 Е8+ 356,1 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С20Н26К3О3 356,197 4 (М+Н)+, найдено 356,1966, время 0,37 мин; ВЭЖХ [УМС-Раек Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], ΐκ = 1,23 мин, чистота 100%; СЫга1рак АО 225 нм, 60:40 ЕЮН/гептан при 1,0 мл/мин, ΐκ = 5,55 мин, 50% и ΐκ = 7,17 мин, 50%. Анал. рассчит. для :20Н25НО3-0,2СН2С12-0,2МеОН: С, 64,68; Н, 6,97; Ν, 11,09. Найдено: С, 64,46; Н, 6,84; Ν, 11,11. Пример 451. (±)-(ЦИС)-6-{4-[2-(3-гидроксициклогексиламино)этил]фенокси}никотинамид.
О
Часть А. 3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексанон.
Смесь 1,3-циклогександиола (250,9 мг, 2,16 ммоль) и КаН (80% в минеральном масле, 71,3 мг, 2,38 ммоль) перемешивали в свежеперегнанном ТГФ (5,0 мл) в течение 30 мин. Добавляли третбутилдиметилсилилхлорид (325,5 мг, 2,16 ммоль) в ТГФ (2,0 мл в целом). Перемешивали в течение 2 ч, добавляли ТГФ (3,0 мл) к белесоватому раствору и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили солевым раствором и экстрагировали ЕЮАс (3х30 мл). Экстракты объединяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Флэш-хроматография с элюцией смесью 30% Е12О/гексаны дает моносилиловый эфир (185,5 мг, 37%).
Добавляли РСС (344 мг, 1,6 ммоль) к монозащищенному циклогександиолу (183,8 мг, 0,8 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Фильтровали через подушку Се1йе® с тщательной промывкой СН2С12. Фильтрат промывали насыщенным водным КНСО3 и солевым раствором (30 мл в каждом случае). Водные слои обратно-экстрагировали СН2С12 (2х30 мл). Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали флэшхроматографией с элюцией смесью 20% Е12О/гексаны с получением указанного в заголовке соединения (150,7 мг, 83%): НКМ8 рассчитано для С12Н24О2Ка81 251,1443 (АЕ\а)', найдено 251,1432, время 0,43 мин; ИК (см-1) 1711 (С=0).
Часть В. 6-[4-(2-Аминоэтил)фенокси]никотинамид.
N
трет-Бутиловый эфир [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (534,3 мг, 2,2 ммоль) обрабатывали №Н (80% в минеральном масле, 78,0 мг (2,6 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 6-хлорникотинамид (343,8 мг, 2,2 ммоль) и эту смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакцию гасили Н2О и концентрировали досуха с использованием ксилолов для удаления ДМФА в виде азеотропа. Остаток суспендировали в МеОН и фильтровали с тщательным промыванием МеОН и СН2С12. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией с элюцией смесью 75:15:10 ЕЮАс/СН2С12/2,0М ЫН3 в МеОН. ВОС-группу удаляли смесью 1:1 ТФУ/СН2С12 (16 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Концентрировали и очищали с использованием колонки 8СХ с промыванием МеОН и затем элюцией 2,0М ЫН3 в МеОН: М8 Е8+ 297,9 (М+Н+К)+, НКМ8 рассчитано для С14Н16К3О2 258,1243 (М+Н)+, найдено 258,1235, время 0,40 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 6,93 мин, чистота 100%.
- 139 008861
Часть С. (±)-(цис)фенокси } никотинамид.
и (транс)-6-(4- {2-[3 -трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексиламино]этил }
6-[4-(2-Аминоэтил)фенокси]никотинамид (121,4 мг, 0,472 ммоль) растворяли в МеОН (0,48 мл) и дихлорэтане (1,0 мл).
Добавляли 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексанон (151 мг, 0,661 ммоль) в дихлорэтане (2,0 мл). Эту смесь добавляли к раствору №В(ОАс)3Н (140 мг, 0,661 ммоль) в дихлорэтане (1,3 мл). Спустя 10 мин добавляли по каплям АсОН (27 мкл, 0,472 ммоль) и перемешивали эту смесь в течение ночи. Реакцию гасили 1,0н. №ОН (4,0 мл) и смесь помещали в Е12О (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали Е12О (3x20 мл). Органические слои промывали солевым раствором (40 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией смесью 55:40:5 Е1ОАс/СН2С12/2,0 М ЫН3 в МеОН с получением диастереомерной смеси этого продукта (144,7 мг, 65%), которую разделяли повторной флэш-хроматографией с элюцией смесью 5-10% 2,0М ЫН3 в МеОН/СН2С12: М8 Е8+ 470,1, Е8 468,1 (М-Н) -.
Часть ϋ. (±)-(цис)-6-{4-[2-(3-Гидроксициклогексиламино)этил] фенокси } никотинамид.
(±)-(цис)-6-(4-{2-[3-трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексиламино]этил}фенокси}никотинамид (56,8 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) обрабатывали 1,0М тетрабутиламмонийфторидом (ТВАР) в ТГФ (0,5 экв.) в течение 1 ч. Добавляли дополнительно 0,5 экв. 1,0М ТВАР и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли 1,0 экв. 1,0М ТВАР и перемешивали в течение 2,5 дней. Концентрировали и очищали флэшхроматографией с элюцией 10% (2,0М УН3 в МеОН) в СН2С12. Хроматографию повторяли с получением указанного в заголовке соединения (29,9 мг, 70%): М8 Е8+ 356,0 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для С21Н28^О2 356,1974, найдено 356,1965, время 0,41 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 7,11 мин, чистота 100%. Анал. рассчит. для С20Н25^О3-0,4 СН2С12-0,4МеОН: С, 62,11; Н, 6,87; Ν, 10,45. Най-
(±)-(транс)-6-(4-{2-[3-трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексиламино]этил} фенокси} никотинамид (части С примера 451, 63,3 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) обрабатывали 1,0М тетрабутиламмонийфторидом (ТВАР) в ТГФ (0,5 экв.) в течение 1 ч. Добавляли дополнительно 0,5 экв. 1,0М ТВАР и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли 1,0 экв. 1,0М ТВАР и перемешивали в течение 9 дней. Добавляли дополнительно 1,0 экв. 1,0М ТВАР и перемешивали в течение 4 дней. Концентрировали, смесь растворяли в СН2С12 (20 мл) и промывали Н2О (2x20 мл), насыщенным водным №НСО3 и солевым раствором (20 мл в каждом случае). Водные слои обратно-экстрагировали СН2С12 (20 мл). Эти две Н2О-промывки концентрировали и очищали флэш-хроматографией с элюцией 15% (2,0М ЫН3 в МеОН) в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (42,1 мг, 88%): М8 Е8+ 356,4 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для С21Н28^О2 356,1974 (М+Н)+, найдено 356,1979, время 0,41 мин, ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150x4,6 мм,
8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-99% на протяжении 19 мин], ΐκ = 7,11 мин, чистота 100%.
Пример 453. (±)-6- {4-[2-((транс)-4-Гидроксициклогексиламино)этил] фенокси } никотинамид.
Часть А. (±) - (транс)-4-[2-(4-Метоксифенил)этиламино]циклогексанол.
Смесь (±)-(транс)-4-аминоциклогексанола (607 мл, 5,3 ммоль), С82СО3 (4,300 г, 13,2 ммоль) и 1-(2
- 140 008861 хлорэтил)-4-метоксибензола (0,8 мл) в ДМФА (10 мл) нагревали при 100°С в течение 19 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором ХН4С1 (40 мл). рН доводили до щелочного рН и концентрировали досуха. Остаток суспендировали в смеси 50:40:10 ЕЮАс/СН2С12/2,0М ХН3 в МеОН и перемешивали интенсивно в течение 1 ч. Супернатант декантировали. Остаток суспендировали в смеси 10:90 2,0М ХН3 в МеОН/СН2С12 в течение 30 мин и фильтровали. Органические слои объединяли, концентрировали и очищали флэш-хроматографией с элюцией смесью 75:15:10 ЕЮАс/СН2С12/2,0М ХН3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (258,3 мг, 20%): М8 Е8+ 250,0 (М+Н)+, ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 30-99% на протяжении 19 мин], ΐκ = 1,96 мин, чистота 100%.
Часть В. (+)-6-{4-[2-((транс)-4-Гидроксициклогексиламино)зтил]фенокси}никотинамид.
1,0М ВВг3 в гептане (1,35 мл, 1,35 ммоль) добавляли по каплям к суспензии (±)-(транс)-4-[2-(4метоксифенил)этиламино]циклогексанола (части А, 153,2 мг, 0,61 ммоль) в безводном СН2С12 (5,0 мл) при 0°С. Добавляли дополнительно 1,0 мл СН2С12, когда это соединение осаждалось. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили 5 каплями Н2О и концентрировали. Остаток очищали на колонке 8СХ с промыванием МеОН и затем элюцией 2,0М ХН3 в МеОН с получением (±)-(транс)-4-[2-(4-гидроксициклогексиламино)этил]фенола (121,2 мг).
Смесь этого фенола (121,2 мг, 0,52 ммоль), 6-хлорникотинамида (121,0 мг, 0,77 ммоль) и К2СО3 (213,5 мг, 1,55 ммоль) в смеси 3:1 ДМФА/толуол (6,0 мл) нагревали при 165°С в течение 3 ч. Реакцию гасили небольшим количеством Н2О и концентрировали досуха с использованием ксилолов для азеотропного удаления ДМФА. Остаток растворяли в МеОН и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией с элюцией смесью 75:15:10 ЕЮАс/СН2С12/2,0М ХН3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (79,1 мг, 43%): М8 Е8+ 356,0 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для С20Н26Х3О3 356,1974 (М+Н)+, найдено 356,1959, время 0,34 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 5,81 мин, чистота 100%.
Пример 454. (±)-6- {4- [2-((транс)-2-Гидроксициклогексиламино)этил] фенокси } никотинамид.
Часть А. 4-[2-(2-Гидроксициклопентиламино)этил]фенол.
Смесь циклопентеноксида (482,0 мг, 5,73 ммоль) и тирамина (943,2 мг, 6,88 ммоль) в 1,0н. ХаОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч, при 45-55°С в течение 6 ч и при 100°С в течение 18 ч. Реакцию гасили насыщенным водным ХН4С1 (40 мл) и реакционную смесь помещали в ЕЮАс (50 мл). Слои разделяли после встряхивания. Органический слой промывали Н2О и солевым раствором (50 мл в каждом случае). Водные слои обратно-экстрагировали СН2С12, ЕЮАс и СН2С12 (50 мл в каждом случае). рН объединенных водных слоев доводили до щелочного рН и концентрировали. Остаток суспендировали в смеси 10:40:50 2,0М ХН3 в МеОН/СН2С12/ЕЮАс и супернатант декантировали. Оставшееся твердое вещество растворяли в Н2О и экстрагировали смесью 10:40:50 2,0М ХН3 в МеОН/СН2С12/ЕЮАс (100 мл) и 10:90 2,0М ХН3 в МеОН/СН2С12. Все эти органические слои объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве МеОН и очищали флэшхроматографией с элюцией смесью 10:40:50 2,0М ХН3 в МеОН/СН2С12/ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси 1:3 цис/транс-изомеров (566 мг, 45%): М8 Е8+ 222,0 (М+Н)+, ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 4,72 мин, 76% и 6,52 мин, 24%.
Часть В. (±)-6-{4-[2-((транс)-2-Гидроксициклогексиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Смесь 4-[2-(2-гидроксициклопентиламино)этил]фенола (210,5 мг, 0,95 ммоль), К2СО3 (395 мг, 2,85 ммоль) и 6-хлорникотинамида (223,4 мг, 1,43 ммоль) в смеси 1:3 толуол/ДМФА (6 мл) нагревали при 165°С в течение 2 ч при удалении Н2О азеотропно с толуолом. ДМФА удаляли азеотропно с ксилолами и остаток помещали в Н2О (50 мл) и 10% МеОН в СН2С12 (50 мл). Слои встряхивали и разделяли. Водный слой экстрагировали 10% МеОН в СН2С12 (2х50 мл) и 10% МеОН в ЕЮАс (50 мл). Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Водный слой, который все еще содержал продукт согласно ТСХ, концентрировали досуха и этот продукт экстрагировали МеОН. Раствор сушили над Ха28О4, фильтровали и объединяли с органическим концентратом, полученным, как описано выше. Концентрировали, перерастворяли в МеОН и фильтровали через подушку Ха28О4. Концентрировали и очищали флэш-хроматографией с элюцией смесью 10:15:75 2,0М ХН3 в МеОН/СН2С12/ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (137,4 мг) вместе с извлекаемым (цис)-изомером исходного фенола
- 141 008861 (59,0 мг): М8 Е8+ 342,0 (М+Н)+, ПКМ8 рассчитано для СцН^НА 342,1818 (М+Н)+, найдено 342,1812, время 0,34 мин; ВЭЖХ [УМС-Раск Рго С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), ацетонитрил в воде, содержащей 0,01%% концентрированную НС1, при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 16,76 мин, чистота 100%. Анал. рассчит. для С19Н2зNзОз·0,1СН2С12·0,1ЕΐΟАс: С, 65,29; Н, 6,74; Ν, 11,71. Найдено: С, 65,35; Н, 6,61; Ν, 11,98.
Пример 455. Дигидрохлорид 4-[5-(фенетиламинометил)пиридин-2-илокси]бензамида.
Стадия 1. 4-(5-Цианопиридин-2-илокси)бензамид.
Объединяли 6-хлорникотинонитрил (1,0 г, 7,22 ммоль), 4-гидроксибензамид (1,09 г, 7,94 ммоль) и карбонат калия (1,49 г, 10,83 ммоль) в толуоле (8 мл). К реакционной смеси добавляли ДМА (24 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 1,5 ч при 120°С. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали на воду и фильтровали осадок с промыванием водой. Твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г, 94%).
Стадия 2. 4-(5-Аминометилпиридин-2-илокси)бензамид.
О
Объединяли 4-(5-цианопиридин-2-илокси) бензамид (202 мг, 0,844 ммоль), 5% Р6/С (80 мг) и концентрированную НС1 (0,423 мл) в ТГФ (4 мл) и ЕЮП (4 мл). Реакцию проводили в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли №ОП (5н., 2 мл) и реакционную смесь фильтровали через СеШе®. Фильтрат концентрировали. Остаток промывали Н2О (5 мл) и экстрагировали СН2С12 (3х5 мл). Органические слои объединяли и очищали с использованием колонки 8СХ с элюцией 2М аммиаком в метаноле. Фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 36%).
Стадия 3.
Объединяли 4-(5-аминометилпиридин-2-илокси) бензамид (70 мг, 0,288 ммоль) из стадии 2, метанол (1,8 мл), триметилортоформиат (1,2 мл) и фенетилальдегид (0,034 мг, 0,288 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли боргидрид натрия (13 мг, 0,346 ммоль). Перемешивали в течение 4 ч. Очищали пропусканием через колонку 8СХ с использованием аммиака (2,0М в метаноле) с получением 20 мг (20%) свободного основания. Это соединение объединяли с эфиром (1 мл) и хлористо-водородной кислотой (1М В эфире). Растирали и фильтровали с получением 24 мг указанного в заголовке соединения. Масс-спектр (распыление ионов): тА=348,0 (М+1);
1Н ЯМР (СВС13): 8,02 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,6 Гц, 2н), 7,62 (дд, 1=2,1 Гц, 8,6 Гц, 1Н), 7,257,19 (м, 2Н), 7,16-7,08 (м, 5Н), 6,85 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,18-5,72 (ушир.м, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 2,83 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,75 (т, 1=6,4 Гц, 2н), 1,85-1,51 (ушир.с, 1Н).
Пример 456. 4-{5-[(3-Трифторметилбензиламино)метил]пиридин-2-илокси}бензамид.
Е О
При применении способа, сходного со стадией 3 примера. 455, использование 3-трифторбензальдегида (0,045 мл, 0,339 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (106 мг, 85%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 401,9 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-66): 8,08 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,97-7,93 (ушир.с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,85 (дд, 1=2,4 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,58-7,50 (м, 2Н), 7,33 (с, 3П), 7,12 (д, 1=8,7 Гц,
2Н), 7,03 (д, 1=8,5 Гц, 1 Н), 3,76 (с, 2Н), 3,66 (с, 2Н).
Пример 457. 4-{5-[(3-Фенилпропиламиноамино)метил]пиридин-2-илокси} бензамид.
- 142 008861
При применении способа, сходного со стадией 3 примера 455, использование 3фенилпропилальдегида (0,045 мл, 0,339 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (45 мг, 41%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 361,9 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-З6): 8,07 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,94 (ушир.с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,82 (дд, 1=2,5 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 7,33 (ушир.с, 1Н), 7,24 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,17-7,11 (м, 5Н), 7,02 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 2,58 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,46 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,69 (квинтет, 1=7,6 Гц, 2Н).
Пример 458. 4-{5-[(4-Фторбензиламино)метил]пиридин-2-илокси} бензамид.
При применении способа, сходного со стадией 3 примера 455, использование 4-фторбензальдегида (0,036 мл, 0,339 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (97 мг, 90%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 351,9 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-З6): 8,07 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,90 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,84 (дд, 1=2,5 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (м, 3н), 7,14-7,08 (м, 4Н), 7,03 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,63 (с, 2н).
Пример 459. 4-[5-(Изобутиламинометил)пиридин-2-илокси]бензамид.
При применении способа, сходного со стадией 3 примера 455, использование изобутилальдегида (0,031 мл, 0,339 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (71 мг, 77%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 300,0 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСОА): 8,07 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,94 (ушир.с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,82 (дд, 1=2,4 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 7,32 (ушир.с, 1Н), 7,12 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 2,26 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,64 (септет, 1=6,6 Гц, 1Н), 0,84 (д, 1=6, 6 Гц, 6Н).
Пример 460. 4-{5-[ (3,3-Диметилбутиламино)метил]пиридин-2-илокси} бензамид.
При применении способа, сходного со стадией 3 примера 455, использование 3,3-диметилмасляного альдегида (0,062 мл, 0,493 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (111 мг, 82%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 327,9 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСОА): 8,06 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,81 (дд, 1=2,5 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 2,46 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 1,98 (ушир.с, 1Н), 1,33 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 0,84 (с, 9Н).
Пример 461. 4-{5-[(3-Метилбутиламино)метил]пиридин-2-илокси} бензамид.
При применении способа, сходного со стадией 3 примера 455, использование 3-метилмасляного альдегида (0,053 мл, 0,493 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (102 мг, 79%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 313,9 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСОА): 8,06 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,81 (дд, 1=2,5 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 2,45 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,02 (ушир.с, 1Н), 1,59 (септет, 1=6,7 Гц, 1Н), 1,28 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 0,82 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 462. 4-{5-[(2-Тиофен-2-илэтиламино)метил]пиридин-2-илокси}бензамид.
Стадия 1. 4-(5-Формилпиридин-2-илокси)бензамид.
- 143 008861
Объединяли по каплям 4-(5-цианопиридин-2-илокси)бензамид (501 мг, 2,09 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при 0°С с В1ВАЬ-Н (1,0М в гексанах, 4,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали на водный раствор Ν114С1 и давали перемешиваться в течение ночи. Фильтровали и перерастворяли в смеси СН2С12/изоРгОН (3:1, 10 мл) и промывали №О11 (1н., 7 мл). Органический слой экстрагировали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и сушили в вакууме с получением 4(5-формилпиридин-2-илокси)бензамида (312 мг, 62%).
Стадия 2.
При применении способа, сходного со стадией 3 примера 455, использование 2-тиофен-2илэтиламина (0,027 мл, 0,227 ммоль) и 4-(5-формилпиридин-2-илокси)бензамида (58 мг, 0,239 ммоль) из стадии 1 (выше) дает указанное в заголовке соединение (23 мг, 27%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 353,9 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 8,08 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,82 (дд, 1=2,3 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,27 (дд, 1=1,0 Гц, 5,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=3,5 Гц, 5,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 2,91 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,72 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,25 (ушир.с, Ν-Н).
Пример 463. 4-(5-{[2-(3-Фторфенил)этиламино]метил}пиридин-2-илокси)бензамид.
стадией 2 примера 462,
При применении способа, сходного со использование 3-фторфенилэтиламина (0,026 мл, 0,2 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (14 мг, 18%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 365,9 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-άβ): 8,06 (ушир.с, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,32-7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,05-6,93 (м, 5Н), 3,67 (с, 2Н), 2,76-2,64 (м, 4Н).
Пример 464. 4-(5-{[2-(2-Метоксифенил)этиламино]метил}пиридин-2-илокси)бензамид.
При применении способа, сходного со стадией 2 примера 462, использование 2метоксифенилэтиламина (0,033 мл, 0,223 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (48 мг, 57%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 377,9 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 8,06 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,79 (дд, 1=2,4 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,17-7,09 (м, 4Н), 7,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,82 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,66 (с, 2Н), 2,71-2,60 (м, 4Н), 2,16 (ушир.с, Ν-Н).
Пример 465. 4-(5-{[2-(2-Хлорфенил)этиламино]метил}пиридин-2-илокси)бензамид.
При применении способа, сходного со стадией 2 примера 462, использование 2-хлорфенилэтиламина (0,028 мл, 0,198 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (42 мг, 55%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 381,8 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-άβ): 8,06 (ушир.с, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,40-7,29 (м, 3Н), 7,26-7,17 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,01 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 2,82 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,68 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,27 (ушир.с, Ν-Н).
Пример 466. (±)-4- [5-(3-Фенилпирролидин-1-илметил)пиридин-2-илокси]бензамид.
- 144 008861
Стадия 1. 4-(5-Формилпиридин-2-илокси)бензамид.
Объединяли по каплям 4-(5-цианопиридин-2-илокси)бензамид (501 мг, 2,09 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при 0°С с ОГВЛЬ-Н (1,0М в гексанах, 4,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали на водный раствор ХН4С1 и давали перемешиваться в течение ночи. Фильтровали и перерастворяли в смеси СН2С12/изоРгОН (3:1, 10 мл) и промывали ЫаОН 1н., 7 мл). Органический слой экстрагировали, сушили над сульфатом магния, фильтровали и сушили в вакууме с получением 4-(5формилпиридин-2-илокси)бензамида (312 мг, 62%).
Стадия 2.
Объединяли 4-(5-формилпиридин-2-илокси)бензамид (100 мг, 0,413 ммоль), (+)-3-фенилпирролидин (78 мг, 0,318 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (101 мг, 0,477 ммоль), АсОН (0,018 мл, 0,318 ммоль) в СН2С12 (5 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали на колонку 8СХ с элюцией аммиаком (2Мв метаноле) с последующей хроматографией [СН2С12: аммиак (2,0М в метаноле) 20:1] с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 36%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 373,9 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-Й6): 8,09 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,82 (дд, 1=2,2 Гц, 8,6 Гц, 1Н), 7,30 (ушир.с, 1Н), 7,27-7,24 (м, 4Н), 7,37-7,12 (м, 3Н), 7,03 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,61 (дд, 1=13,1 Гц, 19,5 Гц, 2Н), 3,33-3,24 (м, 1Н), 2,88 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 2,66 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,42 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 2,28-2,18 (м, 1Н), 1,79-1,70 (м, 1Н).
Пример 467. 4-{5-[(3,3-Диметилбутиламино)метил]пиридин-2-илокси} бензамид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурой примера 462 с использованием соответствующего амина. Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 327,9 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-Й6): 8,06 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,81 (дд, 1=2,5 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 2,46 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 1,98 (ушир.с, 1Н), 1,33 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 0,84 (с, 9Н).
Пример 468. 4-{5-[(3-Метилбутиламино)метил]пиридин-2-илокси}бензамид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом стадии 3 примера 455 с использованием соответствующего амина. Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 313,9 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-Й6): 8,06 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,7 Гц, 2н), 7,81 (дд, 1=2,5 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 2,45 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,02 (ушир.с, 1Н), 1,59 (септет, 1=6,7 Гц, 1Н), 1,28 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 0,82 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 469. 4-{3-Хлор-5-[(2-тиофен-2-илэтиламино)метил]пиридин-2-илокси } бензамид.
Стадия 1. 5,6-Дихлорпиридин-3-карбальдегид.
Объединяли (5,6-дихлорпиридин-3-ил)метанол (3,05 г, 17,11 ммоль) и диоксид марганца (37,2 г,
- 145 008861
427,9 ммоль) в СН2С12 (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Се1йе® с промыванием СН2С12 (2x10 мл). Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,44 г, 48%).
Стадия 2. 4-(3-Хлор-5-формилпиридин-2-илокси)бензамид.
Объединяли 5,6-дихлорпиридин-3-карбальдегид (1,37 г, 7,80 ммоль), 4-гидроксибензамид (1,18 г, 8,58 ммоль), карбонат калия (1,62 г, 11,7 ммоль) в толуоле (10 мл) и ДМА (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали на Н2О (100 мл) и экстрагировали Е12О (100 мл). Органический слой промывали Н2О (2x100 мл), экстракты органической фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,09 г, 51%).
Стадия 3.
При применении способа, сходного с примером 460, использование 4-(3-хлор-5-формилпиридин-2илокси) бензамида (114 мг, 0,412 ммоль) и 2-тиофен-2-илэтиламина (0,048 мл, 0,412 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (57 мг, 36%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 387,9 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСОЧ): 8,37 (ушир.с, 1Н), 8,21 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,99 (ушир.с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,39 (дд, 1=1,2 Гц, 5,0 Гц, 1Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 7,21 (д, 1=8, 9 Гц, 2Н), 6,99-6,94 (м, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 3,26-3,11 (м, 4Н).
Пример 470. 4-(3-Хлор-5-{[2-(3-хлорфенил)этиламино]метил}пиридин-2-илокси)бензамид.
При применении способа, сходного с примером 462, использование 4-(3-хлор-5-формилпиридин-2илокси)бензамида (101 мг, 0,365 ммоль) и 2-(3-хлорфенил)этиламина (0,056 мл, 0,402 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (57 мг, 36%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 415,9 (М+1);
1Н ЯМР (Сад): 7,93 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=1,7 Гц, 1н), 7,22-7,17 (м, 4Н), 7,07 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,12 (ушир.с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 2,87 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,78 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,42 (ушир.с, 1Н).
Общая процедура для примеров 471-474.
К смеси амина (1 экв.), альдегида (1,5 экв.) в смеси 5% АсОН/метанол (0,2М) добавляли ЫаСЫВНд (5 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Эту реакцию можно подвергать мониторингу с использованием электрораспылительной масс-спектрометрии или ТСХ. К реакционной смеси добавляли этилацетат и промывали дважды насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой отделяли, сушили над безводным Ыа28О4 и растворитель выпаривали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией с использованием смеси хлороформ/этанол/ЫН4ОН, 94,5/5/0,5) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 471. 6-[2-Фтор-4-((3-метилбутил)пентиламинометил)фенокси]никотинамид.
I
Восстановительное аминирование Ы-пентил-Ы-3-метилбутиламина и 6-(2-фтор-4-формилфенокси) никотинамида, как описано выше, давало указанное в заголовке соединение с выходом 96%.
1Н ЯМР (Сад^) δ: 8,56 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,17 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,4 Гц), 7,28-7,10 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,21 (ушир.с, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 2,42 (дт, 4Н, 1=8,7 Гц), 1,65-1,53 (м, 1Н), 1,53-1,40 (м, 2Н), 1,401,20 (м, 6Н), 0,86 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,85 (д, 6Н, 1=6,5 Гц).
13С ЯМР (Сад^) δ: 167,6, 165,5, 156,4, 153,1, 147,4, 139,7, 124,8, 123,5, 117,3, 117,1, 111,0, 58,2,
54,2, 52,3, 36,3, 30,0, 27,0, 26,6, 23,1, 23,0, 14,5.
МС (электрораспыление): 402,2 (М++1).
Пример 472. 6-[2-Фтор-4-((3-метилбутилпропиламино)метил)фенокси]никотинамид.
- 146 008861
Указанное в заголовке соединение получали восстановительным аминированием 6-[2-фтор-4-((3метилбутил)аминометил)фенокси]никотинамида пропановым альдегидом с выходом 86%.
1Н ЯМР (СВС13-63) δ: 8,56 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,17 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,4 Гц), 7,28-7,10 (м, 3Η), 7,02 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,24 (ушир.с, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 1,65-1,55 (м, 1н), 1,55-1,40 (м, 2Н), 1,40-1,30 (м, 2Н), 0,86 (т, 3Η, 1=7,0 Гц), 0,85 (д, 6Н, 1=6,5 Гц).
13С ЯМР (СВС13-63) δ: 167,6, 165,5, 156,4, 153,1, 147,5, 139,7, 124,8, 123,5, 117,3, 117,1, 111,0, 58,2,
56,3, 52,3, 36,3, 26,6, 23,1, 20,6, 12,3.
МС (электрораспыление): 374,2 (М++1).
Пример 473. 6-[4-бис-((3-Метилбутиламино)метил)-2-фторфенокси]никотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали восстановительным аминированием 6-[2-фтор-4-((3метилбутил)аминометил)фенокси]никотинамида 3-метилбутановым альдегидом с выходом 80%.
1Н ЯМР (СВС13-63) δ: 8,55 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,17 (дд, 1Η, 1=8,5, 2,4 Гц), 7,28-7,10 (м, 3Η), 7,02 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,25 (ушир.с, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 2,44 (т, 4Н, 1=7,3 Гц), 1,58 (септ., 2Н, 1=7,3 Гц), 1,35 (дт, 4Н, 1=7,3 Гц), 0,85 (дд, 6Н, 1=6,7 Гц).
13С ЯМР (СВС13-б3) δ: 167,6, 165,5, 156,4, 153,1, 147,5, 139,7, 124,8, 123,5, 117,4, 117,1, 111,0, 58,2,
52,3, 36,3, 26,6, 23,1.
МС (электрораспыление): 402,2 (М++1).
Пример 474. 6-[4-1-(2-Тиофен-2-илэтиламиноэтил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. (4-Ацетилфенокси)никотинамид.
4-Гидроксиацетофенон (1 экв.), 6-хлорникотинамид (1 экв.) и К2ТО3 (1,4 экв.) в безводном ДМФА (0,4М) нагревали при 150°С в атмосфере азота в течение 2,5 дней. После охлаждения до комнатной температуры добавляли толуол и растворители выпаривали. Остаток распределяли в смеси водаШЮАс. Водный слой интенсивно экстрагировали РЮЛс. Объединенный органический слой сушили над Ν28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме (для усиления выпаривания ДМФА добавляли толуол). Эту неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ΕΐΟΑс/СΗ2С12/2М ΝΗ3 в МеОН (12:7:1) в качестве элюента с выходом 20%.
1Н ЯМР ^ΟΗ^) δ: 8,63 (д, 1Н, 1=2,7 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,7 Гц), 8,06 и 7,25 (АА'ВВ' систем. 4Н), 7,10 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 2,61 (с, 3Η).
13С ЯМР ^ΟΗ-бД δ: 196,2, 165,1, 163,4, 156,8, 146,9, 139,2, 132,9, 129,7, 125,3, 120,6, 110,8, 26,1.
МС (электрораспыление): 257,0 (М++1).
Стадия 2.
К смеси кетона (стадии 1) (1 экв.) и 2-тиофен-2-илэтиламина (1,5 экв.) в ТГФ (0,04М) добавляли тетраизопропоксид титана (2 экв.) при 0°С и полученный раствор перемешивали в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре. На следующий день добавляли тетрахлорид титана (1,0М раствор в СН2С12, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Добавляли ΝίΚ'ΝΒΗ.ι (2 экв.) и перемешивание продолжали в течение еще 2,5 ч. Эту реакцию можно подвергать мониторингу с использованием электрораспылительной МС. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NаΗСΟ3 и разбавляли этилацетатом. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат упаривали с получением остатка, который очищали при помощи 8СХ. Выход количественный.
1Н ЯМР ^ΟΗ-бД δ: 8,61 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,23 (дд, 1Н, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,40-7,30 (м, 2Н), 7,20-7,05 (м, 3Η), 7,00-6,75 (м, 3Η), 3,82 (кв., 1Н, 1=7,5 Гц), 2,95 (м, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 1,34 (д, 3Η, 1=7,5 Гц).
13С ЯМР ^ΟΗ^) δ: 167,2, 164,7, 151,6, 146,4, 146,3, 140,9, 138,4, 126,9, 125,5, 123,7, 122,1, 120,0,
- 147 008861
109,5, 56,2, 36,0, 28,3, 21,4.
МС (электрораспыление): 368,2 (М++1).
Промежуточные соединения для примеров 475-480.
Промежуточное соединение 1.
С1
3-Хлор-4-гидроксибензальдегид (2 г, 12,8 ммоль), нитрометан (4,68 г, 76,6 ммоль) и ацетат аммония (3,93 г, 51,1 ммоль) растворяют в 20 мл уксусной кислоты и реакционную смесь нагревают при 110°С. Спустя 3,5 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Слои разделяют и органический слой промывают солевым раствором. Сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле с использованием смеси гексаны: дихлорметан: ЕЮАс в соотношении 60:35:5 давала 1,26 г (49%) указан ного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 7,90 (д, 1Н, 1=13,6 Гц), 7,55 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,49 (д, 1Н, 1=13,6 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,09 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 5,92 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 2.
С1
К раствору литийалюминийгидрида (0,325 г, 8,55 ммоль) в 30 мг ТГФ при 0°С добавляют трихлорид алюминия (1,14 г, 8,55 ммоль). Спустя 5 мин промежуточное соединение 1 (57 г, 2,85 ммоль) добав ляют по каплям в 15 мл ТГФ и реакционной смеси дают перемешиваться в течение 18 ч. 100 мл воды и 10 мл 5н. НС1 добавляют и эту реакционную смесь экстрагируют смесью 3:1 н-бутанол: толуол. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Ионообменная 8СХ-хроматография давала 335 мг (68%) указанного в заголовке соединения. МС (АРС1): (М++1), 1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 7,14 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 2,86 (д, 1Н, 1=7,48, 7,05 Гц), 2,69 (т, 1Н, 1=7,48, 7,05 Гц), 2,59 (д, 1Н, 1=7,48, 7,05 Гц), 2,50 (д, 1Н, 1=7,48, 7,05 Гц).
Промежуточное соединение 3.
К раствору промежуточного соединения 2 (400 мг, 2,32 ммоль) в 15 мл ТГФ добавляют ди-третбутилдикарбонат (557 мг, 2,56 ммоль) и бикарбонат натрия (234 мг, 2,79 ммоль). Спустя 18 ч реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и солевым раствором. Органический слой отделяют и промывают 1М лимонной кислотой и солевым раствором. Его сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Хроматография на силикагеле с использованием 5-10% ЕЮАс в дихлорметане давала 430 мг (68%) указанного в заголовке соединения. МС (АРС1): (М++1-Вос-группа), 1Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 7,14 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 6,99 (дд, 1Н, 1=8,3, 1,9 Гц), 6,94 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,32 (м, 2Н), 2,70 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 1,43 (с, 9Н).
Раствор промежуточного соединения 3 (700 мг, 2,57 ммоль), 6-хлорникотинонитрила (392 мг, 2,83 ммоль) и гидрида натрия (113 мг, 2,83 ммоль) перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяют между зтилацетатом и солевым раствором. Органический слой отделяют, промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Хроматография на силикагеле с использованием 0-10% этилацетата в дихлорметане давала 895 мг (93%) указанного в заголовке соединения. МС (АРС1): (М++1-Вос группа) 274, 1Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 8,42 (д, 1Н, 1=1, 9 Гц), 7,94 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,32 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,08-7,25 (м, 3Н), 4,61 (ушир.с, 1н), 3,39 (м, 2Н), 2,81 (т, 2Н, 3=6,84 Гц), 1,43 (с, 9н).
Промежуточное соединение 5.
- 148 008861
С1
К раствору промежуточного соединения 4 (875 мг, 2,34 ммоль) в ДСМО добавляли карбонат калия (161 мг, 1,17 ммоль) с последующим добавлением 30% раствора пероксида водорода (10 мл) и реакционной смеси давали перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и солевым раствором. Органический слой промывали водой и солевым раствором перед сушкой над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 827 мг (90%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 8,55 (ушир.с, 1Н), 8,21 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,32 (ушир.с, 1Н), 7,16 (ушир.с, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,63 (ушир.с, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 2,81 (т, 2Н, 1=6,84 Гц), 1,44 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 6.
О
С1
Раствор промежуточного соединения 5 (827 мг, 2,11 ммоль) в 25% ТФУ в метиленхлориде перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали ионообменной хроматографией на 8СХ с получением 587 мг (95%) указанного в заголовке соединения. МС (АРС1): (М++1) 292, 1Н-ЯМР (СПС13 с МеОН (ά-4), 400 МГц): 8,49 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,21 (дд, 1Н, 1=8,3, 2,4 Гц), 7,27 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,11 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,92 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,72 (т, 2Н, 1=6,8 Гц).
Пример 475. 6-[4-(2-Бензиламинозтил)-2-хлорфенокси]никотинамид.
С1
Промежуточное соединение 6 (100 мг, 0,342 ммоль) и бензальдегид (435 мг, 0,411 ммоль) растворяли в 5 мл метанола при перемешивании в течение 18 ч. Добавляли NаВН4 (29,4 мг, 0,68 ммоль) и реакцию продолжали в течение дополнительных 4 ч. NаВН4 нейтрализовали несколькими каплями уксусной кислоты и эту реакционную смесь наносили непосредственно на колонку 8СХ 2 г для очистки с получением 103 мг (79%) указанного в заголовке соединения. МС (АРС1): (М++1, М++3) 382, 384.
1Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 8,53 (д, 1Н, 1=2,44 Гц), 8,19 (дд, 1Н, 1=8,3, 2,4 Гц), 7,29-7,33 (м, 6Н),
7,14-7,16 (м, 2Н), 7,03 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,83 (с, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,83 (м, 2Н). ** ВЭЖХ: чистота: 94%, ** ВЭЖХ: время удерживания: 1,745 мин.
По способу, описанному для синтеза примера 475, получали следующие соединения:
- 149 008861
Пр. Название Масса ЯМР/МС/ЖХ/МС
476 6-{2-хлор-[2-(2метилбензиламино)этил]фенокси]никотинамид 395 (АРС1) : (М++1, М++3) 396, 398 Щ-ЯМР (СОС13, 400 МГц): 8,53 (д, 1Н, ТО Λ Λ ΤΊτ,\ η 1 Γί и=^.г*Л*± 11Д/ ζ (дд, 1Н, 0=8,3, 2,4 Гц), 7,34 (д, 1Н, Ц=1,95 Гц), 7,26 (м, 1Н), 7,12-7,18 (м, 5Н), 7,03 (д, 1Н, σ=7,8 Гц), 3,80 (с, 2Н), 2,97 (τ, 2Н, σ=6,84 Гц), 2,84 (т, 2Н, И=6,84 Гц), 2,32 (с, ЗН). **ВЭЖХ - Чистота: 94,6% **ВЭЖХ - Время удерживания: 1 ,842 мин.
477 6-{2-хлор-4-[2-(2трифторметилбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 449 (АРС1) : (М++1)450 **ВЭЖХ - Чистота: 80,8% **ВЭЖХ - Время удерживания: 2,197 мин.
- 150 008861
478 6-{2-хлор-4-[2-(2- фтор- бензиламино)этил] фенокси]никотинамид 399 (АРС1) : (М++1, М++3) 400, 402 Ή-ЯМР (СОС13, с ϋ4 МеОН, 400 МГц): 8,49 (д, 1Н, Л=2,44 Гц), 8,17 (дд, 1Н, Ц=8,3, 2,4 Гц), 6,90-7,25 (м, 8Н), 3,75 (С, 2Н), 2,76-2,84 (м, 4Н) . **ВЭЖХ - Чистота: 93,8% удерживания: 1,799 мин.
479 6-{2-хлор- [2-(3-хлор- бензиламино)этил]фенокси]никотинамид 416 (АРС1) : (М+, М++2) 416,418 Ή-ЯМР (ΟΌΟ13 с ό4 МеОН, 400 МГц): 8,46 (д, ΙΗ, σ=1,95 Гц), 8,12 (дд, 1Н, Ц=8,8, 2,4 Гц), 7,04-7,22 (м, 7Н) , 6,88 (д, 1Н, Л=8,3 Гц), 3,68 (с, 2Н), 2,73-2,78 (м, 4Н) . **ВЭЖХ - Чистота: 93,4% **ВЭЖХ - Время удерживания: 1,857 мин.
480 6-{2-хлор-4- [2-(3трифторметилбензиламино)этил]фенокси}никотинамид 449 (АРС1) : (М++1) 450 **ВЭЖХ - Чистота: 81,9% **ВЭЖХ - Время удерживания: 2,275 мин.
** Условия ВЭЖХ: 10/90-90/10 ΆϋΝ/(0,1% ТФУ в воде) колонка ^а1ег'з Х1егга М8 С18 4,6 ммx50 ммx5 мкм.
Промежуточные соединения для примеров 481-482.
Промежуточное соединение 1.
С1
- 151 008861
3-Хлор-4-гидроксибензальдегид (100 мг, 0,64 ммоль) и 3,3-диметил-1-бутил амин (56 мг, 0,55 ммоль) растворяли в 2 мл метанола, содержащего молекулярные сита 3А. Спустя 18 ч добавляли боргидрид натрия (41 мг, 1,28 ммоль) и реакцию продолжали еше в течение 4 ч. Реакцию гасили добавлением нескольких капель уксусной кислоты и очищали ионообменной хроматографией на 8СХ с получением 50 мг (37,6%) указанного в заголовке соединения. МС (АРС1): (М++1) 242, 1Н-ЯМР (СОСк 400 МГц): 7,29 (д, 1Н, 1=1,95 Гц), 7,10 (дд, 1Н, 1=8,3, 1,95 Гц), 6,87 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,72 (с, 2Н), 2,67 (т, 2Н, 1=8,3 Гц), 1,48 (т, 2Н, 1=8,8 Гц), 0,89 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 2.
К раствору промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,2 ммоль) в 2 мл ТГФ добавляли ди-третбутилдикарбонат (56,5 мг, 0,26 ммоль) и бикарбонат натрия (26 мг, 0,31 ммоль). Спустя 18 ч реакционную смесь распределяли между Е1ОАс и солевым раствором. Органический слой отделяли и промывали 1М лимонной кислотой и солевым раствором, после чего его сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с использованием 0-5% Е1ОАс в дихлорметане давала 34 мг (48%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (СОСк 400 МГц): 7,21 (с, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 5,52 (с, 1Н), 4,31 (ушир.с, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 1,56 (м, 11Н), 0,85 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 3.
С1
Раствор промежуточного соединения 2 (110 мг, 0,32 ммоль), 6-хлорникотинонитрила (49 мг, 0,35 ммоль) и гидрида натрия (14,2 мг, 0,35 ммоль) перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и солевым раствором. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с использованием 0-5% этилацетата в смеси 60:40 гексаны:дихлорметан давала 23 мг (16%) указанного в заголовке соединения. МС (АРС1): (М++1-Вос группа) 344, 1Н-ЯМР (СОСк 400 МГц): 8,42 (дд, 1Н, 1=2,2, 0,88 Гц), 7,95 (дд, 1Н, 1=8,37, 2,2 Гц), 7,36 (с, 1Н),
7,15-7,20 (м, 2Н), 7,09 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,40 (ушир.с, 2Н), 3,19 (м, 2Н), 1,48 (ушир.с, 11Н), 0,89 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 4.
С1
К раствору промежуточного соединения 3 (244 мг, 0,55 ммоль) в 5 мл ДМСО добавляли карбонат калия (38 мг, 0,275 ммоль) с последующим добавлением 30% раствора пероксида водорода (2 мл) и реакционной смеси давали перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и солевым раствором. Органический слой промывали водой и солевым раствором перед сушкой над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 218 мг (86%) указанного в заголовке соединения. М8 (АРС1): (М++1 - Вос-группа) 362.
Пример 481. 6-{2-хлор-4-[(3,3-Диметилбутиламино)метил]фенокси}никотинамид.
Раствор промежуточного соединения 4 (218 мг, 0,47 ммоль) в 2,5 мл 20% ТФУ в метиленхлориде перемешивали в течение 18 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении ионообменная хроматография на 8СХ с последующей хроматографией на силикагеле с использованием 5-10% 2н. ЫН3/метанола в дихлорметане давала 151 мг (88%) указанного в заголовке соединения. МС (АРС1): (М++1) 362, ХН-ЯМР ^С13, 400 МГц): 8,53 (д, 1Н, 1=2,64 Гц), 7,95 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,64 Гц), 7,48 (д, 3Н, 1=2,2 Гц), 7,29 (дд, 1Н, 1=8,36, 2,2 Гц), 7,16 (д, 1Н, 1=7,92 Гц), 7,02 (д, 1Н, 1=9,24 Гц), 5,93 (очень ушир.с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н), 0,91 (с, 9Н). Чистота: 94,2%, время удерживания: 1,802 мин.
Следующее соединение получают также по способу, описанному для синтеза соединения примера
- 152 008861
481.
Пр. Название Масса ЯМР/ЖХ/МС
482 6-{2 -хлор-4 - [ (2 тиофен-2илэтиламино)метил]фенокси}никотинамид 387 МС (АРС1):(М*+1)388, ХН-ЯМР (СБСЗ-з, 400 МГц) : 8,51 (ушир.с, 1Н), 8,19 (дд, 1Н, Д«8,3, 1,95 Гц), 7,43 (ушир.с, 1 Гц), 6,81-7,24 7,29 (м, 6Н), 3,79 (с, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 2, 91 (м, 2Н) . Чистота: 87,1% Время удерживания: 1,696 мин.
Пример 483. Дигидрохлорид бензамида.
3-бром-4-{5-[(2-тиофен-2-илэтиламино)метил]пиридин-2-илокси}
Стадия 1. 6-Хлорпиридин-3-карбальдегид.
Объединяли 6-хлорникотинонитрил (1,00 г, 7,21 ммоль) и толуол (24 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям ΟΙΒΛΕ-Η (1,0М в толуоле, 7,58 мл, 7,58 ммоль). Полученный красный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли метанол (2 мл) с последующим добавлением Η28Ο4 (водный раствор, 2,0М, 6 мл). Перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли СНС13: изопропанол (3/1, 15 мл) и промывали раствором сегнетовой соли (Косйе11е) (20 мл), затем NаΗСΟ3 (20 мл) и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс/гексаны 10%) с получением указанного в заголовке соединения (530 мг, 62%).
Стадия 2. 3-Бром-4-(5-формилпиридин-2-илокси)бензонитрил.
Вг
Объединяли 6-хлорпиридин-3-карбальдегид (1,00 г, 7,09 ммоль), 3-бром-4-гидроксибензонитрил (1,48 г, 7,80 ммоль) в диметилацетамиде (40 мл). Добавляли карбонат калия (1,47 г, 10,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали и нагревали при 130°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и выливали в воду. Образовавшийся осадок фильтровали с промыванием водой с получением указанного в заголовке соединения (1,55 г, 72%).
Стадия 3. 3-Бром-4-(5-формилпиридин-2-илокси)бензамид.
Объединяли 3-бром-4-(5-формилпиридин-2-илокси)бензонитрил (1,60 г, 5,28 ммоль) и карбонат калия (365 мг, 2,64 ммоль) в ДМСО (40 мл). Реакционную смесь охлаждали при 0°С. Добавляли по каплям пероксид водорода (1,59 мл, 5,28 ммоль) и давали реакционной смеси перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Выливали в воду и растирали до белого твердого вещества при перемешива
- 153 008861 нии. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением (852 мг, 82%) указанного в заголовке соединения.
Стадия 4.
При применении способа, сходного с примером 462, использование 2-тиофен-2-илэтиламина и 3бром-4-(5-формилпиридин-2-илокси)бензамида (стадии 3) дает указанное в заголовке соединение (220 мг, 92%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 433,9 (М+1);
1Н ЯМР (СЭС13): 8,11 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,76 (тд, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=3,2 Гц, 5,1 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,14 (ушир.с, 1Н), 5,87 (ушир.с, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,04 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,93 (т, 1=6,7 Гц, 2Н).
Пример 484. 3-Бром-4-(5-пентиламинометилпиридин-2-илокси)бензамид.
При применении способа, сходного с примером 462, использование пентиламина и бензамида в стадии 3 примера 483 дает указанное в заголовке соединение (158 мг, 65%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 394,0 (М+1);
1Н ЯМР (СЭС13): 8,09 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,59 (ушир.с, 1Н), 6,34 (ушир.с, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 2,59 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,521,44 (м, 3Н), 1,31-1,25 (м, 4Н), 0,86 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 485. 3-Бром-4-{5-[(3,3-диметилбутиламино)метил]пиридин-2-илокси}бензамид.
При применении способа, сходного с примером 462, использование циклогексилметиламина и бензамида в стадии 3 примера 483 дает указанное в заголовке соединение (168 мг, 66%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 408,0 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-Й6): 8,19 (с, 1Н), 8,07 (ушир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,48 (ушир.с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 2,46 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,04 (ушир.с, 1Н), 1,33 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 0,84 (с, 9Н).
Пример 486. 3-Бром-4-{5-[(циклогексилметиламино)метил]пиридин-2-илокси}бензамид.
При применении способа, сходного с примером 462, использование циклогексилметиламина и бензамида в стадии 3 примера 483 дает указанное в заголовке соединение (209 мг, 80%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 418,2 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-Й6): 8,18 (с, 1Н), 8,07 (ушир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,48 (ушир.с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 2,28 (д, 1=6,5 Гц, 2Н),
1,16-1,51 (м, 5Н), 1,40-1,30 (м, 1Н), 1,22-1,06 (м, 3Н), 0,88-0,77 (м, 2Н).
Пример 487. 3-Метокси-4-(5-пентиламинометилпиридин-2-илокси)бензамид.
Стадия 1. 4-(5-Формилпиридин-2-илокси)-3-метоксибензонитрил.
- 154 008861
ОМе
При применении способа, сходного со стадией 2 примера 483, использование 4-гидрокси-3метоксибензонитрила (1,18 г, 7,91 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (1,71 г, 94%).
Стадия 2. 4-(5-Формилпиридин-2-илокси)-3-метоксибензамид.
ОМе
При применении способа, сходного со стадией 3 примера 483, использование 4-(5-формилпиридин-
2-илокси)-3-метоксибензонитрила (1,71 г, 6,74 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (1,107 г, 60%).
Стадия 3.
При применении способа, сходного с примером 462, использование пентиламина и бензамида в стадии 2 дает указанное в заголовке соединение (174 мг, 69%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 344,3 (М+1);
1Н ЯМР (СЭС13): 8,02 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=2,1 Гц, 8,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=1,7 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,51 (ушир.с, 1Н), 6,25 (ушир.с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,71 (с, 2Н), 2,58 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,51-1,43 (м, 3Н), 1,31-1,24 (м, 4Н), 0,86 (т, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 488. 4-{5-[(3,3-Диметилбутиламино)метил]пиридин-2-илокси}-3-метоксибензамид.
При применении способа, сходного с примером 462, использование 3,3-диметилбутиламина и бензамида в стадии 2 примера 487 дает указанное в заголовке соединение (170 мг, 65%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 358,3 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-ё6): 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 7,14 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,61 (с, 2Н) , 2,45 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 1,32 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 0,84 (с, 9Н).
Пример 489. Дигидрохлорид 3-метокси-4-{5-[(2-тиофен-2-илэтиламино)метил]пиридин-2-илокси} бензамида.
При применении способа, сходного с примером 462, использование 2-тиофен-2-илэтиламина и бензамида в стадии 2 примера 489 дает указанное в заголовке соединение (188 мг, 67%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 384,2 (М+1);
1Н ЯМР (СЭС13): 8,01 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,13-7,08 (м, 2Н), 6,94-6,86 (м, 2Н), 6,81 (с, 1н), 6,67 (ушир.с, 1Н), 6,42 (ушир.с, 1Н), 3,79-3,71 (м, 5Н), 3,05-2,98 (м, 2Н), 2,93-2,86 (м, 2Н).
Пример 490. Дигидрохлорид 4-{5-{(циклогексилметиламино)метил]пиридин-2-илокси}-3-метоксибензамида.
При применении способа, сходного с примером 462, использование циклогексилметиламина и бензамида в стадии 2 примера 487 дает указанное в заголовке соединение (179 мг, 66%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 370,3 (М+1);
- 155 008861 1Н ЯМР (СБС13): 8,01 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=2,2 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=1,8 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,52 (ушир.с, 1Н), 6,27 (ушир.с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 2,41 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,74-1,60 (м, 5Н), 1,46-1,36 (м, 2Н), 1,26-1,09 (м, 3Н), 0,92-0,81 (м, 2Н).
Пример 491. Дигидрохлорид 3-хлор-4-(5-{[2-(3-фторфенил)этиламино]метил}пиридин-2-илокси) бензамида.
Стадия 1. 3-Хлор-4-(5-формилпиридин-2-илокси)бензонитрил.
С1
При применении способа, сходного с примером 483 (стадии 2), использование 3-хлор-4-гидроксибензонитрила (527 мг, 3,43 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (573 мг, 76%).
Стадия 2. 3-Хлор-4-(5-формилпиридин-2-илокси)бензамид.
С1
При применении способа, сходного с примером 483 (стадии 3), использование 3-хлор-4-(5формилпиридин-2-илокси)бензонитрила (573 мг, 2,36 ммоль) дает указанное в заголовке соединение (4 04 мг, 62%).
Стадия 3.
При применении способа, сходного с примером 462, использование фторфенетиламина и бензамида в стадии 2 дает указанное в заголовке соединение (84 мг, 97%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ 400,2 (М+1);
1Н ЯМР (СПС13) 8,01 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 7,24-7,19 (м, 2Н), 6,99-6,86 (м, 4Н), 6,51 (ушир.с, 1Н), 6,33 (ушир.с, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 2,87 (т, 1=6, 6 Гц, 2Н), 2,79 (т, 1=6, 6 Гц, 2Н).
Пример 492. 4-(2-Метил-4-[(3-метилбутиламино)метил] фенокси} бензамид.
Стадия 1. 4-(4-Формил-2-метилфенокси)бензонитрил
3-Гидрокси-3-метилбензальдегид (1,02 г, 7,49 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли К2СО3 (1,45 г, 10,49 ммоль) и 4-фторбензонитрил (906 мг, 7,49 ммоль), эту смесь нагревали при 130°С в течение ночи. Добавляли воду и экстрагировали водный слой ЕЮАс. Органические слои объединяли и сушили над Ха28О4. Растворитель удаляли и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан 15/85) с получением указанного в заголовке соединения (920 мг, 52%). ТСХ: Кр в ЕЮАс/гексан 20/80: 0,32.
1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): 9,96 (с, 1Н), 7,84-7,61 (м, 4Н), 7,05-6,98 (м, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
Стадия 2. 4-(4-Формил-2-метилфенокси)бензамид.
Соединение стадии 1 подвергали гидролизу с использованием пероксида водорода и карбоната ка
- 156 008861 лия. Подробности этой процедуры гидролиза для образования амида из нитрила были описаны исчерпывающим образом в другом месте в данном документе.
Ή ЯМР (СОС13, 200 МГц): 9,94 (с, 1Н), 7,87-7,65 (м, 4Н), 7,04-6,95 (м, 3Н), 5,92 (ушир.с, 2Н), 2,34 (с, 3Π).
Стадия 3.
3-Метилбутиламин (93 мкл, 0,8 ммоль), альдегид из стадии 2 примера 492 выше и молекулярные сита 3А (1,8 г) объединяли в метаноле (5 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли №ВН4 (14 9 мг, 4,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли. Неочищенную смесь очищали с использованием колонки 8СХ с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 73%). Ион электрораспылительной МС М+1=327.
'Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): 7,87-7,80 (м, 2Н), 7,32-7,20 (м, 2Н), 6,96-6,85 (м, 3Н), 3,76 (с, 2Н), 2,682,60 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,69-1,39 (м, 3Н), 0,91 (д, 6Н, 1=7,0 Гц).
Пример 493. 4-[2-Метил-4-(фенетиламинометил)фенокси]бензамид.
Соединение 2 получали из альдегида, описанного в стадии 2 примера 492, и фенетиламина с использованием условий восстановительного аминирования, описанных выше. Ион электрораспылительной МС М+1=361.
Ή ЯМР (СОС13, 200 МГц): 7,87-7,80 (м, 2Н), 7,31-7,15 (м, 7Н), 6,93-6,83 (м, 3Н), 3,76 (с, 2Н), 2,84 (с, 4Н), 2,14 (с, 3Π).
Пример 494. 4-{2-Метил-4-[(2-тиофен-2-илэтиламино)метил]фенокси} бензамид.
Соединение 3 получали из альдегида, описанного в стадии 2 примера 492, и 2-тиофен-2илэтиламина с использованием условий восстановительного аминирования, описанных выше. Ион электрораспылительной МС М+1 = 367.
Ή ЯМР (СОС13, 200 МГц): 7,85-7,81 (м, 2Н), 7,26-7,17 (м, 3Н), 6,95-6,85 (м, 5Н), 3,76 (с, 2Н), 3,103,02 (м, 2Н), 2,93-2,84 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н).
Пример 495. 4-{3-Хлор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси} бензамид.
Стадия 1. 4-(3-Хлор-4-формилфенокси)бензонитрил.
2-Хлор-4-гидроксибензальдегид (1,09 г, 7,01 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли К2СО3 (1,06 г, 7,7 ммоль) и 4-фторбензонитрил (932 мг, 7,7 ммоль), смесь нагревали при 130°С в течение ночи. Добавляли воду и экстрагировали водный слой ЕЮАс. Органические слои объединяли и сушили над №28О4. Растворитель удаляли и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан 15/85) с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 14%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): 10,40 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,74-7,71 (м, 2Н), 7,17-7,00 (м, 4Н).
Стадия 2. 4-{3-Хлор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси} бензонитрил.
Восстановительное аминирование выполняли в условиях, описанных в стадии 3 примера 492, с использованием альдегида, описанного выше. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс/гексан 20/80) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 68%). Ион электрораспылительной МС М+1=329.
- 157 008861 'Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): 7,64-7,59 (м, 2Н), 7,45 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,09-6,92 (м, 4Н), 3,8 (с, 2Н), 2,67 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,75-1,56 (м, 1Н), 1,43 (кв., 1Н, 1=7,5 Гц), 0,90 (д, 6Н, 1=6,8 Гц).
Стадия 3.
Соединение стадии 2 (выше) подвергали гидролизу с использованием пероксида водорода и карбоната калия. Подробности этой процедуры гидролиза для образования амида из нитрила были описаны исчерпывающим образом в другом месте в данном документе.
'Н-ЯМР (СОС13, 200 МГц): 7,92-7,89 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,11-6,98 (м, 4Н), 3,86 (с, 2Н), 2,64 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 1,66-1,55 (м, 1Н), 1,44 (кв., 2Н, 1=7,7 Гц), 0,91 (д, 6Н, 1=6,6 Гц).
13С-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 167,6, 157,4, 153,5, 131,9, 129,9, 129,0, 127,0, 126,3, 117,5, 115,3, 115,1, 47,1, 35,5, 23,5, 19,1.
Пример 496. 4-[3-Хлор-4-(фенетиламинометил)фенокси]бензамид.
Стадия 1. 4-[3-Хлор-4-(фенетиламинометил)фенокси]бензонитрил.
Восстановительное аминирование выполняли в условиях, описанных в стадии 3 примера 492, с использованием альдегида, описанного для соединения 4 (стадии 1). Неочищенную смесь очищали флэшхроматографией (ЕЮАс/гексан 20/80) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, 59%). Ион электрораспылительной МС М+1=363.
'Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): 7,64-7,59 (м, 2Н), 7,42-7,20 (м, 6Н) , 7,07-6,89 (м, 4Н) , 3,89 (с, 2Н), 2,992,81 (м, 4Н).
Стадия 2.
Соединение стадии 1, описанной выше, подвергали гидролизу с использованием пероксида водорода и карбоната калия. Подробности этой процедуры гидролиза для образования амида из нитрила были описаны исчерпывающим образом в другом месте в данном документе. Ион электрораспылительной МС М+1=381.
'Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): 7,92-7,85 (м, 2Н), 7,39 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,30-7,12 (м, 5Н), 7,06-6,91 (м, 4Н), 3,84 (с, 2Н), 2,83 (с, 4Н).
Пример 497. 4-{2-Этокси-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}бензамид (471-3179-381, Ε8Ν 2120309).
3-Этокси-4-гидроксибензальдегид (2,57 г, 15,45 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл), добавляли К2СО3 (2,33 г, 16,86 ммоль) и 4-фторбензонитрил (1,70 г, 14,05 ммоль), эту смесь нагревали при 130°С в течение ночи. Добавляли воду и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли и сушили над №28О.|. Растворитель удаляли и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гексан 15/85) с получением смеси двух соединений (1,45 г). Эту смесь (240 мг) подвергали условиям восстановительного аминирования, описанным для соединения 1 (стадии 3), с использованием 3метилбутиламина с получением смеси двух соединений, которую подвергали гидролизу с использованием пероксида водорода и карбоната калия в условиях, описанных в другом месте в данном документе. Эту смесь очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс и СН2С12/МеОН 10%) и затем указанное в заголовке соединение выделяли после ВЭЖХ (колонка ХТегга М8 С18 (5 мкм, 19х 100 мм). Изократический режим: 55/45 бикарбонат аммония-рН 9-/ацетонитрил. Скорость тока: 10 мл/мин).
'Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): 7,82-7,78 (м, 2Н), 7,14-6,83 (м, 5Н), 4,01 (кв., 2Н, 1=6,8 Гц), 3,76 (с, 2Н), 2,66-2,58 (м, 2Н), 1,70-1,39 (м, 3Н), 1,17 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,91 (д, 6Н, 1=6,7 Гц).
13С ЯМР (СПС13, 300 МГц): 172,2, 163,6, 152,8, 144,4, 139,4, 130,8, 128,6, 123,8, 122,8, 116,9, 116,3, 65,9, 54,6, 39,8, 27,9, 23,4, 15,3.
Пример 498. 6-{4-[2-(Бензилметиламино)этил] фенокси} никотинамид.
- 158 008861
Стадия 1. Этиловый эфир [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты.
Раствор этилхлорформиата (0,74 мл, 7,7 ммоль) добавляли по каплям через капельную воронку в тетрагидрофуран (7 мл) к перемешиваемому раствору тирамина (1,0 г, 7,3 ммоль), гидроксида натрия (0,7 г, 17,1 ммоль) и воды (7 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем выливали реакционную смесь в 1н. водный раствор хлористо-водородной кислоты таким образом, чтобы рН был равен 1-2. Экстрагировали этилацетатом (3х25 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над смесью хлорид натрия/сульфат магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением 1,3 г, 6,2 ммоль) этилового эфира [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты.
Н ЯМР (СЭС13, 300,00 МГц): 7,01 (д, 2Н); 6,78 (д, 2Н); 6,26 (с, 1Н); 4,78 (с, 1Н); 4,14-4,09 (м, 2Н);
3,40-3,38 (м, 2Н); 2,74-2,69 (м, 2Н); 1,24-1,19 (м, 3Н). Стадия 2. 4-(2-Метиламиноэтил)фенол.
Раствор метилового эфира [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (13,0 г, 62,2 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли по каплям через капельную воронку к перемешиваемому раствору при 0°С 1,0М литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране (156 мл) и тетрагидрофурану (250 мл). Нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждали до 0°С, гасили реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Соли алюминия отфильтровывали, концентрировали на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением 6,6 г 4-(2-метиламиноэтил)фенола;
Ή ЯМР (ДМСО-46, 300,00 МГц): 6,97 (д, 2Н); 6,65 (д, 2Н); 2,65-2,55 (м, 4Н); 2,28 (с, 3Н). Стадия 3. 6-[4-(2-Метиламиноэтил)фенокси]никотинамид.
N
4-(2-Метиламиноэтил)фенол (1,0 г, 6,6 ммоль), 6-хлорникотинамид (1,0 г, 6,6 ммоль) и карбонат цезия (4,3 г, 13,2 ммоль) объединяли в Х,Х-диметилформамиде (30 мл), перемешивали и нагревали при 85°С в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры и упаривали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта (1,3 г). Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 1% концентрированный гидроксид аммония/10% этанол в хлороформе, затем этанолом с получением 6-[4-(2-метиламиноэтил)фенокси]никотинамида (0,4 г, 1,5 ммоль);
(ушир., 2Н); 2,69 (м, 5Н); 2,29 (м, 4Н), т/ζ = 271,87 (М+1); ВЭЖХ = 99% (5/95-95/5 АСЫ/(0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 мин, /огЬах 8В-РЬепу1 4,6 ммх15 смх5 мкм, λ = 254 нм.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир [2-(4-гидроксифенил)этил]метилкарбаминовой кислоты.
Объединяли ди-трет-дикарбонат (9,7 г, 44,5 ммоль), 4-(2-метиламиноэтил)фенол (5,6 г, 37,1 ммоль) и тетрагидрофуран (150 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией 25% этилацетатом в гексанах с получением третбутилового эфира [2-(4-гидроксифенил)этил]метилкарбаминовой кислоты (7,7 г, 30,7 ммоль);
Н ЯМР (СЭС13, 300,00 МГц): 7,00 (д, 2Н); 6,76 (д, 2Н); 6,39 (с, 1Н); 3,40 (т, 2Н); 2,81 (с, 3Н); 2,73 (т,
2Н); 1,42 (с, 9Н).
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)фенил]этил}метилкарбаминовой кислоты.
О
N
Объединяли трет-бутиловый эфир [2-(4-гидроксифенил)этил]метилкарбаминовой кислоты (5,0 г,
- 159 008861
19,9 ммоль), 6-хлорникотинамид (3,1 г, 19,9 ммоль) и карбонат цезия (12,9 г, 39,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (90 мл), перемешивали и нагревали при 85°С в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры и упаривали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта (9,5 г). Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией (0,5% концентрированный гидроксид аммония/5% этанол) - (1% концентрированный гидроксид аммония/10% этанол) в хлороформе с получением трет-бутилового эфира {2-[4-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)фенил] этил}метилкарбаминовой кислоты (6,5 г, 17,5 ммоль);
2Н ЯМР (СЭС13, 300,00 МГц): 8,60 (с, 1Н); 8,18-8,14 (м, 1Н); 7,24-7,24 (м, 2Н); 7,07 (д, 2Н); 6,94 (д, 1Н); 5,98 (ушир., 2Н); 3,47-3,42 (м, 2Н); 2,85-2,85 (м, 5Н); 1,42 (с, 9н).
Стадия 6. 6-[4-(2-Метиламиноэтил)фенокси]никотинамид.
О
Добавляли по каплям через капельную воронку раствор трифторуксусной кислоты (30 мл) в дихлорметане (100 мл) к перемешиваемому раствору при 0°С трет-бутилового эфира {2-[4-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)фенил]этил}метилкарбаминовой кислоты (11,4 г, 30,7 ммоль) в 1,2-дихлорметане (400 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Упаривали на роторном испарителе с получением неочищенной соли трифторуксусной кислоты. Эту соль растворяли в метаноле (150 мл) и 1,2-дихлорметане (150 мл), затем объединяли с МР-карбонатной смолой (50 г @ 2,55 экв./г) (доступной из Агдопаи! ТесИпо1од1ез). Перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, фильтровали, промывали эту смолу 1,2-дихлорметаном (3х75 мл) и фильтрат упаривали на роторном испарителе с получением 6-[4-(2-метиламиноэтил)фенокси]никотинамида (8,1 г, 29,9 ммоль).
Стадия 7.
Объединяли 6-[4-(2-метиламиноэтил)фенокси]никотинамид (135 мг, 0,5 ммоль), бензальдегид (53 мкл, 0,52 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (0,21 г, 1,0 ммоль), уксусную кислоту (30 мкл, 0,52 ммоль), тетрагидрофуран (1 мл) и 1,2-дихлорэтан (5 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили с использованием хлорида натрия/сульфата натрия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением 200 мг неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией (0,5% концентрированный гидроксид аммония/5% этанол) - (1% концентрированный гидроксид аммония/10% этанол) в хлороформе с получением 6-{4-[2-(бензилметиламино) этил] фенокси} никотинамида (106 мг, 0,29 ммоль): т/ζ = 362,07 (М+1);
2Н ЯМР (СЭС13, 300,00 МГц): 8,58 (с, 1Н); 8,16 (дд, 3,0 Гц, 1Н); 7,33-7,22 (м, 7Н); 7.05 (д, 2Н); 6,95 (д, 1Н); 5,86 (ушир.с, 2Н); 3,63 (с, 2Н); 2,89-2,72 (м, 4Н); 2,34 (с, 3Н). ВЭЖХ = 100% (5/95-95/5
АС№(0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 мин, ЯогЬах® 8В-Рйепу1 4.6 ммх15 смх5 мкм, λ = 254 нм.
По способу примера 498 получали следующие соединения и выделяли их в виде свободного основания, за исключением случаев, которые указаны:
- 160 008861
Пр. Название Данные
Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ (М+1) ВЭЖХ (5/95-95/5 АСЫ/(0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 минут, колонка гогЬах 5В-РЬепу1 4,6 ммх15 смх5 микрон, λ=254 нм
Чистота Время удерживания (минуты)
499 б-{4- [2- (метилтиофен-2илметиламино)этил]фенокси}никотинамид 367,95 99 5,86
500 6-(4-{2-[метил-(3метилбутил)амино]этил}фенокси)никотинамид 342,07 99 5,91
501 6-{4- [2- (изобутилметиламино)этил]фенокси}никотинамид 327,4 97 5,73
502 6-{4- [2- (бицикло[2.2.1]гепт- 5-ен-2- илметилметиламино)этил]фенокси}никотинамид 378,5 99 6,03
503 б-{4- [2- (циклогексилметилметиламино)этил]фенокси}никотинамид 368,5 100 6,04
- 161 008861
504 6-(4-(2-[метил-(2феноксибензил)амино] -этил}фенокси)никотинамид 454,5 99 6,32
505 6- (4-{2-[метил-(2метилбензил)амино]этил}фенокси)никотинамид 376,5 99 5,98
506 6- (4-{2- [ (3хлорбензид)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 395,9 100 6,02
507 6- (4-{2- [(2хлорбензил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 395,9 100 5,96
508 6- (4-{2-[(4-фтор-2трифторметилбензил)метиламино]этил}феноксиникотинамид 448,4 100 6,08
509 6-(4-{2-[(3-бром-4фторбензил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 458,3 100 6,04
510 6- (4-{2-[(2-хлор-6фторбензил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 413,9 100 5,93
511 б-{4- [2- (циклогексилметил)амино]этил}феноксиникотинамид 354,5 100 5,89
- 162 008861
512 6-(4-{2-[метил-(2трифторметоксибензил)- амино]этил}феноксиникотин амид 446,4 99 6,13
513 б- (4-{2- [ (3фторбензил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 380,4 100 5,90
514 б-(4 -{2 -[метил-(3 фенил-1Н-пиразол-4илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 428,5 100 5,79
515 6-(4-(2- [ (1,5а,6,9,9а,9Ьгексагидро-4Ндибензофуран-4аилметил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 460,3 76 6,28
516 б- (4-{2-[метил- (2,4,6- триметилциклогекс-3 енилметил)амино]этил}- фенокси)никотинамид 408,6 76 6,26
517 6-(4-{2-[(5-хлор-1метил-3- трифторме тил-1Н пиразол-4- илметил)метиламино] этил}фенокси)никотинамид 467,9 100 5,94
- 163 008861
518 б-{4-[2-(циклогекс- 3 -енилметилметиламино)- этил]фенокси}никотинамид 366,5 86 5,94
519 6-{4-[2-(дец-4енилметиламино)этил]фенокси}никотинамид 410,6 93 6,45
520 б- (4-{2- [метил-(2фенилбут-2слуих / сиу1к!г1кэ θ'1'Ил / — фенокси)никотинамид 402,5 100 6,10
521 б-(4-{2- [ (З-фуран-2ил-2-фенилаллил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 454,5 84 6,23
522 6- (4-{2- [(2метоксибензил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 392,2 98 5,99
523 6-(4-{2- [ (З-хлор-4фторбензил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 414,5 99 6,03
524 6-(4-{2-[метил-(3метилбензил)ймммп 1 <1ттлп У фенокси)никотинамид 376,2 100 5,99
525 6-(4-{2-[метил-(3трифторметилбензил)амино]этил}фенокси)никотинамид 430,18 100 6,07
- 164 008861
526 6- (4-{2-[(2,6дифторбензил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 398,17 100 5,88
527 б-(4-{2-[метил-(3метилтиофен-2илметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 382,17 96 5,93
528 б-(4-{2-[метил-(3феноксибензил)амино]этил}гЪохл/лхг’/тд \ υτ/ν/лтт/ги а клтатт Ч» ХХЧХХЧ.ЧХХХ у х ххх х ъхх«хкхД-ц 454,21 99 6,28
529 б - (4-{2-[метил-(2трифторметилбензил)амино]этил}фенокси)никотинамид 430,15 100 6,03
530 6-{4-[2- (метилтиофен-3илметиламино)этил]фенокси}никотинамид 368,13 100 6,85
531 6-{4- [2- (циклопентилме тилметиламино)этил]фенокси}никотинамид 354,2 100 5,93
532 б - (4-{2 - [ (5-хлор- 1,3-диметил-1Нпиразол-4- илметил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 414,18 97 5,71
- 165 008861
533 6- (4-{2-[(2,5-бистрифторметилбензил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 498,13 100 6,23
534 6- (4-{2- [ (3циклопентилокси-4метоксибензил)метиламино] этил } фенокси) никотинамид 476,24 100 6, 18
535 6- (4-{2-[(2-фтор-6трифторметилбензил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 448,16 100 6, 02
536 6- (4-{2-[метил-(4трифторметилциклогексил)амино}этил}фенокси)никотинамид 422,21 100 6, 04
537 6-(4-{2-[(4-хлор-Зтрифторметилбензил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 464,13 100 6, 17
538 6- (4-{2-[метил-(6метилциклогекс-3енилметил)амино]этил}фенокси)никотинамид 380,22 90 6, 05
539 6 -{4 -[2 -(циклогекс- 1- енилметилметиламино) -этил]фенокси}никотинамид 366,2 84 5, 98
- 166 008861
540 Этиловый эфир 4 - ({2 [4- (5карбамоилпиридин-2илокси)фенил]этил}метиламино)пиперидин-1карбоновой кислоты 427,22 100 5,79
541 6-(4-{2- [ (2-фтор-4- трифторметилбензил) метиламино]этил}фенокси)никотинамид 448,16 100 6,11
542 6-(4-{2-[ (3,4- диметилциклогексил)метиламино]этил}фенокси)никотинамид 382,26 99 6,11
543 6-(4-{2-[метил- ((тетрагидротиофен- 3-ил)амино]этил}фенокси)никотинамид 358,16 99 5,74
544 6-{4- [2- (бицикло[2.2.1]гепт- 5-ен-2- илметиламино)этил] фенокси}никотинамид 364,5 99 5,82
Пример 545. 6-{2-Метил-4-[2-(3-метилбутиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Стадия 1. 2-Метил-4-(2-нитрофенил)фенол.
2-Метил-4-гидроксибензальдегид (980 мг, 6,3 ммоль), нитрометан (2,0 мл, 37,7 ммоль) и ацетат аммония (1,9 г, 25,1 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (9 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли остаток между эфиром и водой. Слои разделяли и сушили над №28С)|, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 20/80 и 30/70) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г).
1Н ЯМР (СЮСЬ, 200 МГц): 7,94 (д, 1Н, 1=13,4 Гц), 7,50 (д, 1Н, 1=13,6 Гц), 7,34-7,27 (м, 2Н), 6,82 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 2,28 (с, 3Н).
Стадия 2. 4-(2-Аминоэтил)-2-метилфенол.
Процедура 1. Соединение, полученное в стадии 1 выше (440 мг, 2,46 ммоль), растворяли в метаноле
- 167 008861 (10 мл) и добавляли РЗ/С 10% (272 мг) и концентрированную НС1 (1 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с использованием колонки 8СХ с получением указанного в заголовке соединения (232 мг, 63%).
Процедура 2. К 1,0М литийалюминийгидриду в эфире (1,67 мл, 1,67 ммоль) при 0°С добавляли раствор трихлорида алюминия (224 мг, 1,67 ммоль) в ТГФ (2 мл). Спустя 5 мин добавляли раствор соединения, полученного в стадии 1 выше (100 мг, 0,56 ммоль) в ТГФ (2 мл) и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и затем 3н. НС1, водный слой экстрагировали смесью 3/1 н-бутанол/толуол. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. 8СХ-ионообменная хроматография давала 71 мг (84%) указанного в заголовке соединения. Ион электрораспылительной МС М+1=152.
1Н-ЯМР (метанол-04, 200 МГц): 6,89 (ушир.с, 1Н), 6,82 (дд, 1Н, 1=8,3 и 2,4 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 2,80 (т, 2Н, 1=6,7 Гц), 2,61 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,15 (с, 3н).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир [2-(4-гидрокси-3-метилфенил)этил]карбаминовой кислоты.
Амин, полученный в стадии 2 выше (289 мг, 1,91 ммоль), растворяли в сухом тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота, добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (439 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (5 мл), перемешивали эту смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (462 мг, 96%). ТСХ: Иг (ЕЮАс/гексан 20/80): 0,27.
1Н-НМР (метанол-04, 200 МГц): 6,88 (ушир.с, 1Н), 6,82 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,63 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 3,17 (т, 2Н, 1=6,7 Гц), 2,60 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,14 (с, 3Н), 1,50 (с, 9Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-цианопиридин-2-илокси)-3-метилфенил]этил}карбаминовой кислоты.
Раствор фенола, полученный в стадии 3 выше (445 мг, 1,1 ммоль), 6-хлорникотинонитрила (251 мг, 1,81 ммоль) и гидрида натрия (87 мг, 2,17 ммоль) в ДМСО (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали водный слой ЕЮАс. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 15/85 и 20/80) с получением указанного в заголовке соединения (358 мг, 57%). Ион электрораспылительной МС М++1: 298.
1Н ЯМР (СБС13, 200 МГц): 8,42 (дд, 1Н, 1=0,5 и 2,4 Гц), 7,90 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,11-6,94 (м, 4Н), 3,37 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 2,77 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,10 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н).
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3-метилфенил]этил} карбаминовой кислоты.
ΒοοΗΝ
Соединение стадии 4 подвергали гидролизу с использованием пероксида водорода и карбоната калия. Подробности этой процедуры гидролиза для образования амида из нитрила были описаны ранее.
1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): 8,58 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,17 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,09-6,90 (м, 4Н), 3,38 (кв., 2Н, 1=6,7 Гц), 2,77 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,11 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н).
Стадия 6. 6-[4-(2-Аминоэтил)-2-метилфенокси]никотинамид.
К раствору соединения стадии 5 (376 мг, 1,01 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,03 мл, 26,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и очищали с использованием колонки 8СХ с получением указанного в заго
- 168 008861 ловке соединения (264 мг, 96%). Ион электрораспылительной МС М++1: 272.
1Н-ЯМР (метанол-04, 200 МГц): 8,58 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,7 и 8,9 Гц), 7,17-6,94 (м, 4Н), 2,94-2,86 (м, 2Н), 2,78-2,71 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н).
Стадия 7.
Объединяли 3-метилмасляный альдегид (60 мкл, 0,22 ммоль), амин из стадии 6 выше (60 мг, 0,22 ммоль) и молекулярные сита 3А (670 мг) в метаноле (2 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли №В11,| (41 мг, 1,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит® и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией (элюент: СН2С12/МеОН 80/20) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 60%). Ион электрораспылительной МС М+1=342.
1Н-ЯМР (метанол-04, 200 МГц): 8,59 (дд, 1Н, 1=0,8 и 2,7 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,19-7,10 (м, 2Н), 7,00-6,93 (м, 2Н), 2,93-2,76 (м, 4Н), 2,70-2,62 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,71-1,36 (м, 3Н), 0,91 (д, 6Н, 1=6,4 Гц).
Примеры 546-552.
Соединения примеров 546-552 получали по способу примера 545. В каждом случае описан процесс очистки.
Пример 546. 6- {2-Метил-4-[2-(3,3-диметилбутиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Очистка. Колонка 8СХ. Ион электрораспылительной МС М+1=356.
1Н-ЯМР (метанол-й4, 200 МГц): 8,59 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,18-7,10 (м, 2Н), 7,00-6,94 (м, 2Н), 2,92-2,78 (м, 4Н), 2,69-2,60 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,48-1,39 (м, 2Н), 0,93 (с, 9Н).
Пример 547. 6-[2Метил-4-(2-пентиламино)этил)фенокси]никотинамид.
Очистка. Флэш-хроматография (элюент: СН2С12/ЕΐΟАс/МеΟН:NН3 2М 35/60/5). Ион электрораспылительной МС М+1=342.
1Н-ЯМР (метанол-й4, 200 МГц): 8,59 (дд, 1Н, 1=0,5 и 2,3 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,6 и 8,8 Гц), 7,17-7,08 (м, 2Н), 6,98-6,92 (м, 2Н), 2,88-2,75 (м, 4н), 2,65-2,57 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,59-1,25 (м, 6Н), 0,91 (т, 3Н, 1=6,4 Гц).
Пример 548. 6- {4-[2-(Циклогексилметиламино)этил]-2-метилфенокси}никотинамид.
Очистка. Флэш-хроматография (элюент: СН2С12/МеОН 90/10). Ион электрораспылительной МС М+1=368.
1Н-ЯМР (метанол-й4, 200 МГц): 8,59 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,7 и 8,6 Гц), 7,18-7,10 (м, 2Н), 7,00-6,93 (м, 2Н), 2,85 (ушир.с, 4Н), 2,50 (д, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,10 (с, 3Н), 1,77-0,84 (м, 11Н).
Пример 549. 6-{4-[2-(3-Фторбензиламино)этил]-2-метилфенокси}никотинамид.
Очистка. Колонка 8СХ. Ион электрораспылительной МС М+1=380.
1Н-ЯМР (метанол-04, 200 МГц): 8,59 (дд, 1Н, 1=0,5 и 2,4 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,38-6,92 (м, 8Н), 3,79 (с, 2Н), 2,82 (с, 4Н), 2,09 (с, 3Н).
Пример 550. Мезилатная соль 6-{4-[2-(3-фторбензиламино)этил]-2-метилфенокси}никотинамида.
- 169 008861
Пример 5 (свободный амин примера 6) растворяли в ТГФ, затем добавляли метансульфоновую кислоту (1,0 экв.), эту смесь перемешивали в течение 1 ч и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения. Ион электрораспылительной МС М+1=380.
2Н-ЯМР (метанол-д4, 300 МГц): 8,59 (ушир.с, 1Н), 8,28 (дд, 1Н, 1=3,4 и 8,7 Гц), 7,56-7,02 (м, 8Н), 4,30 (с, 2Н), 3,36 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 3,06 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,72 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н).
Пример 551. 6-(4-{2-[(Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)амино]этил}-2-метилфенокси)никотинамид.
Очистка. ВЭЖХ (колонка Х-Тегга М8 С18. А = 10 мМ NΗ4ΗСΟ3 рН 9/В = СН3СК Режим градиента: 30-99% В. Скорость тока: 1 мл/мин). Ион электрораспылительной МС М+1=378.
2Н-ЯМР (метанол-д4, 200 МГц): 8,59 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,16-6,91 (м,4Н), 6,16-5,88 (м, 2Н), 2,81-1,81 (м, 9Н), 2,09 (с, 3Н), 1,65-0,99 (м, 3Н), 0,57-0,48 (м, 1Н).
Пример 552. 6-{4-[2-(Циклооктиламино)этил]-2-метилфенокси} никотинамид.
Очистка. Флэш-хроматография (элюент: СН2С12/МеОН 70/30). Ион электрораспылительной МС М+1=382.
2Н-ЯМР (метанол-04, 200 МГц): 8,50 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,18-6,92 (м, 4Н), 2,95-2,77 (м, 5Н), 2,12 (м, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 1,89-1,46 (м, 13Н).
Пример 553. 6-{3-Хлор-4-[2-(3-метилбутиламино)этил] фенокси} никотинамид.
3-Хлор-4-гидроксибензальдегид (980 мг, 6,3 ммоль), нитрометан (2,0 мл, 37,7 ммоль) и ацетат аммония (1,9 г, 25,1 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (9 мл) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между эфиром и водой. Слои разделяли и сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 20/80 и 30/70) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 80%).
’Н-ЯМР (СИС13, 200 МГц): 8,34 (д, 1Н, 1=13,4 Гц), 7,82 (д, 1Н, 1=13,4 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,94 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц).
Стадия 2. 4-(2-Аминоэтил)-3-хлорфенол.
К 1,0М литийалюминийгидриду в эфире (1,50 мл, 1,50 ммоль) при 0°С добавляли раствор трихлорида алюминия (200 мг, 1,51 ммоль) в ТГФ (2 мл). Спустя 5 мин добавляли раствор соединения, полученного в стадии 1 выше (100 мг, 0,50 ммоль), в ТГФ (2 мл) и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и затем 3н. НС1. Водный слой экстрагировали смесью 3/1 н-бутанол/толуол. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. 8СХ-ионообменная хроматография давала 70 мг (81%) указанного в заголовке соедине
- 170 008861 ния. Ион электрораспылительной МС М+1=172.
1Н-ЯМР (метанол-04, 200 МГц): 7,06 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,65 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,3 Гц), 2,82 (м, 4Н).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир [2-(4-гидрокси-2-хлорфенил)этил]карбаминовой кислоты.
Амин, полученный в стадии 2 выше (620 мг, 3,62 ммоль), растворяли в сухом тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота, добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (791 мг, 3,62 ммоль) в ТГФ (10 мл), перемешивали эту смесь при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь концентрировали до неочищенного продукта и очищали этот неочищенный продукт флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 30/70) с получением указанного в заголовке соединения (670 мг, 68%). ТСХ: Ю (ЕЮАс/гексан 20/80): 0,27.
Ή-ЯМР (метанол-ё4, 200 МГц): 7,06 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,78 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 6,65 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,3 Гц), 3,21 (т, 2Н, 1=6,7 Гц), 2,78 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,41(с, 9Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-цианопиридин-2-илокси)-2-хлорфенил]этил} карбаминовой кислоты.
Раствор фенола, полученный в стадии 3 выше (650 мг, 2,4 ммоль), 6-хлорникртинонитрила (333 мг, 2,4 ммоль) и гидрида натрия (115 мг, 2,9 ммоль) в ДМСО (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту смесь выливали в ледяную воду (приблизительно 0°С) и экстрагировали водный слой ЕЮАс. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 20/80 и 30/70) с получением указанного в заголовке соединения (810 мг, 90%). Ион электрораспылительной МС М++1-Вос группа: 318.
1Н-ЯМР (СЭС13,200 МГц): 8,46 (дд, 1Н, 1=0,5 и 2,2 Гц), 7,94 (дд, 1Н, 1==2,4 и 8,6 Гц), 7,31-7,18 (м, 2Н), 7,06-6,98 (м, 2Н), 3,41 (кв., 2Н, 1=6,7 Гц), 2,95 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,44 (с, 9Н).
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-2-хлорфенил]этил} карбаминовой кислоты.
Соединение стадии 4 подвергали гидролизу с использованием пероксида водорода и карбоната калия. Подробности этой процедуры гидролиза для образования амида из нитрила были описаны ранее.
Ή-ЯМР (метанол-04, 200 МГц): 8,62 (дд, 1Н, 1=0,8 и 2,7 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,34 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,07-7,02 (м, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 2,92 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,42 (с, 9н).
Стадия 6. 6-[4-(2-Аминоэтил)-2-хлорфенокси]никотинамид.
Соединение стадии 5 подвергали гидролизу с использованием трифторуксусной кислоты. Подробности процедуры гидролиза для удаления защитной группы были описаны ранее. Ион электрораспылительной МС М++1: 292.
Ή-ЯМР (метанол-04, 200 МГц): 8,60 (дд, 1Н, 1=0,8 и 2,7 Гц), 8,28 (дд, 1Н, 1=2,7 и 8,9 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,24 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,09-7,03 (м, 2Н), 2,94 (с, 4Н).
Стадия 7.
Объединяли соединение из стадии 6 (60 мг, 0,21 ммоль), 3-метилмасляный альдегид (24 мкл, 0,23 ммоль) и молекулярные сита 3А (670 мг) в метаноле (2 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли №В114 (41 мг, 1, 10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с использованием колонки 8СХ с получением указанного в заголовке соединения. Ион электрораспылительной МС М+1=362.
Ή-ЯМР (метанол-04, 200 МГц): 8,61 (дд, 1Н, 1=0,8 и 2,7 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,07-7,03 (м, 2Н), 3,03-2,81 (м, 4Н), 2,70-2,62 (м, 2Н), 1,62 (м, 1Н),
- 171 008861
1,48-1,37 (м, 2Н), 0,92 (д, 6Н, 1=6,5 Гц).
Примеры 554-558.
Соединения примеров 554-558 получали по способу примера 553. В каждом случае описан процесс очистки.
Пример 554. 6- {3-Хлор-4-[2-(3,3-диметилбутиламино)этил] фенокси} никотинамид.
Очистка. Колонка 8СХ. Ион электрораспылительной МС М+1=376.
'Н-ЯМР (метанол-б4, 200 МГц): 8,61 (дд, 1Н, 1=0,5 и 2,4 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=2,7 и 8,9 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,09-7,03 (м, 2Н), 3,02-2,81 (м, 4Н), 2,69-2,61 (м, 2Н), 1,49-1,40 (м, 2Н), 0,93 (с, 9Н).
Пример 555. 6-[3-Хлор-4-(2-пентиламино)этил)фенокси]никотинамид.
Очистка: флэш-хроматография (элюент: СН2С12/МеОН 90/10). Ион электрораспылительной МС М+1=362.
'Н-ЯМР (метанол-б4, 200 МГц): 8,61 (дд, 1Н, 1=0,8 и 2,4 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,23 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,09-7,03 (м, 2Н), 3,03-2,81 (м, 4Н), 2,68-2,61 (м, 2Н), 1,61-1,47 (м, 2Н), 1,37-1,28 (м, 4Н), 0,93 (т, 3Н, 1=6,7 Гц).
Пример 556. 6-{3-Хлор-4-[2-(циклогексилметиламино)этил] фенокси} никотинамид.
Очистка: лолонка 8СХ. Ион электрораспылительной МС М+1=388.
'Н-ЯМР (метанол-б4, 300 МГц): 8,63 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,28 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,5 Гц), 7,37 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,07-7,03 (м, 2Н), 3,01-2,81 (м, 4Н), 2,49 (д, 2Н, 1=6,7 Гц), 1,79-1,68 (м, 5Н), 1,61-1,42 (м, 1Н), 1,38-1,17 (м, 3Н), 0,99-0,85 (м, 2Н).
Пример 557. 6-{3-Хлор-4-[2-(3-фторбензиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Очистка: колонка 8СХ. Ион электрораспылительной МС М+1=400.
'Н-ЯМР (метанол-б4, 300 МГц): 8,63 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,7 Гц), 7,36-6,95 (м, 8Н), 3,82 (с, 2Н), 3,01-2,81 (м, 4Н).
Пример 558. 6-(4-{2-[(Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)амино)этил]-3-хлорфенокси}никотинамид.
Очистка: колонка 8СХ. Ион электрораспылительной МС М+1=398.
'Н-НМР (метанол-б4, 200 МГц): 8,61 (дд, 1Н, 1=0,5 и 2,4 Гц), 8,26 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,40-7,03 (м, 4Н), 6,18-5,92 (м, 2Н), 3,01-2,66 (м, 6Н), 2,40-2,18 (м, 2Н), 1,95-1,83 (м, 1Н), 1,64-1,11 (м, 3Н), 0,600,50 (м, 1Н).
Пример 559. 6-{2,6-Дифтор-4-[2- (3-метилбутиламино)этил]фенокси}никотинамид.
- 172 008861
Стадия 1. 2,6-Дифтор-4-(2-нитровинил)фенол.
Е
3,5-Дифтор-4-гидроксибензальдегид (2,27 г, 14,4 ммоль), нитрометан (4,7 мл, 86,4 ммоль) и ацетат аммония (4,4 г, 57,6 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (22 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли остаток между эфиром и водой, слои разделяли и сушили над №28О4. Органическую смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 22/78) с получением указанного в заголовке соединения (2,05 г, выход: 71%). Ион электрораспылительной МС М-1 = 200.
1Н-ЯМР (СЭС13, 200 МГц): 7,84 (д, 1Н, 1=13,7 Гц), 7,45 (д, 1Н, 1=13,7 Гц), 7,19-6,99 (м, 2Н).
Стадия 2. 4-(2-Аминоэтил)-2,6-дифторфенол.
Е
К 1,0М литийалюминийгидриду в эфире (30 мл, 29,8 ммоль) при 0°С добавляли раствор трихлорида алюминия (4,0 г, 29,8 ммоль) в ТГФ (40 мл). Спустя 5 мин добавляли раствор соединения, полученного в стадии 1 выше (2,0 г, 9,95 ммоль), в ТГФ (40 мл) и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и затем 3н. НС1, водный слой экстрагировали смесью 3/1 н-бутанол/толуол. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. 8СХ-ионообменная хроматография давала 1,50 г (87%) указанного в заголовке соединения. Ион электрораспылительной МС М+1=174.
1Н-ЯМР (метанол-й4, 200 МГц): 6,95-6,78 (м, 2Н), 3,14 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,86 (т, 2Н, 1=7,3 Гц).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир [2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты.
ВосНИ
Амин, полученный в стадии 2 выше (1,5 г, 8,67 ммоль), растворяли в сухом тетрагидрофуране (22 мл) в атмосфере азота, добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,89 г, 8,67 ммоль) в ТГФ (22 мл), перемешивали эту смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали. Очищали флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 1/4 и 1/1) с получением желаемого соединения (1,40 г).
1Н-НМР (СЭС13, 200 МГц): 6,85-6,66 (м, 2Н), 3,31 (кв., 2Н, 1=6,2 Гц), 2,69 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,44 (с, 9Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-цианопиридин-2-илокси)-3,5-дифторфенил]этил}карбаминовой кислоты.
ΒοοΗΝχ^ ХЕ
N
Е
Раствор фенола, полученный в стадии 3 выше (1,31 г, 4,8 ммоль), 6-хлорникотинонитрила (700 мг, 5,04 ммоль) и гидрида натрия (290 мг, 7,2 ммоль) в ДМСО (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту смесь выливали в ледяную воду и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и растворитель удаляли. Продукт очищали флэшхроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 20/80 и 34/66) с получением указанного в заголовке соединения (950 мг, 51%).
1Н-ЯМР (СЭС13, 200 МГц): 8,41 (дд, 1Н, 1=0,8 и 2,1 Гц), 7,97 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,18 (дд, 1Н, 1=0,8 и 8,6 Гц), 6,92-6,81 (м, 2н), 3,39 (кв., 2Н, 1=6, 9 Гц), 2,81 (т, 2Н, 1=6,7 Гц), 1,45 (с, 9Н).
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3,5-дифторфенил]этил} карбаминовой кислоты.
- 173 008861
Соединение стадии 4 подвергали гидролизу с использованием пероксида водорода и карбоната калия. Подробности этой процедуры гидролиза для образования аналогичных амидов из соответствующего нитрила были описаны ранее.
1Н-ЯМР (метанол-04, 300 МГц): 8,58 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,31 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,7 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,02-6,98 (м, 2Н), 3,35-3,30 (м, 2Н), 2,81 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 1,44 (с, 9Н).
Стадия 6. 6-[4-(2-Аминоэтил)-2,6-дифторфенокси]никотинамид.
О
Р
К раствору соединения стадии 5 (930 мг, 2,37 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,7 мл, 61,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и очищали с использованием колонки 8СХ с получением указанного в заголовке соединения (658 мг, 95%). Ион электрораспылительной МС М++1: 294.
1Н-ЯМР (метанол-04, 200 МГц): 8,56 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,9 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,9 Гц), 7,05-6,95 (м, 2Н), 2,96-2,74 (м, 4Н).
Стадия 7.
Объединяли 3-метилмасляный альдегид (26 мкл, 0,24 ммоль), амин из стадии 6 выше и молекулярные сита 3А (900 мг) в метаноле (3 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ЫаВН4 (45 мг, 1,20 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли. Этот неочищенный продукт очищали на колонке 8СХ с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали ВЭЖХ (колонка: Х-Тегга М8 С18, А=10 мМ ЫН4НСО3 рН 8/В = СН3СЫ. Режим градиента: от 30 до 70% В. Скорость потока: 1 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг). Ион электрораспылительной МС М++1: 364.
2Н-ЯМР (метанол-04, 300 МГц): 8,60 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,32 (дд, 1Н, 1=2,2 и 8,5 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,01-6,98 (м, 2Н), 2,85 (м, 4Н), 2,63 (м, 2Н), 1,62 (м, 1Н), 1,42 (кв., 1Н, 1=7,3 Гц), 0,92 (д, 6Н, 1=6,5 Гц).
По способу примера 559 получали следующие примеры (примеры 560-563). В каждом случае описан процесс очистки.
Пример 560. 6-{4-[1-(3,3-Диметилбутиламино)этил]-2,6-дифторфенокси}никотинамид.
Очистка: ВЭЖХ (колонка Х-Тегга М8 С18. А = 10 мМ ЫН4НСО3 рН 8/В = СН3СЫ. Режим градиента: 30-99% В. Скорость тока: 1 мл/мин). Ион электрораспылительной МС М+1 = 378.
2Н-ЯМР (метанол-04, 300 МГц): 8,48 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,23 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,5 Гц), 7,12 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,00-6,93 (м, 2Н), 2,91-2,78 (м, 4Н), 2,67-2,61 (м, 2Н), 1,43-1,32 (м, 2Н), 0,87 (с, 9Н).
Пример 561. 6-[2,6-Дифтор-4-(2-пентиламиноэтил)фенокси]никотинамид.
Очистка: ВЭЖХ (колонка Х-Тегга М8 С18. А = 10 мМ ЫН4НСО3 рН 8/В = СН3СЫ. Режим градиента: 25-70% В. Скорость тока: 1 мл/мин). Ион электрораспылительной МС М+1=364.
2Н-ЯМР (метанол-04, 300 МГц): 8,59 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,32 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,7 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,02-7,00 (м, 2Н), 2,88 (м, 4Н), 2,65 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,55 (м, 2Н), 1,35 (м, 4Н), 0,93 (т, 3Н, 1=6,7 Гц).
Пример 562. 6-{4-[2-(Циклогексилметиламино)этил]-2,6-дифторфенокси}никотинамид.
- 174 008861
Очистка: ВЭЖХ (колонка Х-Тегга М8 С18. А = 10 мМ ХН4НСО3 рН 8/В = СН3СХ. Режим градиента: 30-99% В. Скорость тока: 1 мл/мин). Ион электрораспылительной МС М+1=390.
1Н-ЯМР (метанол-й4, 300 МГц): 8,48 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,23 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,9 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,99-6,92 (м, 2Н), 2,83 (м, 4Н), 2,47 (д, 2Н, 1=6,9 Гц), 1,72-1,59 (м, 5Н), 1,55-1,41 (м, 1Н), 1,31-1,05 (м, 3Н), 0,94-0,81 (м, 2Н).
Пример 563. 6-{4-[2-(Циклопропилметиламино)этил]-2,6-дифторфенокси}никотинамид.
Очистка: ВЭЖХ (колонка Х-Тегга М8 С18. А = 10 мМ ХН4НСО3 рН 8/В = МеОН. Режим градиента: 35-80% В. Скорость тока: 1 мл/мин). Ион электрораспылительной МС М+1=348.
1Н-ЯМР (метанол-Й4, 300 МГц): 8,59 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,32 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,7 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,02-7,00 (м, 2Н), 2,93-2,83 (м, 4Н), 2,50 (д, 2Н, 1=6,9 Гц), 1,10-0,90 (м, 1Н), 0,55-0,49 (м, 2Н), 0,200,15 (м, 2Н).
Пример 564. 6-(2-Пентил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид.
Смешивали 6-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (части Е примера 447, 0,300 г, 1,06 ммоль), К2СО3 (0,366 г, 2,65 ммоль) и 1-бромпентан (0,176 г, 1,16 ммоль) в ДМФА (5,3 мл). Нагревали при 70°С в течение ночи и затем увеличивали температуру до 100°С в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (150 мл). Промывали 1,0н. ХаОН (1x50 мл), солевым раствором (1x50 мл), органический слой сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 7-15% (2,0М ΝΉ3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения: МС Е8 354,2 (М+Н) , НКМ8 рассчитано для С21Н28Х3О2 354,2182 (М+Н)+, найдено 354,2188, время 0,53 мин; элементный анализ: рассчитано для С21Н27Х3О2: С, 71,36; Н, 7,70 Ν, 11,89. Найдено: С, 71,14; Н, 7,60; N,11,79.
Пример 565. 6-(2-Гексил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид.
Смешивали 6-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (части Е примера 447, 0,300 г, 1,06 ммоль), К2СО3 (0,366 г, 2,65 ммоль) и 1-бромгексан (0,192 г, 1,16 ммоль) в ДМФА (5,3 мл). Нагревали при 70°С в течение ночи и затем увеличивали температуру до 100°С в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (150 мл). Промывали 1,0н. ХаОН (1x50 мл), солевым раствором (1x50 мл), органический слой сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 7-15% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения: М8 Е8 368,2 (М+Н) , НКМ8 рассчитано для С22Н30Х3О2 368,2338 (М+Н)+, найдено 368,2334, время 0,53 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-35% на протяжении 18 мин], 1К = 11,6 мин, чистота 97,8%.
Пример 566. 6-[2-(2-Морфолин-4-илэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси]никотин амид.
- 175 008861
Смешивали 6-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (части Е примера 447, 0,300 г, 1,06 ммоль), К2СО3 (0,366 г, 2,65 ммоль) и гидрохлорид 4-(2-хлорзтил)морфолина (0,217 г, 1,16 ммоль) в ДМФА (5,3 мл). Нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (150 мл). Промывали 1,0н. ΝηϋΙ I (1x50 мл), солевым раствором (1x50 мл), органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэшхроматографией с элюцией 10-20% (2,0М ΝΙ13 в метаноле) в ацетоне с получением указанного в заголовке соединения: М8 Е8+ 397,2 (М+Н)+, 11ВМ8 рассчитано для С22Н29^О3 397,2240 (М+Н)+, найдено 397,2223, время 0,48 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], 1В = 5,6 мин, чистота 99,0%.
Пример 567. 6-[2-(3-Морфолин-4-илпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси]никотинамид.
Смешивали 6-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [с]азепин-7-илокси)никотинамид (части Е примера 447, 0,300 г, 1,06 ммоль), К2СО3 (0,366 г, 2,65 ммоль) и 4-(3-хлорпропил)морфолин (0,191 г, 1,16 ммоль) в ДМФА (5,3 мл). Нагревали при 90°С в течение ночи.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (150 мл). Промывали 1,0н. ХаО11 (1x50 мл), солевым раствором (1x50 мл), органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 10% (2,0М ΝΙ13 в метаноле) в ацетоне с получением указанного в заголовке соединения: М8 Е8+ 411,2 (М+Н)+, НВМ8 рассчитано для С23Н3МО3 411,2396 (М+Н)+, найдено 411,2389, время 0,48 мин; ВЭЖХ ^МС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 2095% на протяжении 18 мин], 1В = 5,7 мин, чистота 100%.
Пример 568. 6-(2-Гептил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси]никотинамид.
Смешивали 6-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (части Е примера 447, 0,300 г, 1,06 ммоль), К2СО3 (0,366 г, 2,65 ммоль) и 1-бромгептан (0,199 г, 1,11 ммоль) в ДМФА (5,3 мл). Нагревали при 50°С в течение ночи, затем увеличивали температуру до 80°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (100 мл). Промывали водой (1x30 мл), солевым раствором (1x30 мл), органический слой сушили над Ха28О.|, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 6-15% (2,0М ΝΙ13 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения: М8 Е8+ 382,2 (М+Н)+, НВМ8 рассчитано для С23Н32Н3О2 382,2495 (М+Н)+, найдено 382,2489, время 0,46 мин; ВЭЖХ ^МС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], 1В = 12,6 мин, чистота 98,6%.
Пример 569. 6-[2-(3-Циклогексилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси]никотинамид.
Смешивали 6-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (части Е примера 447, 0,300 г, 1,06 ммоль), К2СО3 (0,366 г, 2,65 ммоль) и (3-хлорпропил) циклогексан (0,179 г, 1,11 ммоль) в ДМФА (5,3 мл). Нагревали при 50°С в течение ночи, затем увеличивали температуру до 80°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (100 мл). Промывали водой (1x30 мл), солевым раствором (1x30 мл), органический слой сушили над Ж28О4, фильтро
- 176 008861 вали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 6-15% (2,0М Ν! в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения: М8 Е8+ 408,2 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для С25Н34^О2 408,2651 (М+Н)+, найдено 408,2652, время 0,46 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], 1к = 13,3 мин, чистота 100%.
Пример 570. 6-[2-(3,3-Диметилбутил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси]никотинамид.
Смешивали 6-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (части Е примера 447, 0,300 г, 1,06 ммоль), К2СО3 (0,366 г, 2,65 ммоль) и 1-бром-3,3-диметилбутан (0,183 г, 1,11 ммоль) в ДМФА (5,3 мл). Нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (100 мл). Промывали водой (1x30 мл) и солевым раствором (1x30 мл). Органический слой сушили над Nа28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэшхроматографией с элюцией 6-15% (2,0М Ν! в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения: М8 Е8+ 368,2 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для С22Н30У3О2 368,2338 (М+Н)+, найдено 368,2321, время 0,53 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], 1к = 11,1 мин, чистота 96,8%.
Пример 571. 6-[2-(2-Этилбутил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [с]азепин-7-илокси]никотинамид.
Смешивали 6-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (части Е примера 447, 0,300 г, 1,06 ммоль), К2СО3 (0,366 г, 2,65 ммоль) и 3-бромметилпентан (0,183 г, 1,11 ммоль) в ДМФА (5,3 мл). Нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (100 мл). Промывали водой (1x30 мл) и солевым раствором (1x30 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 6-15% (2,0М ΝΠ} в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения: М8 Е8+ 368,2 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для С22Н30У3О2 368,2338 (М+Н)+, найдено 368,2324, время 0,55 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 10,91 мин, чистота 100%.
Пример 572. 6-[2-(2-трет-Бутоксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси]никотинамид.
Часть А. 2-трет-Бутоксиэтилметансульфонат.
Триэтиламин (35,4 мл, 254 ммоль) при 0°С добавляли к перемешиваемому раствору 2-третбутоксиэтанола (10,0 г, 84,6 ммоль) и хлорангидрида метансульфоновой кислоты (13,1 мл, 169 ммоль) в дихлорметане (169 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали водой (1x100 мл), 1,0н. НС1 (1x100 мл) и 1,0н. NаОН (1x100 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СНС13-й6) 4,33 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н); ОС/М8, 1Е 13,7 мин, общий % 92,9%.
Часть В. 6-[2-(2-трет-Бутоксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид.
- 177 008861
Смешивали 6-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (части Е примера 447, 0,300 г, 1,06 ммоль), К2СОз (0,366 г, 2,65 ммоль) и 2-трет-бутоксиэтилметансульфонат (0,218 г, 1,11 ммоль) в ДМФА (5,3 мл). Нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (100 мл). Промывали водой (1x30 мл) и солевым раствором (1x30 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэшхроматографией с элюцией 6-15% (2,ОМ ΝΗ3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения: М8 Е8+ 384,2 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для СггНзоХзОз 384,2287 (М+Н)+, найдено 384,2276, время 0,55 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раек С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], Ц = 10,5 мин, чистота 97,7%.
Пример 573. 6-[2-(4,4,4-Трифторбутил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотин амид.
Смешивали 6-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (части Е примера 447, 0,350 г, 1,24 ммоль), К2СО3 (0,427 г, 3,09 ммоль) и 4-бром-1,1,1-трифторбутан (0,248 г, 1,30 ммоль) в ДМФА (6,2 мл). Нагревали при 95°С в течение 5,5 ч, затем при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (100 мл). Промывали водой (1x30 мл) и солевым раствором (1x30 мл). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 6-20% (2,ОМ ΝΗ3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения: М8 Е8+ 394,2 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для СзоНззУОзРз 394,1742 (М+Н)+, найдено 394,1733, время 0,53 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раек С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], Ц = 10,1 мин, чистота 100%.
Пример 574. 6-(2-Бутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид.
Смешивали 6-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-7-илокси)никотинамид (части Е примера 447, 0,350 г, 1,24 ммоль), К2СО3 (0,427 г, 3,09 ммоль) и 1-бромбутан (0,178 г, 1,30 ммоль) в ДМФА (6,2 мл). Нагревали при 95°С в течение 5,5 ч, затем при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (100 мл). Промывали водой (1x30 мл) и солевым раствором (1x30 мл). Органический слой сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией с элюцией 6-20% (2,ОМ ΝΗ3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения: М8 Е8+ 340,2 (М+Н)+, НКМ8 рассчитано для С2оН2бУ02 340,2025 (М+Н)+, найдено 340,2019, время 0,53 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раек С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 10,1 мин, чистота 98,3%.
Промежуточные соединения для примеров 575-578.
Промежуточное соединение 1А. 6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Объединяли 2-(3-метоксифенол)этиламин (10,0 г, 66,13 ммоль), 88% муравьиную кислоту и параформальдегид (2,05 г, 68,25 ммоль) при 0°С. Перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли ацетилхлорид (5 мл) в МеОН (80 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин. После концентрирования растирали реакционную смесь с этилацетатом, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением 8,76 г, 53,7
- 178008861 ммоль (выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, СП3ОЭ); 3,05-13,15 (2Н, м), 3,45-3,55 (2Н, м), 3,70 (3Н, с), 4,30 (2Н, с), 4,8-5,0 (1Н, ушир.с), 6,8-6,9 (2Н, м), 7,1-7,2 (1Н, м); МС т/ζ 163 (М+).
Промежуточное соединение 2А. 6-Гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин ΝΡ7-ΛΘ0344-183.
Объединяли 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (5,0 г, 20,5 ммоль) и 48% водного НВг (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Растирали с этилацетатом и фильтровали с получением 5,5 г, 20,5 ммоль (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
м), 8,8-9,0 (2Н, ушир.с), 9,4-9,5 (1Н, с).
Промежуточное соединение 3А. трет-Бутиловый эфир 6-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинслина.
Объединяли 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (5,5 г, 23,9 ммоль), ТГФ (100 мл), Е+Ν (8,3 мл, 59,8 ммоль) и ВОС-ангидрид (8,3 г, 28,7 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч в атмосфере азота, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали флэшхроматографией с использованием элюента 1:1 гексаны:этилацетат с получением 3,51 г, 14,1 ммоль (выход 59%) указанного в заголовке соединения.
м), 6,9-7,0 (1Н, м); МС т/ζ 150 (М+1-СО2ЬВи).
Промежуточное соединение 4А. трет-Бутиловый эфир 6-(4-цианофенокси)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты.
Объединяли в круглодонной колбе, снабженной ловушкой Цина-Старка, трет-бутиловый эфир 6гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,59 г, 6,36 ммоль), толуол, диметилацетамид (10 мл и 30 мл соответственно), К2СО3 (1,25 г, 9,04 ммоль) и 4-фторбензонитрил (0,72 г, 6,04 ммоль).
Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали продукт из водного слоя с использованием этилацетата. Этот продукт, белое твердое вещество, осаждался из этилацетата с образованием 1,93 г, 5,5 ммоль (выход 87%) указанного в заголовке соединения.
6,9-7,0 (2Н, м), 7,1-7,2 (1Н, м), 7,5-7,6 (2Н, м); МС т/ζ 249 (М-СО2ЬВи).
Промежуточное соединение 5А. трет-Бутиловый эфир 6-(4-карбамоилфенокси)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты №7^00344-181.
Объединяли трет-бутиловый эфир 6-(4-цианофенокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,93 г, 5,51 ммоль), трет-бутиловый спирт (50 мл) и КОН (1,56 г, 27,6 ммоль). Перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли этилацетат. Этилацетатный раствор промывали солевым раствором и органический слой сушили над №28О4. После концентрирования органического слоя при пониженном давлении эта реакция дает 1,93 г, 2,50 ммоль (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
6,9-7,0 (2Н, м), 7,1-7,2 (1Н, м), 7,7-7,9 (2Н, м); ТСХ: Кт = 0,5 при использовании элюента 2:1 гексаны:этилацетат.
Промежуточное соединение 6А. 4-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-6-илокси)бензамид.
- 179 008861
Объединяли трет-бутиловый эфир 6-(4-карбамоилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбо новой кислоты (4,0 г, 10,83 ммоль), СН2С12 (100 мл) и ТФУ (25 мл) при комнатной температуре. Перемешивали в течение 24 ч с последующим добавлением 1,0М К2СО3 (водного) и экстрагировали продукт из водного слоя несколькими промывками смесью этилацетат/ТГФ. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и добавляли на 2, 10 г колонки 8СХ, предварительно обработанных смесью 5% АсОН/МеОН. После нескольких промывок колонок 8СХ МеОН элюировали 1,0н. раствором КН3-МеОН с получением 2,08 г, 7,7 ммоль (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества.
Пример 575. 4-(2-Пентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илокси)бензамид.
Объединяли 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илокси)бензамид (80,0 мг, 0,30 ммоль), ДМФА (4
мещали на шейкер при 70°С на 72 ч и затем в реакционный флакон добавляли зтилацетат. Промывали водой и несколько раз 10% 1.1С1 (водным) и сушили над \а28О.|. Органическую смесь концентрировали и подвергали флэш-хроматографии с использованием смеси 2% 1,0н. ΝΗ3 в МеОН, 20% ТГФ, 78% СН2С12 с получением 78,0 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения.
Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 0,9-1,0 (3Н, м), 1,3-1,4 (4Н, м), 1,5-1,7 (2Н, м), 2,4-2,6 (2Н, м), 2,7-2,8 (2Н,
м), 2,8-3,0 (2Н, м), 3,5-3,6 (2Н, м), 6,8-6,8 (2Н, м), 6,9-7,1 (3Н, м), 7,7-7,9 (2Н, м); МС т/ζ 339 (М+1). Пример 576. 4-[2-(3-Метилбутил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илокси]бензамид.
О
При применении способа, сходного с примером 575, использование изоамилбромида (0,1 мл, 0,66 ммоль) дает 63,0 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения.
Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 0,9-1,0 (6Н, м), 1,4-1/8 (3Н, м), 2,5-2,6 (2Н, м), 2,7-2,8 (2Н, м), 2,9-3,0 (2Н, м), 3,6-3,8 (2Н, м), 6,8-7,1 (5Н, м), 7,7-7,9 (2Н, м); МС т/ζ 339 (М+1).
Пример 577. 4-(2-Бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илокси)бензамид.
О
При применении способа, сходного с примером 575, использование бензилбромида (0,1 мл, 0,66 ммоль) дает 81,0 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения.
Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 2,6-2,8 (2Н, м), 2,8-3,0 (2Н, м), 3,5-3,7 (4Н, м), 5,6-6,1 (2Н, ушир.с), 6;
6,8 (2Н, м), 6,8-7,0 (3Н, м), 7,2-7,4 (5Н, м), 7,7-7,9 (2Н, м); МС т/ζ 359 (М+1). Пример 578. 4-(5-Фенетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илокси)бензамид.
При применении способа, сходного с примером 575, использование промежуточного продукта 1 А и фенетилбромида (0,1 мл, 0,66 ммоль) дает 81,9 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 2,7-3,0 (7Н, м), 3,6-3,8 (3Н, м), 5,8-6,2 (2Н, ушир.с), 6,8-7,1 (5Н, м), 7,27,4 (5Н, м), 7,7-7,9 (2Н, м); МС т/ζ 373 (М+1).
- 180 008861
Промежутотчное соединение 7А. трет-Бутиловый эфир 6-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
В круглодонной колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка, объединяли трет-бутиловый эфир 6гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (5,42 г, 21,74 ммоль), толуол, диметилацетамид (30 мл и 90 мл соответственно), К2СО3 (4,51 г, 32,61 ммоль) и 6-хлорникотинамид (3,40 г, 21,74 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали продукт из водного слоя этилацетатом. Этот продукт, белое твердое вещество, осаждается из этилацетата с образованием 5,8 г, 15,7 ммоль (выход 72%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6); 1,4 (9Н, с), 2,7-2,9 (2Н, м), 3,5-3,6 (2Н, м), 4,4-4,6 (2Н, м), 6,9-7,0 (2Н, м), 7,0-7,1 (1Н, м), 7,2-7,3 (1Н, м), 7,5 (1Н, с), 8,1 (1Н, с), 8,2-8,3 (1Н, м), 8,6 (1Н, м).
Промежуточное соединение 8А. 6-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-6-илокси)никотинамид.
Объединяли трет-бутиловый эфир 6-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбоновой кислоты (4,0 г, 10,83 ммоль), СН2С12 (100 мл) и ТФУ (25 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и добавляли 1,0М К2СО3 и СНС13 к этой реакционной смеси. Отделяли органический слой, промывали солевым раствором и сушили над №28О4. Концентрировали при пониженном давлении и добавляли смесь на колонки 2, 10 г 8СХ, промывали МеОН и элюировали 1,0н/ Ν! в МеОН. Концентировали с получением 2,91 г, 10,8 ммоль (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества/
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6); 2,9-3,1 (2Н, м), 3,2-3,5 (2Н, м), 4,2-4,4 (2Н, м), 6,9-7,2 (3Н, м), 7,2-7,4 (1Н, м), 7,4-7,6 (1Н, м), 7,9-8,1 (1Н, м), 8,2-8,4 (1Н, м), 8,5-8,7 (1Н, м), 8,2-9,4 (2Н, м); МС т/ζ 269 (М+1).
Объединяли 6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илокси) никотинамид (46,9 мг, 0,17 ммоль), ДМФА (3 мл), Εί3Ν (0,1 мл, 0,77 ммоль) и фенетилбромид (52 мкл, 0,38 ммоль) во флаконе на 7 мл. Этот флакон помещали на шейкер при 70°С и встряхивали в течение 72 ч и затем добавляли воду и этилацетат. Этилацетатный слой промывали несколько раз водой, 10% Ь1С1 (водным) и сушили над №28О4. Органическую смесь концентрировали и подвергали флэш-хроматографии с использованием смеси 30% ТГФ, 4% 1,0н. Ν! в МеОН, 76% СН2С12 с получением 23,2 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения: МС т/ζ 374 (М+1).
По способу примера 579 получали следующие соединения и выделяли в виде свободного основа ния:
- 181 008861
№ X' Название конечного соединения Данные
580 Бензил 6-(2-бензил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6-илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=360 (М+1); Ή ЯМР (500 МГц, 0ϋ013) ; 2,7-3,0 (4Н, м) , 3,-6-3,8 (4Н, м) , 6,8-7,1 (ЗН, м) , 7,2-7,5 (4Н, м) , 8,1-8,2 (1Н, м), 8,5-8,7 (1Н, с)
581 Пентил 6- (2-пентил-1,2,3,4т е тр а гидр оиз охин олин -б-илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов) : πι/ζ=340 (М+1) ; Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) ; 0,8-1,0 (ЗН, м), 1,2-1,4 (4Н, м), 1,5-1,7 (2Н, м) , 2,4-2,6 (2Н, м) , 2,7-2,8 (2Н, м), 2,8-3,0 (2Н, м) , 3,6-3,7 (2Н, м) , 5,8-6,3 (1Н, ушир. д) , 6,8-7,1 (4Н, м) , 8,1-8,2 (1Н, м), 8,5-8,7 (1Н, с)
- 182 008861
582 2-1Н- индол-3- илэтил 6-[2-(2-1Н-ИНДОЛ-3илэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6-илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление
ионов): т/г=413(М+1)
583 2- (3- хлорбензил) 6-[2-(3-хлорбензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=394(М+1)
584 2- (2карбамоил -этил) 6- [2- (2карбамоилэтил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6 илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов) : ιη/ζ=341 (М+1)
585 2- (2- фенилсульфанил -этил) 6- [2- (2фенилсульфанилэтил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов) : τη/ζ=406 (М+1)
586 2- (3- метил- буТИЛ) 6-[2-(3-метилбутил)1,2,3,4-тетрагидроизОХИНОЛИН-6илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=340(М+1)
587 2- (4трифторметилбензил) 6- [2- (4- трифт орме тил- бензил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6- илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=428 (М+1)
588 2- (3хлорбензил) 6-[2-(3-хлорбензил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): τη/ζ=394 (Μ+1)
- 183 008861
589 2- (3- фенил- аллил) б- [2- (3-фенилаллил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- б илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов) : ιώ/ζ=386 (М+1)
590 2- (5хлорбензо[Ь]тиофен-3 илметил) б- [2- (5-хлорбензо[Ь]тиофен-3илметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -б-илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=450 (М+1)
591 2-циклопропилметил б- (2циклопропилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 6 илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=324 (М+1)
592 2- (3,5бистрифторметилбензил) 6- [2- (3,5-бистрифторметилбензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- б илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=496 (М+1)
593 2- (3бромбензил) б- [2- (бромбензил)- 1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин-б- илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): τη/ζ=438 (М)
594 2- (4метилбензил) 6- [2- (4метилбензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- б илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=374 (М+1)
595 2- (2фторбензил) б- [2- (2-фторбензил)1,2,3,4 -тетрагидроизохинолин- б илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=378(М+1)
- 184 008861
596 2- (3метоксибензил) 6- [2- (3метоксибензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6 илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление
ионов): πι/ζ=390 (М+1)
597 2-(1Нбензоимидазол- 2илметил) 6- [2- (1Нбензоимидазол-2 илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6-илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): τη/ζ=400 (М+1)
598 2- (5хлортиофен-2илметил) 6- [2-(5-хлортиофен2-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6- илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): τη/ζ=400 (М+1)
599 2- (2,6дихлорбензил) 6- [2- (2,6дихлорбензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- б илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов) : τη/ζ=428 (М)
600 2- (3фторбензил) 6-[2-(3-фторбензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин - 6 илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): πι/ζ=378 (М+1)
601 2- [2- (4метоксифенил)этил] 6-{2-[2-(4-метоксифенил)этил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6- илокси}никотинамид Масс-спектр (распыление ионов) : τη/ζ=404 (М+1)
- 185 008861
602 3-пропионовая кислота 3-[6-(5-карбамоилпиридин-2-илокси) 3,4-дигидро-1Низохинолин-2 - ил]пропионовая кислота Масс-спектр (распыление ионов) : т/г=342 (М+1)
/Г η Ό □ 1/ύ η / -) ζ. - νο - пиперидин -1- илпропил) /Г Γη ( О 1 О” ί Ζ, — \ О “ 11У11Ю]ОЗ/1/ДУ1П “-к “ илпропил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6илокси]никотинамид пасс.-ипстр (раипшлспис ионов) : πι/ζ=395 (М+1)
604 2-пент-4- инил 6-(2-пент-4-инил- 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=336 (М+1)
605 2- (2пиперидин -1- илэтил) 6-[2-(2-пиперидин-1илэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6-илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов) : πι/ζ=381 (М+1)
606 2- (2диизо- (пропиламиноэтил) 6- [2- (2диизопропиламиноэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6-илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов) : τη/ζ=397 (М+1)
607 2(3,3,4,4тетрафтор -о-бутил) 6- [2- (3,3,4,4тетрафторбутил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=398 (М+1)
- 186 008861
608 2-циклобутилметил 6- (2циклобутилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин - 6 илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление
ионов): т/г=338 (М+1)
ГЛП ои? / η η ζ. - \ О , О - диметил- бутил) /- Го /О Ό О- V .э , О- диметилбутил)1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6илокси]никотинамид Μα С С “ С1 ιθ Ктр (р а. С ПЫЛ Θ Η/ΙΘ ионов): т/г=354 (М+1)
610 2- (3,4,4трифторбут-3 енил) 6- [2- (3,4,4- трифторбут-3-енил)- 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6- илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов) : πι/ζ=378 (М+1)
611 2- (2- метокси- бензил) 6- [2- (2метоксибензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин - 6 илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): ш/г=390 (М+1)
612 2- пиридин- 3-илметил 6-(2-пиридин-3илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=361 (М+1)
Промежуточное соединение 9А. Метиловый эфир [2-(3-метоксифенил) этил]карбаминовой кислоты.
Объединяли 2-(3-метоксифенил)этиламин (9,6 мл, 66,1 ммоль), ТГФ (300 мл), Е13К (11,0 мл, 78,9 ммоль) и метилхлорформиат (26,0 мл, 339 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, добавляли эту смесь в воду, промывали солевым раствором и органический слой сушили над \а28О2 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Подвергали флэш-хроматографии с использованием смеси 2:1 гексаны :этилацетат с получением 13,6 г, 65,0 ммоль (выход 98%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС^); 2,8 (2Н, т, 1=6,7, 7,0 Гц), 3,41-3,46 (2Н, м), 3,7 (3Н, с), 3,8 (3Н, с), 4,6-4,8 (1Н, ушир.с), 6,7-6,8 (3Н, м), 7,2-7,3 (1Н, м); МС т/ζ 210 (М+1).
Промежуточное соединение 10А. 8-Метокси-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он.
Объединяли полифосфорную кислоту (30 г) при 180° С и метиловый эфир [2-(3-метоксифенил)этил] карбаминовой кислоты (3,0 г, 14,33 ммоль). Перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли в химиче- 187 008861 ский стакан со льдом. Продукт экстрагировали из воды с использованием СН2С12 и СНС13. Органический слой сушили над Nа28Ο4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Подвергали флэшхроматографии с использованием 5% МеОН в этилацетате с получением 0,340 г, 1,92 ммоль (выход 13%) указанного в заголовке соединения.
6,8-6,9 (2Н, м), 7,3-7,4 (1Н, м), 7,5-7,6 (2Н, м); МС т/ζ 178 (М+1).
Промежуточное соединение 11А. 8-Метокси-1,2, 3, 4-тетрагидроизохинолин.
Объединяли 8-метокси-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (0,778 г, 4,40 ммоль), ТГФ (20 мл) и ЫАЩ4 (0,333 г, 8,8 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. После 30 мин реакции нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением воды и 1,0М NаΟΗ при 0°С и перемешивании в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через Се1йе® и элюировали ТГФ. После концентрирования фильтрата при пониженном давлении эту смесь добавляли к колонке 8СХ 10 г, предварительно обработанной 5% АсОН/МеОН. После промывания несколько раз МеОН элюировали продукт с использованием 1,0н. NΗз-МеΟΗ с последующим концентрированием при пониженном давлении с получением 0,665 г, 4,07 ммоль (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого масла.
Н ЯМР (500 МГц, СОС13); 1,7-2,0 (1Н, ушир.с), 2,77 (2Н, т, 1=5,86 Гц), 3,09 (2Н, т, 1=5,86 Гц), 3,8 (3Η, с), 3,95 (2Н, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,0-7,15 (1Н, м); ТСХ 5% МеОН:этилацетат Кг:=0,1. Промежуточное соединение 12А. 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-8-ол.
Объединяли 8-метокситетрагидроизохинолин (665,7 мг, 4,08 ммоль) и 48% НВг при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Продукт перекристаллизовывали из ЕЮИ и диэтилового эфира с получением 754,2 мг, 3,28 ммоль) (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМ^-Ю; 2,9 (2Н, т, 1=6,16, 5,86 Гц), 3,2-3,4 (2Н, м), 4,0 (2Н, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,0-7,1 (1Н, м), 8,8-9,1 (2Н, ушир.м), 9,9 (1Н, с); МС т/ζ 148 (М-1).
Промежуточное соединение 13А. трет-Бутиловый эфир 8-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты.
Объединяли ИВг-соль 8-гидрокситетрагидроизохинолина (754,2 мг, 3,28 ммоль) и Βΐ3Ν (2,8 мл, 19,68 ммоль), безводный ТГФ (20 мл) и ВОС-ангидрид (1,14 г, 3,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч с последующей обработкой водой. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Nа28Ο4. После концентрирования органического слоя при пониженном давлении его подвергали флэш-хроматографии с использованием смеси 4:1 гексаны:этилацетат в качестве элюента с получением 249,6 мг, 1,01 ммоль (выход 31%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества.
6,9 (2Н, м), 6,9-7,2 (1Н, м); ТСХ 4:1 гексаны: этилацетат ^:=0,13.
Промежуточное соединение 14А. трет-Бутиловый эфир 8-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
В круглодонной колбе на 100 мл, снабженной стержнем для перемешивания, ловушкой Дина
- 188 008861
Старка и обратным холодильником, объединяли трет-бутиловый эфир 8-гидрокси-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты (249,6 мг, 1,01 ммоль), диметилацетамид (30 мл), толуол (10 мл), К2СО3 (814,74 мг, 5,90 ммоль) и 6-хлорникотинамид (525,28 мг, 4,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Nа28О4. После концентрирования при пониженном давлении подвергали флэш-хроматографии с использованием 20% ТГФ в СН2С12 с получением 245,1 мг, 0,66 ммоль (выход 66%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОП); 1,3-1,5 (9Н, м), 2,8-2,9 (2Н, м), 3,5-3,7 (2Н, м), 3,85 (2Н, с), 6,9-7,0 (1Н,
м), 7,1-7,2 (1Н, м), 7,2-7,3 (1Н, м), 7,5-7,6 (1Н, м), 8,2-8,3 (1Н, м), 8,6-8,7 (1Н, ушир.с), 8,8 (1Н, с); МС т/ζ
370 (М+1).
Промежуточное соединение 15 А. 6-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-8-илокси)никотинамид.
Объединяли трет-бутиловый эфир 8-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-
в атмосфере азота. Перемешивали в течение 12 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Смесь солюбилизировали в МеОН и добавляли на колонку 8СХ 2 г (предварительно обработанную 5% АсОН-МеОН), промывали несколько раз МеОН и элюировали 1,0н. Ν! в МеОН с получением 156,1 мг, 0,58 ммоль (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
Пример 613. 6-(2-Фенетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 24, использование фенетилбромида (40 мкл, 0,28 ммоль) дает 26,9 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 1,8-2,1 (4Н, м), 2,7-3,0 (6Н, м), 5,9-6,3 (2Н, ушир.д), 6,8-7,4 (10Н, м), 8,18,3 (1Н, м), 8,5 (1Н, с); МС т/ζ 374 (М+1).
Пример 614. 6-(2-Бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)никотинамид.
О
N
При применении способа, сходного с примером 24, использование бензилбромида (0,1 мл, 0,97 ммоль) дает 46,6 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения.
Пример 615. 6-(2-Пентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)никотинамид.
N
При применении способа, сходного с примером 24, использование пентилбромида (54 мкл, 0,48 ммоль) дает 32,5 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
Н ЯМР (500 МГц, СО3ОП); 0,8 (3Н, т), 1,2-1,3 (4Н, м), 1,4-1,6 (2Н, м), 2,3-2,5 (2Н, м), 2,7 (2Н, т),
2,9-3,0 (2Н, м), 3,5 (2Н, с), 6,8-7,2 (5Н, м), 8,1-8,2 (1Н, м), 8,6 (1Н, с); МС т/ζ 340 (М+1). Промежуточное соединение 16А. 1,2-бис-Бромметил-4-метоксибензол.
- 189 008861
Объединяли 3,4-диметиланизол (2,72 г, 20,0 ммоль), СС14 (50 мл) ΝΒ8 (7,12 г, 40,0 ммоль) и бензоилпероксид (40,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Подвергали флэш-хроматографии с использованием смеси 4:1 СНС13: гексаны в качестве элюента с получением 1,90 г, 6,4 ммоль (выход 32%) указанного в заголовке соединения.
СНС13:гексаны Кр: =0,67.
Промежуточное соединение 17А. 2-Бензил-5-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол.
В круглодонной колбе объединяли 1,2-бис-бромметил-4-метоксибензол (1,0 г, 3,40 ммоль), бензилтриэтиламмонийхлорид (73,5 мг, 3,2 ммоль), 50% ^ОН (водный)/толуол (3,0 мл/14 мл) и затем добавляли по каплям бензиламин (0,37 мл, 3,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, добавляли этилацетат, промывали водой, солевым раствором и сушили над Nа28О4. После концентрирования при пониженном давлении эту смесь добавляли на колонку 8СХ 10 г, промывали МеОН и элюировали 1,0н. Ы^-МеОН. Подвергали флэш-хроматографии с использованием смеси 3:1 гексаны :этилацетат с получением 580,0 мг, 2,42 ммоль (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 3,7 (3Н, с), 3,9-4,0 (6Н, м), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,1 (1Н, д), 7,3-7,5 (5Н, м); МС т/ζ 238 (М-1).
Промежуточное соединение 18А. 2-Бензил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ол.
Объединяли 2-бензил-5-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол (580,0 мг, 2,42 ммоль) и 48% НВг (водный) (20 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли на колонку 8СХ 5 г. Колонку промывали МеОН и злюировали 1,0н. Ν^-МеОН с получением 265,4 мг, 1,17 ммоль (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Н ЯМР (500 МГц, СП3ОЭ); 3,8-3,9 (4Н, м), 3,91 (2Н, с), 6,6-6,7 (2Н, м), 7,0 (1Н, д), 7,2-7,5 (5Н, м);
МС т/ζ 226 (М+1).
Пример 616. 6-(2-Бензил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илокси)никотинамид.
N
В круглодонной колбе, снабженной стержнем для перемешивания и ловушкой Дина-Старка, объединяли в атмосфере азота 2-бензил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ол (265,4 мг, 1,18 ммоль), толуол (10 мл),
смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат, этилацетатный слой промывали несколько раз водой, солевым раствором и сушили над Nа28О4. После концентрирования при пониженном давлении смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией (5-95% (0,01 ТФУ-буфер в ацетонитриле)/вода) с получением 333,4 мг, 0,97 ммоль (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества.
Н ЯМР (500 МГц, СП3ОЭ); 4,6-4,8 (6Н, м), 7,0 (1Н, д), 7,1-7,2 (2Н, м), 7,4-7,6 (6Н, м), 8,2 (1Н, д),
8,6 (1Н, с); МС т/ζ 346 (М+1).
Промежуточное соединение 19А. 6-(2,3-Дигидро-1Н-изоиндол-5-илокси)никотинамид.
N
- 190 008861
Объединяли 6-(2-бензил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илокси)никотинамид (230,0 мг, 0,67 ммоль), ЕЮН (5 мл) и 10% Рб-С (45,0 мг) и подсоединяли к баллону с водородом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 168 ч при атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтровали через подушку СеШе® с использованием МеОН в качестве элюента и затем концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Смесь добавляли на колонку 8СХ 2 г, промывали МеОН и элюировали 1,0н. NН3-ΜеΟН. После концентрирования при пониженном давлении смесь очищали флэшхроматографией с использованием в качестве элюента смеси 10% 1,0 н NН3-МеОН/ДХМ с получением 19,2 мг, 0,08 ммоль (выход 11%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
2Н ЯМР (500 МГц, СО3ОП); 4,1-4,3 (4Н, ушир.м), 6,9-7,1 (3Н, м), 7,3-7,4 (1Н, м), 8,2-8,3 (1Н, м), 8,6 (1Н, с); МС т/ζ 254 (М-1).
Пример 617. 6-(2-Фенетил-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-илокси)никотинамид.
О
Объединяли 6-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илокси)никотинамид (19,2 мг, 0,08 ммоль), ДМФА (3 мл), Ξΐ3Ν (46 мкл, 0,33 ммоль) и 2-фенетилбромид (23 мкл, 0,165 ммоль). Реакционную смесь помещали на шейкер на 12 ч при 70°С, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Смесь добавляли на колонку 8СХ 2 г, промывали МеОН и затем элюировали 1,0н. NН3-ΜеΟН. После концентрирования этой смеси ее очищали обращенно-фазовой хроматографией (595% (0,001% ТФУ-буфер в ацетонитриле)/вода) с получением 9,5 мг, 0,03 ммоль (выход 33%) указанного в заголовке соединения.
2Н ЯМР (500 МГц, СО3ОП); 2,8-3,2 (4Н, м), 4,1-4,2 (4Н, м), 6,8-7,1 (3Н, м), 7,2-7,4 (6Н, м), 8,2 (1Н, д), 8,6 (1Н, с); МС т/ζ 358 (М-1).
Примеры 618-636.
N
Примеры 618-625
Примеры 626-639
Пример 618. трет-Бутиловый эфир 5-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбоновой кислоты.
Объединяли трет-бутиловый эфир 5-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (2,0 г, 8 ммоль), карбонат цезия (5,2 г, 16 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (60 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 6-хлорникотинамид (1,2 г, 8 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 2 дней. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли солевым раствором и затем экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Этилацетатные экстракты сушили смесью хлорид натрия/сульфат магния, фильтровали и затем концентрировали на роторном испарителе с получением 3 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 0,5% концентрированный гидроксид аммония/5% этанол в хлороформе с получением третбутилового эфира 5-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты
- 191 008861 (2,1 г, 5,7 ммоль).
1Н ЯМР (ДМСО-Т6, 300,00 МГц): 8,54 (с, 1Н); 8,30-8,23 (м, 1Н); 8,02-7,93 (м, 1Н); 7,48 (с, 1Н); 7,23 (д, 1Н); 7,09-6,95 (м, 1Н); 4,54 (с, 2Н); 3,48-3,36 (м, 4Н); 2,87-2,71 (м, 2Н); 1,39 (с, 9Н).
Пример 619. 6-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-5-илокси)никотинамид.
Добавляли по каплям через капельную воронку раствор трифторуксусной кислоты (5,7 мл) в дихлорметане (25 мл) к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 5-(5-карбамоилпиридин-2илокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (2,1 г, 5,7 ммоль) в дихлорметане (75 мл) при 0°С. Нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Упаривали на роторном испарителе, остаток растворяли в метаноле (50 мл) и дихлорметане (50 мл) и затем добавляли МРкарбонатную смолу (7,9 г @ 2,87 экв./г). Перемешивали в течение 2 ч, фильтровали, концентрировали на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением 6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5илокси)никотинамида (1,5 г, 5,6 ммоль): ВЭЖХ = 85% (50/50-90/10 АСХ/(0,1% ТФУ в воде) /огЬах 8ВРйепу1 4,6 ммx15 смx5 мкм, λ = 254 нм).
1Н ЯМР (ДМСО-Т6, 300,00 МГц): 8,55 (д, 1Н), 8,23 (дд, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 6,95 (м, 5Н), 3,90 (с, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н).
Пример 620. 6-(2-Бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)никотинамид.
N
Объединяли 6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-илокси)никотинамид (100 мг, 0,37 ммоль), бензальдегид (39 мкл, 0,38 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (101 мг, 0,48 ммоль), уксусную кислоту (22 мкл, 0,39 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (5 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушили с использованием смеси хлорид натрия/сульфат магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением 45 мг неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью (0,5% концентрированный гидроксид аммония/5% этанол) - (1% концентрированный гидроксид аммония/10% этанол) в хлороформе с получением 6-(2-бензил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-илокси)никотинамида (31 мг, 0,09 ммоль): т^=360,1 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-06, 300,00 МГц): 8,56 (с, 1Н); 8,16-8,12 (м, 1Н); 7,38-7,15 (м, 6Н); 6,94-6,89 (м, 3Н); 6,17 (с, 2Н); 3,74-3,61 (м, 4Н); 2,69-2,66 (м, 4Н), ВЭЖХ=99% (30/70-90/10 АСХ/(0,1% ТФУ в воде), /огЪах 8В-Рйепу1 4,6 ммx15 смx5 мкм, λ=254 нм).
По способу примера 620 получали следующие соединения и выделяли их в виде свободного основания, за исключением особо оговоренных случаев:
- 192 008861
Пр. Название Данные
Масс-спектр (распыление ионов): ш/ζ (М+1) ВЭЖХ (30/70-90/10 АСЫ/(0,1% ТФУ в воде) колонка гогЬах ЗВ-РЬепу1 4,6 ммх15
смх5 Λ А = микрон, 254 нм)
Чистота Время удерживания (минуты)
621 6- (2-бутил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин -5-илокси)никотинамид 326,16 96 2,55
622 6- [2- (3-метилбутил) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин - 5 - илокси]никотинамид 340,17 99 3,16
623 6- (2-тиофен-2илметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -5-илокси)никотинамид 366,07 99 2,57
624 6- (2-фенетил- 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин -5-илокси)никотинамид 374,14 100 4,19
625 6- (2-гексил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -5-илокси)никотинамид 354,2 94
- '93 008861
626 6- (2-изопропил- 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин -5-илокси)никотинамид 312,13 60
627 6- (2-пропил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -5-илокси)никотинамид 312,15 71 1,94
628 6- (2-изобутил- 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин -5-илокси)никотинамид 326,15 98 2,15
629 6-(2-пентил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -5-илокси)никотинамид 340,17 99 3,2 0
630 6-(2-фуран-2илметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5- илокси)никотинамид 350,11 98 2,17
631 6- (2-циклогексил- 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин -5-илокси)никотинамид 352,16 96 2,76
632 6- (2-пиридин-2илметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 илокси)никотинамид 361,13 76 1,95
- 194 008861
633 6-(2-пиридин-3илметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 илокси)никотинамид 361,13 99 1,53
634 6-(2 -пиридин-4илметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 илокси)никотинамид 361,13 99 1,57
635 6- (2циклогексилметил) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин - 5 илокси)никотинамид 366,18 94 4,19
636 6- [2- (3фенилпропил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5илокси]никотинамид 388,16 94 5,60
Пример 637. трет-Бутиловый эфир 7-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбоновой кислоты.
Объединяли трет-бутиловый эфир 7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,7 г, 6,8 ммоль, ссылка: I. Меб. СИеш. 1998, 41 (25), 4983-4994), карбонат цезия (4,4 г, 13,6 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (75 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 6-хлорникотинамид (1,1 г, 6,8 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 2 дней. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли солевым раствором, затем экстрагировали этилацетатом (3x125 мл). Этилацетатные экстракты сушили смесью хлорид натрия/сульфат натрия, фильтровали и затем концентрировали на роторном испарителе с получением 12 г неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью (0,1% концентрированный гидроксид аммония/1% этанол) - (1% концентрированный гидроксид аммония/10% этанол) в хлороформе с получением трет-бутилового эфира 7-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты (1,2 г, 3,3 ммоль).
1Н ЯМР (СЭС1з, 300,00 МГц): 8,59 (с, 1Н); 8,17 (д, 1Н); 7,20-7,17 (м, 2Н); 6,98-6,89 (м, 2Н); 5,97 (с, 2Н); 4,57 (с, 2Н); 3,68-3,66 (м, 2Н); 2,83 (т, 2Н); 1,48 (с, 9Н).
Пример 638. 6-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-7-илокси)никотинамид.
Добавляли по каплям через капельную воронку раствор трифторуксусной кислоты (3,3 мл) в ди
- 195 008861 хлорметане (10 мл) к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 7-(5-карбамоилпиридин-2илокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,2 г, 3,3 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. Нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Упаривали на роторном испарителе, остаток растворяли в метаноле и затем наносили в равных частях на картриджи (небольшие колонки) 8СХ 2-10 г. Каждый картридж промывали метанолом до нейтрального рН, затем элюировали продукт 2,0М аммиаком в метаноле. Собирали основной элюат и концентрировали на роторном испарителе с получением 6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илокси)никотинамида (0,9 г, 3,3 ммоль).
1Н ЯМР (СЭС13, 300,00 МГц): 8,57 (с, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 7,15-7,13 (м, 1Н); 6,96-6,89 (м, 2Н); 6,80 (с, 1Н); 5,87 (ушир., 2н); 4,01 (с, 2Н); 3,17-3,33 (м, 2Н); 2,82-2,78 (м, 2Н); 1,73 (ушир., 1Н).
Пример 639. 6-(2-Бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илокси)никотинамид.
Объединяли 6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илокси)никотинамид (94 мг, 0,35 ммоль), бензальдегид (37 мкл, 0,37 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (96 мг, 0,46 ммоль), уксусную кислоту (21 мкл, 0,37 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (5 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали 5% метанолом в дихлорметане (3x25 мл). Объединенные экстракты в 5% метаноле в дихлорметане сушили смесью хлорид натрия/сульфат магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением 100 мг неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью 1% концентрированный гидроксид аммония/10% этанол в хлороформе с получением 6-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илокси)никотинамида 2039910 (30 мг, 0,09 ммоль): т/г=360,12 (М+1);
1Н ЯМР (СПС13, 300,00 МГц): 8,50 (д, 1Н); 8,09-8,05 (м, 1Н); 7,34-7,20 (м, 5Н); 7,09 (д, 1Н); 6,87-6,82 (м, 2Н); 6,71 (д, 1Н); 5,80 (с, 2Н); 3,63-3,57 (м, 4Н); 2,87-2,69 (м, 4Н), ПРЕС = 96% @ 2,98 м (5/95-95/5 АС№/(0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 мин, 2огЪах 8В-Рйепу1 4,6 ммx15 смx5 мкм, λ=254 нм).
По способу примера 639 получали следующие соединения и выделяли их в виде свободного основания, за исключением особо указанных случаев:
- 196 008861
Пр. Название Данные
Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ (М+1) ВЭЖХ (5/95-95/5 АСЫ/(0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 минут, колонка гогЬах ЗВ-РНепу1 4,6 ммх15 смх5 микрон, λ=254 нм
Чистота Время удерживания (минуты)
640 6-(2-пропил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -7-илокси)никотинамид 312,1 94 6,08
641 6-(2-циклогексил- 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин -7-илокси)никотинамид 352,1 96 6,32
642 6- [2- (3циклогексилпропил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7илокси]никотинамид 394,2 90 6,84
643 6 -(2-пентил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -7-илокси)никотинамид 340,] 96 6,38
- 197 008861
644 6- (2циклогексилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 7 илокси)никотинамид 366,1 98 6,45
645 6-(2-фенетил- 1,2,3,4- т е тр агидроизохинолин -7-илокси)никотинамид 374,1 96 6,46
646 6- [2-О- фени л пр о пил) - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7илокси]никотинамид 388,1 99 6,53
647 6 - (2-пиридин-3 илме тил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7илокси)никотинамид 361,1 99 5,8
648 6-(2-тиофен-2илметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7илокси)никотинамид 366 99 6,24
649 6- (2-фуран-2илметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7илокси)никотинамид 350,1 96 6,14
650 6- [2-О-хлорбензид)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7илокси]никотинамид 3 94 98 6,47
Пример 651. 6-{2-Метил-4-[2-(3-метилбутиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Стадия 1. 2-Метил-4-(2-нитровинил)фенол.
- 198 008861
2-Метил-4-гидроксибензальдегид (980 мг, 6,3 ммоль), нитрометан (2,0 мл, 37,7 ммоль) и ацетат аммония (1,9 г, 25,1 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (9 мл) и реакционную смесь нагревали при
110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между эфиром и водой. Слои разделяли и сушили над №28Ο4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 20/80 и 30/70) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г).
1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): 7,94 (д, 1Н, 1=13,4 Гц), 7,50 (д, 1Н, 1=13,6 Гц), 7,34-7,27 (м, 2Н), 6,82 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 2,28 (с, 3Η).
Стадия 2. 4-(2-Аминоэтил)-2-метилфенол.
Процедура 1. Соединение, полученное в стадии 1 выше (440 мг, 2,46 ммоль), растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 10% Рй/С (272 мг) и концентрированную НС1 (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Фильтровали через целит и растворитель удаляли. Очищали при помощи колонки 8СХ с получением указанного в заголовке соединения (232 мг, 63%).
Процедура 2. К 1,0М литийалюминийгидриду в эфире (1,67 мл, 1,67 ммоль) при 0°С добавляли раствор трихлорида алюминия (224 мг, 1,67 ммоль) в ТГФ (2 мл). Спустя 5 мин добавляли раствор соединения, полученного в стадии 1 выше (100 мг, 0,56 ммоль), в ТГФ (2 мл) и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и затем 3н. НС1, водный слой экстрагировали смесью 3/1 н-бутанол/толуол. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. 8СХ-ионообменная хроматография давала 71 мг (84%) указанного в заголовке соединения. Ион электрораспылительной МС М+1=152.
Ή-ЯМР (метанол-й4, 200 МГц): 6,89 (ушир.с, 1Н), 6,82 (дд, 1Н, 1=8,3 и 2,4 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 2,80 (т, 2Н, 1=6,7 Гц), 2,61 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,15 (с, 3Η).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир [2-(4-гидрокси-3-метилфенил)этил]карбаминовой кислоты.
Амин, полученный в стадии 2 выше (289 мг, 1,91 ммоль), растворяли в сухом тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота, добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (439 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (5 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (462 мг, 96%). ТСХ К*· (ЕЮАс/гексан 20/80): 0,27.
Ή-ЯМР (метанол-й4, 200 МГц): 6,88 (ушир.с, 1Н), 6,82 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,63 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 3,17 (т, 2Н, 1=6,7 Гц), 2,60 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,14 (с, 3Η), 1,50 (с, 9Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-цианопиридин-2-илокси)-3-метилфенил]этил}карбаминовой кислоты.
Раствор фенола, полученного в стадии 3 выше (455 мг, 1,1 ммоль), 6-хлорникотинонитрил (251 мг, 1,81 ммоль) и гидрид натрия (87 мг, 2,17 ммоль) в ДМСО (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали водный слой ЕЮАс. Органический слой сушили над \а28О|, фильтровали и растворитель удаляли. Очищали флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 15/85 и 20/80) с получением указанного в заголовке соединения (358 мг, 57%). Вос-группа-ион М++1 электрораспылительной МС: 298.
1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): 8,42 (дд, 1Н, 1=0,5 и 2,4 Гц), 7,90 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,11-6,94 (м, 4Н), 3,37 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 2,77 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,10 (с, 3Η), 1,43 (с, 9Н).
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3-метилфенил]этил}карбаминовой кислоты.
- 199 008861
Соединение стадии 4 подвергали гидролизу с использованием пероксида водорода и карбоната калия. Подробности процедуры гидролиза для образования амида из нитрила были исчерпывающим образом описаны в Р-15876.
1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): 8,58 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,17 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,09-6,90 (м, 4Н), 3,38 (кв., 2Н, 1=6,7 Гц), 2,77 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,11 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н).
Стадия 6. 6-[4-(2-Аминоэтил)-2-метилфенокси] никотинамид.
К раствору соединения стадии 5 (376 мг, 1,01 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,03 мл, 26,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и очищали с использованием колонки 8СХ с получением указанного в заголовке соединения (264 мг, 96%). Ион электрораспылительной МС М++1: 272.
1Н-ЯМР (метанол-64, 200 МГц): 8,58 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,7 и 8,9 Гц), 7,17-6,94 (м, 4Н), 2,94-2,86 (м, 2Н), 2,78-2,71 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н).
Стадия 7. Объединяли 3-метилмасляный альдегид (60 мкл, 0,22 ммоль), амин из стадии 6 выше (60 мг, 0,22 ммоль) и молекулярные сита 3А (670 мг) в метаноле (2 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли №В11,| (41 мг, 1,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией (элюент: СН2С12/МеОН 80/20) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 60%). Ион электрораспылительной МС М+1=342.
1Н-ЯМР (метанол-64, 200 МГц): 8,59 (дд, 1Н, 1=0,8 и 2,7 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,19-7,10 (м, 2Н), 7,00-6,93 (м, 2Н), 2,93-2,76 (м, 4Н), 2,70-2,62 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,71-1,36 (м, 3Н), 0,91 (д, 6Н, 1=6,4 Гц).
По способу примера 1 получали следующие примеры (примеры 2-8). В каждом случае описан про цесс очистки.
Пример 652. 6-{2-Метил-4-[2-(3,3-диметилбутиламино)этил]фенокси}никотинамид.
Очистка: колонка 8СХ. Ион электрораспылительной МС М+1=356.
1Н-ЯМР (метанол-64, 200 МГц): 8,59 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,18-7,10 (м, 2Н), 7,00-6,94 (м, 2Н), 2,92-2,78 (м, 4Н), 2,69-2,60 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,48-1,39 (м, 2Н), 0,93 (с, 9Н).
Пример 653. 6-[2-Метил-4-(2-пентиламиноэтил)фенокси] никотинамид.
Очистка: флэш-хроматография (элюент: СН2С12/ЕЮАс/МеОН:КН3 2М 35/60/5). Ион электрораспылительной МС М+1=342.
1Н-ЯМР (метанол-64, 200 МГц): 8,59 (дд, 1Н, 1=0,5 и 2,3 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,6 и 8,8 Гц), 7,17-7,08 (м, 2Н), 6,98-6,92 (м, 2Н), 2,88-2,75 (м, 4н), 2,65-2,57 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,59-1,25 (м, 6Н), 0,91 (т, 3Н, 1=6,4 Гц).
Пример 654. 6-{4-[2-(Циклогексилметиламино)этил]-2-метилфенокси}никотинамид.
- 200 008861
Очистка: флэш-хроматография (элюент: СН2С12/МеОН 90/10). Ион электрораспылительной МС М+1=368.
1Н-ЯМР (метанол-й4, 200 МГц): 8,59 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,7 и 8,6 Гц), 7,18-7,10 (м, 2Н), 7,00-6,93 (м, 2Н), 2,85 (ушир.с, 4Н), 2,50 (д, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,10 (с, 3Н), 1,77-0,84 (м, 11Н).
Пример 655. 6-{4-[2-(3-Фторбензиламино)этил]-2-метилфенокси}никотинамид.
Очистка: колонка 8СХ. Ион электрораспылительной МС М+1=380.
1Н-ЯМР (метанол-й4, 200 МГц): 8,59 (дд, 1Н, 1=0,5 и 2,4 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,38-6,92 (м, 8Н), 3,79 (с, 2Н), 2,82 (с, 4Н), 2,09 (с, 3Н).
Пример 656. Мезилатная соль 6-{4-[2-(3-фторбензиламино)этил]-2-метилфенокси}никотинамида.
Пример 655 (свободный амин примера 656) растворяли в ТГФ, затем добавляли метансульфоновую кислоту (1,0 экв.), эту смесь перемешивали в течение 1 ч и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения. Ион электрораспылительной МС М+1=380.
1Н-ЯМР (метанол-й4, 300 МГц): 8,59 (ушир.с, 1Н), 8,28 (дд, 3Н, 1=1,4 и 8,7 Гц), 7,56-7,02 (м, 8Н), 4,30 (с, 2Н), 3,36 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 3,06 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 2,72 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н).
Пример 657. 6-(4-{2-[(Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)амино]этил}-2-метилфенокси)никотинамид.
Очистка: ВЭЖХ (колонка: Х-Тегга М8 С18. А = 10 мМ NΠ4НСО3 рН 9/В = СН3СК Режим градиента: 30-99% В. Скорость тока: 1 мл/мин). Ион электрораспылительной МС М+1=378.
1Н-ЯМР (метанол-й4, 200 МГц): 8,59 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,16-6,91 (м, 4Н), 6,16-5,88 (м, 2Н), 2,81-1,81 (м, 9Н), 2,09 (с, 3Н), 1,65-0,99 (м, 3Н) , 0,57-0,48 (м, 1Н).
Пример 658. 6-[4-(2-Циклооктиламиноэтил)-2-метилфенокси]никотинамид.
Очистка: флэш-хроматография (элюент: СН2С12/МеОН 70/30). Ион электрораспылительной МС М+1=382.
1Н-ЯМР (метанол-й4, 200 МГц): 8,59 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,24 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,18-6,92 (м, 4Н), 2,95-2,77 (м, 5Н), 2,12 (м, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 1,89-1,46 (м, 13Н).
Пример 659. 6-{3-Хлор-4-[2-(3 -метилбутиламино)этил] фенокси} никотинамид.
н 8
А. О
01^
Стадия 1. 3-Хлор-4-(2-нитровинил)фенол. ΊΠ
СГ он
3-Хлор-4-гидроксибензальдегид (980 мг, 6,3 ммоль), нитрометан (2,0 мл, 37,7 ммоль) и ацетат аммония (1,9 г, 25,1 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (9 мл) и реакционную смесь нагревали при
- 201 008861
110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между эфиром и водой. Слои разделяли и сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 20/80 и 30/70) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 80%).
1Н-ЯМР (СРС13, 200 МГц): 8,34 (д, 1Н, 1=13,4 Гц), 7,82 (д, 1Н, 1=13,4 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,94 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц).
Стадия 2. 4-(2-Аминоэтил)-3-хлорфенол.
К 1,0М литийалюминийгидриду в эфире (1,50 мл, 1,50 ммоль) при 0°С добавляли раствор трихлорида алюминия (201 мг, 1,51 ммоль) в ТГФ (2 мл). Спустя 5 мин добавляли раствор соединения, полученного в стадии 1 выше (100 мг, 0,50 ммоль), в ТГФ (2 мл) и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и затем 3н. НС1, водный слой экстрагировали смесью 3/1 н-бутанол/толуол. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. 8СХ-ионообменная хроматография давала 70 мг (81%) указанного в заголовке соединения. Ион электрораспылительной МС М+1=172.
1Н-ЯМР (метанол-д4, 200 МГц): 7,06 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,65 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,3 Гц), 2,82 (м, 4Н).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир [2-(4-гидрокси-2-хлорфенил)этил]карбаминовой кислоты.
ΒοοΗΝ
Амин, полученный в стадии 2 выше (620 мг, 3,62 ммоль), растворяли в сухом тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота, добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (791 мг, 3,62 ммоль) в ТГФ (10 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и очищали неочищенный продукт флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 30/70) с получением указанного в заголовке соединения (670 мг, 68%). ТСХ Кг (ЕЮАс/гексан 20/80): 0,27.
1Н-ЯМР (метанол-д4, 200 МГц): 7,06 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,78 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 6,65 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,3 Гц), 3,21 (т, 2Н, 1=6,7 Гц), 2,78 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,41 (с, 9Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-цианопиридин-2-илокси)-2-хлорфенил]этил}карбаминовой кислоты.
Раствор фенола, полученного в стадии 3 выше (650 мг, 2,4 ммоль), 6-хлорникотинонитрила (333 мг, 2,4 ммоль) и гидрида натрия (115 мг, 2,9 ммоль) в ДМСО (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали водный слой ЕЮАс. Органический слой сушили над Ха28О4, фильтровали и растворитель удаляли. Очищали флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 20/80 и 30/70) с получением указанного в заголовке соединения (810 мг, 90%). Вос-группа-ион М^+1 электрораспылительной МС: 318.
1Н ЯМР (СРС13, 200 МГц): 8,46 (дд, 1Н, 1=0,5 и 2,2 Гц), 7,94 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,31-7,18 (м, 2Н), 7,06-6,98 (м, 2Н), 3,41 (кв., 2Н, 1=6,7 Гц), 2,95 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,44 (с, 9Н).
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-2-хлорфенил]этил}карбаминовой кислоты.
ΒοοΗΝ
Соединение стадии 4 подвергали гидролизу с использованием пероксида водорода и карбоната ка лия. Подробности процедуры гидролиза для образования амида из нитрила были описаны ранее. 1Н-ЯМР (метанол-04, 200 МГц): 8,62 (дд, 1Н, 1=0,8 и 2,7 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,34 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,07-7,02 (м, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 2,92 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,42 (с, 9Н).
Стадия 6. 6-[4-(2-Аминоэтил)-2-хлорфенокси]никотинамид.
- 202 008861
Соединение стадии 5 подвергали гидролизу трифторуксусной кислотой. Подробности этой процедуры гидролиза для удаления защитной группы были описаны ранее. Ион электрораспылительной МС М+1: 292.
'Н-ЯМР (метанол-б4, 200 МГц): 8,60 (дд, 1Н, 1=0,8 и 2,7 Гц), 8,28 (дд, 1Н, 1==2,7 и 8,9 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,24 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,09-7,03 (м, 2Н), 2,94 (с, 4Н).
Стадия 7.
Объединяли соединение из стадии 6 (60 мг, 0,21 ммоль), 3-метилмасляный альдегид (24 мкл, 0,23 ммоль) и молекулярные сита 3А (670 мг) в метаноле (2 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли NаВН4 (41 мг, 1,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли. Неочищенную смесь очищали при помощи 8СХ с получением указанного в заголовке соединения. Ион электрораспылительной МС М+1=362.
'Н-ЯМР (метанол-б4, 200 МГц): 8,61 (дд, 1Н, 1=0,8 и 2,7 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,07-7,03 (м, 2Н), 3,03-2,81 (м, 4Н), 2,70-2,62 (м, 2Н), 1,62 (м, 1Н), 1,48-1,37 (м, 2Н), 0,92 (д, 6Н, 1=6,5 Гц).
По способу примера 9 получали следующие примеры (примеры 10-14). В каждом случае описан процесс очистки.
Пример 660. 6-{3-Хлор-4-[2-(3,3-диметилбутиламино)этил ] фенокси } никотинамид.
Очистка: колонка 8СХ. Ион электрораспылительной МС М+1=376.
'Н-ЯМР (метанол-б4, 200 МГц): 8,61 (дд, 1Н, 1=0,5 и 2,4 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1-2,7 и 8,9 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,09-7,03 (м, 2Н), 3,02-2,81 (м, 4Н), 2,69-2,61 (м, 2Н), 1,49-1,40 (м, 2Н), 0,93 (с, 9Н).
Пример 661. 6-[3-Хлор-4-(2-пентиламиноэтил)фенокси]никотинамид.
Очистка: флэш-хроматография (элюент: СН2С12/МеОН 90/10). Ион электрораспылительной МС М+1=362.
'Н-ЯМР (метанол-б4, 200 МГц): 8,61 (дд, 1Н, 1=0,8 и 2,4 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,23 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,09-7,03 (м, 2Н), 3,03-2,81 (м, 4Н), 2,68-2,61 (м, 2Н), 1,61-1,47 (м, 2Н), 1,37-1,28 (м, 4Н), 0,93 (т, 3Н, 1=6,7 Гц).
Пример 662. 6- {3-Хлор-4-[2-(циклогексилметиламино)этил] фенокси } никотинамид.
Очистка: колонка 8СХ. Ион электрораспылительной МС М+1=388.
'Н-ЯМР (метанол-б4, 300 МГц): 8,63 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,28 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,5 Гц), 7,37 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,07-7,03 (м, 2Н), 3,01-2,81 (м, 4Н), 2,49 (д, 2Н, 1=6,7 Гц), 1,79-1,68 (м, 5Н), 1,61-1,42 (м, 1Н), 1,38-1,17 (м, 3Н), 0,99-0,85 (м, 2Н).
Пример 663. 6- {3-Хлор-4-[2-(3-фторбензиламино)этил] фенокси} никотинамид.
Очистка: колонка 8СХ. Ион электрораспылительной МС М+1=400.
'Н-ЯМР (метанол-б4, 300 МГц): 8,63 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,7 Гц), 7,36-6,95 (м, 8Н), 3,82 (с, 2Н), 3,01-2,81 (м, 4Н).
Пример 664. 6-(4-{2-[(Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)амино]этил}-3-хлорфенокси)никотин амид.
- 203 008861
Очистка: колонка 8СХ. Ион электрораспылительной МСМ+1=398.
2Н-ЯМР (метанол-04, 200 МГц): 8,61 (дд, 1Н, 1=0,5 и 2,4 Гц), 8,26 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,40-7,03 (м, 4Н), 6,18-5,92 (м, 2Н), 3,01-2,66 (м, 6Н), 2,40-2,18 (м, 2Н), 1,95-1,83 (м, 1Н), 1,64-1,11 (м, 3Н), 0,600,50 (т, 1Н).
Пример 665. 6-{2,6-Дифтор-4-[2-(3-метилбутиламино)этил]фенокси}никотинамид.
(2,27
г, 14,4 ммоль), нитрометан (4,7 мл, 86,4
Альдегид (2,6-дифтор-4-гидроксибензальдегид) ммоль) и ацетат аммония (4,4 г, 57,6 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (22 мл) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между эфиром и водой. Слои разделяли и сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 22/78) с получением указанного в заголовке соединения (2,05 г, 71%). Ион электрораспылительной МС М-1 = 200.
’Н-ЯМР (СЛСЦ 200 МГц): 7,84 (д, 1Н, 1=13,7 Гц), 7,45 (д, 1Н, 1=13,7 Гц), 7,19-6,99 (м, 2Н).
Стадия 2. 4-(2-Аминоэтил)-2,6-дифторфенол.
К 1,0М литийалюминийгидриду в эфире (30 мл, 29,8 ммоль) при 0°С добавляли раствор трихлорида алюминия (4,0 г, 29,8 ммоль) в ТГФ (40 мл). Спустя 5 мин добавляли раствор соединения, полученного в стадии 1 выше (2,0 г, 9,95 ммоль) в ТГФ (40 мл) и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и затем 3н. НС1, водный слой экстрагировали смесью 3/1 н-бутанол/толуол. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. 8СХ-ионообменная хроматография давала 1,50 г (87%) указанного в заголовке соединения. Ион электрораспылительной МС М+1=174.
2Н-ЯМР (метанол-д4, 200 МГц): 6,95-6,78 (м, 2Н), 3,14 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,86 (т, 2Н, 1=7,3 Гц).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир [2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты.
ΒοοΗΝ
Амин, полученный в стадии 2 выше (1,5 г, 8,67 ммоль), растворяли в сухом тетрагидрофуране (22 мл) в атмосфере азота, добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,89 г, 8,67 ммоль) в ТГФ (22 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли. Очищали флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 1/4 и 1/1) с получением желаемого соединения (1,40 г).
2Н-ЯМР (ΟϋΟ13, 200 МГц): 6,85-6,66 (м, 2Н), 3,31 (кв., 2Н, 1=6,2 Гц), 2,69 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,44 (с, 9Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-цианопиридин-2-илокси)-3,5-дифторфенил]этил}карбаминовой кислоты.
Раствор фенола, полученного в стадии 3 выше (1,31 г, 4,8 ммоль), 6-хлорникотинонитрила (700 мг,
- 204 008861
5,04 ммоль) и гидрида натрия (290 мг, 7,2 ммоль) в ДМСО (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали водный слой ЕЮАс. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и растворитель удаляли. Очищали флэш-хроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 20/80 и 34/66) с получением указанного в заголовке соединения (950 мг, 51%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 200 МГц): 8,41 (дд, 1Н, 1=0,8 и 2,1 Гц), 7,97 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,6 Гц), 7,18 (дд, 1Н, 1=0,8 и 8,6 Гц), 6,92-6,81 (м, 2н), 3,39 (кв., 2Н, 1=6,9 Гц), 2,81 (т, 2Н, 1=6,7 Гц), 1,45 (с, 9Н).
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3,5-дифторфенил]этил} карбаминовой кислоты.
Соединение стадии 4 подвергали гидролизу с использованием пероксида водорода и карбоната калия. Подробности процедуры гидролиза для образования амида из нитрила были описаны исчерпывающим образом в Р-15876.
Ή-ЯМР (метанол-64, 300 МГц): 8,58 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,31 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,7 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,02-6,98 (м, 2Н), 3,35-3,30 (м, 2Н), 2,81 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 1,44 (с, 9Н).
Стадия 6. 6-[4-(2-Аминоэтил)-2,6-дифторфенокси]никотинамид.
К раствору соединения стадии 5 (930 мг, 2,37 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,7 мл, 61,5 ммоль) Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и очищали с использованием колонки 8СХ с получением указанного в заголовке соединения (658 мг, 95%). Ион электрораспылительной МС М++1: 294.
Ή-ЯМР (метанол-64, 200 МГц): 8,56 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,9 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,9 Гц), 7,05-6,95 (м, 2Н), 2,96-2,74 (м, 4Н).
Стадия 7.
Объединяли 3-метилмасляный альдегид (26 мкл, 0,24 ммоль), амин из стадии 6 выше и молекулярные сита 3А (900 мг) в метаноле (3 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли №ВН4 (45 мг, 1,20 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли. Неочищенную смесь очищали при помощи 8СХ с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали ВЭЖХ (колонка: Х-Тегга М8 С18. А = 10 мМ КН4НСО3 рН 8/В = СП3СК Режим градиента: 30-70% В. Скорость тока: 1 мл/мин) указанного в заголовке соединения (42 мг). Ион электрораспылительной МС М+1=364.
Ή-ЯМР (метанол-64, 300 МГц): 8,60 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,32 (дд, 1Н, 1=2,2 и 8,5 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,01-6,98 (м, 2Н), 2,85 (м, 4Н), 2,63 (м, 2Н), 1,62 (м, 1Н), 1,42 (кв., 1Н, 1=7,3 Гц), 0,92 (д, 6Н, 1=6,5 Гц).
По способу примера 665 получали следующие примеры (примеры 666-669). В каждом случае опи сан процесс очистки.
Пример 666. 6-{4-[2-(3,3-Диметилбутиламино)этил]-2,6-дифторфенокси}никотинамид.
Очистка: ВЭЖХ (колонка: Х-Тегга М8 С18. А = 10 мМ NН4НСΟ3 рН 8/В = СП3СК Режим градиента: 30-99% В. Скорость тока: 1 мл/мин). Ион электрораспылительной МС М+1=378.
Ή-ЯМР (метанол-64, 300 МГц): 8,48 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,23 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,5 Гц), 7,12 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,00-6,93 (м, 2Н), 2,91-2,78 (м, 4Н), 2,67-2,61 (м, 2Н), 1,43-1,38 (м, 2Н), 0,87 (с, 9Н).
Пример 667. 6-[2,6-Дифтор-4-(2-пентиламиноэтил)фенокси]никотинамид.
- 205 008861
Очистка: ВЭЖХ (колонка: Х-Тегга М8 С18. А = 10 мМ КН4НСО3 рН 8/В = СН3СК Режим градиента: 25-70% В. Скорость тока: 1 мл/мин). Ион электрораспылительной МС М+1=364.
2Н-ЯМР (метанол-04, 300 МГц): 8,59 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,32 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,7 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,02-7,00 (м, 2Н), 2,88 (м, 4Н), 2,65 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,55 (м, 2Н), 1,35 (м, 4Н), 0,93 (т, 3Н, 1=6,7 Гц).
Пример 668. 6-{4-[2-(Циклогексилметиламино)этил]-2,6-дифторфенокси}никотинамид.
Е
Очистка: ВЭЖХ (колонка: Х-Тегга М8 С18. А = 10 мМ КН4НСО3 рН 8/В = СН3СК Режим градиента: 30-99% В. Скорость тока: 1 мл/мин). Ион электрораспылительной МС М+1=390.
2Н-ЯМР (метанол-д4, 300 МГц): 8,48 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,23 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,9 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,99-6,92 (м, 2Н), 2,83 (м, 4Н), 2,47 (д, 2Н, 1=6,9 Гц), 1,72-1,59(м, 5Н), 1,55-1,41 (м, 1Н), 1,31-1,05 (м, 3Н), 0,94-0,81 (м, 2Н).
Пример 669. 6-{4-[2-(Циклопропилметиламино)этил]-2,6-дифторфенокси}никотинамид.
Очистка: ВЭЖХ (колонка: Х-Тегга М8 С18. А = 10 мМ NΗ4НСΘз рН 8/В = МеОН. Режим градиента: 35-80% В. Скорость тока: 1 мл/мин). Ион электрораспылительной МС М+1=348.
2Н-ЯМР (метанол-04, 300 МГц): 8,59 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,32 (дд, 1Н, 1=2,4 и 8,7 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,02-7,00 (м, 2Н), 2,93-2,83 (м, 4Н), 2,50 (д, 2Н, 1=6,9 Гц), 1,10-0,90 (м, 1Н), 0,55-0,49 (м, 2Н), 0,200,15 (м, 2Н).
Общая процедура: восстановительное аминирование (примеры 670-693).
К смеси амина (1 экв.), альдегида (1,5 экв.) в смеси 5% АсОН/метанол (0,2М) добавляли NаСNВΗ4 (5 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Эту реакцию можно подвергнуть мониторингу с использованием элекстрораспылительной МС или ТСХ. К реакционной смеси добавляли этилацетат и промывали дважды насыщенным водным раствором №11СО3. Органический слой отделяли, сушили над безводным №28О4 и растворитель выпаривали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией с использованием смсеи хлороформ/этанол/№Н4ОН, 94,5/5/0,5) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 670. 6-[4-((3-Метилбутил)циклопропилметиламинометил)-2-фторфенокси]никотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали восстановительным аминированием 6-[2-фтор-4-((3метилбутил)аминометил)фенокси]никотинамида циклопропилкарбоксальдегидом.
Выход 83%. Т. пл. 94-5°С.
2Н ЯМР ^С13-03) δ: 8,55 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,15 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,4 Гц), 7,28-7,10 (м, 3Н), 6,98 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,53 (ушир.с, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,56 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,33 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,65-1,55 (м, 1Н), 1,55-1,40 (м, 2Н), 0,85 (д, 6Н+1Н, 1=6,5 Гц), 0,47 (м, 2Н), 0,53 (м, 2Н).
13С ЯМР (СОСИ) δ: 167,9, 165,4, 156,4, 153,1, 147,6, 139,7, 139,3, 125,0, 123,5, 117,3, 110,9, 59,0, 58,0, 52,3, 36,2, 26,6, 23,1, 8,9, 4,3.
МС (электрораспыление): 386,2 (М++1).
Пример 671. 6-[4-((3-Метилбутил)циклогексилметиламинометил)-2-фторфенокси] никотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали восстановительным аминированием 6-[2-фтор-4-((3метилбутил)аминометил)фенокси]никотинамида циклогексилкарбоксальдегидом.
Выход 71%. Т. пл. 110-1 °С.
1Н ЯМР (СОС13-43) δ: 8,55 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 8,15 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,3 Гц), 7,28-7,10 (м, 3Н), 6,98 (д, 1Н,
- 206 008861
1=8,6 Гц), 6,37 (ушир.с, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 2,40 (т, 2Н, 6=7,2 Гц), 2,15 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,75-1,10 (м, 13Н), 1,55-1,40 (м, 2Н), 0,83 (д, 6Н+1Н, 1=6,6 Гц).
13С ЯМР (СВС13-б3) δ: 167,8, 165,5, 156,4, 153,1, 147,5, 139,7, 139,1, 124,9, 123,5, 117,2, 110,9, 69,0, 61,8, 58,9, 52,9, 43,0, 36,5, 32,2, 29,9, 26,5, 23,0.
МС (электрораспыление): 428,4 (М++1).
Пример 672. 6-[4-((3-Пиридилэтил)этиламинометил)-2-фторфенокси] никотинамид.
соын2
Указанное в заголовке соединение получали восстановительным аминированием 6-[2-фтор-4-((3метилбутил)аминометил)фенокси]никотинамида ацетальдегидом.
Выход 51%.
1Н ЯМР (СВС13-б3) δ: 8,58 (ушир.с, 1Н), 8,40 (ушир.с, 2Н), 8,20 (дд, 1Н, 1=8,9, 2,4 Гц), 7,45 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,25 (дд, 1Н, 1=7,9, 3,8 Гц), 7,15-7,00 (м, 4Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 6,20 (ушир.с, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 2,70 (м, 4Н), 2,55 (с, 2Н, 1=7,0 Гц) , 1,04 (т, 3Η, 1=7,0 Гц).
13С ЯМР (СВС13-б3) δ: 167,7, 165,3, 156,4, 153,1, 150,3, 147,6, 139,8, 139,5, 139,4, 139,3, 136,8, 136,4, 125,0, 124,7, 123,6, 116,9, 110,9, 57,6, 57,7, 47,7, 31,3, 12,2.
МС (электрораспыление): 395,4 (М++1).
Пример 673. 6- [4-(Циклопропилметиламинометил)-2-фторфенокси] никотинамид.
соин2
Указанное в заголовке соединение получали при помощи стандартных способов восстановительного аминирования с использованием циклопропилметиламина и 6-(4-формил-2-фторфенокси) никотинамида.
Выход 58%. Т. пл. 128-9°С.
*Н ЯМР ^βΟΗ-^) δ: 8,60 (д, 1Н, ,1 2,4 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,33-7,18 (м, 3Η), 6,98 (д, 1Н, 4=8,7 Гц), 3,81 (с, 2Н), 2,44 (д, 1Н, 4=6,7 Гц), 1,00 (м, 1Н), 0,51 (м, 2Н), 0,16 (м, 2Н).
13С ЯМР ^ΟΗ^) δ: 170,0, 166,6, 157,9, 154,6, 149,1, 141,0, 140,7, 126,8, 126,3, 125,3, 118,2, 111,8,
55,2, 53,7, 11,8, 4,5.
МС (электрораспыление): 316,1(М++1).
Пример 674. 6- [4-(Циклогексилметиламинометил)-2-фторфенокси] никотинамид.
ΌΟΝΗ,
Указанное в заголовке соединение получали при помощи стандартных способов восстановительного аминирования с использованием циклогексилметиламина и 6-(4-формил-2-фторфенокси) никотинамида.
Выход 58%. Т. пл. 152-3 °С.
1Н ЯМР ^ΟΗ^) δ: 8,60 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 8,2 6 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,2 Гц), 7,35-7,15 (м, 3Η), 7,01 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,78 (с, 2Н), 2,45 (д, 1Н, 1=6,7 Гц), 1,90-1,65 (м, 5Н), 1,55 (м, 1Н), 1,45-1,15 (м, 3Η), 1,000,80 (м, 2Н).
13С ЯМР ^ΟΗ^) δ: 170,0, 166,7, 157,9, 154,6, 149,1, 141,2, 140,8, 126,8, 126,3, 125,3, 118,2, 111,7, 57,0, 54,1, 39,2, 32,9, 28,1, 27,5.
МС (электрораспыление): 358,1 (М++1).
Пример 675. 6- [4-(Циклогептилметиламинометил )-2-фторфенокси] никотинамид.
СО1ЧН2 г
Указанное в заголовке соединение получали при помощи стандартных способов восстановительного аминирования с использованием циклогептиламина и 6-(4-формил-2-фторфенокси)никотинамида.
Выход 69%.
- 207 008861 1Н ЯМР (МеОН-04) δ: 8,59 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 8,26 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,2 Гц), 7,34-7,18 (м, 3Н), 7,10 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,80 (с, 2Н), 2,75 (ушир.с, 1Н), 1,85-1,70 (м, 5Н), 1,70-1,35 (м, 7Н).
13С ЯМР (МеОН-З4) δ: 170,0, 166,7, 157,9, 154,6, 149,1, 141,2, 126,8, 126,4, 126,3, 125,3, 118,3, 111,7,
58,3, 34,9, 28,6, 27,4, 25,8.
МС (электрораспыление): 358,1 (М++1).
Пример 676. 6-[4-(Циклооктилметиламинометил)-2-фторфенокси] никотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали при помощи стандартных способов восстановительного аминирования с использованием циклооктиламина и 6-(4-формил-2-фторфенокси)никотинамида с выходом 49%.
1Н ЯМР (МеОН-04) δ: 8,59 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,26 (дд, 1Н, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,40-7,20 (м, 3Н), 7,08 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,78 (с, 2Н), 2,68 (ушир.с, 1Н), 2,00-1,85 (м, 2Н), 1,80-1,40 (м, 14Н).
13С ЯМР (МеОН-04) δ: 170,0, 166,7, 157,9, 154,6, 149,1, 141,1, 140,9, 126,8, 126,3, 125,3, 118,2, 111,7, 59,6, 51,4, 38,8, 35,6, 29,7, 26,0.
МС (электрораспыление): 372,3 (М++1).
Пример 677. 6-[4-(трет-Бутиламинометил)-2-фторфенокси]никотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали при помощи стандартных способов восстановительного аминирования с использованием трет-бутиламина и 6-(4-формил-2-фторфенокси)никотинамида с выходом 12%.
1Н ЯМР (МеОН-З4) δ: 8,58 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,27 (дд, 1Н, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,35-7,20 (м, 3Н), 7,10 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 3,75 (с, 2Н), 1,22 (с, 9Н).
13С ЯМР (МеОН-З4) δ: 170,1, 166,7, 157,6, 154,6, 149,0, 141,6, 141,5, 126,8, 126,4, 125,3, 118,4, 111,6,
52,4, 47,5, 29,1.
МС (электрораспыление): 318,1 (М++1).
Пример 678. 6-[4-(2-Фурилметиламинометил) -2-фторфенокси] никотинамид.
οονη2
Е
Указанное в заголовке соединение получали при помощи стандартных способов восстановительного аминирования с использованием 2-фурилметиламина и 6-(4-формил-2-фторфенокси)никотинамида.
Выход 27%.
1Н ЯМР (МеОН-З4) δ: 8,60 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,26 (дд, 1Н, 1=8,7, 2,0 Гц), 7,46 (ушир.с, 1Н), 7,30-7,15 (м, 3Н), 7,08 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,37 (ушир.с, 1Н), 6,29 (ушир.с, 1Н), 3,77 (с, 4Н).
13С ЯМР (МеОН-04) δ: 170,0, 166,7, 158,0, 154,8, 149,1, 143,7, 141,2, 140,5, 140,4, 126,8, 126,4, 126,3, 125,3, 118,3, 111,7, 109,1, 52,9, 46,0.
МС (электрораспыление): 342,1 (М++1).
Пример 679. (8)-6-[4-(Метилбензиламинометил)-2-фторфенокси]никотинамид.
Е
Указанное в заголовке соединение получали при помощи стандартных способов восстановительного аминирования с использованием (8) -метилбензиламина и 6-(4-формил-2-фторфенокси)никотинамида.
Выход 50%.
1Н ЯМР (МеОН-04) δ: 8,59 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,0 Гц), 7,40-7,30 (м, 4Н), 7,28 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 3,81 (с, 1Н, 1=6,7 Гц), 3,60 (АВ система, 2Н), 1,39 (д, 3Н, 1=6,7 Гц).
13С ЯМР (МеОН-З4) δ: 170,1, 166,7, 157,9, 154,6, 149,0, 146,4, 141,2, 130,0, 128,4, 127,2, 126,8, 126,3,
- 208 008861
126,2, 125,2, 118,1, 111,7, 58,9, 51,7, 24,5. МС (электрораспыление): 366,1 (М++1).
Пример 680. (К)-6-[4-(Метилбензиламинометил)-2-фторфенокси] никотинамид.
Е
Указанное в заголовке соединение получали при помощи стандартных способов восстановительного аминирования с использованием (К)-метилбензиламина и 6-(4-формил-2-фторфенокси)никотинамида.
Выход 39%.
Ί I ЯМР (МеОН-04) δ: 8,59 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,30 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,0 Гц), 7,40-7,30 (м, 4Н), 7,28 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н) , 3,81 (с, 1Н, 1=6,7 Гц), 3,60 (АВ система, 2Н), 1,39 (д, 3Н, 1=6,7 Гц).
13С ЯМР (МеОН-д4) δ: 170,1, 166,7, 157,9, 154,6, 149,0, 146,4, 141,2, 130,0, 128,4, 127,2, 126,8, 126,3, 126,2, 125,2, 118,1, 111,7, 58,9, 51,7, 24,5.
МС (электрораспыление): 366,1 (М++1).
Пример 681. Синтез 6-(4-этиламинометил-2-фторфенокси)никотинамида.
О
Е
С использованием этиламина и 2-фтор-4-формилфеноксиникотинамида указанное в заголовке соединение получали с выходом 72%.
Ί I ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8,54 (дд, >1,8Гц, 1Н), 8,27 (дд, 1=7,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 7,46 (ушир.с, 1Н), 7,3-7,1 (м, 4Н), 3,68 (с, 2Н), 2,49 (кв., 2Н), 1,02 (т, 1=4,6 Гц, 3Н).
МС (электрораспыление): (М++1) 290,2.
Пример 682. Синтез 6-(2-фтор-4-пропиламинометилфенокси)никотинамида.
С использованием н-пропиламина и 2-фтор-4-формилфеноксиникотинамида получали указанный в заголовке продукт.
МС (электрораспыление): (М++1) 304,2 (М+-1) 302,3.
ВЭЖХ=90% @ 5,66 м (5/95-95/5 АСN /(0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 мин, ЯогЬах 8В-РЕепу1
4,6 ммх15 смх5 мкм, λ = 254 нм. де
Пример 683. Синтез 6-(2-фтор-4-гексиламинометилфенокси)никотинамида.
О
С использованием гексиламина и 2-фтор-4-формилфеноксиникотинамида получали указанный в заголовке продукт.
МС (электрораспыление): (М++1) 346,2 (М+-1) 344,4.
ВЭЖХ=98% @ 5,98 м (5/95-95/5 АСМ(0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 мин, ЯогЬах 8В-РЕепу1
4,6 ммх15 смх5 мкм, λ = 254 нм. де
Пример 684. Синтез 6-[2-фтор-4-(изобутиламинометил)фенокси]никотинамида.
С использованием изопропиламина и 2-фтор-4-формилфеноксиникотинамида получали указанный в заголовке продукт.
МС (электрораспыление): (М++1) 318,2.
ВЭЖХ=94% @ 5,72 м (5/95-95/5 АСМ(0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 мин, ЯогЬах 8В-РЕепу1
- 209 008861
4,6 ммx15 смx5 мкм, λ = 254 нм. де
Пример 685. Синтез 6-[2-фтор-4-(изобутиламинометил)фенокси]никотинамида.
С использованием 2,2-диметилпропиламина и 2-фтор-4-формилфеноксиникотинамида получали указанный в заголовке продукт.
МС (электрораслыление): (М+1) 318,2 (М-1) 330,4.
ВэЖх 99% @ 5,79 м (5/95-95/5 АСХ/ (0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 мин, /огЬах 8В-Рйепу1
4,6 ммx15 смx5 мкм, λ = 254 нм. де
Пример 686. Синтез 3-фтор-4-{4-[(2-пиридин-2-илэтиламино)метил]фенокси}бензамида.
С использованием 2-пиридино-2-этиламина и 4-формилфенокси-3-фторбензамида (стадии 3 примера 243) получали указанный в заголовке продукт с выходом 52%.
1Н ЯМР (С1),( )1), 300 МГц) δ: 8,41 (д, 1=1,8, 1Н), 8,37 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,74-7,64 (м, 2Н), 7,38-7,33 (м, 3Н), 7,07-6,97 (м, 3Н), 3,77 (с, 2н), 2,85 (с, 4Н).
ВЭЖХ=94% @ 5,56 м (5/95-95/5 АСХ/ (0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 мин, /огЬах 8В-Рйепу1
4,6 ммx15 смx5 мкм, λ = 254 нм. де
МС (электрораслыление): (М+1) 366,1 (М-1) 364,3.
Пример 687. Синтез 2-фтор-4-{4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}бензамида.
С использованием 3-метилбутиламина и 4-формилфенокси-3-фторбензамида получали указанный в заголовке продукт с выходом 10%.
1Н ЯМР (СТТОИ), 300 МГц) δ: 7,82 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=6,9, 2,1 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=12,6, 2,1 Гц, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 2,65-2,59 (м, 2Н), 1,66-1,57 (м, 1Н), 1,47-1,40 (м, 2Н), 0,91 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
МС (электрораспыление): (М+1) 331,2.
Пример 688. Синтез 3-метокси-4-{4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}бензамида.
С использованием 3-метилбутиламина и 4-формилфенокси-3-метоксибензамида получали указанный в заголовке продукт с выходом 15%.
1Н ЯМР (СТТОИ), 300 МГц) δ: 7,62 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,7, 2Н), 6,96 (д, 1=8,1, 1Н), 6,88 (д, 1=8,4, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,62-2,57 (м, 2Н), 1,65-1,56 (м, 1Н), 1,46-1,38 (м, 2Н), 0,90 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
МС (электрораспыление):(М+1) 343,25.
ВЭЖХ=98% @ 5,95 м (5/95-95/5 АСХ /(0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 мин, /огЬах 8В-Рйепу1
- 210 008861
С использованием 3-метилбутиламина и 4-формилфенокси-2-метилбензамида получали указанный в заголовке продукт с выходом 71%.
1Н ЯМР (СП3ОЦ 300 МГц) δ: 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,4, 2Н), 6,676,83 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 2,65-2,58 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 1,63-1,59 (м, 1Н), 1,47-1,39 (м,2Н), 0,91 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
МС (электрораспыление): (М++1) 341,3 (М+-1) 239,4.
ВЭЖХ=91% @ 6,07 м (5/95-95/5 САХ /(0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 мин, /огЬах 8Б-Рйепу1
4,6 ммж15 смж5 мкм, λ - 254 нм. 4е
Пример 690. Синтез 3-метил-4-{4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}бензамида.
С использованием 3-метилбутиламина и 4-формилфенокси-3-метилбензамида получали указанный в заголовке продукт с выходом 60%.
1Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 7,81 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 2,64-2,60 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,64-1,60 (м, 1Н), 1,47-1,41 (м, 2Н), 0,92 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
МС (электрораспыление): (М++1) 327,2.
Пример 691. 3-фтор-4-{4-[3-метилбутиламино)метил]фенокси}бензамид.
Восстановительное аминирование с использованием промежуточного продукта стадии 3 примера 243 и 3-метилбутиламина давало указанное в заголовке соединение с выходом 96%.
1Н ЯМР (СО3ОО, 200 МГц) δ: 7,76 (дд, 1=11,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,69-7,63 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 7,08-6,97 (м, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,65-2,55 (м, 2Н), 1,67-1,53 (м, 1Н), 1,47-1,36 (м, 2Н), 0,90 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
ВЭЖХ=98% @ 6,00 м (5/95-95/5 АСХ /(0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 мин, /огЬах 8Б-Рйепу1
4,6 ммж15 смж5 мкм, λ = 254 нм. 4е
МС (АР81): (М++1) 331,1.
Пример 692. 3-Фтор-4-{4- [3,3-диметилбутиламино)метил]фенокси-3-фторбензамид.
Восстановительное аминирование с использованием промежуточного продукта стадии 3 примера 243 и 3,3-диметилбутиламина давало указанное в заголовке соединение с выходом 62%.
1Н ЯМР (СО3ОО, 200 МГц) δ: 7,76 (дд, 1=11,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,74-7,64 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 7,08-6,97 (м, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,64-2,56 (м, 2Н), 1,49-1,41 (м, 2Н), 2,1 (с, 9Н).
МС (АРС1): (М++1) 345,2.
Пример 693. 3-Фтор-4-(4-пентиламинометилфенокси)бензамид.
Восстановительное аминирование с использованием промежуточного продукта стадии 3 примера 243 и пентиламина давало указанное в заголовке соединение с выходом 94%.
1Н ЯМР (СО3ОО, 200 МГц) δ: 77 (дд, 1=11,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,74-7,69 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 7,08-6,97 (м, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,60-2,53 (м, 2Н), 1,57-1,50 (м, 2Н), 1,39-1,29 (м, 4Н), 0,91 (т, 1=6,7 Гц, 3Н).
МС (АРС1): (М++1) 331,1.
Пример 694. 3,5-Дифтор-4-{4-[3-метилбутиламино)метил]фенокси}бензамид.
- 211 008861
Реакция основного замещения 4-гидроксибензальдегида и 3,5-дифторбензонитрила с использованием карбоната калия в безводном ДМФА при температурах дефлегмации дает вышеуказанное соединение.
Выход 76%.
1Н ЯМРЩПЮЦ 200 МГц) δ: 9,93 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
13С ЯМР (ΟϋΟ13, 300 МГц) δ: 189,9, 157,4, 152,0 (д, 11СР=252,1), 146,9 (д, 21СР=11,0), 132,2, 132,0, 129,0, 128,7, 128,6, 120,3, 120,0, 119,9 (д, 3ДСР=1,4), 116,7, 116,3 (д, 31СР=2,3), 107,1 (д, 31СР=8,1), 15,0.
Стадия 2. 3,5-Дифтор-4-(4-формилфенокси)бензамид.
О
Е
Гидролиз соединения стадии 1 с использованием пероксида водорода и карбоната калия в ДМСО, как описано ранее, дает вышеуказанное соединение с выходом 99%.
1Н ЯМР (ДМСО, 200 МГц) δ: 9,89 (с, 1Н), 8,15 (ушир.с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,71 (ушир.с, 1Н), 7,18 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
МС (АРС1): (М++1) 278,0 (М+-1) 276,0.
Стадия 3. 3,5-Дифтор-4-{4-[3-метилбутиламино)метил]фенокси}бензамид.
Восстановительное аминирование соединения стадии 2 3-метилбутиламином дает указанное в заголовке соединение с выходом 61%.
1Н ЯМРЩПЮП, 200 МГц) δ: 7,66 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 2,60-2,53 (м, 2Н), 1,66-1,49 (м, 1Н), 1,46-1,35 (м, 2Н), 0,89 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
МС (АРС1): (М++1) 349,1.
Пример 695. Синтез 3-фтор-4-(4-{[метил-(3-метилбутил)амино]метил}фенокси)бензамида.
Восстановительное аминирование с использованием формальдегида и соединения примера 691 дает указанный в заголовке продукт.
1Н ЯМРЩПЮП, 300 МГц) δ: 7,76 (дд, 1=11,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,68-7,65 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,44-2,39 (м, 2Н), 2,20 (с, 3н), 1,60-1,55 (м, 1н), 1,47-1,39 (м, 2Н), 0,90 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
МС (электрораспыление): (М++1) 345,2 (М+-1) 343,3.
Пример 696. Синтез 3,5-дифтор-4-(4-{[метил-(3-метилбутил)амино]метил}фенокси)бензамида.
- 212 008861
Восстановительное аминирование с использованием формальдегида и соединения стадии 3 примера 694 дает указанный в заголовке продукт с выходом 66%.
1Н ЯМР(СВ3ОВ, 300 МГц) δ: 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,41-2,36 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,60-1,50 (м, 1Н), 1,45-1,39 (м, 2Н), 0,88 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
МС (электрораспыление): (М++1) 363,2 (М'-Т) 361,3.
Пример 697. Синтез.
К раствору примера 227 в хлороформе добавляли т-СРВА (1,01 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили несколькими каплями бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Очищали пропусканием через колонку 18СО® 5 г с элюцией смесью СНС13:30% (ЕЮН:ЫНдОН 10%) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Выход 20%.
1Н ЯМР(СВ3ОВ, 300 МГц) δ: 8,59 (дд, 1=1,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,28-8,25 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,37 (кв., 2Н), 3,12-3,07 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,00-1,80 (м, 1Н), 1,81-1,70 (м, 1Н), 1,69-1,60 (м, 1Н), 0,98 (дд, 1=6,6, 1,2 Гц, 6Н).
МС (электрораспыление): (М^М) 358,1 (М+-1) 356,3.
ВЭЖХ 90% @ 5,94 м (5/95-95/5 АСМ(0,1% ТФУ в воде) на протяжении 10 мин, /огЬах 8В-Рйепу1
4,6 ммx15 смx5 мкм, λ = 254 нм. 6е
Пример 698. 4- {2-Хлор-4 -[(2 -тиофен-2-илэтиламино)метил] фенокси } бензамид.
С1
Стадия 1. Получение промежуточного соединения 1 4-(2-хлор-4-формилфенокси)бензамид.
О О
С1
В колбе смешивали 3-хлор-4-фторбензальдегид (3,28 г, 20,7 ммоль), 4-гидроксибензамид (3,12 г, 22,7 ммоль), карбонат калия (4,29 г, 31,0 ммоль) и диметилацетамид (80 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Давали остыть до температуры окружающей среды (комнатной температуры) и выливали в воду (200 мл). После растирания образованное твердое вещество фильтровали и сушили с использованием вакуумного насоса с получением продукта (5,35 г, 94%).
1Н ЯМР (ДМСО-66) 9,94 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,88 (дд, 1=1,7 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,5 Гц, 2Н).
Стадия 2.
Во флаконе на 20 мл смешивали 4-(2-хлор-4-формилфенокси)бензамид (0,19 г, 0,70 ммоль), 2тиофен-2-илэтиламин (0,074 мл, 0,63 ммоль) и метанол (8 мл). После солюбилизации реакционной смеси добавляли молекулярные сита 3А (0,50 г) и перемешивали в течение 8 ч. Охлаждали на бане со льдом в течение 10 мин и добавляли боргидрид натрия (0,048 г, 1,27 ммоль). Баню со льдом удаляли и перемешивали в течение 2 ч. Очищали нанесением непосредственно на колонку 8СХ (5 г) с использованием метанола для нанесения и промывали 2М ΝΙ13 в СН3ОН в качестве элюента с получением продукта (0,23 г, 94%) с регистрационным номером 2136018.
Масс-спектр (распыление ионов): тА=387,2 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-66) 7,89 (ушир.с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,307,26 (м, 2Н), 7,16 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,95-6,84 (м, 4Н), 3,74 (с, 2Н), 2,94 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,75 (т, 1=7,1 Гц,
- 213 008861
2Н).
Пример 699. 4-{2-Хлор-4-[(3,3-диметилбутиламино)метил]фенокси}бензамид.
С)
Восстановительное аминирование продукта стадии 1 примера 698 и 3,3-диметилбутиламина дает указанный в заголовке продукт (0,21 г, 99%).
Масс-спектр (распыление ионов): т^=361,3 (М+1);
'Н ЯМР (ДМСО-б6) 7,89 (ушир.с, 1Н), 7,86 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 7,16 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 2,49 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,35 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 0,85 (с, 9Н).
Пример 700. 4-{2-Хлор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}бензамид.
Восстановительное аминирование продукта стадии 1 примера 698 и 3-метилбутиламина дает указанный в заголовке продукт (0,20 г, 92%).
Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 347,3 (М+1);
'Н ЯМР (ДМСО-б6) 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 7,15 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,67 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,46 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,61 (септет, 1=6,7 Гц, 1Н), 1,30 (кв., 1=6,7 Гц, 2Н), 0,83 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
Пример 701.
.НС1
Стадия 1.
онс.
4-Гидроксибензальдегид (2,94 моль), 2-хлор-5-цианопиридин (2,94 моль) и приблизительно 5,7 л диметилацетамида перемешивали в атмосфере азота. Добавляли карбонат калия (6,17 моль) и эту смесь нагревали при приблизительно 100°С в течение приблизительно 4 ч или до завершения реакции, определяемого ВЭЖХ-анализом. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Продукт осаждали добавлением ледяной воды и охлаждением при перемешивании. Продукт фильтровали и влажный фильтровальный осадок промывали водой. После сушки на воздухе этот продукт дополнительно сушили в вакууме при 50°С.
Стадия 2.
ОНС
натной температуре. Затем эту смесь охлаждали до 18°С на бане со льдом с последующим добавлением по каплям 30% пероксида водорода (321 мл, 3,14 моль). Наблюдаемую экзотермическую реакцию контролировали при 52°С медленным добавлением пероксида и добавлением дополнительного количества льда в баню со льдом. Ход реакции подвергали мониторингу при помощи ВЭЖХ, которое показало потребление нитрила. Смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем ее выливали в ледяную воду (приблизительно 13 л) и перемешивали в течение 45 мин. Смесь фильтровали под вакуумом и промывали водой (2х3 л). Твердое вещество дополнительно сушили в вакуумном термостате при 50°С в течение 3 дней с получением выхода приблизительно 80%.
Стадия 3.
- 214 008861
Продукт стадии 2 (2,28 моль), 672 г активированных молекулярных сит и изопентиламин (3,42 моль) перемешивали в метаноле (12,5 л) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи (приблизительно 16 ч) при комнатной температуре. После потребления альдегида, как было определено ВЭЖХ-анализом, добавляли боргидрид натрия (34,50 г) в виде твердого вещества порциями по 25 г до его использования. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и обрабатывали, как описано ранее (с коррекцией на большие количества соединения) в соответствии с описанными ранее процедурами с получением выхода стадии 3 приблизительно 93%.
Стадия 4.
Продукт стадии 3 (1,66 моль) растворяли в растворителях 95:5 ЕЮН/Н2О. Этот раствор нагревали до 60°С с последующим добавлением 1н. раствора НС1 (1,66 л) на протяжении 15 мин при 60°С. Добавляли дополнительно 500 мл смеси 95:5 этанол/вода для промывания во всем растворе НС1. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали 4x500 мл смесью 95:5 этанол/вода. Твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи при 45 °С, пока потеря при сушке не становилась незначительной.
Выход стадии 4 равен приблизительно 93%.
Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 314,7 (М+1), 1Н ЯМР δ (м.д.) 1,03 (д, 6Н), 1,78 (с, 3Н), 3,40 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 7,41-7,50 (м, 5Н), 7,82-7,85 (м, 2Н), 9,06-9,08 (м, 1Н), 9,23-9,25 (м, 1Н).
13С ЯМР: δ (м.д.) 20,56, 25,78, 34,71, 48,06, 51,67, 112,88, 121,58, 125,66, 130,98, 133,30, 140,45, 148,98, 152,17, 161,58, 166,30.
Пример 702. 4-(2-Хлор-4-пентиламинометилфенокси)бензамид.
Восстановительное аминирование соединения стадии 1 примера 698 и пентиламина дает указанный в заголовке продукт (0,22 г, 98%).
Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 347,3 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-йб) 7,89 (ушир.с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,27 (ушир.с, 1Н), 7,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 2,45 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 1,45-1,37 (м, 2Н), 1,28-1,23 (м, 4Н), 0,87-0,82 (м, 3Н).
Пример 703. 3-Хлор-4-{4-[(2-тиофен-2-илэтиламино)метил]фенокси}бензамид.
Стадия 1. 3-Хлор-4-(4-формилфенокси)бензонитрил.
О
В колбе смешивали 4-гидроксибензальдегид (0,86 г, 7,07 ммоль), 3-хлор-4-фторбензонитрил (1,00 г, 6,43 ммоль), карбонат цезия (3,14 г, 9,64 ммоль) и диметилацетамид (30 мл). Нагревали при 100°С в течение 4 ч. Давали остыть до комнатной температуры (γϊ) и выливали в воду (200 мл). После растирания образованное твердое вещество фильтровали и сушили с использованием вакуумного насоса с получением продукта (1,57 г, 95%).
- 215 008861 1Н ЯМР (ДМСО-ф,) 9,96 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, >8,6 Гц, 2Н), 7,89 (дд, 1=1,8 Гц, 8,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, >8,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, >8,6 Гц, 2Н).
Стадия 2. 3-Хлор-4-(4-формилфенокси)бензамид.
Раствор 3-хлор-4-(4-формилфенокси)бензонитрила (1,57 г, 6,10 ммоль) в диметилсульфоксиде (50 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли карбонат калия (0,42 г, 3,05 ммоль) с последующим добавлением 30% водного раствора пероксида водорода (1,83 мл, 6,10 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Выливали в воду (100 мл) и после растирания фильтровали образованный осадок с получением продукта (1,40 г, 84%).
1Н ЯМР (ДМСО-с16) 9,93 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,10 (ушир.с, 1Н), 7,95-7,90 (м, 3Н), 7,53 (ушир.с, 1Н), 7,34 (д, >8,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, >8,6 Гц, 2Н).
Стадия 3.
3-Хлор-4-(4-формилфенокси)бензамид (0,20 г, 0,71 ммоль), 2-тиофен-2-илэтиламин (0,075 мл, 0,64 ммоль), боргидрид натрия (0,049 г, 1,29 ммоль) и метанол (8 мл) использовали в процедуре и очистке, сходных с процедурой и очисткой примера 1, с получением продукта (0,24 г, 94%) с регистрационным номером 2137632.
Масс-спектр (распыление ионов): т^=387,1 (М+1);
1Н ЯМР (ΟϋΟ13) 7,93 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=2,1 Гц, 8,7 Гц, 1Н), 7,31 (д, Л=8,5 Гц, 2Н), 7,14 (д, >5,2 Гц, 1Н), 6,97 (д, Л=8,3 Гц, 2Н), 6,93 (дд, >3,4 Гц, 5,1 Гц, 1Н), 6,88 (д, >8,7 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 6,11 (ушир.с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,05 (т, >6,7 Гц, 2Н), 2,95 (т, >6,7 Гц, 2Н).
Пример 704. 3-Хлор-4-{4-[(3,3-диметилбутиламино)метил ] фенокси } бензамид.
Восстановительное аминирование соединения стадии 2 примера 703 и 3,3-диметилбутиламина дает указанный в заголовке продукт (0,21 г, 98%).
Масс-спектр (распыление ионов): т^=361,2 (М+1);
1Н ЯМР (ΟϋΟ13) 7,93 (с, 1Н), 7,61 (д, >7,9 Гц, 1Н), 7,33 (д, >7,5 Гц, 2Н), 6,97 (д, >7,5 Гц, 2Н), 6,87 (д, Л=8,3 Гц, 1Н), 6,24 (ушир.с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,65 (т, >6,5 Гц, 2н), 1,43 (т, >6,5 Гц, 2Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 705. 3-Хлор-4-{4-[3 -метилбутиламино)метил] фенокси } бензамид.
Получение с использованием способа, сходного с примером 703, дает продукт (0,21 г, 93%). Масс-спектр (распыление ионов): т^=347,2 (М+1);
1Н ЯМР (ΟϋΟ13) 7,93 (с, 1Н), 7,(51 (д, >8,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, >8,4 Гц, 2Н), 6,95 (д, >8,4 Гц, 2Н), 6,85 (д, >8,6 Гц, 1Н), 6,49 (ушир.с, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 2,63 (т, >7,3 Гц, 2Н), 1,61 (септет, >6,5 Гц, 1Н), 1,39 (кв., >7,3 Гц, 2Н), 0,87 (д, >6,8 Гц, 6Н).
Пример 706. Гидрохлорид 4-{4-[(3,3-диметилбутиламино)метил]-2-трифторметилфенокси} бензамида.
Стадия 1. 4-(4-Формил-2-трифторметилфенокси)бензамид.
Получение с использованием способа, сходного со стадией 2 примера 703, дает продукт (2,00 г,
- 216 008861
88%).
1Н ЯМР (ДМСО-й6) 10,02 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,39 (ушир.с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,6 Гц, 1Н).
Стадия 2.
Получение с использованием способа, сходного с примером 697, дает продукт (0,17 г, 83%). Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 395,2 (М+1);
1Н ЯМР (СЭС13) 7,79 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,66 (с, 1н), 7,48 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,00-6,94 (м, 3Н), 6,33 (ушир.с, 2Н) , 3,81 (с, 2Н), 2,65 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 1,43 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 707. Гидрохлорид 3-хлор-4-(3-метокси-4-пентиламинометилфенокси)бензамида.
Стадия 1. 3-Хлор-4-(4-формил-3-метоксифенокси)бензонитрил.
О
С1
Получение с использованием способа, сходного со стадией 1 примера 703, дает продукт (1,83 г, 94%).
1Н ЯМР (ДМСО-йб) 10,24 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1=2,0 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н).
Стадия 2. 3-Хлор-4-(4-формил-3-метоксифенокси)бензамид.
С1
Получение с использованием способа, сходного со стадией 2 примера 703, дает продукт (1,73 г, 89%).
1Н ЯМР (ДМСО-й6) 10,22 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,1 (ушир.с, 1Н), 7,90 (дд, 1=1,9 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,54 (ушир.с, 1Н), 7,32 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,49 (дд, 1=2,0 Гц, 8,7 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н).
Стадия 3.
Восстановительное аминирование соединения стадии 2 н-пентиламином дает указанный в заголовке продукт (0,18 г, 86%).
Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 377,2 (М+1);
1Н ЯМР (СЭС13) 7,93 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=2,1 Гц, 8,7 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 1=2,1 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 6,33 (ушир.с, 1Н), 6,17 (ушир.с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 2,59 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,54-1,46 (м, 2Н), 1,33-1,25 (м, 4Н), 0,89 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 708. 3-Бром-4-{4-[(3-метилбутиламино)метил] фенокси} бензамид.
3-Бром-4-гидроксибензонитрил (495 мг, 2,5 ммоль) растворяли в 98% Н28О4 и этот раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали при комнатной температуре и выливали ее в ледяную воду. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Ж^О^ Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 83%).
1Н-ЯМР (метанол-й4, 200 МГц): 8,04 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,70 (дд, 1Н, 1=2,0 и 8,4 Гц), 6,93 (д, 1Н, 1=8,6
- 217 008861 Гц).
Стадия 2. 3-Бром-4-(4-формилфенокси)бензамид.
К2СО3 (1,49 г, 10,8 ммоль) добавляли к раствору 4-фторбензальдегида (1,16 мл, 10,8 ммоль) и 3бром-4-гидроксибензамида (1,16 г, 5,4 ммоль) в ДМФА (20 мл). Эту смесь нагревали в атмосфере азота в течение ночи. Смесь охлаждали при комнатной температуре и выливали ее в ледяную воду. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над Xа28Ο4. Растворитель удаляли. Очищали флэшхроматографией (элюент: ЕЮАс/гексан 2/1 и 4/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 58%).
Ή-ЯМР (метанол-64, 300 МГц): 9,84 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,88-7,83 (м, 3Н), 7,13 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,04-7,01 (м, 2Н).
Стадия 3.
Восстановительное аминирование с использованием альдегида, полученного в предыдущей стадии, в соответствии с общими процедурами, описанными ранее, давало желаемое соединение.
Ион электрораспылительной МС М+1=391.
Ή-ЯМР (метанол-64, 300 МГц): 8,13 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,73 (дд, 1Н, 1=2,0 и 8,5 Гц), 7,33-7,31 (м, 2Н), 6,93-6,90 (м, 2Н), 6,83 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 3,69 (с, 2Н), 2,57-2,51 (м, 2Н), 1,61-1,30 (м, 3Н), 0,83 (д, 6Н, 1=6,4 Гц).
Пример 709. 3-Бром-4-(3-пентиламинометилфенокси)бензамид.
Вг
Использование н-пентилбромида и использование процедур, сходных с процедурами примера 707, давало указанное в заголовке соединение.
Ион электрораспылительной МС М+1=391.
Ή-ЯМР (метанол-64, 300 МГц): 8,12 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,73 (дд, 1Н, 1=2,0 и 8,5 Гц), 7,33-7,30 (м, 2Н), 6,93-6,90 (м, 2Н), 6,83 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 3,69 (с, 2Н), 2,54-2,49 (м, 2Н), 1,52-1,23 (м, 6Н), 0,84 (т, 3Н, 1=6,4 Гц).
Пример 710. 6-(2,3-Дифтор-4-пентиламинометилфенокси)никотинамид.
Стадия 1. 2,3-Дифтор-4-гидроксибензальдегид.
Объединяли 2,3-дифтор-4-метоксибензальдегид (2,76 г, 16,0 ммоль) и гидрохлорид пиридина (18,5 г, 160 ммоль) в круглодонной колбе, снабженной входным отверстием для азота. Смесь нагревали при 170°С в течение 2 ч, охлаждали почти до температуры окружающей среды и разбавляли водой. Водный раствор экстрагировали ЕЮАс (2х), экстракт промывали 0,1н. водным раствором НС1 (2х), водой (2х) и солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Очищали на силикагеле (20% ЕЮАс/гексан) с получением 2,3-дифтор-4-гидроксибензальдегида (1,71 г) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СВОД: 10,18 (с, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 6,14 (с, 1Н).
Стадия 2. 6-(2,3-Дифтор-4-формилфенокси)никотинонитрил.
В герметизированном, находящемся под давлением сосуде объединяли 2,3-дифтор-4-гидрокси- 218 008861 бензальдегид (см. патент Канады 1190093) (1,93 г, 12,2 ммоль), 6-хлорникотинонитрил (1,69 г, 12,2 ммоль), К2СО3 (2,53 г, 18,3 ммоль) и ДМА (30 мл). Эту суспензию нагревали при 180°С в течение 5 мин в микроволновой печи (600 Вт), охлаждали почти до температуры окружающей среды и выливали в водный раствор ИНдСЕ Водный раствор экстрагировали ЕЮАс (2х), промывали водой (2х) и солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Очищали на силикагеле (20% ЕЮАс/гексан) с получением 6-(2,3-дифтор-4-формилфенокси)никотинонитрила (2,07 г) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (СОС13): 10,33 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,15 (т, 1Н). Стадия 3. 6-(2,3-Дифтор-4-формилфенокси)никотинамид.
Добавляли 30% водный Н2О2 (7,95 мл) к суспензии 6-(2,3-дифтор-4-формилфенокси)никотинонитрила (2,07 г, 7,95 ммоль), К2СО3 (550 мг, 3,98 ммоль) и ДМСО (20 мл) при перемешивании на бане со смесью воды со льдом. Спустя 1 ч реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Экстракт промывали водой и солевым раствором перед сушкой (Мд8О4) и концентрированием с получением 6-(2,3-дифтор-4-формилфенокси)никотинамида (1,64 г) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 10,14 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,27 (т, 1Н).
Стадия 4.
В круглодонной колбе, снабженной входным отверстием для азота, объединяли 6-(2,3-дифтор-4формилфенокси)никотинамид (278 мг, 1,00 ммоль), н-пентиламин (105 мг, 1,20 ммоль) и МеОН (3 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли №ВН4 (57 мг, 1,50 ммоль) и перемешивали дополнительно в течение 2 ч перед концентрированием. Концентрат растворяли в ЕЮАс и промывали 5% водным раствором К2СО3 и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Очищали на силикагеле (5% (1М ХНз/МеОНУДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (распыление ионов): 'Н ЯМР (ДМСО-б6): 8,55 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,50 (с,
1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 2,48 (т, 2Н), 1,4' (м, 2Н), 1,25 (м, 4Н), 0,84 (м, 3Н).
Пример 7'1. 6-{4-[(3,3-Диметилбутиламино)метил]-2-фтор-6-метоксифенокси}никотинамид.
Р
Стадия 1. 6-(2-Фтор-4-формил-6-метоксифенокси)никотинамид.
Р
При применении способа, сходного со стадией 2 примера 710, использование 3-фтор-4-гидрокси-5метоксибензальдегида (1оигпа1 о£ Огдашс СЬеш181гу (1986), 51(21), 4072-3.) (2,84 г, '6,7 ммоль), 6хлорникотинонитрила (2,31 г, '6,7 ммоль) и К2СО3 (3,46 г, 25,0 ммоль) дает 6-(2-фтор-4-формил-6метоксифенокси)никотинонитрил (3,04 г) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (СОС13): 9,94 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 3,87 (с, 3Н).
Гидролиз 6-(2-фтор-4-формил-6-метоксифенокси)никотинонитрила (3,04 г, '1,1 ммоль) способом, сходным с описанным для стадии 3 примера 710, дает 6-(2-фтор-4-формил-6-метоксифенокси)никотинамид (2,75 г) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 9,96 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,0' (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 3,82 (с, 3Н).
Стадия 2.
При применении способа, сходного со стадией 4 примера 710, использование 6- (2-фтор-4-формил6-метоксифенокси)никотинамида (250 мг, 0,86' ммоль), 3,3-диметилбутиламина (104 мг, 1,03 ммоль) и №ВН4 (49 мг, 1,29 ммоль) давало указанное в заголовке соединение (259 мг) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (распыление ионов): шА=376 (М+1);
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 8,50 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 3,7' (с, 3Н), 3,68 (с, 2Н), 2,5' (т, 2Н), 1,37 (т, 2Н), 0,86 (с, 9Н).
Пример 7'2. 6-{4-[(3,3-Диметилбутиламино)метил]-2,6-дифторфенокси } никотинамид.
- 2'9 008861
Стадия 1. 6-(2,6-Дифтор-4-формилфенокси)никотинамид.
Р
При применении способа, сходного со стадией 2 примера 710, использование 3,5-дифтор-4гидроксибензальдегида (1оигпа1 о£ МеЛсша1 С+етЮгу (1989), 32(2), 450-5) (2,50 г, 15,8 ммоль), 6хлорникотинонитрила (2,19 г, 15,8 ммоль) и К2СО3 3,27 г, 23,7 ммоль) дает 6-(4-формил-2,6дифторфенокси)никотинонитрил (2,84 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13): 9,95 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,25 (д, 1Н).
Гидролиз 6-(4-формил-2,6-дифторфенокси)никотинонитрила (3,47 г, 13,3 ммоль) способом, сходным с описанным для стадии 3 примера 710, дает 6-(2,6-дифтор-4-формилфенокси)никотинамид (2,87 г) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13): 9,94 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 5,85 (ушир. с, 2Н). Стадия 2/
При применении способа, сходного со стадией 4 примера 710, использование 6-(2,6-дифтор-4формилфенокси)никотинамида (278 мг, 1,00 ммоль), 3,3-диметилбутиламина (105 мг, 1,20 ммоль) и NаВΠ4 (57 мг, 1,50 ммоль) давало указанное в заголовке соединение (292 мг) в виде белого твердого ве щества.
Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 364 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО-06): 8,54 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,22 (д, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 1,36 (м, 2Н), 0,86 (с, 9Н).
Пример 713. 6- {2,6-Дифтор-4-[(3 -метилбутиламино)метил]фенокси} никотинамид.
Р
При применении способа, сходного с примером 712, использование 6-(2,6-дифтор-4-формилфенокси)никотинамида (стадии 1 примера 712) (139 мг, 0,500 ммоль), изоамиламина (52 мг, 0,600 ммоль) и NаВΠ4 (28 мг, 0,750 ммоль) давало указанное в заголовке соединение (148 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (распыление ионов): т^=350 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): 8,51 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,03 (д, 2Н), 5,74 (ушир. с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 1,66 (м, 1Н), 1,41 (м, 2Н), 0,91 (д, 6Н).
Пример 714. 6-{2,3,6-Трифтор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси} никотинамид.
Стадия 1. 2,3,5-Трифтор-4-гидроксибензальдегид.
Р
Добавляли в виде порций гексаметилентетрамин (7,10 г, 50,6 ммоль) к раствору 2,3,6трифторфенола (5,00 г, 33,7 ммоль) в ТФУ (35 мл) при температуре окружающей среды и нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали водой (60 мл), затем 50% водным раствором Н28О4 (30 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Экстрагировали ЕЮАс (^) и промывали 1н. водной НС1 (^) и водой. Органический слой экстрагировали 2н. водным №ОН (^) и подкисляли этот щелочной экстракт концентрированной НС1 при охлаждении на бане со смесью воды со льдом. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 2,3,5-трифтор-4-гидроксибензальдегида (2,97 г) в виде твердого вещества нестандартного белого цвета.
- 220 008861
Стадия 2. 6-{ 2,3,6-Трифтор-4-[(3 -метилбутиламино)метил ]фенокси } никотинонитрил.
При применении способа, сходного с частью 2 примера 710, использование 2,3,5-трифтор-4гидроксибензальдегида (1,00 г, 5,64 ммоль), 6-хлорникотинонитрила (782 мг, 5,64 ммоль) и К2СО3 (1,17 г, 8,47 ммоль) дает 6-{2,3,6-трифтор-4-формилфенокси}никотинонитрил (907 мг), загрязненный исходным материалом 6-хлорникотинонитрилом. Эту смесь растворяли в МеОН (15 мл) и обрабатывали изоамиламином (194 мг, 2,23 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч добавляли №ВН4 (105 мг, 2,79 ммоль) и перемешивали еще в течение часа. Очистка, как описано в стадии 4 примера 710, давала 6{2,3,6-трифтор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}никотинонитрил (383 мг) в виде бесцветного масла.
Стадия 3.
Гидролиз 6-{2,3,6-трифтор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}никотинонитрила (383 мг, 1,09 ммоль) способом, сходным с описанным для стадии 3 примера 710, дает указанное в заголовке соединение (374 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (распыление ионов): 1Н ЯМР (СЭС13): 8,50 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 5,83 (ушир., с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 1,64 (м, 1Н), 1,41 (м, 2Н), 0,90 (д, 6Н).
Пример 715. 6-{3-[(2-Циклогексилэтиламино)метил]-2-метилфенокси } никотинамид.
Стадия 1. 6-(3-Формил-2-метилфенокси)никотинамид.
При применении способа, сходного со стадией 1 примера 221, использование 2-метил-3гидроксибензальдегида (см. европейский патент 0807621 А1) (965 мг, 6,42 ммоль), 6-хлорникотинонитрила (890 мг, 6,42 ммоль) и К2СО3 (1,33 г, 9,63 ммоль) дает 6-(3-формил-2метилфенокси)никотинонитрил (1,40 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СБС13): 10,30 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 2,45 (с, 3Н).
Гидролиз 6-(3-формил-2-метилфенокси)никотинонитрила (1,40 г, 5,55 ммоль) способом, сходным с описанным для стадии 3 примера 710, дает 6-(3-формил-2-метилфенокси)никотинамид (1,27 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СБС13): 10,31 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 5,77 (ушир. с, 2Н), 2,47 (с, 3Н).
Стадия 2.
При применении способа, сходного со стадией 4 примера 710, использование 6-(3-формил-2метилфенокси)никотинамида (256 мг, 1,00 ммоль), циклогексилэтиламина (8уп1йе818 (1983), (5), 388-9) (190 мг, 1,50 ммоль) и Νηθ^ (57 мг, 1,50 ммоль) давало указанное в заголовке соединение (325 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (распыление ионов): ηιζ368 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-д6): 8,54 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,22-7,14 (м, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 2,53 (т, 2Н), 2,00 (с, 3Н), 1,66-1,55 (м, 5Н), 1,35-1,27 (м, 3Н), 1,20-1,06 (м, 3Н), 0,84 (м, 2Н).
Пример 716. 6- [2-Изопропил-3 -(2-пентиламиноэтил)фенокси] никотинамид.
Стадия 1. 2-Изопропил-3-метоксибензальдегид.
- 221 008861
Добавляли по каплям раствор 1М ОШАЙ-Н/толуол (122 ммоль) на протяжении 2 ч к раствору 2-
перемешивании в атмосфере азота при -78°С. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреваться до 0°С на протяжении 2 ч и поддерживали при 0°С в течение дополнительных 2 ч. Реакцию гасили добавлением по каплям АсОН (35 мл) с последующим добавлением воды (100 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Разбавляли дополнительно водой (100 мл), слои разделяли, экстрагировали водный слой ЕЮАс (2ж) и промывали объединенный органический слой водой (2ж) и солевым раствором. После сушки (Ха28О4) и концентрирования неочищенный продукт очищали на силикагеле (10% ЕЮАс/гексан) с получением 2-изопропил-3-метоксибензальдегида (8,81 г) в виде желтого масла.
Н ЯМР (СБС13): 10,45 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 1,39 (д, 6Н).
Стадия 2. 2-Изопропил-1-метокси-3-(2-нитровинил)бензол.
При применении способа, сходного со стадией 1 примера 659, использование 2-изопропил-3метоксибензальдегида (3,56 г, 20,0 ммоль), нитрометана (3,25 мл, 60,0 ммоль), ацетата аммония (2,00 г,
26,0 ммоль) и уксусной кислоты (25 мл) давало 2-изопропил-1-метокси-3-(2-нитровинил) бензол (3,92 г) в виде вязкого масла.
1Н ЯМР (СБС13): 8,48 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,02-6,96 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,41 (м, 1Н),
1,36 (д, 6Н).
Стадия 3. 2-(2-Изопропил-3-метоксифенил)этиламин.
Ν'
При применении способа, сходного со стадией 2 примера 659, использование 2-изопропил-1метокси-3-(2-нитровинил)бензола (3,92 г, 17,7 ммоль), ЙАН (ЛАГ) (53,1 ммоль) и А1С13 (53,1 ммоль) давало 2-(2-изопропил-3-метоксифенил)этиламин (3,4 г) в виде вязкого масла.
1Н ЯМР (СБС13): 7,08 (т, 1Н), 6,77-6,73 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,22 (м, 1Н), 2,89 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 1,32 (д, 6Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир [2-(3-гидрокси-2-изопропилфенил)этил]карбаминовой кислоты.
Добавляли по каплям 1М ВВг3/ДХМ (44,2 ммоль) на протяжении 40 мин к раствору 2-(2-изопропил
3-метоксифенил)этиламина (3,4 г, 17,7 ммоль) в ДХМ (40 мл) при перемешивании при -78°С в атмосфере азота. После завершения добавления реакционной смеси давали перемешиваться на протяжении 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь опять охлаждали до -78°С, реакцию гасили МеОН (25 мл) и концентрировали. К этому неочищенному материалу добавляли ТГФ (50 мл), 1М водный рас-
жающей среды. После выливания реакционной смеси в водный раствор ХН4С1 экстрагировали ЕЮАс, экстракт промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10-40% ЕЮАс/гексан) с получением трет-бутилового эфира [2-(3гидрокси-2-изопропилфенил)этил]карбаминовой кислоты (4,02 г) в виде вязкого масла янтарного цвета.
1Н ЯМР (СБС13): 6,97 (т, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 4,58 (ушир. с, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 3,23 (м, 1Н), 2,83 (т, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,37 (д, 6Н).
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир {2-[3-(5-цианопиридин-2-илокси)-2-изопропилфенил]этил} карбаминовой кислоты.
Ν
- 222 008861
При применении способа, сходного со стадией 1 примера 221, использование трет-бутилового эфира [2-(3-гидрокси-2-изопропилфенил)этил]карбаминовой кислоты (4,02 г, 14,4 ммоль), 6-хлорникотинонитрила (1,99 г, 14,4 ммоль) и Κ2('Ό3 (2,98 г, 21,5 ммоль) давало трет-бутиловый эфир {2-[3-(5цианопиридин-2-илокси)-2-изопропилфенил]этил} карбаминовой кислоты (4,11 г) в виде желтого пенообразного вещества.
1Н ЯМР (СЭС13): 8,50 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 4,63 (ушир. с, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 3,27 (м, 1Н), 2,91 (т, 2н), 3,44 (с, 9Н), 1,24 (д, 6Н).
Стадия 6. трет-Бутиловый эфир {2-[3-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-2-изопропилфенил]этил} карбаминовой кислоты.
Гидролиз трет-бутилового эфира {2-[3-(5-цианопиридин-2-илокси)-2-изопропилфенил]этил} карбаминовой кислоты (4,11 г, 10,7 ммоль) способом, сходным с описанным для стадии 3 примера 710, дает трет-бутиловый эфир {2-[3-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-2-изопропилфенил]этил}карбаминовой кислоты (4,30 г) в виде желтого пенообразного вещества.
1Н ЯМР (СЭС13): 8,63 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 5,98 (ушир., с, 2Н), 4,67 (ушир. с, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 2,90 (т, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,26 (д, 6Н).
Стадия 7. 6-[3-(2-Аминоэтил)-2-изопропилфенокси]никотинамид.
Удаление защитной группы трет-бутилового эфира {2-[3-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-2изопропилфенил]этил} карбаминовой кислоты (4,30 г, 10,7 ммоль), как описано в стадии 6 примера 651, давало 6-[3-(2-аминоэтил)-2-изопропилфенокси]никотинамид (2,72 г) в виде белого пенообразного веще ства.
1Н ЯМР (ДМСО-й6): 8,59 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 2,71 (м, 4Н), 1,72 (ушир.с, 2Н), 1,17 (д, 6Н).
Стадия 8.
При применении способа, сходного со стадией 4 примера. 710, использование 6-[3-(2-аминоэтил)-2изопропилфенокси]никотинамида (299 мг, 1,00 ммоль), валерианового альдегида (112 мг, 1,30 ммоль) и ХаВНд (57 мг, 1,50 ммоль) давало указанное в заголовке соединение (245 мг) в виде бесцветного стекло видного вещества.
Масс-спектр (распыление ионов): т/ζ = 370 (М+1);
1Н ЯМР (ДМТО-Д,): 8,59 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,01 (м, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 2,76 (м, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 1,25 (м, 4Н), 1,16 (д, 6Н), 0,84 (т, 3Η).
Пример 717. Метансульфонат 6-(2-метокси-4-{[2-(4-метилциклогексил)этиламино]метил} фенокси)никотинамид.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,100 г, 0,367 ммоль), 2-(4-метилциклогексил)этиламин (0,0571 г, 0,404 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (3,6 мл), закрывали крышкой и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 5 г I8СΟ®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку I8СΟ® 10 г 6-15% (2,0М ΝΗ3 в метаноле) в этилацетате с получением 6-(2-метокси-4-{[2-(4-метилциклогексил)этиламино]метил}фенокси)никотинамида (0,0958 г, 65,6%). Это соединение растворяли в дихлорметане (2,5 мл) и добавляли 1 экв. 0,50М метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Этот раствор перемешивали в течение короткого времени перед концентрированием с получением указанного в заголовке соединения: 'ТОР М8 Е8+ 398,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С231 132Ν3Ο3 3 98,2444 (М+Н)+, найдено 398,24 40, время 0,52 мин. Анал. рассчит. для ^3Η31Ν3Ο3·0,5Η2Ο: С, 57,35; Н, 7,22; Ν, 8,36. Найде
- 223 008861 но: С, 57,33; Н, 6,94; Ν, 8,34.
Пример 718. Метансульфонат 6-(4-{[2-(2,4-дифторфенил)этиламино]метил}-2-метоксифенокси) никотинамида.
К суспензии ΓΐΑ1Η4 (0,417 г, 11,0 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли А1С13 (1,47 г, 11,0 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли 2,4-дифторфенилацетонитрил (0,11 г, 6,53 ммоль). Реакцию гасили насыщенным водным №^Ο3 (10 мл) и фильтровали через подушку СеШе®. Фильтрат разбавляли до 150 мл дихлорметаном. Продукт экстрагировали 1,0н. НС1 (2x100 мл). К водному слою добавляли 5,0н. №ΟΗ до основной реакции. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл), органический слой сушили над №28Ο4, фильтровали и концентрировали с получением 2(2,4-дифторфенил)этиламина в виде неочищенного амина.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,300 г, 1,10 ммоль), 2-(2,4-дифторфенил)этиламин (0,343 г, 2,184 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (4,4 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ΝηΒΗ4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г I8СΟ®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку I8СΟ® 40 г 2-20% (2,0М ΝΗ3 в метаноле) в этилацетате с получением 6-(4-{[2-(2,4-дифторфенил)этиламино]метил}-2-метоксифенокси) никотинамида. Это соединение растворяли в метаноле (5,0 мл) и добавляли 1 экв. 0,50М метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Этот раствор перемешивали в течение короткого времени перед концентрированием с получением указанного в заголовке соединения: ΤΟΓ М8 Ε8+ 414,2 (М+Н)+; ΗΚМ8 рассчитано для ^2Η22Ν3Ο3Γ2 414,1629 (М+Н)+, найдено 414,1613, время 0,52 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 11,6 мин, чистота 100%.
Пример 719. 5-(2-Метокси-4-пентиламинометилфенокси)пиразин-2-карбоксамид.
Растворяли 5-хлорпиразин-2-карбоксамид (часть А примера 387) (0,374 г, 2,34 ммоль) и ванилин (0,361 г, 2,34 ммоль) в ДМФА (23,7 мл). Добавляли Κ^Ο3 (0,821 г, 8,94 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали. Твердое вещество помещали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Органический слой сушили над №28Ο4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,62 5 г, 96,4%): ΤΟΓ М8 Ε8+ 274,1 (М+Н)+; ΗΚМ8 рассчитано для Ο3Η12Ν3Ο4 274,0828 (М+Н)+, найдено 274,0829, время 0,55 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 10,2 мин, чистота 98,1%.
Часть В. 5-(2-Метокси-4-пентиламинометилфенокси) пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(4-формил-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть А примера 719) (0,200 г, 0,732 ммоль), амиламин (0,0670 г, 0,769 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (3,6 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли №ΒΗ4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г I8СΟ®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку Ι8(Ό® 40 г 60-90% (5% (2,0М ΝΗ3 в метаноле) в гексанах. Фракции, содержащие продукт, концентрировали. Твердое вещество помещали в этилацетат (50 мл) и промывали 1,0н. №ΟΗ с получением указанного в заголовке соединения (0,180 г, 71,7%): ΤΟΓ М8 Ε8+ 345,2 (М+Н)+; Ю8 рассчитано для ^8Η25Ν3Ο3 345,1927 (М+Н)+, найдено
- 224 008861
345,1926, время 0,52 мин; ВЭЖХ [^а!ег§ ХТегга™ С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 23 мин], 1К = 10,4 мин, чистота 100%.
Пример 720. 5-(2-Метокси-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил}фенокси)пиразин-2карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(4-формил-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть А примера 719) (0,200 г, 0,732 ммоль), 2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламин (0,0993 г, 0,769 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (3,6 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли \аВН4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной темпера. туре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-20% (2,0М ΝΗ3 в метаноле) в этилацетате. Фракции, содержащие продукт, концентрировали. Твердое вещество помещали в этилацетат (50 мл) и промывали 1,0н. \аО11 с получением указанного в заголовке соединения (0,168 г, 59,4%): ТОТ М8 Е8+ 387,2031 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С20Н27^О4 387,2032 (М+Н)+, найдено 387,2031, время 0,52 мин; ВЭЖХ |\\а1ег8 ХТегга™ С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 23 мин], 1К = 8,7 мин, чистота 100%.
Пример 721. 6-{2-Метокси-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиридазин-3-карбоксамид.
Растворяли моногидрат 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (33,0 г, 209 ммоль) в 8ОС12 (700 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Темный раствор концентрировали досуха. Твердое вещество помещали в дихлорметан (700 мл), охлаждали до 0°С и добавляли метанол (9,6 мл) и триэтиламин (54,5 мл). Этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры при ее перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь наносили на пробку силикагеля. Пробку промывали 20% этилацетатом в дихлорметане. Неочищенные фракции очищали хроматографией с элюцией 50% этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (29,4 г, 82%): ТОТ М8 Е8+ 173,0 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С6НХ2О2С1 173,0118 (М+Н)+, найдено 173,0130, время 0,53 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], 1К = 6,9 мин, чистота 100%.
Часть В.: 6-Хлорпиридазин-3-карбоксамид.
Метил 6-хлорпиридазин-3-карбоксилат (0,498 г, 2,89 ммоль) растворяли в метаноле (28 мл). Раствор охлаждали до 0°С с использованием бани со смесью ацетон/сухой лед. В реакционную смесь барботировали аммиак, затем ей давали нагреться до 0°С в течение 1 ч перед концентрированием с получением указанного в заголовке соединения (0,451 г, 99%): ТОТ М8 Е8+ 157,0 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С5Н4Х3ОС1 157,0043 (М+Н)+, найдено 157,0010, время 4,45 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, затем 20-95% на протяжении 18 мин], 1К = 5,2 мин, чистота 100%.
Часть С. 6-(4-Формил-2-метоксифенокси)пиридазин-3-карбоксамид.
- 225 008861
5-Хлорпиридазин-2-карбоксамид (часть В примера 721) (0,502 г, 3,18 ммоль) и ванилин (0,484 г, 3,18 ммоль) растворяли в ДМФА (16 мл). Добавляли К2СО3 (1,10 г, 7,96 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 3,6 ч. Реакционную смесь концентрировали. Твердое вещество помещали в воду (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,824 г, 95%): ТОГ М8 Е8+ 274,1 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С13Н12Х3О4 274,0828 (М+Н)+, найдено 274,0832, время 0,59 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐκ = 11,4 мин, чистота 96,3%.
Часть Ό. 6-{2-Метокси-4-[(3-метилбутиламино)метил] фенокси } пиридазин-3-карбоксамид.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)пиридазин-3-карбоксамид (часть С примера 721) (0,200 г, 0,732 ммоль), изоамиламин (0,0670 г, 0,769 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (3,6 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 10-20% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате. Фракции, содержащие продукт, концентрировали. Твердое вещество помещали в этилацетат (50 мл) и промывали 1,0н. ХаОН (2x10 мл). Органический слой сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,112 г, 44%): ТОГ М8 Е8+ 345,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С18Н25Х4О3 345,1927 (М+Н)+, найдено 345,1926, время 0,52 мин; Анал. рассчит. для С18Н24Х4О3: С, 62,77; Н, 7,02; Х 16,27. Найдено: С, 62,29; Н, 7,01; Х 15,50.
Пример 722. 6-(2-Метокси-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино] метил }фенокси)пиридазин-3карбоксамид.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)пиридазин-3-карбоксамид (часть С примера 721) (0,200 г, 0,732 ммоль), 2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламин (0,0993 г, 0,769 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (3,6 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 10-20% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате. Фракции, содержащие продукт, концентрировали. Твердое вещество помещали в этилацетат (50 мл) и промывали 1,0н. ХаОН (2x10 мл). Органический слой сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,154 г, 54%): ТОГ М8 Е8+ 387,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С20Н27Х4О4 387,2032 (М+Н)+, найдено 387,2024, время 0,52 мин; Анал. рассчит. для С20Н26Х4О4: С, 62,16; Н, 6,78; Х 14,50. Найдено: С, 61,58; Н, 6,66; Х 14,13.
Пример 723. Метансульфонат 6-(2-метокси-4-пропиламинометилфенокси)никотинамида.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), пропиламин (0,060 г, 1,01 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-15% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли один эквивалент 0,5М раствора метансульфоновой кислоты в
- 226 008861 дихлорметане. Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,327 г, 84%): ТОР М8 Е8+ 316,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С17Н22Х3О3 316,1661 (М+Н)+, найдено 316,1671, время 0,52 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго Раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, затем 20-95% на протяжении 18 мин], = 8,3 мин, чистота 100%.
Пример 724. Метансульфонат 6-[4-(изобутиламинометил)-2-метоксифенокси]никотинамида.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), изобутиламин (0,074 г, 1,01 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН.| (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-15% (2,0М ΝΉ3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли один эквивалент 0,5М раствора метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,344 г, 87%): ТОР М8 Е8+ 330,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С|8Н2.|Х3О3 330,1818 (М+Н)+, найдено 330,1808, время 0,52 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго Раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, затем 20-95% на протяжении 18 мин], = 9,2 мин, чистота 100%.
Пример 725. Метансульфонат 6-{4-[(2,2-диметилпропиламино)метил]-2-метоксифенокси}никотинамида.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), неопентиламин (0,074 г, 1,01 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-20% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли один эквивалент 0,5М раствора метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,339 г, 89%): ТОР М8 Е8+ 344,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано ДЛЯ С19Н26Х3О3 344,1974 (М+Н)+, найдено 344,1963, время 0,52 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго Раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, затем 20-95% на протяжении 18 мин], = 9,9 мин, чистота
99,2%.
Пример 726. Метансульфонат 6-(2-метокси-4-{[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]метил} фенокси)никотинамид.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), 4-аминометилтетрагидропиран (0,116 г, 1,01 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-15% (2,0М ΝΉ3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания.
- 227 008861
Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли один эквивалент 0,5М раствора метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,375 г, 85%): ТОР М8 Е8+ 372,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для САЖ 372,1923 (М+Н)+, найдено 372,1909, время 0,50 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго Раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, затем 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 8,3 мин, чистота 100%.
Пример 727. Метансульфонат 6-(4-гептиламинометил-2-метоксифенокси)никотинамида.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), гептиламин (0,060 г, 1,01 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли №ВН4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-15% (2,0М КН3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли один эквивалент 0,5М раствора метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,341 г, 79%): ТОР М8 Е8+ 372,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С21Н3(^3О3 372,2287 (М+Н)+, найдено 372,2294, время 0,52 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, затем 20-95% на протяжении 18 мин], 1κ = 12,7 мин, чистота 99,0%.
Пример 728. Метансульфонат 6-{2-метокси-4-[(2-пиридин-4-илэтиламино)метил] фенокси} никотинамида.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), 2-пиридин-4-илэтиламин (0,060 г, 1,01 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли NаВΗ4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-25% (2,0М КН3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли один эквивалент 0,5М раствора метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,339 г, 76%): ТОР М8 Е8+ 372,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С21Н23^О3 379,1770 (М+Н)+, найдено 379,1753, время 0,32 мин; ИК (КВг) 3418 (ν-Н), 1194 (О-СН3), 1668 (С=О), 1610 (ПЛСО-) см-1.
Пример 729. Метансульфонат 6-{2-метокси-4-[(3-метоксипропиламино)метил]фенокси} никотинамида.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), 3-метоксипропиламин (0,090 г, 1,01 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли NаВΗ4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-15% (2,0М ΝΠ3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли один эквивалент 0,5М раствора метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,328 г, 82%): ТОР
- 228 008861
М8 Е8+ 346,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С18Н24Н3О4 346,1767 (М+Н)+, найдено 346,1766, время 0,52 мин; ВЭЖХ |Ма1ег5 ХТегга™ С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 23 мин], 1К = 7,7 мин, чистота 100%.
Пример 730. Метансульфонат 6-{4-[(3-этоксипропиламино)метил]-2-метоксифенокси} никотинамида.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), 3-этоксипропиламин (0,060 г, 1,01 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли \аВ113 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-15% (2,0М \113 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли один эквивалент 0,5М раствора метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,325 г, 82%): ТОГ М8 Е8+ 360,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С19Н26Н3О4 360,1923 (М+Н)+, найдено 360,1920, время 0,52 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго Раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, затем 20-95% на протяжении 18 мин], 1К = 9,3 мин, чистота 100%.
Пример 731. Метансульфонат 6-{4-[(3-изопропоксипропиламино)метил]-2-метоксифенокси} никотинамида.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), 3-изопропоксипропиламин (0,060 г, 1,01 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли \аВ113 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-15% (2,0М \113 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли один эквивалент 0,5М раствора метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,353 г, 84%): ТОГ М8 Е8+ 374,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С2()Н2,№О4 374,2080 (М+Н)+, найдено 374,2080, время 0,52 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго Раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, затем 20-95% на протяжении 18 мин], 1К = 10,1 мин, чистота 100%.
Пример 732. Метансульфонат 6-{4-[(2-изопропоксиэтиламино)метил]-2-метоксифенокси} никотинамида.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), 2-аминоэтилизопропиловый эфир (0,060 г, 1,01 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли \аВ113 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-15% (2,0М ΝΙ13 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли один эквивалент 0,5 М раствора метансульфоновой кислоты в дихлорметане.
Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,333 г, 81%): ТОГ М8 Е8+
- 229 008861
360,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С19Н26Х3О4 360,1923 (М+Н)+, найдено 360,1939, время 0,52 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго Раск С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, затем 20-95% на протяжении 18 мин], Ц = 9,7 мин, чистота 99,2%.
Пример 733. Метансульфонат 6-{4-[(3-этилпентиламино)метил]-2-метоксифенокси}никотинамида.
К суспензии цианида натрия (3,33 г, 67,8 ммоль) в ДМСО (24 мл) при 60°С медленно добавляли 1бром-2-этилбутан (10 г, 60,6 ммоль). Внутреннюю температуру поддерживали между 55 и 60° С периодическим охлаждением на бане со льдом. Добавляли дополнительное количество ДМСО (10 мл) для поддержания перемешивания суспензии. Нагревали при 70°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали эфиром (3х50 мл). Органические экстракты промывали 5,0н. НС1 (1х25 мл) и водой (1х25 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6,43 г, 96%);
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,34 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 1,56 (м, 1Н), 1,46 (м, 4Н), 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 6Н).
Часть В. 3-Этилпентиламин.
Суспензию Т1Л1Н4 (4,35 г, 115 ммоль) в эфире (57 мл) охлаждали до 0°С. Реакционной смеси давали осторожно нагреваться с обратным холодильником после добавления 3-этилпентаннитрила (6,38 г, 57,3 ммоль). Перемешивали в течение 2 ч перед гашением реакции 1,0н. ХаОН. Суспензию фильтровали через подушку СеШе®. Разделяли на два слоя и органический слой промывали дополнительно 1,0н. ХаОН (2х25 мл), сушили его над Ха28О4, фильтровали и осторожно концентрировали с получением указанного в заголовке соединения;
1Н ЯМР (ДМСО-ф, 400 МГц) δ 2,50 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,24 (м, 7Н), 0,080 (т, 1=7,0 Гц, 6Н).
Часть С. Метансульфонат 6-{4-[(3-этилпентиламино)метил]-2-метоксифенокси}никотинамида.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), 3-этилпентиламин (0,111 г, 0,964 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-15% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Этот продукт растворяли в метаноле и дихлорметане и добавляли один эквивалент 0,5М раствора метансульфоновой кислоты в дихлорметане.
Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,371 г, 84%): ТОЕ М8 Е8+
372,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С21Н30Х3О3 372,2287 (М+Н)+, найдено 372,2271, время 0,32 мин; ВЭЖХ [^а!егз ХТегга™ С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 23 мин], 1ц = 11,9 мин, чистота 100%.
Пример 734. Метансульфонат 6-{2-метокси-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил] фенокси} никотинамида.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), 2-морфолин-4-илэтиламин (0,126 г, 0,964 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном
- 230 008861 термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-30% (2,0М ΝΙ13 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли один эквивалент 0,5М раствора метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,350 г, 74%): ТОЕ М8 Е8+ 387,2 (М+Н)+; НВМ8 рассчитано для С2οΠ27N4О4 387,2032 (М+Н)+, найдено 387,2032, время 0,52 мин; ВЭЖХ [^а1егз ХТегга™ С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 23 мин], 1В = 5,7 мин, чистота 100%.
Пример 735. Метансульфонат 6-{2-метокси-4-[(2-тиоморфолин-4-илэтиламино)метил]фенокси} никотинамида.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), 2-тиоморфолин-4-илэтиламин (0,141 г, 0,964 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли №№4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-25% (2,0М ΝΙ13 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли один эквивалент 0,5М раствора метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,356 г, 73%): ТОЕ М8 Е8+ 403,2 (М+Н)+; НВМ8 рассчитано для С2οН27N4Оз8 403,1804 (М+Н)+, найдено 403,1801, время 0,43 мин; ВЭЖХ [^а1ег§ ХТегга™ С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 23 мин], 1В = 6,2 мин, чистота 100%.
Пример 736. Метансульфонат 6-{2-метокси-4-[(3-морфолин-4-илпропиламино)метил]фенокси} никотинамида.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)никотинамид (часть В примера 414) (0,250 г, 0,918 ммоль), 3-морфолин-4-илпропиламин (0,139 г, 0,964 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (6,1 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли №№4 (приблизительно 3-5 экв. в виде двух порций) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-30% (2,0М ΝΙ13 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Этот продукт растворяли в метаноле и добавляли один эквивалент 0,5М раствора метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,340 г, 74%): ТОЕ М8 Е8+ 401,2 (М+Н)+; НВМ8 рассчитано для С21Π29N4О4 401,2189 (М+Н)+, найдено 401,2178, время 0,52 мин; ВЭЖХ [^а1егз ХТегга™ С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 23 мин], 1В = 5,6 мин, чистота 100%.
Пример 737. 5-{4-[(3,3-Диметилбутиламино)метил]-2-фторфенокси}пиразин-2-карбоксамид.
Часть А. 3-Фтор-4-триизопропилсиланилоксибензальдегид.
Добавляли триизопропилсилилхлорид (74,32 г, 0,3855 моль) с последующим добавлением ДМФА (25 мл) к раствору 3-фтор-4-гидроксибензальдегида (45,01 г, 0,3213 моль) и имидазола (43,74 г, 0,6425 моль) в ДМФА (313 мл) при 25-29°С в виде постоянного потока на протяжении 2 мин. Перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре до завершения реакции, определяемого при помощи ВЭЖХ (ко
- 231 008861 лонка: 4,6 ммx25 см /огЬах КХ-С8; элюент: 50/50 0,1% ТФУ:ацетонитрил; скорость тока 2 мл/мин; детектор: 230 нм; температура: 22°С; инжекция: 10 мкл). Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (1 л) и экстрагировали эфиром (3x1 л). Эфирные слои объединяли, промывали солевым раствором (2x750 мл) и сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (106,3 г). Неочищенное масло очищали на 1 кг силикагеля Мегск категории 60 с использованием смеси 20:1 гептан:этилацетат (90,14 г, 94,6%).
Часть В. (4-[1,3]Диоксолан-2-ил-2-фторфенокси)триизопропилсилан.
В 3-горлую колбу на 5 л, снабженную холодильником и ловушкой Дина-Старка, добавляли 3-фтор4-триизопропилсиланилоксибензальдегид (части А примера 737) (90,14 г, 0,3041 моль), этиленгликоль (188,75 г, 3,041 моль) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,58 г, 0,003041 моль) в толуоле (3,155 л). Нагревали до кипения с обратным холодильником, пока в ловушке Дина-Старка не собирались 130 мл Н2О (нижний слой) (5 ч). Охлаждали до комнатной температуры, промывали 10% водным раствором карбоната калия (2x1 л) и солевым раствором (2x1 л) и сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта.
Часть С. 4-[1,3]Диоксолан-2-ил-2-фторфенол.
ОН
К раствору (4-[1,3]диоксолан-2-ил-2-фторфенокси)триизопропилсилана (части В примера 93) (105,9 г, приблизительно 0,311 моль) в ТГФ (1,589 л) добавляли 1,0М тетрабутиламмонийфторид (ТВАГ) в ТГФ (311 мл) в постоянном потоке на протяжении 5 мин при 23-27°С без охлаждения. Перемешивали в течение 1 ч, пока реакция не завершалась в соответствии с ТСХ (19:1 гептан/этилацетат). Красное масло концентрировали и распределяли между эфиром (500 мл) и деионизованной водой (1 л). Слои разделяли и водный слой экстрагировали эфиром (500 мл). Эфирные слои объединяли, промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (92,9 г). Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане и фильтровали через 400 г силикагеля 60. Промывали дихлорметаном (3x1 л) и концентрировали этот объединенный экстракт с получением неочищенного продукта. Его кристаллизовали из смеси дихлорметан/гептан с получением указанного в заголовке соединения (29,8 г, 52%). Газовая хроматография: время удерживания 15,96 мин (30 мx0,32 мм ί.ά. (вн. диам.). Колонка ЭВ-1, толщина пленки 0,25 мкм; скорость тока 1,2 мл/мин; отношение деления потока 55:1; температурный профиль: 35°С/3 мин, увеличение температуры в минуту 10°С; 250°С /10,5 мин).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,84-3,93 (м, 2Н, СН2), 3,93-4,04 (м, 2Н, СН2), 5,60 (с, 1Н, СН), 6,91 (т, 1Н,
АгН), 7,06 (дд, 1Н, АгН), 7,15 (дд, 1Н, АгН), 10,0 (с, 1Н, ОН).
Часть О. 5-(4-[1,3]Диоксолан-2-ил-2-фторфенокси)пиразин-2-карбоксамид.
Нагревали смесь 5-хлорпиразин-2-карбоксамида (14,18 г, 0,09 моль) (см. 8. Гищ, Т. Така§1, 8. Т1§ЫЫза, М. 8ек1, Ацпс. Вю1. Скет., 1982, 46, (8). 2169), 4-[1,3]диоксолан-2-ил-2-фторфенола (части С при-
мл) при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли до 1 л деионизованной водой, фильтровали при комнатной температуре и фильтровальный осадок промывали водой. Фильтрат экстрагировали эфиром (2x1 л) и сушили над сульфатом натрия. Экстракты фильтровального осадка и эфирные экстракты объединяли и концентрировали досуха с получением полутвердого вещества (32,81 г), содержащего остаточную воду и ДМФА (согласно 1Н-ЯМР). Часть перекристаллизовывали из этилацетата с получением очищенной пробы: т. пл. 169-172°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,94-4,03 (м, 2Н, СН2), 4,03-4,11 (м, 2Н, СН2), 5,78 (с, 1Н, СН), 7,36 (д, 1Н, АгН), 7,46 (т, 2Н, АгН), 7,73 (с, 1Н, Не®), 8,13 (с, 1Н, Не®), 8,68 (д, 2Н, амид);
13С ЯМР (ДМСО-06) δ 64,879, 101,364, 114,869, 123,251, 123,762, 132,997, 137,855, 139,454, 140,340,
- 232 008861
140,744, 152,019, 154,475, 159,643, 164,135; МС (Е8+): т/ζ 306,0 (М+Н).
Часть Е. 5-(2-Фтор-4-формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид.
Объединяли муравьиную кислоту (90%, 453 мл), неочищенный 5-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-2фторфенокси)пиразин-2-карбоксамид (части Ό примера 737) (32,81 г, приблизительно 0,09 моль) и перемешивали первоначально прозрачный желтый раствор, который становился густой суспензией в течение часа при комнатной температуре. Перемешивали в течение ночи, пока реакция не завершалась, согласно ВЭЖХ. Реакцию гасили деионизованной водой (1 л) и экстрагировали дихлорметаном (4х4 л). Экстракты объединяли и смешивали с водным раствором бикарбоната натрия. Концентрировали на роторном испарителе с получением суспензии твердого вещества в воде (когда разделение слоев не было возможным). Эту смесь экстрагировали этилацетатом (4х 1 л) и объединенные экстракты концентрировали до желтого твердого вещества (29,65 г). Готовили последовательно четыре раза суспензии с кипящим метанолом (1 л) и фильтровали в горячем виде. Фильтровальные осадки объединяли и растворяли в достаточном количестве кипящего метанола с получением прозрачного раствора. Этот раствор концентрировали до приблизительно 1 л и давали ему кристаллизоваться в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (17,79 г, 75,7%).
1П ЯМР (ДМСО-66) δ 7,70 (т, 1Н, АгП), 7,78 (с, 1Н, Пе£П), 7,86-7,93 (м, 2Н, АгП), 8,14 (с, 1Н, Пе£П), 8,73 (д, 2Н, амид), 10,0 (с, 1Н, СНО);
13С ЯМР (ДМСО-66) δ 116,884, 124,606, 126,980, 133,186, 134,967, 140,765, 144,016, 152,493, 154,974, 159,276, 164,057, 190,777;
МС (Е8+) т/ζ 262,3 (М+Н).
Часть Е. 5-{4-[(3,3 - Диметилбутиламино)метил]-2-фторфенокси } пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Е примера 737) (0,350 г, 1,14 ммоль), 3,3-диметилбутиламин (0,19 г, 1,41 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (9,7 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли №ВП4 (0,053 г, 1,41 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Реакционную смесь фильтровали, затем концентрировали. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 6-30% (2,0М ЫЩ в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (0,225 г, 49%): ТОЕ М8 Е8+ 347,2 (М+Н)+; ПКМ8 рассчитано для СщП^ОгЕ 347,1883 (М+Н)+, найдено 347,1883, время 0,53 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐρ = 10,9 мин, чистота 100%.
Пример 738. 5-(2-Фтор-4-{[2-(2-фторфенил)этиламино]метил }фенокси)пиридин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамид (часть В примера 403) (0,650 г, 2,50 ммоль), 2-фторфенетиламин (0,382 г, 2,75 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ΝηΒ! (небольшой избыток) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали злюцией через колонку 18СО® 40 г 0-10% (2,0М Ν! в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (0,718 г, 75%). ТОЕ М8 Е8+ 384,2 (М+Н)+; ПКМ8 рассчитано для С^П^^О^ 387,2032 (М+Н)+, найдено 387,2032, время 0,52 мин; ВЭЖХ [УМСРго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 11,4 мин, чистота 100%.
Пример 739. 5-{2-Фтор-4-[(4-метилпентиламино)метил] фенокси } пиридин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамид (часть В примера 403) (0,650 г, 2,50 ммоль), 4-метилпентиламин (часть А примера 433) (0,278 г, 2,75 ммоль) и молекулярные
- 233 008861 сита 3А. Добавляли метанол (12 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли NаΒΠ4 (небольшой избыток) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 0-10% (2,0М ЫН в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (0,470 г, 55%). ТОР М8 Е8+
346,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С19Π25N3О2Р 346,1931 (М+Н)+, найдено 346,1922, время 0,48 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 11,6 мин, чистота 100%.
Пример 740. 5-{4-[(3,3-Диметилбутиламино)метил]-2-фторфенокси } пиридин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамид (часть В примера 403) (0,650 г, 2,50 ммоль), 3,3-диметилбутиламин (0,278 г, 2,75 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли NаΒΠ4 (небольшой избыток) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 0-10% (2,0М ЫН в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (0,543 г, 63%). ТОР М8 Е8+ 346,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для СщН^ХзО^Е 346,1931 (М+Н)+, найдено 346,1921, время 0,48 мин; ВЭЖХ [УМСРго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], Ц = 11,3 мин, чистота 100%.
Пример 741. 5-{4-[(4,4-Диметилпентиламино)метил]-2-фторфенокси}пиридин-2-карбоксамид.
К суспензии цианида натрия (3,33 г, 67,8 ммоль) в ДМСО (34 мл) при 60°С медленно добавляли 1бром-3,3-диметилбутан (10 г, 60,6 ммоль). Внутреннюю температуру поддерживали между 55 и 60°С периодическим охлаждением на бане со льдом. Нагревали при 70°С в течение 1,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали эфиром (3x50 мл). Органические экстракты промывали 5,0н. НС1 (1x25 мл) и водой (1x25 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6,66 г, 98%);
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,29 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 1,63 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 0,94 (с, 9Н).
Часть В. 4,4-Диметилпентиламин.
Суспензию Т1АЩ4 (4,30 г, 113 ммоль) в эфире (57 мл) охлаждали до -30°С. Реакционной смеси давали осторожно нагреваться с обратным холодильником после добавления 4,4-диметилпентаннитрила (6,29 г, 56,6 ммоль). Нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры перед гашением реакции 1,0н. №ОН Суспензию фильтровали через подушку СеШе®. Разделяли на два слоя и органический слой промывали дополнительно 1,0н. №ОН (2x25 мл), сушили его над №28О4, фильтровали и осторожно концентрировали с получением указанного в заголовке соединения;
Ί) ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,68 (м, 2Н), 2,17 (ушир.с, 2Н), 1,44 (м, 2Н) 1,18 (т, 1=11,0 Гц, 2Н), 0,88 (с, 9Н).
Часть С. 5-{4-[(4,4- Диметилпентиламино)метил ]-2-фторфенокси } пиридин-2-карбоксамид.
- 234 008861
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамид (часть В примера 403) (0,650 г, 2,50 ммоль), 4,4-диметилпентиламин (0,317 г, 2,75 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВНд (небольшой избыток) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 0-10% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (0,470 г, 55%). ТОЕ М8 Е8+ 360,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для (ΧιΙ ΑΧΤΕΙ·' 360,2087 (М+Н)+, найдено 360,2076, время 0,48 мин; ВЭЖХ [УМСРго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], 1К = 12,3 мин, чистота 98,2%.
Пример 742. 5-{4-[(3 -Этилпентиламино)метил ]2-фторфенокси } пиридин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамид (часть В примера 403) (0,650 г, 2,50 ммоль), 3-этилпентиламин (часть В примера 733) (0,317 г, 2,75 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (небольшой избыток) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 0-10% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (0,516 г, 58%). ТОЕ М8 Е8
360,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С20Н27Х3О2Е 360,2087 (М+Н)+, найдено 360,2086, время 0,53 мин; ВЭЖХ [УМС-Рто раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], 1К = 12,3 мин, чистота 100%.
Пример 743. 5-{4-[(2-Циклопентилэтиламино)метил]-2-фторфенокси}пиридин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамид (часть В примера 403) (0,650 г, 2,50 ммоль), 2-циклопентилэтиламин (0,7 92 г, 2,75 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (небольшой избыток) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 0-10% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (0,0850 г, 10%). ТОЕ М8 Е8+ 358,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для СгсН^ХЮгЕ 358,1931 (М+Н)+, найдено 358,1925, время 0,48 мин; ВЭЖХ [УМСРто раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], 1К = 11,8 мин, чистота 94,2%.
Пример 744. 5-{2-Фтор-4-[(2-тиоморфолин-4-илэтиламино)метил]фенокси}пиридин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиридин-2-карбоксамид (часть В примера 403) (0,650 г, 2,50 ммоль), 2-тиоморфолин-4-илэтиламин (0,402 г, 2,75 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (небольшой избыток) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 0-30% (2,0М N113 в метаноле) в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (0,792 г, 81%). ТОЕ М8 Е8+ 391,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С19Π24N4О2Е8 391,1604 (М+Н)+, найдено 391,1594, время 0,48 мин; ВЭЖХ [УМСРто раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], 1К = 6,7 мин, чистота 100%.
Пример 745. Амид 5-{2-фтор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиразин-2-карбоновой кислоты.
- 235 008861
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Е примера 737) (0,400 г, 1,53 ммоль), изоамиламин (0,147 г, 1,68 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (7,7 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли №ΒΗ4 (0,058 г, 1,53 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г I8СΟ®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку I8СΟ® 40 г 0-15% (2,0М ΝΗ3 в метаноле) в 80% (этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,225 г, 50%). ΤΟΕ М8 Ε8+ 333,2 (М+Н)+; ΙΙΙΑ18 рассчитано для ^7Η22Ν4Ο2Ε 333,1727 (М+Н)+, найдено 333,1714, время 0,55 мин; ВЭЖХ [УМСРго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], Ц = 10,1 мин, чистота 100%.
Пример 746. 5-(2-Фтор-4-пентиламинометилфенокси)пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Е примера 737) (0,400 г, 1,53 ммоль), амиламин (0,147 г, 1,68 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (7,7 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли №ΒΗ4 (0,058 г, 1,53 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г I8СΟ®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку I8СΟ® 40 г 0-15% (2,0М ΝΗ3 в метаноле) в 80% (этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,334 г, 66%). ΤΟΕ М8 Ε8+ 333,2 (М+Н)+; ΗΚМ8 рассчитано для Сп^^ОзЕ 33 3,1727 (М+Н)+, найдено 333,1722, время 0,53 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], Ц = 10,3 мин, чистота 96,8%.
Пример 747. 5-{4-[(4,4-Диметилпентиламино)метил]-2-фторфенокси}пиразин-2 -карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Е примера 737) (0,400 г, 1,53 ммоль), 4,4-диметилпентиламин (0,194 г, 1,68 ммоль) (часть В примера 97) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (7,7 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли №ΒΗ4 (0,058 г, 1,53 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г I8СΟ®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку I8СΟ® 40 г 0-15% (2,0М ΝΗ3 в метаноле) в 80% (этилацетат в гексанах). Фракции, содержащие продукт, концентрировали. Твердое вещество помещали в дихлорметан (100 мл) и промывали 1,0н. №ΟΗ (2x25 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,314 г, 57%). ΤΟΕ М8 Ε8+ 361,2 (М+Н)+; ΗΚМ8 рассчитано для ^9Η26Ν4Ο2Ε 361,2040 (М+Н)+, найдено 361,2042, время 0,55 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 12,0 мин, чистота 100%.
Пример 748. 5-{4-[(3-Этилпентиламино)метил]-2-фторфенокси}пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Е примера 737) (0,400 г, 1,53 ммоль), 3-этйлпентиламин (0,194 г, 1,68 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (7,7 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли №ΒΗ4 (0,058 г, 1,53 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г I8СΟ®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной
- 236 008861 температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 0-'5% (2,0М ΝΠ3 в метаноле) в 80% (этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,342 г, 62%). ТОР М8 Е8+ 361,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для СщН^^О^Р 361,2040 (М+Н)+, найдено 361,2048, время 0,57 мин; ВЭЖХ [УМС-Рто раск С-'8 ('50х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при ',0 мл/мин, '0-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении '8 мин], ΐκ = '2,0 мин, чистота 96,9%.
Пример 749. 5-(2-Фтор-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил} фенокси )пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Е примера 737) (0,400 г, ',53 ммоль), 2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламин (0,2'7 г, ',68 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (7,7 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли NаВН4 (0,058 г, ',53 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 0-30% (2,0М ΝΠ3 в метаноле) в 80% (этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,385 г, 67%). ТОР М8 Е8+ 375,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С'9Н24ШО3Р 375,1832 (М+Н)+, найдено 375,1847, время 0,53 мин; ВЭЖХ [УМС-Рто раск С-'8 ('50х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при ',0 мл/мин, '0-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении '8 мин], ΐκ = 8,6 мин, чистота 95,4%.
Пример 750. 5-(2-Фтор-4-{[2-(4-фторфенил)этиламино]метил}фенокси)пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Е примера 737) (0,400 г, 1,53 ммоль), 4-фторфенетиламин (0,234 г, 1,68 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (7,7 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ΝπΒΙΙ.ι (0,058 г, ',53 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 0-'5% (2,0М ΝΠ3 в метаноле) в 80% (этилацетат в гексанах). Фракции, содержащие продукт, концентрировали. Твердое вещество помещали в дихлорметан ('00 мл) и промывали ',0н. NаОН (2х25 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,383 г, 65%). ТОР М8 Е8+ 385,' (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для СЛЖРг 385,1476 (М+Н)+, найдено 385,1480, время 0,55 мин; ВЭЖХ [УМС-Рто раск С-'8 ('50х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении '8 мин], ΐκ = '',' мин, чистота '00%.
Пример 75'. 5-{2-Фтор-4-[(2-тиофен-2-илэтиламино)метил]фенокси}пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Е примера 737) (0,400 г, 1,53 ммоль), 2-(2-тиенил)этиламин (0,217 г, 1,68 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (7,7 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ΝπΒΙΝ (0,058 г, ',53 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 0-'5% (2,0М ΝΠ3 в метаноле) в 80% (этилацетат в гексанах). Фракции, содержащие продукт, концентрировали. Твердое вещество помещали в дихлорметан ('00 мл) и промывали ',0н. NаОН (2х25 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,100 г, '8%). ТОР М8 Е8+ 373,' (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С'Щ'^О^ 373,1'35 (М+Н)+, найдено 373,1'50, время 0,48 мин; ВЭЖХ [УМС-Рто раск С-'8 ('50х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении '8 мин], ΐκ = '0,3 мин, чистота '00%.
Пример 752. 5-(2-Фтор-4-гексиламинометилфенокси)пиразин-2-карбоксамид.
- 237 008861
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Е примера 737) (0,400 г, 1,53 ммоль), гексиламин (0,170 г, 1,68 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (7,7 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли \аВН4 (0,058 г, 1,53 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 0-15% (2,0М \Н3 в метаноле) в 80% (этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,329 г, 62%). ТОЕ М8 Е8+ 347,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С18Н24\4О2Е 347,1883 (М+Н)+, найдено 347,1897, время 0,57 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 11,4 мин, чистота 94,8%.
Пример 753. 5-(4- {[2-(3,4-Дихлорфенил)этиламино]метил}-2-фторфенокси)пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Е примера 737) (0,400 г, 1,53 ммоль), 3,4-дихлорфенетиламин (0,320 г, 1,68 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (7,7 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли \аВН| (0,058 г, 1,53 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 0-15% (2,0М \Н3 в метаноле) в 80% (этилацетат в гексанах). Фракции, содержащие продукт, концентрировали. Твердое вещество помещали в дихлорметан (100 мл) и промывали 1,0н. \аОН (2х25 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,293 г, 44%).
ТОЕ М8 Е8+ 435,1 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С2оН18\4О2ЕС12 435,0791 (М+Н)+, найдено 435,0815, время 0,53 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 12,8 мин, чистота 100%.
Пример 754. 5-{2-Фтор-4-[(3-изопропоксипропиламино)метил]фенокси}пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(2-фтор-4-формилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Е примера 737) (0,400 г, 1,53 ммоль), 3-изопропоксипропиламин (0,197 г, 1,68 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (7,7 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли \аВН4 (0,058 г, 1,53 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 0-30% (2,0М \Н3 в метаноле) в 80% (этилацетат в гексанах). Фракции, содержащие продукт, концентрировали. Твердое вещество помещали в дихлорметан (100 мл) и промывали 1,0н. \аОН (2х25 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,395 г, 71%). ТОЕ М8 Е8+ 363,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С18Н24\4О3Е 363,1832 (М+Н)+, найдено 363,1821, время 0,57 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 9,8 мин, чистота 100%.
Пример 755. Метансульфонат 6-(4-{[2-(2-фторфенил)этиламино]метил}-2-метоксифенокси) никотинамида.
- 238 008861
6-(4-{[2-(2-Фторфенил)этиламино]метил}-2-метоксифенокси)никотинамид (примера 431) (0,701 г, 1,18 ммоль) растворяли в метаноле (4,4 мл) и дихлорметане (4,4 мл). Добавляли 0,5М метансульфоновую кислоту (3,54 мл, 1,18 ммоль) в дихлорметане. Перемешивали в течение 10 мин, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,875 г, ~100%): ТОТ М8 Е8+ 396,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С22Н23Н3О3Т 396,1723 (М+Н)+, найдено 396,1739, время 0,53 мин; ВЭЖХ [^а!ег§ ХТегга™ С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 15 мин], 1К = 10,8 мин, чистота 100%.
Пример 756. Метансульфонат 6-{4-[(3,3-диметилбутиламино)метил]-2-метоксифенокси}пиридазин3-карбоксамид.
Во флакон помещали 6-(4-формил-2-метоксифенокси)пиридазин-3-карбоксамид (часть С примера 721) (0,406 г, 1,49 ммоль), 3,3-диметилбутиламин (0,216 г, 1,56 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (7,4 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли \аВ114 (0,060 г, 1,56 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Реакционную смесь фильтровали, затем концентрировали. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 6-30% (2,0М ΝΗ3 в метаноле) в 80% (этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,378 г, 71%). Это свободное основание (0,357 г, 0,99 ммоль) растворяли в метаноле (2,5 мл) и дихлорметане (2,5 мл). Добавляли 0,5М метансульфоновую кислоту (1,99 мл, 0,99 ммоль) в дихлорметане.
Перемешивали в течение 10 мин, затем концентрировали с получением указанной в заголовке соли метансульфоновой кислоты (0,476 г, ~100%): ТОТ М8 Е8+ 359,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С19Н27^О3 359,2083 (М+Н)+, найдено 359,2099, время 0,53 мин; ВЭЖХ [уМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 2095% на протяжении 18 мин], 1К = 10,7 мин, чистота 96,8%.
Пример 757. Метансульфонат 6-(2-фтор-4-{[2-(тетрагндропнран-4-нл)этнламнно]метнл}феноксн) никотинамида.
Во флакон помещали 6-(2-фтор-4-формилфенокси)никотинамид (стадия 1 примера 223) (0,700 г, 2,69 ммоль), 2-(тетрагндропнран-4-нл)этнламнн (0,348 г, 2,69 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (13,5 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли \аВ114 (0,204 г, 5,38 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Реакционную смесь фильтровали, затем концентрировали. Очищали хроматографией с элюцией 0-20% (2,0М ΝΗ3 в метаноле) в этилацетате на протяжении 1 ч при 20 мл/мин с получением 6-(2-фтор-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил} фенокси)никотинамида (0,717 г, 71,3%). Это соединение растворяли в смеси дихлорметан: метанол (10 мл) и добавляли 1 экв. 0,50М метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Этот раствор перемешивали в течение короткого времени перед концентрированием с получением указанного в заголовке соединения (0,904 г): ТОТ М8 Е8+ 374,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С20Н25^О3Т 374,1880 (М+Н)+, найдено 374,1881, время 0,55 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], 1К = 8,7 мин, чистота 100%.
Пример 758. 5-(4-{[2-(4-Фторфенил)этиламино]метил}-2-метилфенокси)пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(4-формил-2-метилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Ώ примера 404) (0,600 г, 2,33 ммоль), 2-(4-фторфенил)этиламин (0,325 г, 2,33 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (11,7 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли \аВ114 (0,088 г, 2,33 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-20% (2,0М ΝΗ3 в метаноле) в этил
- 239 008861 ацетате. Фракцию, содержащую продукт, концентрировали, затем помещали ее в Е1ОАс (100 мл). Органический раствор промывали 1,0н. ХаОН (2x25 мл), сушили его над Ха28О4 и концентрировали его с получением указанного в заголовке соединения (0,478 г, 54,0%). ТОР М8 Е8+ 381,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С21Н22Х4О2Р 381,1727 (М+Н)+, найдено 381,1729, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 11,3 мин, чистота 97,8%.
Пример 759. 5- {2-Метил-4-[(2-пиридин-3 -илэтиламино)метил ] фенокси } пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(4-формил-2-метилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть Ό примера 404) (0,600 г, 2,33 ммоль), 2-пиридин-3-илэтиламин (0,285 г, 2,33 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (11,7 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (0,088 г, 2,33 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-25% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате. Фракцию, содержащую продукт, концентрировали, затем помещали ее в Е1ОАс (100 мл). Органический раствор промывали 1,0н. ХаОН (2x25 мл), сушили его над Ха28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,315 г, 37,2%). ТОР М8 Е8+ 364,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С20Н22Х5О2 364,1773 (М+Н)+, найдено 367,1774, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 6,1 мин, чистота 100%.
Пример 760. Метансульфонат 6-(4-{[2-(4-фторфенил)этиламино]метил}-2-метоксифенокси) никотинамида.
6-(4-{[2-(4-Фторфенил)этиламино]метил}-2-метоксифенокси)никотинамид (пример 430) (8,40 г, 2,12 ммоль) растворяли в смеси дихлорметан:метанол (1:1) (4,25 мл) и добавляли 1 экв. 0,50М метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Этот раствор перемешивали в течение короткого времени перед концентрированием с получением указанного в заголовке соединения (0,102 г): ТОР М8 Е8+ 396,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С22Н23Х3О3Р 396,1723 (М+Н)+, найдено 396,1731, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ == 10,9 мин, чистота 100%.
Пример 761. Метансульфонат 5-(2-метокси-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил} фенокси)пиридин-2-карбоксамида.
Во флакон помещали 5-(4-формил-2-метоксифенокси)пиридин-2-карбоксамид (часть А примера 391) (0,600 г, 2,20 ммоль), 2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламин (0,285 г, 2,20 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (11,0 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВНд (0,0833 г, 2,20 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Реакционную смесь фильтровали, затем концентрировали. Очищали хроматографией с элюцией 5-30% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате на протяжении 45 мин с получением 5-(2-метокси-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил} фенокси)пиридин-2-карбоксамида (0,6103 г, 71,9%). Это соединение растворяли в смеси дихлорметан:метанол (3,2 мл) и добавляли 1 экв. 0,50М метансульфоновой кислоты в дихлорметане. Этот раствор перемешивали в течение короткого времени перед концентрированием с получением указанного в заголовке соединения (0,775 г): ТОР М8 Е8+ 386,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С21Н28Х3О4 386,2080 (М+Н)+, найдено 386,2078, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяже
- 240 008861 нии 18 мин], ΐκ = 9,3 мин, чистота 100%.
Пример 762. 5- {2-Метокси-4-[(3 -метилбутиламино)метил] фенокси } пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(4-формил-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть А примера 719) (0,700 г, 2,56 ммоль), изоамиламин (0,234 г, 2,69 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12,8 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (0,0969 г, 2,56 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-20% (2,0М. ХН3 в метаноле) в этилацетате на протяжении 45 мин. Фракцию, содержащую продукт, концентрировали и растворяли ее в ЕЮАс (100 мл). Органический раствор промывали 1,0н. ХаОН (2x25 мл), сушили его над Ха28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,484 г, 54,9%). ТОГ М8 Е8+ 345,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С18Н25Х4О3 345,1927 (М+Н)+, найдено 345,1938, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Рто раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 10,1 мин, чистота 95,4%.
Пример 763. 5- {2-Метокси-4-[(4-метилпентиламино)метил] фенокси } пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(4-формил-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть А примера 719) (0,700 г, 2,56 ммоль), 4-метилпентиламин (часть А примера 433) (0,272 г, 2,69 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12,8 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (0,0969 г, 2,56 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-20% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате на протяжении 45 мин. Фракцию, содержащую продукт, концентрировали и растворяли ее в ЕЮАс (100 мл). Органический раствор промывали 1,0н. ХаОН (2x25 мл), сушили его над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Этот продукт растворяли в смеси эфир: дихлорметан (5:1) (25 мл) добавляли гексаны (20 мл) и затем концентрировали до приблизительно четверти объема. Осадок фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (0,335 г, 36,5%). ТОГ М8 Е8 359,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С19Н27Х4О3 359,2083 (М+Н)+, найдено 359,2087, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Рто раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 11,3 мин, чистота 100%.
Пример 764. 5-{4- [(3,3-Диметилбутиламино)метил]-2-метоксифенокси } пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(4-формил-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть А примера 719) (0,700 г, 2,56 ммоль), 3,3-диметилбутиламин (0,272 г, 2,69 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12,8 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (0,0969 г, 2,56 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-20% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате на протяжении 45 мин. Фракцию, содержащую продукт, концентрировали и растворяли ее в ЕЮАс (100 мл). Органический раствор промывали 1,0н. ХаОН (2x25 мл), сушили его над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Этот продукт растворяли в смеси эфир:дихлорметан (5:1) (25 мл), добавляли гексаны (20 мл) и затем концентрировали до приблизительно четверти объема. Осадок фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (0,421 г, 45,9%). ТОР М8 Е8+ 359,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С19Н27Х4О3 359,2083 (М+Н)+, найдено 359,2093, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Рто раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], ΐκ = 11,0 мин, чистота 98,0%.
Пример 765. 5-{4- [(4,4-Диметилпентиламино)метил ]-2-метоксифенокси } пиразин-2-карбоксамид.
- 241 008861
Во флакон помещали 5-(4-формил-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть А примера 719) (0,700 г, 2,56 ммоль), 4,4-диметилпентиламин (0,310 г, 2,69 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12,8 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли NаВΗ4 (0,0969 г, 2,56 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-20% (2,0М Ν43 в метаноле) в этилацетате на протяжении 45 мин. Фракцию, содержащую продукт, концентрировали, затем добавляли Е1ОАс (100 мл). Органический раствор промывали 1,0н. №ОН (2x25 мл), сушили его над №28О4, фильтровали и концентрировали. Этот продукт растворяли в смеси эфир:дихлорметан (5:1) (25 мл) добавляли гексаны (20 мл) и затем концентрировали до приблизительно четверти объема. Осадок фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (0,356 г, 37,3%). ТОР М8 Е8+ 373,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С20Н29^О3 373,2240 (М+Н)+, найдено 373,2245, время 0,39 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], к = 12,0 мин, чистота 98,7%.
Пример 766. 5-{4-[(3 -Этилпентиламино)метил ]-2-метоксифенокси } пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(4-формил-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть А примера 719) (0,700 г, 2,56 ммоль), 3-этилпентиламин (часть В примера 733) (0,310 г, 2,69 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12,8 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли NаВΗ4 (0,0969 г, 2,56 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-20% (2,0М Ν43 в метаноле) в этилацетате на протяжении 45 мин. Фракцию, содержащую продукт, концентрировали, затем добавляли Е1ОАс (100 мл). Органический раствор промывали 1,0н. NаОΗ (2x25 мл), сушили его над №28О4, фильтровали и концентрировали. Этот продукт растворяли в смеси эфир:дихлорметан (5:1) (25 мл) добавляли гексаны (20 мл) и затем концентрировали до приблизительно четверти объема. Осадок фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (0,302 г, 31,7%). ТОР М8 Е8+ 373,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С20Н29^О3 373,2240 (М+Н)+, найдено 373,2247, время 0,39 мин;
ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], к = 12,0 мин, чистота 100%.
Пример 767. 5-(4-{[2-(4-Фторфенил)этиламино]метил}-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(4-формил-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть А примера 719) (0,700 г, 2,56 ммоль), 4-фторфенетиламин (0,374 г, 2,69 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12,8 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли NаВΗ4 (0,0969 г, 2,56 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали злюцией через колонку 18СО® 40 г 5-20% (2,0М Ν43 в метаноле) в этилацетате на протяжении 45 мин. Фракцию, содержащую продукт, концентрировали, затем добавляли
Е1ОАс (100 мл). Органический раствор промывали 1,0н. У1О11 (2x25 мл), сушили его над №28О4, фильтровали и концентрировали. Этот продукт растворяли в смеси эфир:дихлорметан (5:1) (25 мл) добавляли гексаны (20 мл) и затем концентрировали до приблизительно четверти объема. Осадок фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (0,545 г, 53,4%). ТОР М8 Е8+ 397,2 (М+Н)+; НКМ8 рассчитано для С21Н22^О3Р 397,1676 (М+Н)+, найдено 397,1689, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С (150x4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], к = 11,2 мин, чистота 100%.
- 242 008861
Пример 768. 5-{4-[(2-Изопропоксиэтиламино)метил]-2-метоксифенокси}пиразин-2-карбоксамид.
Во флакон помещали 5-(4-формил-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть А примера 719) (0,700 г, 2,56 ммоль), 2-изопропоксиэтиламин (0,278 г, 2,69 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12,8 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ЫаВН4 (0,0969 г, 2,56 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-20% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате на протяжении 45 мин. Фракцию, содержащую продукт, концентрировали и растворяли ее в Е1ОАс (100 мл). Органический раствор промывали 1,0н. ЫаОН (2х25 мл), сушили его над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,512 г, 55,5%). ТОЕ М8 Е8+ 361,2 (М+Н)+; НРМ8 рассчитано для С18Н25Ы4О4 361,1876 (М+Н)+, найдено 361,1891, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], 1ц = 9,4 мин, чистота 100%.
Пример 769. 5-{2-Метокси-4-[(3-метоксипропиламино)метил]фенокси}пиразин-2-карбоксамид.
Часть А. 5-(4-Формил)-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид.
5-Хлорпиразин-2-карбоксамид (часть А примера 387) (0,374 г, 2,34 ммоль) и ванилин (0,361 г, 2,34 ммоль) растворяли в ДМФА (23,7 мл). Добавляли К2СО3 (0,821 г, 8,94 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали. Твердое вещество помещали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х100 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,625 г, 96,4%): ТОЕ М8 Е8+ 274,2 (М+Н)+; НРМ8 рассчитано для С13Н12Ы3О4 274,0828 (М+Н)+, найдено 274,0829, время 0,55 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,1% ТФУ/ацетонитрил в 0,1% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 5-95% на протяжении 19 мин], ΐΕ = 10,2 мин, чистота 98,1%.
Часть В. Во флакон помещали 5-(4-формил-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид (часть А) (0,700 г, 2,56 ммоль), 3-метоксипропиламин (0,240 г, 2,69 ммоль) и молекулярные сита 3А. Добавляли метанол (12,8 мл), закрывали и перемешивали в течение ночи. Добавляли ХаВН4 (0,0969 г, 2,56 ммоль) и перемешивали до прекращения выделения газов. Эту реакционную смесь наносили непосредственно на предварительно загруженную колонку 25 г 18СО®. Колонку сушили в вакуумном термостате при комнатной температуре. Очищали элюцией через колонку 18СО® 40 г 5-20% (2,0М ХН3 в метаноле) в этилацетате на протяжении 45 мин. Фракцию, содержащую продукт, концентрировали и растворяли ее в Е1ОАс (100 мл). Органический раствор промывали 1,0н. ЫаОН (2х25 мл), сушили его над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,484 г, 54,6%). ТОЕ М8 Е8+ 347,2 (М+Н)+; НРМ8 рассчитано для С17Н23К4О4 347,1719 (М+Н)+, найдено 347,1729, время 0,38 мин; ВЭЖХ [УМС-Рго раск С-18 (150х4,6 мм, 8-5 мкм), 0,05% ТФУ/ацетонитрил в 0,05% ТФУ/вода при 1,0 мл/мин, 10-20% на протяжении 5 мин, 20-95% на протяжении 18 мин], 1ц = 8,0 мин, чистота 100%.
Пример 770. И-Метил-6-[4-(фенетиламинометил)фенокси]никотинамид.
Стадия 1. 6-(4-Формилфенокси)никотиновая кислота.
- 243 008861
Объединяли этиловый эфир 6-(4-формилфенокси)никотиновой кислоты (1,5 г, 5,53 ммоль), МеОН (5 мл), ТГФ (5 мл) и 5н. ΝαΟΗ (водный раствор) (2 мл). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч и затем добавляли 1 н. НС1 (водный раствор) (2 мл). После концентрирования реакционной смеси на роторном испарителе добавляли этилацетат для осаждения желаемого продукта. Фильтровали и этилацетатный фильтрат концентрировали с получением 1,14 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения: ТСХ 1:1 гексаны:этилацетат: К* = 0,01.
Стадия 2. Этиловый эфир 6-[4-фенетиламинометил)фенокси]никотиновой кислоты.
Объединяли этиловый эфир 6-(4-формилфенокси)никотиновой кислоты (0,62 г, 2,29 ммоль), МеОН (12 мл), триметилортоформиат (8 мл) и фенетиламин (0,26 мл, 2,06 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3,5 ч добавляли №ВН4 (251,0 мг, 2,75 ммоль). После перемешивания этой реакционной смеси при комнатной температуре в течение 12 ч концентрировали при пониженном давлении и добавляли эту смесь на колонку 8СХ 5 г. Эту колонку промывали МеОН и элюировали 1н. NΗз/МеΟΗ с получением 854,0 мг (выход99%) указанного в заголовке соединения;
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 2,8 (2Н, т), 2,8-3,0 (4Н, м) , 3,8 (2Н, с), 3,9 (3Н, с), 6,9 (1Н, д), 7,1-7,4 (9Н, м), 8,3 (1Н, д) , 8,8 (1Н, с);
МС т/ζ 377 (М+1).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир [4-(5-этилкарбамоилпиридин-2-илокси)бензил]фенетилкарбаминовой кислоты.
В реакционном флаконе на 7 мл объединяли 6-{4-[(трет-бутоксикарбонилфенетиламино) метил] фенокси} никотиновую кислоту (0,097 г, 0,21 ммоль), СН2С12 (5 мл), ЕЭС (0,048 г, 0,25 ммоль), 1ЮВ1 (0,034 г, 0,25 ммоль), основание Ханига (92 мкл, 0,53 ммоль) и гидрохлорид метиламина (0,014 г, 0,21 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 72 ч добавляли лимонную кислоту с последующим добавлением 10% NаΗСΟ3 и затем эту органическую смесь наносили в колонку целита. Элюировали СН2С12, концентрировали и флэш-хроматографировали с использованием элюента 2:1 этилацетат:гексаны с получением 55,4 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения;
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 1,4 (9Н, с), 2,7-2,9 (2Н, м), 3,0 (3Н, с), 4,2-4,4 (2Н, м), 4,3-4,5 (2Н, м), 6,36,4 (1Н, ушир.с), 6,9 (1Н, д), 7,0-7,4 (9Н, м), 8,1 (1Н, д), 8,6 (1Н, с);
МС т/ζ 362 (М-100, Вос).
Стадия 4. №Метил-6-[4-(фенетиламинометил)фенокси]никотинамид.
В реакционном флаконе на 7 мл объединяли трет-бутиловый эфир [4-(5-этилкарбамоилпиридин-2илокси)бензил]фенетилкарбаминовой кислоты (55,4 мг, 0,12 ммоль), СН2С12 (4 мл) и 99% ТФУ (0,8 мл). После встряхивания реакционной смеси на шейкере при комнатной температуре в течение 24 ч ее концентрировали при пониженном давлении. Эту реакционную смесь добавляли в колонку 8СХ 2 г, промывали МеОН и элюировали 1н. ΝΗ3 в МеОН. Пробу концентрировали с получением 41,2 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 1,5 (1Н, ушир.м), 2,7-3,0 (7Н, м), 3,7 (2Н, с), 6,2 (1Н, ушир.с), 6,9 (1Н, д), 7,0-7,4 (9Н, м), 8,0 (1Н, д), 8,4 (1Н, с);
МС т/ζ 363 (М+1).
Примеры 771-827.
- 244 008861
Промежуточное соединение 1. 6-Метокси-1 2 3 4-тетрагидроизохинолин.
Объединяли 2-(3-метоксифенол)этиламин (10,0 г, 66,13 ммоль), 88% муравьиную кислоту и параформальдегид (2,05 г, 68,25 ммоль) при 0°С. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 24 ч ее концентрировали при пониженном давлении. Добавляли ацетилхлорид в МеОН (5 мл в 80 мл МеОН) при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин. После концентрирования реакционную смесь растирали с этилацетатом, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением 8,76 г, 53,7 ммоль (выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
Н ЯМР (500 МГц, 6-МеОН); 3,05-13,15 (2Н, м), 3,45-3,55 (2Н, м), 3,70 (3Н, с), 4,30 (2Н, с), 4,8-5,0 (1Н, ушир.с), 6,8-6,9 (2Н, м), 7,1-7,2 (1Н, м);
МС т/ζ 163 (М+).
Промежуточное соединение 2. 6-Гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Объединяли 6-метокси-1,2,3;4-тетрагидроизохинолин (5,0 г, 20,5 ммоль) и 48% НВг (водный) (20 мл) при комнатной температуре. После нагревания этой реакционной смеси с обратным холодильником в течение 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Растирали с этилацетатом и фильтровали с получением 5,5 г, 20,5 ммоль (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества:
8,8-9,0 (2Н, ушир.с), 9,4-9,5 (1Н, с).
Промежуточное соединение 3. трет-Бутиловый эфир 6-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты.
Объединяли 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (5,5 г, 23,9 ммоль), ТГФ (100 мл), Е13\ (8,3 мл, 59,8 ммоль) и Вос-ангидрид (8,3 г, 28,7 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 72 ч в атмосфере азота ее концентрировали при пониженном давлении и затем флэш-хроматографировали с использованием элюента 1:1 гексаны:этилацетат с получением 3,51 г, 14,1 ммоль (выход 59%) указанного в заголовке соединения:
м) , 6,9-7,0 (1 Н, м);
МС т/ζ 150 (М+).
Промежуточное соединение 4. трет-Бутиловый эфир 6-(4-цианофенокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
В круглодонной колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка, объединяли трет-бутиловый эфир 6гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,59 г, 6,36 ммоль), толуол, диметилацетамид (10 мл и 30 мл соответственно), К2СО3 (1,25 г, 9,04 ммоль) и 4-фторбензонитрил (0,72 г, 6,04 ммоль).
Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и продукт экстрагировали из водного слоя этилацетатом. Этот продукт, белое твердое вещество, осаждается из этилацетата с образованием 1,93 г, 5,5 ммоль (выход 87%) указанного в заголовке соединения:
6,9-7,0 (2Н, м), 7,1-7,2 (1 Н, м), 7,5-7,6 (2Н, м);
МС т/ζ 249 (М+).
Промежуточное соединение 5. трет-Бутиловый эфир 6-(4-карбамоилфенокси)-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты.
- 245 008861
Объединяли трет-бутиловый эфир 6-(4-цианофенокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,93 г, 5,51 ммоль), трет-бутиловый спирт (50 мл) и КОН (1,56 г, 27,6 ммоль). После перемеши вания реакционной смеси в течение 72 ч при комнатной температуре ее концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли этилацетат. Этилацетатный слой промывали солевым раствором и органический слой сушили над ^гБО^ После концентрирования органического слоя при пониженном давлении эта реакция давала 1,93 г, 2,50 ммоль (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
6,9-7,0 (2Н, м), 7,1-7,2 (1Н, м), 7,7-7,9 (2Н, м);
ТЬС В=0,5 2:1 гексаны :этилацетат.
Промежуточное соединение 6. 4-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-6-илокси)бензамид.
Объединяли трет-бутиловый эфир 6-(4-карбамоилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-
После перемешивания реакционной смеси в течение 24 ч с последующим добавлением 1М К2СО3 (водного) продукт экстрагировали из водного слоя несколькими промывками смесью этилацетат/ТТФ. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и добавляли на 2 колонки 10 г 8СХ, предобработанные 5% АсОН/МеОН. После нескольких промывок колонок 8СХ МеОН продукт элюировали с использованием 1н. раствора ХΠ3-ΜеϋН с получением 2,08 г, 7,7 ммоль (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества:
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО); 2,9-3,1 (2Н, м), 3,10-3,25 (1Н, м), 3,3-3,5 (2Н, м), 4,1-4,3 (2Н, м), 7,0-7,2 м), 7,2-74 (1Н, м), 7,4-7,6 (1Н, м), 8,0-8,1 (1Н, м), 8,2-8,4 (1Н, м) , 8,5-8,65 (1Н, м), 9,2-9,4 (2Н, м);
МС т/ζ 269 (М+1).
Пример 771. 4-(2-Пентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илокси)бензамид.
О
Во флаконе на 7 мл объединяли 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илокси)бензамид (80,0 мг, 0,30
на шейкер при 70°С и встряхивали в течение 72 ч и затем в реакционный флакон добавляли этилацетат, промывали водой и несколько раз 10% Ь1С1 (водным), сушили над ^гБО^ Органическую смесь концентрировали и флэш-хроматографировали с использованием смеси 2% (1н. Ν! МеОН), 20% ТГФ, 78% СН2С12 с получением 78,0 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения:
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 0,9-1,0 (3Н, м), 1,3-1,4 (4Н, м), 1,5-1,7 (2Н, м), 2,4-2,6 (2Н, м), 2,7-2,8 (2Н, м), 2,8-3,0 (2Н, м), 3,5-3,6 (2Н, м), 6,8-6,8 (2Н, м), 6,9-7,1 (3Н, м) , 7,7-7,9 (2Н, м);
МС 777/2 339 (М+1).
Пример 772. 4- [2-(3-Метилбутил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илокси)бензамид.
О
При применении способа, сходного с примером 771, использование изоамилбромида (0,1 мл, 0,66 ммоль) дает 63,0 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения:
Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 0,9-1,0 (6Н, м), 1,4-1,8 (3Н, м), 2,5-2,6 (2Н, м), 2,7-2,8 (2Н, м), 2,9-3,0 (2Н,
м), 3,6-3,8 (2Н, м), 6,8-7,1 (5Н, м), 7,7-7,9 (2Н, м);
МС т/ζ 339 (М+1).
Пример 773. 4-(2-Бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илокси)бензамид.
О
При применении способа, сходного с примером 771, использование бензилбромида (0,1 мл, 0,66
- 246 008861 ммоль) дает 81,0 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСС); 2,6-2,8 (2Н, м), 2,8-3,0 (2Н, м), 3,5-3,7 (4Н, м), 5,6-6,1 (2Н, ушир.с), 6,76,8 (2Н, м), 6,8-7,0 (3Н, м), 7,2-7,4 (5Н, м), 7,7-7,9 (2Н, м); МС т/ζ 359 (М+1).
Пример 774. 4-(5-Фенетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илокси)бензамид.
При применении способа, сходного с примером 771, использование фенетилбромида (0,1 мл, 0,66 ммоль) дает 81,9 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 2,7-3,0 (7Н, м), 3,6-3,8 (3Н, м), 5,8-6,2 (2Н, ушир.с), 6,8-7,1 (5Н, м), 7,27,4 (5Н, м), 7,7-7,9 (2Н, м);
МС т/ζ 373 (М+1).
Промежуточное соединение 7. трет-Бутиловый эфир 6-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
В круглодонной колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка, объединяли трет-бутиловый эфир 6гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (5,42 г, 21,74 ммоль), толуол, диметилацетамид (30 мл и 90 мл соответственно), К2СО3 (4,51 г, 32,61 ммоль) и 6-хлорникотинамид (3,40 г, 21,74 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и продукт экстрагировали из водного слоя этилацетатом. Этот продукт, белое твердое вещество, осаждается из этилацетата с образованием 5,8 г, 15,7 ммоль (выход 72%) указанного в заголовке соединения:
7,0-7,1 (1Н, м), 7,2-7,3 (1Н, м), 7,5 (1Н, с), 8,1 (1Н, с), 8,2-8,3 (1Н, м), 8,6 (1Н, м).
Промежуточное соединение 8. 6-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-6-илокси)никотинамид.
ΗΝ
Объединяли трет-бутиловый эфир 6-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-карбоновой кислоты (4,0 г, 10,83 ммоль), СН2С12 (100 мл) и ТФУ (25 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 12 ч к реакционной смеси добавляли 1М К2СО3 и СНС13. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором и сушили над №28О4. Концентрировали при пониженном давлении и добавляли эту смесь на 2 колонки 8СХ 10 г, промывали МеОН и элюировали 1н. ΝΙ13 МеОН. Концентрировали с получением 2,91 г, 10,8 ммоль (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества:
МС т/ζ 269 (М+1).
Пример 775. 6-(2-Фенетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илокси)никотинамид \Т7-АОО855-011.
Во флаконе на 7 мл объединяли 6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илокси)никотинамид (46,9 мг,
ный флакон помещали на шейкер и встряхивали при 70°С в течение 72 ч и затем добавляли воду и этилацетат. Этилацетатный слой экстрагировали несколько раз водой, 10% Е1С1 и сушили над №28О4. Органическую смесь концентрировали и флэш-хроматографировали с использованием смеси 30% ТГФ, 4% 1н. ХН3-МеОН, 76% СН2С12 с получением 23,2 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения:
- 247 008861
м), 6,8-7,3 (9Н м), 8,0-8,2 (1Н, м), 8,5-8,6 (1Н, м);
МС т/ζ 374 (М+1).
По способу примера 775 получали следующие соединения, выделяемые в виде свободного основа ния:
№ X' Название конечного соединения Данные
776 Бензил 6- (2-бензил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин- 6 илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): 1Н ЯМР τη/ζ = 360 (М+1) (500 МГц, СОС13) 2.7- 3,0 (4Н, м), 3,6-3,8 (4Н, м), 6.8- 7,1 (ЗН, м), 7,2-7,5 (4Н, м), 8,1-8,2 (1Н, м) , 8,5-8,7 (1Н, с)
- 248 008861
777 Пентил б-(2-пентил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6-илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=340 (М+1) ; ХН ЯМР (500 МГц, СОС13) 0,8-1,0 (ЗН, м) , 1,2-1,4 (4Н, м), 1.5- 1,7 (2Н, м) , 2,4-2,6 (2Н, м), 2.7- 2,8 (2Н, м), 2.8- 3,0 (2Н, м), 3.6- 3,7 (2Н, м), 5.8- 6,3 (1Н, ушир.д), 6,8-7,1 (4Н, м), 8,1-8,2 (1Н, м), 8,5-8,7 (1Н, С)
778 2- 1Н-ИНДО- 3- илэтил 6- [2- (3- фенилпропил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=413 (М+1)
779 2-(3-хлорбензил) 6-[2-(3-хлорбензид)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин - б илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): τη/ζ=388 (М+1)
780 2- (2- карбамоил- этил) б- [2- (2-карбамоилэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -б- илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): πι/ζ=341 (М+1)
- 249 008861
781 2- (2фенилсульфанилэтил) 6- [2- (2- фенилсульфанилэтил)- 1,2,3,4- тетрагидроизо хин один -6- илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): πι/ζ=406 (М+1)
782 2- (3метилбутил) 6-[2-(3-метилбутил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 6илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): ш/г=340(М+1)
783 2- (4трифторметилбензил) 6- [2- (4- трифторметилбензил)- 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин -6-илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): πι/ζ=428 (М+1)
784 2-(3-хлорбензил) 6- [2-(3-хлорбензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов) : ш/г=394(М+1)
785 2- (3фенилаллил) 6- [2-(3-фенилаллил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин - 6 илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): ш/г=386(М+1)
786 бензо[Ь]тиофен-3 илметил 6- (2-бензо[Ь]тиофен- 3-илметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин -6-илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=450 (М+1)
787 2-циклопропилметил 6- (2- цикл о пр о пилме тил- 1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин-6- илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): ΐη/ζ=324 (М+1)
- 250 008861
788 2- (3,5- бистрифторметилбензил) 6- [2- (3,5-бистрифторметилбензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин - б илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): ш/г=49б (М+1)
789 2-(3-бром- бензил) б-[2-(бромбензил)- 1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин - б - илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): γπ/ζ=438 (М)
790 2- (4- метилбензил) б- [2- (4метилбензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- б илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=374 (М+1)
791 2-(2-фтор- бензил) б-[2-(2-фторбензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- б илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=378 (М+1)
792 2- (3- метокси- бензил) 6-[2-(3-метоксибензил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -б-илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): τη/ζ=390 (М+1)
793 2-(1Н- бензоимидазол- 2-илметил) 6-[2-(1Нбензоимидазол-2илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -б-илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): ιη/ζ=400 (М+1)
794 2-(5-хлортиофен-2илметил) б-[2-(5-хлортиофен- 2-илметил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин -6-илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): πι/ζ=400 (М+1)
- 251 008861
795 2- (2,6- дихлорбензил) 6- [2- (2,6-дихлорбензил) -1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): πι/ζ=428 (М)
796 2-(3-фторбензил) 6- [2-(3-фторбензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 6 илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): ω/ζ=378 (М+1)
797 2- [2- (4метоксифенил)этил] 6-{2- [2-(4-метоксифенил)этил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6-илокси}никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): ιη/ζ=404 (М+1)
798 3пропионовая кислота 3- [6-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)3,4-дигидро-1Низохинолин-2- ил]пропионовая кислота Масс-спектр (распыление ионов): т/г=342 (М+1)
799 2- (3- пиперидин- 1- илпропил) 6- [2- (3-пиперидин-1илпропил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6- илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов) : т/г=395 (М+1)
800 2-пент-4- инил 6- [2-пент-4-инил- 1,2,3,4-тетрагидро- изОХИНОЛИН-6- илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): ιη/ζ=336 (М+1)
801 2- (2- пиперидин- 1-илэтил) 6- [2-(2-пиперидин-1илэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6- илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): т/г=381 (М+1)
- 252 008861
802 2- (2- диизо- пропил- аминоэтил) 6- [2-(2- диизопропиламиноэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6- илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): ιη/ζ=397 (М+1)
803 2(3,3,4,4тетрафторбутил) 6- [2- (3,3,4,4тетрафторбутил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): τη/ζ=398 (М+1)
804 2 -цикло- бутилметил 6- (2циклобутилметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): τη/ζ=338 (М+1)
805 2- (3,3- диметил- бутил) 6- [2-(3,3-диметилбутил )-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6-илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): τη/ζ=354 (М+1)
806 2- (3,4,4- трифторбут-3енил) 6- [2- (3,4,4-трифторбут-3 -енил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6-илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): γπ/ζ=378 (М+1)
807 2- (2- метокси- бензил) 6- [2-(2-метокси- бензил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин -6-илокси]никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): τη/ζ=390 (М+1)
808 2- пиридин- 3- илметил 6-(2-пиридин-3илметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин -6-илокси)никотинамид Масс-спектр (распыление ионов): τη/ζ=361 (М+1) ;
Промежуточное соединение 9. Метиловый эфир [2-(3-метоксифенил)этил]карбаминовой кислоты.
Объединяли метоксифенилэтиламин (9,6 мл, 66,1 ммоль), ТГФ (300 мл), 1'Л3\ (11,0 мл, 78,9 ммоль) и метилхлорформиат (26,0 мл, 339 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 18 ч эту смесь добавляли в воду, промывали солевым
- 253 008861 раствором и органический слой сушили над №28О4 с последующим концентрированием при пониженном давлении. Флэш-хроматографировали с использованием смеси 2:1 гексаны:этилацетат с получением 13,6 г, 65,0 ммоль (выход 98%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 2,8 (2Н, т, 1=6,7, 7,0Гц), 3,41-3,46 (2Н, м), 3,7 (3Н, с), 3,8 (3Н, с), 4,6-4,8 (1Н, ушир.с), 6,7-6,8 (3Н, м), 7,2-7,3 (1Н, м);
МС т/ζ 210 (М+1).
Промежуточное соединение 10. 8-Метокси-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он.
Объединяли полифосфорную кислоту (30 г) при 180°С и метиловый эфир [2-(3-метоксифенил)этил]карбаминовой кислоты (3,0 г, 14,33 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 15 мин ее добавляли в химический стакан со льдом. Продукт экстрагировали из водного слоя с использованием СН2С12 и СНС13. Органический слой сушили над №28О4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматографировали с использованием 5% МеОН в этилацетате с получением 0,340 г, 1,92 ммоль (выход 13%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 2,92 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 3,43-3,47 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 6,2-6,3 (1Н, ушир.с), 6,8-6,9 (2Н, м), 7,3-7,4 (1Н, м), 7,5-7,6 (2Н, м);
МС т/ζ 178 (М+1).
Промежуточное соединение 11. 8-Метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Объединяли 8-метокси-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (0,778 г, 4,40 ммоль), ТГФ (20 мл) и Г1АЩ4 (0,333 г, 8,8 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Спустя 30 мин реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением воды и 1М №ОН при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и элюировали ТГФ. После концентрирования фильтрата при пониженном давлении эту смесь добавляли на колонку 8СХ 10 г, предобработанную 5% АсОН/МеОН. После промывания несколько раз МеОН продукт элюировали с использованием 1н. ЫЩ-МеОН с последующим концентрированием при пониженном давлении с получением 0,665 г, 4,07 ммоль) (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого масла:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 1,7-2,0 (1Н, ушир.с), 2,77 (2Н, т, 1=5,86 Гц), 3,09 (2Н, т, 1=5,86 Гц), 3,8 (3Н, с), 3,95 (2Н, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,0-7,15 (1 Н, м);
ТСХ 5% МеОН: этилацетат =0,1.
Промежуточное соединение 12. 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-8-ол.
Объединяли 8-метокситетрагидроизохинолин (665,7 г, 4,08 ммоль) и 48% НВг при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Продукт перекристаллизовывали из ЕЮН и диэтилового эфира с получением 754,2 мг, 3,28 ммоль) (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-белого твердого вещества:
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО); 2,9 (2Н, т, 1=6,16, 5,86 Гц), 3,2-3,4 (2Н, м), 4,0 (2Н, с), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,0-7,1 (1Н, м), 8,8-9,1 (2Н, ушир.м), 9,9 (1Н, с);
МС т/ζ 148 (М+).
Промежуточное соединение 13. трет-Бутиловый эфир 8-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты.
Объединяли НБг-соль 8-гидрокситетрагидроизохинолина (754,2 мг, 3,28 ммоль) и Γΐ3Ν (2,8 мл, 19,68 ммоль), безводный ТГФ (20 мл) и Вос-альдегид (1,14 г, 3,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч с последующей обработкой водой. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над ^^О^ После концентрирования органический слой при пониженном давлении флэш-хроматографировали с использованием элюента 4:1 гексаны :этилацетат с получением 249,6 мг, 1,01 ммоль) (выход 31%) указанного в заголовке соединения в виде белого пено- 254 008861 образного вещества:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЬ); 1,5 (9Н, с), 2,73-2,79 (2Н, м), 3,5-3,6 (2Н, м), 4,45-4,61 (2Н, ушир.с), 6,66,9 (2Н, м), 6,9-7,2 (1Н, м); ТСХ 4:1 гексаны:этилацетат 1% 0,13.
Промежуточное соединение 14. трет-Бутиловый эфир 8-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
В круглодонной колбе на 100 мл, снабженной стержнем мешалки, ловушкой Дина-Старка и обратным холодильником, объединяли трет-бутиловый эфир 8-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-
5,90 ммоль) и 6-хлорникотинамид (626,28 мг, 4,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Ха28О4. После концентрирования при пониженном давлении флэшхроматографировали с использованием 20% ТГФ в СН2С12 с получением 245,1 мг, 0,66 ммоль (выход 66%) указанного в заголовке соединения:
МС т/ζ 370 (М+1).
Промежуточное соединение 15. 6-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-8-илокси)никотинамид.
Объединяли трет-бутиловый эфир 8-(5-карбамоилпиридин-2-илокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин
2-карбоновой кислоты (249,6 мг, 1,01 ммоль), СН2С12 (25 мл) и ТФУ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания реакционной смеси в течение 12 ч ее концентрировали при пониженном давлении. Смесь солюбилизировали в МеОН и добавляли в колонку 2 г 8СХ (предварительно обработанную 5% АсОН-МеОН), промывали несколько раз МеОН и элюировали продукт 1н. ХН3 в МеОН с получением 156,1 мг, 0,58 ммоль (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
Пример 809. 6-(2-Фенетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 786, использование фенетилбромида (40 мкл, 0,28 ммоль) дает 26,9 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения:
8,3 (1Н, м), 8,5 (1Н, с);
МС т/ζ 374 (М+1).
Пример 810. 6-(2-Бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 786, использование бензилбромида (0,1 мл, 0,97 ммоль) дает 45,6 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения.
Пример 811. 6-(2-Пентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-илокси)никотинамид.
- 255 008861
При применении способа, сходного с примером 786, использование пентилбромида (54 мкл, 0,48 ммоль) дает 32,5 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, ά-МеОН); 0,8 (3Н, т), 1,2-1,3 (4Н, м), 1,4-1,6 (2Н, м), 2,3-2,5 (2Н, м), 2,7 (2Н, т), 2,9-3,0 (2Н, м), 3,5 (2Н, с), 6,8-7,2 (5Н, м), 8,1-8,2 (1Н, м), 8,6 (1Н, с);
МС т/ζ 340 (М+1).
Промежуточное соединение 16. 1,2-бис-Бромметил-4-метоксибензол.
Вг
Объединяли 3,4-диметиланизол (2,72 г, 20,0 ммоль), СС14 (50 мл), ХВ8 (7,12 г, 40,0 ммоль) и бензоилпероксид (40,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматографировали с использованием элюента 4:1 СНС13:гексаны с получением 1,90 г, 6,4 ммоль) (выход 32%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13); 3,8 (3Н, с), 4,6 (2Н, с), 4,7 (2Н, с), 6,8-6,9 (2Н, м), 7,1-7,4 (1Н, м);
ТСХ 4:1 СНС13: гексаны Кд=0,67.
Промежуточное соединение 17. 2-Бензил-5-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол.
В круглодонной колбе объединяли 1,2-бис-бромметил-4-метоксибензол (1,0 г, 3,40 ммоль), бензилтриэтиламмонийхлорид (73,5 мг, 3,2 ммоль), 50% ХаОН (водный)/толуол (3,0 мл/14 мл) и затем по каплям добавляли бензиламин (0,37 мл, 3,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем добавляли в этилацетат, промывали водой, солевым раствором и сушили над Ха28О4. После концентрирования при пониженном давлении добавляли эту смесь в колонку 10 г 8СХ, промывали МеОН и элюировали 1н. ХН3-МеОН. Флэш-хроматографировали с использованием смеси 3:1 гексаны :этилацетат с получением 580,0 мг, 2,42 ммоль (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла:
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13); 3,7 (3Н, с), 3,9-4,0 (6Н, м), 6,7-6,8 (2Н, м), 7,1 (1Н, д), 7,3-7,5 (5Н, м);
МС т/ζ 238 (М).
Промежуточное соединение 18. 2-Бензил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ол.
Объединяли 2-бензил-5-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол (580,0 мг, 2,42 ммоль) и 48% НВг (водный) (20 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли к 5 г колонки 8СХ. Колонку промывали МеОН и элюировали 1н. ХН3-МеОН с получением 265,4 мг, 1,17 ммоль (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества:
1Н ЯМР (500 МГц, ά-метанол); 3,8-3,9 (4Н, м), 3,91 (2Н, с), 6,6-6,7 (2Н, м), 7,0 (1Н, д), 7,2-7,5 (4Н, м);
МС т/ζ 226 (М+1).
Пример 812. 6-(2-Бензил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илокси)никотинамид.
В круглодонной колбе, снабженной стержнем мешалки, ловушкой Дина-Старка, в атмосфере азота объединяли 2-бензил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ол (265,4 мг, 1,18 ммоль), толуол (10 мл), ДМА (30 мл), К2СО3 (244,6 мг, 1,77 ммоль) и 6-хлорникотинамид (184,4 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли
- 256 008861 этилацетат. Этилацетатный слой промывали несколько раз водой, солевым раствором и сушили над Nа28Θ4. После концентрирования при пониженном давлении эту смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией (5-95% 0,0'% ТФУ-буфер в смеси ацетонитрил/вода) с получением 333,4 мг, 0,97 ммоль (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества:
8,6 ('Н, с);
МС т/ζ 346 (М+1).
Промежуточное соединение '9. 6-(2,3-Дигидро-'Н-изоиндол-5-илокси)никотинамид.
Ν'
Объединяли 6-(2-бензил-2,3-дигидро-'Н-изоиндол-5-илокси)никотинамид (230,0 мг, 0,67 ммоль),
ЕЮН (5 мл), '0% Рб-С (45,0 мг) и подсоединяли к баллону с водородом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение '68 ч при атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтровали через подушку целита с использованием элюента МеОН и затем концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Эту смесь добавляли в колонку 2 г 8СХ, промывали МеОН и элюировали 'н. ХН3-МеОН. После концентрирования при пониженном давлении эту смесь очищали флэшхроматографией с использованием элюента '0% 'н. ХН3-МеОН/ДХМ с получением '9,2 мг, 0,08 ммоль (выход 11%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
'Н ЯМР (500 МГц, б-метанол); 4,1-4,3 (4Н, ушир.м), 6,9-7,' (3Н, м), 7,3-7,4 ('Н, м), 8,2-8,3 ('Н, м), 8,6 ('Н, с);
МС т/ζ 254 (М).
Пример 8'3. 6-(2-Фенетил-2,3-дигидро-' Н-изоиндол-5-илокси)никотинамид.
О
N
Объединяли 6-(2,3-дигидро-'Н-изоиндол-5-илокси)никотинамид ('9,2 мг, 0,08 ммоль), ДМФА (3 мл), Ξΐ^Ν (436 мкл, 0,33 ммоль) и 2-фенетилбромид (23 мкл, 0,'65 ммоль). Реакционную смесь помещали на шейкер и встряхивали в течение '2 ч при 70°С, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли эту смесь в колонку 2 г 8СХ, промывали МеОН и затем элюировали 'н. ХН3-МеОН. После концентрирования этой смеси ее очищали обращенно-фазовой хроматографией (5-95% 0,001% ТФУ-буфер в смеси ацетонитрил/вода) с получением 9,5 мг, 0,03 ммоль) (выход 33%) указанного в заголовке соединения:
'Н ЯМР (500 МГц, б-метанол); 2,8-3,2 (4Н, м), 4,1-4,2 (4Н, м), 6,8-7,' (3Н, м), 7,2-7,4 (6Н, м), 8,2 ('Н, д), 8,6 ('Н, с);
МС т/ζ 358 (М).
Промежуточное соединение 20. Этиловый эфир 6-(4-формилфенокси)никотиновой кислоты.
Н
В круглодонной колбе, снабженной стержнем мешалки, ловушкой Дина-Старка, заполненной толуолом, и обратным холодильником, объединяли 4-гидроксибензальдегид (2,14 г, 17,5 ммоль), К2СО3 (3,63 г, 26,3 ммоль), 6-хлорникотинамид (3,25 г, '7,5 ммоль) и раствор ДМА:толуол (45:'5). После нагревания реакционной смеси с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч ее концентрировали при пониженном давлении и затем добавляли этилацетат. Органический слой промывали несколько раз водой, затем солевым раствором и сушили над Nа28Θ4. После концентрирования при пониженном давлении очищали флэш-хроматографией с использованием элюента 33% гексаны, 63% этилацетат с получением 4,70 г, 17,4 ммоль (выход 99%) указанного в заголовке соединения:
('Н, д) , 9,9 ('Н, с);
Т1.С (ТСХ) 2:' гексаны:этилацетат К£=0,55.
Промежуточное соединение 2'. 6-(4-Формилфенокси)никотиновая кислота.
Объединяли этиловый эфир 6-(4-формилфенокси)никотиновой кислоты (1,5 г, 5,53 ммоль), МеОН (5 мл), ТГФ (5 мл) и 5н. NаΘН (водный) (2 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильни
- 257 008861 ком в течение 18 ч и затем добавляли 1н. НС1 (водную) (2 мл). После концентрирования реакционной смеси на роторном испарителе добавляли этилацетат для осаждения желаемого продукта. Фильтровали и этилацетатный фильтрат концентрировали с получением 1,14 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения: ТСХ 1:1 гексаны-этилацетат: К$= 0,01.
Промежуточное соединение 22. 4-[5-(Пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензальдегид.
О
N
Объединяли 6-(4-формилфенокси)никотиновую кислоту (250,0 мг, 1,03 ммоль), ЕЭС (237,0 мг, 1,23
шивания реакционной смеси при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 24 ч реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, добавляли этилацетат и промывали 0,1н. НС1, 10% \а11СО3, солевым раствором и сушили над №28О4. После концентрирования реакционной смеси ее очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 2:1 этилацетат:гексаны с получением 144,1 мг (выход 45%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества:
м), 8,3 (1Н, м), 9,9 (1Н, с);
МС т/ζ 311 (М+1).
Пример 814. {6-[4-(Фенетиламинометил)фенокси]пиридин-3-ил}пиперидин-1-илметанон.
Объединяли 4-[5-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензальдегид (72,0 мг, 0,23 ммоль),
МеОН (2,3 мл), триметилортоформиат (1,6 мл) и фенетиламин (26 мкл, 0,21 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 72 ч при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли \аВ114 (10,5 мг, 0,28 ммоль). Спустя 5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли эту смесь в колонку 2 г 8СХ. Промывали МеОН и затем 1н. ΝΗ3 МеОН с получением 72,2 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 1,5-1,8 (6Н, м), 2,8-3,0 (4Н, м), 3,3-3,8 (4Н, м), 3,85 (2Н, с), 6,8 (1Н, д), 7,1-7,4 (9Н, м), 8,0 (1Н, д), 8,2 (1Н, с);
МС т/ζ 416 (М+1).
Пример 815. (6-{4-[(3-Метилбутиламино)метил]фенокси}пиридин-3-ил)пиперидин-1-илметанон.
При применении способа, сходного с примером 814, использование изоамиламина (25 мкл, 0,21 ммоль) дает 63,7 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения:
МС т/ζ 382 (М+1).
Промежуточное соединение 23. Этиловый эфир 6-[4-(фенетиламинометил)фенокси]никотиновой кислоты.
Объединяли этиловый эфир 6-(4-формилфенокси)никотиновой кислоты (0,62 г, 2,29 ммоль), МеОН (12 мл), триметилортоформиат (8 мл) и фенетиламин (0,26 мл, 2,06 ммоль). После перемешивания реак ционной смеси при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3,5 ч добавляли \аВ114 (251 мг, 2,75 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 12 ч ее концентрировали при пониженном давлении и эту смесь добавляли в колонку 5 г 8СХ. Колонку промывали МеОН и элюировали 1н. ΝΗ3 МеОН с получением 854,0 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения:
м), 8,3 (1Н, д), 8,8 (1Н, с);
МС т/ζ 377 (М+1).
Промежуточное соединение 24. Этиловый эфир 6-{4-[3-метилбутиламино)метил]фенокси} никотиновой кислоты.
- 258 008861
При применении способа, сходного с получением промежуточного соединения 23, использование изоамиламина (20 мкл, 0,50 ммоль) дает 854,0 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 0,8-0,9 (6Н, т), 1,4-1,7 (3Н, м), 2,8-3,0 (2Н, м), 3,8 (2Н, с), 3,9 (3Н, с), 6,9 (1Н, д), 7,1-7,4 (4Н, м), 8,3 (1Н, д), 8,8 (1Н, с);
МС т/ζ 343 (М+1).
Промежуточное соединение 25. Этиловый эфир 6-{4-[(трет-бутоксикарбонилфенетиламино)метил] фенокси)никотиновой кислоты.
Объединяли этиловый эфир 6- [4-(фенетиламинометил)фенокси]никотиновой кислоты (0,854 г, 2,27 ммоль), ТГФ (50 мл), триэтиламин (0,8 мл, 5,68 ммоль) и Вос-ангидрид (0,788 г, 2,72 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2,5 ч ее концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и промывали насыщенным Ν^Π (водным), солевым раствором и затем сушили над Ж28О4. Органическую смесь концентрировали при пониженном давлении и затем очищали флэш-хроматографией с использованием градиента 8:1-3:1 гексаны:этилацетат с получением 333,0 мг (выход 33%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ); 1,4 (9Н, с), 2,7-2,9 (2Н, м), 3,3-3,5 (2Н, м), 3,9 (3Н, с), 4,3-4,4 (2Н-, м), 6,9 (1Н, д), 7,1-7,4 (9Н, м), 8,3 (1Н, д), 8,8 (1Н, с);
МС т/ζ 363 (М-100, Вос).
Промежуточное соединение 26. Этиловый эфир 6-(4-{[трет-бутоксикарбонил-(3-метилбутил) амино]метил} фенокси)никотиновой кислоты.
При применении способа, сходного с получением промежуточного соединения 25, использование этилового эфира 6-{4-[3-метилбутиламино)метил]фенокси}никотиновой кислоты (0,854 г, 2,27 ммоль) дает 311,0 мг (выход 31%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСУ; 0,8-0,9 (6Н, м), 1,3-1,6 (12Н, м), 3,0-3,3 (2Н, м), 3,8 (3Н, с), 4,2-4,4 (2Н, м), 6,9 (1Н, д), 7,0-7,3 (5Н, м), 8,2 (1Н, д), 8,7 (1Н, с);
ТСХ 3:1 гексаны :этилацетат К{=0,34.
Промежуточное соединение 27. 6-{4-[(трет-Бутоксикарбонилфенетиламино)метил]фенокси} никотиновая кислота.
Объединяли этиловый эфир 6-{4-[(трет-бутоксикарбонилфенетиламино)метил]фенокси} никотиновой кислоты (0,333 г, 0,72 ммоль), МеОН (5 мл), ТГФ (5 мл) и 2,5н. \аО11 (водный) (2 мл). После нагревания реакционной смеси с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч ее концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 2,5н. НС1 (водную) (2 мл), этилацетат и промывали водой, солевым раствором и затем сушили над №28О4. Органическую смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 293,0 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества:
- 259 008861 1Н ЯМР (500 МГц, С^С1з); 1,4 (9Н, с), 2,6-2,8 (2Н, м), 3,2-3,4 (2Н, м), 4,2-4,4 (2Н, м), 4,3-4,4 (2Н, м), 6,9 (1Н5 Д), 7,0-7,3 (9Н, м), 8,3 (1Н, д), 8,8 (1Н, с);
МС т/ζ 349 (М-100, Вос).
Промежуточное соединение 28. 6-(4-{[трет-Бутоксикарбонил-(3-метилбутил)амино]метил}фенокси) никотиновая кислота.
При применении способа, сходного с получением промежуточного соединения 27, использование этилового эфира 6-(4-{[трет-бутоксикарбонил-(3-метилбутил)амино]метил}фенокси)никотиновой кислоты (0,311 г, 0,73 ммоль) дает 273,4 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СОСЬ); 0,8-0,9 (6Н, м), 1,3-1,6 (12Н, м), 3,0-3,3 (2Н, м), 3,8 (3Н, с), 4,3-4,5 (2Н, м), 6,9 (1Н, д), 7,0-7,4 (5Н, м), 8,3 (1Н, д), 8,8 (1Н, с);
МС т/ζ 315 (М-100, Вос).
Промежуточное соединение 29. трет-Бутиловый эфир [4-(5-этилкарбамоилпиридин-2-илокси) бензил] фенетилкарбаминовой кислоты.
В реакционном флаконе на 7 мл объединяли 6-{4-[(трет-бутоксикарбонилфенетиламино) метил] фенокси} никотиновую кислоту (0,097 г, 0,21 ммоль), СН2С12 (5 мл), ЕОС (0,048 г, 0,25 ммоль), ΗОВΐ (0,034 г, 0,25 ммоль), основание Ханига (92 мкл, 0,53 ммоль) и гидрохлорид метиламина (0,014 г, 0,21 ммоль). После встряхивания реакционной смеси в течение 72 ч добавляли 10% лимонную кислоту с последующим добавлением 10% ΝηΙ 1СО3 и затем эту органическую смесь наносили на колонку целита. Элюировали СН2С12, концентрировали и подвергали флэш-хроматографии с использованием элюента 2:1 этилацетат:тексаны с получением 55,4 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, С^С1з); 1,4 (9Н, с), 2,7-2,9 (2Н, м), 3,0 (3Н, с), 4,2-4,4 (2Н, м), 4,3-4,5 (2Н, м), 6,36,4 (1Н, ушир.с), 6,9 (1Н, д), 7,0-7,4 (9Н, м), 8,1 (1Н, д), 8,6 (1Н, с);
МС т/ζ 362 (М-100, Вос).
Промежуточное соединение 30. трет-Бутиловый эфир [4-(5-этилкарбамоилпиридин-2-илокси] фенетилкарбаминовой кислоты.
При применении способа, сходного с получением промежуточного соединения 29, использование этиламина, 2,0М в МеОН (0,11 мл, 0,21 ммоль), дает 72,3 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СОСЬ); 0,2 (3Н, т), 1,4 (9Н, м), 2,7-2,9 (2Н, м), 3,3-3,5 (4Н, м), 4,2-4,4 (2Н, м), 6,2 (1Н, ушир.с), 6,9 (1Н, д), 7,0-7,4 (9Н, м), 8,1 (1Н, д), 8,6 (1Н, с);
МС т/ζ 376 (М-100, Вос).
Промежуточное соединение 31. трет-Бутиловый эфир [4-(5-изопропилкарбамоилпиридин-2-илокси)
- 260 008861
При применении способа, сходного с получением промежуточного соединения 29, использование изопропиламина (18,0 мкл, 0,21 ммоль) дает 70,6 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 1,2 (6Н, д), 1,4 (9Н, с), 2,6-2,8 (2Н, м), 3,2-3,4 (2Н, м), 4,2-4,4 (3Н, м), 5,9 (1Н, дс), 6,8 (1Н, д), 6,9-7,0 (9Н, м), 8,0 (1Н, д), 8,4 (1Н, с);
МС т/ζ 390 (М-100, Вос).
Промежуточное соединение 32. трет-Бутиловый эфир (3-метилбутил)-[4-(5-метилкарбамоилпиридин-2-илокси)бензил]карбаминовой кислоты.
В реакционном флаконе на 7 мл объединяли 6-(4-{[трет-бутоксикарбонил-(3-метилбутил) амино]метил}фенокси)никотиновую кислоту (0,090 г, 0,21 ммоль), СН2С12 (5 мл), ЕОС (0,048 г, 0,25 ммоль), IЮВ! (0,034 г, 0,25 ммоль), основание Ханига (92 мкл, 0,53 ммоль) и гидрохлорид метиламина (0,014 г, 0,21 ммоль). После встряхивания реакционной смеси в течение 72 ч добавляли 10% лимонную кислоту с последующим добавлением 10% ΝαΗΟΟ3 и затем эту органическую смесь наносили на колонку целита. Элюировали СН2С12, концентрировали и подвергали флэш-хроматографии с использованием элюента 2:1 этилацетат: гексаны с получением 56,2 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения:
6,3 (1Н, ушир.с), 6,9 (1Н, д), 7,1 (2Н, д), 7,2-7,4 (2Н, м) , 8,1 (1Н, д), 8,5 (1Н, с); МС т/ζ 328 (М-100, Вос).
Промежуточное соединение 33. трет-Бутиловый эфир [4-(5-этилкарбамоилпиридин-2-илокси) бензил]-(3-метилбутил)карбаминовой кислоты.
При применении способа, сходного с получением промежуточного соединения 42, использование этиламина, 2,0М в МеОН (11,0 мл, 0,21 ммоль) дает 66,7 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения:
Промежуточное соединение 34. трет-Бутиловый эфир [4-(5-изопропилкарбамоилпиридин-2-илокси) бензил]-(3-метилбутил)карбаминовой кислоты.
При применении способа, сходного с получением промежуточного соединения 42, использование изопропиламина (18,0 мкл, 0,21 ммоль) дает 66,7 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения:
Пример 816. №Этил-6-[4-(фенетиламинометил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 770, использование трет-бутилового эфира [4-(5этилкарбамоилпиридин-2-илокси]фенетилкарбаминовой кислоты (72,3 мг, 0,15 ммоль) дает 45,6 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 1,2 (3Н, т), 2,8-3,0 (4Н, м), 3,4-3,6 (2Н, м), 3,8 (2Н, с), 6,1 (1Н, ушир.с), 6,9 (1Н, д), 7,0-7,4 (9Н, м), 8,1 (1Н, д), 8,5 (1Н, с);
- 261 008861
МС т/ζ 376(М+1).
Пример 817. N-Изопропил-6-[4-(фенетиламинометил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 770, использование трет-бутилового эфира [4-(5изопропилкарбамоилпиридин-2-илокси)бензил]фенетилкарбаминовой кислоты (70,6 мг, 0,14 ммоль) дает 64,5 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 1,3 (6Н, д), 2,8-3,0 (4Н, м), 3,8 (2Н, с), 4,2-4,4 (1Н, м), 5,9 (1Н, дс), 6,9 (1Н, д), 7,0-7,4 (9Н, м), 8,1 (1Н, д), 8,5 (1Н, с);
МС т/ζ 390 (М+1).
Пример 818. N-Метил-6-{4- [(3-метилбутиламино)метил]фенокси} никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 770, использование трет-бутилового эфира (3метилбутил)-[4-(5-метилкарбамоилпиридин-2-илокси)бензил]фенетилкарбаминовой кислоты (56,2 мг, 0,13 ммоль) дает 33,9 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 0,9 (6Н, д), 1,3-1,5 (2Н, м), 1,5-1,8 (2Н, ушир.м), 2,7 (2Н, т), 2,9-3,0 (4Н, м), 3,8 (2Н, с), 6,2 (1Н, ушир.с), 6,9 (1Н, д), 7,1 (2Н, д), 7,2-7,4 (2Н, м), 8,1 (1Н, д), 8,5 (1Н, с);
МС т/ζ 328 (М+1).
Пример 819. Ν^τ^-6-{4- [(3-метилбутиламино)метил]фенокси} никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 770, использование трет-бутилового эфира [4-(5этилкарбамоилпиридин-2-илокси)бензил]-(3-метилбутил)карбаминовой кислоты (66,7 мг, 0,15 ммоль) дает 44,4 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС^); 0,9 (6Н, д), 1,2 (3Н, т), 1,3-1,5 (2Н, м), 1,6-1,7 (1Н, м), 2,6 (2Н, т), 3,4-3,6 (2Н, м), 3,8 (2Н, с), 6,2 (1Н, ушир.с), 6,9 (1Н, д), 7,1 (2Н, д), 7,2-7,4 (2Н, м), 8,1 (1Н, д), 8,5 (1Н, с);
МС т/ζ 342 (М+1).
Пример 820. N-Изопропил-6-{4-[(3-метилбутиламино)метил]фенркси}никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 770, использование трет-бутилового эфира [4-(5изопропилкарбамоилпиридин-2-илокси)бензил]-(3-метилбутил)карбаминовой кислоты (39,6 мг, 0,09 ммоль) дает 26,0 мг (выход 84%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 0,9 (6Н, д), 1,3 (6Н, д), 1,4-1,5 (2Н, м), 1,5-1,7 (2Н, м), 2,7 (2Н, т), 3,8 (2Н, с), 4,2-4,3 (1Н, м), 5,9 (1Н, ушир.с), 6,9 (1Н, д), 7,1 (2Н, д), 7,2-7,4 (3Н, м), 8,1 (1Н, д), 8,5 (1Н, с);
МС т/ζ 356 (М+1).
Промежуточное соединение 35. Этиловый эфир 1-(4-метоксибензил)пиперидин-3-карбоновой ки слоты.
- 262 008861
Объединяли этилнипекотат (9,9 мл, 63,6 ммоль), К2СО3 (13,2 г, 95,4 ммоль) и ДМФА (300 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 30 мин, затем добавляли 4-метоксибензилхлорид (9,5 мл, 69,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ч при 70°С, затем, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 12 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и экстрагировали водой и затем солевым раствором. Органический слой сушили над №28О4. Концентрировали при пониженном давлении и подвергали флэш-хроматографии с использованием смеси 3:1 гексаны:этилацетат с получением 14,6 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 1,2 (3Н, т), 1,4-1,6 (2Н, м), 1,6-1,7 (1Н, м), 1,9-2,1 (2Н, м), 2,2 (1Н, т), 1,51,8 (2Н, м), 2,9 (1Н, д), 3,5 (2Н, кв.), 3,8 (3Н, с), 4,1 (2Н, дд), 6,8 (2Н, д), 7,2 (2Н, д);
МС т/ζ 278 (М+1).
Промежуточное соединение 36. Метоксиметиламид 1-(4-метоксибензил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Объединяли этиловый эфир 1-(4-метоксибензил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (9,3 г, 33,5 ммоль), ТГФ (200 мл), гидрохлорид ^О-диметилгидроксиламина (4,9 г, 50,3 ммоль) при -10°С (баня ацетон/лед) в атмосфере азота. Добавляли по каплям изопропилмагнийхлорид (50,3 мл, 100,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, давая реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасили насыщенным водным раствором КН4С1 и продукт экстрагировали из этого водного раствора этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем сушили над Nа28Ο4. Концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 1:1 гексаны :этилацетат и затем 1:1 гексаны :этилацетат с 3% 1н. Ν113 МеОН с получением 9,13 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 1,4-1,7 (3Н, м), 1,8 (1Н, д), 1,9 (1Н, т), 2,1 (1Н, т), 2,8-3,0 (3Н, м), 3,1 (3Н, с), 3,5 (2Н, д), 3,6 (3Н, с), 3,8 (3Н, с), 6,8 (2Н, д), 7,2 (2Н, д);
МС т/ζ 293 (М+1).
Промежуточное соединение 37. 1-[1-(4-Метоксибензил)пиперидин-3-ил]пропан-1-он ХЕ7-АОО855198.
Объединяли метоксиметиламид 1-(4-метоксибензил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (416,0 мг, 1,42 ммоль) и ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям этилмагнийбромид (0,56 мл, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч, давая реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и затем добавляли дополнительное количество этилмагнийбромида (0,56 мл, 1,7 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором КН4С1 и продукт экстрагировали из воды этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем сушили над №28О4. Концентрировали при пониженном давлении и добавляли в колонку 8СХ (5 г), предобработанную 5% АсОН/МеОН. Промывали МеОН и элюировали продукт с использованием 1н. Ν113 МеОН с получением 280,6 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения:
- 263 008861
Ή ЯМР (500 МГц, б-МЮ^; 0,9 (3Η, кв.), 1,2-1,4 (1Н, м), 1,5-1,7 (1Н,м), 1,7-1,8 (1Н, м), 1,9 (1Н, д), 1,9-2,1 (2Н, м), 2,4-2,5 (2Н, м), 2,6-2,7 (1Н, м), 2,8 (1Н, д), 2,9 (1Н, д), 3,5 (2Н, с), 3,8 (3Η, с), 6,8 (2Н, д), 7,2 (2Н, д);
МС т/ζ 262 (М+1).
Промежуточное соединение 38. 1-(4-Метоксибензил)-3-пропилпиперидин.
Объединяли 1-[1-(4-метоксибензил)пиперидин-3-ил]пропан-1-он (277,3 мг, 1,07 ммоль), диэтиленгликоль (10 мл), КОН (178,0 мг, 3,18 ммоль) и гидразинмоногидрат (1,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 2 ч и затем 220°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем реакционную смесь выливали на насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο. Экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором и сушили над Хсь8О|. Концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией с использованием 3% 1н. ΝΗ3 МеОН в СН2С12 с получением 105,2 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения:
Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 0,9 (3Η, т), 1,1-1,4 (4Н, м), 1,5-1,7 (3Η, м), 1,7 (1Н, д), 1,9 (1Н, тд), 2,7-2,9 (2Н, м), 3,5 (2Н, дд), 3,8 (3Η, с), 6,8 (2Н, д), 7,2 (2Н, д);
МС т/ζ 248 (М+1).
Пример 821. 6-[4-(3-Пропилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
N
Объединяли 1-(4-метоксибензил)-3-пропилпиперидин (105,2 мг, 0,43 ммоль), этанол (50 мл), 20% Рб^ЩУС (75,0 мг) и водород при 30°С при 50-60 фунтов на квадратный дюйм в течение 12 ч на шейкере Парра. Реакционную смесь фильтровали и затем добавляли 5% АсОН/МеОН (3 мл), 6-(4-формилфенокси)никотинонитрил (промежуточное соединение 51) (40,0 мг, 0,31 ммоль) и \аС\В113 (83,7 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и затем концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении. Реакционную смесь добавляли на колонку 8СХ (2 г), промывали метанолом и элюировали 1н. ΝΗ3 МеΟΗ. Концентрировали при пониженном давлении и флэш-хроматографировали с использованием 3% 1н. ΝΗ3 МеΟΗ в СН2С12 с получением 19,8 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС^); 0,8-0,9 (4Н, м), 1,0-1,4 (5Н, м), 1,5-1,8 (4Н, м), 1,9-2,1 (1Н, ушир.с), 2,83,0 (2Н, ушир.с), 3,4-3,7 (2Н, ушир.д), 6,9 (1Н, д), 7,1 (2Н, д), 7,3-7,5 (2Н, м), 8,1 (1Н, д), 8,6 (1Н, с); МС т/ζ 354 (М+1).
Промежуточное соединение 39. 6-(4-Формилфенокси)никотинонитрил.
В круглодонной колбе на 500 мл, снабженной стержнем мешалки, обратным холодильником и ловушкой Дина-Старка, объединяли 4-гидроксибензальдегид (8,0 г, 65,5 ммоль), 6-хлорникотинонитрил ционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение нескольких часов в атмосфере азота, затем охлаждали до комнатной температуры и реакцию гасили насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο.
- 264 008861
Добавляли этилацетат для экстракции продукта и промывали несколько раз водой и солевым раствором. Органический слой сушили над №28О4. Концентрировали и очищали флэш-хроматографией с использованием смеси 2:1 гексаны :этилацетат с получением 13,2 г (выход 88%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСк); 7,1 (1Н, д), 7,3-7,4 (2Н, м), 7,9-8,0 (3Н, м), 8,5 (1Н, д), 10,0 (1Н, с);
МС т/ζ 225 (М+1).
Промежуточное соединение 40. 6-(4-Формилфенокси)никотинамид.
В круглодонной колбе объединяли 6-(4-формилфенокси)никотинонитрил (3,02 г, 13,5 ммоль), порошкообразный К2СО3 (0,93 г, 6,7 ммоль) и ДМСО (100 мл) и добавляли Н2О2, 30 мас.%, водный раствор (4,05 мл, 13,5 ммоль), по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, давая ей нагреться до комнатной температуры, затем реакцию гасили медленно при 0°С водой. Продукт экстрагировали из водного слоя этилацетатом несколько раз и затем промывали солевым раствором. Сушили над Nа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,78 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО); 7,2 (1Н, д), 7,3-7,4 (2Н, м) , 7,5 (1Н, ушир.с), 7,9-8,0 (2Н, м), 8,1 (1Н, ушир.с), 8,3 (1Н, д), 8,7 (1Н, с), 10,0 (1Н, с);
МС т/ζ 243 (М+1).
Промежуточное соединение 41. 2-[1-(4-Метоксибензил)пиперидин-3-ил]пропан-2-ол.
Объединяли этиловый эфир 1-(4-метоксибензил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (1,36 г, 4,9 ммоль) и ТГФ (10 мл) при -10°С (баня со смесью ацетон/лед) в атмосфере азота. Добавляли по каплям метилмагнийбромид (6,5 мл, 19,6 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем реакцию гасили насыщенным водным раствором Ν^Ο и продукт экстрагировали из водного слоя этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем сушили над №28О4. Концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией с использованием 3% 1н. NН3-МеОН в СН2С12 с получением 832,0 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, ά-МеОН); 1,1 (6Н, д), 1,4-1,7 (2Н, м), 1,7-2,0 (4Н, м), 2,8 (1Н, д), 3,1 (1Н, д), 3,4 (1Н, с), 3,5 (2Н, д), 3,8 (2Н, с), 4,8 (3Н, с), 6,8 (2Н, д), 7,2 (2Н, д);
МС т/ζ 264 (М+1).
Промежуточное соединение 42. 3-Изопропилиден-1-(4-метоксибензил) пиперидин.
Объединяли 2-[1-(4-метоксибензил)пиперидин-3-ил]пропан-2-ол (0,564 г, 2,14 ммоль) и 1:1 Е1381Н:ТФУ (8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч в атмосфере азота и затем концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией с использованием 3% 1н. NН3-МеОН в СН2С12 с получением 400,0 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 1,5-1,6 (8Н, д), 2,2 (2Н, т), 2,5 (2Н, ушир.с), 3,0 (2Н, ушир.с), 3,5 (2Н, ушир.с), 3,8 (3Н, с), 6,8 (2Н, д), 7,2 (2Н, д);
- 265 008861
МС т/ζ 246 (М+Н).
Пример 822. 6-[4-(3-Изопропилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
Объединяли 3-изопропилиден-1-(4-метоксибензил)пиперидин (227,0 мг, 0,92 ммоль), этанол (50 мл), 20% Рд(ОН)2/С (75,0 мг) и водород при 30°С при 50-60 фунтов на квадратный дюйм в течение 12 ч на шейкере Парра. Реакционную смесь фильтровали и затем добавляли 5% АсОН/МеОН (3 мл), 6-(4формилфенокси)никотинонитрил (промежуточное соединение 51) (104,0 мг, 0,43 ммоль) и ХаСХВН3 (49,0 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и затем концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении. Реакционную смесь добавляли на колонку 8СХ (2 г), промывали метанолом и элюировали 1н. ХН3 МеОН. Концентрировали при пониженном давлении и очищали обращенно-фазовой хроматографией с использованием 5-95% 0,001% ТФУ в СН3СХН2О с получением 37,2 мг (выход 11%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР(500 МГц, д-МеОН); 0,9 (6Н, дд), 0,9-1,1 (1Н, м), 1,3-1,6 (3Н, м), 1,7-1,9 (3Н, м), 1,9-2,0 (1Н, м), 2,9 (1Н, д), 3,0 (1Н, д), 3,5 (2Н, дд), 6,9 (1Н, д), 7,1 (2Н, д), 7,4 (2Н, д), 8,2 (1Н, д), 8,6 (1Н, с);
МС т/ζ 354 (М+1).
Промежуточное соединение 43. 1-[1-(4-Метоксибензил)пиперидин-3-ил]бутан-1-он.
Объединяли метоксиметиламид 1-(4-метоксибензил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (401,0 мг, 1,37 ммоль) и ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям пропилмагнийбромид (4,0 мл, 8,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и реакцию гасили насыщенным водным раствором ХН4С1 и экстрагировали продукт из водного раствора зтилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем сушили над Ха28О4. Концентрировали при пониженном давлении и добавляли на колонку 8СХ (5 г), предварительно обработанную 5% АсОН/МеОН. Промывали МеОН и продукт элюировали с использованием 1н. ХН3МеОН с получением 356,0 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13); 0,8 (3Н, т), 1,3 (1Н, кв.д), 1,4-1,5 (3Н, м), 1,6-1,8 (1Н, м), 1,9 (1Н, дд), 2,0 (1Н, тд), 2,1 (1Н, т), 2,4 (2Н, т), 2,5-2,6 (1Н, м), 2,7 (1Н, д), 2,9 (1Н, д), 3,4 (2Н, дд), 3,8 (3Н, с), 6,8 (2Н, д), 7,2 (2Н, д); ТСХ 4% 1н. Х||; МеОН:СН2С12 Ю 0,42.
Объединяли 1-[1-(4-метоксибензил)пиперидин-3-ил]бутан-1-он (356,0 мг, 0,95 ммоль), диэтиленгликоль (15 мл), КОН (479,0 мг, 8,54 ммоль) и гидразинмоногидрат (1,8 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 2 ч и затем 220°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем реакционную смесь выливали на насыщенный водный раствор ХН4С1. Экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором и сушили над Ха28О4. Концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией с использованием 3% 1н. ХН3 МеОН в СН2С12 с получением 220,7 мг (выход 89%) указанного в заголовке соедине ния:
- 266 008861 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13); 0,7-0,9 (3Н, м), 1,1-1,4 (4Н, м), 1,5-1,7 (4Н, м), 1,7 (1Н, д), 1,9 (1Н, т), 2,8 (2Н, т), 3,4 (2Н, дд), 3,6-3,7 (3Н, м), 3,8 (3Н, с), 6,8 (2Н, д), 7,2 (2Н, д);
МС т/ζ 262 (М+1).
Пример 822. 6-[4-(3-Бутилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 822, использование 3-бутил-1-(4-метоксибензил)пиперидина (220,7 мг, 0,89 ммоль) дает 24,6 мг (выход 9%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13); 0,8-0,9 (4Н, м), 1,1-1,4 (6Н, м), 1,5-1,7 (4Н, м), 1,8 (1Н, д), 1,9 (1Н, т), 2,93,0 (2Н, м), 3,5 (2Н, дд), 5,9-6,2 (2Н, ушир.с), 6,9 (1Н, д), 7,1 (2Н, д),7,3-7,4 (2Н, м), 8,2 (1Н, д), 8,5 (1Н, с); МС т/ζ 368 (М+1).
Промежуточное соединение 45. 1-[1-Метоксибензил)пиперидин-3-ил]этанон.
При применении способа, сходного с получением промежуточного соединения 43, использование метилмагнийбромида (7,4 мл, 22,16 ммоль) дает 1,37 г (выход 73%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13); 1,4 (1Н, кв.д), 1,5-1,6 (1Н, м), 1,6-1,7 (1Н, м), 1,8-1,9 (1Н, м), 2,0 (1Н, тд), 2,1 (3Н, с), 2,5-2,6 (1Н, м), 2,7 (2Н, д), 2,9 (1Н, д), 3,5 (2Н, дд), 3,8 (3Н, с), 6,8 (2Н, д), 7,2 (2Н, д);
МС т/ζ 248 (М+1).
Промежуточное соединение 46. 3-Этил-1-(4-метоксибензил)пиперидин.
При применении способа, сходного с получением промежуточного соединения 44, использование 1-[1-метоксибензил)пиперидин-3-ил]этанона (1,0 г, 4,03 ммоль) дает 388,3 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13); 0,8-0,9 (4Н, м), 1,1-1,2 (2Н, м), 1,4-1,6 (4Н, м), 1,7 (1Н, д), 1,9 (1Н, тд), 2,8 (2Н, т), 3,4 (2Н, дд), 3,8 (3Н, с), 6,8 (2Н, д), 7,2 (2Н, д);
МС т/ζ 234 (М+1).
Пример 824. 6- [4-(3-Этилпиперидин-1 -илметил)фенокси]никотинамид.
При применении способа, сходного с примером 822, использование 3-этил-1-(4-метоксибензил) пиперидина (388,3 мг, 1,66 ммоль) дает 45,8 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13); 0,8-0,9 (4Н, м), 1,1-1,3 (2Н, м), 1,4-1,6 (4Н, м), 1,7 (1Н, д), 1,9 (1Н, т), 2,8 (2Н, т), 3,5 (2Н, дд), 6,0-6,2 (2Н, ушир.с), 6,9 (1Н, д), 7,1 (2Н, д), 7,3-7,4 (2Н, м), 8,2 (1Н, д), 8,5 (1Н, с);
- 267 008861
МС т/ζ 340 (М+1).
Пример 825. 6-[4-(3,3-Диметилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
Объединяли 5% АсОН/МеОН (3 мл), 6-(4-формилфенокси)никотинонитрил (промежуточное соединение 51) (242,24 мг, 1,0 ммоль) и NаСNВН3 (113,1 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь добавляли на колонку 8СХ (2 г), промывали метанолом и элюировали 1н. ΝΙ13 МеОН. Концентрировали при пониженном давлении и очищали обращенно-фазовой хроматографией с использованием 5-95% 0,001% ТФУ в СН3СЖН2О с получением 168,0 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС^); 0,9 (6Н, с), 1,2-1,3 (2Н, м), 1,5-1,8 (4Н, м), 2,0-2,1 (2Н, м), 2,2-2,4 (2Н, м), 3,4-3,5 (2Н, м), 6,9 (1Н, д), 7,1 (1Н, д), 7,2 (1Н, д), 7,4 (1Н, д), 7,5 (1Н, д), 8,2 (1Н, д), 8,6 (1Н, д);
МС т/ζ 340 (М+1).
Пример 826. 6-[4-(3-Трифторметилпиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
Объединяли 5% АсОН/МеОН (3 мл), 6-(4-формилфенокси)никотинонитрил (промежуточное соединение 51) (120,0 мг, 0,33 ммоль) и NаСNВН3 (184,0 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь добавляли на колонку 8СХ (2 г), промывали метанолом и элюировали 1н. ΝΙ13 МеОН. Концентрировали при пониженном давлении и очищали обращенно-фазовой хроматографией с использованием 5-95% 0,001% ТФУ в СН3СЖН2О с получением 46,6 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения:
1Н ЯМР (500 МГц, 6-МеОН); 1,2-1,4 (1Н, м), 1,5-1,7 (1Н, м), 1,7-1,9 (1Н, м), 1,9-2,1 (2Н, м), 2,3-2,5 (1Н, м), 2,9 (1Н, д), 3,1 (1Н, д), 3,6 (2Н, с), 6,9 (1Н, д), 7,1 (2Н, д), 7,4 (2Н, д), 8,2 (1Н, д), 8,6 (1Н д):
МС т/ζ 380(М+1).
Пример 827. 6-[4-(3-Спиро-[1-(3,4-дигидро)нафталин]пиперидин-1-илметил)фенокси]никотинамид.
Объединяли 5% АсОН/МеОН (3 мл), 6-(4-формилфенокси)никотинонитрил (промежуточное соединение; 51) (126,4 мг, 0,52 ммоль) и NаСNВН3 (65,3 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь добавляли на колонку 8СХ (2 г), промывали метанолом и элюировали 1н. Ν 13. МеОН. Концентрировали при пониженном давлении и очищали обращенно-фазовой
- 268 008861 хроматографией с использованием 5-95% 0,001% ТФУ в СΗ3СN/Η2О с получением 105,2 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения:
'Н ЯМР (500 МГц, ά-МеОН); 1,5-1,8 (5Н, м), 1,9-2,0 (2Н, м), 2,1-2,2 (2Н, м), 2,3-2,4 (1Н, м), 2,5-2,8 (3Н, м), 2,9 (1Н, д), 3,3-3,4 (2Н, м), 3,5-3,6 (1Н, м), 6,9-7,2 (7Н, м), 7,3-7,5 (2Н, м), 8,2 (1Н, д), 8,6 (1Н, д);
МС т/ζ 428 (М+1).

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 6-{4-[(3-метилбутиламино)метил] фенокси } никотинамида
    5-{2-фтор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}пиразин-2-карбоксамида
    5-(2-метокси-4-пентиламинометилфенокси)пиразин-2-карбоксамида
    6-(2-фтор-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил} фенокси} никотинамида
    6-(2,3-дифтор-4-пентиламинометилфенокси)никотинамида
    5-(4-{[2-(4-фторфенил)этиламино]метил}-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамида
    5-{4-[(4,4-диметилпентиламино)метил]-2-метоксифенокси}пиразин-2-карбоксамида
    5-(2-метокси-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил} фенокси)пиразин-2-карбоксамида
    5-{4-[(3,3-диметилбутиламино)метил]-2-фторфенокси}пиразин-2-карбоксамида
    - 269 008861
    Г
    5-(2-фтор-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил )этиламино] метил} фенокси)пиразин-2-карбоксамида
    Р соли метансульфоновой кислоты 6-{2-метил-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}никотинамида
    5-(2-метил-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил}фенокси)пиразин-2-карбоксамида
    6-{4-[(3,3-диметилбутиламино)метил]-2-фтор-6-метоксифенокси}никотинамида
    5-(2-фтор-4-пентиламинометилфенокси)пиразин-2-карбоксамида
    3-хлор-4-{4-[(3,3-диметилбутиламино)метил]фенокси} бензамида
    6-(4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино] метил} фенокси)никотинамида
    6-{4-[2-(3,3-диметилбутиламино)этил]-2,6-дифторфенокси}никотинамида
    6-{2-хлор-4-[(3-метилбутиламино)метил] фенокси} никотинамида
    - 270 008861
    3,5-дифтор-4-{4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}бензамида
    6-{2,3,6-трифтор-4-[(3 -метилбутиламино)метил] фенокси } никотинамида
    6-{2,6-дифтор-4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}никотинамида
    3-фтор-4-{4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}бензамида и его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  2. 2. Соединение 6-{4-[(3-метилбутиламино)метил]фенокси}никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  3. 3. Соединение 5-(4-{[2-(4-фторфенил)этиламино]метил}-2-метоксифенокси)пиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  4. 4. Соединение амид 5-(2-метокси-4-пентиламинометилфенокси)пиразин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  5. 5. 6-(2-Фтор-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил}фенокси)никотинамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  6. 6. Соединение 5-(2-метокси-4-{[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]метил }фенокси)пиразин-2карбоксамид
    - 271 008861 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где фармацевтически приемлемой солью является соль хлористо-водородной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, гидробромидная соль, бисульфатная соль или соль винной кислоты.
  8. 8. Соль хлористо-водородной кислоты соединения 6-{4-[(3- метилбутиламино)метил]фенокси}никотинамида
  9. 9. Соединение соль метансульфоновой кислоты 6-(2-фтор-4-{[2-(тетрагидропиран-4- ил)этиламино]метил}фенокси)никотинамида
    О
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и носитель, разбавитель и/или эксципиент.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения ожирения и родственных заболеваний.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или ослабления симптомов, ассоциированных с ожирением и родственными заболеваниями.
  13. 13. Применение соединения по п.11 или 12, где родственное заболевание выбрано из группы, состоящей из диабета, диабетических осложнений, диабетической ретинопатии, атеросклероза, гиперлипидемии, гипертриглицеринемии, гипергликемии и гиперлипопротеинемии.
  14. 14. Применение соединения по п.11, где лекарственное средство предназначено для лечения или предупреждения ожирения.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-9 для приготовления лекарственного средства для супрессии (подавления) аппетита.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-9 для приготовления лекарственного средства для снижения веса.
EA200500508A 2002-09-19 2003-09-17 Диариловые эфиры в качестве антагониста опиоидного рецептора EA008861B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41215802P 2002-09-19 2002-09-19
PCT/US2003/026300 WO2004026305A1 (en) 2002-09-19 2003-09-17 Diaryl ethers as opioid receptor antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500508A1 EA200500508A1 (ru) 2005-08-25
EA008861B1 true EA008861B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=32030816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500508A EA008861B1 (ru) 2002-09-19 2003-09-17 Диариловые эфиры в качестве антагониста опиоидного рецептора

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7381719B2 (ru)
EP (2) EP2208727B1 (ru)
JP (1) JP4646628B2 (ru)
KR (1) KR101025633B1 (ru)
CN (1) CN1305852C (ru)
AR (1) AR042423A1 (ru)
AT (1) ATE395915T1 (ru)
AU (1) AU2008246245B2 (ru)
BR (1) BRPI0314308B8 (ru)
CA (1) CA2499690C (ru)
CY (2) CY1108228T1 (ru)
DE (1) DE60321207D1 (ru)
DK (2) DK1562595T3 (ru)
EA (1) EA008861B1 (ru)
EC (1) ECSP055684A (ru)
ES (2) ES2392200T3 (ru)
HK (2) HK1083188A1 (ru)
HR (1) HRP20050253B1 (ru)
MX (1) MXPA05003093A (ru)
MY (1) MY140236A (ru)
NO (1) NO330740B1 (ru)
NZ (1) NZ538459A (ru)
PE (1) PE20050080A1 (ru)
PL (1) PL212616B1 (ru)
PT (2) PT2208727E (ru)
SI (2) SI1562595T1 (ru)
TW (1) TWI287012B (ru)
UA (1) UA80437C2 (ru)
WO (1) WO2004026305A1 (ru)
ZA (1) ZA200502276B (ru)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US20030170917A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-11 Roche Diagnostics Corporation Compounds, antibodies, reagent kits, methods of producing antibodies, and methods of detecting analytes
US7381719B2 (en) * 2002-09-19 2008-06-03 Eli Lilly And Company Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MXPA05006567A (es) 2002-12-20 2005-08-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzazepina para el tratamiento de trastornos neurologicos.
US7399774B2 (en) 2003-03-07 2008-07-15 Eli Lilly And Company 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists
CN1874991A (zh) 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
KR20110140139A (ko) * 2003-08-29 2011-12-30 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｓ１ｐ 수용체 결합능을 갖는 화합물 및 그 의약 용도
JP2007516256A (ja) * 2003-12-12 2007-06-21 イーライ リリー アンド カンパニー オピオイド受容体拮抗物質
EP1699783B1 (en) * 2003-12-22 2012-07-25 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US8207147B2 (en) 2003-12-24 2012-06-26 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as GPCR receptor agonists
US7288543B2 (en) 2004-03-12 2007-10-30 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
ATE475640T1 (de) 2004-03-12 2010-08-15 Lilly Co Eli Antagonisten des opioidrezeptors
JP2007529523A (ja) 2004-03-15 2007-10-25 イーライ リリー アンド カンパニー 肥満症を治療するためのオピオイド受容体拮抗物質としての４−（５−アミノメチル）−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド誘導体および関連化合物
CA2557794A1 (en) 2004-03-15 2005-10-06 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
GB0408083D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060115A1 (es) 2004-07-23 2006-03-23 Basf Ag 2-(piridin-2-il)-pirimidinas como agentes fungicidas
NZ553202A (en) * 2004-08-19 2010-12-24 Vertex Pharma Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
AU2005309365B2 (en) * 2004-11-29 2011-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP4318087B2 (ja) * 2004-12-13 2009-08-19 小野薬品工業株式会社 アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
EP1879881A2 (en) * 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
EP1943226A2 (en) 2005-10-13 2008-07-16 Smithkline Beecham Corporation Phenol ethers as modulators of the opioid receptors
RU2008127486A (ru) 2005-12-08 2010-01-20 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. (Us) Бициклические соединения с ингибиторной активностью в отношении киназы
RU2008129622A (ru) * 2005-12-20 2010-01-27 Новартис АГ (CH) Производные никотиновой кислоты в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
AU2006330866A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR20080094964A (ko) 2006-02-22 2008-10-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
NZ570497A (en) * 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
CN103382174A (zh) 2006-06-23 2013-11-06 雅培制药有限公司 作为组胺h3受体调节物的环丙胺衍生物
US7858790B2 (en) * 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CN102516115B (zh) * 2006-08-09 2016-05-11 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为阿片样物质受体的拮抗剂或反向激动剂的新型化合物
WO2008021375A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021545A2 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
AU2007297285A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-20 Pfizer Products Inc. Diaryl ether derivatives and uses thereof
CN101583593A (zh) * 2006-11-13 2009-11-18 辉瑞产品公司 二芳基、二吡啶基和芳基-吡啶基衍生物及其用途
US8093246B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
IL180134A0 (en) * 2006-12-17 2007-07-04 David Ovadia Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
WO2008142454A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl compounds for the treatment of metabolic disorders
EP2197835A1 (en) * 2007-09-07 2010-06-23 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl receptor modulators
BRPI0817061A2 (pt) * 2007-09-12 2015-03-24 Wyeth Llc Derivados de pirrolidinilalquilisoquinolinona e -isoindolinona como antagonistas de histamina-3
EP2207549A1 (en) * 2007-10-03 2010-07-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
ES2388708T3 (es) 2008-01-22 2012-10-17 Eli Lilly And Company Antagonista selectivo del receptor opioide kappa
WO2010067233A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Pfizer Inc. 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir)
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
CA2774021A1 (en) * 2009-09-18 2011-03-24 Adolor Corporation Use of opioid receptor antagonist for gastrointestinal tract disorders
WO2012064396A2 (en) 2010-08-21 2012-05-18 Georgetown University Novel ezrin inhibitors and methods of making and using
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
WO2012075232A1 (en) * 2010-12-04 2012-06-07 Trevena, Inc. Opioid receptor ligands and methods of using and making the same
ES2857549T3 (es) 2011-03-23 2021-09-29 Trevena Inc Ligandos de receptores de opioides y métodos para utilizar y obtener los mismos
GB201118876D0 (en) * 2011-11-01 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2013086496A2 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Research Triangle Institute 1-substituted 4-arylpiperazine as kappa opioid receptor antagonists
WO2013113778A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113788A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
US9055750B2 (en) 2012-02-03 2015-06-16 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113720A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
EP2968265A4 (en) * 2013-03-14 2016-12-28 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF THE LEUKOTRIEN A4 HYDROLASE
EP3389657A4 (en) 2015-12-14 2019-08-07 Trevena, Inc. METHODS OF TREATING HYPERALGESIA
CN106117190B (zh) * 2016-06-21 2019-03-29 山东川成医药股份有限公司 一种倍福普兰的合成方法
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
CN108299411B (zh) * 2017-01-13 2021-02-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4,4-二苯基哌啶类化合物或其可药用盐、药物组合物及用途
CA3052479A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
BR112019016827A2 (pt) 2017-02-17 2020-04-07 Trevena Inc compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 5 membros, métodos de uso e produção dos mesmos
CN110869361B (zh) * 2017-07-12 2023-06-02 百时美施贵宝公司 用于治疗心力衰竭的rock的五元氨基杂环和5,6元或6,6元双环氨基杂环抑制剂
CN118290322A (zh) * 2018-08-24 2024-07-05 赛尼欧普罗有限责任公司 用于治疗病态状况的芳香型分子
US20220370409A1 (en) 2021-05-04 2022-11-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Compositions And Methods For The Treatment Of Depression
TW202345796A (zh) 2022-03-07 2023-12-01 美商健生醫藥公司 阿替卡普蘭（ａｔｉｃａｐｒａｎｔ）之形式
WO2023179542A1 (en) * 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4891379A (en) * 1987-04-16 1990-01-02 Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho Piperidine opioid antagonists
WO1997010825A1 (en) * 1995-09-21 1997-03-27 Eli Lilly And Company SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS
EP0827746A1 (en) * 1996-09-05 1998-03-11 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective B3 adrenergic agonists
EP0921120A1 (en) * 1997-12-05 1999-06-09 Eli Lilly And Company Selective beta 3 adrenergic agonists
WO1999067204A1 (en) * 1998-06-22 1999-12-29 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2000040560A1 (en) * 1998-12-30 2000-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
WO2002006276A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Eli Lilly And Company Beta3 adrenergic agonists
US6436959B1 (en) * 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191771A (en) 1974-09-06 1980-03-04 Eli Lilly And Company Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines
SE417011B (sv) * 1979-03-05 1981-02-16 Saab Scania Ab Malanordning
US4346091A (en) * 1980-05-27 1982-08-24 Shell Oil Company Insecticidal combinations
US4546983A (en) * 1981-09-18 1985-10-15 Tvi Energy Corporation Multi-spectral target
US4422646A (en) * 1981-09-18 1983-12-27 Tvi Energy Corporation Infrared target for military applications and its use
US4659089A (en) * 1981-09-18 1987-04-21 Tvi Energy Corporation Multi-spectral target
ES2058265T3 (es) * 1987-04-16 1994-11-01 Lilly Co Eli Piperidinas antagonistas de opiaceos.
US4792142A (en) * 1987-11-13 1988-12-20 Davies Robert M Thermal target device
US5065032A (en) * 1990-09-10 1991-11-12 Custom Training Aids Thermal integrated target
US5319213A (en) * 1992-04-06 1994-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Thermal target test board
US5969369A (en) * 1997-08-29 1999-10-19 Fogarty; Charles M. Infrared emissive module
GB9828442D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6337475B1 (en) * 2000-02-24 2002-01-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Thermal silhouette target and zeroing technique
US6825220B2 (en) 2000-11-10 2004-11-30 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β 3 agonists
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
DK1379239T3 (da) 2001-03-29 2008-01-07 Lilly Co Eli N(2-aryl-ethyl)-benzyl-aminer som antagonister af 5 HT6 receptoren
GB0109103D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Pfizer Ltd Novel compounds
US7381719B2 (en) * 2002-09-19 2008-06-03 Eli Lilly And Company Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
US7399774B2 (en) 2003-03-07 2008-07-15 Eli Lilly And Company 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists
CN1753884A (zh) 2003-03-07 2006-03-29 伊莱利利公司 阿片类受体拮抗剂
US6767015B1 (en) * 2003-06-05 2004-07-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Thermal target
JP2007516256A (ja) 2003-12-12 2007-06-21 イーライ リリー アンド カンパニー オピオイド受容体拮抗物質
EP1699783B1 (en) 2003-12-22 2012-07-25 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US7288543B2 (en) 2004-03-12 2007-10-30 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
ATE475640T1 (de) 2004-03-12 2010-08-15 Lilly Co Eli Antagonisten des opioidrezeptors
JP2007529523A (ja) 2004-03-15 2007-10-25 イーライ リリー アンド カンパニー 肥満症を治療するためのオピオイド受容体拮抗物質としての４−（５−アミノメチル）−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド誘導体および関連化合物
CA2557794A1 (en) 2004-03-15 2005-10-06 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4891379A (en) * 1987-04-16 1990-01-02 Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho Piperidine opioid antagonists
WO1997010825A1 (en) * 1995-09-21 1997-03-27 Eli Lilly And Company SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS
EP0827746A1 (en) * 1996-09-05 1998-03-11 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective B3 adrenergic agonists
EP0921120A1 (en) * 1997-12-05 1999-06-09 Eli Lilly And Company Selective beta 3 adrenergic agonists
WO1999067204A1 (en) * 1998-06-22 1999-12-29 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6436959B1 (en) * 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
WO2000040560A1 (en) * 1998-12-30 2000-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
WO2002006276A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Eli Lilly And Company Beta3 adrenergic agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003269980B2 (en) 2008-10-16
US7560463B2 (en) 2009-07-14
CN1681498A (zh) 2005-10-12
US7381719B2 (en) 2008-06-03
EP2208727B1 (en) 2012-08-29
WO2004026305A9 (en) 2004-05-13
ECSP055684A (es) 2005-05-30
US20080255152A1 (en) 2008-10-16
DK2208727T3 (da) 2012-09-17
EP2208727A1 (en) 2010-07-21
WO2004026305A1 (en) 2004-04-01
CY1108228T1 (el) 2014-02-12
CA2499690C (en) 2011-05-24
NO330740B1 (no) 2011-06-27
ATE395915T1 (de) 2008-06-15
BR0314308A (pt) 2005-07-05
AR042423A1 (es) 2005-06-22
PT2208727E (pt) 2012-10-11
KR20050043977A (ko) 2005-05-11
BRPI0314308B1 (pt) 2018-06-19
CA2499690A1 (en) 2004-04-01
KR101025633B1 (ko) 2011-03-30
ES2392200T3 (es) 2012-12-05
ES2305491T3 (es) 2008-11-01
HK1142322A1 (en) 2010-12-03
EP1562595A1 (en) 2005-08-17
NO20051871D0 (no) 2005-04-18
NO20051871L (no) 2005-04-18
TWI287012B (en) 2007-09-21
SI1562595T1 (sl) 2008-10-31
TW200422297A (en) 2004-11-01
BRPI0314308B8 (pt) 2021-05-25
HRP20050253A2 (en) 2005-12-31
AU2003269980A1 (en) 2004-04-08
CN1305852C (zh) 2007-03-21
DK1562595T3 (da) 2008-08-18
SI2208727T1 (sl) 2012-11-30
US20080269296A1 (en) 2008-10-30
ZA200502276B (en) 2006-11-29
DE60321207D1 (en) 2008-07-03
MXPA05003093A (es) 2005-07-13
HK1083188A1 (en) 2006-06-30
AU2008246245A1 (en) 2008-12-11
AU2008246245B2 (en) 2010-08-19
PT1562595E (pt) 2008-07-28
PL376057A1 (en) 2005-12-12
CY1113362T1 (el) 2016-06-22
US7531557B2 (en) 2009-05-12
US20060217372A1 (en) 2006-09-28
PE20050080A1 (es) 2005-03-12
EP1562595B1 (en) 2008-05-21
EA200500508A1 (ru) 2005-08-25
JP4646628B2 (ja) 2011-03-09
PL212616B1 (pl) 2012-10-31
JP2006511474A (ja) 2006-04-06
MY140236A (en) 2009-12-31
UA80437C2 (en) 2007-09-25
HRP20050253B1 (hr) 2013-11-08
NZ538459A (en) 2008-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008861B1 (ru) Диариловые эфиры в качестве антагониста опиоидного рецептора
EP1697307B1 (en) Opioid receptor antagonists
BRPI0307351B1 (pt) composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto
NO340728B1 (no) Kjemiske forbindelser, fremstilling av disse, farmasøytiske preparater omfattende disse samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdommer
EP1699783B1 (en) Opioid receptor antagonists
JP2013502447A (ja) 睡眠障害の治療のためのオレキシン受容体アンタゴニストとしての５−メチル−ピペリジン誘導体
CA2558568A1 (en) Opioid receptor antagonists
BG107789A (bg) Амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на заболявания на нервната система
US5135931A (en) Pyridinylpiperazine derivatives
WO2003105850A1 (en) 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
JP6906607B2 (ja) グルカゴン受容体拮抗剤として有用なインドール誘導体
AU2003269980B9 (en) Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
AU2003269980B8 (en) Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
MXPA06006614A (en) Opioid receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QZ4A Registered corrections and amendments in a licence
QZ4A Registered corrections and amendments in a licence
QC4A Termination of a registered licence in a contracting state